KR20180125655A - Composition for preventing or treating urinary stone and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 요산의 결정화를 저해하여 요로계에서 요석 생산을 저해할 수 있는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for preventing or treating urinary stones and a method for producing the same, and more particularly, to a composition for preventing or treating urinary stones that can inhibit urinary stone production in urinary tract by inhibiting crystallization of uric acid and a method for producing the same .
요로결석은 생활수준의 향상과 식생활의 변화로 꾸준히 증가하는 선진국형 증상으로 비뇨기과를 방문하는 환자의 약 25% 이상을 차지할 정도로 비뇨기과에서 흔한 질병이다. Urolithiasis is a common disease in urology, which accounts for more than 25% of patients visiting the urology clinic as an advanced country-type symptom that is steadily increasing due to improvement in living standards and changes in diet.
요석을 구성하는 주요 성분은 칼슘, 수산, 인산, 요산이며, 드물게는 인산마그네슘암모늄염, 시스틴 등이 있다. 요석은 이러한 성분들이 뇨 중에 과다하게 배출되는 경우 쉽게 형성될 수 있으며, 이들의 결정화와 결정을 촉진하는 인자로는 뇨의 산도, 요로감염, 요로 정체 등을 들 수 있다. 이러한 요로결석이 발생하면 가장 흔한 증상이 산통(colic)과 혈뇨의 발생이다. 산통은 급작스러운 요로폐색으로 인한 집뇨계 근육의 과도한 연동 증강과 신피막, 신우에 의해서 발생된다. 이러한 통증은 등, 옆구리, 복부 등에 나타나며 그 정도가 매우 심해 환자의 고통은 말로 표현할 수 없다. 통증은 지속적 또는 간헐적인 양상을 보이며 오심, 구토, 혈뇨를 동반하며 기타 배뇨장애나 배뇨통을 일으키는 수도 있다.The major constituents of urine are calcium, phosphoric acid, phosphoric acid and uric acid, and rarely, magnesium phosphate ammonium salt and cystine. The urine can easily be formed when these components are excessively excreted in the urine. Factors promoting their crystallization and crystallization include urinary acidity, urinary tract infection, urinary stasis, and the like. When these urinary stones occur, the most common symptoms are colic and hematuria. Acanthosis is caused by excessive interlocking enhancement of muscle of urinary system due to abrupt urinary tract obstruction, nephrocalcinosis, and Shinwoo. Such pain appears in the back, side, abdomen, etc., and the degree is so severe that the pain of the patient can not be expressed in words. Pain may be persistent or intermittent and may involve nausea, vomiting, hematuria, or may cause other voiding problems or dysuria.
일반적으로 결석은 생성부위에 따라 신장결석, 요관결석, 방광결석 등으로 구분되며 이들의 치료법으로 많이 사용되는 방법으로는 비침습적인 결석 분쇄방법인 체외충격파 쇄석술법, 1-2cm 가량의 피부절개를 통해 내시경을 투입하여 결석을 제거하는 경피적 쇄석술법과 개복수술에 의해 결석을 제거하는 방법 등이 사용되고 있다. In general, stones are classified into kidney stones, ureteral stones, and bladder stones according to their site of occurrence. Epithelial shock wave lithotripsy, a non-invasive method of stone staining, 1-2 cm of skin incision A percutaneous lithotripsy method in which an endoscope is inserted to remove stones and a method of removing stones by open surgery are used.
그러나 이들의 효과적인 치료 방법에도 불구하고 결석의 재발율은 70-80%에 이르고 있어 치료 후 약물요법에 대한 대안이 필요 불가결하게 되었다. 그러나 결석의 치료에 효과가 있다는 구연산칼륨과 구연산은 액제와 산제로 시판되고 있으나 액제는 보관이 어렵고 장기간 보존시 결정 석출의 우려가 있고 산제는 부피가 크고 복용시 쓴맛과 구연산에 의한 신맛이 강하여 환자들이 섭취하는데 불편을 느끼고 있다.However, despite these effective treatments, recurrence rate of 70-80% of the stones has become an indispensable alternative to the pharmacotherapy after treatment. However, potassium citrate and citric acid, which are effective for the treatment of stones, are marketed as liquids and powders, but liquids are difficult to store, and there is a risk of crystal precipitation when stored for a long period of time. The bulk of the powders is large and bitter and acidic by citric acid Are feeling uncomfortable.
한국등록특허 제10-1360869호는 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석 치료용 발포정제(Effervescent Tablet)의 제조방법에 관한 것으로, 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 혼합하고 여기에 부형제로서 만니톨 같은 당류와 수용성 활택제인 폴리에틸렌글리콜6000 등을 추가혼합하여 정제화하는 방법으로 요로결석 치료제의 제조방법을 개시하고 있다.Korean Patent No. 10-1360869 relates to a process for preparing an Effervescent Tablet for the treatment of urinary stones comprising potassium citrate, citric acid and potassium hydrogen carbonate as a main component, wherein potassium citrate, citric acid and potassium hydrogencarbonate are mixed, Discloses a method for preparing a therapeutic agent for urinary stones by additionally mixing saccharides such as mannitol as an excipient and polyethylene glycol 6000 as a water-soluble lubricant.
본 발명의 일 실시형태의 목적은 요산의 결정화를 저해하여 요로계에서 요석 생산을 저해할 수 있는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.An object of one embodiment of the present invention is to provide a composition for preventing or treating urinary stones which can inhibit urinary stone production in urinary tract by inhibiting crystallization of uric acid and a method for producing the same.
본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 일 실시형태는 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention is an embodiment of the present invention, wherein 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid (16-acetyl-9,17-octadecadiene- A compound or an ester derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also provides a composition for preventing or treating urinary stones.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the compound may be represented by the following general formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 에스테르 유도체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the ester derivative may be represented by the following general formula (2).
[화학식 2](2)
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 에스테르 유도체는 상기 화학식 1의 화합물의 메틸레이션에 의하여 얻어질 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the ester derivative can be obtained by methylation of the compound of formula (1).
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화합물은 황칠(Dendropanax morbifera) 로부터 분리한 것일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the compound may be isolated from Dendropanax morbifera .
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the composition for preventing or treating urinary stones can be used as a pharmaceutical composition.
또한, 상기 요로 결석 예방 또는 치료 용 조성물은 건강기능식품의 첨가제로 사용될 수 있다. In addition, the composition for preventing or treating urinary stones can be used as an additive for health functional foods.
본 발며의 다른 실시형태는 (a) 황 칠을 추출용매로 추출하고, 여과 및 농축하여 황칠 추출물을 수득하는 단계;Another embodiment of the present invention is a process for the preparation of an extract of Yellow Grass, comprising: (a) extracting sulfur powder with an extraction solvent, filtering and concentrating to obtain a Yellowish extract;
(b) 상기 황칠 추출물을 유 기용매로 분획하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 수득하는 단계; 및(b) fractionating the Huangchil extract with an organic solvent and performing column chromatography to obtain a fraction; And
(c) 상기 분획물로부 터 고성능 액체크로마토그래피를 수행하여 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물을 분리하는 단계;를 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.(c) Performing high performance liquid chromatography from the fraction to obtain 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid ) Compound of the present invention, which comprises the step of isolating the compound of the present invention.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화합물의 분리 단계 이후에 상기 화합 물의 메틸레이션에 의하여 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르를 얻는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, there is provided a process for the preparation of 16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoxymethyl ester by methylation of the compound after the step of separating the compound, .
또한, 상기 황칠 추출물을 수득하는 단계 이후에 상기 황칠 추출물을 미생 물 발효하여 황칠 발효 추출물을 얻고, 상기 황칠 발효 추출물로 상기 분획물 수득 단계를 수행할 수 있다.In addition, after the step of obtaining the Huangchil extract, the Huangchil extract may be fermented by microorganism to obtain a Huangchu fermentation extract, and the Huangchil fermentation extract may be used to obtain the fraction.
본 발명의 또 다른 실시형태는 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octade cadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 요로 결석 질환 의심 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 요로 결석 질환의 치료 방법을 제공한다. Another embodiment of the present invention relates to a method for producing a 16-acetyl-9,17-octade cadiene-12,14-diynoic acid compound or an ester derivative thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of urinary stones diseases of animals other than humans, comprising the step of administering a composition for the prevention or treatment of urinary stones, which comprises suspending the composition for the treatment of urinary stones diseases.
본 발명은 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.The present invention relates to a 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound or an ester derivative thereof, A composition for preventing or treating urinary stones including an acceptable salt can be provided.
본 발명에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 체내에서 요산의 결정화를 저해할 수 있는 것으로 확인되었으며, 요산의 결정화를 저해하여 요로계에서 요석이 생산되는 것을 저해할 수 있다.The composition for preventing or treating urinary stones according to the present invention has been found to be able to inhibit the crystallization of uric acid in the body and inhibits the crystallization of uric acid, thereby inhibiting the production of urine from the urinary tract.
본 발명에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 요로 결석이 발병원인인 신장결석, 요관결석, 방광결석, 요도결석 등의 질환에 사용될 수 있으며, 이에 제한되지 않고, 요로 결석이 발병원인이 되는 다른 질환의 치료 또는 예방의 목적으로 사용될 수 있다. The composition for preventing or treating urinary tract stones according to the present invention can be used for diseases such as kidney stones, ureteral stones, bladder stones and urethral stones, which are the causes of urinary stones, but the present invention is not limited thereto, May be used for the purpose of treatment or prevention of diseases.
또한, 본 발명에 따른 디노익산 화합물들은 천연물질에서 분리될 수 있고, 신체에 독성이 없으며, 부작용이 없어 요로 결석 질환의 예방 또는 치료가 필요한 다양한 분야에 사용될 수 있다. In addition, the dino-acetic acid compounds according to the present invention can be isolated from natural materials, have no toxicity to the body, have no side effects, and can be used in various fields requiring prevention or treatment of urinary stone diseases.
본 발명에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적 조성물, 또는 건강기능식품의 첨가제로 사용될 수 있다.The composition for preventing or treating urinary stones according to the present invention can be used as a pharmaceutical composition or an additive for health functional food.
도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따라 황칠 추출물에서 분리한 화합물 1 내지 9의 화학식 및 명칭을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시형태에 따라 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 및 이의 메틸화에 의해 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르의 H-NMR 분석 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태에 따라 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 및 이의 메틸화에 의해 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르의 C-NMR 분석 그래프이다.
도 4는 황칠 차의 합성 오줌에서 요산 결정화 저해 정도를 나타내는 흡광도 변화 그래프이다.
도 5는 에틸아세테이트 추출물의 합성 오줌에서 요산 결정화 저해 정도를 나타내는 흡광도 변화 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시형태에 따른 화합물의 합성 오줌에서 요산 결정화 저해 정도를 나타내는 흡광도 변화 그래프이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 shows the chemical formulas and names of
Fig. 2 is a graph showing the activity of 16-acetyl-9,17-octadecadien-12, 14-dinoic acid and 16-acetyl-9,17-octadecadien-12 obtained by its methylation obtained according to an embodiment of the present invention, ≪ 1 > H-NMR analysis of 14-dinioxime methyl ester.
Fig. 3 is a graph showing the activity of 16-acetyl-9,17-octadecadien-12, 14-dinoic acid obtained according to an embodiment of the present invention and 16- C-NMR analysis of 14-dinioxime methyl ester.
FIG. 4 is a graph of absorbance change showing the degree of inhibition of uric acid crystallization in synthetic urine of yellowtail tea.
5 is a graph of absorbance change showing the inhibition of uric acid crystallization in synthetic urine of ethyl acetate extract.
Figure 6 is a graph of absorbance change showing the degree of inhibition of uric acid crystallization in synthetic urine of a compound according to one embodiment of the present invention.
이하, 본원의 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태를 들어 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail so that those skilled in the art can easily carry out the present invention. Embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art. Therefore, the embodiments of the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the following embodiments.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 하기의 정의를 가지며 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 부합된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.All technical terms used in the present invention have the following definitions and are consistent with what is generally understood by those of ordinary skill in the art to which this invention pertains, unless otherwise defined. In addition, preferred methods or samples are described in this specification, but similar or equivalent ones are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications referred to herein are incorporated herein by reference.
용어 “약”이라는 것은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.The term " about " is used herein to refer to a reference quantity, a level, a value, a number, a frequency, a percent, a dimension, a size, a quantity, a weight, or a length of 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, Level, value, number, frequency, percent, dimension, size, quantity, weight or length of a variable, such as 4, 3, 2 or 1%.
본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, “포함하다” 및 “포함하는”이란 말은 제시된 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.Throughout this specification, the words " comprises " and " comprising ", unless the context requires otherwise, include the steps or components, or groups of steps or elements, Steps, or groups of elements are not excluded.
본 발명은 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.The present invention relates to a composition for the prevention or treatment of urinary stones and a method for producing the same. The composition for preventing or treating urinary stones according to the present invention comprises 16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoic acid 16 -acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) compound or an ester derivative thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
본 발명에 따르면, 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산(16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물은 요산의 결정화를 저해하여 요로계에서 요석 생산을 저해할 수 있다.According to the present invention, the 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound inhibits the crystallization of uric acid, Can inhibit the production of urine.
본 발명에서 “예방”은 상기 조성물의 투여로 요석으로 인한 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있고, “치료”는 상기 조성물의 투여로 요석으로 인한 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미할 수 있다.In the present invention, " prevention " may mean all actions that inhibit or delay the onset of disease caused by urinary stone by the administration of the composition, and " treatment " It can mean all the acts that are done.
요로 결석이 발병원인이 되는 질환은 크게 신장결석, 요관결석, 방광결석, 요도결석으로 나눌 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 질환 사용될 수 있으며, 이에 제한되지 않고, 요로 결석이 발병원인이 되는 다른 질환의 치료 또는 예방의 목적으로 사용될 수 있다. The most common causes of urinary stone involvement are kidney stones, ureteral stones, bladder stones, and urethral stones. The composition according to the present invention may be used for the above-mentioned diseases, but is not limited thereto, and can be used for the purpose of treatment or prevention of other diseases in which urinary stones are caused.
본 발명의 일 실시형태에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산(16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물(이하, ‘디노익산 화합물’이라고도 함)을 포함할 수 있으며, 상기 디노익산 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.A composition for preventing or treating urinary stones according to an embodiment of the present invention comprises 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound (hereinafter, also referred to as a "dino-acid compound"), and the dino-acid compound may be represented by the following general formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (9Z, 16S)-16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산((9Z, 16S)-16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid)으로 명명될 수 있다.(9Z, 16S) -16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoic acid ((9Z, , 14-diynoic acid).
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화학식 1의 입체 이성질체도 본 발명의 범위에 속할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the stereoisomers of the above formula (1) may also fall within the scope of the present invention.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따른 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 상기 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산(16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물의 에스테르 유도체를 포함할 수 있다.The composition for preventing or treating urinary stones according to one embodiment of the present invention may further comprise at least one of 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12, 14-diynoic acid) compound.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 디노익산 화합물의 에스테르 유도체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the ester derivative of the dinnoic acid compound may be represented by the following general formula (2).
[화학식 2](2)
상기 화학식 2의 화합물은 (9Z, 16S)-16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르((9Z, 16S)-16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic methyl ester)로 명명될 수 있다.(9Z, 16S) -16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoxymethyl ester ((9Z, 16S) -16-acetyl-9,17-octadecadiene- 12 , 14-diynoic methyl ester).
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 화학식 2의 입체 이성질체도 본 발명의 범위에 속할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the stereoisomers of
상기 화학식 2의 화합물은 에스테르 화합물로써, 화학식 1로 표시되는 디노익산 화합물의 에스테르 유도체로 지칭될 수 있다.The compound of formula (2) is an ester compound and may be referred to as an ester derivative of the dinnoic acid compound represented by formula (1).
상기 디노익산 화합물의 에스테르 유도체는 상기 화학식 1의 화합물의 메틸레이션(methylation)에 의하여 얻어질 수 있다.The ester derivative of the dinoic acid compound can be obtained by methylation of the compound of formula (1).
상기 메틸레이션(methylation) 반응은 하기 반응식과 같이 나타낼 수 있다.The above methylation reaction can be represented by the following reaction formula.
[반응식][Reaction Scheme]
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 디노익산 화합물 및 이의 유도체는 신규한 물질로써, 일반적인 화학 합성에 의해서 얻어질 수 있다. 또한, 천연물로부터 분리될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the above-mentioned dinnoic acid compound and its derivative are novel materials and can be obtained by general chemical synthesis. It can also be isolated from natural products.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 상기 디노익산 화합물 및 이의 유도체는 황칠(Dendropanax morbifera)과 같은 천연물로부터 분리될 수 있다.For example, but not limited to, the above-mentioned dinnoic acid compound and its derivatives may be separated from natural products such as Dendropanax morbifera .
황칠나무는 최대 높이 15m에 달하는 두릅나무과 나무로 만병통치 나무라는 뜻의 학명 덴드로 파낙스(Dendropanax morbifera Nakai)를 가지고 있을 정도로 그 약리학적 효능이 매우 뛰어난 약용식물이다. 한국에서만 서식하며, 한국에서도 난대림이 펼쳐진 한반도 남해 도서지역과 해안지역, 특히 해남, 완도 등 서남해안에서 생산되는 것으로 매우 귀한 약용식물이다.It is a medicinal plant whose pharmacological effect is very good, so that it has a scientific name Dendropanax morbifera Nakai which means a tree with a maximum height of 15m and a tree with a panacea. It is a very valuable medicinal plant which is produced only in South Korea, and is produced in South Sea coast such as Haenam and Wando in southern sea island region and peninsula in Korea.
상기 황칠로부터 디노익산 화합물 및 이의 유도체를 분리하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 하기와 같은 방법으로 분리될 수 있다.The method for separating the dinnoic acid compound and its derivative from the sulfuric acid is not particularly limited, but may be separated by the following method.
우선, 황칠을 추출용매로 추출하고, 여과 및 농축하여 황칠 추출물을 수득할 수 있다.Firstly, Huangchil is extracted with an extraction solvent, filtered and concentrated to obtain Huangchil extract.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 황칠은 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있으며, 지상부, 뿌리, 종자를 모두 사용할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the horticulture can be cultivated or commercially available, and the ground, roots, and seeds can be used.
이에 제한되는 것은 아니나, 황칠나무의 뿌리, 줄기, 꽃, 잎 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 추출한 것 일 수 있고, 또는 황칠나무의 지상부인 줄기, 꽃, 잎 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 추출한 것일 수 있으며, 바람직하게는 황칠나무의 잎을 추출한 것일 수 있다.But may be one or more selected from the group consisting of roots, stems, flowers, leaves and fruits of Uchihaku, or a group consisting of stem, flower, leaf and fruit, And may be one obtained by extracting at least one selected leaf, preferably a leaf of a Japanese whitish tree.
황칠 추출물을 얻는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업계에서 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 추출용매를 이용하여 황칠 추출물을 얻을 수 있다.The method for obtaining the Huangchil extract is not particularly limited, and the methods used in the art can be used. For example, an extract of Huangchil can be obtained by using an extraction solvent.
상기 추출용매는 당업계에서 통상적으로 사용하는 추출용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으며, 예를 들면 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 상기 알코올은 에탄올, 메탄올 또는 부탄올일 수 있다. 상기 추출용매는 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 감수 분량의 2 내지 20배 첨가할 수 있으며, 보다 바람직하게는 4 내지 10배 첨가할 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 5배 첨가할 수 있다. 상기 추출의 방법은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 열탕 추출, 열수추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출의 방법을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 열탕 추출 또는 냉침 추출 방법을 사용할 수 있다. 추출 시 추출용매의 온도는 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 20 내지 100℃일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상온일 수 있다. 추출시간은 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 12시간 내지 10일일 수 있으며, 보다 바람직하게는 5일 내지 8일일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 7일일 수 있다. 추출횟수는 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게는 1 내지 5회일 수 있으며, 보다 바람직하게는 3회일 수 있다. 상기와 같은 추출의 조건을 이용하여 황칠을 추출, 여과하고, 여과액을 농축 및 건조하여 황칠 추출물을 수득할 수 있다.The extraction solvent may be, for example, water, an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, or a mixed solvent thereof, preferably an alcohol May be ethanol, methanol or butanol. The extraction solvent is not limited thereto, but may be added in an amount of 2 to 20 times, more preferably 4 to 10 times, and more preferably 5 times, in terms of the reduced amount. The method of extraction is not limited thereto, but it is preferable to use a method of hot water extraction, hot water extraction, cold extraction, reflux cooling extraction or ultrasonic extraction, more preferably hot water extraction or cold extraction . The temperature of the extraction solvent at the time of extraction is not limited thereto, but may be preferably 20 to 100 ° C, more preferably room temperature. The extraction time may be, but not limited to, preferably 12 hours to 10 days, more preferably 5 days to 8 days, and even more preferably 7 days. The number of times of extraction is not limited thereto, but may be preferably 1 to 5 times, more preferably 3 times. Using the conditions of extraction as described above, the yellow crush is extracted and filtered, and the filtrate is concentrated and dried to obtain a yellow crush extract.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 여과 및 농축된 황칠 추출물을 미생물 발효하여 생물전환액을 얻고, 이를 다시 여과 및 농축하고, 건조하여 황칠 발효 추출물을 얻을 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the filtered and concentrated Huangchil extract may be fermented by microbial fermentation to obtain a bioconversion liquid, which is then filtered and concentrated and dried to obtain a Huangchu fermented extract.
상기 생물전환액을 얻는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 상기에서 얻어진 황칠 추출물에 배양된 균주를 접종하여 생물전환액을 얻을 수 있다. The method for obtaining the bioconversion liquid is not particularly limited, and a method known in the art can be used. For example, it is possible to obtain a bioconversion liquid by inoculating a strain cultured in the above-obtained yellowtail extract.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, Aspergillus oryzae , Saccharomyces cerevisiae , Phellinus baumii , Ganoderma lucidum등의 발효 미생물을 사용할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, but not limited to, for example, Aspergillus oryzae , Saccharomyces cerevisiae , Phellinus baumii , Ganoderma lucidum and the like can be used.
다음으로, 상기 황칠 추출물을 유기용매로 분획하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 황칠 발효 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 수득할 수 있다.Next, the Huangchil extract can be fractionated with an organic solvent, and then subjected to column chromatography to obtain fractions. In addition, according to one embodiment of the present invention, the fermented yellowtail extract can be fractionated with an organic solvent to obtain fractions.
상기 유기용매는 고체, 기체, 액체를 녹일 수 있는 액체 유기 화합물로서, 당업계에서 통상적으로 사용하는 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 클로로포름, 아세테이트, 헥산, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.The organic solvent is a liquid organic compound capable of dissolving a solid, a gas and a liquid. An organic solvent commonly used in the art can be used, and preferably an organic solvent such as methanol, chloroform, acetate, hexane, dichloromethane, acetone, acetonitrile , Benzene, or a mixed solvent thereof.
상기 컬럼 크로마토그래피는 고정상 알갱이를 크로마토관에 기둥 모양으로 채워서 넣고 진행하는 크로마토그래피법으로서, 필요에 따라 적절한 충진제를 선택하여 수차례 실시할 수 있으며, 바람직하게는 상기 충진제는 실리카겔, 세파덱스, RP-18, 폴리아미드, 도요펄(toyopearl) 또는 XAD 수지를 사용하여 분리 및 정제할 수 있다.The column chromatography is a chromatographic method in which a fixed-bed granule is filled in a column of a chromatographic column and proceeds. When necessary, an appropriate filler may be selected and performed several times. Preferably, the filler is silica gel, Sephadex, RP -18, polyamide, toyopearl or XAD resin.
다음으로, 상기 분획물로부터 고성능 액체크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리할 수 있다.Next, high performance liquid chromatography can be performed on the fractions to separate the compounds.
상기 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)는 컬럼, 컬럼에 채우는 고정상의 충진제 그리고 장치의 개선, 개량에 의해 고속 및 고성능의 분리가 가능해진 크로마토그래피 방법으로서, 최종적으로 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물을 분리할 수 있다.The high-performance liquid chromatography (HPLC) is a chromatographic method capable of high-speed and high-performance separation by improvement and improvement of a column, a fixed-bed filler filled in a column and an apparatus, and finally, 16-acetyl-9,17- (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) can be isolated.
상기 화합물의 분자량 측정, 분자식 추정 및 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 분석법에 의한 구조 확인 결과, 화학식 1로 표시되는 (9Z, 16S)-16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 화합물임을 확인하였다.(9Z, 16S) -16-acetyl-9,17-octadecadien-12 < / RTI > represented by the general formula (1) as a result of molecular weight measurement, molecular estimation and nuclear magnetic resonance , 14-dinoic acid compound.
또한, 상술한 바와 같이, 상기 디노익산 화합물을 메틸레이션하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.Further, as described above, the compound represented by the general formula (2) can be obtained by methylation of the dinnoic acid compound.
메틸화시키는 방법 내지 조건은 특별히 제한되지 않고, 당업계에서 통상적으로 알려진 방법을 사용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 다이아조메테인(diazomethane), 메탄올과 함께 0℃에서 반응시켜 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.The method or condition for methylation is not particularly limited, and a method commonly known in the art can be used. For example, the compound of formula (I) is reacted with diazomethane and methanol at 0 ° C to obtain 16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoic acid methyl Ester can be obtained.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 상기 디노익산 화합물 또는 상기 디노익산 화합물의 에스테르 유도체와 함께 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 요로 결석 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. According to one embodiment of the present invention, the composition for the prevention or treatment of urinary stones may comprise a pharmaceutically acceptable salt thereof together with an ester derivative of the above-mentioned dinnoic acid compound or the above-mentioned dinnoic acid compound, May be used as a pharmaceutical composition.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 상기 디노익산 화합물 또는 상기 디노익산 화합물의 에스테르 유도체와 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비율은 1 내지 100: 1 내지 100일 수 있다. For example, the ratio of the above-mentioned dinnoic acid compound or the ester derivative of the above-mentioned dinnoic acid compound and its pharmaceutically acceptable salt may be 1 to 100: 1 to 100.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 디노익산 화합물 또는 이의 에스테르 유도체의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the dinnoic acid compound or an ester derivative thereof may be an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.As the free acid, organic acids and inorganic acids can be used. As the inorganic acids, for example, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, phosphoric acid and the like can be used. Examples of the organic acids include citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, Acid, metal sulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, embonic acid, glutamic acid, citric acid and arpartic acid.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 산 부가염은 통상의 방법으로 얻어질 수 있으며, 이에 제한되지 않으나, 예를 들면, 디노익산 화합물 또는 이의 에스테르 유도체를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the acid addition salt can be obtained by a conventional method, but not limited thereto, for example, by reacting the dinnoic acid compound or its ester derivative with a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol , Ethanol, or acetonitrile, or by adding an equivalent amount or an excess amount of an organic acid, or by adding an aqueous acid solution of an inorganic acid, followed by precipitation or crystallization, or by evaporating a solvent or an excessive acid, and drying or precipitating the salt by suction filtration Can be manufactured.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 상기 디노익산 화합물 또는 이의 에스테르 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체 이성질체를 포함할 수 있다.In addition, according to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the above-mentioned dinnoic acid compound or an ester compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof and possible solvates, hydrates and stereoisomers thereof which can be prepared therefrom .
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.Further, according to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. Compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier can be of various oral or parenteral formulations. In the case of formulation, it can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and the like which are usually used.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. Solid formulations for oral administration may include tablet pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain one or more excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose lactose, gelatin, and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like may also be used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like. Various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used. have.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the non-aqueous solvent and the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may also be in the form of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, solutions, emulsions, syrups, sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 일일 투여량은 바람직하게는 디노익산 화합물 또는 이의 유도체의 양을 기준으로 0.1 내지 100 mg/kg일 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 내지 80 mg/kg일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 50 내지 60 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be varied depending on the degree of absorption, body weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, have. In general, the daily dosage may preferably be from 0.1 to 100 mg / kg, more preferably from 30 to 80 mg / kg, based on the amount of the dinnoic acid compound or derivative thereof, 50 to 60 mg / kg. The pharmaceutical composition of the present invention is prepared in consideration of an effective dose range, and the unit dosage formulations thus formulated are classified according to the judgment of the expert who monitors or observes the administration of the drug, if necessary, Or may be administered several times at a predetermined time interval.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물은 건강기능식품의 첨가제로 사용될 수 있다.According to another embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound or ester thereof Derivatives and their pharmaceutically acceptable salts can be used as an additive for health functional foods.
본 발명의 일 실시형태에 따라 상기 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 건강기능식품의 첨가제로 사용하는 경우, 상기 조성물은 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. When the composition for preventing or treating urinary stones is used as an additive for a health functional food according to an embodiment of the present invention, the composition may be used in combination with other health functional foods or health functional foods, It can be used properly.
본 발명에 따른 상기 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 전체 원료에 대하여 0.1 중량부 내지 20 중량부의 양으로 첨가될 수 있다.The amount of the composition for preventing or treating urinary stones according to the present invention may be appropriately determined depending on the intended use. For example, in the production of food or beverage, the composition of the present invention may be added in an amount of 0.1 part by weight to 20 parts by weight based on the whole raw material.
그러나 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취 등의 특별한 경우에는 상기 범위 이하의 양 또는 이상의 범위로도 사용할 수 있다.However, in special cases such as long-term consumption for the purpose of health control and hygiene, it may be used in a range of not more than the above range.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the kind of the health functional food to which the composition can be added is not particularly limited. Examples of health functional foods to which the composition can be added include, but are not limited to, dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, Soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes, and may include foods used as food for animals, which may include all health functional foods in the conventional sense.
또한, 본 발명의 조성물이 음료 형태의 식품에 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물과 함께 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.In addition, when the composition of the present invention is used for foods in beverage form, it can be used with various sweeteners, flavors or natural carbohydrates such as ordinary beverages. The natural carbohydrates may be polysaccharides such as disaccharides such as monosaccharides such as glucose and fructose, maltose, sucrose, dextrin, cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. The sweeteners may be natural sweeteners such as tau martin and stevia extract, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame.
상기 외에 본 발명의 일 실시형태에 따른 건강기능식품은 상기 요로 결석 예방 및 치료용 조성물과 함께 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.In addition to the above, the health functional food according to an embodiment of the present invention may be combined with a composition for preventing and treating urinary stones, together with various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, Protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like. It may also contain flesh for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 (16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid) 화합물 또는 이의 에스테르 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 요로 결석 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 동물의 요로 결석 질환의 치료 방법을 제공한다.In another embodiment of the present invention, there is provided a process for producing a 16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound or an ester derivative thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of urinary stones diseases of animals other than humans, comprising the step of administering a composition for the prevention or treatment of urinary stones, which comprises a salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a suspected urinary tract disease susceptible individual.
본 발명에서 요로 결석 질환 의심 개체는 요로 결석 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 요로 결석 질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 요로 결석 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.In the present invention, the suspected urinary calculi refers to all animals, including humans, who have developed or are capable of developing urinary stones disease, and the composition comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a suspected individual , The individual can be treated efficiently. The urinary stone disease is as described above.
본 발명에서 “투여”는 어떠한 적절한 방법으로 요로 결석 질환 의심 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.In the present invention, " administration " means introducing the composition of the present invention into a suspected urinary tract disease patient by any appropriate method, and the administration route can be administered through various routes of oral or parenteral administration, have.
본 발명의 치료 방법은 상기 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.The method of treatment of the present invention may comprise administering a pharmaceutically effective amount of the composition for the prevention or treatment of urinary stones. The appropriate total daily dose may be determined by the treatment within the scope of appropriate medical judgment, and may be administered once or several times.
그러나 본 발명의 목적상, 특정 동물에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 동물의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.For purposes of the present invention, however, the specific therapeutically effective amount for a particular animal will depend upon the nature and extent of the reaction to be achieved, the specific composition, including whether or not other agents are used, the age, weight, Sex and diet of the patient, the time of administration, the route of administration and the rate of administration of the composition, the duration of the treatment, the drugs used or concurrently used with the specific composition, and similar factors well known in the medical arts.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
[[ 실시예Example ]]
황칠나무 추출물 및 이의 Houttuynia cordata extract and its object 분획물의Fraction 제조 Produce
건조된 황칠나무(Dendropanax morbifera) 지상부 5kg을 추출용기에 넣고, 70% 메탄올을 50 L 가하여 7일 동안 냉침시켜 추출하고 여과하였다. 상기 수득한 추출액은 진공회전증발기를 이용하여 감압농축 하였다. 상기 추출 및 농축 과정을 2회 반복하여 황칠나무 추출물을 950g 수득하였다.Dried yellowtail ( Dendropanax morbifera ) 5 kg of the above-ground portion was put into an extraction container, and 50 L of 70% methanol was added, followed by cooling for 7 days and extraction. The obtained extract was concentrated under reduced pressure using a vacuum rotary evaporator. The above extraction and concentration process was repeated twice to obtain 950 g of Hwangchujang extract.
상기 수득한 황칠나무 메탄올 추출물을 5L의 증류수에 현탁시킨 후, 동량의 에틸아세테이트로 추출하는 과정을 3회 반복하였고, 얻어진 추출액을 감압 농축하여 258g의 에틸아세테이트 분획물을 수득하였다. 상기 추출 과정으로부터 수득한 여액을 동량의 n-부탄올로 3회 반복하여 추출하고 추출액을 감압 농축하여 부탄올 분획물 159 g을 얻었다.The obtained methanol extract of Huchulchu was suspended in 5 L of distilled water and extracted with the same amount of ethyl acetate three times. The obtained extract was concentrated under reduced pressure to obtain 258 g of ethyl acetate fraction. The filtrate obtained from the above extraction procedure was repeatedly extracted three times with the same amount of n-butanol, and the extract was concentrated under reduced pressure to obtain 159 g of butanol fraction.
황칠나무 추출물로부터 유효성분의 분리 및 동정Isolation and Identification of Active Ingredients from Horticultural Extracts
상기 수득한 분획물 중 에틸아세테이트 분획물 220 g을 취하여, 디클로로메탄/메탄올 혼합 용액을 이동상으로 흘려주되 디클로로메탄/메탄올 혼합비를 100:1로부터 1:1까지 순차적으로 증가시키는 농도구배 용출방식으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 총 4개의 분획 (제1분획~제5분획)을 획득하였다. 220 g of the ethyl acetate fraction of the obtained fractions was passed through a dichloromethane / methanol mixed solution as a mobile phase, and the dichloromethane / methanol mixing ratio was sequentially increased from 100: 1 to 1: 1. The concentration gradient elution was carried out by silica gel column chromatography To obtain a total of four fractions (first to fifth fractions).
수득한 제2분획(20g)을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: n-헥산/에틸아세테이트 (50:1~1:1))를 실시하여 5개의 분획 (제21분획~제25분획)으로 나누었다. 이 중, 제21분획을 재결정 (용매: n-헥산)하여 흰색 분말을 얻었고 이 분말을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 (40:1))를 실시하여 화합물 3 (10.0 mg)과 화합물 4 (14.5 mg)를 분리하였다. 또한, 제22분획을 재결정 (용매: n-헥산)하여 화합물 5 (120.0 mg)을 얻었으며, 재결정 후 남은 모액은 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산/에틸아세테이트(50:1~1:1))를 실시하여 5개의 소분획 (제221분획~제225분획)으로 나누었다. 제224분획을 재결정 (용매: n-헥산)하여 흰색 분말을 얻었고, 1H NMR과 13C NMR을 통하여 화합물 6과 화합물 7이 1:3.5의 비율로 섞여있는 혼합물 (490.7mg)임을 확인하였다. The obtained second fraction (20 g) was again subjected to silica gel column chromatography (mobile phase: n-hexane / ethyl acetate (50: 1 to 1: 1)) to divide into five fractions (
상기 수득한 제3분획(34g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: n-헥산/에틸아세테이트(10:1~1:1))를 실시하여 5개의 분획 (제31분획~제35분획)으로 나누었다. 이 중, 제32분획을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: n-헥산/에틸아세테이트(30:1~5:1))로 두 차례 더 정제하여 흰색분말 70.0mg을 얻었고, 1H NMR과 13C NMR을 통하여 화합물 8과 화합물 9가 1:1의 비율로 섞여있는 혼합물임을 확인하였다. 제34분획은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: n-헥산/에틸아세테이트 (20:1~1:1))를 실시한 뒤, 70% 메탄올(이동상)로 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리/정제하여 화합물 1 (201.0mg) 및 화합물 2(112.0 mg)를 각각 얻었고, 화합물 1은 신규화합물임을 확인하였다. 분리된 각각의 화합물들은 1H-NMR 및 13C-NMR을 사용하여 구조를 확인하였다.The obtained third fraction (34g) was subjected to silica gel column chromatography (mobile phase: n-hexane / ethyl acetate (10: 1 to 1: 1)) to divide into five fractions (fractions 31 to 35) . Among them, 32 fractions were again purified by silica gel column chromatography (mobile phase: n- hexane / ethyl acetate (30: 1-5: 1)) to further purified twice got a white powder 70.0mg, 1 H NMR and 13 C NMR showed that
상기에서 분리된 9종의 화합물을 분리하였으며, 이들 화합물의 구조식과 명칭을 도 1에 나타내었다.The nine compounds separated from the above were isolated, and the structural formula and the names of these compounds are shown in FIG.
도 2는 본 발명의 일 실시형태에 따라 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 및 이의 메틸화에 의해 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르의 H-NMR 분석 그래프이다.Fig. 2 is a graph showing the activity of 16-acetyl-9,17-octadecadien-12, 14-dinoic acid and 16-acetyl-9,17-octadecadien-12 obtained by its methylation obtained according to an embodiment of the present invention, ≪ 1 > H-NMR analysis of 14-dinioxime methyl ester.
도 3은 본 발명의 일 실시형태에 따라 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산 및 이의 메틸화에 의해 얻어진 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르의 C-NMR 분석 그래프이다.Fig. 3 is a graph showing the activity of 16-acetyl-9,17-octadecadien-12, 14-dinoic acid obtained according to an embodiment of the present invention and 16- C-NMR analysis of 14-dinioxime methyl ester.
요산 결정화 저해 측정Measurement of uric acid crystallization inhibition
1. 시험 용액 제조1. Preparation of Test Solution
1) 합성 오줌1) Synthetic urine
19.34 mM의 Na2SO4 .10H2O, 5.93 mM의 MgSO4 .7H2O, 86.73mM의 NH4Cl, 162.6mM의 KCl을 혼합하여 용액 A를 만들고, 15.45 mM의 NaH2PO4, 15.64 mM의 Na2HPO4, 223.08mM의 NaCl을 혼합하여 용액 B를 만들었다. 상기 A 용액 500mL과 B 용액 500mL를 혼합하고, pH 5.40이 되도록 1N의 HCl을 첨가하였다.Of 19.34 mM Na 2 SO 4. 10H 2 O, 5.93 mM MgSO 4 . 7H 2 O, 86.73 mM NH 4 Cl and 162.6 mM KCl were mixed to prepare solution A, and solution B was prepared by mixing 15.45 mM NaH 2 PO 4 , 15.64 mM Na 2 HPO 4 , and 223.08 mM NaCl . 500 mL of the solution A and 500 mL of the solution B were mixed and 1N HCl was added to adjust the pH to 5.40.
2) 요산 용액2) uric acid solution
pH 5.40의 1N NaOH를 만들었다.gt; NaOH < / RTI > of pH 5.40.
3) 시험용액3) Test solution
황칠차 1% 200μl, 에틸아세테이트(EA) 1% 200μl, 및 분획물(HRC8) 0.5% 200μl를 마련하였다.200 μl of 1% sulfuric acid tea, 200 μl of 1% ethyl acetate (EA), and 200 μl of 0.5% of the fraction (HRC8).
2. 요산 결정화 저해 측정2. Measurement of uric acid crystallization inhibition
합성 오줌 15ml를 50ml 팔콘튜브에 넣어, 각 처리구 당 3개씩 마련하였다. 상기 팔콘튜브에 요산용액 5ml를 첨가하고, 37℃ 진탕배양기에서 20분간 진탕 가온하였다. 이에 HCl 100μl를 첨가하여 pH를 측정하여 pH 4.40 내지 4.70을 확인하였다. 이에 각 시험용액을 첨가하고 반응을 시작하여 5분마다 550nm에서 흡광도를 측정하였다.15 ml of synthetic urine was placed in a 50 ml falcon tube, and three of them were provided for each treatment. 5 ml of a uric acid solution was added to the falcon tube, and the mixture was incubated for 20 minutes in a shaking incubator at 37 ° C. Then, 100 μl of HCl was added to measure the pH to confirm that the pH was 4.40 to 4.70. Each test solution was added and the reaction was started and the absorbance was measured at 550 nm every 5 minutes.
1) 황칠차1) Yellowish tea
하기 표 1 및 표 2는 황칠차 1% 200μl를 첨가하고 반응한 경우의 흡광도를 나타내는 결과이며, 도 4는 이를 나타내는 그래프이다.The following Tables 1 and 2 show the absorbance values obtained by adding 200 μl of 1% sulfuric acid residue and reacted, and FIG. 4 is a graph showing the absorbance.
2) 에틸아세테이트(EA)2) Ethyl acetate (EA)
하기 표 3 및 표 4는 에틸아세테이트(EA) 1% 200μl를 첨가하고 반응한 경우의 흡광도를 나타내는 결과이며, 도 5는 이를 나타내는 그래프이다. The following Tables 3 and 4 show the absorbance values when 200 μl of 1% ethyl acetate (EA) was added and reacted, and FIG. 5 is a graph showing the absorbance.
3) 분획물(HRC8)3) Fraction (HRC8)
하기 표 5는 분획물(HRC8) 0.5% 200μl을 첨가하고 반응한 경우의 흡광도를 나타내는 결과로서, 대조구로 증류수를 사용하였다. 도 6은 이를 나타내는 그래프이다.Table 5 below shows the absorbance of the reaction when 200 μl of 0.5% (HRC8) fraction was added and distilled water was used as a control. 6 is a graph showing this.
상기 결과를 참조하면, 황칠차, EA 추출물에 비하여 황칠 추출물에서 분획된 물질이 요산의 결정화를 가장 효과적으로 저해하는 것을 확인할 수 있었다.From the above results, it was confirmed that the substance fractionated from Huangchil extract most effectively inhibited the crystallization of uric acid, compared to the extract of Huangchia and EA.
이상, 구현예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 구현예들에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다. 또한, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, but many variations and modifications may be made without departing from the scope of the present invention. It is evident that many variations are possible by those skilled in the art. It will be apparent to those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. something to do.
Claims (11)
16-acetyl-9,17-octadecadiene-12,14-diynoic acid compound or an ester derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물:
[화학식 1]
The method according to claim 1,
The present invention relates to a composition for preventing or treating urinary stones,
[Chemical Formula 1]
상기 에스테르 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물:
[화학식 2]
The ester derivative is a composition for preventing or treating urinary stones,
(2)
상기 에스테르 유도체는 상기 화학식 1의 화합물의 메틸레이션에 의하여 얻 어지는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물.
The method of claim 3,
Wherein the ester derivative is obtained by methylation of the compound of formula (1).
상기 화합물은 황칠(Dendropanax morbifera)로 부터 분리한 것인 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물.
3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the compound is isolated from Dendropanax morbifera .
상기 조성물은 약제학적 조성물로 사용되는, 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물.
The method according to claim 1,
A composition for preventing or treating urinary stones, wherein the composition is used as a pharmaceutical composition.
상기 조성물은 건강기능식품의 첨가제로 사용되는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 .
The method according to claim 1,
Wherein the composition is used as an additive for a health functional food.
(b) 상기 황칠 추출물을 유기용 매로 분획하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분획물을 수득하는 단계; 및
(c) 상기 분획물로부터 고 성능 액체크로마토그래피를 수행하여 16-아세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익산(16-acetyl-9,17-octade cadiene-12,14-diynoic acid) 화합물을 분리하는 단계;를 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물의 제 조방법.
(a) extracting the yellow crush with an extraction solvent, filtering and concentrating to obtain a yellow crush extract;
(b) fractioning the Huangchil extract by an organic solvent, and performing column chromatography to obtain a fraction; And
(c) High performance liquid chromatography was performed on the fractions to obtain 16-acetyl-9,17-octade cadiene-12,14-diynoic acid ) Compound of the present invention. ≪ / RTI >
상기 화합물의 분리 단계 이후에 상기 화합물의 메틸레이션에 의하여 16-아 세틸-9,17-옥타데카디엔-12,14-디노익 메틸 에스테르를 얻는 단계;를 추가로 포함하는 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법.
9. The method of claim 8,
Obtaining a 16-acetyl-9,17-octadecadien-12,14-dinoxymethyl ester by methylation of the compound after the step of separating the compound; and ≪ / RTI >
상기 황칠 추출물을 수득하는 단계 이후에 상기 황칠 추출물을 미생 물 발효하여 황칠 발효 추출물을 얻고, 상기 황칠 발효 추출물로 상기 분획물 수득 단계를 수행하는 요로 결 석 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법.
9. The method of claim 8,
The method comprising the step of fermenting the microcrystalline fermentation extract to obtain a fermented fermented extract of Huangchil, and the step of obtaining the fractions with the fermented feruliferum extract.
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