KR20180129873A - 암 치료에서 니트록솔린 및 그의 유사체의 화학요법 및 면역요법과의 조합적 사용 - Google Patents

암 치료에서 니트록솔린 및 그의 유사체의 화학요법 및 면역요법과의 조합적 사용 Download PDF

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Abstract

니트록솔린, 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 더불어 하나 이상의 추가적인 항암 화학요법제 또는 면역요법제를 수반하는 신규 조합 요법이 기재되어 있다. 관련된 키트, 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

암 치료에서 니트록솔린 및 그의 유사체의 화학요법 및 면역요법과의 조합적 사용
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2016 년 3 월 31 일에 출원된 미국 가특허출원 제 62/315,774 호에 대해 우선권을 청구하며, 그의 개시내용은 전부 본원에 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 암 치료를 위한 조합 요법, 구체적으로는 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의, 하나 이상의 추가적인 항암 화학요법제 또는 면역요법제와의 조합에 관한 것으로, 여기서 조합 요법은 상승적 항암 효과를 나타낸다.
암 치료를 위한 조합 치료요법은 임의의 항암 요법에 대한 암 발생 내성 기회의 최소화를 제공하며, 개별 항암 요법의 더 낮은 투여량 이용을 허용하여, 결과적으로 독성 감소를 제공한다. 약물-약물 상호작용의 본성에 따라서는, 두 활성 성분들의 조합이 상승효과, 가산적 효과 또는 길항 효과를 제공할 수 있다.
니트록솔린 (NIT) 은 요로감염증 치료용으로 장기간 시판되어 온 항미생물제이다. 최근에는 니트록솔린이 혈관신생 억제에 작용하며 (4), 암의 성장 및 침습 억제 (5, 6) 에서 작용하는 것으로 발견되었다. NIT 및 그의 유사체, 예를 들어 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀 및 요오도퀴놀이 감염성 질환 치료에서 공통적인 임상적 용도를 공유한다. NIT 유사체는 또한 항암 세포독성을 갖는 것으로 보고되었다 (7). 그러나, 본 발명의 발명자들의 지식으로는, 이들 약물들 중 어느 것도 여타 항암 약물들과의 조합에서 조사된 바 없고, NIT 또는 그의 유사체의 임의의 여타 암 치료요법과의 약물-약물 상호작용이 보고된 바 없다.
당업계에서는 강화된 항암 효과 또는 감소된 독성을 갖고 암을 치료할 신규한 조합 치료요법을 필요로 하고 있다.
본 발명의 간단한 개요
본 발명은 니트록솔린, 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 더불어 하나 이상의 추가적인 항암 화학요법제 또는 면역요법제를 수반하는 신규한 조합 치료요법을 제공함으로써 그러한 필요를 충족시킨다. 조합 치료요법은 암 세포 성장 억제에 있어 상승적 유효성을 보여준다.
한 일반적 국면에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 대상체에게 니트록솔린, 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 화학요법과 조합하여 투여하는 암 치료 방법을 제공한다. 화학요법은 바람직하게는 미세소관 해체 저해제, DNA 를 가교하는 약제 및 백금 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 일반적 국면에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 대상체에게 니트록솔린, 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 면역요법제와 조합하여 투여하는 암 치료 방법을 제공한다. 면역요법제는 바람직하게는 유효한 면역 응답을 자극하고, 면역 억제를 저해할 수 있는 약제이다. 더욱 바람직하게는, 면역요법제는 조절 T 세포 또는 골수 유래 억제 세포의 저해제 또는 조절제이다.
타 국면에서, 본 발명의 특징 및 장점이 본 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 구현예 및 첨부되는 청구범위를 포함하는 하기 개시내용으로부터 자명해질 것이다.
상기 개요내용 및 하기의 발명의 상세한 설명은 첨부되는 도면과 함께 독해시 더욱 잘 이해될 수 있을 것이다. 본 발명을 설명하고자 하는 목적으로, 그들은 현재 바람직한 도면 구현예에 제시된다. 그러나, 본 발명이 제시된 엄밀한 배치 및 설비들로 제한되는 것은 아니라는 점을 이해해야 한다. 도면에서:
도 1 은 니트록솔린 (NIT) 및 그의 유사체 예시들의 구조를 보여준다;
도 2 는 NIT 및 카르보플라틴의 조합에 의한 인간 방광암 세포주 5637 의 성장 억제의 조합 지수 (CI) 그래프를 보여준다;
도 3 은 NIT 및 파클리탁셀의 조합에 의한 인간 방광암 세포주 5637 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다;
도 4 는 NIT 및 카르보플라틴의 조합에 의한 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다;
도 5 는 NIT 및 파클리탁셀의 조합에 의한 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다;
도 6 은 NIT 및 미토마이신 C 의 조합에 의한 인간 방광암 세포주 5637 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다.
도 7 은 NIT 및 에피루비신의 조합에 의한 인간 방광암 세포주 5637 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다;
도 8 은 NIT 및 피라루비신의 조합에 의한 인간 방광암 세포주 5637 의 성장 억제의 CI 그래프를 보여준다;
도 9 는 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 경구적 NIT 및 미토마이신 C 의 조합에 의한 종양 성장 억제를 보여준다;
도 10 은 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 경구적 NIT 및 방광내 BCG 의 조합에 의한 종양 성장 억제를 보여준다;
도 11 은 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 경구적 NIT 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 종양 성장 억제를 보여준다;
도 12 는 동소 마우스 RM-9-Luc 전립선암 모델에서 경구적 NIT 및 항-PD-1 항체의 조합에 의한 종양 성장 억제를 보여준다.
발명의 상세한 설명
각종 공개문헌, 논문 및 특허가 배경기술 및 명세서를 통틀어 인용 또는 기재되는데; 이들 참고문헌 각각은 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함된다. 본원 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 논문 등의 논의는 본 발명에 대한 맥락을 제공하려는 목적의 것이다. 그러한 논의는 사안 중 임의의 것 또는 전부가, 개시 또는 청구되는 임의의 발명들과 관련해, 선행기술의 일부분을 구성한다는 승인이 아니다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에 사용되는 모든 과학기술용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본원에 사용되는 특정 용어들이 본 명세서에서 설정한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허 공개 특허 출원 및 공보들은 본원에 전문이 제시된 것처럼 전문이 참고문헌으로 포함된다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 대표단수는 달리 명확히 언급하지 않으면 복수의 언급까지도 포함한다는 점에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 기재된 임의의 수치적 값, 예를 들어 농도 또는 농도 범위는 모든 경우에 있어서 용어 "약" 으로 수식되는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 수치적 값은 일반적으로 언급한 값의 ±10% 를 포함한다. 예를 들어, 농도 1 mg/mL 는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 농도 범위 1% 내지 10% (w/v) 는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v) 을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 수치적 범위의 이용은, 해당 문맥에서 달리 명백히 표기하지 않으면, 분명히 모든 가능한 하위범위, 해당 범위 내 정수 및 그 값의 일부분을 포함하는 해당 범위 내 모든 개별 수치적 값들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 전부, 대상체에서 반드시 식별가능한 것은 아니나, 대상체에서 식별가능한 암과 관련된 하나 이상의 측정가능한 신체적 파라미터의 개선 또는 역전을 의미하는 것으로 의도하는 것이다. 용어 "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 또한 암 진행의 퇴행, 진행 예방, 또는 적어도 완화를 의미할 수 있다. 특별한 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 암과 관련된 하나 이상의 징후의 경감, 발달 또는 발병의 예방 또는 기간 감소를 의미한다. 특별한 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 암 재발의 예방을 지칭한다. 특별한 구현예에서, "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 암이 있는 대상체의 생존 증가를 지칭한다. 특별한 구현예에서, "치료하다", "치료함" 및 "치료" 는 대상체에서의 암의 소거를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 는 동물, 바람직하게는 포유류를 지칭한다. 특별한 구현예에 따르면, 대상체는 비-영장류를 포함하는 포유류 (예를 들어, 낙타, 당나귀, 얼룩말, 소, 돼지, 말, 염소, 양, 고양이, 개, 래트, 토끼, 기니피그 또는 마우스) 또는 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 또는 인간) 를 포함하는 포유류이다. 특별한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량" 은 대상체에서 원하는 생물학적 또는 의학적 응답을 이끌어 내는 활성 성분 또는 구성성분의 양을 지칭한다. 특별한 구현예에서, 유효량은 또다른 활성 성분 또는 화합물과 상승효과를 달성하기에 유효한 활성 성분 또는 화합물의 양이다. 본원에 사용된 바와 같이, "상승적 유효성" 은 암 치료시 두가지 개별 활성 성분 또는 화합물의 가산적 유효성보다도 더 큰 유효성을 지칭한다. 치료 유효량은 언급한 목적과 관련하여 경험적으로 일상적인 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 검정은 최적 투여량 범위를 식별해 내는 것을 돕기 위해 선택적으로 채용될 수 있다. 특별한 유효 투여량의 선택은 치료 또는 예방할 질환, 관련 징후, 환자의 체중, 환자의 면역 상태 및 당업자에게 공지된 여타 요인들을 포함하는 각종 요인 고려를 바탕으로 당업자에 의해 (예를 들어, 임상 시도를 통해) 결정될 수 있다. 제형물에 채용되는 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 질환의 중증도에 좌우될 것이며, 실무자의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 할 것이다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도되는 투여량-응답 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 예를 들어, 약물 조합은 가산성의 로에베 모델 (Loewe's model) 을 기반으로 한 수학적 알고리즘을 이용해 평가될 수 있다. 상기 모델에서, 조합 지수 (CI) 값들이 산출된다. CI<1, CI=1 및 CI>1 는 각각 상승적, 가산적 및 길항적 상호작용을 표시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 니트록솔린의 염 형태 또는 안전하고 유효한 그의 유사체들 중 하나를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염들의 비제한적 예시에는 하기의 것이 포함된다: 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 니트레이트, 피어스 염 (pears salts), 인산수소염 (hydrogen phosphate), 인산이수소염 (dihydrogen phosphate), 살리실산염, 시트르산수소염 (hydrogen citrate), 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트. 바람직하게는, 니트록솔린의 약제학적으로 허용되는 염은 니트록솔린의 염기 부가염, 예를 들어 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 국제 특허 공보, 제 PCT/US14/30532 호에 기재된 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화학요법제" 는 항암 약물인 임의의 화학 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역학적 약물" 또는 "면역학적 조절제" 는 면역 응답을 자극하고/하거나 면역-억제를 저해할 수 있는 임의의 약제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 둘 이상의 치료요법을 대상체에게 투여하는 맥락에서 용어 "조합하여" 는 하나 초과의 치료요법의 이용을 지칭한다. 용어 "조합하여" 의 이용은 대상체에게 치료요법이 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 예를 들어, 제 1 치료요법 (예를 들어, 본원에 기재된 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염) 이 선행하고 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 먼저), 동시에 또는 그에 후속하여 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 제 2 치료요법 (예를 들어, 유효량의 면역요법제 또는 유효량의 화학요법제) 을 대상체에게 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "담체" 는 약제학적 제형물용으로 당업계에 널리 공지된 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 액체, 액포 함유 액체, 미소구체, 리포좀 캡슐화제 또는 여타 물질을 지칭한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징은 특별한 적용에 대한 투여 경로에 좌우될 것임은 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 는 본 발명에 따른 조성물의 유효성 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 무독성 물질을 지칭한다. 특별한 구현예에 따르면, 본 개시내용의 관점에서, 니트록솔린-기재 약제학적 조성물용으로 적합한 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체는 본 발명에 사용될 수 있다. 담체의 비제한적 예시에는 식염수 및 물이 포함된다.
니트록솔린 (NIT) 및 그의 유사체
도 1 에 제시된 바와 같이, NIT 및 그의 유사체, 예를 들어 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀 및 요오도퀴놀은 감염성 질환 치료에 있어 공통적인 임상 용도를 공유한다. NIT 는 광범위 항생제로, 1960 년대 이래 요로감염증 치료용으로 판매되었다. 박테리아 성장 억제에서의 그의 작용 메커니즘은 특징분석되지 않은 채 있다. NIT 및 그의 유사체는 요로질환유발 대장균의 요로상피세포 및 요도 카테터에 대한 부착을 NIT 의 sub-MIC 에서 억제하는 것으로 나타났으며, NIT 가 2가 이온 Mg2+ 및 Mn2+ 을 킬레이트화하여 박테리아 외부 막의 와해를 촉진한다는 것이 교시되어 있다 (1). 옥시퀴놀린 (옥신) 은 약한 진균발육억제, 정균, 구충 및 아메바박멸 활성을 가진 소독제이다. 옥신은 효소에서 Mn2+ 및 Mg2+ 를 본질적으로 제거하여 효소와 직접 접촉하지 않고도 단리된 대장균 RNA 폴리머라아제를 저해할 수 있다 (2). 옥신은 또한 금속 킬레이트제로서 이용되며, 따라서 진단을 목적으로 하는 방사선활성-인듐에 대한 담체로서 이용된다. 클리오퀴놀은 오랜동안 국소용 감염방지, 장내 아메바구충 및 질내 편모충구충제로서 이용되어 왔다. 클리오퀴놀의 경구용 제제는 아급성 척수-시신경 신경장애를 유발하는 것으로 나타난 바 있어, 전세계적으로 배척되었다. 클리오퀴놀은, 아마도 Cu2+ 및 Zn2+ 의 킬레이터로서 작용하는 그의 능력으로 인해, 동물 모델에서의 알츠하이머병에서 인지력 감퇴를 중단시키는 것으로 나타났다 (3). 요오도퀴놀은 장내 소독제로서, 특히 아메바구충제로서 널리 사용되는 또다른 할로겐화 8-퀴놀리놀이다. 이는 또한 여타 감염에 대해 국소적으로 이용되며, CNS 및 안구 손상을 유발할 수 있다. 그의 작용 메커니즘은 알려지지 않고 있다.
NIT 및 그의 유사체는 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다. NIT 는 MetAP2 저해제인 것으로 나타났으며, 따라서 인간 제대 혈관 내피 세포 (HUVEC) 의 증식을 억제함으로써 암 혈관신생을 차단할 수 있다 (4). NIT 은 또한 전립선암 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있는 것으로 나타났으며 (5), 암 세포에 대한 그의 세포독성은 Cu2+ 와 조합하여 투여될 때 더욱 두드러졌다 (6). NIT 유사체, 예를 들어 클로로퀴놀, 옥신 및 요오도퀴놀이 또한 항암 세포독성을 갖는 것으로 보고되었다 (7).
화학치료요법
암은 다른 특징들 중에서도 특히 침습 및 전이를 포함하는 악성 거동을 동반하는 세포의 통제불능 성장이다. 이는 유전자적 이병성 및 환경적 요인들 사이의 상호작용에 의해 유발된다. 그러한 요인들은 발암유전자, 세포의 성장 속도를 제어하는 유전자 및 종양 억제 유전자, 암 예방에 도움을 주는 유전자 및 종양 억제 유전자들에서 유전자 돌연변이의 누적을 유도하여, 암 세포들에 악성 특징들, 예를 들어 통제불능 성장을 제공하게 된다. 화학요법은 화학물질, 특히 하나 이상의 항암 약물을 이용하는 암 치료의 한 카테고리이다. 광범위한 의미에서, 대부분의 화학요법 약물은 유사분열 (세포 분열) 을 손상시켜 작용하여, 신속-분열 세포를 표적화한다. 그들 약물은 세포에 손상을 유발하기 때문에, 세포독성이라고 지칭된다. 항암 약물은 DNA 손상 및 세포 분열에 관여되는 세포 조직계의 저해를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 유사분열을 방지한다. 그러한 약물들이 암 세포를 살상하는 이유에 대한 한가지 이론은 그들이 아폽토시스로 공지된, 프로그램된 세포 사멸의 의 한 형태를 유도한다는 것이다. 암 치료를 위한 임상적 용도에 있어서 수많은 유형의 세포독성 화학요법제가 있으며, 이들은 화학물 구조 특징에 따라 상이한 클래스로 구분된다. 참고문헌은, 예를 들어 하기 표 1 및 www. en.wikipedia.org/wiki/List_of_antineoplastic_agents.
표 1. 항암 화학요법의 목록
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전통적 화학요법제는 세포독성이며, 그들은 대부분의 암 세포들의 기본적인 특성들 중 하나인 신속하게 분열하는 세포들을 사멸시켜 작용한다. 신속-분열 세포들의 그러한 표적화는 화학요법이 정상적인 상황에서 신속하게 분열하는 세포, 예를 들어 골수, 소화관 및 모낭 세포들도 해친다는 점을 의미하며, 그 결과 골수억제 (혈액 세포 생산이 감소되어, 면역억제됨), 점막염 (소화관의 경계면의 염증) 및 탈모 (모발 손실) 를 포함하는 가장 일반적인 화학요법 부작용을 초래하는 결과를 가져온다. 조합 치료요법은 환자를 동시에 수많은 상이한 약물들로 처리하는 것을 수반한다. 약물들은 그들의 메커니즘 및 부작용에 있어 상이하기 때문에, 조합 치료요법은 내성의 암들을 치료할 수 있거나 또는 더 적은 투여량으로 독성을 줄일 수 있게 된다. 그러나, 약물-약물 상호작용의 예측불가한 본성 때문에, 공지된 치료법들의 조합도 효능 감소 또는 부작용 증가를 초래할 수도 있다.
암 면역치료요법
암 면역치료요법은 면역계를 자극하여 종양을 거부하고 파괴하도록 시도한다. 종양은 종양 미세환경을 조종하여 면역억제를 구동하도록 함으로써 숙주 면역을 탈출할 수 있어, 유효 항-종양 면역 응답성을 갖추기 위해 필요한 구성요소들이 암 환자에 존재하더라도 숙주는 일반적으로 종양 진행을 중단시키지 못하는 것으로 나타났다 (8). 그러한 반직관적 시나리오를 설명하기 위해 과거에는 대개 종양의 "면역 탈출" 에 초점을 맞춰 종양이 숙주에 의해 생성되는 종양-특이적 면역 응답성을 피하는 능력을 개발하거나 또는 그들이 함께 숙주 항-종양 면역성을 불능화한다는 것을 시사하는 수많은 분자 및 세포 메커니즘이 제안되어 왔다. "종양-유도성 면역 억제" 로 지칭되는 그러한 프로세스가 최근 인식되어 왔고, 집중적으로 연구된다. 종양은 면역계의 모든 구성원들과 상호작용할 수 있어, 항-종양 면역 응답성을 모든 단계들에 영향을 줄 수 있는 것으로 나타났다.
현재 모든 종양의 근본적인 특징으로 인식되고 있는, 예비-악성 전이성 표현형으로의 종양 진행에 따라 종양 세포에서 일어나는 분자의 개변은 유전자 불안정성의 결과이다. 유전자 변화는 종양생성의 초기 기간 동안 검출가능하며, 종양 진행에 따라 더욱더 두드러지게 되며, 전이성 세포에서 최대이며, 종양 세포의 항원 에피토프 프로파일에서의 종양 이질성 및 변경의 원인이 된다. 면역계는 그러한 항원성 변화를 면역 개입에 민감한 악성 세포들을 제거하여 면역-내성 변이체들의 선별 및 생존을 가능케 함으로써 "면역 편집" 을 통해 구동한다고 제안된 바 있다. 면역 편집의 총체적 결과는 종양이 숙주 면역계로부터 탈출한다는 점이다. 조절 T 세포 (Treg) 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 가 면역 탈출을 집행하는 종양에 의해 이용되는 두가지 유형의 세포이다. Treg, MDSC 또는 저해 인자들의 부작용으로부터의 면역 세포 보호 및 그에 따른 그들의 효과기 기능 강화는 암 환자에서 유효한 항-종양 면역성을 복구할 수 있다.
CD4+CD25highFOXP3+ Treg 세포는 인간 종양 및 암 환자의 말초 순환에서 축적된다. 그러한 세포들이 종양으로 이동하는지 또는 제자리에서 증식하는지 여부는 불명확하다. 종양-회합 항원 (TAA) 이 자가-항원이므로, Treg 축적은 면역 용인성 강화를 위한 응답일 가능성이 있다. Treg 세포는 IL-10 및 TGF-β1 생산, ATP 의 면역억제성 아데노신으로의 효소 분해, 또는 Fas/FasL 및 그랜자임/퍼포린 경로의 이용예정을 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 효과기 T 세포의 면역 활성의 하향조절에 기여한다. 종양은 Treg 에 의해 중재되는 면역억제 효과로부터 이익을 얻는다.
골수-유도성 미성숙 골수 세포 MDSC (CD34+CD33+CD13+CD15-) 는 거의 모든 암 환자의 말초 순환 및 종양에서 상승된 빈도로 존재한다. 이들은 종양-유도성 가용성 인자들, 예를 들어 TGF-β1, IL-10, VEGF, GMCSF, IL-6, PGE2 에 의해 유인된다. 이들은 L-아르기닌 대사에 관여되는 효소인 아르기나제-1 의 생산 및 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS) 의 활성화를 포함하는 여러 메커니즘을 통해 T-세포 응답을 억제함으로써 종양 성장을 촉진한다. 이들은 또한 T-세포 분화에 필수적인 아미노산인 트립토판의 이화에 관여되는 인돌아민-2,2-디옥시게나아제 (IDO) 의 종양에서의 생산을 제어한다.
초기 단계의 (비-침습성) 방광암에 대한 바실러스 칼메테-구에린 (BCG) 면역요법은 감쇠된 간 박테리아의 방광으로의 적하를 이용하며, 3 분의 2 에서까지 재발 방지에 유효하다. BCG 에 대한 면역 응답은 하기와 같이 요약될 수 있다 (9): 요로 및 방광 종양 세포의 BCG 에 의한 감염이 BCG 의 내재화를 초래하여, 항원-제시 분자들의 발현이 증가한다. 이는 싸이토카인, 예를 들어 Th1 싸이토카인 (IL-2, 종양 괴사 인자, IL-12 및 IFN-γ) 및 Th2 싸이토카인 (IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10) 을 IL-8 및 IL-17 과 함께 방출하여 면역 응답을 유도한다. 그러한 복잡한 면역 캐스캐이드는 세포독성 T 림프구, 자연 살해자 세포, 호중구 및 거대구에 의해 중재되는 항종양 활성을 유도한다. 동소 마우스 방광 종양 모델에서의 BCG 의 또다른 연구에서, MDSC 의 집단은 저용량 치료요법에 비해 고용량 BCG 치료요법 이후 현저히 하향조절되었다. 동일한 연구에서, CD4+/Foxp3+ Tregs 가 또한 동일한 변화를 나타냈다. BCG 처리 후, CD4+/Foxp3+ Tregs 의 집단이 혈중에서 감소되었다. 면역-억제 인자들에 대한 그러한 저해 유효성은 BCG 치료요법의 강력한 항종양 치료요법 효과를 설명할 수 있다 (10).
면역 체크포인트 조절자는, 공동자극 및 공동저해 분자 두가지 모두일 수 있는데, 면역계를 조절한다. 그러한 체크포인트 신호들 사이의 균형은 림프구 활성화 및 결과적으로는 면역 응답을 조절한다. 종양은 그러한 체크포인트 조절자를 이용하여 면역계로부터 자신을 보호할 수 있다. 면역 체크포인트 치료요법은, 대상체에서 특히 종양 침윤 T 세포의 수를 늘려, T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 세포독성 활성을 강화할 수 있다 (11). 가장 특징분석이 잘 된 면역 체크포인트 수용체는 세포독성 T-림프구-회합 항원 4 (CTLA-4; CD152 로도 공지됨), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1; CD279 로도 공지됨), 및 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 (IDO) 이며, 그러한 분자들을 표적화하는 약제들은 여러 고형 또는 혈액학적 암 치료용으로 승인되었거나 또는 임상 시도에서 집중적으로 시험 중이다.
CTLA-4 는 저해 수용체로, T-세포 활성화의 초기 단계 하향-조절을 통해 면역 응답을 프라이밍함에 있어 채택되는 구형 면역 체크포인트 조절자이다. CTLA-4 는 최초로 임상적으로 입증된 체크포인트 경로 표적이다. CTLA-4 는 T-세포 공동자극 단백질 CD28 과 동종성이며, 두 분자 모두 항원-제시 세포 상의 CD80 및 CD86 에 결합한다. CTLA-4 는 CD28 보다도 현격히 더 높은 친화성 및 결합성으로 CD80 및 CD86 에 결합하여, CTLA-4 가 CD28 를 능가해 그의 리간드에 대해 결합한 결과, T 세포 활성화의 유효한 저해를 제공하게 된다 (12). 길항 항체를 이용한 CTLA-4 활성 차단은 그러한 메커니즘을 방해하며, 그에 따라 T 세포의 활성을 보존한다. 현재, Bristol-Myers Squibb 사의 항-CTLA-4 mAb, 이필리무맙 (ipilimumab) 이 전이성 흑색종 환자에 대해 미국 식약청 (FDA) 승인을 받았다. 추가로, AstraZeneca 사의 항-CTLA-4 mAb, 트레멜리무맙 (tremelimumab) 은 악성 중피종 환자 치료용으로 그 FDA 로부터 인정된 오르펀 약물이다.
PD-1 는 활성화된 T 및 B 세포 상에서 발현되는 또다른 저해성 수용체이며, 이는 면역 응답을 꺾는 기능을 한다 (13). PD-1 는 면역 체크포인트 조절자로 작용하며, 그의 리간드들, PD-L1 (B7-H1, CD274) 또는 PD-L2 (B7-DC, CD273) 의 결합시, PD-1 가 T 세포의 증식 및 싸이토카인 생산을 억제한다. 종양 미세환경에서 PD-L1 또는 PD-L2 의 과발현은 종양내 면역 응답 억제를 유도한다 (14). 항-PD-1/PD-L1 항체에 의한 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용의 저해는 T 세포의 불활성화를 저해할 수 있으며, 따라서 항-종양 응답을 강화하고, 종양 성장을 지연하고, 종양 축소 (tumor rejection) 를 촉진한다 (15). 두가지 항-PD-1 mAb 들, Bristol-Myers Squibb 사의 니볼루맙 (nivolumab) 및 Merck 사의 펨브로리주맙 (pembrolizumab) 은 전이성 흑색종 및 비소세포폐암 환자에 대해 미국 FDA 승인을 받았다. 최근, 그 FDA 는 전이성 신장암 환자 치료로서 니볼루맙 (nivolumab) 을 승인했다. 2016 년도에, Roche 사의 항-PD-L1 mAb, 아테졸리주맙 (atezolizumab) 은 전이성 요로 상피암 및 비소세포폐암 치료용으로 그 FDA 에서 승인되었다. 여타 항-PD-L1 mAb 들, 예를 들어 AstraZeneca 사의 두르발루맙 (durvalumab) 및 Pfizer 사의 아벨루맙 (avelumab) 은 후기 임상 시험 중이다.
인돌아민 2,3-디옥시게나아제 (IDO) 는 트립토판의 산화적 절단을 촉매하는 효소이다 (16). 항원-의존성 활성화 중의 T 세포는 세포 증식 및 생존을 위해 트립토판을 필요로 하기 때문에 IDO 는 면역계 억제에 역할을 한다 (17). IDO 는 대부분의 종양 및/또는 종양-배출 림프절 (tumor-draining lymph nodes) 에서 과발현되며, 종양이 면역계로부터의 공격을 피하도록 돕는데 중요한 역할을 한다. IDO 저해제는 트립토판 고갈을 줄이는 IDO 효소를 차단하고, 궁극적으로 종양에 대한 강화된 면역 응답을 촉진하도록 도울 수 있다 (18). 현재, 단독 및 조합 암 치료요법에 대해 IDO 저해제를 평가하는 수많은 임상 시도가 진행 중이다.
PD-1, CTLA-4 및 IDO 에 추가하여, T 세포 막 단백질-3 (TIM-3), LAG3, Ig 및 면역수용체 타이로신-기재 저해 모티프 (ITIM) 도메인 (TIGIT) 이 있는 T-세포 면역수용체, BTLA, 유도성 T-세포 공동자극제 (ICOS), 살생제 저해 수용체 (KIR), 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig-포함 억제자 (VISTA) 를 포함하여 여타 면역 체크포인트가 또한 악성 종양의 발병 및 발달에 수반된다. PD-1, CTLA-4 및 IDO 과 유사하게, 이들 면역 체크포인트들이 림프구 활성을 억제하고/하거나 림프구 아너지 (anergy) 를 유도하며, 따라서 암 면역요법을 위한 이상적 표적이다. 이들 면역 체크포인트에 대한 항체 차단은 동물 모델에서 특이적 항-종양 활성을 나타냈으며, 일부는 임상 시험에서 시험 중이다.
치료 방법
일부 국면에서, 본 발명은 유효량의 니트록솔린, 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 다양한 유형의 암 치료를 위한 임의의 화학요법제 또는 면역요법제를 포함하는 유효량의 하나 이상의 제 2 약제와 조합하는 방법을 수반한다. 본 발명은, 바람직하게는 상승적인, 항암 유효성의 유의한 강화를 제공하는, 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염을, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제와 조합하는 방법을 제공한다.
암은 임의의 암일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피세포암종, 방광암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 육종, 대장 선암종, 위장관 기질 종양, 위식도접합부 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증후군, 다발성 골수종, 이행 세포암종, 신경아세포종, 형질 세포 종양, 윌름 종양, 교모세포종, 망막모세포종, 또는 간세포 암종이다. 특별한 구현예에서, 암은 방광암, 전립선암, 신장암, 요로상피세포암종, 고환암, 비소세포폐암, 유방암, 또는 간세포 암종이다. 더욱 특별한 구현예에서, 암은 방광암, 전립선암, 신장암 또는 요로상피세포암종이다. 더욱 특별한 구현예에서, 암은 방광암 또는 전립선암이다.
제 2 약제는 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 항암 효과를 강화하는 임의의 화학요법제이다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 미세소관 해체 저해제, DNA 를 가교결합하는 약제, DNA 염기쌍 사이에 끼어드는 약제, 또는 백금 화합물이다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 미세소관 해체 저해제, 예를 들어 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀, 또는 단백질 또는 항체와 혼합 또는 컨쥬게이션된 탁산이다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 DNA 를 가교결합하는 약제, 예를 들어 미토마이신 C 이다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 DNA 염기쌍 사이에 끼어드는 약제, 예를 들어 안트라싸이클린, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 이다루비신, 미톡산트론 또는 발루비신이다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 백금 화합물, 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 특별한 구현예에서, 제 2 약제는 파클리탁셀, 미토마이신 C, 에피루비신, 피라루비신, 시스플라틴 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 2 약제는 또한 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 항암 효과를 강화하는 임의의 면역요법제일 수 있다. 일부 구현예에서, 제 2 약제는 유효한 면역 응답을 자극하고/하거나 면역-억제를 저해할 수 있는 면역학적 약제이다. 일부 구현예에서, 제 2 저해제는 면역-억제 인자를 조절, 특히 저해 및 하향조절하는 약제, 예를 들어 프로그램된 세포 사멸 1 리간드 1 (PD-L1)/ 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 경로의 임의의 저해제 또는 항체를 포함하는 조절 T 세포 및 MDSC 이다. 일부 구현예에서, 제 2 저해제는, 이에 제한되지 않으나, 세포독성 T 림프구-회합 항원 4 (CTLA-4), CD20, CD19, IL-17a, CD25, 아르기나아제 1 (ARG1), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO), 또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제 (TDO2) 를 표적으로 하는 것을 포함하는, 면역세포 활성을 조절할 수 있는 임의의 유효한 저해제/항체이다. 일부 구현예에서, 제 2 저해제는 BCG 이다. 특별한 구현예에서, 제 2 약제는 PD-1 에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 여타 특별한 구현예에서, 제 2 약제는 PD-L1 에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 또다른 특별한 구현예에서, 제 2 약제는 CTLA-4 에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 여타 특별한 구현예에서, 제 2 약제는 BCG 치료요법, 바람직하게는 감쇠된 BCG 치료요법, 더욱 바람직하게는 마이코박테리움 플레이 (Mycobacterium phlei) 로부터 유도된 생물학적 활성 핵산이 있는 마이코박테리아 세포벽 단편이다.
화합물 또는 약제의 투여량은 예를 들어 필요한 투여량, 액체 부피, 점도 등을 기초로 하여 선택한 특별한 투여 방식에 따라 선택되어 바람직하게는 상승적 유효성을 달성한다. 일부 구현예에서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이, 바람직하게는 경구로, 약 100 mg/일 내지 약 1600 mg/일, 예를 들어 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일, 1000 mg/일, 1100 mg/일, 1200 mg/일, 1300 mg/일, 1400 mg/일, 1500 mg/일 및 1600 mg/일의 투여량으로 투여된다. 바람직하게는, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이, 바람직하게는 경구로, 약 600 mg/일 내지 약 1600 mg/일의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제 2 약제는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mg/kg 의 투여량으로, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해, 2, 3 또는 4 주마다 1 회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 더욱 바람직하게는, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사로 약 2 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 의 총 투여량으로, 약 3 주의 기간에 투여되며, 치료는 임의로는 1 회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 제 2 약제는 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 mg/kg 의 투여량으로, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사로, 2, 3 또는 4 주마다 1 회 투여되는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 더욱 바람직하게는, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 의 총 투여량으로 4 주의 기간 내에, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되고, 상기 치료가 임의로는 1 회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 제 2 약제는, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 mg/kg 의 투여량으로, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사로, 3, 4 또는 5 주마다 1 회 투여되는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편이다. 더욱 바람직하게는, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편이, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사로, 약 1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg 의 총 투여량으로 약 4 주의 기간 내에 투여되고, 상기 치료가 임의로는 1 회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 제 2 약제는 약 0.5 × 108 내지 약 50 × 108 집락 형성 단위 (CFUs), 예를 들어 약 0.5 ×, 1 ×, 2 ×, 4 ×, 6 ×, 8 ×, 10 ×, 12 ×, 14 ×, 16 ×, 18 ×, 20 ×, 22 ×, 24 ×, 26 ×, 28 ×, 30 ×, 32 ×, 34 ×, 36 ×, 38 ×, 40 ×, 42 ×, 44 ×, 46 ×, 48 × 또는 50 × 108 CFU 의 투여량으로, 1, 2, 3, 4 또는 5 주 마다 1 회, 바람직하게는 방광내로, 투여되는 BCG 치료요법이다. 더욱 바람직하게는, BCG 치료요법이, 약 1 × 108 내지 약 8 × 108 CFU 의 투여량으로, 바람직하게는 방광내로, 주 1 회 투여되며, 상기 치료는 임의로는 1 회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 제 2 약제는, 물 또는 식염수 중 약 0.1 mg/ml 내지 약제의 최고 용해도까지의 농도로, 바람직하게는 방광내로 투여되는 화학요법제이다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 바람직하게는 방광내로, 매 1, 2, 3, 4 또는 5 주 1 회로 방광 점적주입액 중에 약 0.1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 예를 들어 약 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 mg/ml 의 농도로 투여되는 DNA 가교 또는 끼어들기 약물, 예를 들어 미토마이신 C, 안트라싸이클린 (예를 들어, 에피루비신, 피라루비신 등), 백금-기재 항신생물제 (예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴) 이다. 더욱 바람직하게는, 화학치료제는 방광 주입액 중에 약 0.5 mg/mL 내지 2 mg/mL 의 농도로 주 1 회, 바람직하게는 방광내로 투여되고, 상기 치료는 임의로는 1 회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 화학요법제는 방광 점적주입액 중 탁산 약물의 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 의 농도, 예를 들어 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 mg/ml 의 농도로 매 1, 2, 3, 4 또는 5 주 1 회, 바람직하게는 방광내로, 투여되는 튜불린을 표적으로 하는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 이들의 단백질 또는 항체와의 컨쥬게이트 등이다. 더욱 바람직하게는, 탁산 약물이, 방광 점적주입액 중에 약 1 mg/mL 내지 5 mg/mL 의 농도로 주 1 회, 바람직하게는 방광내로, 투여되고, 상기 치료가 임의로는 1 회 이상 반복된다.
화합물 또는 약제가 임의의 허용가능한 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구로, 지방세포내 (intraadiposally), 동맥내 (intraarterially), 관절내 (intraarticularly), 두개내, 피부내 (intradermally), 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심막내, 복강내, 늑막내, 전립선내, 직장내, 척추강내, 기관내, 종양내, 탯줄내, 질내, 정맥내, 방광내, 유리체강내, 리포솜에, 국소로, 점막에, 경구적, 비경구적, 직장에, 결막하, 피하, 설하, 국소, 협측, 경피, 질에, 크림으로, 액체 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 국부적 살포를 통해, 표적 세포 직접 침욕, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 또는 주사로 투여되고, 바람직하게는 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역요법제는 주사로 투여되는 항체이다. 일부 구현예에서, 면역요법제는 방광내 투여 또는 주사에 의한, 바람직하게는 방광내 투여되는 BCG 치료요법이다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 방광내 투여되거나 또는 주사로 투여되며, 바람직하게는 방광내 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 또는 약제는 매일 1 회 투여된다. 여타 구현예에서, 화합물 또는 약제는 매일 2 회 투여된다. 여타 구현예에서, 화합물은 매일 수 회, 이틀마다 1 회, 3 일마다 1 회, 4 일마다 1 회, 5 일마다 1 회, 6 일마다 1 회, 7 일마다 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 2 개월마다 1 회, 3 개월마다 1 회, 4 개월마다 1 회, 5 개월마다 1 회, 6 개월마다 1 회, 또는 해마다 1 회 투여된다. 니트록솔린 또는 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 용법은 면역요법제 또는 화학요법제의 것마다 상이할 수 있다.
화합물 또는 약제는 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 2 주, 3 주, 4 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 10 년, 15 년 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 추가적인 암 치료요법과 조합하여 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 암 치료요법은 외과수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 냉동요법 또는 유전자 치료요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 화학요법-내성, 면역요법-내성 또는 방사선요법-내성 암이다.
본 발명의 구현예에 따른 본 발명의 조합 치료는 개별 치료 구성요소들을 동시에, 순차적으로 또는 따로 투여해 달성될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 임의의 동물 모델 또는 임상에서 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 면역요법제 또는 유효량의 화학요법제와의 조합으로 적용될 수 있다.
조성물/키트
본 발명의 국면들은 또한 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 키트, 및 니트록솔린 또는 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 추가적인 항암 면역요법 또는 화학요법제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 본 개시내용의 관점에서 당업계에 공지된 방법을 이용해 조합하여 약제학적 조성물 또는 키트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 키트는 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 면역요법제가 있는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 여타 구현예에 따르면, 키트는 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 화학요법제가 있는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함한다. 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제가 하나의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 이들은 또한 구분되는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 키트는 추가로 암 치료를 위해 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제의 조합을 사용함에 있어서의 지시사항을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물 또는 키트는 본 개시내용의 관점에서 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
특별한 구현예에 따르면, 유효량은 하기 효과들 중 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상에서 상승효과를 달성하기에 유효한 각 성분 또는 화합물의 양을 지칭한다: (i) 치료할 암 또는 연관된 징후의 중증도를 감소 또는 개선함; (ii) 치료할 암 또는 연관된 징후의 치료일수를 단축; (iii) 치료할 암 또는 연관된 징후의 진행을 예방; (iv) 치료할 암 또는 연관된 징후의 퇴행을 유발; (v) 치료할 암 또는 연관된 징후의 발달 또는 발병을 예방; (vi) 치료할 암 또는 연관된 징후의 재발을 예방; (vii) 치료할 암 또는 연관된 징후가 있는 대상체의 입원 감소; (viii) 치료할 암 또는 연관된 징후가 있는 대상체의 입원 기간 감소; (ix) 치료할 암 또는 연관된 징후가 있는 대상체의 생존 증가; (xi) 대상체에서 치료할 암 또는 연관된 징후억제 또는 감소; 및/또는 (xii) 또다른 치료요법의 예방 또는 치료 유효성(들)을 강화 또는 개선.
구현예
구현예 1 은 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 면역요법제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이며, 바람직하게는 면역요법제가 조절 T 세포 또는 골수 유래 억제 세포의 저해제 또는 조절제이고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 면역요법제의 조합 결과 상승효과를 제공한다.
구현예 2 는 구현예 1 의 방법으로서, 면역요법제가 PD-L1/PD-1 경로의 저해제 또는 CTLA-4 경로의 저해제이고, 바람직하게는 면역요법제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편이고, 더욱 바람직하게는 항체 또는 그의 절편이 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되는 방법이다.
구현예 3 은 구현예 1 의 방법으로서, 면역요법제가 바실러스 칼멧-구에린 (BCG) 치료요법, 바람직하게는 감쇠된 BCG 치료요법, 더욱 바람직하게는 미코박테리아 세포벽 단편, 가장 바람직하게는 미코박테리움 플레이 (Mycobacterium phlei) 로부터 유도된 생물학적 활성 핵산이 있는 미코박테리아 세포벽 단편이며, 더욱 바람직하게는 BCG 치료요법이 방광내 투여되는 방법이다.
구현예 4 는 구현예 3 의 방법으로서, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 BCG 치료요법의 방광내 주입의 24 시간 이내에는 투여되지 않는 방법이다.
구현예 5 는 구현예 1 내지 4 중 임의의 방법으로, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피세포암종, 방광암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 육종, 대장 선암종, 위장관 기질 종양, 위식도접합부 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증후군, 다발성 골수종, 이행 세포암종, 신경아세포종, 형질 세포 종양, 윌름 종양, 교모세포종, 망막모세포종, 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 6 은 구현예 5 의 방법으로서, 암이 방광암인 방법이다.
구현예 7 은 구현예 5 의 방법으로서, 암이 전립선암인 방법이다.
구현예 8 은 구현예 1 내지 7 중 임의의 방법으로서, 유효량의 니트록솔린, 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 경구로 또는 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되는 방법이다.
구현예 9 는 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 유효량의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암, 간암 또는 전립선암의 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 화학요법제의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법이다.
구현예 10 은 구현예 9 의 방법으로서, 화학요법제가 튜불린을 표적으로 하는 탁산 약물, 바람직하게는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀이거나; 또는 화학요법제가 DNA 가교제 또는 염기쌍 사이에 끼어드는 약제, 바람직하게는 미토마이신 C, 안트라싸이클린, 바람직하게는 에피루비신, 피라루비신, 또는 백금-기재 항신생물제, 바람직하게는 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴인 방법이다.
구현예 11 은 구현예 9 또는 10 의 방법으로서, 화학요법제가 매주 1 회 또는 매 2, 3, 4 또는 5 주 1 회 방광내 투여되는 방법이다.
구현예 12 는 구현예 1 내지 11 중 임의의 한 방법으로서, 니트록솔린 유사체가 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀 및 요오도퀴놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 13 은 구현예 1 내지 12 중 임의의 한 방법으로서, 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 매일 100 mg 내지 1600 mg 경구투여, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여되는 방법이다.
구현예 14 는 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편을 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암 또는 전립선암 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 매일 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여되고, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이 1 내지 4 주마다 1 회 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 총 3 주의 기간에 2 mg/kg 내지 15 mg/kg 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법이다.
구현예 15 는 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편을 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암 또는 전립선암의 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 매일 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여되고, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이 2 내지 4 주마다 1 회 1 mg/kg 내지 40 mg/kg, 바람직하게는 총 4 주의 기간에 10 mg/kg 내지 30 mg/kg 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 조합 결과가 상승효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.
구현예 16 은 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편을 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암 또는 전립선암의 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 매일 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여하고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편을 매 3 내지 5 주마다 1 회 0.1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 바람직하게는 총 4 주의 기간 내에 1 mg/kg 내지 4 mg/kg 을 정맥내 또는 근육내 주사로 투여하고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법이다.
구현예 17 은 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 유효량의 BCG 치료요법을 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암 또는 전립선암 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 매일 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여되고, BCG 치료요법이 매 1 내지 5 주마다 1 회 0.5 × 108 내지 50 × 108 집락 형성 단위 (CFUs), 바람직하게는 주 1 회 1 × 108 내지 8 × 108 CFUs 의 투여량으로 방광내 투여되고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 BCG 치료요법의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법이다.
구현예 18 은 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 암, 바람직하게는 방광암, 간암 또는 전립선암 치료 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 매일 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 매일 600 mg 내지 1600 mg 경구투여되고, 유효량의 화학요법제가 방광내로 또는 정맥내 또는 근육내 주사로 투여되고, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 화학요법제의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법이다.
구현예 19 는 구현예 18 의 방법으로서, 화학요법제가 바람직하게는 미토마이신 C, 에피루비신, 피라루비신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DNA 가교제 또는 염기쌍 사이에 끼어드는 약제이고, 상기 화학요법제가 방광 점적주입액 중에 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 0.5 mg/mL 내지 2 mg/mL 의 농도로 매 1 내지 5 주마다 1 회 방광내 투여되는 방법이다.
구현예 20 은 구현예 18 의 방법으로서, 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 탁산 약물이고, 상기 화학요법제가 방광 점적주입액 중에 0.5 내지 10 mg/mL, 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL 의 농도로 방광내 투여되는 방법이다.
구현예 21 은 구현예 1 내지 20 중 임의의 방법으로서, 니트록솔린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 치료가 필요한 대상체에게 경구로 또는 주사로 투여되는 방법이다.
구현예 22 는 구현예 1 내지 20 중 임의의 방법으로서, 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀 및 요오도퀴놀 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 니트록솔린 유사체가 치료가 필요한 대상체에게 경구로 또는 주사로 투여되는 방법이다.
구현예 23 은 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 키트로서, 유효량의 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제가 동일한 약제학적 조성물에 또는 구분되는 약제학적 조성물에 존재하는 키트이다.
구현예 24 는 구현예 23 의 키트로서, 투여량 형태 당 100 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 600 mg 내지 1600 mg 의 니트록솔린 또는 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
구현예 25 는 구현예 23 또는 24 의 키트로서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편; 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편; 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편; BCG 치료요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
구현예 26 는 구현예 23 또는 24 의 키트로서, 미토마이신 C, 에피루비신, 피라루비신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 파클리탁셀 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
구현예 27 은 구현예 23 내지 26 중 임의의 키트로서, 니트록솔린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
구현예 28 은 구현예 23 내지 26 중 임의의 키트로서, 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀 및 요오도퀴놀, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 니트록솔린 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트이다.
구현예 29 는 구현예 23 내지 28 중 임의의 키트의 제조 방법으로서, 니트록솔린, 그의 유사체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 면역요법제 또는 화학요법제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 키트 중에 조합하는 것을 포함하는 제조 방법이다.
구현예 30 은 구현예 23 내지 28 중 임의의 키트의 제조 방법으로서, 유효량의 니트록솔린, 그의 유사체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제 1 약제학적 조성물을 수득하고, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제를 함유하는 제 2 약제학적 조성물을 수득하고, 제 1 및 제 2 약제학적 조성물을 키트에서 조합하는 것을 포함하는 제조 방법이다.
구현예 31 는 암 치료 의약 제조에서의 구현예 23 내지 28 중 임의의 키트의 용도이며, 니트록솔린 또는 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 면역요법제 또는 화학요법제의 조합 이용 결과 상승효과를 제공하게 된다.
구현예 32 는 구현예 31 의 용도로서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피세포암종, 방광암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 육종, 대장 선암종, 위장관 기질 종양, 위식도접합부 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증후군, 다발성 골수종, 이행 세포암종, 신경아세포종, 형질 세포 종양, 윌름 종양, 교모세포종, 망막모세포종 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도이다.
구현예 33 은 구현예 32 의 용도로서, 암이 방광암인 용도이다.
구현예 34 는 구현예 32 의 용도로서, 암이 전립선암인 용도이다.
구현예 35 는 구현예 32 의 용도로서, 암이 간암인 용도이다.
실시예
본 발명의 하기 실시예는 본 발명의 본성을 추가로 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 결정된다는 점을 이해해야 한다.
실시예 1: NIT 및 하나 이상의 화학요법의 조합에 의한 종양 성장의 상승적 억제
두 인간 암 세포주의 성장 억제에서 카르보플라틴, 파클리탁셀, 미토마이신 C, 에피루비신 및 피라루비신을 포함하는 화학요법제의 군으로 NIT 를 시험했다. 표 2 및 3 에 제시된 바와 같이, NIT 는 인간 방광암 세포주 5637 및 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장을 억제했다.
표 2. NIT 의 인간 방광암 세포주 5637 와의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00003
표 3. NIT 의 인간 간암 세포주 HepG2 와의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00004
표 4 및 5 에 제시된 바와 같이, 카르보플라틴은 인간 방광암 세포주 5637 및 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장을 억제했다.
표 4. 카르보플라틴의 인간 방광암 세포주 5637 와의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00005
표 5. 카르보플라틴의 인간 간암 세포주 HepG2 와의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00006
표 6 및 7 에 제시된 바와 같이, 파클리탁셀은 인간 방광암 세포주 5637 및 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장을 억제했다.
표 6. 파클리탁셀의 인간 방광암 세포주 5637 와의 112 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00007
표 7. 파클리탁셀의 인간 간암 세포주 HepG2 와의 조합의 112 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00008
이들 화합물들의 세포 성장의 억제의 IC50 값들은 표 8 에 요약되어 있다.
표 8. 인간 방광암 세포주 5637 및 인간 간암 세포주 HepG2 의 세포 성장 억제에 대한 NIT, 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 IC50 값.
Figure pct00009
미토마이신 C, 에피루비신 및 피라루비신은 방광암 세포주 5637 성장 억제에 대해 유사하게 시험해, 그들의 IC25, IC50 및 IC75 값들을 표 9 에 요약해 두었다.
표 9. 인간 방광암 세포주 5637 의 세포 성장 억제에 대한 미토마이신 C, 에피루비신 및 피라루비신의 IC25, IC50 및 IC75 값
Figure pct00010
NIT 및 화학요법의 조합 연구는 NIT 를 개별 화학요법과 5 내지 7 농도 수준으로 혼합하여 수행했으며, 중간 농도 수준은 그들의 IC50 값에 근접했다. 조합 지수 (CI) 는 Ting-Chao Chou 의 방법 (19) 에 따라 산출해 그래프를 그려서 상승효과, 가산효과 및 길항효과를 포함한 조합 유효성을 추산했다. 표 10 및 11 에 제시된 바와 같이, NIT 는 카르보플라틴 및 파클리탁셀과 각각 조합시 인간 방광암 5637 의 성장을 억제했으며, 연구의 CI 값들을 산출해 각각 도 2 및 3 에 그래프를 도시했다.
표 10. NIT 및 카르보플라틴의 인간 방광암 세포주 5637 와의 조합의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00011
표 11. NIT 및 파클리탁셀의 인간 방광암 세포주 5637 와의 조합의 96 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00012
표 12 및 13 에 제시된 바와 같이, NIT 은 카르보플라틴 및 파클리탁셀과의 조합에서 각각 인간 간암 세포주 HepG2 의 성장을 억제했으며, 연구의 CI 값들은 각각 도 4 및 5 에 그래프로 그렸다.
표 12. NIT 및 카르보플라틴의 인간 간암 세포주 HepG2 와의 조합의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과, 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00013
표 13. NIT 및 파클리탁셀의 인간 간암 세포주 HepG2 와의 조합의 120 시간 동안의 인큐베이션 결과, 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00014
유사하게, NIT 는 미토마이신 C, 에피루비신 및 피라루비신과 조합되니 방광암 세포주 5637 의 성장을 억제했으며, 그들의 조합 저해 결과 및 CI 그래프는 표 14 내지 17 및 도 6 내지 8 에 제시된다.
표 14. NIT 및 미토마이신 C 의 인간 방광암 세포주 5637 와의 조합의 96 시간 동안의 인큐베이션 결과 세포 성장의 억제를 제공했다.
Figure pct00015
표 15. 인간 방광암 세포주 5637 와 96 시간 동안 인큐베이션 시 NIT 및 미토마이신 C 의 조합의 CI 값.
Figure pct00016
표 16. 인간 방광암 세포주 5637 와 96 시간 동안 인큐베이션 시 NIT 및 에피루비신의 조합의 CI 값.
Figure pct00017
표 17. 인간 방광암 세포주 5637 와 96 시간 동안 인큐베이션 시 NIT 및 피라루비신의 조합의 CI 값.
Figure pct00018
Chou 의 문헌 (19) 에 따르면, 0.9 미만의 CI 값은 두 약물의 상승적 조합을 나타내며, 0.1 내지 0.3, 0.3 내지 0.7, 0.7 내지 085 및 0.85 내지 0.9 의 값들은 각각 강력한 상승작용, 상승작용, 보통 상승작용 및 약한 상승작용을 나타낸다. 따라서, 도 2 및 4 에서의 CI 그래프는 NIT 및 카르보플라틴이 방광암 세포주 5637 및 간암 세포주 HepG2 의 성장을 상승 또는 강력 상승으로 분류되는 방식으로 억제한다는 결론을 뒷받침한다. 도 3 에서의 CI 그래프는 NIT 및 파클리탁셀의 조합이 방광암 세포주 5637 의 성장 억제에서 약한 상승작용을 나타냄을 보여주며, 도 5 는 그러한 조합을 이용하면, 약물 농도의 Fa (흡수 분율) 가 0.3 미만일 때 부분적으로 상승작용성임을 보여준다. 약물의 IC50 값 미만 농도에서의 그러한 부분적 상승작용은 또한 표 15 및 도 6 에 제시된 바와 같이 방광암 세포주 5637 의 억제에 대해 NIT 및 미토마이신 C 의 조합에서 발견된다. 표 16 및 17 및 도 7 및 8 은, NIT 의 에피루비신 또는 피라루비신과의 조합이 방광암 세포주 5637 의 성장 억제에 대해 일부 농도에서 부분적으로 상승작용성임을 보여줬다.
미토마이신 C (MMC) 와의 조합에서 NIT 에 의해 나타나는 상승작용성 종양 성장 억제는 마우스 방광암 동소 이종이식에서 추가로 평가했다. 도 9 는 경구투여 NIT 및 방광내 투여 MMC 의 조합의 MBT-2-luc 동소 마우스 방광암 모델에서의 종양 발생 억제에 대한 유효성을 보여준다. 종양 체적은 표시된 처리법에 따라 Xenogen IVIS200 시스템으로 분석했다. 도 9A 는 각 처리 군에 대한 전형적 IVIS 영상을 보여준다. 각 마우스의 종양 체적은 초 당 총 광자들의 관심 영역 분석으로 결정했다. 여섯마리 마우스를 각 군에서 분석했다. 도 9B 에 제시된 바와 같이, Q7d 1 mg/ml 방광내 미토마이신 C (NIT+MMC) 와 조합한 15 mg/kg Bid 경구적 NIT 의 군에 대한 평균 종양 체적은 단일 NIT 또는 단일 MMC 처리군 (각각 p<0.0001 및 p=0.0001) 의 것과는 현저히 상이하여, NIT 의 MMC 와의 조합 처리에 의한 종양 성장 억제에서 현격한 강화를 나타냈다. Kaplan-Meier 분석도 수행하여 각 처리에 대해 마우스 생존을 평가했으며, 도 9C 에 요약해 두었다. 일치하게, NIT 와 MMC 를 더한 군에 대한 생존 상태는 대조군 및 단일 약물 처리군과 대조적으로 현저히 개선되었다.
종양 성장 억제 및 생존율의 결과 뿐 아니라 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값을 표 18 에 요약해 두었다.
표 18: 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 MMC 와 조합한 경구적 NIT 에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값.
Figure pct00019
15 mg/kg (Bid) 의 투여량으로 경구투여된 NIT 는 종양 성장을 0.33 의 비율로 억제했으며, 시험 종결시 (45 일째) 생존 마우스의 비율은 0.33 였다. 방광내 투여된 MMC 처리에 대한 종양 억제 비율 및 생존 마우스 비율은 각각 0.56 및 0.57 였다. 경구적 NIT 를 MMC 와 투여시, 관찰된 종양 억제 비율 및 생존 마우스의 비율은 각각 0.71 및 1 로 유의하게 증가했으며, 이는 그들의 예상 Bliss 가산성 값 (Expected Bliss Additive Values) 보다도 더 커서, NIT 및 MMC 의 조합에 의한 종양 억제에 대한 상승효과를 나타냈다.
NIT 가 상이한 계열의 화학요법제와는 상이한 정도의 상승효과를 갖는다는 발견사실은 다양한 고형 및 혈액 종양의 조합 치료에 이용될 수 있다.
실시예 2: NIT 의 면역요법과의 조합에 의한 종양 성장의 상승작용적 억제
NIT 는 마우스 방광 및 전립선암 동소 이종이식 모델의 종양 성장 억제에 대해 BCG 및 항-PD-1 항체를 포함하는 면역요법의 군으로 시험했다.
도 10 은 MBT-2-luc 동소 마우스 방광암 모델에서의 종양 발생 억제에 대한 경구 투여 NIT 및 방광내 주입 BCG 조합의 유효성을 보여준다. 종양 체적은 표시된 처리법에 따라 Xenogen IVIS200 시스템으로 분석하고, 표시된 처리법의 각 처리군에 대한 전형적 IVIS 영상은 도 10A 에 제시된다. 각 마우스의 종양 체적은 초 당 총 광자의 관심 영역 분석으로 결정되었다. 각 군 당 8 마리의 마우스를 분석했다. 도 10B 에 제시된 바와 같이, 경구투여된 30 mg/kg NIT 는, 연속으로든 또는 48 시간 단절을 두든, BCG 방광내 투여로 제공되는 것에 비해 약간 더 높거나 또는 유사하게 암 성장을 억제했다. 경구적 NIT (연속적으로 또는 48 시간 단절을 두고 투여) 를 BCG 와 함께 투여시, 억제 비율이 단일 NIT 또는 BCG 처리에 비해 현저히 증가되었다 (모든 비교에 대해 p<0.0001). Kaplan-Meier 분석도 수행하여 각 처리에 대한 마우스 생존도 평가했고, 도 10C 에 요약해 두었다. BCG 와 조합한 경구적 NIT (연속적으로 또는 48 시간 단절을 두고 투여) 의 군에 대한 생존 상태는 단일 약물 처리군에 비해 현저히 개선되었다.
종양 성장 억제 및 생존율에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값의 결과가 표 19 (연속적 NIT) 및 표 20 (48h 단절이 있는 NIT) 에 요약되어 있다.
표 19. 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서의 방광내 BCG 와 조합한 경구적 NIT (연속적) 에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값.
Figure pct00020
표 20. 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 방광내 BCG 와 조합한 경구적 NIT (48h-단절) 에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값.
Figure pct00021
연속적으로든 48-시간 단절을 두든, 방광내 BCG 와 조합하여 경구적 NIT 를 투여시, 관찰되는 종양 억제 비율 및 생존율은 단일 NIT 및 BCG 처리의 것에 비해 현저히 증가되었다. BCG 와 조합한 NIT 의 실제 종양 억제 비율 및 생존율은 그들의 예상 Bliss 가산성 값보다 훨씬 더 커서, NIT 및 BCG 의 조합에 의한 종양 억제에서의 강력한 상승작용을 시사했다.
항-PD-1 와의 조합에서 NIT 의 상승작용적 종양 억제 유효성을 평가하기 위해, 상기 조합을 마우스 방광 및 전립선암 동소 이종이식 모델의 종양 성장 억제에 대해 시험했다.
도 11 은 MBT-2-luc 동소 마우스 방광암 모델에서 종양 성장 억제에 대한 복강내 항-PD-1 항체와 조합되어 경구투여된 NIT 의 유효성을 보여준다. 각 표시된 처리군에 대한 전형적인 IVIS 영상은 도 11A 에 제시된다. 각 마우스의 종양 체적은 초 당 총 광자의 관심 영역 분석으로 결정했다. 각 군에서 5 마리의 마우스를 분석했다. 도 11B 에 제시된 바와 같이, 10 mg/kg 복막내 항-PD-1 가 80% 의 비율로 종양 성장을 집중적으로 억제했고, 경구투여된 15 mg/kg NIT 는 31% 의 종양 억제 비율을 나타냈다. 경구적 NIT 를 항-PD-1 와 조합한 경우, 단일 NIT 또는 항-PD-1 처리에 비해 (각각, p<0.0001 및 p=0.039) 억제 비율이 현저히 강화되었다 (90%). Kaplan-Meier 분석도 수행하여, 도 11C 에 요약해 두었다. NIT 및 항-PD-1, 또는 단일 항-PD-1 의 군들에 대한 생존 상태는 단일 NIT 군에 비해 현저히 더 높았다.
종양 성장 억제에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값의 결과를 표 21 에 요약해 두었다. NIT 를 항-PD-1 와 조합해 투여하는 경우, 그의 실제 관찰되는 종양 억제는 예상 Bliss 가산성 값보다도 더 커서, 종양 억제에서의 상승작용을 시사한다.
표 21. 동소 마우스 MBT-2-Luc 방광암 모델에서 항-PD-1 항체와 조합한 경구적 NIT 에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값.
Figure pct00022
도 12 는 RM-9-luc 동소 마우스 전립선암 모델에서 종양 성장 억제에 대한 복강내 항-PD-1 항체와 조합된 경구투여된 NIT 의 유효성을 보여준다. 각 표시된 치료군에 대한 전형적인 IVIS 영상들은 도 12A 에 제시되어 있다. 각 마우스의 종양 체적은 초 당 총 광자들의 관심 영역 분석으로 결정했다. 각 군에 대해 8 마리의 마우스를 분석했다. 도 12B 에 제시된 바와 같이, 10 mg/kg 복강내 항-PD-1 은 강력한 종양 성장 억제를 나타냈으며 (76%), 경구투여된 15 mg/kg NIT 는 52% 의 종양 억제 비율을 나타냈다. NIT 를 항-PD-1 와 조합한 경우, 각각 p 값을 0.017 및 0.027 로 하면 단일 NIT 및 항-PD-1 처리에 비해 종양 억제 비율이 96% 까지 유의하게 강화되었다. 도 12C 는 각 군으로부터 수집된 종양의 영상들을 보여준다. 각 마우스의 종양 중량을 결정해 표 12D 에 요약해 두었다. 종양 중량 데이터의 분석은 NIT 및 항-PD-1 의 조합 결과, p 값을 각각 0.0006 및 0.0111 로 했을 때 단일 NIT 및 항-PD-1 처리 (각각 37% 및 56%) 와 비교시, 유의한 종양 억제 강화 (74%) 를 제공한다는 점을 밝혀냈다.
종양 체적 및 중량에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값 결과는 표 22 에 요약되어 있다. NIT 를 항-PD-1 와 조합해 투여시, 그의 실제 관찰된 종양 체적 및 중량 억제 비율은, 그들의 예상 Bliss 가산성 값 (각각 0.89 및 0.72) 보다 더 크게 각각 0.96 및 0.74 이며, 이는 종양 억제에서의 상승작용을 시사한다.
표 22. 동소 마우스 RM-9-Luc 전립선암 모델에서 항-PD-1 항체와 조합한 경구적 NIT 에 대한 가산성의 Bliss 독립 모델 산출값.
Figure pct00023
NIT 가 상이한 면역요법을 이용하면 상이한 정도의 상승효과를 수득한다는 발견사실은 다양한 고형 및 혈액 종양의 조합 치료에 이용될 수 있다.
실시예 3: 실험 과정
3.1 연구 재료
화합물: NIT, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 에피루비신 및 피라루비신을 공급사로부터 구입하고, DMSO 에 용해시켜 원액 용액을 제조해 -20℃ 에서 저장했다. 사용 전에, 원액 용액을 상이한 농도의 작용 용액으로 희석했다. 작용 용액 중의 DMSO 농도는 1% 미만이었다. 모든 암 세포주를 판매사로부터 구입했다.
세포주 및 시약: 쥐과동물 방광암 세포주 MBT2 및 RM-9 를 American Type Culture Collection (미국 메릴랜드주 Rockville 소재) 에서 제공받았다. 모든 세포를 10% 우태아혈청이 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지했다. 세포를 5% CO2 분위기 중 37℃ 에서 배양하고, 생체내 연구를 위해 BCG (81 mg; Connaught substrain, 일본 도쿄 소재 ImmuCyst, Nihou Kayaku, Inc.사) 및 인산염완충 식염수 (PBS) 를 포함하는 100㎠ 중의 트립신 EDTA 로 일상적으로 계대했다.
루시퍼라아제를 안정하게 발현하는 MBT-2 및 RM-9 세포 (MBT-2-Luc 및 RM-9-Luc; Sigma-Aldrich Japan G.K. 사에서 입수한 루시퍼라아제 L4899)는 TransIT®-3T3 Transfection 키트 (미국 위스콘신주 Madison 소재 Mirus Bio LLC 사) 를 이용해 pGL3Luc 플라스미드가 있는 형질감염 MBT-2 및 RM-9 세포로 생성했다. 루시퍼라아제를 안정하게 발현하는 세포를 2 주 동안 500 μg/mL 의 G418 를 이용한 선별로 수득했다. G418 선별 후, MBT-2-Luc 및 RM-9-Luc 유래의 성장 배지를 루시퍼라아제 활성에 대해 시험해 루시퍼라아제의 세포 배지로의 발현 및 분비를 확인했다.
래트 항-마우스 PD-1 mAb (RMP1-14; IgG2a) 를 BioXCell 사 (미국 뉴햄프셔주 소재 West Lebanon 사) 에서 구입했다.
동물: 8 주령 암컷 C3H/HeN 및 C57/BL6 마우스를 판매사로부터 입수했다. 마우스들은 사료 및 물을 원하는 대로 자유롭게 제공하는 특별한 무병원체 환경의 동물 시설에서 유지했다.
3.2 시험관내 검정
시험 방법으로서 MTT 검정을 이용했다. 적절량의 세포 (2×103/100μL) 를 96-웰 플레이트에 시딩하여, 세포 부착 및 적응을 위해 밤새 CO2 인큐베이터 내에서 37℃ 로 인큐베이션했다. 암 세포를 또한 별도의 96-웰 플레이트 (플레이트 T0) 에 시딩하여, 12 웰/세포주로 하여 0 시간 (T0) 째 OD 값을 측정했다. 밤새 적응 후, 웰마다 20 μL MTT 시약 (최종 농도 0.5 mg/mL) 을 플레이트 T0 에 추가해 37℃ 에서 4 시간 동안 인큐베이션했다. 상청액 배지를 피펫으로 내버리고, 웰마다 약 150 μL DMSO 를 추가했다. 플레이트를 시험 파장으로서의 550nm 및 기준 파장으로서의 630nm 를 이용하여 시간이 0 (T0) 일 때의 OD 값을 수득했다. 밤새 적응 후, 시험 화합물들 및 비히클을 플레이트에 추가하여 세포를 처리했다. 시험 화합물들을 3 개씩의 웰에서 6 가지 농도로 시험했다. 플레이트를 48 시간 동안 CO2 인큐베이터 내에서 37℃ 로 인큐베이션했다. 더 긴 인큐베이션 시간을 이용할 수도 있다. 웰마다 20 μL MTT 시약을 추가하고, 4 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 상청액 배지를 피펫으로 빼 내고, 웰마다 약 150 μL DMSO 를 추가했다. 플레이트를 시험 파장 약 550nM 및 기준 파장 약 630nM 을 이용하여 플레이트 검독기 (TECAN, Infinite M200) 상에서 검독했다. 세포 생존율 (%) 을 두가지 방식으로 산출했다:
% 생존율 = [(T-B)/ (C-B)] × 100%
% 생존율 = [(T-C0)/(C-C0)] × 100%
T: 다양한 시간에서의 처리군의 평균 흡광도;
C: 다양한 시간에서의 음성 대조군의 평균 흡광도;
B: 다양한 시간에서의 블랭크 웰 (배양 배지만 존재) 의 평균 흡광도;
C0: 0h 에서 음성 대조군의 평균 흡광도.
결과를 평균±SD 로 나타냈다. IC50 는 XLfit 소프트웨어로 산출했다. 각 화합물에 대한 시험은 독립적으로 1 회 반복했다.
3.3 쥐과동물 방광 및 전립선암 모델 상에서의 생체내 유효성.
동소 방광암 종양 확립을 위해, 케타민/자일라진 용액 (K113; Sigma-Aldrich Japan G.K., Tokyo, Japan) 을 체중 10 g 당 0.1 ml 의 투여량으로 하여 복강내 (i.p.) 투여하여 마우스를 마취했다. 후속하여, 불활성 윤활물을 이용하며 24-게이지 Teflon 정맥내 카테터를 뇨관을 통해 방광 또는 전립선으로 삽입했다. 종양 이식용 방광을 제공하기 위해, 8 μl 1 MOI 질산은의 방광내 주입에 의해 수행된 방광벽 상의 화학적 부종을 잠깐의 산 노출에 이은 알칼리 중화로 촉진했다. 이는 적합한 제어되는 확산 방광벽 부종의 형성을 유도했다. 15 초 후, PBS 의 경요도 주입으로 내용물을 세척해냈다. 첫번째 카테터를 제거하고, MBT-2-Luc 세포 (0.1 ml PBS 와 혼합된 5×104 세포) 의 방광내 주입을 위해 요도에 24-게이지 카테터를 삽입하고, 봉입해 1.5 시간 동안 유지했다. 루시페린의 i.p. 투여 후 10 일 마다 종양 영상촬영을 생물발광 기법 (Xenogen IVIS200 system; 미국 메사추세츠주 Hopkinton 소재 Xenogen Corporation 사) 을 이용해 수행했다.
NIT 및 BCG 조합에 대해, 동소 방광암 종양을 보유한 마우스들을 무작위로 6 개의 군으로 나누었다: 대조군 (PBS), BCG, 연속 투약이 있는 NIT, 매주 BCG 주입 전후의 24-시간 단절을 제외한 연쇄적 투약이 있는 NIT (48-시간 단절 군), NIT 의 조합 (연속적 투약) 및 BCG, 및 NIT (48-시간 단절) 및 BCG 의 조합. 약물 투약의 상세한 설명을 표 23 에 제공한다. 루시퍼라아제 발현으로 결정한 종양 영상촬영 결과에 따라, BCG (1×105 CFU/100 μL) 를 3 주 동안 주 1 회 방광내 투여했다. NIT 는 연속적으로 또는 48-시간 단절을 두고 투여했다.
표 23. 약물 투약 도식.
Figure pct00024
NIT 및 MMC 조합에 대해, 동소 방광암 종양을 보유한 마우스들을 4 개의 군으로 무작위로 나누었다: 대조군 (PBS), NIT, MMC, 및 NIT 및 MMC 의 조합. 약물 투약의 상세한 설명을 표 24 에 제시한다.
표 24. 약물 투약 도식.
Figure pct00025
NIT 및 항-PD-1 조합에 대해, 동소 방광암 종양을 보유한 마우스들을 4 개의 군으로 무작위로 나누었다: 대조군 (PBS), NIT, 항-PD-1, 및 NIT 및 항-PD-1 의 조합. 약물 투약의 상세한 설명을 표 25 에 제시한다.
표 25. 약물 투약 도식.
Figure pct00026
동소 전립선암 종양을 확립하기 위해, C57/BL6 마우스를 체중 10 g 당 0.1 ml 의 투여량으로 케타민/자일라진 용액 (K113; 일본 도쿄 소재의 Sigma-Aldrich Japan G.K.사) 을 이용하여 복강내 마취했다. 얕은 복부횡절개를 제공하여, 전립선의 등쪽 쌍엽을 노출시켰다. RM-9-Luc 세포의 트립신처리 후, 10　μl 의 Hanks' balanced salt solution 중의 5.0 ×103 세포들을 새로운 24 게이지 카테터를 이용해 전립선의 등쪽 우엽으로 직접 주입했다. 주입된 전립선 엽 중의 명확히 인식되는 수포를 기술적으로 만족스러운 주입의 표시로 간주했다. 배쪽 상처는 스테인레스 스틸 클립 (Autoclip; 미국 메릴랜드주 Sparks 소재의 Becton Dickinson Co.사) 을 이용해 막았다. RM-9-Luc 세포 주입 1 주 후, 종양 직경이 5　mm 에 이를 때, 동소 전립선암 종양을 보유한 마우스를 무작위로 4 개의 군으로 나눴다: 대조군 (PBS), NIT, 항-PD-1, 및 NIT 및 항-PD-1 의 조합. 약물 투약의 상세한 설명을 표 26 에 제시한다.
표 26. 약물 투약 도식.
Figure pct00027
마우스에 루시페린의 i.p. 주사를 제공하고, 종양에서의 루시퍼라아제 발현을 Xenogen IVIS200 System 으로 측정했다. 마우스를 동물 안락사 라이드라인 (Edition, 2013) 에 따라 안락사용 CO2 를 이용해 폐사시켰다.
3.4 통계적 분석.
총 4 회의 검정으로부터의 데이터를 평균 ± 표준편차로 나타내고, 일원배치 분산분석 (ANOVA) 및 독립-표본 t 시험을 이용해 통계적으로 분석했다. 통계적 계산은 GraphPad Prism 5 을 이용해 수행했다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주했다.
가산성은 부분 산물 개념 (fractional product concept) 또는 Bliss 독립 모델을 이용해 결정했다: E xy = E x + E y - (E x E y ), 여기서, E XY 은 2 개 화합물 E x 및 E y 의 개별 유효성의 결과에 의해 산출되는 가산 유효성임. 상승효과는 실제 관찰되는 종양 억제 값이 Bliss 독립 모델로 결정되는 예측 종양 억제 값보다 더 큰 경우에 확립된다 (20).
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Claims (15)

  1. 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 면역요법제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법으로서, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 면역요법제의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 면역요법제가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이고, 바람직하게는 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 유효량이 매 1 내지 4 주마다 정맥내 투여되는 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 면역요법제가 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 유효량이 매 1 내지 4 주마다 정맥내 투여되는 4 mg/kg 내지 40 mg/kg 인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 면역요법제가 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원 결합 절편의 유효량이 매 1 내지 4 주마다 정맥내 투여되는 0.6 mg/kg 내지 6 mg/kg 인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 면역요법제가 바실러스 칼멧-구에린 (BCG) 요법이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, BCG 요법의 유효량이 매 1 내지 4 주마다 방광내 투여되는 0.5 × 108 내지 50 × 108 집락 형성 단위 (CFUs) 인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  8. 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 유효량의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법으로서, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 화학요법제의 조합 결과 상승효과를 제공하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 암이 방광암이고, 화학요법제가 방광내 투여되는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 암이 간암 또는 전립선암인 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀이 방광 점적주입액 중에 0.5 mg/mL 내지 10 mg/mL 의 농도로 방광내 투여되는 방법.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 미토마이신 C 이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 미토마이신 C 가 방광 점적주입액 중에 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml 의 농도로 방광내 투여되는 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 에피루비신 또는 피라루비신이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 에피루비신 또는 피라루비신이 방광 점적주입액 중에 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml 의 농도로 방광내 투여되는 방법.
  14. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴이고, 바람직하게는, 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 매일 경구투여되는 100 mg 내지 1600 mg 이고, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴이 방광 점적주입액 중에 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml 의 농도로 방광내 투여되는 방법.
  15. 유효량의 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 니트록솔린, 그의 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 암 치료제, 유효량의 면역요법제 또는 화학요법제의 조합을 암 치료가 필요한 대상체에서 암 치료를 위해 사용하는 것에 관한 지시사항을 포함하는 키트.
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