KR20180096804A - 키메라 개 항-cd20 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 개 단백질 CD20에 대한 개화 키메라 항-CD20 항체 및 개에서 비-호지킨 B-세포 림프종과 같은 특정 장애를 치료하기 위한 사용 방법에 관한 것이다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 2월 10일에 생성된 상기 ASCII 사본은 "P20914 sequence listing"로 명명되고, 크기는 14 Kb이다.
본 발명은 개에서 특정 장애 예컨대 비-호지킨 B-세포 림프종을 치료하기 위한 개 단백질 CD20에 대한 개화 키메라 항-CD20 항체 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료 분야에 있다.
개 림프종은 암의 다양한 군이고, 개에서 진단된 가장 흔한 암 중 하나이다. 이들은 집합적으로 개에서 진단된 모든 암의 대략 7-14%를 나타낸다. 개 림프종의 30종 넘는 기재된 유형이 있고, 이들 암은 그의 거동에서 엄청나게 다르다. 일부는 급속하게 진행되고 치료 없이 급성으로 생명을 위협하는 반면, 다른 것은 매우 천천히 진행되고 만성, 무통성 질환으로서 관리된다. 림프종은 신체 내 임의의 기관에 영향을 미칠 수 있지만, 비장, 간, 및 골수와 같은 다른 기관으로 퍼지기 전에 림프절에서 가장 통상적으로 기원한다.
CD20은 4개의 막횡단 스패닝 영역을 갖는 세포-표면 단백질이다. CD20 분자는 B-세포 증식 및 분화의 조절에 수반된다. CD20 항원은 정상 및 악성 둘 다의 거의 모든 B-세포의 표면 상에 독점적으로 존재한다.
리툭시맙은 주로 면역계 B-세포의 표면 상에서 발견된 인간 단백질 CD20에 대한 키메라 모노클로날 항체이다. 리툭시맙은 B-세포를 파괴하고 따라서 과도한 수의 B-세포, 과활동성 B-세포, 또는 기능장애성 B-세포를 특징으로 하는 인간에서의 질환을 치료하는데 사용된다. 이는 많은 림프종, 백혈병, 이식 거부, 및 자가면역 장애를 포함한다.
리툭시맙은 그의 표면 상에 CD20을 갖는 정상 및 악성 둘 다의 인간 B-세포를 파괴한다. 효과는 신체로부터 B-세포 (암성 것들을 포함)의 제거를 유발하며, 이는 건강한 B-세포의 새로운 집단이 림프성 줄기 세포로부터 발생하는 것을 가능하게 한다.
불행하게도, 개 림프종에 대한 치유는 여전히 달성하기 어려운 것으로 남아있고 개 림프종을 치료하는데 효과적인 것으로 입증될 수 있는 보다 많은 상이한 요법에 대한 요구가 존재한다.
K9LO-133은 개에서 성숙 B-림프구를 표적화하는 키메라 항-CD20 항체이다. K9LO-133은 개 B-림프구 상의 CD20에 결합한다. K9LO-133은 개에서 비-호지킨 B 세포 림프종 및 다른 유형의 림프종에 대한 치료에 잠재적으로 유용하다.
따라서, 본 발명은 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 림프종 암 개 환자에게 투여함으로써 개 환자에서 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 개 CD20에 특이적으로 결합하고 또한 단백질 A 결합하는 항체를 제공한다.
도 1은 K9LO-133 항체로 치료된 개에서의 제-5일에서 제37일까지의 B-림프구 CD21+ 및 CD22+, 및 T-림프구 CD4+ 및 CD8+의 혈청 수준을 도시한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체" (Ab)는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 각각의 쇄의 아미노 말단 부분은 그 안에 함유된 상보성 결정 영역 (CDR)을 통해 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 약 110개 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편"은 그의 항원에 결합하는 능력을 보유하는 임의의 항체 단편을 지칭한다. 이러한 "항원-결합 단편"은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, Fab', scFv-Fc 단편 및 디아바디로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 1개의 가변 영역을 포함할 것이다. 바람직하게는, 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본원에 사용된 바와 같은 항원-결합 단편 (즉, "개 CD20 결합 단편")은 개 CD20에 항원-결합 특이성을 부여하는 HCVR 및 LCVR을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은, 항체 및 그의 항원-결합 단편의 LC 및 HC 폴리펩티드의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접 항원 조합 부위를 지칭한다. 이들 특정한 영역은 문헌 [Kabat, et al., Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971); Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991); Chothia, et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); MacCallum, et al., J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996); 및 North, et al., J. Mol. Biol., 406, 228-256 (2011)]을 포함한 다른 것들에 의해 기재된 바 있으며, 여기서 정의는 서로에 대하여 비교될 때 중첩 또는 아미노산 잔기의 하위세트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄 가변 영역"은 상보성 결정 영역 (CDR; 즉, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3) 및 경쇄 프레임워크 영역 (LFRW)의 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자의 LC의 일부를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 가변 영역 (HCVR)"은 상보성 결정 영역 (CDR; 즉, HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 중쇄 프레임워크 영역 (HFRW)의 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자의 HC의 일부를 지칭한다.
CDR은, 프레임워크 영역 ("FRW")으로 명명되는, 보다 보존된 영역과 산재되어 있다. 각각의 LCVR 및 HCVR은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기의 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FRW로 구성된다: FRW1, CDR1, FRW2, CDR2, FRW3, CDR3, FRW4. 경쇄의 3개의 CDR은 "LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3"으로 지칭되고, HC의 3개의 CDR은 "HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3"으로 지칭된다. CDR은 항원과의 특이적 상호작용을 형성하는 잔기 중 대부분을 함유한다. LCVR 및 HCVR 영역 내의 CDR 아미노산 잔기의 넘버링 및 위치결정은 알려진 규정에 따른다 (예를 들어, 문헌 [Kabat (1991), Chothia (1987), 및/또는 North (2011)]). 본 발명의 상이한 실시양태에서, 항체의 FRW는 배선 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 및/또는 용도를 위한 항-CD20 Ab는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 글리코실화 부위가 생성되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 항체 내 아미노산 잔기를 번호에 의해 지칭하는 경우에, 관련 기술분야에서 편리하게 사용되는 바와 같은 EU 넘버링 시스템이 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키트"는 적어도 2개의 별개의 용기를 포함하며, 여기서 제1 용기는 K9LO-133 Ab를 함유하고 제2 용기는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 것인 패키지를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키트"는 또한 적어도 2개의 별개의 용기를 포함하며, 여기서 제1 용기는 K9LO-133 Ab, 및 바람직하게는 림프종 이외의 암의 치료를 위한 또 다른 항체를 함유하는 것인 패키지를 지칭한다. "키트"는 또한 암 환자에게 이들 제1 및 제2 용기의 내용물의 전부 또는 일부를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 임의적으로, 이들 키트는 또한 알려진 화학요법제를 포함하는 조성물을 함유하는 제3 용기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료하기 위해", 또는 "치료"는 기존 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 저지, 저하, 중단, 감소, 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은, 환자에게의 단일 또는 다중 용량 투여 시, 진단 또는 치료 하의 환자에서 유효 반응을 제공하는, 개화 항-CD20 Ab의 양 또는 용량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용제의 조합으로의 치료에 대한 환자의 "유효 반응" 또는 환자의 "반응성", 또는 "치료 효과"라는 용어는 개화 항-CD20 Ab의 투여 시 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 이익(들)을 지칭한다. 이러한 이익(들)은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 생존 연장 (전체 생존 및 무진행 생존 포함); 객관적 반응 유발 (완전 반응 또는 부분 반응 포함); B-세포의 양 감소, 환자의 혈액 또는 다른 조직 및 유체에서의 B-세포의 농도 감소, 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 수축, 질환 진행까지의 더 긴 시간, 증가된 생존 기간, 더 긴 무진행 생존, 개선된 전체 반응 속도, 증가된 반응 지속기간, 및 개선된 삶의 질 및/또는 암의 징후 또는 증상 개선 등.
유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라, 담당 진단자에 의해, 알려진 기술의 사용에 의해 및 유사한 환경 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 환자의 종 또는 품종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 그의 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정한 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 레지멘; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 요인이 담당 진단자에 의해 고려된다.
K9LO-133
AME-133V는 제2 세대 인간화 IgG1 모노클로날 항체이다. K9LO-133은 개에서 CD20 단백질에 특이적으로 결합하는 AME-133V의 부분적 개화 (개 불변 영역을 갖는 인간 가변 영역) 이소형 C 모노클로날 항체 버전이다.
한 실시양태에서, K9LO-133은 중쇄 및 경쇄의 조작된 가변 영역, CDR 및 프레임워크를 함유한다. 한 실시양태에서, K9LO-133의 LCDR1에서의 잔기 변이체가 도입된다. 한 실시양태에서, K9LO-133의 LCDR1에서의 잔기 변이체는 V165G이다. 한 실시양태에서, 변이체 힌지 영역이 도입된다. 한 실시양태에서, 힌지의 하류의 변이체 영역이 부가된다. 한 실시양태에서, 힌지의 하류의 변이체 영역은 K9LO-133이 단백질 A에 결합하는 것을 가능하게 한다.
K9LO-133은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 상응하는 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 1의 아미노산을 코딩하는 상응하는 뉴클레오티드 서열 서열식별번호: 2를 갖는다. K9LO-133은 서열식별번호: 3의 중쇄 가변 영역 서열을 갖는다. 중쇄 가변 서열 영역은 추가로 HFWK 1 (서열식별번호: 4), HCDR1 (서열식별번호: 5), HFWK 2 (서열식별번호: 6), HCDR2 (서열식별번호: 7), HFWK3 (서열식별번호: 8), 및 HCDR3 (서열식별번호: 9)으로 이루어진다.
K9LO-133은 서열식별번호: 10에 상응하는 경쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 코딩하는 상응하는 뉴클레오티드 서열 서열식별번호: 11을 갖는다. K9LO-133은 서열식별번호: 12의 경쇄 가변 영역 서열을 갖는다. 경쇄 가변 서열 영역은 추가로 LFWK 1 (서열식별번호: 13), LCDR1 (서열식별번호: 14), LFWK 2 (서열식별번호: 15), LCDR2 (서열식별번호: 16), LFWK 3 (서열식별번호: 17), LCDR3 (서열식별번호: 18), 및 J 영역 (서열식별번호: 19)으로 이루어진다.
개 림프종 조직에서의 CD20 발현
개 림프종 조직에서의 CD20 발현은 AME-133V 및 K9LO-133으로 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 평가될 수 있다. 결합을 검출하기 위해, AME-133V 및 K9LO-133은 하나의 농도, 예를 들어 10 μg/mL로 개 림프종 샘플의 동결절편에 적용될 수 있다. 게다가, AME-133V 및 K9LO-133은 검출 항체, 예를 들어, HuIgG1로 지정된 인간 IgG1 (AME-133V의 경우에) 및 DgIgG로 지정된 개 IgG (K9LO-133의 경우에)의 것과 상이한 항원 특이성을 갖는 적절한 종 및 이소형 매칭된 음성 대조군 항체로 치환될 수 있다. 다른 대조군은 검정으로부터의 검출 항체 또는 음성 대조군 항체의 생략에 의해 생성될 수 있다 (검정 대조군).
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험될 때, AME-133V 및 K9LO-133은 >75%의 양성 대조군 단핵 백혈구의 3+ 염색이 생성하였다. K9LO-133의 경우에, 3+ 염색은 개 비장에서 백색 속질 내 림프구에서 관찰되었다. AME-133V 및 K9LO-133은 개 비장에서 음성 대조군 평활근세포 (K9LO-133의 경우에 특이적으로 핵)와 특이적으로 반응하지 않았다. 음성 대조군 항체, HuIgG1 및 DgIgG는, 개 비장에서 양성 또는 음성 대조군 조직 요소와 특이적으로 반응하지 않았다. 또한 검정 대조군 슬라이드의 염색도 없었다. AME-133V 및 K9LO-133과 양성 대조군 조직 요소의 특이적 반응 및 음성 대조군 조직 요소와의 특이적 반응성의 결여, 뿐만 아니라 음성 대조군 항체의 반응성의 결여는, 검정이 민감하고, 특이적이고, 재생가능하였다는 것을 나타내었다.
CD20은 검사된 개 림프종 샘플 10개 중 8개에서 >75%의 신생물성 세포에서 검출되었다. 다른 샘플에서, 1-5%의 신생물성 세포는 CD20에 대해 양성으로 염색되었다.
K9LO-133 치료된 개
비-호지킨 림프종의 치료를 위한 리툭시맙에 대한 인간 용량은 375 mg/m2이다. 일반적으로, 개 화학요법제 용량은 암 유형에 상관없이, 인간 용량의 40%이다. 따라서, 그리고 이론에 얽매이지는 않지만, 개 비-호지킨 림프종에 대한 항-CD20 항체의 적절한 출발 용량은 약 150 mg/m2이다. 7 kg 개의 체표면적에 대해 조정하기 위해, 150 mg/m2 수치는 0.37을 곱함으로써 보정되었다. 개에 투여된 K9LO-133의 생성된 용량은 약 57 mg/개였다.
한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 체표면적의 제곱미터당 약 140 mg 내지 약 160 mg이다. 한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 체표면적의 제곱미터당 약 130 mg 내지 약 170 mg이다. 한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 체표면적의 제곱미터당 약 110 mg 내지 약 190 mg이다. 한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 체표면적의 제곱미터당 약 50 mg 내지 약 250 mg이다.
한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 약 50 mg/개 내지 약 60 mg/개이다. 또 다른 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 약 40 mg/개 내지 약 70 mg/개이다. 한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 약 30 mg/개 내지 약 100 mg/개이다. 한 실시양태에서, 개에 투여된 K9LO-133의 용량은 약 10 mg/개 내지 약 1000 mg/개이다.
K9LO-133의 효능은, 그들을 제0일, 제7일, 및 제35일에 약 150 mg/m2으로 정맥내로 (IV) 투약함으로써 개에서 결정되었다. 3마리의 암컷 비글 개는, 이들이 신체 검사; 체중 측정; 및 매일 임상 관찰을 겪었던 7일 동안 연구 조건에 순응되었다. 투약 일에, 개는 0.5 내지 1 mL/분의 속도로 느린 IV 주입을 통해 57 mg의 K9LO-133을 투여받았다.
혈액은 림프구 비율 및 혈청 보유의 결정을 위해 제-5일, 제2일, 제9일, 제16일, 제23일, 제30일, 및 제37일에 수집되었다.
도 1에 도시된 바와 같이, K9LO-133으로의 치료 후에 혈액 B-림프구의 비율에서 하락이 있었다. 제2일에 하락된 B-림프구 (CD21+ 및 CD22+)의 비율은, 제2일 내지 제30일에는 회복을 제시했지만, 제37일까지 아직 기준선 수준으로 복귀되지 않았다. CD8+ T-림프구는 제16일에 감소를 제시했지만 제23일까지 기준선 수준으로 복귀되었다. CD4+ T-림프구의 비율은 상대적으로 일정하게 남아있었다.
따라서, K9LO-133의 IV 투여는 치료된 개에서 CD8+ T-림프구에서의 일시적인 감소로 순환 시 B-림프구 카운트를 감소시켰다.
한 측면에서, 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는 항체가 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 항체는 개 CD20에 특이적으로 결합한다.
또 다른 측면에서, 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 갖는 항체가 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 항체는 개 CD20에 특이적으로 결합한다.
한 측면에서, 각각이 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 2개의 경쇄 (LC), 및 각각이 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄 (HC)를 갖는 항체가 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 항체는 개 CD20에 특이적으로 결합한다.
또 다른 측면에서, 림프종의 치료를 필요로 하는 림프종 암 개 환자에게, 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 갖는 항체로서, 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개 환자에서 림프종을 치료하는 방법이 개시된다. 한 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 갖는다. 한 실시양태에서, 항체는 K9LO-133이다.
한 측면에서, K9LO-133을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 갖는 키트가 개시된다.
또 다른 측면에서, 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 갖는 항체가 개시되며, 항체는 개 CD20에 특이적으로 결합하고, 항체는 단백질 A에 결합한다.
실시예
K9LO-133
K9LO-133은 26.3 mg/mL로 10 mM 시트레이트, 150 mM NaCl, pH 6.5에 공급될 수 있다. 비히클은 0.9% NaCl의 생리 염수일 수 있다.
K9LO-133의 투약은 0.37 m2인 것으로 이 연구에서 개에 대해 추정된 체표면적을 기반으로 할 수 있다. 각각의 개는 150 mg/m2 (57 mg)의 K9LO-133을 각각의 용량으로 제공받았다. 57 mg (2.2 mL)의 K9LO-133을 만들고 27.8 mL의 생리 염수에 희석함으로써 주입을 위한 30 mL의 총 부피로 용량을 제조하였다.
유동 세포측정법
T-림프구 (CD4+ 및 CD8+) 및 B-림프구 (CD21+ 및 CD22+) 양은 유동 세포측정법에 의해 결정될 수 있다. 유동 세포측정법을 위한 혈액 수집을 섭식 전에 수행하였다. 대략 1 mL의 EDTA 항-응집된 혈액을 3마리의 개로부터 기준선 (제-5일)에서, 및 제2일, 제9일, 제16일, 제23일, 제30일 및 제37일에 제공하였다. 적혈구를 염화암모늄 저장성 완충제로 용해시키고, 백혈구를 개 CD4, CD8, CD21 및 CD22와 반응성인 항체로 염색하였다. 이어서, 비결합된 항체를 제거하고, FACS캔 또는 FACS아리아 유동 세포측정기에서 10,000 백혈구 이벤트의 획득을 수득하였다.
림프종 샘플
10개의 동결된 개 림프종 샘플을 트리밍하고, 티슈-텍(Tissue-Tek)® OCT (최적 절단 온도) 화합물에 포매하고, 절편화까지 -80℃를 유지하도록 설정된 동결기에 저장하였다. 절편을 대략 5 μm로 절단하여 후속 IHC 염색을 위한 적절한 수의 슬라이드를 생성하였다.
면역조직화학 염색
각각의 림프종 샘플로부터의 절편을 하기 상술된 바와 같은 IHC를 사용하여, AME-133V, 인간 CD20에 대해 지시된 인간 IgG1 모노클로날 항체, 및 K9LO-133, 개 CD20에 대해 지시된 키메라 개 이소형 C 모노클로날 항체를 사용하여 염색하였다. AME-133V는 포스페이트-완충된 염수 (PBS), pH 7.4 중 19.5 mg/mL 용액으로 있었다. K9LO-133은 PBS, pH 7.4 중 2.5 mg/mL 용액으로 있었다.
IHC 염색을 각각의 염색 실행에서 양성 및 음성 대조군 물질의 사용을 포함하고 음성 대조군 항체 및 검정 대조군에 대한 추가의 슬라이드를 사용함으로써 수행하여 염색 특이성을 보장하였다. AME-133V에 대한 염색 절차, 1차 및 2차 항체 희석물, 및 대조군을 예비 염색 실행으로 정량화하였다. K9LO-133에 대한 염색 절차, 1차 및 2차 항체 희석물, 및 대조군을 방법 개발 염색 실행으로 정량화하였다.
AME-133V 염색
간접 이뮤노퍼옥시다제 절차를 개 림프종 조직을 AME-133V로 염색하는데 사용하여 CD20을 검출할 수 있다. 슬라이드를 절편화의 시점에 실온에서 10분 동안 아세톤에 고정시켰다. 아세톤-고정된 동결절편을 포스페이트-완충된 염수, 0.15 M NaCl, pH 7.2 PBS로 2회 헹궜다. 이어서 내인성 퍼옥시다제를 실온에서 5분 동안 슬라이드와 바이오케어 퍼옥스애볼리쉬(Biocare PeroxAbolish)의 인큐베이션에 의해 켄칭하였다. 다음에, 슬라이드를 PBS로 2회 헹구고, 15분 동안 아비딘 용액과 인큐베이션하고, PBS로 1회 헹구고, 15분 동안 비오틴 용액과 인큐베이션하고, PBS로 1회 헹궜다. 이어서 슬라이드를 비특이적 결합을 감소시키기 위해 디자인된 단백질 블록으로 20분 동안 처리하였다. 단백질 블록은 하기와 같이 제조하였다: PBS + 1% 소 혈청 알부민 (BSA); 0.5% 카세인; 및 3% 당나귀 혈청.
단백질 블록 이후에, 1차 항체 AME-133V, 인간 IgG1, 또는 없음을 1시간 동안 10 μg/mL의 농도로 슬라이드에 적용하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 2회 헹구고, 비오티닐화 2차 항체 (당나귀 항-인간 IgG)를 30분 동안 슬라이드에 적용하였다. 다음에, 슬라이드를 PBS로 2회 헹구고, ABC 엘리트 시약으로 30분 동안 반응시키고, PBS로 2회 헹궜다. 다음에, 퍼옥시다제 반응을 위한 기질로서 DAB를 4분 동안 적용하였다. 모든 슬라이드를 수돗물로 헹구고, 대비염색하고, 탈수하고, 마운팅하였다. PBS + 1% BSA는 1차 항체 및 ABC 엘리트 시약에 대한 희석제로서 역할을 하였다. (PBS + 1% BSA) + 개 IgG (1:25 희석물)는 2차 항체에 대한 희석제로서 역할을 하였다.
K9LO-133 염색
간접 이뮤노퍼옥시다제 절차를 개 림프종 조직을 K9LO-133으로 염색하는데 사용하여 CD20을 검출할 수 있다. K9LO-133의 표지화 (예를 들어 비오틴, 퍼옥시다제, 또는 플루오레세인)를 위한 요건, 및 2차 표지화된 항-개 IgG 및 검사된 조직에 대한 IgG 내인성 사이의 비특이적 반응성의 배제를 하기 과정에 따라 제거할 수 있다. 표지화된 2차 항체를 조직 동결절편에 적용 전에 1차/2차 항체 혼합물의 밤새 인큐베이션에 의해 비표지화된 1차 항체 (K9LO-133, DgIgG, 또는 없음)에 특이적으로 부착하도록 하였다. 검출 시약 또는 음성 대조군 항체 (10 μg/mL의 농도)를 비오티닐화 토끼 항-개 IgG, Fc 단편-특이적 항체 (RbαDgIgG)와 15 μg/mL의 농도로 혼합하여 염색하기 전날에 1:1.5의 1차:2차 항체 비를 달성하였다.
예비복합체화된 항체를 4℃를 유지하도록 설정된 냉장고에서 로커 기구 상에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날에 항체의 사용 전에, 개 감마 글로불린을 각각의 바이알에 첨가하여 3 mg/mL의 최종 농도를 달성하고, 이어서 4℃를 유지하도록 설정된 냉장고에서 로커 기구 상에서 적어도 2시간 동안 인큐베이션하였다. 슬라이드를 절편화의 시점에 실온에서 10분 동안 아세톤에 고정시켰다. 염색 날에, 슬라이드는 트리스-완충된 염수, 0.15M NaCl, pH 7.6 TBS로 2회 헹궜다. 이어서 내인성 퍼옥시다제를 실온에서 5분 동안 슬라이드와 적절한 시약 예컨대 바이오케어 퍼옥스애볼리쉬 시약의 인큐베이션에 의해 켄칭하였다. 다음에, 슬라이드를 TBS로 2회 헹구고, 15분 동안 아비딘 용액과 인큐베이션하고, TBS로 1회 헹구고, 15분 동안 비오틴 용액과 인큐베이션하고, TBS로 1회 헹궜다. 이어서, 슬라이드를 비특이적 결합을 감소시키도록 디자인된 단백질 블록으로 20분 동안 처리하였다.
단백질 블록을 하기와 같이 제조하였다: TBS + 1% 소 혈청 알부민 (BSA); 0.5% 카세인; 및 3% 정상 토끼 혈청. 단백질 블록 후에, 예비복합체화된 1차 및 2차 항체를 2시간 동안 슬라이드에 적용하였다. 다음에, 슬라이드를 TBS로 2회 헹구고, ABC 엘리트 시약으로 30분 동안 처리하고, TBS로 2회 헹구고, 이어서 퍼옥시다제 반응을 위한 기질로서 DAB로 4분 동안 처리하였다. 모든 슬라이드를 수돗물로 헹구고, 대비염색하고, 탈수하고, 마운팅하였다. TBS + 1% BSA는 모든 항체 및 ABC 시약에 대한 희석제로서 역할을 하였다. 각각의 염색 실행은 개 비장의 동결절편의 양성 대조군 (단핵 백혈구) 및 음성 대조군 (평활근세포)을 포함하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> Canine Anti-CD20 Antibody
<130> P20914
<160> 19
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 456
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser
50 55 60
Lys Leu Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys Gly Ser Gln Ser Gly Ser Thr Val
130 135 140
Ala Leu Ala Cys Leu Val Ser Gly Tyr Ile Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Arg Trp Pro Ser Glu Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Pro Val Pro Lys Arg Glu Asn
210 215 220
Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Ser
275 280 285
Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Ser Asn
290 295 300
Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly Gln Ala His Gln
340 345 350
Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Met Ser Lys Asn
355 360 365
Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe Pro Pro Glu Ile
370 375 380
Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr
385 390 395 400
Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe
420 425 430
Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Ile
435 440 445
Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 2
<211> 1377
<212> DNA
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 2
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggccg tacatttacc agttacaata tgcactgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatgggggct atttatccct tgacgggtga tacttcctac 180
aatcagaagt cgaaactcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagatcgact 300
tacgtgggcg gtgactggca gttcgatgtc tggggcaagg ggaccacggt caccgtctcc 360
tcagcctcca ccacggcccc ctcggttttc ccgctagcgc ccagctgtgg gtcccaatcc 420
ggctccacgg tggccctggc ctgcctggtg tcaggctaca tccccgagcc tgtaactgtg 480
tcctggaatt ccggctcctt gaccagcggt gtgcacacct tcccgtccgt cctgcagtcc 540
tcagggctct actccctcag cagcatggtg acagtgccct ccagcaggtg gcccagcgag 600
accttcacct gcaatgtggc ccacccggcc accaacacta aagtagacaa gccagtgccc 660
aaaagagaaa atggaagagt tcctcgccca cctgattgtc ccaaatgccc agcccctgaa 720
ctgctgggag ggccttcggt cttcatcttt cccccaaaac ccaaggacac cctcttgatt 780
gcccgaacac ctgaggtcac atgtgtggtg gtggatctgg acccagaaaa ccctgaggtg 840
cagatcagct ggttcgtgga tagtaagcag gtgcaaacag ccaacacgca gcctcgtgag 900
gagcagtcca atggcaccta ccgtgtggtc agtgtcctcc ccattgggca ccaggactgg 960
ctttcaggga agcagttcaa gtgcaaagtc aacaacaaag ccctcccatc ccccattgag 1020
gagatcatct ccaagacccc agggcaggcc catcagccta atgtgtatgt cctgccgcca 1080
tcgcgggatg agatgagcaa gaatacggtc accctgacct gtctggtcaa agacttcttc 1140
ccacctgaga ttgatgtgga gtggcagagc aatggacagc aggagcctga gagcaagtac 1200
cgcatgaccc cgccccagct ggatgaagat gggtcctact tcctatacag caagctctcc 1260
gtggacaaga gccgctggca gcggggagac accttcatat gtgcggtgat gcatgaagct 1320
ctacacaacc actacacaca gatatccctc tcccattctc cgggtaaatg atgatag 1377
<210> 3
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<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser
50 55 60
Lys Leu Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 22
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys
20
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 5
Lys Gly Ser Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 6
Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 7
Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser Lys
1 5 10 15
Leu
<210> 8
<211> 30
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 8
Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 9
Ala Arg Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val
1 5 10
<210> 10
<211> 216
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Pro Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Ala Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Leu Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Asn Asp Ala Gln Pro
100 105 110
Ala Val Tyr Leu Phe Gln Pro Ser Pro Asp Gln Leu His Thr Gly Ser
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Ser Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Val Asp Gly Val Ile Gln Asp Thr Gly Ile Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
165 170 175
Leu Thr Met Ser Ser Thr Glu Tyr Leu Ser His Glu Leu Tyr Ser Cys
180 185 190
Glu Ile Thr His Lys Ser Leu Pro Ser Thr Leu Ile Lys Ser Phe Gln
195 200 205
Arg Ser Glu Cys Gln Arg Val Asp
210 215
<210> 11
<211> 648
<212> DNA
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 11
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ctctcctgca gggccagccg gagtgtaccg tacatccact ggtaccagca gaaacctggc 120
caggctccca ggctcctcat ctatgccaca tccgctctgg cttctggcat cccagacagg 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagact ggagcctgaa 240
gattttgcag tgtattactg tcagcagtgg ctgagtaacc cacccacttt tggccagggg 300
accaagctgg agatcaaacg aaatgatgcc cagccagccg tctatttgtt ccaaccatct 360
ccagaccagt tacacacagg aagtgcctct gttgtgtgct tgctgaatag cttctacccc 420
aaagacatca atgtcaagtg gaaagtggat ggtgtcatcc aagacacagg catccaggaa 480
agtgtcacag agcaggacaa ggacagtacc tacagcctca gcagcaccct gacgatgtcc 540
agtactgagt acctaagtca tgagttgtac tcctgtgaga tcactcacaa gagcctgccc 600
tccaccctca tcaagagctt ccaaaggagc gagtgtcaga gagtggac 648
<210> 12
<211> 106
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Pro Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Ala Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Leu Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
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<211> 23
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
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<211> 10
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 14
Arg Ala Ser Arg Ser Val Pro Tyr Ile His
1 5 10
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 15
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 16
Tyr Ala Thr Ser Ala Leu Ala Ser
1 5
<210> 17
<211> 32
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 17
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 18
Gln Gln Trp Leu Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Chimeric human/dog anti-CD20 antibody
<400> 19
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
Claims (15)
- 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서, 항체가 개 CD20에 특이적으로 결합하는 것인 항체.
- 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 포함하는 항체.
- 제3항에 있어서, 항체가 개 CD20에 특이적으로 결합하는 것인 항체.
- 각각이 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 2개의 경쇄 (LC), 및 각각이 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄 (HC)를 포함하는 항체.
- 제5항에 있어서, 항체가 개 CD20에 특이적으로 결합하는 것인 항체.
- 림프종의 치료를 필요로 하는 림프종 암 개 환자에게, 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체로서, 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개 환자에서 림프종을 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, 항체가 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 항체가 K9LO-133인 방법.
- K9LO-133을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트.
- 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 포함하는 항체로서, 개 CD20에 특이적으로 결합하고, 단백질 A에 결합하는 항체.
- 개 환자에서 림프종을 치료하기 위한, 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체로서, 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 용도.
- 제12항에 있어서, 항체가 아미노산 서열이 서열식별번호: 10에 제시된 것인 경쇄 (LC), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 1에 제시된 것인 중쇄 (HC)를 포함하는 것인 용도.
- 제12항에 있어서, 항체가 K9LO-133인 용도.
- 개 환자에서 림프종을 치료하는데 있어서 사용하기 위한, 아미노산 서열이 서열식별번호: 12에 제시된 것인 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및 아미노산 서열이 서열식별번호: 3에 제시된 것인 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체로서, 개 CD20에 특이적으로 결합하는 항체.
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