KR20180110163A - 인테그린 결합 키나아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다수의 화합물 및 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함으로써 대상의 암을 치료 또는 예방하는 방법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 또한, Akt 신호 전달 경로에 작용하는 세포 내 인테그린 결합 키나아제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
Description
상호 참조
본 출원은 2010년 11월 24일 출원된 미국 가출원 제61/416,804호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원의 공개물은 본원에 참조 인용되어 있다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원 중앙 사무실(OD)이 후원하는, 미국 국립 연구 자원 센터의 수여번호 R01 CA112250의 지원을 받았다. 정부는 본 발명의 일정 권리를 가질 수 있다.
Akt 신호 전달 경로는 다수의 생물학적 과정, 예컨대 세포 사멸(apoptosis), 세포 증식, 및 대사의 중요한 조절자(regulator)이다. 상기 경로는 몇 가지 상이한 메커니즘을 통해 인간 암에서 자주 상향 조절되며(upregulated), 그렇게 함으로써 암 세포의 생존을 촉진하고 암 환자 치료의 임상 과제의 원인이 된다. Akt의 완전 활성화는 하기 두 개의 아미노산 잔기의 인산화를 필요로 한다: 포스포이노시티드-의존성 키나아제 1(PDK1)에 의해 인산화되는 트레오닌-308(T308), 및 PDK2 부위로 공지되고 다수의 상이한 키나아제에 의해 인산화되는 것이 보고된 세린-473(S473). 이들 중 하나인 인테그린 결합 키나아제(ILK)는, 이의 발현 및 활성이 다양한 종류의 암에서 증대되고, 이의 억제가 세포사멸 및 세포 주기 억제를 유도함으로써 암 세포 생존을 억제할 수 있음에 따라, 유망한 항암 표적으로 확인되었다(Hannigan et al., Nature Reviews Cancer 5, 51 (2005)). ILK의 새로운, 강력한, 그리고 안전한 억제제의 개발은 암 치료를 위한 새로운 표적 요법을 제공할 것이다.
본 발명자들은 이전에 PDK-1/Akt 신호 전달 억제제로서의 용도를 위한, 또는 다른 응용분야를 위한 다수의 셀레콕시브(celecoxib) 유도체를 제조하였다. 예를 들어, 미국 특허 제7,026,346호 및 제7,576,116호 및 특허 공보 제2008/0269309호에서는 PDK-1/Akt 신호 전달 억제제 및 항암제로서 유용한 다수의 화합물을 기술하고 있다. 본 발명자에 의한 미국 특허 출원 제12/428,035호에서는 프란시셀라(Francisella) 박테리아에 의한 감염 치료에 유용한 다수의 셀레콕시브 유도체를 기술하고 있다.
ILK의 소분자 억제제가 또한 보고되었다. 이들 중에서, QLT0267이 전임상 연구에서 효능을 보임에 따라 최근 관심을 받는 것으로 보인다(Kalra et al., Breast Cancer Res 11, R25 (2009); Eke et al., PLoS ONE 4: e6434 (2009); Edwards et al., Mol Cancer Ther 7, 59 (2008)). 유방암 세포에서, 세포 생존능을 억제하기 위한 QLT0267의 보고된 IC50 값은, 쥐의 종양 성장을 억제하기 위해 100 또는 200 mg/kg이 요구되는/사용되는 경구 또는 복강 내 경로를 통해 투여하는 시험관 내(in vitro), 및 생체 내(in vivo) 치료 72 h 후에 9.8~70.9 μM 범위이다. 그러나, 추가 ILK 억제제, 특히 고도의 활성을 나타내는 ILK 억제제의 필요성이 남아있다.
본 발명의 화합물은 추가 ILK 억제제를 제공하고, 당해 분야에 이전에 공지된 것들보다 더 큰 시험관 내 및 생체 내 효력을 나타내는 다수의 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴 기로 구성된 군으로부터 선택되며; Y는 설폰아미드, 
, 및 
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0~3의 정수이며, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 벤질이고; R2는 H, 메틸 또는 에틸이며; X는 모르폴린, 구아니딘, 니트로, 
, 및 
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R3는 H, SO2NH2, L-Lys, D-Lys, β-Ala, L-Leu, L-Ile, Phe, Asp, Asn, Glu, 또는 Gln이고 R4는 H, 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 암은 백혈병, 비-소세포 폐암, 결장암, 중추신경계 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 또는 유방암일 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 세포를 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써, 세포 내 인테그린 결합 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 1-13의 합성을 나타내는 반응식을 제공한다.
도 2는 (A) 5% 소 태반 혈청(FBS)의 존재 하의 2.5 μM에서 24 h 치료 후의 PC-3 인간 전립선암 세포 내 PDK1(T308) 및 PDK2(S473) 부위에서의 Akt 인산화에 대한 화합물 1-9의 효과에 대한 웨스턴 블롯(Western blot) 분석, 및 (B) 상기 A에서 기술된 바와 같이 치료된 PC-3 세포의 생존능에 대한 화합물 1-9의 용량-의존 효과를 제공한다. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 3은 전립선 및 유방암 세포주 및 비악성 전립선 및 유방 상피 세포의 패널에서 화합물 2의 항증식 효과를 나타낸다. (A) 전립선암(PC-3, LNCaP) 및 비악성 전립성 상피 세포(PrEC), 및 (B) 유방암(MDA-MB-468, MDA-MB-231, CAL51, MCF-7, SKBR3) 및 비악성 유방 상피 세포(MEC)에서의 세포 생존능에 대한 화합물 2의 시간- 및/또는 용량-의존 효과를 측정하였다. 세포를 기재된 농도에서 12, 24 또는 48 h 동안 치료하고 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 4는 화합물 2가 ILK 신호 전달 경로를 억제한다는 증거를 제공한다. PC-3 및 MDA-MB-231 세포 내 ILK의 하류(downstream) 표적(Akt-S473; GSK3β-S9)에 대한 화합물 2의 용량-의존 효과의 웨스턴 블롯 분석. 세포를 5% FBS의 존재 하의 기재된 농도에서 24 h 동안 치료하였다.
도 5는 화합물 10-13의 스크리닝으로부터의 결과를 제공한다. (A) 5% FBS의 존재 하의 2.5 μM에서 24 h 치료 후의 PC-3 세포의 생존능에 대한 화합물 10-13 및 2의 용량-의존 효과. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD. (B) PC-3 세포에서 ILK의 하류 표적의 인산화 상태에 대한 화합물 2 및 13의 효과의 웨스턴 블롯 분석.
도 6은 유방암 세포에서의 화합물 4-9의 항증식 활성을 나타낸다. 5% FBS의 존재 하의 24 h 치료 후 MCF-7(상부 패널) 및 SKBR3(하부) 세포에서의 화합물 4-9의 용량-의존 효과. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 7은 무흉선(athymic) 누드 마우스(nude mice)에서 정착된(established) PC-3 종양의 성장에 대한 화합물 2의 경구 투여의 효과를 나타낸다. PC-3 종양을 50% 마트리겔(Matrigel)을 함유하는 총 부피 0.1 ml 무혈청 배지에서의 5 x 105 PC-3 세포의 피하 주사에 의해 수컷 무흉선 누드 마우스에 정착시켰다. 정착된 종양을 지닌 쥐들을 35 일 동안 위관 영양(gavage)으로 1일 1회 기재된 치료를 받는 3 개의 군으로 임의 추출시켰다. 종양 크기 및 몸무게를 매주 측정하였다. 포인트, 평균치 종양 부피; 바, ±SD.
도 2는 (A) 5% 소 태반 혈청(FBS)의 존재 하의 2.5 μM에서 24 h 치료 후의 PC-3 인간 전립선암 세포 내 PDK1(T308) 및 PDK2(S473) 부위에서의 Akt 인산화에 대한 화합물 1-9의 효과에 대한 웨스턴 블롯(Western blot) 분석, 및 (B) 상기 A에서 기술된 바와 같이 치료된 PC-3 세포의 생존능에 대한 화합물 1-9의 용량-의존 효과를 제공한다. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 3은 전립선 및 유방암 세포주 및 비악성 전립선 및 유방 상피 세포의 패널에서 화합물 2의 항증식 효과를 나타낸다. (A) 전립선암(PC-3, LNCaP) 및 비악성 전립성 상피 세포(PrEC), 및 (B) 유방암(MDA-MB-468, MDA-MB-231, CAL51, MCF-7, SKBR3) 및 비악성 유방 상피 세포(MEC)에서의 세포 생존능에 대한 화합물 2의 시간- 및/또는 용량-의존 효과를 측정하였다. 세포를 기재된 농도에서 12, 24 또는 48 h 동안 치료하고 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 4는 화합물 2가 ILK 신호 전달 경로를 억제한다는 증거를 제공한다. PC-3 및 MDA-MB-231 세포 내 ILK의 하류(downstream) 표적(Akt-S473; GSK3β-S9)에 대한 화합물 2의 용량-의존 효과의 웨스턴 블롯 분석. 세포를 5% FBS의 존재 하의 기재된 농도에서 24 h 동안 치료하였다.
도 5는 화합물 10-13의 스크리닝으로부터의 결과를 제공한다. (A) 5% FBS의 존재 하의 2.5 μM에서 24 h 치료 후의 PC-3 세포의 생존능에 대한 화합물 10-13 및 2의 용량-의존 효과. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD. (B) PC-3 세포에서 ILK의 하류 표적의 인산화 상태에 대한 화합물 2 및 13의 효과의 웨스턴 블롯 분석.
도 6은 유방암 세포에서의 화합물 4-9의 항증식 활성을 나타낸다. 5% FBS의 존재 하의 24 h 치료 후 MCF-7(상부 패널) 및 SKBR3(하부) 세포에서의 화합물 4-9의 용량-의존 효과. 세포 생존능을 MTT 분석법으로 측정하였다. 포인트, 평균치; 바, ±SD.
도 7은 무흉선(athymic) 누드 마우스(nude mice)에서 정착된(established) PC-3 종양의 성장에 대한 화합물 2의 경구 투여의 효과를 나타낸다. PC-3 종양을 50% 마트리겔(Matrigel)을 함유하는 총 부피 0.1 ml 무혈청 배지에서의 5 x 105 PC-3 세포의 피하 주사에 의해 수컷 무흉선 누드 마우스에 정착시켰다. 정착된 종양을 지닌 쥐들을 35 일 동안 위관 영양(gavage)으로 1일 1회 기재된 치료를 받는 3 개의 군으로 임의 추출시켰다. 종양 크기 및 몸무게를 매주 측정하였다. 포인트, 평균치 종양 부피; 바, ±SD.
본 발명자는 인테그린 결합 키나아제 억제제로서 및 대상의 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 다수의 신규 화합물을 개발하였다. 상기 화합물은, 본원에 더욱 상세히 정의된 치환기들과 함께, 하기 화학식 Ⅰ으로 기술되어 있다.
정의
본원에 개시된 바와 같은 용어는 오직 실시예의 설명을 위한 것이며 전체로서 본 발명의 제한으로 이해되어서는 안 된다. 본 발명의 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "a", "an", 및 "the"는 주위 내용으로 반하여 기재되지 않은 한, 이들의 복수 형태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유기 기(organic group)"는 지방 기, 고리 기, 또는 지방 및 고리 기의 조합(예: 알카릴 및 아르알킬 기)로 분류되는 탄화수소 기를 의미하도록 사용된다. 알카릴 기는 매개하는 알킬 기에 의해 구조의 나머지 부분에 부착된 아릴 기로, 여기서 아르알킬 기는 상기 구조에 직접 부착되었으나 그에 부착된 1 이상의 추가 알킬 기를 포함하는 아릴 기이다. 본 발명의 내용에서, 본 발명의 화합물에 적합한 유기 기는 화합물의 바람직한 활성(예: 이의 항암 활성)에 방해가 되지 않는 것들이다. 본 발명의 내용에서, 용어 "지방 기"는 포화된 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다. 상기 용어는 예를 들어 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포괄하도록 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "알케닐", 및 접두사 "알크-(alk-)"는 직쇄 기 및 분지쇄 기를 포함한다. 다르게 기재되지 않은 한, 상기 기들은 1~20 개의 탄소 원자를 함유하며, 알케닐 기는 2~20 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 기들은 총 최대 10 개의 탄소 원자, 최대 8 개의 탄소 원자, 최대 6 개의 탄소 원자, 또는 최대 4 개의 탄소 원자를 가진다. 4 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기는 또한 저급 알킬 기로 지칭될 수 있다. 알킬 기는 또한 이들이 포함하는 탄소 원자의 숫자로 지칭될 수 있다(즉, C1-C4 알킬 기는 1-4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기이다).
시클로알킬은, 본원에 사용된 바와 같이, 고리 구조를 형성하는 알킬 기(즉, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기)를 지칭한다. 고리 기는 단일 고리(monocyclic) 또는 다중고리(polycyclic)이고 바람직하게는 3~10 개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬 기는 4 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 통해 주요 구조에 부착될 수 있다. 예시적인 고리 기는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 및 치환된 및 비치환된 보르닐, 노르보르닐, 및 노르보르넨일을 포함한다.
다르게 기재되지 않은 한, "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 상기 정의된 "알킬" 및 "알케닐" 기의 2가 형태이다. 용어 "알킬레닐" 및 "알케닐레닐"은 각각 "알킬렌" 및 "알케닐렌"이 치환된 경우 사용된다. 예를 들어, 아릴알킬레닐 기는 아릴 기가 부착된 알킬렌 부분(moiety)을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 퍼플루오르화된 기를 포함하는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 기를 포함한다. 이것은 또한 접두사 "할로-"를 포함하는 다른 기에도 동일하다. 적합한 할로알킬 기의 예로는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다. 할로 부분은 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 탄소환 방향족 고리 또는 고리 계(system)를 포함한다. 상기 아릴 기는 단일 방향족 고리, 복수의 개별 방향족 고리, 또는 융합된 방향족 고리 계를 포함할 수 있다. 탄소환 방향족 고리는 헤테로원자를 포함하지 않는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
다르게 기재되지 않은 한, 용어 "헤테로원자"는 원자 O, S, 또는 N를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 1 이상의 고리 헤테로원자(예: O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "헤테로아릴"은, 2~12 개의 탄소 원자, 1~3 개의 고리, 1~4 개의 헤테로원자, 및 헤테로원자로서의 O, S, 및/또는 N을 함유하는 고리 또는 고리 계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴 기는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 피라지닐, 1-옥시도피리딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등을 포함한다.
용어 "융합된 아릴 기"는 융합된 탄소환 방향족 고리 또는 고리 계를 포함한다. 융합된 아릴 기는 단일 방향족 계를 형성하도록 융합된 복수의 방향족 고리를 포함한다. 융합된 아릴 기의 예는 나프탈렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14) 및 피렌(C16) 융합된 아릴 기를 포함한다. 전체적으로, 융합된 아릴 기는 이들이 함유하는 탄소 고리 원자의 수를 참조하여; 즉, C10-C18 카르보아릴 기로 지칭될 수 있다.
용어 "융합된 헤테로아릴 기"는 단일 방향족 계를 형성하도록 융합된 복수의 방향족 고리를 포함하는 융합된 방향족 고리 계를 지칭하며, 여기서 1 이상의 방향족 고리는 헤테로 방향족 고리이다. 다른 경우, 융합된 헤테로아릴 기는 융합된 아릴 기와 같다. 융합된 헤테로아릴 기의 예는 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린으로부터 유도된 C10 헤테로아릴 기, 이소퀴놀린, 벤조디아진(benodiazine), 피리도피리딘, 및 아크리딘 및 크산텐으로부터 유도된 C14 헤테로아릴 기를 포함한다.
하나의 기가 본원에 기술된 임의 화학식 또는 반응식으로 1회 이상 존재하는 경우, 명시되어 있든지 아니든지 각 기(또는 치환기)는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 화학식 -C(O)-NR2에서 각 R 기는 독립적으로 선택된다.
논의를 간소화하는 도구 및 본원 전체에 걸쳐 사용된 특정 용어의 설명으로서, 용어 "기" 및 "부분"은 치환 가능한 또는 치환될 수 있는 화학종들과 치환이 별로 가능하지 않은 또는 잘 치환될 수 없는 화학종들을 구별하기 위해 사용된다. 따라서, 용어 "기"가 화학 치환기를 기술하기 위해 사용되는 경우, 기술된 화학 물질은 비치환된 기 및 1 이상의 비퍼옥시드(nonperoxidic) O, N, S, 또는 F 치환기를 지닌 기 또는 메틸 기와 같은 다른 종래 치환기를 포함한다. 용어 "부분"이 화학 화합물 또는 치환기를 기술하기 위해 사용되는 경우, 오직 비치환된 화학 물질만이 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 표현 "알킬 기"는 순수한 열린 사슬 포화된 탄화수소 알킬 치환기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 등뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 추가 치환기, 예컨대 히드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시 등을 포함하는 알킬 치환기를 또한 포함하도록 의도된다. 따라서, "알킬 기"는 에테르 기, 할로알킬, 니트로알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 등을 포함한다. 반면에, 표현 "알킬 부분"은 오직 순수한 열린 사슬 포화된 탄화수소 알킬 치환기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 등을 포함하도록 제한된다.
기에 임의로 치환될 수 있는 추가 치환기는 하기에 추가 정의된다.
에스테르(카르복실레이트, 카르복시산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬 기, 또는 C5-20 아릴 기, 바람직하게는 C1-7 알킬 기(C1-7 알킬 에스테르)이다. 에스테르 기의 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)O(CH3)2, -(CH2)3C(=O)OCH3, 및 -C(=O)OPh을 비제한적으로 포함한다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2은 독립적으로 아미노 기로 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2,-C(=O)NHCH2CH3, 및 -C(=O)N(CH2CH3)2를 비제한적으로 포함한다.
아미노: -NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어, 수소 또는 C1-7 알킬 기이다. 아미노 기의 예는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 및 -NHPh를 비제한적으로 포함한다. 시클릭 아미노 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 퍼히드로디아제피닐, 모폴리노, 및 티오모폴리노를 비제한적으로 포함한다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2, 여기서 R1는 아미드 치환기, 예를 들어, 수소 또는 C1-7 알킬 기이다. 아실아미드 기의 예는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, 및 -NHC(=O)Ph를 비제한적으로 포함한다. 아실아미도 기는 치환될 수 있으며; 예를 들어, 아실아미도 기는 화학식 -NH-CO-(CH2)x-H2를 갖는 아민 치환된 아실아미도 기일 수 있으며, 여기서 x는 1-4의 정수이다.
우레이도: -N(R1)CONR2R3 여기서 R2 및 R3는 독립적으로, 아미노 기에 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어, 수소 또는 C1-7 알킬 기이다. 우레이도 기의 예는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 및 -NHC(=O)NHPh를 비제한적으로 포함한다.
설폰아미드 -S(=O)2NRR1, 여기서 R1은 아미노 기에 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬 기 또는 C5-20 아릴 기이다. 설폰아미드 기의 예는 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHPh 및 -S(=O)2N(Me)2를 비제한적으로 포함한다.
본 발명은, 이성질체(isomer)(예: 부분입체 이성질체(diastereomer) 및 거울상 이성질체(enantiomer)), 호변체(tautomer), 염, 용매 화합물(solvate), 다형체(polymorph), 프로드러그(prodrug) 등을 비롯한, 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태인 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성이 있는 경우, 본 발명은 구체적으로 각 화합물의 거울상 이성질체들뿐만 아니라 거울상 이성질체들의 라세미 혼합물도 포함한다. 명시되었는지와 관계 없이(그러나 때로 "염"이 명시됨), 용어 "화합물"이 임의의 또는 모든 이러한 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료(Treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료법(treatment)" 등은, 1 이상의 증상의 감소 또는 억제, 질병 진행의 지연, 질병 시작의 예방 또는 지연 등을 통한 질환(condition)의 개선을 비롯하여, 암과 같은 질병 또는 질환으로 고통받는 대상에게 혜택(benefit)을 제공하는 임의 조치(action)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예방은 암 진행의 회피 또는 암으로 진행할 질병의 1 이상의 증상의 감소를 비롯한, 암과 같은 질병 또는 질환으로 고통받을 위험이 있는 대상에게 혜택을 제공하는 임의 조치를 지칭한다. 상기 대상은 발암 물질(carcinogen)에의 노출로 인해 또는 가족력의 결과로 위험이 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한"은, 상기 화합물 또는 조성물이 질병의 중증도(severity) 및 치료의 필요성을 고려하여 과도하게 유해한 부작용 없이, 본원에 기술된 방법으로 대상에게 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다.
용어 "치료학적으로 유효한" 및 "약물학적으로 유효한"은, 통상적으로 대체 의학(alternative therapies)과 관련된 것들과 같은 부정적인 부작용을 회피하면서 질병 중증도를 감소시키는 목표를 달성할 각 제제의 양을 정량화(qualify)하도록 의도하였다. 상기 치료학적으로 유효한 양은 1 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 항암제 또는 인테그린 결합 키나아제 억제제로 사용될 수 있는 다수의 화합물을 제공한다. 이 화합물들은 하기 화학식 Ⅰ, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 따라 기술될 수 있다:
상기 식에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴 기로 구성된 군으로부터 선택되며; Y는 설폰아미드, 
, 및 
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0~3읠 정수이며, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 벤질이고; R2는 H, 메틸 또는 에틸이며; X는 모르폴린, 구아니딘, 니트로, 
, 및 
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R3는 H, SO2NH2, L-Lys, D-Lys, β-Ala, L-Leu, L-Ile, Phe, Asp, Asn, Glu, 또는 Gln이고 R4는 H, 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN이다. X, Y, 및 Ar 치환기는 서로 독립적으로 모두 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ에 따른 비페닐 기로서 Ar을 포함할 수 있다:
상기 식에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, CF3, CCl3, 히드록실, OMe, CN, NO2, NH2, CONH2, CONHMe, 아세테이트, CO2H, CO2Me, F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로알킬 기, 예컨대 할로메틸 기이며, 한편 추가 실시양태에서 R5는 트리플루오로메틸 부분(CF3)이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 실시양태에서, 상기 Ar 기는 융합된 아릴 기이다. 예를 들어, Ar 기는 나프틸, 안트릴, 또는 페난트릴 기일 수 있다. 상기 융합된 아릴 기는 고리를 따라 임의 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 Y 치환기는 설폰아미드, 카르복사미드(즉, 
), 및 에스테르(즉 
)로부터 선택될 수 있고, 여기서 n은 0~3의 정수이며, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 벤질이고; R2는 H, 메틸 또는 에틸이다. 예를 들어, Y는 
또는 
일 수 있다.
추가 실시양태에서, 치환기 X는 다양할 수 있다. 예를 들어, X는 모르폴린, 구아니딘, 니트로, 알킬아민(즉, 
) 및 피페라진(즉, 
)으로부터 선택될 수 있다. 알킬아민의 R3 기는 H, SO2NH2, L-Lys, D-Lys, β-Ala, L-Leu, L-Ile, Phe, Asp, Asn, Glu, 또는 Gln일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3 기는 β-알라닌이다. R3의 아미노산은 이의 카르복시 부분을 통해 아민에 결합하여, 아미드 또는 "펩티드" 결합을 형성한다. 피페라진의 R4 기는 H(피페라진을 제공함), 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN일 수 있다.
상기 기술된 치환기의 특정 조합은 본 발명의 추가 실시양태에서 사용된다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 추가 실시양태는 Ar로서 페난트릴을, X로서 피페라진을, Y로서 
을, 및 R1로서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 벤질을 제공한다.
본 발명의 다수의 실시양태에서, Ar 기는 하기 나타난 바와 같이, 4'-트리플루오로메틸, 1.1'-비페닐 부분이다:
Ar이 4'-트리플루오로메틸, 1,1'-비페닐 부분인 실시양태에서, X는 피페라진이며, Y는 
또는 
이고, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 벤질이다. 대안적으로(Alternately), R1은 메틸 또는 에틸일 수 있다.
Ar이 4'-트리플루오로메틸, 1,1'-비페닐 부분인 추가 실시양태에서, X는 
이며, Y는 
또는
이고, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 벤질이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다수의 실시양태에서, Ar은 화학식 Ⅱ 
에 따른 비페닐 기이고, X는 피페라진이다. 실시양태 중 일부에서, R5는 CN, 메틸, 또는 수소이고, Y는 
이며, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 벤질이다.
후보 제제는 동물 모델에서 시험될 수 있다. 통상적으로, 동물 모델은 암을 연구하는 방법 중 하나이다. 동물 모델(예컨대 쥐)에서의 다양한 암의 연구는 인간 암 연구에 흔히 실질적으로 받아들여진다. 예컨대, 누드 마우스 모델은, 인간 종양 세포가 동물 내로 주사되는 경우, 광범위한 암의 연구에 유용한 일반적인 모델로서 흔히 받아들여진다(예컨대, Polin et al., Investig. New Drugs, 15:99-108 (1997) 참조). 결과를 통상적으로 후보 제제로 치료된 대조 동물들과 치료를 받지 않은 대조 한배 새끼들(littermates) 간에 비교하였다. 형질 전환 동물 모델이 또한 사용 가능하며 인간 질병 모델로서 흔히 받아들여진다(예컨대, Greenberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:3439-3443 (1995) 참조). 후보 제제는, 후보 제제가 예컨대 암 전이, 암 세포 운동(motility), 암 세포 침윤, 또는 이들의 조합을 비롯한 암과 연관된 1 이상의 증상을 감소시키는지를 알아내기 위해 이러한 동물 모델에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 암 치료
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함으로써 대상의 암의 진행을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 암은 비정상적이고 과도하게 세포가 증식하는 질병이다. 암은 일반적으로 세포의 작은 부분이 증식에 대한 정상 제어를 벗어나 그 수가 증가하게 하는 복제 오류(error)에서 또는 환경적 손상(environmental insult)에 의해 시작한다. 상기 손상 또는 오류는 일반적으로 세포 주기 검사점 조절을 코딩하는 DNA, 또는 종양 억제 유전자와 같은 세포 성장 조절의 연관된 양태에 영향을 준다. 이러한 세포들 중 일부가 증식함에 따라, 추가 유전자 변이주(genetic variant)가 생성될 수 있고, 이들이 성장 장점(growth advantage)을 제공하는 경우, 점진적인(evolutionary) 방식으로 선택될 것이다. 성장 장점을 진행시켰으나 아직 완전히 암세포가 되지 않은 세포는 전암 세포로 지칭된다. 암은 대상에서 암 세포 수의 증가를 야기한다. 이러한 세포들은 종양이라고 불리는 세포들의 비정상적인 덩어리를 형성하고, 이의 세포는 종양 세포로 지칭된다. 대상의 신체 내의 종양 세포의 전체 양은 종양 부하(tumor load)로 지칭된다. 종양은 양성이거나 악성일 수 있다. 양성 종양은 증식성이지만 특정 부위에 머무르고 종종 피포된(encapsulated) 세포를 함유한다. 반면, 악성 종양 세포는 근처의 조직을 침습하고 파괴할 수 있으며 전이로 지칭되는 과정을 통해 신체의 다른 부분으로 확산된다.
암은 일반적으로 그 암이 기원하는 조직에 따라 이름붙여진다. 암에는 몇 가지 주요한 종류들이 있다. 암종은 피부에서 또는 내부 장기를 감싸거나 안을 대는 조직에서 시작하는 암이다. 육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 결합 조직 또는 지지 조직에서 시작하는 암이다. 백혈병은 골수와 같은 조혈 조직에서 시작하며, 수많은 비정상적 혈액 세포가 생성되어 혈류로 들어가게 하는 암이다. 림프종 및 다발성 골수종은 면역계 세포에서 시작하는 암이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 종류의 예는 백혈병, 비-소세포 폐암, 결장암, 중추신경계 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 및 유방암으로 구성된 군으로부터 선택되는 암을 포함한다.
암은 과도한 성장을 예방하거나 세포 내 다른 비정상적인 과정의 조절을 제공하기 위해 암 세포 또는 잠재적인 암 세포 내의 신호 전달 경로를 조절함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 이론에 구속받지 않으려 하나, 본 발명의 화합물은 Akt 신호 전달 경로의 조절을 제공함으로써 암을 치료 또는 예방할 수 있다. Akt 신호 전달 경로는 세린/트레오닌-특정 단백질 키나아제 계통(family)의 일원인 효소를 포함하고, 예를 들어, 세포 사멸 기작을 억제함으로써, 세포 생존 경로에 관여한다. Akt의 활성화는 두 개의 아미노산 잔기의 인산화를 필요로 하며, 이들 중 하나는 포스포이노시티드-의존 키나아제 2(PDK2) 부위이다. 인테그린 결합 키나아제(ILK)는 PDK2 부위를 인산화시킬 수 있는 것으로 확인된 키나아제들 중 하나이다. 본원에 제공된 실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인테그린 결합 키나아제 억제의 결과로서 PDK2 인산화를 예방할 수 있고, 그렇게 함으로써 Akt의 활성을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 세포를 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써 세포 내 인테그린 결합 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 세포는 생체 내, 시험관 내, 또는 생체 외(ex vivo)에서 접촉될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉된 세포는 암 세포일 수 있다.
본 발명의 화합물은 예방적(prophylactic) 및/또는 치료적(therapeutic) 치료법을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 발생 전에 대상에게 예방적으로 투여될 수 있다. 예방적(prophylactic)(즉, 예방적(preventive)) 투여는 대상에서 암이 후속적으로 발생할 가능성을 감소시키거나, 또는 후속적으로 발생하는 암의 중증도를 감소시키는 데 효과가 있다. 예방적 치료법은 암 진행의 높은 위험이 있는 대상, 예컨대 암의 가족력이 있거나 높은 수준의 발암물질에 노출된 대상에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 본 발명의 화합물은 이미 암으로 고통받는 대상에게 치료적으로 투여될 수 있다. 치료적 투여의 일 실시양태에서, 화합물의 투여는 암을 제거하는 데 효과가 있으며; 또 다른 실시양태에서 화합물의 투여는 암의 중증도를 감소시키거나 이렇게 고통받는 대상의 수명을 연장시키는 데 효과가 있다. 상기 대상은 바람직하게는 포유동물, 예컨대 길들여진 가축(예: 소, 말, 돼지) 또는 애완 동물(예: 개, 고양이)이다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상은 인간이다.
본 발명의 화합물의 투여 및 제제
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ으로 정의된 것들과 같은 화합물, 및 상기 활성 성분과 조합된 약학적으로 허용 가능한 액체 또는 고체 담체 또는 담체들을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 암 치료에 적합한 것으로 상기 기술된 화합물 중 어느 것이나 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 상대적으로 무독성인, 무기 산 및 유기 산 첨가 염을 지칭한다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리(isolation) 및 정제 중에 계 내에서(in situ), 또는 화합물의 특성에 따라 적합한 반대 이온(counterion)으로 정제된 본 발명의 화합물을 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 반대 이온은 클로라이드, 브로마이드, 니트레이트, 암모늄, 설페이트, 토실레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 에틸렌디아민, 및 말리에이트 염 등을 포함한다. 예를 들어 문헌[Haynes et al., J. Pharm. Sci., 94, p. 2111-2120 (2005)]을 참조할 수 있다.
약학 조성물은, 당업자에게 공지된 다양한 희석제 또는 첨가제를 비롯하여, 환자에게 전달하기 위한 1 이상의 다양한 생리적으로 허용 가능한 담체와 함께 1 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비경구적 투여에서, 등장액이 바람직하다. 국소 투여에서, 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 담체, 또는 화합물의 활성을 차단 또는 억제하지 않는 국소 크림에서 통상적으로 발견되는 다른 제제들을 포함하는, 크림이 사용될 수 있다. 다른 적합한 담체는, 알코올, 인산 완충 식염수, 및 다른 평형 염 용액을 비제한적으로 포함한다.
제제는 단위 제형(unit dose form)으로 편리하게 제시될 수 있고, 약학 분야에서 주지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방법은 활성제가 1 이상의 부 성분(accessory ingredient)을 구성하는 담체와 회합(association)되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성제가 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이 둘과 균일하게 및 친밀하게(intimately) 회합되도록 한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 바람직한 제제로 성형시키는 단계로 제조된다. 본 발명의 방법은 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물을 대상, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 제제화된 화합물은 단일 용량으로 또는 다수의 용량으로 투여될 수 있다. 활성제의 유용한 용량은 동물 모델에서 이들의 생체 내 활성 및 시험관 내 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. 인간에 대한, 쥐, 및 다른 동물들에서의 유효량의 외삽법(methods for extrapolation)은 당해 분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조를 참조할 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약학 조성물로 제제화된 후, 본 발명의 방법에 따라, 인간 환자와 같은 대상에게 선택된 투여 경로에 조정된 다양한 형태로 투여된다. 제제는, 경구, 직장, 질내(vaginal), 국소, 비강, 점안, 또는 비경구(피하, 근육 내, 복강 내, 종양 내, 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는, 분말 또는 과립으로서, 활성 화합물을 함유하는 리포좀으로서, 또는 수성 액 또는 비수성 액체, 예컨대 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀션, 또는 드라우트(draught)인 현탁액 또는 용액으로서 활성제의 사전 결정한 양을 각각 포함하는, 별개의 단위, 예컨대 정제(tablet), 트로키(troche), 캡슐, 로젠지(lozenge), 웨이퍼(wafer), 또는 카셰(cachet)로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물 및 조제물은 통상적으로 약 0.1 중량% 이상의 활성제를 함유한다. 본 발명의 화합물(즉, 활성제)의 양은 대상에게 바람직한 결과를 생성하기에 효과적인 용량 수준이다.
비강 스프레이 제제는 보존제 및 등장 제제를 지닌 활성제의 정제된 수용액을 포함한다. 이러한 제제는 바람직하게는 비점막과 상용성인 pH 및 등장 상태로 조정된다. 직장 또는 질내 투여용 제제는 적합한 담체, 예컨대 코코아 버터, 또는 경화 지방 또는 경화 지방 카르복시산과의 좌약(suppository)으로 존재할 수 있다. 점안 제제는 pH 및 등장 요소가 바람직하게는 눈에 적합하도록 조정된 것을 제외하고 비강 스프레이와 비슷한 방법으로 제조된다. 국소 제제는 1 이상의 매질, 예컨대 광유(mineral oil), 석유(petroleum), 폴리히드록시 알코올, 또는 국소 약학적 제제에 사용되는 다른 베이스에 현탁되거나 용해된 활성제를 포함한다.
상기 정제, 트로키, 환제(pill), 캡슐 등은 하기 중 1 이상을 또한 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸트 검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 첨가제, 예컨대 제2인산칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 감미제, 예컨대 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 또는 아스파탐; 및 천연 또는 합성 향미제. 단위 제형이 캡슐인 경우, 추가로 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들은 코팅으로서 또는 이와 달리 고체 단위 제형의 물리적 형태를 변형하도록 존재할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셀락(shellac), 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 1 이상의 감미제, 보존제, 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 당의 결정화를 지연시키는 제제, 임의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 제제, 예컨대 다가 알코올, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨, 염료, 및 향미제를 함유할 수 있다. 임의 단위 제형을 제조하기 위해 사용되는 물질은 실질적으로 비독성인 양으로 사용된다. 활성제는 지속적-방출 조제물 및 디바이스에 혼입될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 화학 분야에, 특히 본원에 포함된 명세서에 비추어 주지된 것들과 비슷한 과정들을 포함하는 합성 경로로 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 Aldrich Chemicals(미국 위스콘신 주 밀워키 소재)와 같은 시판 원료로부터 이용 가능하거나, 당업자에게 주지된 방법들을 사용하여 용이하게 제조된다(예: 문헌들[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.)]; [Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995)]; [Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)]; 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany](부록 포함)(또한 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용 가능)에 일반적으로 기술된 방법으로 제조됨).
당업자는 다른 합성 경로들이 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 시작 물질들 및 시약들이 반응식에 도시되어 있고 하기 기술되었으나, 다른 시작 물질들 및 시약들이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 치환될 수 있다. 추가로, 하기 기술된 방법으로 제조된 다수의 화합물들은 당업자에게 주지된 종래 방법을 사용하여 본원에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 특정 실시예, 물질, 양, 및 방법은 본원에 개시된 바와 같이 본 발명의 범위 및 의미에 따라 폭넓게 이해될 수 있다.
[실시예]
실시예 1: 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 도 1에 나타내었다.
1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄온 전구체의 합성을 도 1의 단계 1에 나타내었다. 4-브로모아세토페논(11.8 g, 59 mmol), 트리클로로메틸 페닐보론산(11.4 g, 60 mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(250 mg, 2 mol%), 분말 탄산칼륨(20.3 g, 147 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(20.1 g, 62 mmol)의 혼합물을, 아르곤으로 플러싱(flush)시키고, 물(500 mL)을 주사기로 주사하였다. 결과로 얻어진 현탁액을 교반하고 2 시간 동안 60℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 건조물로 농축시켜 생성물을 얻었다(밝은 황색 고체; 15.6 g, 정량적 수율). 상기 생성물을 단계 2의 추가 정제 없이 사용하였다.
(Z)-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부트-2-에노에이트 전구체의 합성을 단계 2에 나타내었다. 100 mL의 무수 테트라히드로퓨란(THF) 중 수소화나트륨(광유 중 60%; 6.3 g, 157 mmol)의 현탁액에 아르곤 하 에틸 옥살레이트(14.4 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 실온(RT)에서 10 분간 교반한 후, 50 mL의 테트라히드로퓨란 용액 중 1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄온(13.7 g, 52 mmol)을 상기 용액에 드롭 방식으로 첨가하였다. 상기 혼합물은 RT에서 30분 내로 맑아지고 암적색이 되었다. 이후 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물에 현탁시킨 후, 염산(2N)으로 중화시키고, 혼합물은 밝은 황색 현탁액이 되었다. 상기 혼합물을 진공으로 여과시켜 생성물을 얻었다(황색 고체; 18.5 g, 정량적 수율). 상기 생성물을 단계 3의 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸 1-(4-니트로페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(14)의 합성을 도 3에 나타난 바와 같이 수행하였다. 200 mL의 에탄올 중 (Z)-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부트-2-에노에이트(10 g, 27 mmol)의 현탁액에 4-니트로-페닐히드라진 히드로클로라이드(5 g, 33 mmol)을 첨가하였다. RT에서 16 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물은 갈색 현탁액으로 암갈색 용액이 되었다. 상기 용액을 진공 하에 농축시키고, 에탄올로 재결정시켜 생성물을 얻었다(갈색 고체; 8.2 g, 63%). 상기 생성물을 단계 4의 추가 정제 없이 사용하였다.
N-에틸-1-(4-니트로페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(15)의 합성을 도 4에 나타난 바와 같이 수행하였다. 5 mL의 에탄올 중 화합물 14(218 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에 에틸아민(메탄올 중 70%, 5 mL)을 첨가하였다. 봉인 튜브(seal tube) 내 혼합 용액을 이동시키고, 탈가스(degas)시키고 병을 봉인하였다. 상기 병을 120℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 황색 현탁액으로 흑색 용액으로 변했다. 가열 후에, 용매를 진공 하에 제거하고, 에탄올로 재결정시켜 생성물을 얻었다(황색 고체; 153 mg, 70%).
1-(4-아미노페닐)-N-에틸-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(16)의 합성을 도 1의 단계 5에 나타난 바와 같이 수행하였다. 20 mL의 메탄올 중 화합물 15(153 mg, 0.32 mmol)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(Pd/C; 15 mg)을 첨가하고 70 psi에서 12 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 이후 상기 용액을 셀라이트 필터 패드(Celite filter pad)를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 이후 상기 미정제(crude) 생성물을 클로로포름으로 재결정시켜 생성물을 수득하였다(백색 고체; 130 mg, 91%).
N-메틸-3-(1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-일)프로판아미드(2)의 합성을 단계 6에 나타난 바와 같이 수행하였다. 20 mL의 크실렌 중 화합물 20(2 g, 4.3 mmol)의 현탁액에 비스(2- 클로로에틸)아민 히드로클로라이드(1053 mg, 5.9 mmol)를 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 170 ℃로 가열하였다. 20 시간의 교반 후, 용액은 갈색 점착성 혼합물이 되었다. 상기 용매를 진공을 사용하여 제거하고, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이어 에틸 아세테이트로 재결정시켜 생성물을 얻었다(백색 고체; 1334 mg, 58%).
1-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-N-메틸-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4)의 합성을 단계 7 및 8에 나타난 바와 같이 수행하였다. 15 mL 무수 테트라히드로퓨란 중 화합물 16(95 mg, 0.21 mmol)의 용액에 β-Ala-OH(111 mg, 0.59 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC, 248 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반한 후 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 건조물로 농축시켜 화합물 17을 얻었다(61 mg, 47%). 화합물 17(61 mg, 0.1 mmol)을 10 mL의 히드로클로라이드 메탄올 용액(3N, 41 mL)에 용해시키고, RT에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말인 화합물 4를 얻었다(59 mg, 정량적 수율).
(Z)-에틸 4-히드록시-6-옥소-6-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)헥스-4-에노에이트 전구체의 합성을 단계 9에 나타난 바와 같이 수행하였다. 500 mL의 디클로로메탄 중 1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)에탄온(17 g, 64 mmol)의 용액에 아르곤 하에 사전 제조된 에틸 4-(lH-벤조[d][l,2,3]트리아졸-1-일)-4-옥소부타노에이트(19.8 g, 80 mmol), 마그네슘 브로마이드 에틸 에테레이트(22 g, 85 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10 분간 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(DEPEA, 20 ml, 115 mmol)을 아르곤 하에 상기 용액에 드롭 방식으로 첨가하였다. RT에서 16 시간 동안 교반한 후, 물로 세척하였다(200 mL x 2). 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 건조물로 농축시켰다. 이후 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 에탄올로 재결정시켜 생성물을 얻었다(백색 결정; 20.9 g, 83%).
다수의 추가 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. Ar 기는 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 도 1에 나타난 것으로부터 용이하게 변경할 수 있음을 유의해야 한다. 이러한 추가 화합물의 이름 및 회합된 1H NMR(양성자 핵 자기 공명) 및 고분해능 질량 분석 데이터를 하기에 제공하였다.
N-에틸-1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1): 1H-NMR δ7.69 (s, 4H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); C29H28F3N50: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 520.2324; 실제 질량, 520.2312
N-메틸-3-(1-(4-피페라진-1-일)페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-일)프로판아미드(2): 1H-NMR δ7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H); C30H30F3N5O: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 534.2481: 실제 질량, 534.2467
N-에틸-3-(1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-일)프로판아미드(3); 1H-NMR δ7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.03 (m, 6H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C31H32F3N5O: HRMS (M+H+): 이론적 질량 548.2637; 실제 질량, 548.2623
1-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-N-메틸-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4): 1H-NMR δ7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (m, 6H), 7.33 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 3.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H); C27H24F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량 508.1960; 실제 질량, 508.1953
1-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-N-에틸-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(5): 1H-NMR δ7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76-7.62 (m, 6H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); C28H26F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 522.2117; 실제 질량, 522.2112
1-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-N-이소프로필-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(6); (1H-NMR 데이터를 사용할 수 없음); C29H28F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 536.2273; 실제 질량, 536.2269.
3-아미노-N-(4-(3-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로판아미드(7): 1H-NMR δ7.86 (m, 4H), 7.73 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 2H); C29H28F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 536.2273; 실제 질량, 536.2269.
3-아미노-N-(4-(3-(3-(에틸아미노)-3-옥소프로필)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로판아미드(8): 1H-NMR δ7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C30H30F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 550.2430; 실제 질량, 550.2429
3-아미노-N-(4-(3-(3-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필)-5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로판아미드(9): 1H-NMR δ7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H); C31H32F3N5O2: HRMS (M+H+): 이론적 질량, 564.2586; 실제 질량, 564.2579.
3-(5-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸프로판아미드(10): 1H-NMR δ7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 3.27- 3.18 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 4H), 3.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H); C30H30N6O.
N-메틸-3-(5-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)프로판아미드(11): 1H-NMR δ7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 4H), 3.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); C30H33N5O
3-(5-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)-N-메틸프로판아미드(12): 1H-NMR δ7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 3.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H); C29H31N5O
N-메틸-3-(5-(페난트렌-2-일)-1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)프로판아미드(13): 1H-NMR δ8.71 (dd, J = 4.8, 3.7 Hz, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H); C31H31N5O
실시예 2: 화합물 1-13의 약리학
화합물 1-9을 각각 PC-3 인간 전립선암 세포에서의 (a) PDK2 억제 활성의 증거(즉 PDK1 부위[T308]에 대한 PDK2 부위[S473]에서의 Akt 인산화를 선택적으로 억제하는 능력), 및 (b) 웨스턴 블롯 분석 및 MTT 분석법에 의한 항증식 활성에 대해 스크리닝하였다. 도 2A에 나타난 바와 같이, 2 개의 스크리닝한 화합물(2 및 3)은, PDK2 억제 활성을 나타내는, Akt-S473 인산화의 뚜렷한 선택적 억제를 유도한다. 더 나아가, 화합물 2 및 3은 또한 항증식 활성에 대한 9 개의 화합물 중 가장 강력했다(도 2B).
구조상 연관이 있는 화합물 2와 3이 N-알킬 부분에서만, 즉 메틸 대 에틸만 상이하기 때문에, 화합물 2를 평가를 통해 선택하였다. 세포 생존능에 대한 화합물 2의 용량-의존 및 시간-의존 효과를 2 개의 전립선 세포주(PC-3, LNCaP) 및 5 개의 유방암 세포주(MDA-MB-468, MDA-MB-231, CAL51, MCF-7, SKBR3)의 패널로 측정하였다(도 3A 및 B). 더 나아가, 암 세포주를 또한 비악성 전립선 및 유방 상피 세포와 함께 평가하였다(도 3A, 하부 패널; 3B 하부 우편 패널). 중요한 것은, 화합물 2가 이들의 비악성 상대물에 비해 암 세포에 대한 선택적 세포 독성을 나타낸다는 것이다.
상기 데이터는 화합물 2가 인테그린 결합 키나아제의 추정적인 억제제임을 나타낸다. Akt의 완전 활성화는 하기 두 개의 아미노산 잔기의 인산화를 필요로 한다: 포스포이노시티드-의존성 단백질 키나아제-1(PDK1)에 의해 인산화되는 T302, 및 PDK2 부위로 공지되고 다수의 상이한 키나아제에 의해 인산화될 수 있는 S473. 이들 중 하나인 인테그린 결합 키나아제(ILK)는 이의 발현 및 활성이 다양한 종류의 암에서 증대되고, 이의 억제가 세포사멸 및 세포 주기 억제를 유도함으로써 암 세포 생존을 억제할 수 있음에 따라, 유망한 항암 표적으로 확인되었다.
인산(phospho)-Akt-T308과 비교한 인산-Akt-S473 수준에서의 선택적 감소를 나타내는 웨스턴 블롯 데이터에 기초하여(도 2A), 화합물 2가 PDK2 활성의 억제제임을 확인하였다. 화합물 2를 ILK 신호 전달 억제 능력에 대해 평가하기 위해, 웨스턴 블롯으로 PC-3 및 MDA-MB-468 세포에서 ILK의 하류 표적에 대한 이의 효과를 평가하였다(도 4). 인산-S473-Akt 수준에서의 뚜렷하고 선택적인 감소를 일으키는 것에 추가로, 화합물 2는 또 다른 ILK 기질인 GSK3β의 인산화를 또한 감소시키며, 이는 화합물 2가 ILK의 억제제임을 나타낸다.
또 다른 일련의 시험들에서, 화합물 10-13을 PC-3 인간 전립선암 세포에서 MMT 분석법으로, 화합물 2와 함께, 항증식 활성에 대해 스크리닝하였다. 도 5A에 나타난 바와 같이, 화합물 11 및 13은 2-3 μM 범위에서의 IC50 값으로 가장 높은 효과를 나타내었으나, 둘 다 화합물 2를 능가하지는 못했다. 화합물 2에 비한 PC-3 세포에서의 ILK의 하류 표적의 인산화 상태에 대한 화합물 13의 효과를 웨스텐 블롯으로 평가하였다. 화합물 13은 인산-Akt-T308에 비해 인산-Akt-S473에서 강한 감소를 유도하였으나, 화합물 2와는 다르게, GSK3β 인산화에 대해 상당한 억제 활성을 나타내지 않았다(도 5B).
이전에 전립선암 세포주에서 스크리닝한(도 2) 화합물 4-9를, MCF-7 및 SKBR3 인간 유방암 세포에서의 항증식 활성에 대해 평가하였다. 화합물 5는 시험된 것들 중 각 세포주에서 활성을 나타내는 유일한 화합물이었으나(4-5 μM 범위에서의 IC50 값)(도 6), 이러한 동일한 세포주들에서 화합물 2가 나타낸 것보다 덜 강력하였다(도 3B).
PC-3 전립선 종양 이종이식(xenograft) 모델에서 화합물 2의 생체 내 종양 억제 활성을 또한 평가하였다. 상기 기술된 결과들에 기초하여, 화합물 2가 새로운 ILK/PDK2 억제제로서 진행에 대한 주요 제제(lead agent)임을 확인하였다. 화합물 2의 생체 내 항종양 활성을 평가하기 위해, 정착된 피하 PC-3 종양 이종이식(평균 출발 종양 부피, 157.1 ± 29.1 mm3)을 지닌 무흉선 누드 마우스를 1일 1회 25 mg/kg 또는 50 mg/kg인 화합물 2로 또는 운반체(살균수 중 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.1% 트윈(Tween) 80)와 함께 35일간 경구로 치료하였다(n = 5 마리 쥐). 도 7에 나타난 바와 같이, 25 mg/kg 및 50 mg/kg인 화합물 2로 쥐를 매일 치료하는 것은, 35 일의 치료에서 운반체-치료된 대조군에 비하여 PC-3 종양 성장을 각각 42%(P = 0.10) 및 56%(P = 0.03)로 억제하였다. 경구 투여 후 화합물 2의 생체 내 효능은 이의 경구 생체 가용성을 나타낸다. 더 나아가, 상기 화합물은 연구 중에 독성에 대한 명백한 징후와, 또한 유의한 몸무게 변화를 나타내지 않는 쥐에 의해 우수하게 용인되었다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 전체 공개물, 및 컴퓨터로 이용 가능한 문헌들은 참조 인용되어 있다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 명확한 이해만을 위하여 제공하였다. 어떠한 부적절한 제한도 이들로부터 이해되지 않는다. 특히, 본 발명의 화합물을 통한 가능한 메커니즘이 효과적임을 기술하는 이론들이 제시될 수 있으나, 본 발명자들은 본원에 기술된 이론에 구속되지 않는다. 본 발명은 도시되고 기술된 그대로의 세부 내용에 제한되지 않으며, 당업자에게 명백한 변형은 본원의 청구항으로 정의된 본 발명 내에 포함될 것이다.
Claims (5)
- 하기 화학식 Ⅰ에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
Ar은 하기 화학식 II에 따른 비페닐 및 페난트릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, CF3, CCl3, 히드록실, OMe, CN, NO2, NH2, CONH2, CONHMe, 아세테이트, CO2H, CO2Me, F, Cl, Br, 또는 I이며;
Y는 -S(=O)2NRR1이고, 여기서 R은 C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이고, R1은 수소 또는 C1-7 알킬기이며;
X는및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 H, 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN이다.
- 제1항에 있어서, R5는 H, 메틸, CF3, 또는 CN인 화합물.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 대상의 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물:
상기 식에서,
Ar은 하기 화학식 II에 따른 비페닐 및 페난트릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, CF3, CCl3, 히드록실, OMe, CN, NO2, NH2, CONH2, CONHMe, 아세테이트, CO2H, CO2Me, F, Cl, Br, 또는 I이며;
Y는 -S(=O)2NRR1이고, 여기서 R은 C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이고, R1은 수소 또는 C1-7 알킬기이며;
X는및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 H, 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN이다.
- 제3항에 있어서, 암은 백혈병, 비-소세포 폐암, 결장암, 중추신경계 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 및 유방암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 세포를 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써 세포 내 인테그린 결합 키나아제를 억제하는 시험관 내 방법:
Ar은 하기 화학식 II에 따른 비페닐 및 페난트릴 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, CF3, CCl3, 히드록실, OMe, CN, NO2, NH2, CONH2, CONHMe, 아세테이트, CO2H, CO2Me, F, Cl, Br, 또는 I이며;
Y는 -S(=O)2NRR1이고, 여기서 R은 C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기이고, R1은 수소 또는 C1-7 알킬기이며;
X는및
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 H, 메틸, 에틸, 알릴, CH2CH2OH, 또는 CH2CN이다.
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