KR20180099281A

KR20180099281A - 구강위생용 속용성 연질과립의 조성물과 제조방법

Info

Publication number: KR20180099281A
Application number: KR1020170026525A
Authority: KR
Inventors: 이재휘; 조강희; 김형민
Original assignee: 중앙대학교 산학협력단
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2018-09-05
Also published as: KR102139236B1

Abstract

본 발명은 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물 및 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물, 그리고 이를 제조하는 방법에 대한 것이다.
본 발명은 휴대가 간편하고 사용이 용이하며, 구강 내에서 즉시 발포하여 청량감과 구강 및 치아 세정 효과를 갖는 과립형의 구강위생용 조성물을 개발하는데 용이하게 이용될 수 있다.

Description

구강위생용 속용성 연질과립의 조성물과 제조방법{Quick dissolving soft granular compositions for oral hygiene and preparation method thereof}

본 발명은 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물 및 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물, 그리고 이를 제조하는 방법에 대한 것이다.

구강 내 위생은 치아, 잇몸 및 치주 조직을 건강하게 유지하는 데 매우 중요하다. 구강 내 청결이 유지되지 않으면 다양한 병리 현상이 야기된다. 이외에도 구강 내 건강을 위협하는 요소로, 바람직하지 않은 섭식과 구강 청결 습관, 흡연, 호르몬 불균형, 당뇨 및 유전성 소인 등이 있다. 가장 흔한 구강 질병으로 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)을 들 수 있다. 치은염은 잇몸 내 자극, 발적, 염증을 일으키는 경증의 잇몸 질환이다. 치은염은 구강 내 박테리아의 번식을 촉진하는 치태, 타르타르 등에 의하여 발생하며, 매일 칫솔과 치실을 사용하거나, 치과에서 정기적으로 구강 청결을 관리하여 예방할 수 있다. 치은염을 적절히 치료하지 않으면 염증이 치아 주위에 발생하는 치주염으로 이어진다. 치주염은 잇몸이 치아 주변으로부터 끌려 내려와 감염이 쉽게 되는 ‘pocket'으로 불리는 공간을 형성하면서 발생한다. 체내 면역 체계는 치태가 퍼지고 잇몸 선상에서 커지면서 박테리아를 공격하는데, 박테리아의 독소와 감염에 대한 체내 반응은 치아를 유지하는 뼈와 결합 조직을 파괴하게 된다. 적절하게 치료받지 못하면, 치아를 지탱하는 뼈와 잇몸 조직이 손상된다. 이와 같은 구강 병리 외에도, 구강위생 상태가 청결하지 않으면 음식 섭취와 말하기에 좋지 않은 영향을 미치며, 나아가 구취, 안면 외관 등의 문제를 야기한다. 따라서 구강 건강을 유지하는 것은 삶의 질에도 매우 중요한 일이다.

구강위생을 위하여 치약, 치아 세정제(tooth cleaner), 구강세정제(mouthwash) 등 다양한 제품들이 시판되고 상용화되어 있다. 한편, 이들 제품은 일반적으로 반복적이고 다수의 사용을 위한 대규모 용량으로 포장되어, 장기간 사용하면서 제품이 박테리아 감염이나 오염에 노출될 가능성이 크다. 또한 대부분의 구강위생용 제품들이 액상이나 젤, 수분이 함유된 페이스트제의 형태로 제조되기 때문에 주요성분의 변성, 변색, 용제의 분리 등 제형의 안정성의 문제도 발생할 수 있다. 최근에는 진통소염제, 비타민, 천연 추출물 등 구강 건강 증진에 도움이 되는 약제들이 치약에 자주 함유되고 있는 실정인데 이러한 약제들이 기존의 치약, 가글제 등 물이 함유된 구강 위생제제로 만들어지면 약제의 안정성 유지에 큰 어려움이 따른다. 또한, 항공 안전을 위해 기존의 대용량으로 판매되는 치약을 포함하여 기내에 휴대하는 물품의 부피를 제한하고 있어 장시간의 비행기 여행에서 기존의 대용량의 치약은 휴대와 기내 반입이 어려워 공항에서 버려지기도 하여 자원이 낭비될 뿐만 아니라, 대개 치약이 제공되지 않는 이코노미석 탑승객은 장시간 비행 중에서 마땅히 치약을 사용하기 어려운 경우가 많다. 이와 같은 구강위생 제품의 한계를 극복하기 위한, 건조한 고체 제형으로 1회 사용을 위하여 개별 포장이 가능하면서 구강에 투입 시 구강 환경조건에서 매우 신속히 고형의 형태를 상실하여 바로 양치질을 할 수 있으면서도 강력한 구강세정 효과를 갖는 새로운 구강위생용 조성물의 개발이 절실히 필요함에도 불구하고 상업적으로 이용 가능한 제품은 전무한 실정이다.

이에 본 발명자들은 새로운 고형상의 구강위생용 조성물의 제형에 대하여 연구하던 중 과립 제제화가 어려운 무기물 성분의 연마제를 다량 포함하면서 구강 내 촉감은 부드럽고, 구강 내 도입 시 신속하게 붕괴되고 발포하여 사용 즉시 청량감을 주는 동시에 손쉽고 편리하게 그리고 위생적으로 구강 청결 효과를 얻을 수 있는 유연 과립을 제조하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은

충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은

(a) 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 혼합하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물을 과립화 용매와 혼합하는 단계; 및

(c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물을 롤압축기(roller compactor)로 제립하거나 슬러그 제조기로 강타한 후 강타물을 파쇄하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

(c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물을 롤압축기(roller compactor)로 제립하거나 슬러그 제조기로 강타한 후 강타물을 파쇄하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강 위생용 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 구강위생용 조성물은 위생적인 1회용 포장이 용이하고 휴대가 편리한 건조한 고형의 발포과립 제형이다. 본 발명에 따른 구강위생용 조성물은 건조 과립 제형이면서도 경도가 낮아 구강 내 촉감이 부드러워 저작 작용 없이도 부드럽고 신속히 녹아 바로 칫솔질을 할 수 있어 손쉽게 사용이 가능하며, 구강 내 도입 시 수분에 노출되면서 신속하게 발포하여 청량감을 주는 동시에 손쉽게 구강과 치아 세정 효과를 나타내는 것이 특징이다. 식사 후 구강 내 이물을 제거하거나 구강 또는 치아 세정 효과를 높이기 위해 본 발명의 구강 위생용 조성물을 입에 투입한 후 별도로 물을 구강에 가하지 않고도 바로 칫솔질을 할 수도 있다.

본 발명에 따른 구강위생용 조성물이 건조 고형 제제로서 보관 중에 분말로 파쇄되지 않을 정도의 물리적인 강도는 유지하면서 사용 시 부드러운 촉감은 유지할 수 있는 경도를 갖게 하기 위하여서 각 구성 성분이 일정한 중량비로 조성물에 포함되는 것이 중요하다. 본 발명에 따른 연질 과립 제형의 경도는 1 kp 이상 10 kp 이하인 것을 특징으로 한다. 더욱 바람직하게 본 발명에 따른 연질 과립 제형의 경도는 (1 kp) 이상 (5 kp) 이하이다. 또한 본 발명에 따른 과립은 대한 약전에 제시된 바와 부합하는 150μm 이상 1700μm 이하인 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명자들이 규명한 최적의 중량비는 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 것이다.

상기 충치 예방제는 충치균을 억제하여 충치 발생을 방지하기 위하여 첨가하며, 구체적으로는 일불소인산나트륨, 불화나트륨 및 불화주석으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 일불소인산나트륨(sodium fluoride; NaF)일 수 있다.

상기 치아 연마제는 치태(plaque)를 제거하고 치석의 침착을 방지하는 역할을 하며, 구체적으로는 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인삼삼칼슘, 이산화규소, 실리카, 실리카겔, 지르코늄실리케이트, 인산일수소칼슘, 무수인산일수소칼슘, 함수알루미나, 경질탄산칼슘, 중질탄산칼슘, 칼슘피로인산염, 불용성메타인산염, 칼슘피로인산염, 불용성메타인산염, 알루미늄실리케이트 및 알루미나트리하이드레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는 인산수소칼슘을 치아 연마제로 사용할 수 있다. 본 발명자들은 fujicalin이라는 이름으로 시판되는 인산수소칼슘(이염기성 인산칼슘; CaHPO4; dicalcium phosphate, dibasic calcium phosphate)을 치아 연마제로 사용하였다.

상기 기포제는 계면활성제 작용으로 계면장력을 저하시켜 칫솔질의 세정 효과를 높이고 세정제 활성 성분의 분산과 침투성을 높여 세정 효과를 제고하는 역할을 한다. 구체적으로는 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌솔비탄, 지방산에스테르, N-라우로일살코실산나트륨, N-장쇄아실글루탐산염 및 자당지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 기포제로 사용할 수 있다.

상기 결합제는 조성물의 구성 성분이 서로 결착하고, 균일하고 안정된 형태를 유지하는 역할을 하며, 구체적으로는 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 실리카, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카라기난, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프록토스, 락티톨, 락토스, 말티톨, 솔비톨, 설탕, 에리쓰리톨, 자일리톨, 아카시아, 알긴산, 카보폴(carbopol), 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는 만니톨(mannitol)을 결합제로 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 조성물에는 거품이 일게 하는 발포 반응에 의하여 조성물의 촉감과 사용감을 높이고 청량감을 더하기 위한 발포제로서 시트르산(citric acid)을 포함한다. 시트르산은 본 발명의 조성물의 붕해 속도를 높여 구강 내에서 신속하게 붕해되어 청량감을 더하는 동시에 구강 및 치아의 세정을 용이하게 하는 데 중요한 성분이다. 본 발명자들의 비교 실험 결과, 발포제로 사용되는 다른 산성 성분인 타르타르산(tartaric acid)와 비교하여 시트르산을 함유하는 과립의 붕해 속도가 탁월한 것으로 확인한 바 있다. 본 발명에서 시트르산은 전체 조성물 대비 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

또한 본 발명에 따른 구강위생용 조성물은 사용감을 증진시키고 치아미백 또는 구취제거 효과를 위하여 감미제, 착향제, 미백제 등을 추가로 포함할 수 있다.

상기 감미제는 조성물에 구강 내미감과 청량감을 더하기 위한 목적으로 첨가되며, 예를 들어, 사카린, 스테비오사이드, 아스파탐, 자일리톨, 만니톨 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 착향제는 사용감을 높이고 구취를 억제하기 위한 목적으로 첨가되며, 멘톨, 페퍼민트, 오렌지오일, 바나나오일 등을 사용할 수 있다. 또한 미백제는 구체를 제거하거나, 착색된 치아를 손상시키지 않으면서 표백하여 희고 밝은 색을 갖게 하기 위한 목적으로 첨가되며, 예를 들어 PEG-400, PEG-4000, 폴리비닐피롤리돈 및 과산화물을 사용할 수 있다. 과산화물로서는 바람직하게는 과산화수소(hydrogen peroxide, H₂O₂)를 사용할 수 있다.

상기 감미제, 착향제 또는 미백제는 전체 조성물 대비 0.01 중량% 내지 5 중량%로, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 3 중량% 로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.

또한 본 발명은

상기 (a) 단계는 충치 예방제, 치아 연마제, 기포제, 결합제 및 발포제로서 시트르산을 각각 상기 특정된 범위의 중량%의 비율로 혼합하는 단계이다. 각 구성 성분에 대하여서는 전술한 바와 같다.

상기 (b) 단계는 (a) 단계에서 혼합된 충치 예방제, 치아 연마제, 기포제, 결합제 및 시트르산에 과립화 용매를 첨가하여 혼합하는 단계이다. 상기 구성 성분의 분말 입자들 간의 부착을 돕고 과립 제형을 제조하기 위한 가루 반죽과 같은 습괴를 만들기 위하여 과립화 용매를 (a) 단계의 혼합물에 첨가하여 균일하게 혼합하게 된다. 상기 과립화 용매는 에탄올, 이소프로판올, 에탄올 수용액, 이소프로판올 수용액(정제수와 이소프로판올의 혼액) 등을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.

상기 에탄올 수용액은 총 혼합용액에 대하여 에탄올이 바람직하게 0.1 %(v/v) 내지 10 %(v/v)로 정제수에 포함되는 것이 바람직할 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.1 %(v/v) 내지 5 %(v/v)로 포함될 수 있다.

상기 이소프로판올 수용액은 총 혼합용액에 대하여 이소프로판올이 바람직하게 0.1 %(v/v) 내지 10 %(v/v)로 정제수에 포함되는 것이 바람직할 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.1 %(v/v) 내지 5 %(v/v)로 포함될 수 있다.

상기 (c) 단계에서는 습괴를 일정한 크기의 과립 제형으로 과립화하는 단계이다. 일정한 입자 크기를 걸러내는 체에 반복적으로 압출시키거나 걸러서 원하는 크기의 과립을 제조하게 된다. 본 발명의 목적상 바람직한 과립의 크기는 150μm 이상 1700μm이다. 과립 제조는 제조자가 손으로 수동으로 할 수도 있고, 자동화된 과립제형기를 이용할 수도 있다.

제조된 과립은 온도가 조절되는 항온 건조기에서 완전히 건조시킨다. 열풍건조기, 전열가열 건조기, 동결건조기 등을 이용할 수 있다.

또한 본 발명은

따라서 본 발명은 연마제를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물과 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 구강위생용 유연 과립은 휴대가 간편하고, 구강 내 촉감은 부드러우며, 즉시 발포하여 청량감과 함께 손쉽게 치아와 구강을 세정할 수 있다.

도 1은 각 과립 조성물(F1~F7)의 과립 크기 분포를 나타낸다. 데이터는 3회의 실험 결과(n=3)의 평균+표준편차(mean±SD)로 표시하였다.
도 2는 각 과립 조성물의 붕해 시간을 나타낸다. 데이터는 3회의 실험 결과(n=3)의 평균+표준편차(mean±SD)로 표시하였다(도 2a: 각 과립 조성물의 최소 및 최대 붕해시간, 도 2b: 각 과립 조성물의 평균 붕해시간).
도 3은 각 과립 조성물이 완전히 붕해된 후 측정된 pH를 나타낸다. 데이터는 3회의 실험 결과(n=3)의 평균+표준편차(mean±SD)로 표시하였다.
도 4는 각 과립 조성물에서 측정한 이산화탄소 함량을 나타낸다. 데이터는 3회의 실험 결과(n=3)의 평균+표준편차(mean±SD)로 표시하였다.
도 5는 발포 과립 조성물의 붕해 전(도 5의 A)과 붕해 후(도 5의 B)의 형태를 나타낸다. 붕해 실험에는 500mg의 발포과립 제제와 0.5ml의 PBS(pH 6.8)가 사용되었다.
도 6은 과립 조성물(F4, F7)에서 용출되는 과산화수소를 정량화하는 실험을 나타낸다. 도 6의 A는 과산화수소 표준용액을 이용한 검정 곡선(calibration curve)를 나타낸다. 도 6의 B는 제제 붕해 시험에서 용출된 과산화수소의 양을 나타낸다. *는 이론상 과산화수소 용액에 포함된 과산화수소의 양을 표시하며, 데이터는 3회의 실험 결과(n=3)의 평균+표준편차(mean±SD)로 표시하였다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실험 방법>

재료(materials): Calcium carbonate(탄산칼슘), D-mannitol(만니톨), L-tartaric acid(타르타르산)은 삼전화학(평택, 한국)에서 구입하였다. Sodium fluoride(불화나트륨), citric acid anhydrous(시트르산), hydrogen peroxide(과산화수소), sodium lauryl sulfate(SLS, 라우릴황산나트륨)은 덕산약품공업주식회사(안산, 한국)에서 구입하였다. Fujicalin(dibasic calcium phosphate anhydrous; 인산수소칼슘)은 Fuji Chemicals Industry Co., Ltd(Toyama, Japan)에서 공급받았으며, aspartame(아스파탐)과 L-menthol(멘톨)은 Sigma-Aldrich(St.Louis, Mo, USA)에서 구입하였다.

구강위생용 발포과립 제제의 제조:

(습윤제립법) 발포과립 제제 조성물의 구성 성분과 중량비는 표 1에 기재된 바와 같다. 모든 성분은 저전단 혼합기(JHLR Vertical Ribbon Mixer, JHLR-300,JINHE Machinery Manufacture Co., LTD. China)를 이용하여 15분간 혼합하였다. 혼합물에 5 10 ml의 에탄올을 가하여 습윤 시킨 후, No.12(메쉬 크기 1700~850μm) 체에 걸러 최초 과립(primary granule)을 수득하였다. 과립은 50℃의 오븐에서 1시간 동안 완전히 건조시키고, 다시 No.20(메쉬 크기 850~710μm) 체에 걸러 최종 크기의 발포 과립을 제조하였다. 과립은 사용 전까지 차광 유리 용기에 보관하였다.

(건조제립법) 표 1에 기재된 F4 조성에 대하여 과립화 용매없이 과립을 제조하였다. F4 처방의 구성 성분 모두를 저전단 혼합기(JHLR Vertical Ribbon Mixer, JHLR-300,JINHE Machinery Manufacture Co., LTD. China)로 15분간 혼합 한 후, 혼합물을 롤압축기(roller compactor, RC 100 Roller Compactor,Powtec, Germany)를 이용해 조과립을 제조한 후 조과립을 롤 압축기에 장착된 No.20체 정립하여 최종 과립을 수득하였다. 건조제립법으로 제조한 과립은 하기의 실시예에서 F8로 나타내었다. 과립의 제조에 사용된 롤 압축기의 롤 간격은 0.5 mm 이었고, 롤 압축 후 강타기는 날이 6개인 강타기를 사용하여 50 rpm의 회전속도로 강타기의 날을 회전시켜 압축된 편(조각)을 파쇄하였고, 이후 파쇄된 입자를 20호체에 통과시켜 입자의 크기를 조절하였다.

과립 크기 측정: 발포과립 제제의 크기 분포는 대한약전 11판(KP XI)의 입자 크기 추정방법에 따른 사별법(sieving method)을 이용하여 확인하였다. 발포과립 제제의 크기 분포는 표 2에 기재된 것과 같이 위에서 아래로 갈수록 메쉬 크기가 작아지도록 연속적으로 쌓아놓은 체를 이용하여 측정하였다.

과립 특성 분석: 발포과립 제제의 부피밀도(bulk density), 압축밀도(tapped density), Hausner's ratio를 측정하였다. 부피밀도는 KP XI에 특정된 조건에 맞게 제조된 부피밀도계(bulk density meter, No.22860, Scott volumeter, COPLEY)를 이용하여 측정하였다. 부피밀도계의 상단으로부터 부피밀도계를 통과하여 나온 발포과립 제제는 일정 부피(50ml)의 실린더에 수집하고, 다음의 공식을 이용하여 부피밀도를 산출하였다.

M은 실린더에 수집된 발포과립 제제의 중량이고, V₀는 과립의 겉보기 부피를 나타낸다. 압축밀도는 압축밀도계(tapped density meter, No.23246, Jolting volumeter, COPLEY)를 이용하여 측정하였다. 20g의 발포과립 제제를 100ml 실린더에 넣고, 300strokes/min의 속도로 100회 타격하고, 다음의 공식을 이용하여 압축 밀도를 산출하였다.

M은 측정한 발포과립 제제의 중량이고, V_f는 타격 후의 과립의 부피를 나타낸다.

Hausner's ratio는 과립제제의 유동성(flowability)와 관련된 지표이다. Hausner's ratio는 부피밀도와 압축밀도를 이용하여 다음과 같이 산출하였다.

Carr's index는 입자간 상호작용의 상대적 중요도를 나타내는 지표로서 다음과 같이 산출하였다.

발포과립 제제의 유동성은 안식각(angle of repose)과 깔때기를 통과하는 과립의 유속(flow rate)으로 측정하였다. 안식각은 고정 깔때기 방법(Santomaso et al., 2003; Soares et al., 2005)을 이용하여 실시하였다. 깔때기는 과립 또는 분말의 안식각을 측정하기 위하여 제조된 것(No.23290, with funnel and angle of repose attachment, COPLEX)을 분출구(orifice)가 닫힌 상태에서 적절한 높이의 수평면에 놓고 측정하였다. 10g의 발포과립 제제를 깔때기에 흘려 넣고, 분출구가 열린 뒤 깔때기를 통과할 때의 과립의 원추형 퇴적(conical pile)의 높이(h)와 반경(r)을 측정하여

안식각은 다음의 식을 이용하여 산출하였다.

유속(flow rate)은 20g의 발포과립 제제를 분출구가 닫힌 깔때기에 넣고, 불출구를 열어서 과립이 깔때기를 완전히 통화하는데 걸리는 시간을 측정하여 산출하였다.

과립 붕해 시간 측정: 발포과립 제제의 붕해 시간(disintegration time)은 대한약전(KP XI; Bi et al., 1996)에 따라 수행하였다. pH 6.8로 적정한 PBS(1000ml)와 붕해도 시험기(KDIT-200, 국제엔지니어링) 이용하여 37℃에서 측정하였다. 2g의 과립제제가 잔여물 없이 완전히 붕해되기까지 걸린 시간을 붕해 시간으로 정의하였다.

과립 붕해물 pH 측정: 과립 제제 붕해 시간을 측정한 후, 붕해물의 pH를 pH 미터(pH meter, Mettler, TOLEDO)를 이용하여 측정하였다.

과립의 이산화탄소 함유량 측정: 발포과립 제제의 이산화탄소 함량은 붕해 시간 측정 시험 전과 후의 붕해 용매(disintegration medium)의 중량 변화를 측정하여 산출하였다.

과산화수소 함유 과립의 붕해도 측정: 과산화수소 함유 과립의 붕해도는 KP 붕해도시험기 1(KP Dissolution Testing Apparatus 1; Dissolution tester, EDT-08Lx, ELECTROLAB)와 900ml의 PBS(pH 6.8)과 2g의 발포과립 제제를 이용하여 37℃에서 측정하였다. 진탕 속도는 100rpm으로 하였고, 붕해 용매는 발포과립 제제를 용매에 첨가 후 10초에 수득하였다.

과립의 경도 측정: Fujiwara 사의 경도계를 이용하여 측정하였다. 시료를 올려두는 stage에 2g의 과립을 고르게 펴서 분포시킨 후 경도를 측정하였다.

과립의 과산화수소 용출 분석: 발포과립 제제에서 붕해가 이루어진 후 제제로부터 용출된 과산화수소의 양은 EZ-Hydrogen Peroxide/Peroxidase Assay Kit(두젠바이오, 서울, 한국)을 이용하여 측정하였다. 상기 기재한 방법대로 수득한 50μl의 붕해 용매는 Oxi-Probe/HRP Working solution(50μl)을 포함하는 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 붕해 용매 및 working solution에 포함된 과산화수소는 차광 조건에서 30분간 반응시키고, 반응물의 형광도를 마이크로플레이트 리더기(microplate reader)를 이용하여 파장 540 nm excitation 590 nm emission에서 측정하였다.

관능 검사: 발포과립 제제의 관능 검사는 6명의 건강한 성인(남성 5명 여성 1명; 평균 연령 26.3세)을 대상으로 미감, 촉감과 청량감에 대하여 표 10에 기재된 평가 기준으로 실시하였다.

통계 분석: 모든 데이터는 3회 실험 결과의 평균±표준편차(mean±로 표시하였다. 통계적 유의성은 일원분산분석(one-way ANOVA)로 확인하였으며, p<0.05를 유의성 기준으로 하였다.

<실시예 1>

과립 크기 분포 분석

표 1에 기재된 구성 성분과 조성비에 따라 F1 내지 F8 조성물을 과립 제형으로 제조하고 과립의 크기를 분석하였다.

표 2와 도 1에 나타난 바와 같이, F1 내지 F8 조성물의 과립 제형은 모두 유사한 입자 크기 분포를 보이는 것으로 관찰되었으며, 모두 KP X1의 입자 크기 관련 규제 사항에 부합하였다. 모든 과립은 No.12(메쉬 크기 1700μm)의 체를 통과하였으며, 약 50~60%의 과립이 No.20(메쉬 크기 850μm)를 통과하지 않은 것으로 나타났다. 또한 15% 미만의 과립이 No.42(메쉬 크기 355μm)을 통과하였다. 즉, 본 실시예에서 제조된 과립은 모두 KP의 필수적인 기준을 만족하는 것으로 확인되었다.

<실시예 2>

과립 특성 및 유동성 분석

부피밀도(bulk density), 압축밀도(tapped density), Carr's index, Hausner's ratio 등과 같은 과립의 특성을 확인하였다.

표 3에 기재한 바와 같이, 모든 조성물 과립의 부피밀도와 압축밀도는 약 0.5~0.6g/ml 범위에 있는 것으로 측정되어, 과립 제형적 특성이 우수한 것으로 나타났다(USP(30), The United States Pharmacopeial convention, Twin brook park way, Rockville MD 20852, 2, 12601). Carr's index와 Hausner's ratio 역시 표 4의 기준 상 좋음(“Good”) 또는 뛰어남(“Excellent”)으로 평가되는 것으로 파악되었다(Patel H et al., International Journal for Pharmaceutical Research Scholars, V-1, I-2, 509-520, 2012).

특히 산성 성분(citric acid 또는 tartaric acid) 함량이 높을수록 Carr's index와 Hausner's ratio가 우수하였다. 이는 산성 성분이 calcium carbonate와 어느 정도 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시켜 과립의 밀도를 낮추어 연질화하기 때문일 것으로 판단되었다.

과립의 유동성 면에서는 모든 발포과립 제제가 과립 유동성 평가에서 좋음(“Good")으로 분류되는 25~30 범위의 안식각 수치를 보였다(표 5, 표 6).

이는 본 실시예의 과립 제조 방법이 유동성이 좋은 과립을 생산하는데 적합함을 보여주는 것이다. 안식각 외에, 과립의 유속(flow rate)을 측정한 결과, 4.5~5.0g/s의 수치를 나타내어 과립이 깔때기를 잘 통과하는 것으로 나타났다(표 5).

이상의 결과와 같이, 본 발명의 이하 실험에서 사용될 과립들은 모든 조성에서 과립으로서의 적합한 물성(과립 입자 크기, 압축밀도, 부피밀도 및 유동성)을 나타내는 것으로 확인되었다.

이하에서는 상기 실시예 1 및 2에서 제조된 과립을 이용하여, 어떤 조성물이 구강 위생용 제제로서 사용되기에 적합한 특징들을 나타내는지 확인해 보고자 하였다.

< 실시예 3>

과립 붕해시간 분석

<3-1> 붕해 시간 측정

상기 실시예 1 및 2에서 제조된 과립을 이용하여 과립이 완전히 붕해되는 데 걸리는 시간을 측정하였다.

이에 대한 결과를 하기 표 7 및 도 2에 나타내었다.

상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 발포제로 시트르산을 사용한 F2 내지 F4 및 F8의 조성이 다른 조성물과 비교해 2배 이상 빠른 붕해시간을 나타내는 것으로 확인되었다.

도 5에 도시된 바와 같이, 과립 제제는 PBS(pH 6.8)와 접촉 즉시 붕해되었으며, 따라서 구강 안에 도입될 시에도 빠르게 붕해될 것으로 예상되었다. 한편, 산성 성분 함유량이 높은 과립은 산성 성분이 적게 포함된 과립과 비교하여 더 빨리 붕해되는 경향을 나타내지는 않았다. 이는 과립 제조 과정에서 사용된 에탄올의 결착력(binding capacity)이 낮아 보다 압축된 과립이 생성되지 않았고, 이로 인해 과립의 산성 성분 함량에 따른 붕해 시간의 차이가 나타나지 않았기 때문인 것으로 생각된다. 그럼에도 시트르산을 포함하는 과립의 붕해 속도가 대체로 빠른 것으로 나타났는데(도 2), 이는 타르타르산 보다 시트르산의 발포 반응이 더 빠르게 일어나기 때문일 것으로 예상되었다.

<3-2> 붕해물의 pH 측정

과립이 완전히 붕해된 후 붕해물이 포함된 붕해 용매의 pH를 측정하였다. 인간 타액의 pH가 6.2 ~ 7.4 이기 때문에, 붕해가 된 이후에 붕해물의 pH가 구강 내 pH와 유사한 범위를 나타내는 제형이 적합할 것으로 판단하였다. 이에 대한 결과를 하기 표 8 및 도 3에 나타내었다.

상기 표 8 및 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 과립의 산성 성분(시트르산 또는 타르트산) 함량이 높을수록 붕해 용매의 pH가 낮아지는 경향을 보였으며, 특히 시트르산을 발포제로 사용한 F2 내지 F4 및 F8 과립의 붕해물은 pH 6.5 ~ 7.4의 범위를 나타내어 구강 내 pH와 유사한 수치범위를 나타내는 것으로 확인이 되었다. 산 성분이 포함되어 있지 않은 F1 조성물과 타르타르산이 포함된 F5 내지 F7 조성물의 붕해물은 구강 내 pH 범위를 벗어나는 것으로 확인되어 구강 위생용 과립 조성물로 사용될 경우에 자극적인 사용감을 나타낼 수도 있을 것으로 판단되었다.

<3-3> 붕해물의 이산화탄소 함량 측정

과립이 붕해되면서 발생하는 이산화탄소의 양을 측정하였다.

과립이 완전히 붕해된 붕해 용매의 이산화탄소 함량은 과립 제제의 산성 성분이 많이 함유될수록 높아지는 것으로 나타났다(도 4). 이는 과립 제제의 발포 반응이 과립의 산성 성분의 양에 비례하여 발생하였음을 보여주는 것이다.

<실시예 4>

과립의 경도

습식제립법과 건조제립법으로 제조한 과립에 있어 경도의 차이는 크지 않았고 측정된 경도의 범위는 F2-F4는 3.5 - 3.7 kp 로 측정되어 제조공정 중이나, 휴대, 보관 중에도 과립물이 적당한 경도를 유지할 수 있을 것으로 확인되었으나(표 9 참조), 타르타르산을 함유하는 과립의 경우에는 특이적으로 과립의 경도가 커서 붕해시간에 영향을 미친 것으로 판단되었다. 비록 F1의 경우에는 붕해시간이 타르타르산 함유군과 유사한 정도로 느리고 산 성분이 들어 있지 않으므로 즉, 산미가 없음으로 인해 텁텁한 맛을 나타내어 구강 내에서 용해하는 제제로는 부적합한 것으로 판단되었다.

한편, F2 내지 F4 및 F8의 과립은 본 특허에 기재된 실험을 수행하는 과정에서도 과립의 성상을 잘 유지 하였다. 또한 과립의 경도가 5나 10 kp가 넘지 않아 과립이 용이하게 구강 내에서 용해되는데 지장을 주지 않았다.

<실시예 5>

과립의 과산화수소 용출 분석

발포과립제제에서 용출되는 과산화수소의 양을 측정하였다. 과산화수소는 치아 미백 효과로 인하여 구강위생용 조성물에 포함되는 성분이다.

과립 1g 당 30mg의 과산화수소를 함유하는 과립물로부터 과산화수소의 용출량을 측정한 결과 F4와 F8 두 조성물 과립의 과산화수소 용출량 값이 상대적 가장 큰 것으로 나타났다(도 6). 또한, 대체적으로 시트르산이 포함된 F2 내지 F4 및 F8 조성물이 나머지 조성물과 비교했을 때 더 높은 과산화수소 용출량을 나타내었다.

한편 과립 제제에 포함된 총 30mg의 과산화수소 중 약 16~21mg만 용출된 것으로 측정되었는데, 이는 과산화수소가 수용성 환경에서 불안정하기 때문인 것으로 판단되었다. 대조군 실험으로 30mg의 과산화수소를 첨가한 수용액에서도 22mg의 과산화수소만 용출된 점도 이를 뒷받침한다. 과산화수소 함량 분석 결과는 과산화수소 측정 방법의 민감도와 과산화수소의 불안정성 등의 제한 요인을 감안하여 해석해야 하는 부분이 있다.

<실시예 6>

관능 검사

F4 조성물의 미감, 촉감, 청량감에 대한 관능 검사를 실시하였다. 관능 정도를 평가하는 기준은 표 10에 나타낸 바와 같으며, 관능 검사 결과는 표 11에 기재한 바와 같다. 전체적으로 F4 조성물의 관능 검사 결과는 좋음(good) 내지 매우 좋음(very good)의 범위에 있었으며, 미감, 촉감, 청량감 각각에 대하여 평균 4.17, 4.33, 4.83의 평균 점수(5점 만점)를 얻었다.

상기 표 11에서 볼 수 있는 바와 같이, 시트르산이 포함된 F2 내지 F4 및 F8 조성물이 가장 우수한 관능평가 점수를 나타내었으며, 타르타르산이 포함된 F5 내지 F7 조성물은 떫은 맛이 강하여 맛에 대한 선호도와 질감이 대체적으로 낮은 평가를 받았다.

이상과 같이, 과립 제형으로서의 적합한 물성을 나타내도록 제조된 모든 조성물군 중에서, 시트르산이 발포제로 포함된 F2 내지 F4 및 F8 조성물이 구강 위생용 제제로서 사용되기에 가장 적합하다는 것을 알 수 있었다.

이상 살펴 본 바와 같이, 본 발명은 휴대가 간편하고 사용이 용이하며, 구강 내에서 즉시 발포하여 청량감과 구강 및 치아 세정 효과를 갖는 구강위생용 조성물을 개발하는데 용이하여 이용될 수 있다.

Claims

충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 과립 제형은 경도가 1 kp 이상 10 kp 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 과립 제형은 크기가 150μm 이상 1700μm 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 감미제, 착향제 및 미백제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 충치 예방제는 일불소인산나트륨, 불화나트륨 및 불화주석으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치아 연마제는 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인삼삼칼슘, 이산화규소, 실리카, 실리카겔, 지르코늄실리케이트, 인산일수소칼슘, 무수인산일수소칼슘, 함수알루미나, 경질탄산칼슘, 중질탄산칼슘, 칼슘피로인산염, 불용성메타인산염, 칼슘피로인산염, 불용성메타인산염, 알루미늄실리케이트 및 알루미나트리하이드레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 기포제는 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌솔비탄, 지방산에스테르, N-라우로일살코실산나트륨, N-장쇄아실글루탐산염 및 자당지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 결합제는 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 실리카, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카라기난, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프록토스, 락티톨, 락토스, 말티톨, 솔비톨, 설탕, 에리쓰리톨, 자일리톨, 아카시아, 알긴산, 카보폴(carbopol), 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
(a) 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물을 과립화 용매와 혼합하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 과립화 용매는 에탄올, 이소프로판올, 에탄올 수용액 및 이소프로판올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 과립은 크기가 150μm 이상 1700μm 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 충치 예방제 0.5 내지 5중량%, 치아 연마제 15 내지 40중량%, 기포제 5 내지 30중량%, 결합제 40 내지 70중량%, 과산화수소 0.5 내지 6중량% 및 시트르산 0.1 내지 5중량%를 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물을 롤압축기(roller compactor)로 제립하거나 슬러그 제조기로 강타한 후 강타물을 파쇄하는 단계를 포함하는 연질 과립 제형의 구강위생용 조성물을 제조하는 방법.