KR20180101537A - 암 백신 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 (a) 단리된 면역원성 TAA 폴리펩티드 (즉, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드), (b) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (c) 면역원성 TAA 폴리펩티드 또는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 백신 조성물, 및 (d) 폴리펩티드, 핵산 분자, 및 조성물의 용도에 관련된 방법을 제공한다.

Description

암 백신
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2016년 1월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/280,636 및 2016년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/419,190에 대해 우선권 주장한다. 상기 출원의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 면역요법 및 구체적으로 신생물성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 백신 및 방법에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 사망의 주된 원인이다. 이는 다양한 기관, 예컨대 췌장, 난소, 유방, 폐, 결장 및 직장에서 발생할 수 있다. 췌장암은 미국에서 암 사망의 네번째로 가장 통상적인 원인이다. 췌장암은 췌장의 외분비 또는 내분비 구성요소에서 발생할 수 있다. 외분비암은 (1) 월등히 가장 통상적인 유형인 췌장 선암종, (2) 외분비 췌장암의 5%를 나타내는 세엽 세포 암종, (3) 췌장암의 1%를 차지하는 낭선암종, 및 (4) 다른 희귀한 형태의 암, 예컨대 췌모세포종, 선편평상피암종, 반지 세포 암종, 간세포양 암종, 콜로이드 암종, 미분화 암종, 및 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종을 포함한다.
난소암은 여성 중에서의 암의 약 3%를 차지하지만, 이는 여성 생식계의 임의의 다른 암보다 더 많은 사망을 유발한다. 난소암은 (1) 상피암, 예컨대 상피 난소 암종; (2) 배세포암, 예컨대 미숙 기형종; 및 (3) 기질암, 예컨대 과립층 세포 종양을 포함한다.
유방암은 미국 여성 중에서 두번째로 가장 통상적인 암이며, 여성에서의 암 사망의 두번째로 주된 원인이다. 유방암은 호르몬 수용체 및 HER2/neu 스테이터스에 기초하여, 예컨대 (1) 호르몬 수용체-양성 암 (여기서 암 세포는 에스트로겐 수용체 또는 프로게스테론 수용체 중 어느 하나를 함유함); (2) 호르몬 수용체-음성 암 (여기서 암 세포는 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 중 어느 하나를 갖지 않음); (3) HER2/neu 양성 (과량의 HER2/neu 단백질 또는 HER2/neu 유전자의 여분의 카피를 갖는 암); (4) HER2/neu 음성 암 (여기서 암은 과량의 HER2/neu를 갖지 않음); (5) 삼중-음성 암 (여기서 유방암 세포는 에스트로겐 수용체도, 프로게스테론 수용체도, 과량의 HER2도 갖지 않음); 및 (6) 삼중-양성 암 (여기서 암은 에스트로겐 수용체-양성, 프로게스테론 수용체-양성이고, 지나치게 많은 HER2를 가짐)으로 분류된다.
폐암은 모든 암 사망의 1/4 초과를 차지하며, 남성 및 여성 둘 다 중에서 암 사망의 월등히 주된 원인이다. 폐암의 가장 통상적인 유형은 비소세포 폐암 (NSCLC)이며, 이는 폐암의 약 85% 내지 90%를 차지한다. NSCLC는 여러 하위유형, 예컨대 편평 세포 (표피양) 암종, 선암종, 대세포 (미분화) 암종, 선편평상피암종, 및 육종양 암종으로 추가로 분류될 수 있다. 폐암의 두번째로 통상적인 유형은 소세포 폐암 (SCLC)이며, 이는 모든 폐암의 약 10% 내지 15%를 차지한다.
결장직장암 (CRC)은 남성 및 여성 둘 다를 결합할 경우 미국에서 암-관련된 사망의 두번째로 주된 원인이다. 선암종은 CRC의 가장 통상적인 유형이며, 결장직장암의 95% 초과를 차지한다. CRC의 다른 덜 통상적인 유형으로는 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 림프종, 및 육종을 들 수 있다.
위암은 세계에서 암-관련된 사망의 세번째로 가장 통상적인 원인이다. 이는, 일차적으로 대부분의 환자가 진행된 질환을 나타내기 때문에 치료하기 곤란하게 남아 있다. 미국에서, 위암은 현재 열다섯번째로 가장 통상적인 암이다. 위암의 약 90-95%는 선암종이고; 다른 덜 통상적인 유형으로는 림프종 (4%), GIST, 및 카르시노이드 종양 (3%)을 들 수 있다.
암 관리의 전통적인 처방은 순환형 및 고형 암의 선택적 군의 관리에서 성공적이었다. 그러나, 많은 유형의 암은 전통적인 접근법에 대해 내성이다. 최근에, 암에 대한 면역요법, 특히 암 백신 및 항체 요법이 탐구되었다. 암 면역요법의 한 접근법은 면역원을 투여하여 표적 암 세포 상의 종양-연관된 항원 (TAA)에 대한 활성 전신 면역 반응을 생성하는 것을 포함한다. 다수의 종양-연관된 항원이 확인되었고, 이들 항원 중 많은 것이 암의 치료 또는 예방을 위한 바이러스-, 박테리아-, 단백질-, 펩티드-, 또는 DNA-기반 백신으로서 탐구되었지만, 지금까지의 대부분의 임상적 시도는 치료 생성물을 생성하는데 실패하였다. 따라서, 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 면역원에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 종양-연관된 항원 MUC1, 메소텔린, 및 TERT로부터 유래된 면역원, 뿐만 아니라 암 면역요법에 사용하기 위한 이러한 면역원을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
인간 뮤신 1 (MUC1; 에피시알린, PEM, H23Ag, EMA, CA15-3, 및 MCA로도 알려짐)은 단순 및 선상 상피의 첨단 표면 상에 발현되는 다형성 막횡단 당단백질이다. MUC1 유전자는 신호 펩티드 서열을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄 전구체를 코딩한다. 번역 직후 신호 펩티드 서열은 제거되고, MUC1 전구체의 나머지 부분은 2개의 펩티드 단편으로 추가로 절단된다: 보다 긴 N-말단 서브유닛 (MUC1-N 또는 MUC1α) 및 보다 짧은 C-말단 서브유닛 (MUC1-C 또는 MUC1β). 성숙 MUC1은 안정한 수소 결합을 통해 회합된 MUC1-N 및 MUC1-C를 포함한다. 세포외 도메인인 MUC1-N은 20개 아미노산 잔기의 25 내지 125개 가변 수 탠덤 반복 (VNTR)을 함유한다. MUC1-C는 짧은 세포외 영역 (대략 53개 아미노산), 막횡단 도메인 (대략 28개 아미노산), 및 세포질 꼬리 (대략 72개 아미노산)를 함유한다. MUC1 (MUC1-CT)의 세포질 꼬리는 성장 인자 수용체 및 세포내 키나제에 의해 인산화되는 고도로 보존된 세린 및 티로신 잔기를 함유한다. 인간 MUC1은 상이한 유형의 MUC1 RNA 선택적 스플라이싱으로부터 초래되는 다중 이소형으로 존재한다. 전장 인간 MUC1 이소형 1 단백질 전구체 (이소형 1, 유니프롯(Uniprot) P15941-1)의 아미노산 서열은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1 ("MUC1 이소형 1 참조 폴리펩티드")에 제공된다. 인간 MUC-1의 적어도 16가지의 다른 이소형이 지금까지 보고되었으며 (유니프롯 P15941-2 내지 P15941-17), 이는 이소형 1의 서열에 비해 다양한 삽입, 결실, 또는 치환을 포함한다. 이들 이소형은 이소형 2, 3, 4, 5, 6, Y, 8, 9, F, Y-LSP, S2, M6, ZD, T10, E2, 및 J13 (각각 유니프롯 P15941-2 내지 P15941-17)으로 알려져 있다. 전장 인간 MUC1 이소형 1 전구체 단백질은 1255개의 아미노산으로 이루어지며, 이는 아미노산 1-23에 신호 펩티드 서열을 포함한다. 성숙 MUC1 단백질의 MUC1-N 및 MUC1-C 도메인은 각각 아미노산 24-1097 및 1098-1255로 이루어진다.
메소텔린 (MSLN으로도 알려짐)은 흉막, 복막 및 심장막에 라이닝된 세포의 표면 상에 존재하는 막-결합된 당단백질이며, 중피종, 난소, 및 췌장 선암종을 포함한 여러 인간 종양에서 과다발현된다. 메소텔린 유전자는 40-kDa 메소텔린 단백질 및 분비된 거대핵세포 강화 인자 (MPF) 단백질로 프로세싱되는 71-킬로달톤 (kDa) 전구체 단백질을 코딩한다 (Chang, et al., Proc Natl Acad Sci USA (1996) 93:136-40). MSLN 유전자의 선택적 스플라이싱은 적어도 4가지의 메소텔린 이소형을 초래한다. 이소형 1 (유니프롯 Q13421-1), 이소형 2 (유니프롯 Q13421-3), 이소형 3 (유니프롯 Q13421-2), 및 이소형 4 (유니프롯 Q13421-4)의 아미노산 서열은 유니프롯 (www.uniprot.org)에서 이용가능하다. 622개의 아미노산으로 이루어진 전장 인간 MSLN 이소형 2 전구체 단백질 (유니프롯 식별자 Q13421-3)의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2 ("메소텔린 전구체 이소형 2 참조 폴리펩티드")에 제공된다. MSLN의 세포질 부분은 서열식별번호: 2의 아미노산 잔기 37 내지 597을 포함한다. 이소형 2는 MSLN의 주요 형태이다. 630개의 아미노산으로 이루어진 이소형 1은 이소형 2 서열의 위치 409에 8개의 아미노산 (PQAPRRPL)의 삽입을 갖는 것에 의해 이소형 2와 상이하다. 이소형 3은 대안적 C 말단 (이소형 2의 위치 593-622에)을 갖는 반면, 이소형 4는 이소형 2에 비해 아미노산 44의 결실을 갖는다. 이소형 2는 초기에 622개-아미노산 전구체로서 번역되며, 이는 N-말단에 신호 펩티드 서열 (아미노산 1-36) 및 C-말단에 GPI-앵커 서열을 포함한다. 신호 펩티드 서열 및 GPI-앵커 서열은 성숙 메소텔린에서 절단되어질 수 있다.
텔로머라제 역전사효소 (또는 TERT)는 텔로미어 반복 TTAGGG의 첨가에 의해 텔로미어 말단의 유지를 담당하는 리보핵단백질 폴리머라제인 텔로머라제의 촉매적 구성요소이다. TERT 외에도, 텔로머라제는 또한 텔로미어 반복에 대한 주형으로서 기능하는 RNA 구성요소를 포함한다. 인간 TERT 유전자는 1132개의 아미노산 단백질을 코딩한다. 인간 TERT의 여러 이소형이 존재하며, 이는 선택적 스플라이싱으로부터 초래된다. 이소형 1, 이소형 2, 이소형 3, 및 이소형 4의 아미노산 서열은 유니프롯 (<www.uniprot.org>; 각각 유니프롯 식별자 O14746-1, O14746-2, O14746-3, 및 O14746-4)에서 이용가능하다. 인간 전장 TERT 이소형 1 단백질 (이소형 1, 진뱅크(Genbank) AAD30037, 유니프롯 O14746-1)의 아미노산 서열은 또한 본원에서 서열식별번호: 3 ("TERT 이소형 1 참조 폴리펩티드")에 제공된다. TERT 이소형 1 (O14746-1)에 비해, 이소형 2 (O14746-2)는 아미노산 764-807의 대체 (STLTDLQPYM...LNEASSGLFD → LRPVPGDPAG...AGRAAPAFGG) 및 C-말단 아미노산 808-1132의 결실을 갖고, 이소형 3 (O14746-3)은 아미노산 885-947의 결실을 갖고, 이소형 4 (O14746-4)는 아미노산 711-722 및 808-1132의 결실, 및 아미노산 764-807의 대체 (STLTDLQPYM...LNEASSGLFD → LRPVPGDPAG...AGRAAPAFGG)를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 예를 들어, 생체내에서 (예를 들어 인간을 포함한 동물에서) 면역 반응을 도출하는데, 또는 암의 치료용 백신에서의 구성요소로서 사용하는데 유용한 MUC1, MSLN, 및 TERT로부터 유래된 단리된 면역원성 폴리펩티드를 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 2종, 3종, 또는 그 초과의 면역원성 폴리펩티드를 코딩하는 다중-항원 핵산 구축물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 발명의 1종 이상의 핵산 분자를 함유하는 벡터를 제공한다. 벡터는 핵산 분자에 의해 코딩되는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 클로닝하거나 발현하는데, 또는 조성물, 예컨대 백신 중의 핵산 분자를 숙주 세포에 또는 숙주 동물 또는 인간에게 전달하는데 유용하다.
일부 추가의 측면에서, 본 개시내용은 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드, 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 함유하는 벡터 또는 플라스미드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 마우스, 개, 원숭이, 또는 인간에서 TAA에 대한 면역 반응을 도출하는데 유용한 면역원성 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 인간의 면역화에, 비정상적 세포 증식을 억제하는데, 암의 발생에 대한 보호를 제공하는데 (예방제로서 사용됨), 또는 TAA 과다-발현과 연관된 장애, 예컨대 암, 특히 췌장, 난소, 및 삼중-음성 유방암의 치료에 (치료제로서 사용됨) 유용한 백신 조성물이다.
추가의 다른 측면에서, 본 개시내용은 면역원성 TAA 폴리펩티드, 단리된 핵산 분자, 및 상기 본원에 기재된 면역원성 TAA 폴리펩티드 또는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표적 TAA에 대해 면역원성인 본 발명에 의해 제공된 폴리펩티드의 유효량, 이러한 면역원성 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 이러한 면역원성 TAA 폴리펩티드 또는 이러한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 TAA에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공한다. 폴리펩티드 또는 핵산 백신은 1종 이상의 아주반트 또는 면역 조정제와 함께 사용될 수 있다.
A. 정의
용어 "아주반트"는 백신 면역원에 의해 도출되는 면역 반응을 증강시키거나, 가속화하거나, 연장시킬 수 있는 물질을 지칭한다.
용어 "효능제"는 또 다른 분자 (예컨대 수용체)의 활성을 촉진시키는 (유도하거나, 유발하거나, 증강시키거나, 증가시키는) 물질을 지칭한다. 용어 효능제는 수용체에 결합하는 물질 및 그에 결합하지 않고 수용체 기능을 촉진시키는 물질을 포괄한다.
용어 "길항제" 또는 "억제제"는 또 다른 분자 또는 수용체의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 억제하거나, 중화시키는 물질을 지칭한다.
용어 "공동-투여"는 치료 기간 동안 동일한 대상체에게 2종 이상의 작용제의 투여를 지칭한다. 2종 이상의 작용제는 단일 제제에 포함될 수 있으며, 따라서, 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 2종 이상의 작용제는 별개의 물리적 제제에 있고, 대상체에게 순차적으로 또는 동시에 별개로 투여될 수 있다. 용어 "동시에 투여되는" 또는 "동시 투여"는 제1 작용제의 투여 및 제2 작용제의 투여가 시간적으로 서로 중첩되는 것을 의미하는 반면, 용어 "순차적으로 투여되는" 또는 "순차적 투여"는 제1 작용제의 투여 및 제2 작용제의 투여가 시간적으로 서로 중첩되지 않는 것을 의미한다.
용어 "세포액성" 또는 "세포질성"은 특정한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 숙주 세포에 의해 발현된 후, 발현된 폴리펩티드가 숙주 세포 내부에 보유될 것으로 예상되는 것을 의미한다.
용어 "축중성 변이체"는 염기의 치환을 갖지만 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 지칭한다.
용어 "유효량"은 포유동물에서 바람직한 효과를 유발하는데 충분한 포유동물에게 투여되는 양을 지칭한다.
용어 주어진 폴리펩티드의 "단편"은 주어진 폴리펩티드보다 짧고, 주어진 폴리펩티드의 서열과 100% 동일성을 공유하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 면역원성 TAA 폴리펩티드의 "기능적 변이체"는 참조 면역원성 TAA 폴리펩티드의 아미노산의 수의 90% 내지 110%를 포함하고, 참조 TAA 폴리펩티드의 아미노산 서열과 100%보다 낮지만 95%보다 높은 동일성을 가지며, 참조 면역원성 TAA 폴리펩티드의 동일하거나 유사한 면역원성 특성을 소유하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "동일한"은 각각 뉴클레오티드 또는 아미노산의 정확히 동일한 서열을 공유하는 2개 이상의 핵산, 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 지칭한다. 용어 "퍼센트 동일성"은 2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 사이의 유사성의 수준을 기재한다. 2개의 서열이 생물정보학 소프트웨어에 의해 정렬되는 경우, "퍼센트 동일성"은 서열 사이의 정확한 뉴클레오티드/아미노산 매치의 수에 100을 곱하고, 갭을 포함한 정렬된 영역의 길이로 나눔으로써 계산된다. 예를 들어, 10개의 미스매치를 나타내는 2개의 100개-아미노산 길이 폴리펩티드는 90% 동일할 것이다.
용어 "면역-이펙터-세포 증강제" 또는 "IEC 증강제"는 포유동물의 1종 이상의 유형의 면역 이펙터 세포의 수, 품질, 및/또는 기능을 증가시키고/거나 증강시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예로는 세포용해성 CD8 T 세포, CD4 T 세포, NK 세포, 및 B 세포를 들 수 있다.
용어 "면역 조정제"는 포유동물의 선천성, 체액성, 또는 세포성 면역계의 임의의 구성요소의 작용 또는 기능을 변경시킬 (예를 들어, 억제하거나, 감소시키거나, 증가시키거나, 증강시키거나, 자극할) 수 있는 물질을 지칭한다. 따라서, 용어 "면역 조정제"는 본원에 정의된 바와 같은 "면역-이펙터-세포 증강제" 및 본원에 정의된 바와 같은 "면역-억제성-세포 억제제", 뿐만 아니라 포유동물의 면역계의 임의의 다른 구성요소에 영향을 미치는 물질을 포괄한다.
용어 "면역 반응"은 선천성 면역 반응 (예를 들어, 톨-유사 수용체 신호화 캐스케이드의 활성화), 세포-매개된 면역 반응 (예를 들어, 면역계의 T 세포, 예컨대 항원-특이적 T 세포, 및 비-특이적 세포에 의해 매개되는 반응), 및 체액성 면역 반응 (예를 들어, B 세포에 의해 매개되는 반응, 예컨대 혈장, 림프, 및/또는 조직 유체 내로의 항체의 생성 및 분비)을 포함하나 이에 제한되지 않는 숙주 척추 동물의 면역계에 의한 특정한 물질 (예컨대 항원 또는 면역원)에 대한 임의의 검출가능한 반응을 지칭한다. 면역 반응의 예로는 톨-유사 수용체 활성화의 변경 (예를 들어, 증가), 림포카인 (예를 들어, 시토카인 (예를 들어, Th1, Th2 또는 Th17 유형 시토카인) 또는 케모카인) 발현 또는 분비, 대식세포 활성화, 수지상 세포 활성화, T 세포 (예를 들어, CD4+ 또는 CD8+ T 세포) 활성화, NK 세포 활성화, B 세포 활성화 (예를 들어, 항체 생성 및/또는 분비), MHC 분자에의 면역원 (예를 들어, 항원, 면역원성 폴리펩티드)의 결합, 세포독성 T 림프구 ("CTL") 반응의 유도, B 세포 반응의 유도 (예를 들어, 항체 생산), 및 면역계의 세포 (예를 들어, T 세포 및 B 세포)의 팽장 (예를 들어, 세포의 집단의 성장), 및 항원 제시 세포에 의한 항원의 증가된 프로세싱 및 제시를 들 수 있다. 용어 "면역 반응"은 또한 시험관내에서 척추 동물의 면역계의 하나 이상의 구성요소에 의한 특정한 물질 (예컨대 항원 또는 면역원)에 대한 임의의 검출가능한 반응을 포괄한다.
용어 "면역원"은 면역원성인 물질을 지칭한다.
용어 "면역원성"은 아주반트의 존재 또는 부재 하에서, 단독으로든지 또는 담체에 결합되는 경우든지, 포유동물 (예컨대 인간)에의 투여 시 면역 반응을 도출하거나, 도출하거나, 자극하거나, 유도하는, 또는 포유동물에서 특정한 항원에 대한 기존의 면역 반응을 개선시키거나, 증강시키거나, 증가시키거나, 연장시키는 물질의 능력을 지칭한다.
용어 "면역원성 조성물"은 면역원성인 조성물을 지칭한다.
용어 "면역원성 MUC1 폴리펩티드"는 인간 천연 MUC1 단백질에 대해 또는 인간 천연 MUC1 단백질을 발현하는 세포에 대해 면역원성인 폴리펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드는 인간 천연 MUC1 단백질의 것과 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 인간 천연 MUC1 단백질의 아미노산 서열에 비해 1개 이상의 돌연변이를 나타낼 수 있다.
용어 "면역원성 MSLN 폴리펩티드"는 인간 천연 MSLN 단백질에 대해 또는 인간 천연 MSLN 단백질을 발현하는 세포에 대해 면역원성인 폴리펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드는 인간 천연 MSLN 단백질의 것과 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 인간 천연 MSLN 단백질의 아미노산 서열에 비해 1개 이상의 돌연변이를 나타낼 수 있다.
용어 "면역원성 TERT 폴리펩티드"는 인간 천연 TERT 단백질에 대해 또는 인간 천연 TERT 단백질을 발현하는 세포에 대해 면역원성인 폴리펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드는 인간 천연 TERT 단백질의 것과 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 인간 천연 TERT 단백질의 아미노산 서열에 비해 1개 이상의 돌연변이를 나타낼 수 있다.
용어 "면역원성 TAA 폴리펩티드"는 각각 상기 본원에 정의된 바와 같은 "면역원성 MSLN 폴리펩티드", "면역원성 MUC1 폴리펩티드", 또는 "면역원성 TERT 폴리펩티드"를 지칭한다.
용어 "면역원성 MUC1 핵산 분자"는 본원에 정의된 바와 같은 "면역원성 MUC1 폴리펩티드"를 코딩하는 핵산 분자를 지칭한다.
용어 "면역원성 MSLN 핵산 분자"는 본원에 정의된 바와 같은 "면역원성 MSLN 폴리펩티드"를 코딩하는 핵산 분자를 지칭한다.
용어 "면역원성 TERT 핵산 분자"는 본원에 정의된 바와 같은 "면역원성 TERT 폴리펩티드"를 코딩하는 핵산 분자를 지칭한다.
용어 "면역원성 TAA 핵산 분자"는 상기 본원에 정의된 바와 같은 "면역원성 MUC1 폴리펩티드", "면역원성 MSLN 폴리펩티드", 또는 "면역원성 TERT 폴리펩티드"를 코딩하는 핵산 분자를 지칭한다.
용어 "면역-억제성-세포 억제제" 또는 "ISC 억제제"는 포유동물의 면역 억제성 세포 수 및/또는 기능을 감소시키고/거나 억제할 수 있는 물질을 지칭한다. 면역 억제성 세포의 예로는 조절 T 세포 ("Treg"), 골수성-유래된 서프레서 세포, 및 종양-연관된 대식세포를 들 수 있다.
용어 "포유동물"은 포유동물 강의 임의의 동물 종을 지칭한다. 포유동물의 예로는 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이; 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그; 가축, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 소, 양, 염소, 말, 및 돼지; 및 포획된 야생 동물, 예컨대 사자, 호랑이, 코끼리 등을 들 수 있다.
용어 "막-결합된"은 특정한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 숙주 세포에 의해 발현된 후, 발현된 폴리펩티드가 세포의 막에 결합되거나, 그에 부착되거나, 다르게는 그와 회합되는 것을 의미한다.
용어 "신생물성 장애"는 세포가 비정상적으로 높고 비제어된 속도로 증식하는 상태를 지칭하며, 속도는 주위의 정상 조직의 것을 초과하고 그와 조화되지 않는다. 이는 통상적으로 "종양"으로 알려진 고형 병변 또는 덩어리를 초래한다. 이 용어는 양성 및 악성 신생물성 장애를 포괄한다. 본 개시내용에서 용어 "암"과 호환적으로 사용되는 용어 "악성 신생물성 장애"는 신체의 다른 위치로 확산되는 종양 세포의 능력 ("전이"로 알려짐)을 특징으로 하는 신생물성 장애를 지칭한다. 용어 "양성 신생물성 장애"는 종양 세포가 전이되는 능력이 결여된 신생물성 장애를 지칭한다.
용어 "돌연변이"는 참조 단백질 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열에 비해 단백질 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 아미노산 잔기의 결실, 부가, 또는 치환을 지칭한다.
용어 "작동적으로 연결된"은 기재된 구성요소가 그들을 그들의 의도된 방식으로 기능하는 것을 허용하는 관계에 있는 병치를 지칭한다. 트랜스진에 "작동적으로 연결된" 제어 서열은 트랜스진의 발현이 제어 서열과 혼화성인 조건 하에서 달성되도록 하는 방식으로 라이게이션된다.
용어 "제약 조성물"은 바람직한 생리학적, 약리학적, 또는 치료 효과를 도출하기 위한 대상체 (예를 들어 인간 환자)에의 투여에 적합한 고체 또는 액체 조성물을 지칭한다. 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 것 외에도, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 성분과 혼화성이며 그것이 투여되는 대상체에서 유의한 부작용을 유발하지 않는 활성 성분 (예를 들어, 항원, 항원-코딩 핵산, 면역 조정제, 또는 아주반트) 이외의 면역원성, 제약, 또는 백신 조성물 중의 물질을 지칭한다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 본원에서 호환적으로 사용되며, 코딩된 및 비-코딩된 아미노산, 화학적으로, 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는, 임의의 길이의 아미노산의 중합체성 형태를 지칭한다.
용어 "예방하는" 또는 "예방하다"는 (a) 장애가 발생하지 못하게 하거나, (b) 장애의 발병 또는 장애의 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
폴리펩티드의 맥락에서 용어 "분비된"은 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 숙주 세포에 의해 발현된 후, 발현된 폴리펩티드가 숙주 세포의 외부로 분비되는 것을 의미한다.
면역 조정제, 예컨대 단백질 키나제 억제제의 양을 기재하는데 사용되는 경우 용어 "부최적 용량"은 면역조정제가 단독으로 환자에게 투여되는 경우 치료되는 질환에 대한 바람직한 치료 효과를 생성하는데 요구되는 최소 양 미만인 면역조정제의 용량을 지칭한다.
용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다.
용어 "치료하는", "치료", 또는 "치료하다"는 장애를 없애거나, 장애의 중증도를 감소시키거나, 장애의 증상의 중증도 또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "종양-연관된 항원" 또는 "TAA"는 종양 세포에 의해 특이적으로 발현되거나, 동일한 조직 유형의 비-종양 세포에 의해서보다 종양 세포에 의해서 보다 높은 빈도 또는 밀도로 발현되는 항원을 지칭한다. 종양-연관된 항원은 숙주에 의해 정상적으로 발현되지 않는 항원일 수 있거나; 이들은 돌연변이되거나, 말단절단되거나, 미스폴딩되거나, 다르게는 숙주에 의해 정상적으로 발현되는 분자의 비정상적 징후일 수 있거나; 이들은 정상적으로 발현되지만, 비정상적으로 높은 수준으로 발현되는 분자와 동일할 수 있거나; 이들은 비정상적인 맥락 또는 환경에서 발현될 수 있다. 종양-연관된 항원은 예를 들어, 단백질 또는 단백질 단편, 복합 탄수화물, 강글리오시드, 합텐, 핵산, 또는 이들 또는 다른 생물학적 분자의 임의의 조합일 수 있다.
용어 "백신"은 특정한 항원 또는 항원들에 대해 보호적 면역 반응을 도출하기 위한 포유동물 (예컨대 인간)에의 투여를 위한 면역원성 조성물을 지칭한다. 백신의 1차 활성 성분은 면역원(들)이다.
용어 "벡터"는 외래 핵산 분자를 숙주 세포 내로 수송하거나 전달할 수 있는 핵산 분자, 또는 변형된 미생물을 지칭한다. 외래 핵산 분자는 "삽입물" 또는 "트랜스진"으로 지칭된다. 벡터는 일반적으로 삽입물 및 벡터의 백본으로서 기능하는 보다 큰 서열로 이루어진다. 벡터의 구조 또는 기원에 기초하여, 벡터의 주요 유형으로는 플라스미드 벡터, 코스미드 벡터, 파지 벡터 (예컨대 람다 파지), 바이러스 벡터 (예컨대 아데노바이러스 벡터), 인공 염색체, 및 박테리아 벡터를 들 수 있다.
B. 면역원성 종양-연관된-항원 (TAA) 폴리펩티드
일부 측면에서, 본 개시내용은 생체내에서 (예를 들어 인간을 포함한 동물에서) 또는 시험관내에서 면역 반응을 도출하거나, 이펙터 T 세포를 활성화시키거나, 각각 MUC1, TERT, 및 MSLN에 특이적인 항체를 생성하는데, 또는 암, 예컨대 췌장, 난소, 및 유방암, 특히 삼중-음성 유방암의 치료용 백신 중의 구성요소로서 사용하는데 유용한 단리된 면역원성 MUC1 폴리펩티드, TERT 폴리펩티드, 및 MSLN 폴리펩티드를 제공한다.
이들 면역원성 TAA 폴리펩티드는 본 개시내용을 고려하여 관련 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 면역 반응을 도출하는 폴리펩티드의 능력은 시험관내 검정 또는 생체내 검정에서 측정될 수 있다. 면역 반응을 도출하는 폴리펩티드 또는 DNA 구축물의 능력을 결정하기 위한 시험관내 검정은 관련 기술분야에 알려져 있다. 이러한 시험관내 검정의 한 예는 그의 개시내용이 본 출원에 포함되는 미국 특허 7,387,882에 기재된 바와 같은 T 세포 반응을 자극하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 발현하는 핵산의 능력을 측정하는 것이다. 검정 방법은 (1) 배양물 중의 항원 제시 세포를 항원과 접촉시킴으로써, 항원이 항원 제시 세포에 의해 흡수되고 프로세싱되어, 1종 이상의 프로세싱된 항원을 생성할 수 있게 하는 단계; (2) 항원 제시 세포를 T 세포가 프로세싱된 항원 중 1종 이상에 반응하는데 충분한 조건 하에서 T 세포와 접촉시키는 단계; (3) T 세포가 프로세싱된 항원 중 1종 이상에 반응하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 사용되는 T 세포는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포일 수 있다. T 세포 반응은 시토카인 중 1종 이상, 예컨대 인터페론-감마 및 인터류킨-2의 방출, 항원 제시 세포 (종양 세포)의 용해를 측정함으로써 결정될 수 있다. B 세포 반응은 항체의 생산을 측정함으로써 결정될 수 있다.
B-1. 면역원성 MUC1 폴리펩티드
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 천연 MUC1로부터 유래된 단리된 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 MUC1 폴리펩티드는 인간 천연 MUC1 단백질에 비해 1개 이상의 도입된 돌연변이를 나타낸다. 돌연변이의 예로는 MUC1 단백질의 VNTR 영역에서의 20개 아미노산의 탠덤 반복의 일부 (그러나 전부는 아님)의 결실, 전체적으로 또는 부분적으로 신호 펩티드 서열의 결실, 및 MUC1 이소형에서 발견되는 비-컨센서스 아미노산 서열의 아미노산의 결실을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 (1) 인간 MUC1 단백질의 20개 아미노산의 3 내지 30개 탠덤 반복의 아미노산 서열 및 (2) VNTR 영역에 플랭킹된 인간 MUC1 단백질의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 특정한 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 (1) 인간 MUC1의 5 내지 25개 탠덤 반복의 아미노산 서열 및 (2) VNTR 영역에 플랭킹된 인간 MUC1 단백질의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 세포질성 형태 (또는 "cMUC1")이다. 용어 "세포질성 형태"는 인간 천연 MUC1 단백질의 분비 서열 (아미노산 1-23; "신호 펩티드 서열"로도 알려짐)이 전체적으로 또는 부분적으로 결여된 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 지칭한다. 분비 서열의 아미노산의 결실은 폴리펩티드가 그것이 세포에서 발현되기 때문에 분비 경로로 진입하는 것을 방지할 것으로 예상된다. 일부 다른 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 MUC1의 막-결합된 형태의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 예를 들어, 유니프롯 이소형 1, 2, 3, 4, 5, 6, Y, 8, 9, F, Y-LSP, S2, M6, ZD, T10, E2, 및 J13 (각각 유니프롯 P15941-1 내지 P15941-17)을 포함한 관련 기술분야에 알려져 있거나, 장래에 발견될 인간 MUC1 이소형 중 임의의 것의 아미노산 서열로부터 유래되거나, 구축되거나, 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 인간 MUC1 이소형 1의 일부인 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 인간 MUC1 이소형 1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1에 제시된다. 구체적 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열의 아미노산 24-225 및 1098-1255를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열의 아미노산 22-225 및 946-1255를 포함한다. 일부 다른 구체적 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 이루어진다:
(1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열 (플라스미드 1027 폴리펩티드);
(2) 서열식별번호: 8의 아미노산 4-537을 포함하는 아미노산 서열;
(3) 서열식별번호: 8의 아미노산 24-537을 포함하는 아미노산 서열;
(4) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열 (플라스미드 1197 폴리펩티드);
(5) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하는 아미노산 서열; 및
(6) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 16에서 위치 513에서의 아미노산이 T인 아미노산 서열.
일부 구체적 실시양태에서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 서열식별번호: 8 (플라스미드 1027 폴리펩티드) 또는 서열식별번호: 16 (플라스미드 1197 폴리펩티드)의 아미노산 서열을 포함한다.
B-2. 면역원성 MSLN 폴리펩티드
한 측면에서, 본 개시내용은 MSLN 전구체의 부분 또는 전체 신호 펩티드 서열의 결실에 의해 인간 MSLN 전구체로부터 유래된 단리된 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 제공한다. 따라서, 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 천연 인간 MSLN 전구체의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 MSLN 전구체의 일부 또는 전체 신호 펩티드 서열은 부재한다. 일부 실시양태에서, 천연 인간 MSLN의 GPI 앵커 서열 (즉, 서열식별번호: 2의 아미노산 598-622)의 일부, 또는 전체는 또한 면역원성 MSLN 폴리펩티드에 부재한다. 본원에 사용된 용어 "인간 MSLN"은 임의의 인간 MSLN 이소형, 예컨대 이소형 1, 2, 3, 또는 4를 포괄한다. 일부 특정한 실시양태에서, 인간 MSLN은 인간 MSLN 이소형 2이다.
일부 특정한 실시양태에서, 단리된 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597을 포함하거나, 또는 그로 이루어진 폴리펩티드;
2) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
3) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열의 아미노산 4-564를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 폴리펩티드; 및
4) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 93% - 99%, 94% - 98%, 또는 94% - 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 ("플라스미드 1103 폴리펩티드").
B-3. 면역원성 TERT 폴리펩티드
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TERT 단백질의 N-말단 아미노산의 600개 이하의 결실에 의해 인간 TERT 단백질로부터 유래된 단리된 면역원성 TERT 폴리펩티드를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 면역원성 TERT 폴리펩티드는 서열식별번호: 3에 제시된 TERT 이소형 1의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 TERT 이소형 1의 아미노산 서열의 N-말단 (아미노 말단)으로부터의 약 600개 이하의 아미노산은 부재한다. TERT 이소형 1의 N-말단으로부터의 600개 이하의 아미노산의 임의의 수는 면역원성 TERT 폴리펩티드에 부재할 수 있다. 예를 들어, 서열식별번호: 3의 TERT 이소형 1의 위치 1 내지 위치 50, 100, 50, 200, 245, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 또는 600으로부터의 N-말단 아미노산은 면역원성 TERT 폴리펩티드로부터 부재할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 TERT 폴리펩티드는 서열식별번호: 3의 아미노산 51-1132, 101-1132, 151-1132, 201-1132, 251-1132, 301-1132, 351-1132, 401-1132, 451-1132, 501-1132, 또는 551-1132를 포함할 수 있다. 면역원성 TERT 폴리펩티드는 또한 다른 TERT 이소형으로부터 구축될 수 있다. 그러나, 폴리펩티드가 C-말단 말단절단을 갖는 TERT 이소형으로부터 구축되는 경우, 보다 적은 아미노산이 N-말단으로부터 결실될 수 있는 것이 바람직하다.
일부 추가의 실시양태에서, 면역원성 TERT 폴리펩티드는 TERT 촉매적 도메인을 불활성화시키는 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 이러한 아미노산 돌연변이의 예로는 서열식별번호: 3의 위치 712에서의 아스파르트산의 알라닌으로의 치환 (D712A) 및 서열식별번호: 3의 위치 713에서의 발린의 이소류신으로의 치환 (V713I)을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 TERT 폴리펩티드는 돌연변이 D712A 및 V713I 둘 다를 포함한다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 제공한다:
1) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10의 아미노산 2-892를 포함하는 폴리펩티드 ("플라스미드 1112 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체;
2) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 14의 아미노산 3-789를 포함하는 폴리펩티드 ("플라스미드 1326 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체; 및
3) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12의 아미노산 4-591을 포함하는 폴리펩티드 ("플라스미드 1330 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체.
C. 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자
일부 측면에서, 본 개시내용은 각각 본 개시내용에 의해 제공된 1종, 2종, 3종, 또는 그 초과의 별개의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자는 데옥시리보뉴클레오티드 (DNA) 또는 리보뉴클레오티드 (RNA)일 수 있다. 따라서, 핵산 분자는 티미딘 (T)이 또한 우라실 (U)일 수 있는 본원에 개시된 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 이는 DNA 및 RNA의 화학적 구조 사이의 차이를 반영한다. 핵산 분자는 변형된 형태, 단일 또는 이중 가닥 형태, 또는 선형 또는 원형 형태일 수 있다. 핵산 분자는 본 개시내용을 고려하여 관련 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
C-1. 단일-항원 구축물
한 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 단일 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 단일 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 또는 단일 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 단지 1종의 면역원성 TAA 폴리펩티드, 예컨대 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 또는 면역원성 TERT를 코딩하는 핵산 분자는 또한 본원에서 "단일-항원 구축물"로 지칭된다.
C-1a. MUC1 단일 항원 구축물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 제공된 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자에 의해 코딩되는 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 세포질성 형태 (또는 cMUC1) 또는 "막-결합된 형태 (또는 mMUC1)일 수 있다. 용어 "막-결합된 형태"는 숙주 세포에 의해 코딩 핵산으로부터 발현된 후, 숙주 세포의 막에 결합되거나, 그에 부착되거나, 다르게는 그와 회합하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 지칭한다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드 (플라스미드 1027 폴리펩티드);
(2) 서열식별번호: 8의 아미노산 4-537을 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드;
(3) 서열식별번호: 8의 아미노산 24-537을 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드;
(4) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드 (플라스미드 1197 폴리펩티드);
(5) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드;
(6) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하며, 여기서 위치 513에서의 아미노산이 T인 면역원성 MUC1 폴리펩티드; 및
(7) 서열식별번호: 1의 아미노산 24-225 및 946-1255를 포함하는 면역원성 MUC1 폴리펩티드.
일부 다른 구체적 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 축중성 변이체를 포함한다:
(1) 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 서열 (플라스미드 1027);
(2) 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 10-1611을 포함하는 뉴클레오티드 서열;
(3) 서열식별번호: 15의 뉴클레오티드 서열 (플라스미드 1197); 및
(4) 서열식별번호: 15의 뉴클레오티드 10-1551을 포함하는 뉴클레오티드 서열.
C-1b. MSLN 단일 항원 구축물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 제공된 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.
일부 특정한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩한다:
1) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597을 포함하거나, 또는 그로 이루어진 면역원성 MSLN 폴리펩티드;
2) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 MSLN 폴리펩티드;
3) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 이루어진 면역원성 MSLN 폴리펩티드; 및
4) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 93% - 99%, 94% - 98%, 또는 94% - 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역원성 MSLN 폴리펩티드 ("플라스미드 1103 폴리펩티드").
일부 다른 구체적 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 축중성 변이체를 포함한다:
(1) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열; 및
(2) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 10-1692를 포함하는 뉴클레오티드 서열.
C-1c. TERT 단일 항원 구축물
일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 제공된 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산에 의해 코딩되는 면역원성 TERT 폴리펩티드는 TERT 이소형 1의 아미노산 서열의 N-말단으로부터 최대 600개 아미노산의 결실을 함유할 수 있다. 일반적으로, 면역원성 TERT 폴리펩티드는 그것이 TERT 단백질의 N-말단으로부터 보다 적은 아미노산의 결실을 갖는 경우, 보다 강한 면역원성을 소유할 것으로 예상될 수 있다. TERT 단백질로부터 결실될 수 있는 N-말단 아미노산의 수는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자가 어떻게 사용되거나 전달되도록 의도되는 지에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자가 특정한 바이러스 벡터를 사용하여 전달되어야 하는 경우, 결실은 사용되는 벡터의 용량에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 핵산 분자에 의해 코딩되는 면역원성 TERT 폴리펩티드는 TERT 촉매적 도메인을 불활성화시키는 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 이러한 아미노산 돌연변이의 예로는 서열식별번호: 3의 위치 712에서의 아스파르트산의 알라닌으로의 치환 (D712A) 및 서열식별번호: 3의 위치 713에서의 발린의 이소류신으로의 치환 (V713I)을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 TERT 폴리펩티드는 돌연변이 D712A 및 V713I 둘 다를 포함한다.
일부 구체적 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩한다:
(1) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10의 아미노산 2-892를 포함하는 면역원성 TERT 폴리펩티드 ("플라스미드 1112 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체;
(2) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 14의 아미노산 3-789를 포함하는 면역원성 TERT 폴리펩티드 ("플라스미드 1326 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체; 및
(3) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12의 아미노산 4-591을 포함하는 면역원성 TERT 폴리펩티드 ("플라스미드 1330 폴리펩티드"), 또는 폴리펩티드의 기능적 변이체.
일부 특정한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 축중성 변이체를 포함한다:
(1) 서열식별번호: 9의 뉴클레오티드 서열 (TERT240);
(2) 서열식별번호: 9의 뉴클레오티드 4-2679를 포함하는 뉴클레오티드 서열;
(3) 서열식별번호: 11의 뉴클레오티드 서열 (TERT541);
(4) 서열식별번호: 11의 뉴클레오티드 10-1782를 포함하는 뉴클레오티드 서열;
(5) 서열식별번호: 13의 뉴클레오티드 서열 (TERT342); 및
(6) 서열식별번호: 13의 뉴클레오티드 7-2373을 포함하는 뉴클레오티드 서열.
C-2. 다중-항원 구축물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 각각 2종, 3종, 또는 그 초과의 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 1종 초과의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 또한 본 개시내용에서 "다중-항원 구축물", "다중-항원 백신", "다중-항원 플라스미드" 등으로 지칭된다. 2종의 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 또한 이 개시내용에서 "이중-항원 구축물", "이중 항원 백신", 또는 "이중 항원 플라스미드" 등으로 지칭된다. 3종의 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 또한 이 개시내용에서 "삼중-항원 구축물", "삼중-항원 백신", 또는 "삼중-항원 플라스미드"로 지칭된다.
본 개시내용에 의해 제공된 다중-항원 구축물은 본 개시내용을 고려하여 관련 기술분야에 알려진 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 다중-항원 구축물은 다중 독립적 프로모터를 단일 플라스미드 내로 혼입시킴으로써 구축될 수 있다 (Huang, Y., Z. Chen, et al. (2008). "Design, construction, and characterization of a dual-promoter multigenic DNA vaccine directed against an HIV-1 subtype C/B' recombinant." J Acquir Immune Defic Syndr 47(4): 403-411; Xu, K., Z. Y. Ling, et al. (2011). "Broad humoral and cellular immunity elicited by a bivalent DNA vaccine encoding HA and NP genes from an H5N1 virus." Viral Immunol 24(1): 45-56). 플라스미드는 각각 a) 인핸서 요소가 있거나 없이 RNA 폴리머라제 의존적 전사를 개시하기 위한 진핵생물 프로모터, b) 표적 항원을 코딩하는 유전자, 및 c) 전사 종결자 서열로 이루어진 다중 발현 카세트를 운반하도록 조작될 수 있다. 형질감염된 세포 핵에의 플라스미드의 전달 시, 전사는 각각의 프로모터로부터 개시될 것이며, 이는 각각 표적 항원 중 하나를 코딩하는 별개의 mRNA의 생성을 초래한다. mRNA는 독립적으로 번역됨으로써, 바람직한 항원을 생성할 것이다.
본 개시내용에 의해 제공된 다중-항원 구축물은 또한 바이러스 2A 펩티드의 사용을 통해 구축될 수 있다 (Szymczak, A. L. and D. A. Vignali (2005). "Development of 2A peptide-based strategies in the design of multicistronic vectors." Expert Opin Biol Ther 5(5): 627-638; de Felipe, P., G. A. Luke, et al. (2006). "E unum pluribus: multiple proteins from a self-processing polyprotein." Trends Biotechnol 24(2): 68-75; Luke, G. A., P. de Felipe, et al. (2008). "Occurrence, function and evolutionary origins of '2A-like' sequences in virus genomes." J Gen Virol 89(Pt 4): 1036-1042; Ibrahimi, A., G. Vande Velde, et al. (2009). "Highly efficient multicistronic lentiviral vectors with peptide 2A sequences." Hum Gene Ther 20(8): 845-860; Kim, J. H., S. R. Lee, et al. (2011). "High cleavage efficiency of a 2A peptide derived from porcine teschovirus-1 in human cell lines, zebrafish and mice." PLoS One 6(4): e18556). 절단 카세트 또는 CHYSEL (시스-작용 히드롤라제 요소)로도 지칭되는 이들 펩티드는 고도로 보존된 카르복시 말단 D-V/I-EXNPGP 모티프를 갖는 대략 20개 아미노산 길이이다 (표 19). 이들 펩티드는 자연에서 희귀하며, 가장 통상적으로 바이러스, 예컨대 구제역 바이러스 (FMDV), 말 비염 A 바이러스 (ERAV), 말 비염 B 바이러스 (ERBV), 뇌심근염 바이러스 (EMCV), 돼지 테스코바이러스 (PTV), 및 토세아 아시그나 바이러스 (TAV)에서 발견된다 (Luke, G. A., P. de Felipe, et al. (2008). "Occurrence, function and evolutionary origins of '2A-like' sequences in virus genomes." J Gen Virol 89(Pt 4): 1036-1042). 2A-기반 다중-항원 발현 전략으로, 다중 표적 항원을 코딩하는 유전자는 바이러스 2A 펩티드를 코딩하는 서열에 의해 분리된, 단일 오픈 리딩 프레임에서 함께 연결된다. 전체 오픈 리딩 프레임은 단일 프로모터 및 종결자를 갖는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 숙주 세포에의 구축물의 전달 시, 다중 항원을 코딩하는 mRNA는 단일 폴리단백질로서 전사되고, 번역될 것이다. 2A 펩티드의 번역 동안, 리보솜은 C-말단 글리신 및 프롤린 사이의 결합을 스키핑한다. 리보솜 스키핑은 2A 펩티드의 하류로부터 그들 상류로 펩티드 서열을 방출하는 공동번역적 자가촉매적 "절단"처럼 작용한다. 2개의 단백질 항원 사이의 2A 펩티드의 혼입은 상류 폴리펩티드의 C-말단 상으로의 ~20개의 아미노산 및 하류 단백질의 N-말단에의 1개의 아미노산 (프롤린)의 첨가를 초래할 수 있다. 이 방법론의 변형에서, 프로테아제 절단 부위는 편재적 프로테아제가 상류 단백질로부터 카세트를 절단할 것이도록 2A 카세트의 N 말단에서 혼입될 수 있다 (Fang, J., S. Yi, et al. (2007). "An antibody delivery system for regulated expression of therapeutic levels of monoclonal antibodies in vivo." Mol Ther 15(6): 1153-1159).
본 개시내용에 의해 제공된 다중-항원 구축물을 구축하는 또 다른 전략은 내부 리보솜 진입 부위, 또는 IRES의 사용을 포함한다. 내부 리보솜 진입 부위는 특정 RNA 분자의 5' 비번역된 영역에서 발견되는 RNA 요소이다 (Bonnal, S., C. Boutonnet, et al. (2003). "IRESdb: the Internal Ribosome Entry Site database." Nucleic Acids Res 31(1): 427-428). 이들은 진핵생물 리보솜을 RNA로 유인하여 하류 오픈 리딩 프레임의 번역을 용이하게 한다. 정상 세포성 7-메틸구아노신 캡-의존적 번역과는 달리, IRES-매개된 번역은 RNA 분자 훨씬 내의 AUG 코돈에서 개시될 수 있다. 다중-시스트론 발현 벡터에 사용하기 위한 매우 유효한 프로세스가 탐구되었다 (Bochkov, Y. A. and A. C. Palmenberg (2006). "Translational efficiency of EMCV IRES in bicistronic vectors is dependent upon IRES sequence and gene location." Biotechniques 41(3): 283-284, 286, 288). 전형적으로, 2개의 트랜스진은 IRES에 의해 분리된 2개의 별개의 오픈 리딩 프레임으로서 프로모터 및 전사 종결자 사이에서 벡터 내로 삽입된다. 숙주 세포에의 구축물의 전달 시, 둘 다의 트랜스진을 코딩하는 단일 길이 전사체가 전사될 것이다. 제1 ORF는 전통적인 캡-의존적 방식으로 번역될 것이며, 이는 IRES의 상류의 정지 코돈에서 종결된다. 제2 ORF는 IRES를 사용하여 캡-독립적 방식으로 번역될 것이다. 이러한 방식으로, 2개의 독립적 단백질은 단일 발현 카세트를 갖는 벡터로부터 전사된 단일 mRNA로부터 생성될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 2개의 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 이중-항원 구축물을 제공하며, 여기서 코딩 뉴클레오티드 서열의 각각은 개별적 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩한다. 이러한 이중-항원 구축물의 구조는 식 (I)에 나타나 있다:
TAA1-스페이서1-TAA2 (I)
여기서 식 (I)에서:
(i) TAA1 및 TAA2는 각각 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이며, 여기서 TAA1 및 TAA2는 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하고;
(ii) 스페이서1은 스페이서 뉴클레오티드 서열이고, 부재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (I)의 이중-항원 구축물을 제공하며, 식 (I)에서, TAA1은 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, TAA2는 면역원성 MSLN 폴리펩티드 또는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (I)의 이중-항원 구축물을 제공하며, 식 (I)에서, TAA1은 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, TAA2는 면역원성 MUC1 폴리펩티드 또는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (I)의 이중-항원 구축물을 제공하며, 식 (I)에서, TAA1은 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, TAA2는 면역원성 MUC1 폴리펩티드 또는 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식의 이중-항원 구축물을 제공하며,
(1) MUC1-2A-TERT (II)
(2) MUC1-2A-MSLN (III)
(3) MSLN-2A-TERT (IV)
(4) MSLN-2A-MUC1 (V)
(5) TERT-2A-MSLN (VI)
(6) TERT-2A-MUC1 (VII),
여기서 식 (II) - (VII)의 각각에서: (i) MUC1, MSLN, 및 TERT는 각각 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 나타내고, (ii) 2A는 2A 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 다른 측면에서, 본 개시내용은 3개의 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삼중-항원 구축물을 제공하며, 여기서 코딩 뉴클레오티드 서열의 각각은 상이한 개별적 면역원성 TAA 폴리펩티드를 발현한다. 삼중-항원 구축물의 구조는 식 (VIII)에 나타나 있다:
TAA1-스페이서1-TAA2-스페이서2-TAA3 (VIII)
여기서 식 (VIII)에서:
(i) TAA1, TAA2, 및 TAA3은 각각 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이며, 여기서 TAA1, TAA2, 및 TAA3은 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하고;
(ii) 스페이서1 및 스페이서2는 각각 스페이서 뉴클레오티드 서열이며, 여기서 (a) 스페이서1 및 스페이서2는 동일하거나 상이할 수 있고, (b) 스페이서1은 부재할 수 있거나, 스페이서2는 부재할 수 있거나, 스페이서1 및 스페이서2 둘 다는 부재할 수 있다.
본 개시내용에 사용된 용어 "스페이서 뉴클레오티드 서열"은 핵산 분자의 오픈 리딩 프레임에서 2개의 코딩 서열 또는 트랜스진 사이에 삽입되고, 핵산 분자로부터의 2개의 별개의 유전자 생성물의 공동-발현 또는 번역을 허용하도록 기능하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 본 개시내용에 의해 제공된 다중-항원 구축물에 사용될 수 있는 스페이서 뉴클레오티드 서열의 예로는 진핵생물 프로모터, 2A 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)를 들 수 있다. 2A 펩티드의 예로는 구제역 바이러스 2A 펩티드 (FMD2A), 말 비염 A 바이러스 2A 펩티드 (ERA2A), 말 비염 B 바이러스 2A 펩티드 (ERB2A), 뇌심근염 바이러스 2A 펩티드 (EMC2A), 돼지 테스코바이러스 2A 펩티드 (PT2A), 및 토세아 아시그나 바이러스 2A 펩티드 (T2A)를 들 수 있다. 이들 2A 펩티드의 서열은 표 19에 제공된다.
일부 실시양태에서, 스페이서1 및 스페이서2는 독립적으로 2A 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 GGSGG를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (VIII)의 삼중-항원 구축물을 제공하며, 식 (VIII)에서, (i) TAA1는 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (ii) TAA2는 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (iii) TAA3은 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (VIII)의 삼중-항원 구축물을 제공하며, 식 (VIII)에서, (i) TAA1은 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (ii) TAA2는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (iii) TAA3은 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (VIII)의 삼중-항원 구축물을 제공하며, 식 (VIII)에서, (i) TAA1은 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (ii) TAA2는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (iii) TAA3은 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 식 (VIII)의 삼중-항원 구축물을 제공하며, 식 (VIII)에서, (i) TAA1은 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (ii) TAA2는 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이고, (iii) TAA3은 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식의 삼중-항원 구축물을 제공하며,
(1) MUC1-2A-MSLN-2A-TERT (IX)
(2) MUC1-2A-TERT-2A-MSLN (X)
(3) MSLN-2A-MUC1-2A-TERT (XI)
(4) MSLN-2A-TERT-2A-MUC1 (XII)
(5) TERT-2A-MUC1-2A-MSLN (XIII)
(6) TERT-2A-MSLN-2A-MUC1 (XIV)
여기서, 식 (IX) - (XIV)의 각각에서: (i) MUC1, MSLN, 및 TERT는 각각 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 나타내고, (ii) 2A는 2A 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
다중-항원 구축물에 의해 코딩되는 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 전장 MSLN 단백질 또는 그의 단편, 예컨대 세포질성, 분비된, 또는 막-결합된 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
1) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597을 포함하거나, 또는 그로 이루어진 폴리펩티드;
2) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
3) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열의 아미노산 4-564를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 폴리펩티드; 및
4) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 93% - 99%, 94% - 98%, 또는 94% - 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 ("플라스미드 1103 폴리펩티드").
일부 특정한 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열 또는 그의 축중성 변이체를 포함한다.
다중-항원 구축물에 의해 코딩되는 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 (1) 인간 MUC1 단백질의 20개 아미노산의 3 내지 30개 탠덤 반복의 아미노산 서열 및 (2) VNTR 영역에 플랭킹된 인간 MUC1 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 이루어진다:
(1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열 (플라스미드 1027 폴리펩티드);
(2) 서열식별번호: 8의 아미노산 4-537을 포함하는 아미노산 서열;
(3) 서열식별번호: 8의 아미노산 24-537을 포함하는 아미노산 서열;
(4) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열 (플라스미드 1197 폴리펩티드);
(5) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하는 아미노산 서열; 및
(6) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하며, 단 위치 513에서의 아미노산이 T인 아미노산 서열.
일부 특정한 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 서열, 서열식별번호: 15의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호 7 또는 15의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체를 포함한다.
다중-항원 구축물에 의해 코딩되는 면역원성 TERT 폴리펩티드는 전장 단백질 또는 임의의 말단절단된 형태일 수 있다. 전장 TERT 단백질은 말단절단된 형태보다 더 강한 면역 반응을 생성할 것으로 예상된다. 그러나, 구축물을 전달하기 위해 선택된 구체적인 벡터에 따라, 벡터는 전체 TERT 단백질을 코딩하는 유전자를 운반하는 능력을 가질 수 있다. 따라서, 단백질로부터의 일부 아미노산의 결실은 트랜스진이 특정한 벡터 내로 적합화될 것이도록 생성될 수 있다. 아미노산의 결실은 TERT 단백질의 N-말단, C-말단, 또는 서열의 어디에서로부터도 생성될 수 있다. 추가의 결실은 핵 국재화 신호를 제거하기 위해 생성될 수 있으며, 그에 의해 폴리펩티드가 세포질성이 되게 하고, 세포성 항원 프로세싱/제시 기구에의 접근을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, TERT 단백질의 N-말단의 위치 200, 300, 400, 500, 또는 600 이하의 아미노산은 면역원성 TERT 폴리펩티드로부터 부재한다. 추가의 아미노산의 돌연변이는 TERT 촉매적 도메인을 불활성화시키기 위해 도입될 수 있다. 이러한 돌연변이의 예로는 D712A 및 V713T를 들 수 있다.
일부 추가의 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 면역원성 TERT 폴리펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 그로 이루어진다:
1) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열 ("플라스미드 1112 폴리펩티드"; TERT 240);
2) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열 ("플라스미드 1330 폴리펩티드"; TERT 541); 및
3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열 ("플라스미드 1326 폴리펩티드"; TERT 343).
일부 특정한 실시양태에서, 다중-항원 구축물은 서열식별번호: 9, 11, 또는 13의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 9, 11, 또는 13의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체를 포함한다.
일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 면역원성 MUC1 폴리펩티드 및 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 이중 항원 구축물을 제공한다:
(1) 서열식별번호: 18, 20, 22, 또는 24의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
일부 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 면역원성 MUC1 폴리펩티드 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 이중 항원 구축물을 제공한다:
(1) 서열식별번호: 26, 28, 30, 32, 또는 34의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 25, 27, 29, 31, 또는 33의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 25, 27, 29, 31, 또는 33의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
일부 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 이중 항원 구축물을 제공한다:
(1) 서열식별번호: 36, 38, 40, 또는 42의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 35, 37, 39, 또는 41의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 35, 37, 39, 또는 41의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
일부 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 삼중-항원 구축물을 제공한다:
(1) 서열식별번호: 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 또는 66의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
D. 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자를 함유하는 벡터
본 발명의 또 다른 측면은 단일 항원 구축물, 이중-항원 구축물, 삼중-항원 구축물, 및 다른 다중-항원 구축물을 포함한, 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 분자 중 임의의 것 중 1종 이상을 함유하는 벡터에 관한 것이다. 벡터는 핵산 분자에 의해 코딩되는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 클로닝하거나 발현하는데, 또는 조성물, 예컨대 백신 중의 핵산 분자를 숙주 세포에 또는 숙주 동물, 예컨대 인간에게 전달하는데 유용하다. 일부 특정한 실시양태에서, 벡터는 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 삼중-항원 구축물을 포함하며, 여기서 삼중-항원 구축물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 또는 66의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
폭넓게 다양한 벡터, 예컨대 플라스미드 벡터, 코스미드 벡터, 파지 벡터, 및 바이러스 벡터는 본 발명의 핵산 분자를 함유하고 발현하도록 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 발명의 핵산 분자를 함유하는 플라스미드-기반 벡터를 제공한다. 적합한 플라스미드 벡터의 예로는 pBR325, pUC18, pSKF, pET23D, 및 pGB-2를 들 수 있다. 플라스미드 벡터, 뿐만 아니라 이러한 벡터를 구축하는 방법의 다른 예는 미국 특허 번호 5,580,859, 5,589,466, 5,688,688, 5,814,482, 및 5,580,859에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 바이러스, 예컨대 레트로바이러스, 알파바이러스, 및 아데노바이러스로부터 구축된 벡터를 제공한다. 레트로바이러스 벡터의 예는 미국 특허 번호 5,219,740, 5,716,613, 5,851,529, 5,591,624, 5,716,826, 5,716,832, 및 5,817,491에 기재되어 있다. 알파바이러스로부터 생성될 수 있는 벡터의 대표적인 예는 미국 특허 번호 5,091,309 및 5,217,879, 5,843,723, 및 5,789,245에 기재되어 있다.
일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 비-인간 영장류 아데노바이러스, 예컨대 시미안 아데노바이러스로부터 유래된 아데노바이러스 벡터를 제공한다. 이러한 아데노바이러스 벡터, 뿐만 아니라 그들의 제조의 예는 PCT 출원 공개 WO2005/071093 및 WO 2010/086189에 기재되어 있으며, 시미안 아데노바이러스, 예컨대 ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63, ChAd68, ChAd82, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, Pan Ad2, 및 Pan Ad3으로부터 구축된 비-복제 벡터, 및 시미안 아데노바이러스 Ad4 또는 Ad7로부터 구축된 복제-적격 벡터 구축물을 들 수 있다. 시미안 아데노바이러스로부터 아데노바이러스 벡터를 구축하는데 있어서, E1A, E1B, E2A, E2B, E3, 및 E4로부터 선택되는 바이러스의 게놈 영역으로부터의 초기 유전자 중 1개 이상은 결실되거나, 결실 또는 돌연변이에 의해 비-기능적이 되는 것이 바람직하다. 특정한 실시양태에서, 벡터는 ChAd3 또는 ChAd68로부터 구축된다. 적합한 벡터는 또한 다른 바이러스, 예컨대: (1) 마마 바이러스, 예컨대 카나리아 마마 바이러스 또는 우두 바이러스 (Fisher-Hoch et al., PNAS 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 569:86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990; 미국 특허 번호 4,603,112, 4,769,330 및 5,017,487; WO 89/01973); (2) SV40 (Mulligan et al., Nature 277:108-114, 1979); (3) 포진 (Kit, Adv. Exp. Med. Biol. 215:219-236, 1989; 미국 특허 번호 5,288,641); 및 (4) 렌티바이러스, 예컨대 HIV (Poznansky, J. Virol. 65:532-536, 1991)로부터 생성될 수 있다.
벡터를 구축하는 방법은 관련 기술분야에 널리 알려져 있다. 발현 벡터는 전형적으로 발현되어야 할 핵산 서열에 작동적으로 연결된 1종 이상의 제어 요소를 포함한다. 용어 "제어 요소"는 집합적으로 프로모터 영역, 폴리아데닐화 신호, 전사 종결 서열, 상류 조절 도메인, 복제 기점, 내부 리보솜 진입 부위 ("IRES"), 인핸서 등을 지칭하며, 이는 집합적으로 수용자 세포에서 코딩 서열의 복제, 전사, 및 번역을 제공한다. 선택된 코딩 서열이 적절한 숙주 세포에서 복제되고, 전사되고, 번역될 수 있는 한, 이들 제어 요소의 전부가 항상 존재할 필요가 있는 것은 아니다. 제어 요소는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다수의 인자, 예컨대 구체적인 숙주 세포 및 다른 벡터 구성요소의 공급원 또는 구조에 기초하여 선택된다. 면역원성 TAA 폴리펩티드의 발현을 증강시키기 위해, 코작(Kozak) 서열이 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 서열의 상류에 제공될 수 있다. 척추동물에 대해, 알려진 코작 서열은 (GCC)NCCATGG이며, 여기서 N은 A 또는 G이고, GCC는 덜 보존된다. 사용될 수 있는 예시적인 코작 서열로는 GAACATGG, ACCAUGG, 및 ACCATGG를 들 수 있다.
E. 면역원성 TAA 폴리펩티드를 포함하는 조성물 (폴리펩티드 조성물)
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 제공된 1종 이상의 단리된 면역원성 TAA 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 조성물 ("폴리펩티드 조성물")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 조성물은 포유동물, 예컨대 마우스, 개, 비인간 영장류 또는 인간에서 TAA 단백질에 대한 면역 반응을 도출하는데 유용한 면역원성 조성물이다. 일부 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 조성물은 인간에게 투여하기 위한 제약 조성물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 조성물은 포유동물, 예컨대 인간의 면역화에, 비정상적 세포 증식을 억제하는데, 암의 발생에 대한 보호를 제공하는데 (예방제로서 사용됨), 또는 TAA 과다 발현과 연관된 장애, 예컨대 암의 치료에 (치료제로서 사용됨) 유용한 백신 조성물이다.
본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 조성물은 단일 유형의 면역원성 TAA 폴리펩티드, 예컨대 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 또는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 2종 이상의 상이한 유형의 면역원성 TAA 폴리펩티드의 조합을 함유할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 조성물은 하기 조합 중 임의의 것으로의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 함유할 수 있다:
1) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 MUC1 폴리펩티드;
2) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 TERT 폴리펩티드; 또는
3) 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 및 TERT 폴리펩티드.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 조성물, 예컨대 면역원성 조성물, 제약 조성물, 또는 백신 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 면역원성, 제약, 또는 백신 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야에 알려져 있다. 조성물에 사용될 수 있는 적합한 부형제의 예로는 생체적합성 오일, 예컨대 평지씨유, 해바라기유, 땅콩유, 면실유, 호호바 오일, 스쿠알란, 스쿠알렌, 생리 염수 용액, 보존제 및 삼투압 제어제, 담체 기체, pH-제어제, 유기 용매, 소수성화제, 효소 억제제, 수흡수성 중합체, 계면활성제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 및 항-산화제를 들 수 있다.
조성물, 특히 면역원성 조성물 또는 백신 조성물 중의 면역원성 TAA 폴리펩티드는 수용자에의 투여를 위한 담체에 연결되거나, 그에 접합되거나, 다르게는 그 내로 혼입될 수 있다. 용어 "담체"는 수용자 (예를 들어, 환자)에의 면역원성 폴리펩티드의 전달을 위해 면역원성 폴리펩티드가 그에 부착되거나, 다르게는 그와 회합될 수 있는 물질 또는 구조를 지칭한다. 담체 자체가 면역원성일 수 있다. 담체의 예로는 면역원성 폴리펩티드, 면역 CpG 섬, 림펫 헤모시아닌 (KLH), 파상풍 톡소이드 (TT), 콜레라 독소 서브유닛 B (CTB), 박테리아 또는 박테리아 고스트, 리포솜, 키토솜, 비로솜, 미소구, 수지상 세포 등을 들 수 있다. 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드 분자는 단일 담체 분자에 연결될 수 있다. 면역원성 폴리펩티드를 담체에 연결시키는 방법은 관련 기술분야에 알려져 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 백신 조성물 또는 면역원성 조성물은 1종 이상의 면역 조정제 또는 아주반트와 함께 또는 조합으로 사용될 수 있다. 면역 조정제 또는 아주반트는 백신 조성물 또는 면역원성 조성물로부터 별개로 제제화될 수 있거나, 이들은 동일한 조성물 제제의 일부일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 면역 조정제 또는 아주반트를 추가로 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 면역 조정제 및 아주반트의 예는 하기 본원에 제공된다.
면역원성 및 백신 조성물을 포함한 폴리펩티드 조성물은 임의의 적합한 투여 형태, 예컨대 액체 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼) 및 고체 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 분말)로, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
F. 면역원성 TAA 핵산 분자를 포함하는 조성물 (핵산 조성물)
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 의해 제공된 단리된 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 핵산 조성물 ("핵산 조성물")을 제공한다. 핵산 조성물은 시험관내에서 또는 인간을 포함한 포유동물에서 생체내에서 TAA 단백질에 대한 면역 반응을 도출하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 핵산 조성물은 면역원성 조성물 또는 제약 조성물이다.
일부 특정한 실시양태에서, 핵산 조성물은 (1) 비정상적 세포 증식을 억제하고, 암의 발생에 대한 보호를 제공하거나 (예방제로서 사용됨), (2) TAA 과다-발현과 연관된 암의 치료 (치료제로서 사용됨), 또는 (3) 특정한 인간 TAA, 예컨대 MSLN, MUC1, 또는 TERT에 대한 면역 반응을 도출하기 위한 인간에의 투여를 위한 DNA 백신 조성물이다. 조성물 중의 핵산 분자는 "네이키드" 핵산 분자, 즉, 단순히 형질감염 또는 발현을 촉진시키는 요소가 없는 단리된 DNA의 형태일 수 있다. 대안적으로, 조성물 중의 핵산 분자는 벡터, 예컨대 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터 내로 혼입된다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산 조성물은 각각 단지 1가지 유형의 면역원성 TAA 폴리펩티드, 예컨대 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 또는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 개별적 단리된 핵산 분자를 포함할 수 있다.
핵산 조성물은 2종 이상의 유형의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 다중-항원 구축물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중-항원 구축물은 하기 조합 중 임의의 것으로 2종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩할 수 있다:
(1) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 MUC1 폴리펩티드;
(2) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 TERT 폴리펩티드;
(3) 면역원성 MUC1 폴리펩티드 및 면역원성 TERT 폴리펩티드; 및
(4) 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드.
일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 이중 항원 구축물을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 18, 20, 22, 또는 24, 26, 28, 30, 32, 또는 34, 36, 38, 30, 40, 또는 42의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33, 35, 37, 39, 또는 41의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33, 35, 37, 39, 또는 41의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
일부 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삼중-항원 구축물을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 또는 66의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
(2) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열; 및
(3) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
핵산 조성물, 예컨대 제약 조성물 또는 DNA 백신 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. DNA 백신 조성물을 포함한 핵산 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다. 이러한 부형제는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼일 수 있다. 비-수성 부형제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 수성 부형제의 예로는 염수 및 완충된 매질을 포함한 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 들 수 있다. 적합한 부형제는 또한 폴리뉴클레오티드 분자의 세포 흡수에 도움이 되는 작용제를 포함한다. 이러한 작용제의 예는 (i) 세포 투과성을 변형시키는 화학물질, 예컨대 부피바카인, (ii) 폴리뉴클레오티드의 캡슐화를 위한 리포솜 또는 바이러스 입자, 또는 (iii) 그들 자신을 폴리뉴클레오티드와 회합시키는 양이온성 지질 또는 실리카, 금, 또는 텅스텐 미세입자이다. 음이온성 및 중성 리포솜은 관련 기술분야에 널리 알려져 있으며 (리포솜을 제조하는 방법의 상세한 설명에 대해서는 예를 들어, 문헌 [Liposomes: A Practical Approach, RPC New Ed, IRL press (1990)] 참조), 폴리뉴클레오티드를 포함한 다양한 생성물을 전달하는데 유용하다. 양이온성 지질은 또한 관련 기술분야에 알려져 있으며, 유전자 전달에 통상적으로 사용된다. 이러한 지질로는 DOTMA (N-[I-(2,3-디올레일옥시) 프로필 N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드)로도 알려진 리포펙틴(Lipofectin).TM., DOTAP (1,2-비스 (올레일옥시)-3 (트리메틸암모니오) 프로판), DDAB (디메틸디옥타데실-암모늄 브로마이드), DOGS (디옥타데실아미돌로글리실 스페르민) 및 콜레스테롤 유도체, 예컨대 DCChol (3 베타-(N-(N',N'-디메틸 아미노메탄)-카르바모일) 콜레스테롤)을 들 수 있다. 이들 양이온성 지질의 설명은 EP 187,702, WO 90/11092, 미국 특허 번호 5,283,185, WO 91/15501, WO 95/26356, 및 미국 특허 번호 5,527,928에서 발견될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 백신과 함께 사용될 수 있는 특정한 유용한 양이온성 지질 제제는 백스펙틴(VAXFECTIN)이며, 이는 수성 비히클과 배합되는 경우, 자기-어셈블리하여 리포솜을 형성하는 양이온성 지질 (GAP-DMORIE) 및 중성 인지질 (DPyPE)의 혼합물이다. 유전자 전달을 위한 양이온성 지질은 바람직하게는 예로서 WO 90/11092에 기재된 바와 같이, 중성 지질, 예컨대 DOPE (디올레일 포스파티딜에탄올아민)와 공동으로 사용된다. 또한, 핵산 구축물, 예컨대 DNA 구축물은 또한 비이온성 블록 공중합체, 예컨대 CRL1005와 함께 제제화될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산 백신 조성물 또는 면역원성 조성물은 1종 이상의 면역 조정제와 함께 또는 조합으로 사용될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 백신 조성물 또는 면역원성 조성물은 또한 1종 이상의 아주반트와 함께 또는 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 본 개시내용에 의해 제공된 핵산 백신 조성물 또는 면역원성 조성물은 1종 이상의 면역 조정제 및 1종 이상의 아주반트와 함께 또는 조합으로 사용될 수 있다. 면역 조정제 또는 아주반트는 핵산 조성물로부터 별개로 제제화될 수 있거나, 이들은 동일한 조성물의 일부일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 면역 조정제 및/또는 1종 이상의 아주반트를 추가로 포함하는 핵산 백신 조성물을 제공한다. 면역 조정제 및 아주반트의 예는 하기 본원에 제공된다.
백신 조성물을 포함한 핵산 조성물은 임의의 적합한 투여 형태, 예컨대 액체 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼) 및 고체 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 분말)로, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
G. 면역원성 TAA 폴리펩티드, 핵산 분자, 및 조성물의 용도
다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 본원에 기재된 면역원성 TAA 폴리펩티드, 단리된 핵산 분자, 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 (1) 표적 TAA에 대해 면역원성인 면역원성 TAA 폴리펩티드, (2) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 TAA에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 MSLN 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 MSLN에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공하며, 여기서 면역원성 MSLN 조성물은 (1) 면역원성 MSLN 폴리펩티드, (2) 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물로부터 선택된다. 일부 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 MUC1 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 MUC1에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공하며, 여기서 면역원성 MUC1 조성물은 (1) 면역원성 MUC1 폴리펩티드, (2) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 TERT 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 TERT에 대한 면역 반응을 도출하는 방법을 제공하며, 여기서 면역원성 TERT 조성물은 (1) 면역원성 TERT 폴리펩티드, (2) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간에서 비정상적 세포 증식을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 비정상적 세포 증식은 TAA의 과다-발현과 연관된다. 방법은 과다-발현된 TAA에 대해 면역원성인 유효량의 본 개시내용에 의해 제공된 면역원성 TAA 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 면역원성 TAA 조성물은 (1) 면역원성 TAA 폴리펩티드, (2) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 면역원성 TAA 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물일 수 있다. 비정상적 세포 증식은 인간의 임의의 기관 또는 조직, 예컨대 유방, 위, 난소, 폐, 방광, 대장 (예를 들어, 결장 및 직장), 신장, 췌장, 및 전립선에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 유방, 난소, 췌장, 결장, 폐, 위, 및 직장에서의 비정상적 세포 증식을 억제하기 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 TAA의 과다-발현과 연관된다. 방법은 과다-발현된 TAA에 대한 면역 반응을 도출할 수 있는 면역원성 TAA 조성물의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 면역원성 TAA 조성물은 (1) 면역원성 TAA 폴리펩티드, (2) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, (3) 면역원성 TAA 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 (4) 1종 이상의 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 조성물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 상기 본원에 제공된 핵산 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 조성물 중의 핵산은 단지 1종의 특정한 면역원성 TAA 폴리펩티드, 예컨대 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 또는 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 단일-항원 구축물일 수 있다. 조성물 중의 핵산은 또한 2종, 3종, 또는 그 초과의 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 다중-항원 구축물일 수 있다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 이중-항원 구축물을 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이중-항원 구축물은 (1) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 MUC1 폴리펩티드; (2) 면역원성 MSLN 폴리펩티드 및 면역원성 TERT 폴리펩티드; (3) 면역원성 TERT 폴리펩티드 및 면역원성 MUC1 폴리펩티드로부터 선택되는 임의의 2종의 상이한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
일부 다른 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 면역원성 MSLN 폴리펩티드, 면역원성 MUC1 폴리펩티드, 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 삼중-항원 구축물을 포함하는 조성물의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 MUC1, MSLN, 및 TERT로부터 선택되는 1종 이상의 TAA의 과다-발현과 연관된다.
종양-연관된 항원 MUC1, MSLN, 및/또는 TERT를 과다-발현하는 임의의 암은 본 개시내용에 의해 제공된 방법에 의해 치료될 수 있다. 암의 예로는 유방암, 난소암, 폐암 (예컨대 소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 결장직장암, 위암, 및 췌장암을 들 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 삼중-항원 구축물을 포함하는 조성물의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 (1) 유방암, 예컨대 삼중-음성 유방암, (2) 췌장암, 예컨대 췌장관 선암종, 또는 (3) 난소암, 예컨대 난소 선암종이다.
폴리펩티드 및 핵산 조성물은 관련 기술분야에 알려진 다수의 적합한 방법에 의해 인간을 포함한 동물에게 투여될 수 있다. 적합한 방법의 예로는 (1) 근육내, 진피내, 표피내, 또는 피하 투여, (2) 경구 투여, 및 (3) 국소 적용 (예컨대 안구, 비내, 및 질내 적용)을 들 수 있다. 사용될 수 있는 핵산 백신 조성물의 진피내 또는 표피내 투여의 한 특정한 방법은 파우더메드(PowderMed)에 의해 시판되는 입자 매개 표피 전달 (Particle Mediated Epidermal Delivery: PMEDTM) 백신 전달 장치를 사용한 유전자 총 전달이다. PMED는 동물 또는 인간에게 백신을 투여하는 무-침 방법이다. PMED 시스템은 DNA를 현미경적 금 입자 상으로 침전시킨 후, 헬륨 기체에 의해 표피 내로 추진시키는 것을 포함한다. DNA-코팅된 금 입자는 표피의 APC 및 각질세포에 전달되고, 일단 이들 세포의 핵 내부에서, DNA는 금을 용출해내고, 전사적으로 활성화되어, 코딩된 단백질을 생성한다. 핵산 백신의 근육내 투여를 위한 한 특정한 방법은 전기천공이다. 전기천공은 세포막에서 일시적 기공을 생성하는 제어된 전기적 펄스를 사용하며, 이는 근육 내로 주사된 핵산 백신의 세포 흡수를 용이하게 한다. CpG가 핵산 백신과 조합으로 사용되는 경우, CpG 및 핵산 백신은 한 제제에 공동-제제화될 수 있으며, 제제는 전기천공에 의해 근육내로 투여된다.
본 개시내용에 의해 제공된 주어진 방법에서 투여되는 조성물 중의 면역원성 TAA 폴리펩티드 또는 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다수의 인자에 의존할 것이다. 암, 예컨대 췌장암, 난소암, 및 유방암을 치료하는 방법에서, 면역원성 TAA 폴리펩티드 또는 핵산의 유효량을 결정하는데 있어서 고려될 수 있는 인자로는 (1) 대상체의 면역 상태 및 건강을 포함한 치료되는 대상체, (2) 치료되는 암의 중증도 또는 단계, (3) 사용되거나 발현되는 구체적인 면역원성 TAA 폴리펩티드, (4) 바람직한 보호 또는 치료의 정도, (5) 투여 방법 및 일정, 및 (6) 사용되는 다른 치료제 (예컨대 아주반트 또는 면역 조정제)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다중-항원 백신 조성물을 포함한 핵산 백신 조성물의 경우, 제제화 및 전달의 방법은 핵심 인자 중에서 유효한 면역 반응을 도출하는데 요구되는 핵산의 용량을 결정하기 위한 것이다. 예를 들어, 핵산의 유효량은 핵산 백신 조성물이 수용액으로서 제제화되고, 피하주사 침 주사 또는 압착공기 주사에 의해 투여되는 경우 2 μg/용량 - 10 mg/용량의 범위일 수 있는 반면, 핵산이 코팅된 금 비드로서 제조되고, 유전자 총 기술을 사용하여 전달되는 경우 단지 16 ng/용량 - 16 μg/용량이 요구될 수 있다. 전기천공에 의한 핵산 백신에 대한 용량 범위는 일반적으로 0.5 - 10 mg/용량의 범위이다. 핵산 백신이 공동-제제에서 전기천공에 의해 CpG와 함께 투여되는 경우, 핵산 백신의 용량은 0.5 - 5 mg/용량의 범위일 수 있으며, CpG의 용량은 전형적으로 0.05 mg - 5 mg/용량의 범위, 예컨대 사람당 0.05, 0.2, 0.6, 또는 1.2 mg/용량이다.
본 발명의 핵산 또는 폴리펩티드 백신 조성물은 견고하고 오래-지속되는 면역 반응을 유도하는 프라임-부스트 전략에 사용될 수 있다. 동일한 면역원성 구축물의 반복된 주사에 기초한 프라이밍 및 부스팅 백신접종 프로토콜은 널리 알려져 있다. 일반적으로, 제1 용량은 보호적 면역을 생성하지 않을 수 있지만, 단지 면역계를 "프라이밍"한다. 보호적 면역 반응은 제2 또는 제3 용량 ("부스트") 후에 발생한다. 부스트는 통상적인 기술에 따라 수행되며, 투여의 일정, 투여의 경로, 아주반트의 선택, 용량, 및 또 다른 백신과 함께 투여되는 경우 잠재적인 순서의 관점에서 경험적으로 추가로 최적화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 핵산 또는 폴리펩티드 백신은 통상적인 동종 프라임-부스트 전략에 사용되며, 여기서 동일한 백신은 다중 용량으로 동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 또는 폴리펩티드 백신 조성물은 이종 프라임-부스트 백신접종에 사용되며, 여기서 동일한 항원을 함유하는 상이한 유형의 백신이 미리 결정된 시간 간격으로 투여된다. 예를 들어, 핵산 구축물은 초기 용량 ("프라임")에서 플라스미드의 형태로 및 후속 용량 ("부스트")에서 벡터의 일부로서 투여될 수 있으며, 그 역도 마찬가지다.
본 개시내용의 폴리펩티드 또는 핵산 백신 조성물은 1종 이상의 아주반트와 함께 사용될 수 있다. 적합한 아주반트의 예로는 (1) 수중유 에멀젼 제제 (다른 특이적 면역자극제, 예컨대 뮤라밀 폴리펩티드 또는 박테리아 세포벽 구성요소를 갖거나 갖지 않음), 예컨대 (a) 미세유동화기를 사용하여 마이크로미터 미만 입자로 제제화된 5% 스쿠알렌, 0.5% 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트), 및 0.5% 스팬 85 (소르비탄 트리올레에이트)를 함유하는 MF59™ (PCT 공개 번호 WO 90/14837; Chapter 10 in Vaccine design: the subunit and adjuvant approach, eds. Powell & Newman, Plenum Press 1995), (b) 마이크로미터 미만 에멀젼으로 미세유동화되거나, 볼텍싱되어 보다 큰 입자 크기 에멀젼을 생성하는 10% 스쿠알렌, 0.4% 트윈 80, 5% 플루로닉-블록화된 중합체 L121, 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, 및 (c) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 1종 이상의 박테리아 세포벽 구성요소, 예컨대 모노포스포릴리피드 A (MPL), 트레할로스 디미콜레이트 (TDM), 및 세포벽 골격 (CWS)을 함유하는 RIBI™ 아주반트 시스템 (RAS) (리비 이뮤노켐(Ribi Immunochem), 미국 몬타나주 해밀턴); (2) 사포닌 아주반트, 예컨대 QS21, 스티뮬론(STIMULON)™ (캠브리지 바이오사이언스(Cambridge Bioscience), 미국 매사추세츠주 워세스터), 아비스코(Abisco)® (이스코노바(Isconova), 스웨덴), 또는 이스코매트릭스(Iscomatrix)® (커먼웰쓰 세럼 래보러토리즈(Commonwealth Serum Laboratories), 오스트레일리아); (3) 완전 프로인트 아주반트 (CFA: Complete Freund's Adjuvant) 및 불완전 프로인트 아주반트 (IFA: Incomplete Freund's Adjuvant); (4) 시토카인, 예컨대 인터류킨 (예를 들어 IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (PCT 공개 번호 WO 99/44636) 등), 인터페론 (예를 들어 감마 인터페론), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 및 종양 괴사 인자 (TNF); (5) 모노포스포릴 리피드 A (MPL) 또는 3-O-데아세틸화된 MPL (3dMPL), (WO 00/56358); (6) 3dMPL과 QS21 및/또는 수중유 에멀젼의 조합 (EP-A-0835318, EP-A-0735898, EP-A-0761231); (7) CpG 모티프를 포함하는, 즉 적어도 1종의 CG 디뉴클레오티드를 함유하는 올리고뉴클레오티드 (여기서 시토신은 비메틸화됨) (WO 98/40100, WO 98/55495, WO 98/37919 및 WO 98/52581); (8) 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 에스테르 (WO 99/52549); (9) 옥톡시놀과 조합으로의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제 (WO 01/21207) 또는 적어도 1종의 추가의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 옥톡시놀과 조합으로의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에스테르 계면활성제 (WO 01/21152); (10) 사포닌 및 면역자극성 올리고뉴클레오티드 (예를 들어 CpG 올리고뉴클레오티드) (WO 00/62800); (11) 알루미늄 염 (명반), 예컨대 인산알루미늄 및 수산화알루미늄을 포함한 금속 염; (12) 사포닌 및 수중유 에멀젼 (WO 99/11241); 및 (13) 사포닌 (예를 들어 QS21), 3dMPL, 및 IM2의 조합 (WO 98/57659)을 들 수 있다.
또한, 포유동물에서의 암을 포함한 신생물성 장애의 치료를 위해, 본 개시내용에 의해 제공된, 백신 조성물을 포함한 폴리펩티드 또는 핵산 조성물은 1종 이상의 면역 조정제와 조합으로 투여될 수 있다. 면역 조정제는 면역-억제성-세포 억제제 (ISC 억제제) 또는 면역-이펙터-세포 증강제 (IEC 증강제)일 수 있다. 또한, 1종 이상의 ISC 억제제는 1종 이상의 IEC 증강제와 조합으로 사용될 수 있다. 면역 조정제는 (1) 전신적 투여, 예컨대 정맥내, 근육내, 또는 경구 투여, 및 (2) 국소 투여, 예컨대 진피내 및 피하 투여를 포함한 임의의 적합한 방법 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절하거나 적합할 경우, 국소 투여는 일반적으로 전신적 투여에 비해 바람직하다. 임의의 면역 조정제의 국소 투여는 제약의 국소 투여에 적합한 포유동물의 신체의 임의의 위치에서 수행될 수 있지만; 그러나, 이들 면역 조정제는 백신 배수 림프절에 아주 근접하여 국소적으로 투여된다.
조성물, 예컨대 백신은 임의의 또는 모든 사용되는 면역 조정제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 유사하게, 2종 이상의 면역 조정제가 사용되는 경우, 이들은 서로에 대해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 백신은 1종의 면역 조정제에 대해 동시에 (예를 들어, 혼합물 중에), 그러나, 1종 이상의 추가의 면역 조정제에 대해 순차적으로 투여된다. 백신 및 면역 조정제의 공동-투여는 백신 및 적어도 1종의 면역 조정제가, 비록 항원 및 면역 조정제가 동시에 투여되지 않는다고 할지라도, 각각이 투여 부위, 예컨대 백신 배수 림프절에 동시에 존재하도록 투여되는 경우를 포함할 수 있다. 백신 및 면역 조정제의 공동-투여는 또한 백신 또는 면역 조정제가 투여 부위로부터 청소되지만, 청소된 백신 또는 면역 조정제의 적어도 하나의 세포 효과가 투여 부위, 예컨대 백신 배수 림프절에서, 적어도 1종 이상의 추가의 면역 조정제가 투여 부위에 투여될 때까지 지속하는 경우를 포함할 수 있다. 핵산 백신이 CpG와 조합으로 투여되는 경우, 백신 및 CpG는 단일 제제에 함유되고, 임의의 적합한 방법에 의해 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공동-제제 (혼합물) 중의 핵산 백신 및 CpG는 전기천공과 조합으로의 근육내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 핵산 조성물과 조합으로 사용되는 면역 조정제는 ISC 억제제이다.
ISC 억제제의 예로는 (1) 단백질 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙, 소라페닙, 라파티닙, BIRB-796, 및 AZD-1152, AMG706, 작티마 (ZD6474), MP-412, 소라페닙 (BAY 43-9006), 다사티닙, CEP-701 (레스타우르티닙), XL647, XL999, 티케르브 (라파티닙), MLN518 (이전에 CT53518로 알려짐), PKC412, ST1571, AEE 788, OSI-930, OSI-817, 수니티닙 말레이트 (수텐트(SUTENT)), 악시티닙 (AG-013736), 에를로티닙, 게피티닙, 악시티닙, 보수티닙, 템시롤리스무스 및 닐로티닙 (AMN107)을 들 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 또는 수니티닙 또는 소라페닙의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 (예컨대 말레이트 또는 토실레이트); (2) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (3) 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제 (예컨대 PDE5 억제제의 예로는 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 및 자프리나스트를 들 수 있음), 및 (4) DNA 가교제, 예컨대 시클로포스파미드이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 핵산 조성물과 조합으로 사용되는 면역 조정제는 IEC 증강제이다. 2종 이상의 IEC 증강제가 함께 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 IEC 증강제의 예로는 (1) TNFR 효능제, 예컨대 OX40, 4-1BB (예컨대 BMS-663513), GITR (예컨대 TRX518), 및 CD40 (예컨대 CD40 효능제성 항체)의 효능제; (2) CTLA-4 억제제 (예컨대 이플리무맙 및 트레멜리무맙; (3) TLR 효능제, 예컨대 CpG 7909 (5' TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT3'), CpG 24555 (5' TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT3' (CpG 24555); 및 CpG 10103 (5' TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT3'); (4) 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 억제제, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙; 및 (5) PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 벨루맙; 및 (6) IDO1 억제제를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, IEC 증강제는 CD40 효능제 항체이며, 이는 인간, 인간화 또는 부분-인간 키메라 항-CD40 항체일 수 있다. 구체적인 CD40 효능제 항체의 예로는 G28-5, mAb89, EA-5 또는 S2C6 모노클로날 항체, 및 CP870,893을 들 수 있다. CP-870,893은 항-종양 요법으로서 임상적으로 조사된 전체 인간 효능제성 CD40 모노클로날 항체 (mAb)이다. CP870,893의 구조 및 제조는 WO2003041070에 개시되어 있다 (여기서 항체는 내부 확인된 "21.4.1"에 의해 확인되며, 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 40 및 서열식별번호: 41에 제시됨). 본 개시내용에 의해 제공된 조성물과 조합으로 사용하기 위해, CP-870,893은 임의의 적합한 경로, 예컨대 진피내, 피하, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. CP870893의 유효량은 일반적으로 0.01 - 0.25 mg/kg의 범위이다. 일부 실시양태에서, CP870893은 0.05 - 0.1 mg/kg의 양으로 투여된다.
일부 다른 실시양태에서, IEC 증강제는 CTLA-4 억제제, 예컨대 이플리무맙 및 트레멜리무맙이다. 예르보이(YERVOY)로서 시판되는 이플리무맙 (MEX-010 또는 MDX-101로도 알려짐)은 인간 항-인간 CTLA-4 항체이다. 이플리무맙은 또한 그의 CAS 등록 번호 477202-00-9에 의해 지칭될 수 있으며, PCT 공개 번호 WO 01/14424에 항체 10DI로서 개시되어 있다. 트레멜리무맙 (CP-675,206으로도 알려짐)은 전체 인간 IgG2 모노클로날 항체이며, CAS 번호 745013-59-6을 갖는다. 트레멜리무맙은 미국 특허 번호 6,682,736 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있고, 여기서 이는 항체 11.2.1로서 확인되며, 그의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 42 및 43에 제시된다. 본 개시내용에 의해 제공된 조성물과 조합으로 사용하기 위해, 트레멜리무맙은 국소적으로, 특히 진피내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 진피내로 또는 피하로 투여되는 트레멜리무맙의 유효량은 전형적으로 사람당 5 - 200 mg/용량의 범위이다. 일부 실시양태에서, 트레멜리무맙의 유효량은 용량당 사람당 10 - 150 mg/용량의 범위이다. 일부 특정한 실시양태에서, 트레멜리무맙의 유효량은 사람당 약 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg/용량이다.
일부 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, RN888 (항-PD-1 항체), 아테졸리주맙 (로슈(Roche)로부터의 PD-L1-특이적 mAb), 두르발루맙 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)로부터의 PD-L1-특이적 mAb), 및 아벨루맙(Avelumab) (머크(Merck)로부터의 PD-L1-특이적 mAb)이다. (Okazaki T et al., International Immunology (2007);19,7:813-824, Sunshine J et al., Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug;23:32-8).
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 항암 백신을 포함한 백신과 함께 면역 조정제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 조정제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 ("IDO1"로도 알려짐)의 억제제이다. IDO1은 면역 세포 기능을 억제성 표현형으로 조정하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 숙주 면역 감시로부터의 종양 이탈에 부분적으로 설명하는 것으로 믿어진다. 상기 효소는 필수 아미노산 트립토판을 키누레닌 및 다른 대사물로 분해한다. 이들 대사물 및 소량의 트립토판은 이펙터 T-세포 기능의 억제 및 조절성 T 세포의 증가된 분화를 초래하는 것으로 밝혀졌다. IDO1 억제제는 대분자, 예컨대 항체, 또는 소분자, 예컨대 화학적 화합물일 수 있다.
일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 또는 핵산 조성물은 WO2010/005958에 개시된 1,2,5-옥사디아졸 유도체 IDO1 억제제와 조합으로 사용된다. 구체적인 1,2,5-옥사디아졸 유도체 IDO1 억제제의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드;
4-({2 [(아미노술포닐)아미노]에틸} 아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸 3-카르복스이미드아미드;
4-({2 [(아미노술포닐)아미노] 에틸} 아미노)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-히드록시-1,2,5 옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드;
4-({2 [(아미노술포닐)아미노] 에틸} 아미노)-N'-히드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,5 옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드;
4-({2 [(아미노술포닐)아미노]에틸} 아미노)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸 3-카르복스이미드아미드;
4-({2 [(아미노술포닐)아미노] 에틸} 아미노)-N-[(4-브로모-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5 옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드; 또는
4-({2 [(아미노술포닐)아미노] 에틸} 아미노)-N-[(4-클로로-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5 옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드.
1,2,5-옥사디아졸 유도체 IDO1 억제제는 전형적으로 경구로 1일당 1회 또는 2회 투여되며, 경구 투여에 의한 유효량은 일반적으로 환자당 용량당 25 mg - 1000 mg의 범위, 예컨대 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 또는 1000 mg이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 또는 핵산 조성물은 경구로 1일당 2회 용량당 25 mg 또는 50 mg으로 투여되는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드와 조합으로 사용된다. 1,2,5-옥사디아졸 유도체는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,088,803에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일부 다른 구체적 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 또는 핵산 조성물은 WO2015/173764에 개시된 피롤리딘-2,5-디온 유도체 IDO1 억제제와 조합으로 사용된다. 구체적인 피롤리딘-2,5-디온 유도체 억제제의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(3-2H)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
(-)-(R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온;
3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온; 및
3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온.
피롤리딘-2,5-디온 유도체 IDO1 억제제는 전형적으로 경구로 1일당 1회 또는 2회 투여되며, 경구 투여에 의한 유효량은 일반적으로 환자당 용량당 50 mg - 1000 mg의 범위, 예컨대 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 또는 1000 mg이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 폴리펩티드 또는 핵산 조성물은 경구로 1일당 1회 환자당 용량당 125-100 mg으로 투여되는 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온과 조합으로 사용된다. 피롤리딘-2,5-디온 유도체는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 US2015329525에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
H. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적 특징을 확인할 수 있으며, 그의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고, 이를 다양한 용법 및 조건에 적응시키기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 생성할 수 있다.
실시예 1. 단일-항원, 이중-항원, 및 삼중-항원 구축물의 구축
실시예 1은 단일 항원 구축물, 이중-항원 구축물, 및 삼중 항원 구축물의 구축을 예시한다. 달리 언급되지 않는다면, MUC1, MSLN, 및 TERT 단백질의 아미노산 위치 또는 잔기에 대한 언급은 각각 서열식별번호: 1에 제시된 바와 같은 인간 MUC1 이소형 1 전구체의 아미노산 서열, 서열식별번호: 2에 제시된 바와 같은 인간 메소텔린 (MSLN) 이소형 2 전구체 단백질의 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 인간 TERT 이소형 1 전구체 단백질의 아미노산 서열을 지칭한다.
1A. 단일-항원 구축물
플라스미드 1027 (MUC1). 플라스미드 1027을 유전자 합성 및 제한 단편 교환의 기술을 사용하여 생성하였다. 5X 탠덤 반복 VNTR 영역을 갖는 인간 MUC1의 아미노산 서열을 유전자 최적화 및 합성을 위해 진아트(GeneArt)에 제출하였다. 폴리펩티드를 코딩하는 유전자를 발현을 위해 최적화하고, 합성하고, 클로닝하였다. MUC-1 오픈 리딩 프레임을 NheI 및 BglII로의 소화에 의해 진아트 벡터로부터 삭제하고, 유사하게 소화된 플라스미드 pPJV7563 내로 삽입하였다. 플라스미드 1027의 오픈 리딩 프레임 (ORF) 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 7에 제시된다. 플라스미드 1027에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 8에 제시된다.
플라스미드 1103 (cMSLN). 플라스미드 1103을 PCR 및 제한 단편 교환의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1084로부터 프라이머 MSLN34 및 MSLN598로 증폭시켜, 각각 앰플리콘의 5' 및 3' 말단에서 NheI 및 BglII 제한 부위의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 NheI 및 Bgl II로 소화시키고, 유사하게 소화된 플라스미드 pPJV7563 내로 삽입하였다. 플라스미드 1103의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 5에 제시된다. 플라스미드 1103에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 6에 제시된다.
플라스미드 1112 (TERT240). 플라스미드 1112를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, TERT 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1065로부터 프라이머 f pmed TERT 241G 및 r TERT co# pMed로 증폭시켰다. 앰플리콘을 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1112의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 9에 제시된다. 플라스미드 1112에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 10에 제시된다.
플라스미드 1197 (cMUC1). 플라스미드 1197을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, MUC1 아미노산 22-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 ID1197F 및 ID1197R로 증폭시켰다. 앰플리콘을 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1197의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15에 제시된다. 플라스미드 1197에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 16에 제시된다.
플라스미드 1326 (TERT343). 플라스미드 1326을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, TERT 아미노산 344-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 TertΔ343-F 및 Tert-R로 증폭시켰다. 앰플리콘을 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1326의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 13에 제시된다. 플라스미드 1326에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14에 제시된다.
플라스미드 1330 (TERT541). 플라스미드 1330을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, TERT 아미노산 542-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 TertΔ541-F 및 Tert-R로 증폭시켰다. 앰플리콘을 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1330의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 11에 제시된다. 플라스미드 1330에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 12에 제시된다.
1B. 이중-항원 구축물
플라스미드 1158 (cMSLN - PT2A - Muc1). 플라스미드 1158을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r PTV2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f1 PTV2A Muc, f2 PTV2A, 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. PCR은 cMSLN의 3' 말단 및 Muc1의 5' 말단에서 중첩하는 PTV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1158의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 23에 제시된다. 플라스미드 1158에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 24에 제시된다.
플라스미드 1159 (Muc1 - PT2A - cMSLN). 플라스미드 1159를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f1 PTV2A cMSLN , f2 PTV2A, 및 r pmed Bgl cMSLN으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r PTV2A Bamh Muc로 증폭시켰다. PCR은 cMSLN의 5' 말단 및 Muc1의 3' 말단에서 중첩하는 PTV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1159의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 21에 제시된다. 플라스미드 1159에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 22에 제시된다.
플라스미드 1269 (Muc1 - Ter240). 플라스미드 1269를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f tg link Ter240 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r link muc로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 5' 말단 및 Muc1의 3' 말단에서 중첩하는 GGSGG 링커의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1269의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 25에 제시된다. 플라스미드 1269에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 26에 제시된다.
플라스미드 1270 (Muc1 - ERB2A - Ter240). 플라스미드 1270을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f2 ERBV2A, f1 ERBV2A Ter240, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r ERB2A Bamh Muc로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 5' 말단 및 Muc1의 3' 말단에서 중첩하는 ERBV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1270의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 27에 제시된다. 플라스미드 1270에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 28에 제시된다.
플라스미드 1271 (Ter240 - ERB2A - Muc1). 플라스미드 1271을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r ERB2A Bamh Ter240으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f2 ERBV2A, f1 ERBV2A Muc, 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 3' 말단 및 Muc1의 5' 말단에서 중첩하는 ERBV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1271의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 29에 제시된다. 플라스미드 1271에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 30에 제시된다.
플라스미드 1272 (Ter240 - T2A - cMSLN). 플라스미드 1272를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r T2A Tert240으로 증폭시켰다. 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f2 T2A, f1 T2A cMSLN, 및 r pmed Bgl cMSLN으로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 3' 말단 및 cMSLN의 5' 말단에서 중첩하는 TAV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1272의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 35에 제시된다. 플라스미드 1272에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 36에 제시된다.
플라스미드 1273 (Tert240 - cMSLN). 플라스미드 1273을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r link Tert240으로 증폭시켰다. 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f tert ink cMSLN 및 r pmed Bgl cMSLN으로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 3' 말단 및 cMSLN의 5' 말단에서 중첩하는 GGSGG 링커의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1273의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 37에 제시된다. 플라스미드 1273에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 38에 제시된다.
플라스미드 1274 (cMSLN - T2A - Tert240). 플라스미드 1274를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f2 T2A, f1 T2A Tert240 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r T2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 5' 말단 및 cMSLN의 3' 말단에서 중첩하는 TAV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1274의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39에 제시된다. 플라스미드 1274에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 40에 제시된다.
플라스미드 1275 (cMSLN - Tert240). 플라스미드 1275를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f tg link Ter240 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r link cMSLN으로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 5' 말단 및 cMSLN의 3' 말단에서 중첩하는 GGSGG 링커의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1275의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41에 제시된다. 플라스미드 1275에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 42에 제시된다.
플라스미드 1286 (cMuc1 - ERB2A - Tert240). 플라스미드 1286을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f2 ERBV2A, f1 ERBV2A Ter240, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 22-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1197로부터 프라이머 f pmed Nhe cytMuc 및 r ERB2A Bamh Muc로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 5' 말단 및 Muc1의 3' 말단에서 중첩하는 ERBV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1286의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 31에 제시된다. 플라스미드 1286에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 32에 제시된다.
플라스미드 1287 (Tert240 - ERB2A - cMuc1). 플라스미드 1287을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r ERB2A Bamh Ter240으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 22-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1197로부터 프라이머 f2 ERBV2A, f1 ERBV2A cMuc, 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. PCR은 Tert의 3' 말단 및 Muc1의 5' 말단에서 중첩하는 ERBV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1287의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 33에 제시된다. 플라스미드 1287에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 34에 제시된다.
플라스미드 1313 (Muc1 - EMC2A - cMSLN). 플라스미드 1313을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 EMCV_cMSLN_F - 33, EMCV2A_F - 34 및 pMED_cMSLN_R - 37로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 pMED_MUC1_F - 31, EMCV2A_R - 36, 및 EMCV_Muc1_R - 35로 증폭시켰다. PCR은 cMSLN의 5' 말단 및 Muc1의 3' 말단에서 중첩하는 EMCV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1313의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 19에 제시된다. 플라스미드 1313에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 20에 제시된다.
플라스미드 1316 (cMSLN - EMC2A - Muc1). 플라스미드 1316을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r EM2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1027로부터 프라이머 f1 EM2A Muc, f2 EMCV2A, 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. PCR은 cMSLN의 3' 말단 및 Muc1의 5' 말단에서 중첩하는 EMCV 2A 서열의 부가를 초래하였다. 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1316의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 17에 제시된다. 플라스미드 1316에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 18에 제시된다.
1C. 삼중-항원 구축물
플라스미드 1317 (Muc1 - EMC2A - cMSLN - T2A - Tert240). 플라스미드 1317을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255, EMCV 2A 펩티드, 및 메소텔린 전구체의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1313으로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r MSLN 1051 - 1033으로 증폭시켰다. 메소텔린 전구체의 카르복시 말단 절반, TAV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1274로부터 프라이머 f MSLN 1028 -1051 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1317의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 43에 제시된다. 플라스미드 1317에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 44에 제시된다.
플라스미드 1318 (Muc1 - ERB2A - Tert240 - T2A - cMSLN). 플라스미드 1318을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1270으로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r tert 1602 -1579로 증폭시켰다. 텔로머라제의 카르복시 말단 절반, TAV 2A 펩티드, 및 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1272로부터 프라이머 f tert 1584 -1607 및 r pmed Bgl cMSLN으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1318의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45에 제시된다. 플라스미드 1318에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 46에 제시된다.
플라스미드 1319 (cMSLN - EMC2A - Muc1 - ERB2A - Tert240). 플라스미드 1319를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1316으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r muc 986 - 963으로 증폭시켰다. 뮤신-1의 카르복시 말단 절반, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1270으로부터 프라이머 f Muc 960 - 983 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1319의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 47에 제시된다. 플라스미드 1319에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 48에 제시된다.
플라스미드 1320 (cMSLN - T2A - Tert240 - ERB2A - Muc1). 플라스미드 1320을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597, TAV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1274로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r tert 1602 -1579로 증폭시켰다. 텔로머라제의 카르복시 말단 절반, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1271로부터 프라이머 f tert 1584 -1607 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1320의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 49에 제시된다. 플라스미드 1320에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 50에 제시된다.
플라스미드 1321 (Tert240 - T2A - cMSLN - EMC2A - Muc1). 플라스미드 1321을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1112로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r tert 1602 -1579로 증폭시켰다. 텔로머라제의 카르복시 말단 절반, TAV 2A 펩티드, 및 인간 메소텔린 전구체의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1272로부터 프라이머 f tert 1584 -1607 및 r MSLN 1051 - 1033으로 증폭시켰다. 인간 메소텔린 전구체의 카르복시 말단 절반, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1316으로부터 프라이머 f MSLN 1028 -1051 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. 3개의 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1321의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 51에 제시된다. 플라스미드 1321에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 52에 제시된다.
플라스미드 1322 (Tert240 - ERB2A - Muc1 - EMC2A - cMSLN). 플라스미드 1322를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 텔로머라제 아미노산 241-1132, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1271로부터 프라이머 f pmed Nhe Ter240 및 r muc 986 - 963으로 증폭시켰다. 뮤신-1의 카르복시 말단 절반, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1313으로부터 프라이머 f Muc 960 - 983 및 r pmed Bgl cMSLN으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1322의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 53에 제시된다. 플라스미드 1322에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 54에 제시된다.
플라스미드 1351 (Muc1 - EMC2A - cMSLN - T2A - Tert541). 플라스미드 1351을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 메소텔린 전구체를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1313으로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r T2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. TAV 2A 펩티드 및 인간 텔로머라제 아미노산 541-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1330으로부터 프라이머 f1 T2A Tert d541, f2 T2A, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1351의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 55에 제시된다. 플라스미드 1351에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 56에 제시된다.
플라스미드 1352 (cMSLN - EMC2A - Muc1 - ERB2A - Tert541). 플라스미드 1352를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1316으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r ERB2A Bamh Muc로 증폭시켰다. ERBV 2A 펩티드 및 인간 텔로머라제 아미노산 541-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1330으로부터 프라이머 f1 ERBV2A Tert d541, f2 ERBV2A, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1352의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 57에 제시된다. 플라스미드 1352에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 58에 제시된다.
플라스미드 1353 (cMSLN - T2A - Tert541 - ERB2A - Muc1). 플라스미드 1353을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN, r2 T2A, 및 r T2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. TAV 2A 펩티드, 인간 텔로머라제 아미노산 541-1132, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1271로부터 프라이머 f1 T2A Tert d541 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1353의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 59에 제시된다. 플라스미드 1353에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 60에 제시된다.
플라스미드 1354 (Muc1 - EMC2A - cMSLN - T2A -Tert342). 플라스미드 1354를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 메소텔린 전구체를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1313으로부터 프라이머 f pmed Nhe Muc 및 r T2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. TAV 2A 펩티드 및 인간 텔로머라제 아미노산 342-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1326으로부터 프라이머 f1 T2A Tert d342, f2 T2A, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1354의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 61에 제시된다. 플라스미드 1354에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 62에 제시된다.
플라스미드 1355 (cMSLN - EMC2A - Muc1 - ERB2A -Tert342). 플라스미드 1355를 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597, EMCV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1316으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r ERB2A Bamh Muc로 증폭시켰다. ERBV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제 아미노산 342-1132를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1326으로부터 프라이머 f1 ERBV2A Ter d342, f2 ERBV2A, 및 r pmed Bgl Ter240으로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1355의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 63에 제시된다. 플라스미드 1355에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 64에 제시된다.
플라스미드 1356 (cMSLN - T2A - Tert342 - ERB2A - Muc1). 플라스미드 1356을 PCR 및 심리스 클로닝의 기술을 사용하여 구축하였다. 먼저, 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1103으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN, r2 T2A, 및 r T2A Bamh cMSLN으로 증폭시켰다. TAV 2A 펩티드, 인간 텔로머라제 아미노산 342-1132, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 플라스미드 1271로부터 프라이머 f1 T2A Tert d342 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 생성된 클론 #3은 비의도된 단일 염기 돌연변이를 함유하였다. 돌연변이를 교정하기 위해, PCR 및 심리스 클로닝을 클론 #3을 주형으로서 사용하여 반복하였다. 인간 메소텔린 전구체 아미노산 37-597, TAV 2A 펩티드, 및 인간 텔로머라제의 아미노 말단 절반을 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 클론 #3으로부터 프라이머 f pmed Nhe cMSLN 및 r tert 1602 -1579로 증폭시켰다. 텔로머라제의 카르복시 말단 절반, ERBV 2A 펩티드, 및 인간 뮤신-1 아미노산 2-225, 946-1255를 코딩하는 유전자를 PCR에 의해 클론 #3으로부터 프라이머 f tert 1584 -1607 및 r pmed Bgl Muc로 증폭시켰다. 부분적으로 중첩하는 앰플리콘을 Dpn I로 소화시키고, 함께 혼합하고, 심리스 클로닝에 의해 pPJV7563의 Nhe I / Bgl II 부위 내로 클로닝하였다. 플라스미드 1356의 오픈 리딩 프레임 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 65에 제시된다. 플라스미드 1356에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 서열식별번호: 66에 제시된다.
1D. 벡터 구축
단일 또는 다중-항원 구축물을 발현시키기 위한 벡터를 침팬지 아데노바이러스 Ad68 게놈 서열로부터 구축하였다. 트랜스진이 없는 AdC68 백본 ("비어있는 벡터"로 지칭됨)의 3가지 버전을 인 실리코 디자인하였다. 벡터는 단지 바이러스 내로 조작되어 그들을 복제에 부적격이 되게 하고 트랜스진 삽입에 대한 공간을 생성한 E1 및 E3 결실의 정도에서만 상이하였다. 벡터 AdC68W 및 AdC68X는 국제 특허 출원 WO2015/063647A1에 기재되었다. 염기 456-3256 및 27476-31831의 결실을 운반하는 벡터 AdC68Y를 AdC68X에 비해 개선된 성장 특성 및 AdC68W보다 더 큰 트랜스진 운반능을 갖도록 조작하였다. 모든 3가지 비어있는 벡터를 시험관내 올리고 합성 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (이. 콜라이(E. coli)) 및 효모에서의 후속의 재조합-매개된 중간체 어셈블리를 이용하여 다중-단계 공정으로 생화학적으로 합성하였다. 다양한 면역원성 TAA 폴리펩티드를 코딩하는 오픈 리딩 프레임을 PCR에 의해 실시예에 기재된 플라스미드로부터 증폭시켰다. 그 후, 오픈 리딩 프레임을 비어있는 벡터 바크미드 내로 삽입하였다. 재조합 바이러스 게놈을 PacI로의 소화에 의해 바크미드로부터 방출시키고, 선형화된 핵산을 E1 보충 부착 HEK293 세포주 내로 형질감염시켰다. 가시적 세포변성 효과 및 아데노바이러스 초점 형성 시, 배양물을 다중 라운드의 동결/해동에 의해 수확하여 세포로부터 바이러스를 방출시켰다. 바이러스를 증폭시키고, 표준 기술에 의해 정제하였다.
실시예 2. 면역원성 MUC1 단일-항원 구축물의 면역원성
HLA-A2/DR1 마우스에서의 연구
연구 디자인. 12마리의 혼합 성별 HLA-A2/DR1 마우스를 PMED 방법을 사용하여 DNA 구축물 플라스미드 1027 (서열식별번호: 8의 막-결합된 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩함) 또는 플라스미드 1197 (서열식별번호: 16의 세포액성 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩함)로 제0일에 프라이밍하고, 제14일에 부스팅하였다. 제21일에, 마우스를 희생시키고, 비장세포를 인터페론-감마 (IFN-γ) 엘리스폿(ELISpot) 및 세포내 시토카인 염색 (ICS) 검정에서 MUC1-특이적 세포성 면역원성에 대해 평가하였다.
입자 매개 표피 전달 (PMED). PMED는 핵산 백신을 동물 또는 인간에게 투여하는 무-침 방법이다. PMED 시스템은 DNA를 현미경적 금 입자 상으로 침전시킨 후, 헬륨 기체에 의해 표피 내로 추진시키는 것을 포함한다. 단일 사용 장치인 ND10은 내부 실린더로부터 가압된 헬륨을 사용하여 금 입자를 전달하고, 리피터 전달 장치인 X15는 고압 호스를 통해 X15에 연결된 외부 헬륨 탱크를 사용하여 금 입자를 전달한다. 이들 장치 둘 다는 MUC1 DNA 플라스미드를 전달하기 위한 연구에 사용되었다. 금 입자는 통상적으로 직경이 1-3 μm였으며, 입자는 1 mg의 금 입자당 2 μg의 항원 DNA 플라스미드를 함유하도록 제제화되었다. (Sharpe, M. et al.: P. Protection of mice from H5N1 influenza challenge by prophylactic DNA vaccination using particle mediated epidermal delivery. Vaccine, 2007, 25(34): 6392-98: Roberts LK, et al.: Clinical safety and efficacy of a powdered Hepatitis B nucleic acid vaccine delivered to the epidermis by a commercial prototype device. Vaccine, 2005; 23(40):4867-78).
IFN-γ 엘리스폿 검정. 개별적 동물로부터의 비장세포를 IFN-γ 엘리스폿 플레이트에서 개별적 Ag-특이적 펩티드 (2-10 ug/ml의 각각의 펩티드, 웰당 2.5-5e5 세포) 또는 15mer Ag-특이적 펩티드의 풀 (11개의 아미노산에 의해 중첩함, 전체 Ag-특이적 아미노산 서열을 커버함; 2-5 ug/ml의 각각의 펩티드, 웰당 1.25-5e5 세포)로 삼중으로 공동-인큐베이션하였다 (또한 펩티드 풀 표 (표 18), 및 표 15-17 참조). 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 ~16시간 동안 인큐베이션한 후, 세척하고, 제조자의 지시서에 따라 성장시켰다. IFN-γ 스폿 형성 세포 (SFC)의 수를 CTL 판독기로 카운팅하였다. 삼중실험의 평균을 계산하고, 펩티드를 함유하지 않은 음성 대조군 웰의 반응을 차감하였다. 그 후, SFC 카운트를 정규화하여 1e6 비장세포당 반응을 기재하였다. 표에서의 항원-특이적 반응은 Ag-특이적 펩티드 또는 펩티드 풀에 대한 반응의 합계를 나타낸다.
ICS 검정. 개별적 동물로부터의 비장세포를 U-바닥 96-웰-플레이트 조직 배양 플레이트에서 H-2b-, HLA-A2-, 또는 HLA-A24-제한된 Ag-특이적 펩티드 (각각 5-10 ug/ml의 펩티드, 웰당 1-2e6 비장세포) 또는 15mer Ag-특이적 펩티드의 풀 (11개의 아미노산에 의해 중첩함, 전체 Ag-특이적 아미노산 서열을 커버함; 2-5 ug/ml의 각각의 펩티드, 웰당 1-2e6 비장세포)과 공동-인큐베이션하였다 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15-17 참조). 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 ~16시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 염색하여 CD8+ T 세포로부터의 세포내 IFN-γ 발현을 검출하고, 고정시켰다. 세포를 유동 세포측정기 상에서 획득하였다. 펩티드를 함유하지 않은 음성 대조군 웰에서 얻어진 반응의 차감 후에, 데이터를 동물당 펩티드(들) Ag- 또는 펩티드 풀 Ag-특이적 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도로서 제시하였다.
샌드위치 ELISA 검정. 표준 샌드위치 ELISA 검정을 테칸 에보 (Tecan Evo), 바이오멕(Biomek) FxP, 및 바이오텍(BioTek) 405 셀렉트(Select) TS 자동화 기기를 사용하여 수행하였다. 384 웰 마이크로플레이트 (평평-웰, 고 결합)를 1X PBS 중 1.0 μg/mL 인간 MUC1 또는 인간 MSLN 단백질 (항원)로 25 μl/웰에서 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 0.05% 트윈 20을 갖는 PBS (PBS-T) 중 5% FBS로 차단하였다. 마우스 혈청을 96 U-바닥 웰 플레이트에서 PBS-T에서 1/100 출발 희석에서 제조하였다. 테칸 에보를 9개의 희석 증분 점에 걸쳐 PBS-T에서 ½ 로그 연속 희석을 수행한 후, 25 μl/웰의 희석된 혈청을 96 웰 플레이트에서 384 웰 플레이트로 스탬핑하였다. 384 웰 플레이트를 진탕기 상에서 600 RPM에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 바이오텍 EL 405 셀렉트 TS 플레이트 세척기를 사용하여, 플레이트를 PBS-T에서 4회 세척하였다. 2차 마우스 항-IgG-HRP 항체를 적절한 희석으로 희석하고, 바이오멕 FxP에 의해 25 μl/웰에서 384 웰 플레이트 내로 스탬핑하고, 진탕기 상에서 600 RPM에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 5회 반복 세척하였다. 바이오멕 FxP를 사용하여, 플레이트를 RT TMB 기질의 25 μl/웰에서 스탬핑하고, 암흑에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 1N H2SO4 산을 25 μl/웰 스탬핑하여 효소 반응을 정지시켰다. 플레이트를 몰리큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 스펙트라맥스(Spectramax) 340PC/384 플러스 상에서 450 nm 파장에서 판독하였다. 데이터를 99.0의 검출 한계로 1.0의 OD에서 계산된 역가로서 보고하였다. 항원-특이적 상업적 모노클로날 항체를 플레이트-대-플레이트 변동 성능을 추적하기 위한 양성 대조군으로서 각각의 플레이트에 사용하고; 무관한 백신화된 마우스 혈청을 음성 대조군으로서 사용하고, PBS-T 유일 웰을 비-특이적 결합 배경을 모니터링하기 위해 사용하였다. 표에서의 역가는 개별적 동물로부터 도출된 항원-특이적 IgG 역가를 나타낸다.
결과. 표 1은 각각 MUC1 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 표 15 및 18 참조) 또는 MUC1 펩티드 aa516-530으로 배양된 HLA-A2/DR1 비장세포로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MUC1 펩티드 풀로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 MUC1 펩티드 aa516-530으로의 재자극 및 배경 차감 후의 IFN-γ+인 CD8+ T 세포의 빈도를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.05%를 갖는 것으로서 정의된다. 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1A에 기재된 전장 막-결합된 (플라스미드 1027) 및 세포액성 (플라스미드 1197) MUC1 구축물로 제조된 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 HLA-A2-제한된 MUC1 펩티드 aa516-530-특이적 CD8+ T 세포 반응을 포함한 MUC1-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 세포액성 MUC1 항원 형태는 가장 높은 규모의 T 세포 반응을 유도하였다. 중요하게는, MUC1 펩티드 aa516-530에 대한 암 환자로부터 유래된 T 세포 반응은 시험관내에서의 항-종양 효능과 상관되는 것으로 나타났으며 (Jochems C et al., Cancer Immunol Immunother (2014) 63:161-174), 이는 이 특이적 에피토프에 대한 세포성 반응을 일으키는 것의 중요성을 입증한다.
표 1. HLA-A2/DR1 마우스에서의 단일-항원 MUC1 DNA 구축물 (플라스미드 1027 및 플라스미드 1197)에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00001
HLA-A24 마우스에서의 연구
연구 디자인. 혼합 성별 HLA-A24 마우스를 DNA 구축물 플라스미드 1027로 PMED 투여에 의해 제0일에 프라이밍하고, 제14일, 제28일 및 제42일에 부스팅하였다. 제21일에, 마우스를 희생시키고, 비장세포를 MUC1-특이적 세포성 면역원성 (엘리스폿)에 대해 평가하였다.
결과. 표 2는 MUC1 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15 참조)로 배양된 HLA-A24 비장세포로부터의 엘리스폿 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MUC1 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 볼드체의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서, 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 양성 반응은 SFC >100을 갖는 것으로서 정의된다. 표 2에 나타난 바와 같이, 막-결합된 MUC1 구축물은 MUC1-특이적 세포성 반응을 유도할 수 있다.
표 2. HLA-A24 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1 항원을 코딩하는 단일-항원 DNA 구축물 플라스미드 1027에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00002
원숭이에서의 연구
연구 디자인. 14마리의 차이니즈 시노몰구스 마카크를 세포액성 (플라스미드 1197) 또는 전장 막-결합된 MUC1 항원 (플라스미드 1027)을 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 2e11 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (총 1 mL)에 의해 프라이밍하였다. 29일 후에, 동물을 전기천공을 통해 근육내로 양측으로 전달된 (총 2 mL) 세포액성 또는 전장 막-결합된 MUC1 항원을 코딩하는 DNA로 부스팅하였다. 항-CTLA-4를 제1일 (32 mg) 및 제29일 (50 mg)에 피하로 투여하였다. 마지막 면역화 후 14일에, 동물을 채혈하고, PBMC 및 혈청을 단리하여 각각 MUC1-특이적 세포성 (엘리스폿, ICS) 및 체액성 (ELISA) 반응을 평가하였다.
NHP-특이적 면역 검정.
엘리스폿 검정. 개별적 동물로부터의 PBMC를 IFN-y 엘리스폿 플레이트에서 15mer Ag-특이적 펩티드의 풀 (11개의 아미노산에 의해 중첩함, 전체 Ag-특이적 아미노산 서열을 커버함)과 2 ug/ml의 각각의 펩티드, 웰당 4e5 세포로 이중으로 공동-인큐베이션하였다 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15-17 참조). 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 ~16시간 동안 인큐베이션한 후, 세척하고, 제조자의 지시서에 따라 성장시켰다. IFN-γ 스폿 형성 세포 (SFC)의 수를 CTL 판독기로 카운팅하였다. 이중실험의 평균을 계산하고, 펩티드를 함유하지 않은 음성 대조군 웰의 반응을 차감하였다. 그 후, SFC 카운트를 정규화하여 1e6 PBMC당 반응을 기재하였다. 표에서의 항원-특이적 반응은 Ag-특이적 펩티드 풀에 대한 반응의 합계를 나타낸다.
ICS 검정. 개별적 동물로부터의 PBMC를 U-바닥 96-웰-플레이트 조직 배양 플레이트에서 15mer MUC1 펩티드의 풀 (11개의 아미노산에 의해 중첩함, 전체 천연 전장 MUC1 아미노산 서열을 커버함; 표 15 참조)과 2 ug/mL의 각각의 펩티드, 웰당 1.5-2e6 PBMC로 공동-인큐베이션하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 ~16시간 동안 인큐베이션한 후, 염색하여 CD8 T 세포로부터의 세포내 IFN-γ 발현을 검출하였다. 고정 후, 세포를 유동 세포측정기 상에서 획득하였다. 결과를 펩티드를 함유하지 않은 음성 대조군 웰에서 얻어진 반응의 차감 후에 개별적 동물당 MUC1, MSLN, 또는 TERT-특이적 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 수로서 제시하고, 1e6 CD8+ T 세포에 대해 정규화하였다.
샌드위치 ELISA 검정. 표준 샌드위치 ELISA 검정을 테칸 에보, 바이오멕 FxP, 및 바이오텍 405 셀렉트 TS 자동화 기기를 사용하여 수행하였다. 384 웰 마이크로플레이트 (평평-웰, 고 결합)를 25 μl/웰에서 1X PBS 중 1.0 μg/mL 인간 MUC1 또는 인간 MSLN 단백질 (항원)로 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 0.05% 트윈 20을 갖는 PBS (PBS-T) 중 5% FBS로 차단하였다. 차이니즈 시노몰구스 마카크로부터의 혈청을 96 U-바닥 웰 플레이트에서 PBS-T에서 1/100 출발 희석에서 제조하였다. 테칸 에보를 9개의 희석 증분 점에 걸쳐 PBS-T에서 ½ 로그 연속 희석을 수행한 후, 25 μl/웰의 희석된 혈청을 96 웰 플레이트에서 384 웰 플레이트로 스탬핑하였다. 384 웰 플레이트를 진탕기 상에서 600 RPM에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 바이오텍 EL 405 셀렉트 TS 플레이트 세척기를 사용하여, 플레이트를 PBS-T에서 4회 세척하였다. 시노몰구스 IgG와 교차-반응시킨 2차 레수스 항-IgG-HRP 항체를 적절한 희석으로 희석하고, 바이오멕 FxP에 의해 25 μl/웰에서 384 웰 플레이트 내로 스탬핑하고, 진탕기 상에서 600 RPM에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 5회 반복 세척하였다. 바이오멕 FxP를 사용하여, 플레이트를 RT TMB 기질의 25 μl/웰에서 스탬핑하고, 암흑에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 1N H2SO4 산을 25 μl/웰 스탬핑하여 효소 반응을 정지시켰다. 플레이트를 몰리큘라 디바이시즈, 스펙트라맥스 340PC/384 플러스 상에서 450 nm 파장에서 판독하였다. 데이터를 99.0의 검출 한계로 1.0의 OD에서 계산된 역가로서 보고하였다. 항원-특이적 상업적 모노클로날 항체를 플레이트-대-플레이트 변동 성능을 추적하기 위한 양성 대조군으로서 각각의 플레이트에 사용하고; 무관한 백신화된 마우스 혈청을 음성 대조군으로서 사용하고, PBS-T 유일 웰을 비-특이적 결합 배경을 모니터링하기 위해 사용하였다. 표에서의 역가는 개별적 동물로부터 도출된 항원-특이적 IgG 역가를 나타낸다.
결과. 표 3은 MUC1 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15 참조)과 배양된 차이니즈 시노몰구스 마카크의 PBMC로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터, 및 차이니즈 시노몰구스 마카크의 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MUC1 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 PBMC를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 MUC1 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 칼럼 5에서의 수는 항-MUC1 IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 양성 반응은 SFC > 50, IFN-γ+ CD8+ T 세포 / 1e6 CD8+ T 세포 >50, 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 표 3에 나타난 바와 같이, 세포액성 (1197) 및 천연 전장 막-결합된 (1027) MUC1 구축물로 제조된 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 MUC1-특이적 T 및 B 세포 반응을 유도할 수 있다. 천연 전장 막-결합된 MUC1 구축물 (1027)은 전체적인 가장 양호한 MUC1-특이적 세포성 및 체액성 반응을 유도하는 것으로 나타났다.
표 3. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1197; 플라스미드 1027)에 의해 유도된 T 및 B 세포 반응
Figure pct00003
실시예 3. MSLN 단일-항원 구축물의 면역원성
파스퇴르 (HLA-A2/DR1) 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 12마리의 암컷 HLA-A2/DR1 마우스를 막-결합된 (플라스미드 1084) 또는 세포액성 MSLN 항원 (플라스미드 1103)을 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 1e10 바이러스 입자로 근육내 주사 (50 ul)에 의해 프라이밍하였다. 28일 후에, 동물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 PMED 방법을 사용하여 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 단일-항원 구축물로 부스팅하였다. 항원-특이적 T 세포 반응을 7일 후에 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 검정에서 측정하였다.
결과. 표 4는 각각 MSLN 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 16 참조), 또는 MSLN 펩티드 aa50-64, aa102-116, 및 aa542-556과 배양된 HLA-A2/DR1 비장세포로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MSLN 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 MSLN 펩티드 aa50-64, aa102-116 및 aa542-556으로의 재자극, 및 배경 차감 후의 IFN-γ+인 CD8+ T 세포의 빈도를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.05%를 갖는 것으로서 정의된다. 표 4에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1A에 기재된 막-결합된 (1084) 및 세포액성 (1103) MSLN 구축물로 제조된 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 MSLN-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 세포액성 MSLN 항원 형태는 가장 높은 규모의 MSLN-특이적 T 세포 반응을 유도하였다.
표 4. HLA-A2/DR1 마우스에서의 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00004
HLA A24 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 12마리의 혼합-성별 HLA-A24 마우스를 막-결합된 (1084) 또는 세포액성 MSLN (1103) DNA 구축물로 PMED 방법을 사용하여 프라임/부스트/부스트/부스트 처방으로, 각각의 백신접종 사이에 2주 떨어져서 면역화하였다. MSLN-특이적 T 세포 반응을 마지막 면역화 후 7일에 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 검정에서 측정하였다.
결과. 표 5는 각각 MSLN 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 16 참조) 또는 MSLN 펩티드 aa130-144 및 aa230-244와 배양된 HLA-A24 비장세포로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MSLN 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 MSLN 펩티드 aa130-144 및 aa230-244로의 재자극, 및 배경 차감 후의 IFN-γ+인 CD8+ T 세포의 빈도를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.05%를 갖는 것으로서 정의된다. 표 5에 나타난 바와 같이, 막-결합된 (1084) 및 세포액성 MSLN (1103) 구축물로 제조된 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 MSLN-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 세포액성 MSLN 항원 형태는 가장 높은 규모의 MSLN-특이적 T 세포 반응을 유도하였다.
표 5. HLA-A24 마우스에서의 단일-항원 DNA 구축물에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00005
원숭이에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 14마리의 차이니즈 시노몰구스 마카크를 막-결합된 (플라스미드 1084) 또는 세포액성 MSLN 항원 (플라스미드 1103)을 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 2e11 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (총 1 mL)에 의해 프라이밍하였다. 29일 후에, 동물을 전기천공을 통해 근육내로 양측으로 전달된 (총 2 mL) 막-결합된 (1084) 또는 세포액성 MSLN 항원 (1103)을 코딩하는 DNA로 부스팅하였다. 항-CTLA-4를 제1일 (32 mg) 및 제29일 (50 mg)에 피하로 투여하였다. 마지막 면역화 후 14일에, 동물을 채혈하고, PBMC 및 혈청을 단리하여 각각 MSLN-특이적 세포성 (엘리스폿, ICS) 및 체액성 (ELISA) 반응을 평가하였다.
결과. 표 6은 MSLN 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 16 참조)과 배양된 차이니즈 시노몰구스 마카크의 PBMC로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터, 및 차이니즈 시노몰구스 마카크의 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 MSLN 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 MSLN 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 칼럼 5에서의 수는 항-MSLN IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >50, IFN-γ+ CD8+ T 세포 / 1e6 CD8+ T 세포 >50, 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 표 6에 나타난 바와 같이, 막-결합된 (1084) 및 세포액성 (1103) MSLN 구축물로 제조된 면역원성 MSLN 폴리펩티드는 MSLN-특이적 T 및 B 세포 반응을 유도할 수 있다. 세포질성 MSLN 구축물 (플라스미드 1103)은 가장 강한 MSLN-특이적 세포성 반응을 유도하는 것으로 나타났으며; 대조적으로, 막-결합된 MSLN 구축물 (플라스미드 1084)은 가장 강한 MSLN-특이적 체액성 반응을 유도하는 것으로 나타났다.
표 6. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물에 의해 유도된 T 및 B 세포 반응
Figure pct00006
실시예 4. TERT 단일-항원 구축물의 면역원성
파스퇴르 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 6마리의 혼합 성별 HLA-A2/DR1 마우스를 말단절단된 (Δ240) 세포액성 면역원성 TERT 폴리펩티드 (플라스미드 1112)를 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 1e10 바이러스 입자로 근육내 주사 (50 ul)에 의해 프라이밍하였다. 28일 후에, 동물을 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원 (플라스미드 1112)을 코딩하는 전기천공을 통해 양측으로 전달된 50 ug DNA (2x20ul)로 근육내로 부스팅하였다. 항원-특이적 T 세포 반응을 7일 후에 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 검정에서 측정하였다.
결과. 표 7은 각각 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 17 참조) 또는 TERT 펩티드 aa861-875와 배양된 HLA-A2/DR1 비장세포로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 TERT 펩티드 aa861-875로의 재자극 및 배경 차감 후의 IFN-γ+인 CD8+ T 세포의 빈도를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.05%를 갖는 것으로서 정의된다. 표 7에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1A에 기재된 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 구축물로 제조된 면역원성 TERT 폴리펩티드는 HLA-A2-제한된 TERT-특이적 CD8 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 7. HLA-A2/DR1 마우스에서의 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1112)에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00007
HLA A24 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 8마리의 혼합 성별 HLA-A24 마우스를 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원 (플라스미드 1112)을 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 총 1e10 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (각각의 앞정강근 내로 50 ul)에 의해 프라이밍하였다. 14일 후에, 동물을 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원 (플라스미드 1112)을 코딩하는 전기천공을 통해 양측으로 전달된 (2x20 ul) 50 ug DNA로 근육내로 부스팅하였다. 항원-특이적 T 세포 반응을 7일 후에 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 검정에서 측정하였다.
결과. 표 8은 각각 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 17 참조) 또는 TERT 펩티드 aa841-855와 배양된 HLA-A24 비장세포로부터의 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 TERT 펩티드 aa841-855로의 재자극, 및 배경 차감 후의 IFN-γ+인 CD8+ T 세포의 빈도를 나타낸다. 볼드체로의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 양성 반응은 SFC >100 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.1%를 갖는 것으로서 정의된다. 표 8에 나타난 바와 같이, 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT (1112) 구축물로 제조된 면역원성 TERT 폴리펩티드는 HLA-A24-제한된 TERT-특이적 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 8. HLA-A24 마우스에서의 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1112)에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00008
원숭이에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 8마리의 차이니즈 시노몰구스 마카크를 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원 (플라스미드 1112)을 코딩하는 AdC68W 아데노바이러스 벡터로 2e11 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (총 1 mL)에 의해 프라이밍하였다. 30일 및 64일 후에, 동물을 전기천공을 통해 근육내로 양측으로 전달된 (총 2 mL) 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 DNA (플라스미드 1112)로 부스팅하였다. 항-CTLA-4를 제1일 (32 mg), 제31일 (50 mg) 및 제65일 (75 mg)에 피하로 투여하였다. 마지막 면역화 후 14일에, 동물을 채혈하고, PBMC를 단리하여 TERT-특이적 세포성 (엘리스폿, ICS) 반응을 평가하였다.
결과. 표 9는 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 17 참조)과 배양된 차이니즈 시노몰구스 마카크의 PBMC로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터를 나타낸다. 칼럼 3에서의 수는 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 칼럼 4에서의 수는 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >50 및 IFN-γ+ CD8+ T 세포 / 1e6 CD8+ T 세포 >50을 갖는 것으로서 정의된다. 표 9에 나타난 바와 같이, 말단절단된 (Δ240) 세포액성 (플라스미드 1112) TERT 구축물로 제조된 면역원성 TERT 폴리펩티드는 TERT-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 9. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 TERT 단일-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 TERT 단일-항원 DNA 구축물에 의해 유도된 T 세포 반응
Figure pct00009
실시예 5. 이중-항원 구축물의 면역원성
원숭이에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 24마리의 차이니즈 시노몰구스 마카크를 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1 (MUC1) 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT (TERTΔ240) 항원을 코딩하는 이중-항원 아데노바이러스 AdC68W 벡터로 2e11 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (총 1 mL)에 의해 프라이밍하였다. 30일 및 64일 후에, 동물을 전기천공을 통해 근육내로 양측으로 전달된 (총 2 mL) 동일한 2개의 항원을 코딩하는 이중-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1270, 1271, 및 1269)로 부스팅하였다. 항-CTLA-4를 제1일 (32 mg), 제31일 (50 mg) 및 제65일 (75 mg)에 피하로 투여하였다. 마지막 면역화 후 14일에, 동물을 채혈하고, PBMC 및 혈청을 단리하여 각각 MUC1- 및 TERT-특이적 세포성 (엘리스폿, ICS) 및 MUC1-특이적 체액성 (ELISA) 반응을 평가하였다. 전체적으로, 둘 다의 항원을 공동-발현한 3가지의 상이한 이중-항원 백신 구축물을 평가하였다: a) 2A 펩티드에 의해 연결된 MUC1 및 TERT를 코딩하는 MUC1-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1270), AdC68W 벡터 및 DNA 플라스미드; b) 2A 펩티드에 의해 연결된 TERT 및 MUC1을 코딩하는 TERTΔ240-2A-MUC1 (플라스미드 1271), AdC68W 벡터 및 DNA 플라스미드; c) MUC1-TERT 융합 단백질을 코딩하는 MUC1-TERTΔ240 (플라스미드 1269), AdC68W 벡터 및 DNA 플라스미드 (또한 구축물 표 참조).
결과. 표 10은 MUC1 및 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15 및 17 참조)과 배양된 차이니즈 시노몰구스 마카크의 PBMC로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터, 및 차이니즈 시노몰구스 마카크의 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >50, IFN-γ+ CD8+ T 세포 / 1e6 CD8+ T 세포 >50, 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 칼럼 3 및 6에서의 수는 각각 MUC1 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 볼드체로의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 칼럼 4 및 7에서의 수는 각각 MUC1 펩티드 풀 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 칼럼 5에서의 수는 항-MUC1 IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 표 10에 나타난 바와 같이, MUC1- 및 TERT-발현 이중-항원 구축물 (플라스미드 1270, 1271, 및 1269)로 제조된 면역원성 MUC1 및 TERT 폴리펩티드는 MUC1- 및 TERT-특이적 T 세포 반응, 및 MUC1-특이적 B 세포 반응을 유도할 수 있다. MUC1-TERT 융합 단백질을 코딩하는 이중-항원 구축물 1269는 가장 강한 전체적 MUC1-특이적 세포성 반응을 유도하는 것으로 나타났으며; 대조적으로, 이중-항원 구축물 플라스미드 1271 (TERT-2A-MUC1)은 가장 강한 전체적 TERT-특이적 세포성 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 모든 3가지 이중-항원 구축물은 필적하는 MUC1-특이적 체액성 반응을 유도하는 것으로 나타났다.
표 10. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 면역원성 MUC1 및/또는 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 이중-항원 아데노바이러스 AdC68W 및 단일-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1270, 1271, 및 1269)에 의해 유도된 T 및 B 세포 반응
Figure pct00010
실시예 6. 삼중-항원 구축물의 면역원성
실시예 6은 모든 3가지 코딩된 암 항원에 대한 Ag-특이적 T 및 B 세포 반응을 도출하는 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1 항원 (MUC1), 인간 세포액성 MSLN 항원 (cMSLN), 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원 (TERTΔ240 또는 TERTΔ541)을 발현하는 삼중-항원 아데노바이러스 및 핵산 백신 구축물의 능력을 예시한다.
전기천공을 사용한 C57BL/6J 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 48마리의 암컷 C57BL/6J 마우스를 인간 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ240을 코딩하는 삼중-항원 DNA 구축물로 면역화하였다. 삼중-항원 DNA 백신 (100 ug)을 프라임/부스트 처방에서 수반 전기천공으로 근육내로 양측으로 (각각의 앞정강근 내로 총 20 ul), 각각의 백신접종 사이에 2주 떨어져서 전달하였다. MUC1-, MSLN-, 및 TERT-특이적 세포성 반응, 및 MUC1- 및 MSLN-특이적 체액성 반응을 마지막 면역화 후 7일에 각각 IFN-γ 엘리스폿 검정 및 ELISA 검정에서 측정하였다. 전체적으로, 2A 펩티드에 의해 연결된 모든 3가지 항원을 코딩하는 6가지 상이한 삼중-항원 DNA 구축물을 하기와 같이 사용하였다: MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1317), MUC1-2A-TERTΔ240-2A-cMSLN (플라스미드 1318), cMSLN-2A-MUC1-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1319), cMSLN-2A-TERTΔ240-2A-MUC1 (플라스미드 1320), TERTΔ240-2A-cMSLN-2A-MUC1 (플라스미드 1321), TERTΔ240-2A-MUC1-2A-cMSLN (플라스미드 1322) (또한 구축물 표 참조).
결과. 표 11은 MUC1, MSLN, 및 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15-17 참조)과 배양된 C57BL/6J 비장세포로부터의 엘리스폿 데이터, 및 C57BL/6J 마우스 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 칼럼 3, 5 및 7에서의 수는 각각 MUC1, MSLN 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 볼드체로의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 칼럼 4 및 6에서의 수는 각각 항-MUC1 및 MSLN IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 표 11에 나타난 바와 같이, MUC1-, MSLN-, 및 TERT-발현 삼중-항원 구축물로 제조된 면역원성 MUC1, MSLN, 및 TERT 폴리펩티드는 모든 3가지 항원에 대한 T 세포 반응, 및 MUC1에 대한 B 세포 반응을 유도할 수 있으며; 대조적으로, 단지 삼중-항원 구축물 플라스미드 1317, 1318, 및 1322만이 MSLN에 대한 B 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 11. C57BL/6J 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 DNA 구축물 (1317-1322)에 의해 유도된 T 및 B 세포 반응
Figure pct00011
Figure pct00012
아데노바이러스 벡터를 사용한 C57BL/6J 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 36마리의 암컷 C57BL/6J 마우스를 인간 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ240 또는 TERTΔ541을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 벡터로 1e10 바이러스 입자로 근육내 주사 (50 ul)에 의해 프라이밍하였다. 28일 후에, 동물을 수반 전기천공으로 근육내로 양측으로 전달된 (각각의 앞정강근 내로 총 20 ul) 삼중-항원 DNA 구축물 (50 ug)로 부스팅하였다. MUC1-, MSLN-, 및 TERT-특이적 세포성 반응, 및 MUC1- 및 MSLN-특이적 체액성 반응을 마지막 면역화 후 7일에 각각 IFN-γ 엘리스폿 및 ICS 검정, 및 ELISA 검정에서 측정하였다. 전체적으로, 2A 펩티드에 의해 연결된 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ240을 코딩하는 3가지 삼중-항원 아데노바이러스 및 DNA 구축물, 및 2A 펩티드에 의해 연결된 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ541을 코딩하는 3가지 삼중-항원 아데노바이러스 및 DNA 구축물을 하기와 같이 사용하였다: MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1317), cMSLN-2A-MUC1-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1319), cMSLN-2A-TERTΔ240-2A-MUC1 (플라스미드 1320), 및 MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ541 (플라스미드 1351), cMSLN-2A-MUC1-2A-TERTΔ541 (플라스미드 1352), cMSLN-2A-TERTΔ541-2A-MUC1 (플라스미드 1353) (또한 구축물 표 참조).
결과. 표 12는 MUC1, MSLN, 및 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15-17 참조)과 배양된 C57BL/6J 비장세포로부터의 엘리스폿 데이터, TERT 펩티드 aa1025-1039와 배양된 C57BL/6J 비장세포로부터의 ICS 데이터, 및 C57BL/6J 마우스 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >100, IFN-γ+ CD8+ T 세포의 빈도 >0.1%, 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 칼럼 3, 5, 및 7에서의 수는 각각 MUC1, MSLN 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 볼드체로의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 칼럼 8에서의 수는 TERT-특이적 펩티드 TERT aa1025-1039로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 칼럼 4 및 6에서의 수는 각각 항-MUC1 및 항-MSLN IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 표 12에 나타난 바와 같이, MUC1-, MSLN-, 및 TERT-발현 삼중-항원 구축물로 제조된 면역원성 MUC1, MSLN, 및 TERT 폴리펩티드는 모든 3가지 항원에 대한 T 세포 반응, 및 MUC1에 대한 B 세포 반응을 유도할 수 있으며; 대조적으로, 단지 삼중-항원 구축물 1317 및 1351만이 MSLN에 대한 B 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 12A. C57BL/6J 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해, 및 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ541) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1351-1353)에 의해 유도된 MUC1-특이적 T 및 B 세포 반응
Figure pct00013
Figure pct00014
표 12B. C57BL/6J 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해, 및 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ541) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1351-1353)에 의해 유도된 MSLN-특이적 T 및 B 세포 반응
Figure pct00015
Figure pct00016
표 12C. C57BL/6J 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해, 및 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ541) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1351-1353)에 의해 유도된 TERT-특이적 T 세포 반응
Figure pct00017
Figure pct00018
HLA-A24 마우스에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 8마리의 혼합 성별 HLA-A24 마우스를 인간 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ240을 코딩하는 아데노바이러스 AdC68Y 삼중-항원 구축물 (플라스미드 1317; MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ240)로 1e10 바이러스 입자로 근육내 주사 (각각의 앞정강근 내로 50 ul)에 의해 프라이밍하였다. 14일 후에, 동물을 동일한 3개의 항원 (수반 전기천공으로 각각의 앞정강근 내로 전달된 20 ul)을 코딩하는 50 ug 삼중-항원 DNA 구축물 (플라스미드 1317)로 근육내로 부스팅하였다. HLA-A24-제한된 MUC1-특이적 세포성 반응을 마지막 면역화 후 7일에 IFN-γ 엘리스폿 검정에서 측정하였다.
결과. 표 13은 MUC1 펩티드 aa524-532와 배양된 HLA-A24 비장세포로부터의 엘리스폿 데이터를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >50을 갖는 것으로서 정의된다. 칼럼 3에서의 수는 MUC1 펩티드 aa524-532로의 재자극 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 표 13에 나타난 바와 같이, MUC1-, MSLN-, 및 TERT-발현 삼중-항원 구축물 1317로 제조된 면역원성 MUC1 폴리펩티드는 HLA-A24-제한된 MUC1 펩티드 aa524-532-특이적 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 있다. 중요하게는, 이 특이적 MUC1 펩티드에 대해 암 환자로부터 유도된 T 세포 반응은 시험관내에서의 항-종양 효능과 상관되는 것으로 나타났으며 (Jochems C et al., Cancer Immunol Immunother (2014) 63:161-174), 이는 이 특이적 에피토프에 대한 세포성 반응을 일으키는 것의 중요성을 입증한다.
표 13. HLA-A24 마우스에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포액성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 및 DNA 구축물 플라스미드 1317 (MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ240)에 의해 유도된 HLA-A24-제한된 MUC1 펩티드 aa524-532-특이적 T 세포 반응
Figure pct00019
원숭이에서의 면역 반응 연구
연구 디자인. 24마리의 차이니즈 시노몰구스 마카크를 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1 (MUC1), 인간 세포질성 MSLN (cMSLN), 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT (TERTΔ240) 항원을 코딩하는 AdC68Y 아데노바이러스 벡터로 2e11 바이러스 입자로 양측 근육내 주사 (총 1 mL)에 의해 프라이밍하였다. 28일 및 56일 후에, 동물을 전기천공을 통해 근육내로 양측으로 전달된 (총 2 mL) 동일한 3개의 항원을 코딩하는 DNA로 부스팅하였다. 항-CTLA-4를 제1일 (32 mg), 제29일 (50 mg) 및 제57일 (75 mg)에 피하로 투여하였다. 마지막 면역화 후 21일에, 동물을 채혈하고, PBMC 및 혈청을 단리하여 각각 MUC1-, MSLN-, 및 TERT-특이적 세포성 (엘리스폿, ICS) 및 MUC1- 및 MSLN-특이적 체액성 (ELISA) 반응을 평가하였다. 전체적으로, 2A 펩티드에 의해 연결된 MUC1, cMSLN, 및 TERTΔ240을 코딩하는 3가지 삼중-항원 아데노바이러스 및 DNA 구축물을 평가하였다: MUC1-2A-cMSLN-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1317), cMSLN-2A-MUC1-2A-TERTΔ240 (플라스미드 1319), 및 cMSLN-2A-TERTΔ240-2A-MUC1 (플라스미드 1320).
결과. 표 14A, 14B, 및 14C는 MUC1, MSLN, 및 TERT 펩티드 라이브러리로부터 유래된 펩티드 풀 (또한 펩티드 풀 표 (표 18) 및 표 15-17 참조)과 배양된 차이니즈 시노몰구스 마카크의 PBMC로부터의 엘리스폿 및 ICS 데이터, 및 차이니즈 시노몰구스 마카크의 혈청으로부터의 ELISA 데이터를 나타낸다. 양성 반응은 SFC >50, IFN-γ+ CD8+ T 세포 / 1e6 CD8+ T 세포 >50, 및 IgG 역가 >99를 갖는 것으로서 정의된다. 칼럼 3, 6, 및 9에서의 수는 각각 MUC1, MSLN, 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ 스폿/106 비장세포를 나타낸다. 볼드체로의 수는 시험된 적어도 1개의 펩티드 풀이 너무 많아서 카운팅할 수 없었으며, 따라서 진정한 수치는 적어도 언급된 값임을 지시한다. 칼럼 4, 7, 및 10에서의 수는 각각 MUC1, MSLN, 및 TERT 펩티드 풀로의 재자극, 및 배경 차감 후의 # IFN-γ+ CD8+ T 세포/106 CD8+ T 세포를 나타낸다. 칼럼 5 및 8에서의 수는 각각 항-MUC1 및 항-MSLN IgG 역가 (광학 밀도 (O.D) =1, 검출 한계 (L.O.D) = 99.0)를 나타낸다. 표 14에 나타난 바와 같이, MUC1-, MSLN-, 및 TERT-발현 삼중-Ag 구축물로 제조된 면역원성 MUC1, MSLN, 및 TERT 폴리펩티드는 모든 3가지 항원에 대한 세포성 반응, 및 MUC1에 대한 체액성 반응을 유도할 수 있다. 그러나, 단지 삼중-항원 구축물 1317만이 유의한 MSLN-특이적 B 세포 반응을 유도할 수 있다.
표 14A. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포질성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해 유도된 MUC1-특이적 T 및 B 세포 반응
Figure pct00020
표 14B. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포질성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해 유도된 MSLN-특이적 T 및 B 세포 반응
Figure pct00021
표 14C. 차이니즈 시노몰구스 마카크에서의 인간 천연 전장 막-결합된 MUC1, 인간 세포질성 MSLN, 및 인간 말단절단된 (Δ240) 세포액성 TERT 항원을 코딩하는 삼중-항원 아데노바이러스 AdC68Y 및 DNA 구축물 (플라스미드 1317, 1319, 및 1320)에 의해 유도된 TERT-특이적 T 세포 반응
Figure pct00022
표 15. 인간 MUC1 펩티드 라이브러리 펩티드 풀 및 상응하는 아미노산 서열
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
표 16. 인간 MSLN 펩티드 라이브러리 펩티드 풀 및 상응하는 아미노산 서열
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
표 17. 인간 TERT 펩티드 라이브러리 펩티드 풀 및 상응하는 아미노산 서열
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
표 18. 펩티드 풀
Figure pct00039
표 19. 2A 펩티드
Figure pct00040
실시예 7. 백신과 면역 조정제의 조합
하기 실시예는 항암 백신이 항-세포독성 T-림프구 항원 (CTLA4) 항체 및/또는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제와 조합으로 투여된 경우 증강된 종양 성장 억제 효과를 예시하기 위해 제공된다.
연구 절차.
BALB-neuT 마우스를 연구 제0일에 TUBO 종양 세포로 피하 주사에 의해 삽입하였다. 마우스를 200 mg/Kg의 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (IDO1 억제제) 또는 비히클로 연구 제7일로부터 매일 2회 경구 섭식에 의해 투약하였다. 비교자 군을 연구 제7일로부터 줄곧 비히클로 샴 투약하였다. 적절한 마우스를 연구 제10일에 래트 HER2 (rHER2)를 발현하도록 조작된 아데노바이러스 벡터 (rHER2 백신) 또는 rHER2 트랜스진이 결여된 벡터 (대조군 백신)의 1e10 바이러스 입자로 근육내 주사에 의해 면역화하였다. 이어서, 250 ug의 항-CTLA4 항체 (CTLA-4에 대한 뮤린 모노클로날 항체, 클론 9D9) 또는 IgG2 이소형 대조군 모노클로날 항체를 아데노바이러스 벡터 주사의 부위를 배수하는 림프절과 아주 근접하게 피하로 주사하였다. 그로부터 2주마다, 마우스를 rHER2를 코딩하는 DNA 플라스미드 (rHER2 백신) 또는 rHER2 트랜스진이 결여된 DNA 플라스미드 (대조군 백신) 100 ug으로 전기천공에 의해 면역화하였다. DNA 플라스미드 투여에 이어, 250 ug의 항-CTLA4 항체를 DNA 플라스미드 주사의 부위를 배수하는 림프절과 아주 근접하게 피하로 주사하였다. 종양 진행을 추적하기 위해, 피하 종양 부피를 연구 전반에 걸쳐 주 2회 측정하였다. 2000 mm3에 도달한 피하 종양 부피를 갖거나 질환의 비가역적 징후를 나타내는 동물을 안락사시켰다.
결과.
각각의 처리군에서의 개별적 동물의 피하 종양 부피는 표 20-A-20-H에 제시된다.
항-CTLA4 항체 단독으로 또는 IDO1 억제제 단독으로 처리된 마우스에서 종양 성장 속도에 대한 효과는 관찰되지 않았다. 그러나, rHER2 백신 단독으로 처리된 동물 중 일부에서 보다 느린 성장 속도가 관찰되었다. 항-CTLA4 항체와 조합으로 rHER2 백신으로 처리된 마우스 및 IDO1 억제제와 조합으로 rHER2 백신으로 처리된 마우스는 상응하는 대조군 동물에 비해 감소된 종양 성장 속도를 가졌다. 종양 성장 억제는 rHER2 백신, 항-CTLA4 항체, 및 IDO1 억제제로 처리된 마우스에서 가장 현저하였다.
표 20-A. rHER2 백신, 이소형 대조군 항체, 및 비히클로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00041
Figure pct00042
표 20-B. rHER2 백신, 항-CTLA4 항체, 및 비히클로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00043
Figure pct00044
표 20-C. rHER2 백신, 이소형 모노클로날 항체, 및 IDO1 억제제로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00045
Figure pct00046
표 20-D. rHER2 백신, 항-CTLA4 항체, 및 IDO1 억제제로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00047
Figure pct00048
표 20-E. 대조군 백신, 이소형 모노클로날 항체, 및 비히클로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00049
Figure pct00050
표 20-F. 대조군 백신, 항-CTLA4 항체, 및 비히클로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00051
Figure pct00052
표 20-G. 대조군 백신, 이소형 대조군 모노클로날 항체, 및 IDO1 억제제로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00053
Figure pct00054
표 20-H. 대조군 백신, 항-CTLA4 항체, 및 IDO1 억제제로 처리된 BALB-neuT 마우스로부터의 피하 종양 부피
Figure pct00055
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실시예에 기재된 플라스미드의 구축에 사용된 프라이머
Figure pct00121
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Figure pct00123
SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Inc <120> Cancer Vaccines <130> PC71855A <150> US 62/280,636 <151> 2016-01-19 <150> US 62/419,190 <151> 2016-11-08 <160> 621 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1255 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr 1 5 10 15 Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly 20 25 30 Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser 35 40 45 Thr Glu Lys Asn Ala Val Ser Met Thr Ser Ser Val Leu Ser Ser His 50 55 60 Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ser Thr Thr Gln Gly Gln Asp Val Thr Leu 65 70 75 80 Ala Pro Ala Thr Glu Pro Ala Ser Gly Ser Ala Ala Thr Trp Gly Gln 85 90 95 Asp Val Thr Ser Val Pro Val Thr Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Thr 100 105 110 Pro Pro Ala His Asp Val Thr Ser Ala Pro Asp Asn Lys Pro Ala Pro 115 120 125 Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr 130 135 140 Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser 145 150 155 160 Ala Pro Asp 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catcccaaag cccgacgggc tgaggcctat cgtcaacatg 2040 gattacgtcg tgggcgctcg cacctttcgc cgtgaaaagc gggccgaacg cttgacctca 2100 cgggtgaagg ccctcttctc cgtgctgaac tacgagagag caagacggcc tggcctgctg 2160 ggagcttcgg tgctgggact ggacgatatc caccgggctt ggcggacctt tgttctccgg 2220 gtgagagccc aagaccctcc gccggaactg tacttcgtga aggtggcgat caccggagcc 2280 tatgatacta ttccgcaaga tcgactcacc gaagtcatcg cctcgatcat caaaccgcag 2340 aacacttact gcgtcaggcg gtacgccgtg gtccagaagg ccgcgcatgg ccacgtgaga 2400 aaggcgttca agtcgcacgt gtccactctc accgacctcc agccttacat gaggcaattc 2460 gttgcgcatt tgcaagagac ttcgcccctg agagatgcgg tggtcatcga gcagagctcc 2520 agcctgaacg aagcgagcag cggtctgttt gacgtgttcc tccgcttcat gtgtcatcac 2580 gcggtgcgaa tcaggggaaa atcatacgtg cagtgccagg gaatcccaca aggcagcatt 2640 ctgtcgactc tcttgtgttc cctttgctac ggcgatatgg aaaacaagct gttcgctggg 2700 atcagacggg acgggttgct gctcagactg gtggacgact tcctgctggt gactccgcac 2760 ctcactcacg ccaaaacctt tctccgcact ctggtgaggg gagtgccaga atacggctgt 2820 gtggtcaatc tccggaaaac 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<400> 531 Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp Leu Gln Pro Tyr Met 1 5 10 15 <210> 532 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 532 Val Ser Thr Leu Thr Asp Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val 1 5 10 15 <210> 533 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 533 Thr Asp Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln 1 5 10 15 <210> 534 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 534 Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser Pro 1 5 10 15 <210> 535 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 535 Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser Pro Leu Arg Asp Ala 1 5 10 15 <210> 536 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 536 His Leu Gln Glu Thr Ser Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu 1 5 10 15 <210> 537 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 537 Thr Ser Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser 1 5 10 15 <210> 538 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 538 Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu Ala 1 5 10 15 <210> 539 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 539 Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu Ala Ser Ser Gly Leu 1 5 10 15 <210> 540 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 540 Ser Ser Ser Leu Asn Glu Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe 1 5 10 15 <210> 541 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 541 Asn Glu Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Met 1 5 10 15 <210> 542 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 542 Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Met Cys His His Ala 1 5 10 15 <210> 543 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 543 Asp Val Phe Leu Arg Phe Met Cys His His Ala Val Arg Ile Arg 1 5 10 15 <210> 544 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 544 Arg Phe Met Cys His His Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr 1 5 10 15 <210> 545 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 545 His His Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln 1 5 10 15 <210> 546 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 546 Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro Gln 1 5 10 15 <210> 547 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 547 Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro Gln Gly Ser Ile Leu 1 5 10 15 <210> 548 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 548 Gln Cys Gln Gly Ile Pro Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu 1 5 10 15 <210> 549 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 549 Ile Pro Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys 1 5 10 15 <210> 550 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 550 Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp Met 1 5 10 15 <210> 551 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 551 Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp Met Glu Asn Lys Leu 1 5 10 15 <210> 552 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 552 Ser Leu Cys Tyr Gly Asp Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile 1 5 10 15 <210> 553 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 553 Gly Asp Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly 1 5 10 15 <210> 554 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 554 Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15 <210> 555 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 555 Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu Arg Leu Val Asp Asp 1 5 10 15 <210> 556 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 556 Arg Asp Gly Leu Leu Leu Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val 1 5 10 15 <210> 557 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 557 Leu Leu Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu 1 5 10 15 <210> 558 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 558 Val Asp Asp Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala Lys 1 5 10 15 <210> 559 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 559 Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala Lys Thr Phe Leu Arg 1 5 10 15 <210> 560 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 560 Pro His Leu Thr His Ala Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg 1 5 10 15 <210> 561 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 561 His Ala Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu 1 5 10 15 <210> 562 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 562 Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys Val 1 5 10 15 <210> 563 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 563 Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys Val Val Asn Leu Arg 1 5 10 15 <210> 564 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 564 Val Pro Glu Tyr Gly Cys Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val 1 5 10 15 <210> 565 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 565 Gly Cys Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val 1 5 10 15 <210> 566 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 566 Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu Ala 1 5 10 15 <210> 567 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 567 Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu Ala Leu Gly Gly Thr 1 5 10 15 <210> 568 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 568 Phe Pro Val Glu Asp Glu Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln 1 5 10 15 <210> 569 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 569 Asp Glu Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Met Pro Ala His 1 5 10 15 <210> 570 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 570 Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe Pro 1 5 10 15 <210> 571 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 571 Phe Val Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe Pro Trp Cys Gly Leu 1 5 10 15 <210> 572 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 572 Pro Ala His Gly Leu Phe Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr 1 5 10 15 <210> 573 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 573 Leu Phe Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu 1 5 10 15 <210> 574 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 574 Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser Asp 1 5 10 15 <210> 575 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 575 Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr 1 5 10 15 <210> 576 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 576 Thr Leu Glu Val Gln Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser 1 5 10 15 <210> 577 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 577 Gln Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser 1 5 10 15 <210> 578 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 578 Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe Asn 1 5 10 15 <210> 579 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 579 Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe Asn Arg Gly Phe Lys 1 5 10 15 <210> 580 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 580 Arg Ala Ser Leu Thr Phe Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn 1 5 10 15 <210> 581 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 581 Thr Phe Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys 1 5 10 15 <210> 582 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 582 Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly Val 1 5 10 15 <210> 583 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 583 Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly Val Leu Arg Leu Lys 1 5 10 15 <210> 584 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 584 Arg Arg Lys Leu Phe Gly Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu 1 5 10 15 <210> 585 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 585 Phe Gly Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu 1 5 10 15 <210> 586 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 586 Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val Asn Ser 1 5 10 15 <210> 587 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 587 His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val Asn Ser Leu Gln Thr Val 1 5 10 15 <210> 588 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 588 Leu Asp Leu Gln Val Asn Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile 1 5 10 15 <210> 589 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 589 Val Asn Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu 1 5 10 15 <210> 590 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 590 Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln Ala 1 5 10 15 <210> 591 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 591 Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg Phe His 1 5 10 15 <210> 592 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 592 Lys Ile Leu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu 1 5 10 15 <210> 593 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 593 Leu Gln Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe 1 5 10 15 <210> 594 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 594 Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln Gln Val 1 5 10 15 <210> 595 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 595 Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln Gln Val Trp Lys Asn Pro 1 5 10 15 <210> 596 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 596 Leu Pro Phe His Gln Gln Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu 1 5 10 15 <210> 597 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 597 Gln Gln Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser 1 5 10 15 <210> 598 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 598 Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp Thr Ala Ser 1 5 10 15 <210> 599 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 599 Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser 1 5 10 15 <210> 600 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 600 Val Ile Ser Asp Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala 1 5 10 15 <210> 601 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 601 Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly 1 5 10 15 <210> 602 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 602 Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser Leu Gly 1 5 10 15 <210> 603 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 603 Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala 1 5 10 15 <210> 604 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 604 Asn Ala Gly Met Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu 1 5 10 15 <210> 605 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 605 Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala 1 5 10 15 <210> 606 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 606 Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala Val Gln Trp Leu 1 5 10 15 <210> 607 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 607 Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala Val Gln Trp Leu Cys His Gln Ala 1 5 10 15 <210> 608 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 608 Ser Glu Ala Val Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 <210> 609 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 609 Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr Arg His 1 5 10 15 <210> 610 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 610 His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr Arg His Arg Val Thr Tyr 1 5 10 15 <210> 611 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 611 Leu Leu Lys Leu Thr Arg His Arg Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu 1 5 10 15 <210> 612 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 612 Thr Arg His Arg Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg 1 5 10 15 <210> 613 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 613 Val Thr Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr Ala Gln Thr 1 5 10 15 <210> 614 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 614 Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr Ala Gln Thr Gln Leu Ser Arg 1 5 10 15 <210> 615 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 615 Ser Leu Arg Thr Ala Gln Thr Gln Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly 1 5 10 15 <210> 616 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 616 Ala Gln Thr Gln Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr 1 5 10 15 <210> 617 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 617 Leu Ser Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr Ala Leu Glu Ala 1 5 10 15 <210> 618 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 618 Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asn Pro 1 5 10 15 <210> 619 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 619 Thr Leu Thr Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser 1 5 10 15 <210> 620 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 620 Leu Glu Ala Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr 1 5 10 15 <210> 621 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 621 Ala Ala Asn Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr Ile Leu Asp 1 5 10 15

Claims (23)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 분자를 포함하는 다중-항원 구축물:
    (i) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열 및 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자;
    (ii) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열 및 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자; 및
    (iii) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열 및 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자.
  2. (i) 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열; (ii) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열; 및 (iii) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 다중-항원 구축물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i) 면역원성 MUC1 폴리펩티드가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 8의 아미노산 4-537을 포함하는 아미노산 서열;
    (3) 서열식별번호: 8의 아미노산 24-537을 포함하는 아미노산 서열;
    (4) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열;
    (5) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하는 아미노산 서열; 및
    (6) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하며, 여기서 위치 513에서의 아미노산이 T인 아미노산 서열.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역원성 MSLN 폴리펩티드가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597을 포함하는 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597로 이루어진 아미노산 서열;
    (3) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열; 및
    (4) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열의 아미노산 4-564를 포함하는 아미노산 서열.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역원성 TERT 폴리펩티드가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열; 및
    (3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열.
  6. 제2항에 있어서,
    (i) 면역원성 MUC1 폴리펩티드가
    (1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 8의 아미노산 4-537을 포함하는 아미노산 서열;
    (3) 서열식별번호: 8의 아미노산 24-537을 포함하는 아미노산 서열;
    (4) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열;
    (5) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하는 아미노산 서열; 및
    (6) 서열식별번호: 16의 아미노산 4-517을 포함하며, 단 위치 513에서의 아미노산이 T인 아미노산 서열
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
    (ii) 면역원성 MSLN 폴리펩티드가
    (1) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597을 포함하는 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열의 아미노산 37-597로 이루어진 아미노산 서열;
    (3) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열; 및
    (4) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열의 아미노산 4-564를 포함하는 아미노산 서열
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
    (iii) 면역원성 TERT 폴리펩티드가
    (1) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열;
    (2) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열; 및
    (3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인
    다중-항원 구축물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 서열;
    (2) 서열식별번호: 15의 뉴클레오티드 서열; 및
    (3) 서열식별번호: 7 또는 15의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열; 및
    (2) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열; 및
    (2) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
  10. 제2항에 있어서,
    (i) 면역원성 MUC1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이
    (1) 서열식별번호: 7의 뉴클레오티드 서열:
    (2) 서열식별번호: 15의 뉴클레오티드 서열; 및
    (3) 서열식별번호: 7 또는 15의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (ii) 면역원성 MSLN 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이
    (1) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열; 및
    (2) 서열식별번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (iii) 면역원성 TERT 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이
    (1) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열; 및
    (2) 서열식별번호: 17, 19, 21, 또는 23의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    다중-항원 구축물.
  11. 제6항에 있어서, 서열식별번호: 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 또는 66의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 다중-항원 구축물.
  12. 제6항에 있어서, 하기로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 다중-항원 구축물:
    (1) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열; 및
    (2) 서열식별번호: 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 또는 65의 뉴클레오티드 서열의 축중성 변이체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다중-항원 구축물을 포함하는 벡터.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다중-항원 구축물을 포함하는 조성물.
  15. (i) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다중-항원 구축물 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 유효량의 제15항에 따른 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암이 MUC1, MSLN, 또는 TERT로부터 선택되는 1종 이상의 종양-연관된 항원을 과다-발현하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 또는 췌장암인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 유효량의 면역 조정제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 면역 조정제가 CTLA-4 억제제, IDO1 억제제, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 면역 조정제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 면역 조정제가 CTLA-4 억제제, IDO1 억제제, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제인 제약 조성물.
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