KR20180098762A - 피부질환에 사용되는 메틸렌 블루 복합체 및 이의 용도 - Google Patents

피부질환에 사용되는 메틸렌 블루 복합체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 여드름균 또는 황색포도상구균에 의해 발생 되는 피부질환을 치료하기 위한 메틸렌 블루를 이용한 복합체입자 및 상기 복합체입자를 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 상기 복합체입자는 광역학치료에 사용하기 위한 광감각제로 사용되며 친수성기인 메틸렌블루와 소수성기인 두 개의 유기산이 복합되어 마이셀형태로 이루어진 복합체입자로 모공침투가 용이하여 1시간 내지 3시간의 대기시간이 필요한 기존 광치료 대비 대기시간을 30분 이내로 현저히 줄일 수 있다. 또한 메틸렌블루-유기산 복합체의 광반응 및 광표백효과로 인하여 기존 광감각제를 이용한 광치료에 있어서 잔존 광감각제의 부작용의 최소화를 위하여 치료 후 24시간 이상 광의 접촉을 피해야 했던 광보호(광차단 또는 광차폐)시간을 3시간 이내로 현저하게 줄일 수 있으며, 여드름 발생원인인 여드름균 또는 황색포도상구균 등에 대한 표적치료도 가능하다.

Description

피부질환에 사용되는 메틸렌 블루 복합체 및 이의 용도 {Methylene blue complex for treating skin disease and its use thereof}
본 발명은 여드름균, 황색포도상구균 등에 의해 발생 되는 여드름 등의 피부질환을 치료하기 위한 메틸렌 블루와 유기산을 함유하는 복합체 입자 및 상기 복합체 입자를 포함하는 여드름 등의 피부질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 여드름은 피부 진피 층에 존재하는 피지선이 항진되면서 피지분비가 증가하여 모공이 막히거나, 여드름의 원인균 Propionibacterium acnes(P. acnes)나 화농성 세균 황색포도상구균 Staphylococcus aureus(S. aureus) 혹은 모낭충 등의 원인균에 의해 발생되는 염증이다. 사춘기 때는 안드로젠의 호르몬 자극에 의해 피지선이 성숙 되면서 여드름이 시작되지만 성인이 된 후에는 화장에 의해서 피지 배출이 잘되지 않거나, 스트레스, 수면 부족 등에 의하여 부신피질 호르몬이 증가하면서 피지선을 자극하여 여드름이 발생하기도 한다.
광역학치료 (Photodynamic Therapy, PDT) 방법의 기본개념은 빛에 노출된 광감각제(Photosensitizer)가 일항산소(Singlet oxygen)와 그 밖의 활성 산소종을 발생시켜 염증의 원인이 되는 균을 사멸시키는 원리를 이용한 것으로, 여드름의 원인균인 propionibacterium acnes 또는 화농성염증을 유발시킬 수 있는 Staphylococcus aureus에 대한 활성산소, 혈관폐색, 면역, Apoptosis등의 멸균 살균작용에 의하여 여드름균 또는 황색포도상구균을 줄이고 비정상적으로 커지는 피지선을 줄임으로써 여드름을 효과적으로 치료할 수 있는 방법으로 소개되어 현재는 매우 많은 병원 및 의원에서 광역학 치료를 통한 시술이 행하여지고 있다.
이 치료법은 먼저 광감각제를 피부 표면에 도포하면 상기 광감각제가 피지선과 모공에 선택적으로 흡수되게 되며, 여기에 특정 파장의 레이저 광선을 조사하면 피지선과 모공 속의 광감각제가 활성화되며 일항산소가 발생 되어 피지선이 파괴되고 모공 속의 여드름균이 사멸됨과 동시에 피부 표면의 각질층 탈락(필링 효과) 현상을 일으켜 모공을 막고 있던 각질을 제거시키는 필링 작용을 통하여 피지 배출을 원활하게 해 주는 치료방법이다.
이 치료를 받으면 염증성 여드름의 빠른 회복이 가능하며 여드름의 재발률이 현저히 낮아지게 되고, 후속적인 피지선 분비의 감소에 따른 블랙헤드의 발생이 감소하게 되어 모공축소의 효과를 볼 수 있다.
효과적인 치료를 위한 광감각제는 생체 내에서의 안정성, 표적성, 빛을 조사하지 않았을 때의 물질 독성의 최소화, 생체표면에서부터 질병 부위에 이르기까지 빛의 효율적 투과성 및 높은 광반응성 등의 특징이 요구된다.
현재 많이 사용되고 있는 광치료제로서는 ALA(5-aminolevulinic acid), MAL(Methyl-aminolevulinate), 트립토판 등이 사용되고 있고, 특히 ALA, MAL은 세포내 함입 후 porphyrin 계열의 광감각제로 대사되어 특정 파장의 빛에 의해 광역학치료 효과가 나타나는 만큼 환부에 투여 후 대사시간이 필요하므로 약 2시간 이상의 비교적 긴 대기시간이 필요하다. 그로 인해 치료단가의 상승 및 단기간의 여드름치료에는 효과가 있으나 장기간 적용시에는 피부건조증을 유발하고, 치료 후 일상생활을 하기 위해서는 광보호시간(광차단시간, 광차폐시간, clearance time)으로서 최소 40시간 동안 강한 빛의 자극에 조심하여야 하며, 또한 광역학 치료시 피부의 다양한 곳에서 일항산소를 발생시켜 여드름균, 황색포도상구균 외에 건강한 세포의 사멸 또는 피지샘을 파괴시키는 문제가 발생하여 효과적인 표적치료가 불가능하다는 단점이 있다.
한편, 메틸렌 블루는 다양한 치료용 물질로서 연구되어 왔으며, (Marilyn T Wan, Jennifer Y Lin. Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 7 (1): 145-163), 최근 메틸렌 블루를 사용한 피부질환 PDT도 사용되고 있으나, 메틸렌 블루는 친수성 분자로서 세포의 멤브레인 또는 피부의 지질층을 통과하기 어려워 표적지향성이 낮으므로, 피부질환의 효율적이고 표적지향적인 PDT 치료를 위한 광감각제로서 메틸렌 블루를 사용하기 위해서는 메틸렌 블루와 다른 소수성 입자 등을 복합하여 특성을 변환시킬 필요가 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허 문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 기술수준 및 본 발명의 내용을 보다 명확하게 설명하고 있다.
US2002/0128695A (APPARATUS AND METHOD FOR HIGH ENERGY PHOTODYNAMIC THERAPY OF ACNE VULGARIS AND SEBORRHEA) US2008/0014248A (PHOTOSENSITIZER CONTAINING INDOLE-3-ALKYLCARBOXYLIC ACID, AND KIT FOR PHOTODYNAMIC THERARY CONTAINING THE SAME)
Marilyn T Wan, Jennifer Y Lin. Current evidence and applications of photodynamic therapy in dermatology. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 7 (1): 145-163
본 발명은 상기와 같은 광역학 치료로 사용되는 porphyrin 계열의 광감각제의 문제점을 해결하기 위해 또 다른 광감각제인 메틸렌 블루를 사용한 것으로써, 그 첫 번째 목적은 광역학치료시 환부에 투여 후 효과를 발생하기 위한 대기시간을 0 시간 초과 최대 1시간 이내로 줄이고 동시에 치료후 광보호시간을 0 시간 초과 최대 3시간 이내로 줄여, 부작용 및 치료 후 광민감성을 최소화하기 위한 것이며, 두 번째로 광감각제를 피부 지질에 효과적으로 투여하여 세포투습성을 높이고 효과적인 광역학치료가 가능하도록 하기 위하여 친수성인 메틸렌 블루와 두 종류의 유기산을 적정비율로 복합하여 마이셀을 형성한 복합체입자를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 종래기술의 문제점인 메틸렌 블루를 이용한 광역학치료시 일항산소가 발병부위 이외의 아무 곳에서나 발생하는 현상을 해결하기 위해 메틸렌 블루와 유기산 및 계면활성제를 복합하여 형성된 입자를 제공하는 것으로 목적으로 하고 있는데, 상기 본 발명의 복합체입자는 메틸렌블루입자가 중심에 위치하고 소수성 계면활성제가 외부에 위치하는 마이셀형으로 형성되며, 발병부위에만 일항산소가 발생하게 하여 표적치료가 가능한 광역학치료 광감각제로서 그 이용도가 높다.
또한, 본 발명은 여드름 치료에 효과적인 광역학치료를 위한 메틸렌 블루(Methylene bule), 유기산 및 계면활성제를 함유하는 복합 나노입자를 포함하는 여드름 등의 피부질환 치료를 위한 조성물을 제공하는데 있다. 상기 유기산으로는 도코사헥사엔산(DHA: docosahexaenoic acid), 인돌아세트산(IAA: indole-3-acetic, acid), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 살리실산(Salicylic acid), 아스코브르산(Ascorbic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 리놀렌산(Linolenic acid), 올레인산(Oleic acid), 데옥시콜산(Deoxycholic acid), 엽산(Folic acid), 레티노산(Retinoic acid), 콜산(Cholic acid), 글리코콜산(Glycocholic acid), 타우로콜산(Taurocholic acid), 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid), 글리코케노데옥시콜산(Glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜산(Taurochenodeoxycholic acid), 리토콜산(Lithocholic acid), 살리실살리실산(Salicylsalicylic acid), 아세틸살리실산(Acetylsalicylic acid), 메틸살리실산(Methyl salicylic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid) 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 메틸렌 블루 나노입자 조성물을 제공 하며, 메틸렌블루 복합체입자를 광역학치료에 사용하여 여드름을 치료하는데 있다.
본 발명은 메틸렌블루와 두 종류의 유기산이 함유된 복합체로 이루어진 메틸렌 블루 복합체입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 메틸렌블루 복합체입자를 형성하기 위한 메틸렌블루, 유기산 1 및 유기산 2의 질량비는 메틸렌블루의 질량 대비 유기산 1은 1 내지 5배, 메틸렌블루와 유기산 1 혼합물의 질량 대비 유기산 2는 50 내지 500배의 질량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기산 1 및 2는 서로 다른 유기산이면 족하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 예로서 메틸렌블루 복합체입자를 형성하기 위한 메틸렌블루, 유기산 및 계면활성제의 질량비는 메틸렌블루의 질량 대비 유기산은 1 내지 5배, 메틸렌블루와 유기산 혼합물의 질량 대비 계면활성제는 50 내지 500배의 질량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 메틸렌 블루 복합체입자를 이용하여 광치료할 때, 환부에 투여한 후의 대기시간은 0 초과 1시간 이하, 바람직하게는 0 초과 30분 이하가 적당하며, 치료후에 환자가 일상생활을 유지할 수 있는 광보호시간은 0 초과 3시간 이하, 바람직하게는 0 초과 1시간 이하, 가장 바람직하게는 0 초과 30분 이하가 적당하다.
본 발명의 메틸렌 블루 복합체입자는 그 조성이 임상시험 등을 통하여 생체안정성이 입증된 화합물과 인체유래 물질만으로 구성되어 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예로서, 본 발명의 메틸렌 블루 복합체 입자의 직경은 50nm 이상 100㎛ 이하, 바람직하게는 50nm 이상 200nm 이하인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 본 발명의 메틸렌 블루 복합체입자에 사용되는 계면활성제는 올레인산을 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 본 발명의 메틸렌 블루 복합체입자는 여드름균 또는 황색포도상구균 등에 의해 발생 되는 여드름을 치료하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 메틸렌블루 나노입자에 사용되는 유기산인 DHA(docosahexaenoic acid), IAA(indole-3-acetic, acid), Tranexamic acid, Salicylic acid, Ascorbic acid, Linoleic acid, Linolenic acid, Oleic acid, Deoxycholic acid, Folic acid, Retinoic acid, Cholic acid, Glycocholic acid, Taurocholic acid, Chenodeoxycholic acid, Glycochenodeoxycholic acid, Taurochenodeoxycholic acid, Lithocholic acid, Salicylsalicylic acid, Acetylsalicylic acid, Methyl salicylic acid, Phenylacetic acid 는 하기에 표시한 화학식 1 내지 22에 의해 각각 표시되는 화합물이며, 가장 바람직하게는 살리실산과 올레인산을 이용한 메틸렌블루 복합체 입자이다.
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메틸렌블루(Methtylene bule)는 페노티아진기가 결합된 염료로 빛에 쪼일 경우 페노티아진기가 반응하여 살바이러스 효과를 낸다. 살바이러스 효과는 1940년대부터 알려져 왔으며 이 특성을 이용하여 황색 포도상구균의 멸균치료에 이용되어 왔다.
메틸렌 블루는 양전하성 염료로서 그 자체로는 세포내로 도입되기가 매우 곤란하지만, 본 발명의 메틸렌 블루 복합체입자는 양전하성 특성을 지닌 메틸렌 블루와 음전하성 및 소수성 특성을 지방산계열의 두 종류의 유기산을 함유하여 형성되고, 메틸렌블루입자가 중심에 위치하고 상기 두 종류의 유기산이 외부에 위치하는 양쪽성 특성을 지닌 복합체입자의 마이셀 형태로 구성되어 있어서, 친수성 용매에서는 분자의 소수성 부분은 중심부에 모여 핵을 형성하고, 친수성 부분은 물과 접촉하는 외곽 부분을 형성하게 되므로, 본 특허의 메틸렌 블루 복합체입자는 수용성 용매에서는 기름과 같이 소수성 물질은 마이셀의 안쪽 부분에 위치하게 되어 안정화 되고 용매에 용해된다. 따라서, 지질로 이루어진 피부와 접촉하는 순간 소수성을 띈 부분이 외곽부분에 위치하게 되므로, 상기 복합체입자가 소수성 특성을 나타내게 됨으로써 피부지질에 대한 높은 투과성을 나타낸다.
일 구현 예에서, 상기 메틸렌블루 복합체입자는 메틸렌블루와 유기산을 혼합하여 메틸렌블루-유기산 혼합물을 형성한 후 이를 동결 건조시켜 복합체를 형성시키고, 이렇게 얻어진 상기 복합체를 다른 유기산과 혼합하는 방법에 의하여 제조될 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 광역학치료에 사용하기 위한 광감각제로 사용하기 위한 나노 입자는 친수성기인 메틸렌블루와 소수성기인 유기산으로 이루어진 마이셀 형태의 복합체입자로 모공침투가 용이하여 2시간 내지 3시간의 대사시간이 필요한 기존 광치료 대비 대기시간을 1시간 이하로 현저히 줄일 수 있다. 또한 메틸렌블루-유기산 복합체의 광반응 및 광표백효과로 기존 광치료의 잔존 광감각제의 부작용 감소를 위해 광보호, 광차단 또는 광차폐 시간을 종래의 광감각제를 사용할 경우에 필요한 약 40시간에서 3시간 이하로 현저하게 줄일 수 있으며, 여드름 발생원인인 여드름균 또는 황색포도상구균 등에 대한 표적치료가 가능하다는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 메틸렌블루-살리실산-올레인산으로 이루어진 복합체입자의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 메틸렌블루 및 유기산으로 이루어진 마이셀 형태의 복합체입자를 물에 분산하였을 때의 흡광도 및 형광세기를 측정한 도표이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 나노입자를 Zetasiser nano ZS 및 투과 전자 현미경을 사용하여 복합체입자의 크기를 측정한 도표(a) 및 분포도(b)이다.
도 4는 메틸렌블루가 복합체입자 내부에 봉입되어 있는 본 발명의 메틸렌블루와 유기산으로 형성되는 복합체입자(MBX NPs)와 동일한 양의 메틸렌블루가 물에 용해되어 있는 메틸렌블루 용액(MB Sol.)에서의 일항산소(singlet oxygen) 생성능을 비교한 그래프이다.
도 5는 실시예 3에서 실시한 광독성 및 암독성 평가를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 5의 메틸렌블루와 살리실산을 이용하여 형성된 복합체입자의 광독성 평가를 나타낸 것으로서, 여드름균(P. Acnes)의 이미지(도6 a)와 여드름균에 대한 광독성 평가(도6 b)를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 광감각제(메틸렌블루) 및 유기산의 소수화 복합체(complex) 제조
(1) 정전기력에 의한 메틸렌블루/DHA 의 소수화
메틸렌블루(MB, Aldrich에서 구입) 20 mg과, DHA (D, Aldrich에서 구입) 20 mg을 테트라하이드로퓨란(THF, 대정화학에서 구입) 50 mL에서 60 내지 90 ℃에서 1 내지 5 분 동안 가열하며 메틸렌블루를 용해시킨다. 메틸렌블루가 용해된 혼합물을 소수성 주사 여과기 (0.2 ㎛)를 사용하여 여과하고 얻은 여과액을 건조시킨다. 클로로포름 및 물을 이용하여 유기층에 녹아 있는 메틸렌블루 복합체를 추출하여 정제 후 동결 건조시켜서 MBD(메틸렌 블루와 DHA의 복합체)를 얻었다.
(2) 정전기력에 의한 메틸렌블루/IAA 의 소수화
메틸렌블루(MB, Aldrich에서 구입) 20 mg과, Indole-3-acetic acid (I, Aldrich에서 구입) 20 mg을 테트라하이드로퓨란(THF, 대정화학에서 구입) 50 mL에서 60 내지 90 ℃에서 1 내지 5 분 동안 가열하며 메틸렌블루를 용해시킨다. 메틸렌블루가 용해된 혼합물을 소수성 주사 여과기 (0.2 ㎛)를 사용하여 여과하고 얻은 여과액을 건조시킨다. 클로로포름 및 물을 이용하여 유기층에 녹아 있는 메틸렌블루 복합체를 추출하여 정제 후 동결 건조시켜서 MBI(메틸렌 블루와 IAA의 복합체)를 얻었다.
(3) 정전기력에 의한 메틸렌블루/Tranexamic acid 의 소수화
메틸렌블루(MB, Aldrich에서 구입) 20 mg과, Tranexamic acid (T, Aldrich에서 구입) 20 mg을 테트라하이드로퓨란(THF, 대정화학에서 구입) 50 mL에서 60 내지 90 ℃에서 1 내지 5 분 동안 가열하며 메틸렌블루를 용해시킨다. 메틸렌블루가 용해된 혼합물을 소수성 주사 여과기 (0.2 ㎛)를 사용하여 여과하고 얻은 여과액을 건조시킨다. 클로로포름 및 물을 이용하여 유기층에 녹아 있는 메틸렌블루 복합체를 추출하여 정제 후 동결 건조시켜서 MBT(메틸렌 블루와 Tranexamic acid의 복합체)를 얻었다.
(4) 정전기력에 의한 메틸렌블루/살리실산 염의 소수화
메틸렌블루(MB, Aldrich에서 구입) 20 mg과, 살리실산 염(S, Aldrich에서 구입) 20 mg을 테트라하이드로퓨란(THF, 대정화학에서 구입) 50 mL에서 60 내지 90 ℃에서 1 내지 5 분 동안 가열하며 메틸렌블루를 용해시킨다. 메틸렌블루가 용해된 혼합물을 소수성 주사 여과기 (0.2 ㎛)를 사용하여 여과하고 얻은 여과액을 건조시킨다. 클로로포름 및 물을 이용하여 유기층에 녹아 있는 메틸렌블루 복합체를 추출하여 정제 후 동결 건조시켜서 MBS(메틸렌 블루와 살리실산의 복합체)를 얻었다.
(5) 정전기력에 의한 메틸렌블루/Ascorbic acid 의 소수화
메틸렌블루(MB, Aldrich에서 구입) 20 mg과, Ascorbic acid (A, Aldrich에서 구입) 20 mg을 테트라하이드로퓨란(THF, 대정화학에서 구입) 50 mL에서 60 내지 90 ℃에서 1 내지 5 분 동안 가열하며 메틸렌블루를 용해시킨다. 메틸렌블루가 용해된 혼합물을 소수성 주사 여과기 (0.2 ㎛)를 사용하여 여과하고 얻은 여과액을 건조시킨다. 클로로포름 및 물을 이용하여 유기층에 녹아 있는 메틸렌블루 복합체를 추출하여 정제 후 동결 건조시켜서 MBA(메틸렌 블루와 Ascorbic acid의 복합체)를 얻었다.
실시예 2: 수계환경에서 소수화된 광감각제(메틸렌블루) 및 유기산의 complex(복합체)를 사용한 자기 조립 복합체입자의 형성
(1) MBD와 양친성 물질을 포함한 나노 입자의 제조 및 그의 평가
상기 실시예 2 (1)에서 얻은 MBD의 0.2 mg를 올레산 염 (Aldrich에서 구입)의 20 mg가 녹아 있는 수용액 2 mL을 이용하여 충분히 분산시켜 복합체입자(MBD NPs)를 제조하였다.
물에 용해되어있는 MB(MB Sol.)와 상기 물에 분산되어있는 복합체입자(MBD NPs)의 흡광도와 형광을 측정한 도표를 도 2로부터 물에 용해된 MB의 흡수파장과, 형광파장이 복합체입자가 형성됨으로써 단파장 영역으로 이동하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 복합체입자의 크기 및 모양은 Zetasiser nano ZS (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 입자의 크기를 측정하고 투과 전자 현미경 (TEM, Tecnai)으로 관찰하여 이를 각각 도 3(a)와 도 3(b)에 나타내었다. 도 3(a)와 도 3(b)로부터 상기 복합체입자는 직경이 50 내지 200 nm의 직경을 가진 구형 입자임을 확인하였다.
(2) MBI와 양친성 물질을 포함한 복합체입자의 제조 및 그의 평가
상기 실시예 2 (2)에서 얻은 MBI의 0.2 mg를 올레산 염 (Aldrich에서 구입)의 20 mg가 녹아 있는 수용액 2 mL을 이용하여 충분히 분산시켜 복합체입자(MBI NPs)를 제조하였다.
물에 용해되어있는 MB(MB Sol.)와 상기 물에 분산되어있는 복합체입자(MBI NPs)의 흡광도와 형광을 측정한 도표를 도 2로부터 물에 용해된 MB의 흡수파장과, 형광파장이 복합체입자가 형성됨으로써 단파장 영역으로 이동하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 복합체입자의 크기 및 모양은 Zetasiser nano ZS (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 입자의 크기를 측정하고 투과 전자 현미경 (TEM, Tecnai)으로 관찰하여 이를 각각 도 3(a)와 도 3(b)에 나타내었다. 도 3(a)와 도 3(b)로부터 상기 복합체입자는 직경이 50 내지 200 nm의 직경을 가진 구형 입자임을 확인하였다.
(3) MBT와 양친성 물질을 포함한 복합체입자의 제조 및 그의 평가
상기 실시예 2 (3)에서 얻은 MBT의 0.2 mg를 올레산 염 (Aldrich에서 구입)의 20 mg가 녹아 있는 수용액 2 mL을 이용하여 충분히 분산시켜 복합체입자(MBT NPs)를 제조하였다.
물에 용해되어있는 MB(MB Sol.)와 상기 물에 분산되어있는 복합체입자(MBT NPs)의 흡광도와 형광을 측정한 도표를 도 2로부터 물에 용해된 MB의 흡수파장과, 형광파장이 복합체입자가 형성됨으로써 단파장 영역으로 이동하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 복합체입자의 크기 및 모양은 Zetasiser nano ZS (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 입자의 크기를 측정하고 투과 전자 현미경 (TEM, Tecnai)으로 관찰하여 이를 각각 도 3(a)와 도 3(b)에 나타내었다. 도 3(a)와 도 3(b)로부터 상기 복합체입자는 직경이 50 내지 200 nm의 직경을 가진 구형 입자임을 확인하였다.
(4) MBS와 양친성 물질을 포함한 복합체입자의 제조 및 그의 평가
상기 실시예 2 (4)에서 얻은 MBS의 0.2 mg를 올레산 염 (Aldrich에서 구입)의 20 mg가 녹아 있는 수용액 2 mL을 이용하여 충분히 분산시켜 복합체입자(MBS NPs)를 제조하였으며, 복합체입자의 구조를 모식화하여 도 1에 나타내었다.
물에 용해되어있는 MB(MB Sol.)와 상기 물에 분산되어있는 복합체입자(MBS NPs)의 흡광도와 형광을 측정한 도표를 도 2로부터 물에 용해된 MB의 흡수파장과, 형광파장이 복합체입자가 형성됨으로써 단파장 영역으로 이동하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 복합체입자의 크기 및 모양은 Zetasiser nano ZS (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 입자의 크기를 측정하고 투과 전자 현미경 (TEM, Tecnai)으로 관찰하여 이를 각각 도 3(a)와 도 3(b)에 나타내었다. 도 3(a)와 도 3(b)로부터 상기 복합체입자는 직경이 50 내지 200 nm의 직경을 가진 구형 입자임을 확인하였다.
(5) MBA와 양친성 물질을 포함한 복합체입자의 제조 및 그의 평가
상기 실시예 2 (5)에서 얻은 MBA의 0.2 mg를 올레산 염 (Aldrich에서 구입)의 20 mg가 녹아 있는 수용액 2 mL을 이용하여 충분히 분산시켜 복합체입자(MBA NPs)를 제조하였다.
물에 용해되어있는 MB(MB Sol.)와 상기 물에 분산되어있는 복합체입자(MBA NPs)의 흡광도와 형광을 측정한 도표를 도 2로부터 물에 용해된 MB의 흡수파장과, 형광파장이 복합체입자가 형성됨으로써 단파장 영역으로 이동하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 복합체입자의 크기 및 모양은 Zetasiser nano ZS (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 입자의 크기를 측정하고 투과 전자 현미경 (TEM, Tecnai)으로 관찰하여 이를 각각 도 3(a)와 도 3(b)에 나타내었다. 도 3(a)와 도 3(b)로부터 상기 복합체입자는 직경이 50 내지 200 nm의 직경을 가진 구형 입자임을 확인하였다.
상기 실시예 1을 통해 메틸렌블루와 정전기적 중성화와 유기산에 의한 소수화하였고, 이를 사용한 실시예 2를 통해 수계환경에서 지방산인 올레산 내부 메틸렌블루의 효율적 봉입을 가능하게 하였다. 수계환경에서 양친성 물질 내부에 메틸렌블루가 봉입되어 있는 복합체입자는 입자 상태를 유지하는 안정성이 우수하고 이를 크기와 모양을 통해 확인하였다.
실시예 3: 수계환경에서 광감각제로서 메틸렌블루를 포함하는 자기 조립 복합체입자의 일항산소 생성능 평가
물에 분산된 MBS NPs를 광역학 치료용 광감각제로 사용하기 위해 광원 조사에 따른 나노 입자의 일항산소 생성능을 MB(MB Sol.)와 비교하여 검증하였다. 사용한 광원은 MB가 일항산소를 생성할 수 있는 것으로 알려진 633 nm 파장의 광원 (Healite II 633, ㈜루트로닉)을 사용하였다.
생성되는 일항산소의 양은 일항산소와 결합하여 고유의 OD max값을 잃어버리는 N,N-Dimethyl-4-nitrosoaniline (Aldrich에서 구입)를 사용한 화학적 방법으로 측정하였다.
도 4는 그 결과를 나타낸 것으로 메틸렌블루가 복합체입자 내부에 봉입되어 있는 각각 MBD, MBA, MBT, MBS, MBA NPs는 동일한 양의 MB가 물에 용해되어있는 MB Sol.과 비교하여 차이가 없는 일항산소 생성능을 확인하였다.
실시예 4: 수계환경에서 광감각제로써 메틸렌블루를 포함하는 자기 조립 복합체입자의 황색포도상구균에 대한 광독성(photo-toxicity) 및 암독성(dark-toxicity) 평가
(1) 황색포도상구균을 이용한 광독성 평가
① MBD NPs의 광독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBD NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 나노 입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사 한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다.
대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (1) ①과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다.
또한, 광원을 제외한 복합체입자 단독으로의 균 독성을 확인하기 위하여 암독성 평가를 실시하였으며 이를 실시예 4 (2)에 나타내었다.
② MBI NPs의 광독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBI NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 나노 입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사 한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다.
대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (1) ②와 동일한 과정을 거쳐 균 수를 측정하였다.
또한 광원을 제외한 복합체입자 단독으로의 균 독성을 확인하기 위하여 암독성 평가를 실시하였으며 이를 실시예 4 (2)에 나타내었다.
③ MBT NPs의 광독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBT NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다.
대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (1) ③과 동일한 과정을 거쳐 균 수를 측정하였다.
또한 광원을 제외한 복합체입자 단독으로의 균 독성을 확인하기 위하여 암독성 평가를 실시하였으며 이를 실시예 4 (2)에 나타내었다.
④ MBS NPs의 광독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBS NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다.
대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (1) ④과 동일한 과정을 거쳐 균 수를 측정하였다.
또한 광원을 제외한 복합체입자 단독으로의 균 독성을 확인하기 위하여 암독성 평가를 실시하였으며 이를 실시예 4 (2)에 나타내었다.
⑤ MBA NPs의 광독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBA NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사 한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다.
대조 실험으로 나노 입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (1) ⑤과 동일한 과정을 거쳐 균 수를 측정하였다.
또한 광원을 제외한 복합체입자 단독으로의 균 독성을 확인하기 위하여 암독성 평가를 실시하였으며 이를 실시예 4 (2)에 나타내었다.
(2) 황색포도상구균을 이용한 암독성 평가
① MBD NPs의 암독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBD NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다. 대조 실험으로 나노 입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (2) ①과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다. 상기 실시예 4 (2) ①의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
② MBI NPs의 암독성 평가
상기 실시예 1 에서 제조한 나노 입자(MBI NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 나노 입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다. 대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (2) ②과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다. 상기 실시예 4 (2) ②의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
③ MBT NPs의 암독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBT NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다. 대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (2) ③과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다. 상기 실시예 4 (2) ③의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
④ MBS NPs의 암독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBS NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다. 대조 실험으로 복합체입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (2) ④과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다. 상기 실시예 4 (2) ④의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
⑤ MBA NPs의 암독성 평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자(MBA NPs)가 농도에 따라 균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 황색포도상구균(S.aureus) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시(12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종 농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 8.08 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 각 농도별 균을 1 X 10-6으로 희석하여 페트리필름 (Petrifilm, 3M에서 구입)에 1 mL씩 접종하고 배양기 (37 ℃)에서 24 시간 배양 후 균 수를 측정하였다. 대조 실험으로 나노 입자의 각 농도에 해당하는 MB 수용액을 준비하여 상기 실시예 4 (2) ⑤과 동일한 과정을 거쳐 균수를 측정하였다. 상기 실시예 4 (2) ⑤의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
상기 실시예 4 (1)광독성 및 (2)암독성 평가를 도 5에 나타내었다.
실시예 5: 수계환경에서 광감각제로써 메틸렌블루와 살리실산을 포함하는 자기 조립 복합체입자의 여드름균(P.Acnes)에 대한 광독성(photo-toxicity)평가
상기 실시예 1 과 실시예 2를 통해 제조한 복합체입자 중 일항산소 발생능이 가장 높은 MBS NPs를 선택하여 동일 광조사에서 농도에 따라 여드름균에 미치는 광독성을 평가하기 위하여 여드름균(P.Acnes) 1 X 106 개 / mL가 분산된 배양액 (LB배지) 1 mL 씩을 배양접시( 12 well-plate)의 각 well에 넣고 복합체입자를 농도별로 0.5 mL씩 넣는다(최종농도 40.4 mg/mL, 20.2 mg/mL, 4.04 mg/mL, 0 mg/mL). 10 분 후 광독성 평가를 위해 Healite II 633(㈜루트로닉에서 구입)을 사용하여 10 분간 (Intensity 4) 빛을 조사 한다. 광조사가 끝난 각 농도별 균에 Live/Deadⓡ BacLightTM Bacterial Viability Kits를 사용하여 staining하고 1 X 10-6 개 /mL 로 희석하여 96well-plate에 각 well에 200 ul씩 나누어 담고 이를 형광 측정(IVIS-Spectrum)하고 형광이미징의 ROI값으로 생존 균의 형광량을 계산하였다. 실시예 5 여드름균에 대한 이미지와 광독성 평가를 도 6a 및 도 6b에 나타내었으며 상기 실시예 5의 모든 과정은 빛이 차단된 암실에서 실시하였다.
본 발명에 의한 광치료용 복합체입자(MBX NPs)를 사용했을 경우와 종래의 광감각치료제인 ALA, MAL 등을 사용했을 경우의 효과에 대한 대비는 아래의 표와 같다.
아래의 표에 기재된 바와 같이, 본 발명에 의한 광치료용 복합체입자를 이용하여 여드름 등의 피부질환을 치료하였을 경우에 종래의 광감각치료제인 ALA, MAL 등을 이용하였을 경우보다 치료효과적 측면에서는 현저하게 우수하다고 볼 수는 없으나, 종래의 치료제에 비하여 대기시간이 짧고 부작용이 적으며, 또한 치료 후에 환자가 일상생활을 영위하기 위한 광보호시간이 ALA, MAL 등에 비하여 현저하게 짧다는 것이 확연하게 나타났다.
광감각제 ALA MAL MBX NPs
도포후 대기시간
(occlusion time)		 T>3hr T>3hr T=~10min
광원파장 417nm 630nm 633nm
치료효과 strong strong mild
부작용 홍반, 염증, 각질, 피부건조증(피지선 파괴) 홍반, 염증, 각질, 피부건조증(피지선 파괴) 가벼운 홍반
시술후 광보호시간 T>30hr T>30hr X(~0 hr)

Claims (12)

  1. 메틸렌블루와 두 종류의 유기산으로 이루어진 복합체에 관한 것으로서, 상기 복합체는 상기 메틸렌블루 입자가 중심에 위치하고 지방족계열의 유기산이 외부에 위치하는 마이셀형으로 이루어진 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 도코사헥사엔산(DHA: docosahexaenoic acid), 인돌아세트산(IAA: indole-3-acetic, acid), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 살리실산(Salicylic acid), 아스코브르산(Ascorbic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 리놀렌산(Linolenic acid), 올레인산(Oleic acid), 데옥시콜산(Deoxycholic acid), 엽산(Folic acid), 레티노산(Retinoic acid), 콜산(Cholic acid), 글리코콜산(Glycocholic acid), 타우로콜산(Taurocholic acid), 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid), 글리코케노데옥시콜산(Glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜산(Taurochenodeoxycholic acid), 리토콜산(Lithocholic acid), 살리실살리실산(Salicylsalicylic acid), 아세틸살리실산(Acetylsalicylic acid), 메틸살리실산(Methyl salicylic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid) 중에서 선택된 두 종류의 유기산인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복합체를 이용하여 피부질환을 광치료할 때 상기 복합체 도포 후 대기시간이 0 초과 1시간 이하이며, 치료 후 광보호 시간이 0 초과 3시간 이하인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  4. 제3항에 있어서, 상기 복합체의 직경은 50nm 이상 100㎛이하인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  5. 제4항에 있어서, 상기 피부질환은 황색포도상구균 또는 여드름균에 의해 발생되는 피부질환인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  6. 제5항에 있어서, 상기 메틸렌블루와 두 개의 유기산의 질량비는 메틸렌블루의 질량을 기준으로 하나의 유기산은 1 내지 5배이고, 메틸렌블루와 상기 하나의 유기산 복합체의 질량 대비 다른 하나의 유기산은 50 내지 500배인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 메틸렌블루 복합체
  7. 메틸렌블루와 두 종류의 유기산으로 이루어진 복합체에 관한 것으로서, 상기 복합체는 상기 메틸렌블루 입자가 중심에 위치하고 지방족계열의 유기산이 외부에 위치하는 마이셀형으로 이루어진 메틸렌블루 복합체를 포함하는 피부질환의 광치료용 조성물
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기산은 도코사헥사엔산(DHA: docosahexaenoic acid), 인돌아세트산(IAA: indole-3-acetic, acid), 트라넥삼산(Tranexamic acid), 살리실산(Salicylic acid), 아스코브르산(Ascorbic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 리놀렌산(Linolenic acid), 올레인산(Oleic acid), 데옥시콜산(Deoxycholic acid), 엽산(Folic acid), 레티노산(Retinoic acid), 콜산(Cholic acid), 글리코콜산(Glycocholic acid), 타우로콜산(Taurocholic acid), 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid), 글리코케노데옥시콜산(Glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜산(Taurochenodeoxycholic acid), 리토콜산(Lithocholic acid), 살리실살리실산(Salicylsalicylic acid), 아세틸살리실산(Acetylsalicylic acid), 메틸살리실산(Methyl salicylic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid) 중에서 선택된 두 종류의 유기산인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 조성물
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 복합체를 이용하여 피부질환을 광치료할 때 상기 나노입자 도포 후 대기시간이 0 초과 1시간 이하이며, 치료 후 광보호 시간이 0 초과 3시간 이하인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 조성물
  10. 제9항에 있어서, 상기 복합체의 직경은 50nm 이상 100㎛이하인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 조성물
  11. 제10항에 있어서, 상기 피부질환은 여드름균 또는 황색포도상구균에 의해 발생되는 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 조성물
  12. 제11항에 있어서, 상기 메틸렌블루와 두 개의 유기산의 질량비는 메틸렌블루의 질량을 기준으로 하나의 유기산은 1 내지 5배이고, 메틸렌블루와 상기 하나의 유기산 복합체의 질량 대비 다른 하나의 유기산은 50 내지 500배인 것을 특징으로 하는 피부질환의 광치료용 조성물

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