KR20180091929A - 혈전성 질환을 치료하기 위한 가용성 당단백질 v - Google Patents
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Abstract
대상체에서의 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기능성 막관통 도메인이 결여되어 있는 변형된 당단백질 V(GPV)를 포함하는 가용성 폴리펩타이드로서, 상기 치료 또는 예방은 상기 대상체에게 상기 가용성 폴리펩타이드의 유효량을 투여함을 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
Description
배경
혈관 손상 부위에서의 혈소판 활성화 및 후속적 혈전 형성은 정상적인 지혈에 중대하지만, 심근 경색 및 뇌졸중을 야기할 수도 있다(Coughlin SR. Nature. 2000; 407: 258-64). 혈소판 부착 및 활성화는 다중 혈소판 수용체-리간드 상호작용에 관여하는 다단계 프로세스이다. 혈관벽 손상시, 혈소판의 순환은 노출된 내피하 세포외 매트릭스 상에(예를 들면, 콜라겐 상에) 고정된 폰 빌레브란트 인자(vWF: von Willebrand factor)와의 당단백질(GP) Ib-V-IX 복합체의 일시적 상호작용에 의해 신속하게 감속된다(Shapiro MJ, et al. The Journal of Biological Chemistry. 2000; 275: 25216-21). 이러한 상호작용은 혈소판을 혈관벽에 가깝게 유지하여 GPVI와 콜라겐 사이의 접촉을 가능하게 한다(Nieswandt B, et al. Blood. 2003; 102: 449-61). GPVI-콜라겐 상호작용은 혈소판 활성화 및 트롬복산 A2(TxA2) 및 아데노신 디포스페이트(ADP)와 같은 2차 혈소판 작용제(agonist)의 방출을 유발하는 세포내 신호전달 캐스케이드를 유도한다. 이들 가용성 작용제는 국소적으로 생산된 트롬빈과 함께 추가로, G 단백질(Gi, Gq, G12 /13) 커플링된 수용체를 통한 혈소판 활성화에 기여한다(Offermanns S. Circulation research. 2006; 99: 1293-304). 이들 모든 신호전달 경로들은 상승작용하여 인테그린의 활성화, 과립 함량의 방출 및 응혈 캐스케이드의 활성화를 위한 응혈촉진제(pro-coagulant) 표면의 준비(provision)와 같은 복잡한 세포 반응을 유도한다(Nakanishi-Matsui M, et al. Nature. 2000; 404: 609-13; Cunningham MA, et al. The Journal of experimental medicine. 2000; 191: 455-62). 최종 혈전은 흐르는 혈액에 의해 생성된 전단력(shear force)을 견디기 위해 피브린 네트워크에 내포되어 있다. 새롭게 형성된 혈전의 안정화는 혈관 손상 부위에서 출혈을 저지하는데 필수적이다. 그러나, 이러한 프로세스가 비제어 방식으로 발생하는 경우 심근 경색 또는 허혈성 뇌졸중과 같은 생명을 위협하는 질환 상태를 야기하는 혈전성 사건(thrombotic event)을 유발할 수도 있다. 결과적으로, 단독으로 또는 병용하여 사용되는 항혈소판 및 항응고성 약물은 심혈관 및 뇌혈관 질환을 치료하는데 매우 중요하다(May F, et al. Blood. 2009; 114: 3464-72; Schroder J, et al. Mol Cell Biol. 2009; 29: 1083-94; Braun A, et al. Blood. 2009; 113: 2056-63). 현재의 항-혈소판 치료요법이 혈관성 사건의 재발을 감소시키지만, 혈소판 억제로 인한 증가된 출혈 위험은 뇌졸중을 경험한 환자에게 특별한 관심사항이고, 추가의 하위집단의 환자들은 항-혈소판 접근법에 대해 여전히 난치성이고(Pleines I, et al. Pflugers Archiv: European journal of physiology. 2009; 457: 1173-85), 이는 신규한 항-혈소판 전략에 대한 필요성을 강조한다.
혈소판 부착에 대한 이들의 중심 역할은 2개의 수용체 복합체에 혈소판 연구의 초점을 둔다: i) 손상된 혈관벽 상에 또는 활성화된 혈소판 상에 고정화된 vWF와 상호작용함으로써 상승된 전단력 조건 하에 혈류로부터 반응성 표면으로 혈소판을 유입시키는 GPIb-V-IX 복합체. ii) 작용제 수용체에 의해 매개된 인사이드-아웃(inside-out) 활성화를 요구하고 전단-내성(shear-resistant) 혈소판 부착을 단단하게 하는데 기여하고 응집체 형성에 필수적인 피브리노겐 및 vWF에 대한 수용체인 GPIIb/IIIa(인테그린 αIIbβ3). GPIb-V-IX 복합체는 2:4:2:1의 화학량론으로 회합되어 있는 4개의 관련 막관통 GP들: GPIbα, GPIbβ, GPV 및 GPIX로 이루어진다(Luo S-Z et al. Blood. 2007; 109(2): 603-9). 이러한 복합체 내에서, GPIbα 및 GPIbβ는 디설파이드-링크되어 있고 GPIX와 비공유결합적으로 회합되어 있다. GPV는 GPIb-IX와 비공유결합적으로 회합되어 있다(Nieswandt B, et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009; 7: 206-9). GPIb-IX 복합체의 대략 30,000개의 카피가 사람 혈소판 표면 상에서 발견된다(Varga-Szabo D, et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009; 7: 1057-66). GPIb-V-IX 기능의 손실은 중증의 출혈성 장애인 베르나르-술리에 증후군(BSS: Bernard-Soulier syndrome)을 야기한다. BSS는 vWF에 대한 부착력이 불량하고 트롬빈 반응성이 감소된 비정상적이고 거대한 순환 혈소판을 특징으로 한다(Canobbio I, et al. Cellular signalling. 2004; 16: 1329-44). GPIb 또는 GPIX의 결여 또는 기능장애는 BSS와 관련되어 있지만, GP5에서의 기능 돌연변이의 손실은 보고되어 있지 않으며 마우스에서의 GPV의 결여는 BSS-표현형을 유도하지 않는다(Ramakrishnan V, et al. PNAS. 1999; 96: 13336-41; Kahn ML, et al. Blood. 1999; 94: 4112-21). GPV는 상기 복합체의 정확한 발현에 요구되지 않는 유일한 서브유닛이다(Dong J, et al. Journal of Biological Chemistry. 1998; 273: 31449-54). WO 95/02054 A2, US 6,005,089 및 문헌[Lanza F, et al. Journal of Biological Chemistry. 1993; 268: 20801-20807]은 사람 GPV 유전자의 서열 및 구조, 및 사람 GPV의 아미노산 서열을 개시한다. GPV는 고도로 당화되어 있고, 혈소판 표면으로부터의 GPV의 정량적 제거 및 트롬빈의 존재 하에 가용성 GPV(sGPV)의 생성을 유도하는 트롬빈 절단 부위를 함유한다(Ravanat C, et al. Blood. 1997; 89: 3253-62; Azorsa DO, et al. Thrombosis and Haemostasis. 1999; 81: 131-8; White GC, et al. Thrombosis Research. 38: 641-648). 트롬빈 절단에 의해 생성된 가용성 사람 GPV는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다. 중요하게도, 이러한 트롬빈 절단 부위는 마우스, 래트 및 사람 단백질에서 보존된다(Ravanat C, et al. Blood. 1997; 89: 3253-62). 그러나, 트롬빈 자극시 반응하지 않는 프로테아제-활성화된 수용체(PAR) 4-결핍 마우스(Kahn ML, et al. Blood. 1999; 94: 4112-21; Kahn ML, et al. Nature. 1998; 394: 690-4)와는 대조적으로, Gp5 -/- 마우스는 극도로 정상인 혈소판 기능성을 나타낸다. 트롬빈 이외에도, GPV는 GPIbα 또는 GPVI와 마찬가지로 '디스인테그린 및 메탈로프로테이나제'(ADAM: a disintegrin and metalloproteinase) 패밀리, 가장 현저하게는 ADAM17(또한 종양 괴사 인자-전환 효소, TACE로서 나타냄) 및 sGPV의 약간 더 긴 변이체를 초래하는 ADAM10의 쉐다제(sheddase)에 의해 절단될 수 있다(Garton KJ, et al. Journal of Biological Chemistry. 2001; 276: 37993-8001; Gardiner EE, et al. Blood. 2004; 104: 3611-7; Bergmeier W, et al. Thrombosis and Haemostasis. 2004; 91: 951-8). 그러나, 트롬빈은 GPV 표면 발현의 주요 조절인자로서 간주된다. SGPV 수준은 혈장과 혈청 사이에서 매우 상이하고(각각 17.3 ± 6.3 ng/ml 대 1.2 ± 0.17μg/ml)(Azorsa DO, et al. Thrombosis and Haemostasis. 1999; 81: 131-8), sGPV 수준은 소정 병리학적 상태, 예를 들면 허혈성 뇌졸중 하에 약간 상승된다(대조군에서의 28.1ng/ml에 비하여 39.4ng/ml)(Wolff V, et al. Stroke. 2005; 36: e17-9). 현재까지, 혈전증 또는 지혈에서 sGPV에 대한 어떠한 역할도 기술되어 있지 않다.
본 발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 가용성 GPV가 출혈 시간에 영향을 미치지 않고 항혈전 효과를 가짐을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 가용성 GPV를 포함하는 항혈전제를 제공한다. 본 발명은 하기 실시형태 (1) 내지 (36)에 관한 것이다:
(1)
대상체에서의 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방시 사용하기 위한 변형된 당단백질 V(GPV)를 포함하는 가용성 폴리펩타이드로서, 상기 치료 또는 예방은 상기 대상체에게 상기 가용성 폴리펩타이드의 유효량을 투여함을 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
(2)
항목 (1)에 있어서, 상기 혈전성 질환이 혈전-염증성 병태, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 모세혈관 혈전증, 문정맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 뇌정맥동 혈전증, 인공적 표면과 혈액의 접촉, 특히 체외막 산소화(ECMO: extracorporeal membrane oxygenation) 동안 또는 그 후의 혈전 형성, 관절염, 응고병증, 심부 정맥 혈전증(DVT: deep venous thrombosis), 파종성 혈관내 응고병증(DIC: disseminated intravascular coagulopathy), 만성 또는 급성 혈전색전증, 폐 혈전색전증, 버드-키아리(Budd-Chiari) 증후군, 파제트-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환, 뇌졸중 및 심근 경색으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 가용성 폴리펩타이드.
(3)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV가 절단된 GPV인, 가용성 폴리펩타이드.
(4)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 6개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(5)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 8개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(6)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 30개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(7)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 100개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(8)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 250개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(9)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 GPV 또는 절단된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 상기 단편은 적어도 400개의 아미노산 길이를 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(10)
항목 (4) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 단편이 항-혈전 활성을 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(11)
항목 (4) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 상기 단편이 투여시 출혈 시간에 실질적으로 영향을 미치지 않는, 가용성 폴리펩타이드.
(12)
항목 (4) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 상기 천연 GPV가 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지고, 상기 세포외 도메인이 실질적으로 서열번호 3의 아미노산 1 내지 503으로 이루어지는, 가용성 폴리펩타이드.
(13)
항목 (4) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 상기 천연 GPV가 서열번호 7에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지고, 상기 세포외 도메인이 실질적으로 서열번호 7의 아미노산 1 내지 502로 이루어지는, 가용성 폴리펩타이드.
(14)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 비-천연 발생 폴리펩타이드인, 가용성 폴리펩타이드.
(15)
항목 (14)에 있어서, 반감기-연장 모이어티(half-life-extending moiety)를 추가로 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
(16)
항목 (15)에 있어서, 상기 반감기-연장 모이어티가 상기 변형된 GPV에 직접적으로 또는 링커를 통해 접합되어 있는, 가용성 폴리펩타이드.
(17)
항목 (16)에 있어서, 상기 반감기-연장 모이어티가 하이드록시에틸 전분(HES), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리시알산(PSA) 및 알부민 결합 리간드, 예를 들면 지방산 쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 가용성 폴리펩타이드.
(18)
항목 (15)에 있어서, 상기 반감기-연장 모이어티가 상기 변형된 GPV에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 이종성 아미노산 서열인, 가용성 폴리펩타이드.
(19)
항목 (18)에 있어서, 상기 반감기 연장 이종성 아미노산 서열이 알부민 및 적어도 100개의 아미노산 길이를 갖는 이의 단편, 면역글로불린 불변 영역 및 이의 단편, 특히 Fc 단편, 트랜스페린 및 이의 단편, 사람 융모성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin)의 C-말단 펩타이드, 큰 유체역학적 체적을 갖는 용매화된 무작위 쇄(XTEN), 동종-아미노산 반복체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 반복체(PAS), 아파민, 알파-태아단백질, 비타민 D 결합 단백질, 생리학적 조건 하에 알부민 또는 면역글로불린 불변 영역에 결합할 수 있는 폴리펩타이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함하거나 상기 폴리펩타이드로 이루어지는, 가용성 폴리펩타이드.
(20)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 진핵생물 세포에서의 재조합적 발현에 의해 수득될 수 있는, 가용성 폴리펩타이드.
(21)
항목 (20)에 있어서, 상기 진핵생물 세포가 포유동물 세포인, 가용성 폴리펩타이드.
(22)
항목 (21)에 있어서, 상기 포유동물 세포가 CHO 세포인, 가용성 폴리펩타이드.
(23)
항목 (20)에 있어서, 상기 진핵생물 세포가 곤충 세포, 예를 들면 Sf9 세포인, 가용성 폴리펩타이드.
(24)
항목 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 원핵생물 세포에서의, 예를 들면 세균 세포에서의 재조합적 발현에 의해 수득될 수 있는, 가용성 폴리펩타이드.
(25)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 항-혈전 활성을 갖는, 가용성 폴리펩타이드.
(26)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 투여시 실질적으로 출혈 시간에 영향을 미치지 않는, 가용성 폴리펩타이드.
(27)
선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 및/또는 예방이 상기 대상체에게 항-혈소판성 또는 항-응고성 약물을 투여함을 추가로 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
(28)
항목 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 정의된 가용성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
(29)
항목 (28)에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는, 약제학적 조성물.
(30)
대상체에서의 혈전성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 항목 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에서 정의된 가용성 폴리펩타이드, 또는 항목 (28) 또는 (29)의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 혈전성 질환을 치료하는 방법.
(31)
항목 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 따른 가용성 폴리펩타이드를 제조하는 방법으로서, 포유동물 세포에서 항목 (1) 내지 (26) 중 어느 한 항에 정의된 가용성 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 발현시키는 단계 및 배양 배지로부터 상기 가용성 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는, 항목 (1) 내지 (26) 중 어느 한 항에 따른 가용성 폴리펩타이드의 제조 방법.
(32)
항목 (5) 내지 (26) 중 어느 하나에서 정의된 비-천연 발생 가용성 GPV.
(33)
항목 (32)에 있어서, 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는, 비-천연 발생 가용성 GPV.
(34)
서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는, 가용성 GPV.
(35)
(i) 항목 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 따른 가용성 폴리펩타이드, 및 (ii) 상기 가용성 폴리펩타이드 이외의 다른 항-혈소판성 또는 항-응고성 약물을 포함하는 약제학적 키트.
(36)
항목 (35)에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는, 약제학적 키트.
도 1: 가용성 GPV 는 대동맥 손상 모델에서 항혈전 효과를 갖는다. 복부 대동맥을 핀셋으로 1회 확고하게 압박하여 기계적으로 손상시켰고, 혈류는 도플러(Doppler) 유량계로 모니터링하였다. 최종 폐색까지의 시간이 표시된다. A, B) 가용성 사람 GPV의 주사 후 폐색 시간(A: shGPV; B: shGPV-알부민-융합-단백질(AFP)) 또는 가용성 뮤린 GPV(C: smGPV). 각각의 기호는 1마리의 개별 마우스를 나타낸다. 마우스가 폐색성 혈전을 형성할 수 없었던 경우, 피셔(Fisher)의 정확한 시험을 사용하여 P-값을 계산하였다. * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001
도 2: 가용성 사람 GPV 는 허혈성 뇌졸중으로부터 보호한다. 마우스에게 60 분의 일시적 중간 대뇌 동맥 폐색(tMCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 행하였다. 야생형(흑색 막대) 및 shGPV-AFP로 전처리된 야생형 마우스(회색 막대)의 뇌 경색 체적을 tMCAO 24시간 후에 면적측정(planimetry)에 의해 측정하였다. 결과는 평균 ± SD를 나타낸다.
도 3: 가용성 GPV 는 꼬리 출혈 시간에 대한 영향을 갖지 않는다. 비히클 또는 가용성 사람 GPV(A: shGPV; B: shGPV-AFP) 중 어느 하나를 투여받은 명시된 마우스 라인의 꼬리 출혈 시간이 표시된다. 각각의 기호는 1마리의 동물을 나타낸다.
도 4: 가용성 GPV 를 이용한 치료는 시험관내에서 유동 하에 콜라겐 상의 감 소된 표면 적용범위(coverage) 및 혈전 체적를 초래한다. A) 사람 혈액을 shGPV-AFP로 처리하였고 1000 s-1의 전단 속도로 콜라겐-코팅된 표면에 관류시켰다. B) 야생형 마우스로부터의 혈액을 smGPV와 함께 인큐베이션하였고 1700 s-1의 전단 속도로 콜라겐-코팅된 표면에 관류시켰다. 결과는 평균 ± SD로 표시된다.
도 2: 가용성 사람 GPV 는 허혈성 뇌졸중으로부터 보호한다. 마우스에게 60 분의 일시적 중간 대뇌 동맥 폐색(tMCAO: transient middle cerebral artery occlusion)을 행하였다. 야생형(흑색 막대) 및 shGPV-AFP로 전처리된 야생형 마우스(회색 막대)의 뇌 경색 체적을 tMCAO 24시간 후에 면적측정(planimetry)에 의해 측정하였다. 결과는 평균 ± SD를 나타낸다.
도 3: 가용성 GPV 는 꼬리 출혈 시간에 대한 영향을 갖지 않는다. 비히클 또는 가용성 사람 GPV(A: shGPV; B: shGPV-AFP) 중 어느 하나를 투여받은 명시된 마우스 라인의 꼬리 출혈 시간이 표시된다. 각각의 기호는 1마리의 동물을 나타낸다.
도 4: 가용성 GPV 를 이용한 치료는 시험관내에서 유동 하에 콜라겐 상의 감 소된 표면 적용범위(coverage) 및 혈전 체적를 초래한다. A) 사람 혈액을 shGPV-AFP로 처리하였고 1000 s-1의 전단 속도로 콜라겐-코팅된 표면에 관류시켰다. B) 야생형 마우스로부터의 혈액을 smGPV와 함께 인큐베이션하였고 1700 s-1의 전단 속도로 콜라겐-코팅된 표면에 관류시켰다. 결과는 평균 ± SD로 표시된다.
상세한 설명
본 발명은 대상체에서의 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방시 사용하기 위한 기능성 막관통 도메인이 결여되어 있는 변형된 당단백질 V(GPV)를 포함하는, 가용성 폴리펩타이드로서, 상기 치료 또는 예방은 상기 대상체에게 상기 가용성 폴리펩타이드의 유효량을 투여함을 포함하는, 가용성 폴리펩타이드에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 변형된 GPV는 절단된 GPV이다.
본원에 사용되는 용어 "가용성"은 세포막에 결합되어 있지 않은 폴리펩타이드를 말한다. 특히, 가용성 폴리펩타이드는 막관통 도메인을 통해 세포막에 통합되지 않고/않거나 막관통 도메인을 통해 세포막에 통합되는 것이 불가능하다. 전형적으로, 가용성 폴리펩타이드에는 기능성 막관통 도메인이 결여되어 있다. 발마직하게, 가용성 폴리펩타이드는 물 또는 PBS와 같은 완충제에 가용성이다.
당단백질 V
본원에서 사용되는 용어 "당단백질 V" 또는 "GPV"는 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 50%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 나타낸다. 바람직하게, 상기 GPV는 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 아미노산 동일성을 갖는다. 본 발명에 따르면, 평가되는 서열("비교 서열")은 두 서열의 정렬 후에 소정 "동일성 백분율"을 갖거나 청구된 또는 기술된 서열("참조 서열")과 소정 "백분율 동일"하다. "동일성 백분율"은 하기 식에 따라 결정된다:
동일성 백분율 = 100[1-(C/R)]
이러한 식에서, C는 두 서열 사이의 길이에 걸친 참조 서열과 비교 서열 사이의 차이의 수이고, 여기서 (i) 비교 서열에서의 상응하는 정렬된 염기를 갖지 않는 참조 서열에서의 각각의 염기, 및 (ii) 참조 서열에서의 각각의 갭, 및 (iii) 비교 서열에서의 정렬된 염기와 상이한 참조 서열에서의 각각의 정렬된 염기가 차이를 구성한다. R은 염기로서 계수되는 참조 서열에서 생성된 임의의 갭과 비교 서열과의 정렬의 길이에 걸친 참조 서열의 염기의 수이다.
동일성 백분율(상기와 같이 계산됨)이 대략 명시된 최소값과 동일하거나 명시된 최소값보다 더 큰 비교 서열과 참조 서열 사이의 정렬이 존재하는 경우, 정렬이 명시된 것보다 더 낮은 동일성 백분율을 나타내는 서열의 다른 곳에 존재할 수 있는 경우라도 상기 비교 서열은 해당 명시된 최소값 동일성 백분율을 갖는다.
한 바람직한 실시형태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 보다 더 바람직하게는 적어도 60%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 적어도 70%, 80% 또는 90%이다.
두 아미노산 서열 사이의 서열의 비교 및 동일성 백분율(및 유사성 백분율)의 결정은 임의의 적합한 프로그램, 예를 들면, 프로그램 "BLAST 2 SEQUENCES(blastp)"를 하기 파라미터들: 매트릭스 BLOSUM62; 개방 갭(open gap) 11 및 연장 갭(extension gap) 1 페널티; 갭 x_dropoff50; 10.0 워드 크기 3 제외; 필터: 없음과 함께 이용하여 달성될 수 있다(Tatusova et al. FEMS Microbiol. Lett. 1999. 174: 247-250). 본 발명에 따르면, 서열 비교는 적어도 40개 아미노산, 바람직하게는 적어도 80개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 100개 아미노산, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 120개 아미노산을 포함한다.
전형적으로, GPV는 혈소판 GPV이고, 변형된 GPV는 변형된 혈소판 GPV이다.
본래의(즉, 비-변형된) GPV는 기능성 막관통 도메인을 포함하고, 즉 이는 발현 동안 세포막(예를 들면, 원형질막)으로의 통합을 부여할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다.
본래의 GPV는 천연 발생 GPV이다. 바람직하게, 본래의 GPV는 포유동물 기원의 것이다. 한 실시형태에서, 상기 GPV는 사람 GPV이다. 이러한 실시형태에 따르면, 본래의 GPV는 바람직하게는 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 이루어진다. 다른 실시형태에서, 본래의 GPV는 뮤린 GPV이다. 이러한 실시형태에 따르면, 본래의 GPV는 바람직하게는 서열번호 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 이루어진다. 본원에서 사용되는 용어 본래의 GPV로는 서열번호 2(신호 펩타이드 포함) 및 서열번호 3(신호 펩타이드 불포함)에 의해 나타내어지는 사람 GPV의 동족체(homolog) 및 이종상동체(ortholog)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 GPV는 신호 펩타이드가 결여되어 있는 성숙 폴리펩타이드를 말한다.
가장 바람직하게는, 본래의 GPV는 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 이루어진다.
변형된
GPV
본 발명에 따른 변형된 GPV는 적어도 막관통 도메인이 돌연변이 또는 임의의 다른 수단으로 인하여 더 이상 기능성이 아니라는 점에서 본래의 GPV(이로부터 변형된 GPV가 유도된다)("모 GPV" 또는 "비-변형된 GPV"로서도 나타냄)와 상이하다. 예를 들면, 상기 변형된 GPV에서 막관통 도메인을 나타내는 아미노산 서열은 모 GPV에 비하여 하나 이상의 치환, 결실 및/또는 삽입을 가질 수 있다. 한 실시형태에서, 상기 변형된 GPV의 아미노산 서열에는 적어도 모 GPV의 전체 막관통 도메인이 결여되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 GPV는 절단된(truncated) GPV이다. 사람 GPV의 막관통 도메인은 서열번호 3의 아미노산 위치 504로부터 527로 연장된다. 뮤린 GPV의 막관통 도메인은 서열번호 7의 아미노산 위치 503으로부터 526으로 연장된다.
상기 GPV의 막관통 도메인의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 아미노산은 상기 변형된 GPV에서 결실되거나 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, 사람 GPV의 막관통 도메인의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 아미노산(서열번호 3의 아미노산 504 내지 527)은 결실되거나 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, 뮤린 GPV의 막관통 도메인의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 아미노산(서열번호 7의 아미노산 503 내지 526)은 결실되거나 치환될 수 있다.
상기 변형된 GPV, 바람직하게는 절단된 GPV는 항혈전 활성을 갖는다. 항혈전 활성은 실시예 1에 기술된 실험(또한, 실시예의 "재료 및 방법" 섹션의 "복부 대동맥의 기계적 손상"을 참조한다)에 나타낸 바와 같이 측정될 수 있다. 시험된 화합물(예를 들면, 20㎍)이 마우스에서 동맥 폐색 혈전 형성을 지연시키거나 예방할 수 있는 경우 항혈전 활성이 존재한다. 바람직하게, 상기 동맥 폐색 혈전 형성은 적어도 1분, 보다 바람직하게는 적어도 5분, 가장 바람직하게는 적어도 10분 지연된다.
절단된
GPV
절단된 GPV는 GPV의 단편으로 이루어진다. 절단은 전형적으로 GPV의 C-말단 끝(end)에서 이루어진다. N-말단 끝은 절단될 수 있거나, 절단되지 않을 수 있다.
GPV의 단편은 적어도 6개의 아미노산 길이를 갖는다. 바람직하게, GPV 단편의 길이는 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 200, 적어도 300 또는 적어도 400개의 아미노산이다. 소정 실시형태들에서, 상기 절단된 GPV는 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열의 단편으로 이루어지고, 여기서 상기 단편은 6개의 아미노산, 바람직하게는 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 200, 적어도 300 또는 적어도 400개의 아미노산의 최소 길이를 갖는다.
한 실시형태에서, 상기 절단된 GPV는 C-말단 절단을 갖고, 상기 절단된 GPV에는 GPV(이로부터 절단된 GPV가 유도된다)의 완전한 막관통 도메인이 결여되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 절단된 GPV는 C-말단 절단을 갖고, 상기 절단된 GPV에는 상기 절단된 GPV가 막-결합되지 않는 정도로 막관통 도메인이 결여되어 있다.
바람직한 절단된 GPV는 하기 아미노산 서열들로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지고, 여기서 모든 아미노산 위치는 나타내어지는 바와 같이 각각 서열번호 3(실시형태 1 내지 71) 또는 서열번호 7(실시형태 72 내지 141)을 나타낸다:
상기 실시형태들의 아미노산 서열의 상한 및 하한은 서로 조합될 수 있다.
특히, 절단된 GPV의 바람직한 실시형태는 서열번호 3의 아미노산 1 내지 516으로 또는 서열번호 7의 아미노산 1 내지 502로 이루어진다.
다른 실시형태들에서, 절단된 GPV는 하기 서열들을 포함하거나 하기 서열들로 이루어진다.
본 발명의 한 특정 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 가용성 폴리펩타이드는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 이루어진다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 비-천연 발생 폴리펩타이드이다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 비-천연 발생 폴리펩타이드이고, 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않는다.
폴리펩타이드의
추가의 구성성분
본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 GPV로부터 유도된 것 이외의 다른 추가의 아미노산 또는 다른 반감기 연장 모이어티를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시형태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드의 반감기는 폴리에틸렌 글리콜(PEGylation), 당화된 PEG, 하이드록시에틸 전분(HESylation), 폴리시알산, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드, 헤파로산 중합체 또는 하이알루론산과 같은 반감기 연장 모이어티의 화학적 변형, 예를 들면 직접적인 부착 또는 링커를 통한 부착에 의해 연장된다. 다른 실시형태에서, 상기 가용성 폴리펩타이드, 바람직하게는 변형된 GPV는 화학적 링커를 통해 알부민과 같은 반감기 연장 단백질(HLEP: half-life extending protein)에 접합된다. 이러한 접합 기술의 원칙은 Conjuchem LLC에 의한 예시적 방식에 기술되어 왔다(예를 들면, US 특허 제7,256,253호를 참조한다).
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 가용성 폴리펩타이드는 이종성 아미노산 서열을 포함하고, 즉 사용된 각각의 GPV에 대해 이종성이고, 이는 직접적으로 또는 링커를 통해 상기 GPV에 융합된다.
이종성 서열은 태그에 대해 높은 친화성을 갖는 항체 또는 다른 분자에 의해 인식되는 태그 서열일 수 있다. 그 예로는 폴리-히스티딘 태그, FLAG 태그, myc-태그, GST 태그 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 태그 서열은 통상적으로 숙주 세포에서의 발현시 폴리펩타이드의 정제를 가능하게 한다.
한 바람직한 실시형태에서, 상기 가용성 폴리펩타이드는 추가로 반감기 연장 단백질(HLEP)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 HLEP는 알부민 또는 이의 단편이다. 알부민의 N-말단은 변형된 GPV의 C-말단에 융합될 수 있다. 하나 이상의 HLEP들은 상기 변형된 GPV의 N- 또는 C-말단 부분에 융합될 수 있고, 단 이들은 상기 변형된 GPV의 항혈전 활성을 방해하거나 폐지하지 않는다.
한 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 하기 구조를 갖고:
mGPV - L1 - H, [화학식 1]
여기서, mGPV는 변형된 GPV이고, L1은 화학적 결합 또는 링커 서열이고, H는 HLEP이다.
L1은 화학적 결합, 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아미노산, 예를 들면, 1 내지 50, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5 또는 1 내지 3(예를 들면, 1, 2 또는 3)개의 아미노산으로 이루어진 링커 서열일 수 있다. 보통, 상기 링커 서열은 야생형 GPV에서 상응하는 위치에 존재하지 않는다. L1에 존재하는 적합한 아미노산의 예로는 Gly 및 Ser이 포함된다. 링커는 비-면역원성이어야만 하고 절단-불가능한 링커 또는 절단-가능한 링커일 수 있다. 절단-불가능한 링커는 WO2007/090584에 예시된 바와 같은 교대하는(alternating) 글리신 및 세린 잔기로 이루어질 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 변형된 GPV 모이어티와 알부민 모이어티 사이의 펩타이드성 링커는 펩타이드 서열로 이루어지고, 이는 사람 단백질에서 천연 도메인간 링커로서 작용한다. 바람직하게는, 자연 환경에서의 이러한 펩타이드 서열은 단백질 표면에 가깝게 위치하여 면역계에 접근할 수 있어 이러한 서열에 대한 자연적인 내성을 나타낼 수 있다. 그 예는 WO2007/090584에 제공된다. 절단가능한 링커 서열은 예를 들면 WO 2013/120939 A1에 기술되어 있다.
바람직한 HLEP 서열은 하기에 기술된다. 마찬가지로, 각각의 HLEP의 정확한 "N-말단 아미노산"에 대한 융합, 또는 각각의 HLEP의 "N-말단 부분"에 대한 융합이 본 발명에 포함되고, 이로는 상기 HLEP의 하나 이상의 아미노산의 N-말단 결실이 포함된다. 상기 폴리펩타이드는 하나 초과의 HLEP 서열, 예를 들면 2개 또는 3개의 HLEP 서열을 포함할 수 있다. 이들 다수의 HLEP 서열은 변형된 GPV의 C-말단 부분에 직렬로, 예를 들면 연속적 반복체로서 융합될 수 있다.
반감기 연장 폴리펩타이드(HLEP: Half-life extending polypeptide)
바람직하게, 상기 반감기 연장 모이어티는 반감기 연장 폴리펩타이드(HLEP)이고, 보다 바람직하게는 HLEP는 알부민 또는 이의 단편, 면역글로불린 불변 영역 및 이의 단편, 예를 들면 Fc 단편, 큰 유체역학적 체적(hydrodynamic volume)을 갖는 용매화된 무작위(random) 쇄(예를 들면, XTEN(Schellenberger et al. Nature Biotechnol. 2009. 27: 1186-1190), 동종-아미노산 반복체(HAP: homo-amino acid repeat) 또는 프롤린-알라닌-세린 반복체(PAS)), 아파민, 알파-태아단백질, 비타민 D 결합 단백질, 트랜스페린 또는 이의 변이체, 사람 융모성 고나도트로핀-β 서브유닛의 카르복실-말단 펩타이드(CTP: carboxyl-terminal peptide), 생리학적 조건 하에 알부민 또는 면역글로불린 불면 영역에 결합할 수 있는 폴리펩타이드 또는 지질로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "반감기 연장 폴리펩타이드"는 바람직하게는 알부민, 알부민-패밀리의 구성원, 면역글로불린 G의 불변 영역 및 이의 단편, 생리학적 조건 하에 알부민에, 알부민 패밀리의 구성원에, 또한 면역글로불린 불변 영역의 단편에 결합할 수 있는 영역 및 폴리펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이는 본원에 기술된 전장 반감기-연장 단백질(예를 들면, 알부민, 알부민-패밀리의 구성원 또는 면역글로불린 G의 불변 영역) 또는 상기 변형된 GPV의 치료학적 활성 또는 생물학적 활성을 안정화시키거나 연장시킬 수 있는 이들의 하나 이상의 단편일 수 있다. 이러한 단편은 10개 이상의 아미노산 길이로 이루어질 수 있거나, 상기 HLEP 서열로부터의 적어도 약 15개, 적어도 약 20개, 적어도 약 25개, 적어도 약 30개, 적어도 약 50개, 적어도 약 100개 또는 그 이상의 인접한(contiguous) 아미노산들을 포함할 수 있거나, 또는 HLEP 단편이 HLEP를 포함하지 않는 각각의 폴리펩타이드에 비하여 적어도 25%의 기능성 반감기 연장을 제공하는 한 각각의 HLEP의 특정 도메인의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 본 발명의 제안된 응고 인자 삽입 작제물의 HLEP 단편은 정상 HLEP의 변이체일 수 있다. 용어 "변이체"는 보존적이거나 또는 비-보존적인 삽입, 결실 및 치환을 포함하고, 여기서 이러한 변화는 실질적으로 활성 부위 또는 상기 변형된 GPV의 생물학적 활성를 부여하는 활성 도메인을 변경시키지 않는다.
특히, 본 발명의 제안된 변형된 GPV-HLEP 융합 작제물은 HLEP 및 HLEP의 단편의 천연 발생 다형성 변이체들을 포함할 수 있다. 상기 HLEP는 임의의 척추동물, 특히 임의의 포유동물, 예를 들면 사람, 원숭이, 소, 양 또는 돼지로부터 유도될 수 있다. 비-포유동물 HLEP로는 암탉 및 연어가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
HLEP로서의 알부민
용어 "사람 혈청 알부민"(HSA) 및 "사람 알부민"(HA) 및 "알부민"(ALB)은 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "알부민" 및 "혈청 알부민"은 보다 광범위하고, 사람 혈청 알부민(및 이들의 단편 및 변이체) 및 다른 종 유래의 알부민(및 이들의 단편 및 변이체)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알부민"은 집합적으로 알부민의 하나 이상의 기능적 활성(예를 들면, 생물학적 활성)을 갖는 알부민 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열 또는 알부민 단편 또는 변이체를 말한다. 특히, "알부민"은 사람 알부민 또는 이의 단편, 구체적으로는 사람 알부민 또는 다른 척추동물 유래의 알부민 또는 이의 단편의 성숙한 형태 또는 이들 분자의 유사체 또는 변이체 또는 이들의 단편을 말한다.
특히, 본 발명의 제안된 변형된 GPV 융합 작제물은 사람 알부민의 천연 발생 다형성 변이체 및 사람 알부민의 단편을 포함할 수 있다. 일반적으로 말하면, 알부민 단편 또는 변이체는 적어도 10, 바람직하게는 적어도 40, 가장 바람직하게는 70개 초과의 아미노산 길이일 것이다.
본 발명의 제안된 변형된 GPV 융합 작제물의 알부민 단편은 HA의 적어도 하나의 서브도메인 또는 도메인 또는 이들의 보존적 변형을 포함할 수 있다.
HLEP로서의 면역글로불린
한 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 서열번호 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 서열로 이루어진다.
면역글로불린 G(IgG) 불변 영역(Fc)은 당해 분야에 치료학적 단백질의 반감기를 증가시키는 것으로 알려져 있다(Dumont JA, et al. BioDrugs. 2006; 20: 151-160). 중쇄의 IgG 불변 영역은 3개의 도메인(CH1 내지 CH3) 및 힌지 영역으로 이루어진다. 면역글로불린 서열은 임의의 포유동물로부터 또는 각각 서브 클래스 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유도될 수 있다. 항원-결합 도메인을 포함하지 않는 IgG 및 IgG 단편도 HLEP로서 사용될 수 있다. 치료학적 폴리펩타이드 단편은 IgG 또는 IgG 단편에 바람직하게는 항체의 힌지 영역 또는 심지어 절단가능할 수 있는 펩타이드성 링커를 통해 연결된다. 몇몇의 특허 및 특허 출원은 치료학적 단백질 생체내 반감기를 향상시키기 위한 면역 글로불린 불변 영역에 대한 치료학적 단백질의 융합을 기술한다. US 2004/0087778 및 WO 2005/001025는 Fc 도메인 또는 면역글로불린 불변 영역의 적어도 단편과 생물학적 활성 펩타이드와의 융합 단백질을 기술하고, 이는 펩타이드의 반감기를 증가시키고, 그렇지 않으면 생체내에서 신속하게 제거될 것이다. Fc-IFN-β 융합 단백질은 향상된 생물학적 활성, 연장된 순환 반감기 및 보다 큰 용해도를 달성한 것으로 기술되었다(WO 2006/000448). 연장된 혈청 반감기 및 증가된 생체내 효력을 갖는 Fc-EPO 단백질이 개시되었고((WO 2005/063808), 또한 전부는 반감기 연장 특성을 갖는 G-CSF와의 Fc 융합(WO 2003/076567), 글루카곤-유사 펩타이드-1(WO 2005/000892), 응혈 인자(WO 2004/101740) 및 인터류킨-10(US 6,403,077)이 개시되었다.
소정 실시형태들에서, Fc 융합 단백질은 단량체성이다. 다른 실시형태들에서, Fc 융합 단백질은 이량체성이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 각종 HLEP는 WO 2013/120939에 상세하게 기술되어 있다.
핵산 및 발현
발현되는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 사람 GPV(서열번호 1)의 또는 뮤린 GPV(서열번호 5)의 cDNA 서열에 기초하여, 상기 언급된 변형된 GPV 작제물을 암호화하는 재조합 DNA를 고안하고 생성시킬 수 있다. 사람 및 마우스 서열의 추가의 상세설명은 표 3에 요약된다.
cDNA가 발현 플라스미드에 정확한 방향으로 삽입된 전체 개방 판독 프레임(open reading frame)을 함유하는 작제물은 단백질 발현에 사용될 수 있다. 전형적인 발현 벡터는 플라스미드를 지닌 세포에서의 삽입된 핵산에 상응하는 다량의 mRNA의 합성을 지시하는 프로모터를 함유한다. 이들은 또한 숙주 유기체 내에서의 이들의 자가 복제를 가능하게 하는 복제 서열, 및 합성된 mRNA가 번역되는 효능을 증가시키는 서열의 기원을 포함할 수 있다. 안정한 장기 벡터는 예를 들면, 바이러스의 조절 요소(예를 들면, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스 게놈으로부터의 OriP 서열)를 사용함으로써 자유롭게 복제하는 실체로서 유지될 수 있다. 벡터를 게놈 DNA에 통합시킨 세포주도 생산할 수 있고, 이러한 방식으로 유전자 생성물은 연속적으로 생산된다.
전형적으로, 제공되는 세포는 변형된 GPV를 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포유동물 숙주 세포에 도입함으로써 수득된다.
숙주 세포
세포 배양에 그리고 폴리펩타이드, 바람직하게는 당화된 폴리펩타이드의 발현에 민감한 임의의 숙주 세포가 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 소정 실시형태들에서, 상기 숙주 세포는 포유동물이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 포유동물 세포의 비-제한적 예로는 BALB/c 마우스 골수종 세포주(NSO/ 1, ECACC 번호: 85110503); 사람 망막모세포(PER.C6 (CruCell, Leiden, The Netherlands)); SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 사람 배아 신장 세포주(HEK293 또는 현탁 배양액에서의 성장을 위해 서브클로닝된 HEK293 세포, Graham et al., J. Gen Virol., 36:59, 1977); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL10); 차이니즈 햄스터 난소 세포 +/-DHFR (CHO, Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216, 1980); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243 251, 1980); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1 587); 사람 자궁경부 암종 세포(HeLa, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 사람 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 사람 간 세포(HepG2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals NY. Acad. Sci., 383:44-68, 1982); MRC 5 세포; PS4 세포; 사람 양수 세포(CAP); 및 사람 간종양 세포주(Hep G2)가 포함된다. 바람직하게, 상기 세포주는 사람 또는 설치류 세포주, 구체적으로는 CHO와 같은 햄스터 세포주이다.
포유동물 숙주 세포에 목적하는 당단백질의 발현을 달성하기에 충분한 핵산을 도입하기에 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Gething, et al., Nature. 1981; 293: 620-625; Mantei, et al., Nature. 1979; 281: 40-46; Levinson, et al. EP 117,060; 및 EP 117,058]을 참조한다. 포유동물 세포의 경우, 포유동물 세포에 유전자 물질을 도입하는 일반적인 방법으로는 그레이엄(Graham) 및 반 데르 어브(van der Erb)의 칼슘 포스페이트 침전 방법(Virology, 1978; 52: 456-457) 또는 홀리-넬슨(Hawley-Nelson)의 리포펙타민™(Gibco BRL) 방법(Focus. 1993; 15: 73)이 포함된다. 포유동물 숙주 세포 시스템 형질감염의 일반적 양상은 US 4,399,216에 액슬(Axel)에 의해 기술되었다. 포유동물 세포에 유전자 물질을 도입하기 위한 각종 기술에 관해서는 문헌[Keown et al.(Methods in Enzymology, 1989), Keown et al.(Methods in Enzymology. 1990; 185: 527-537), 및 Mansour et al.(Nature, 1988; 336: 348-352)]을 참조한다.
숙주 세포주를 배양하기 위해 선택된 기초 배지는 본 발명에 결정적인 것은 아니고, 포유동물 세포를 배양하기에 적합한 당해 분야에 공지되어 있는 것들 중 임의의 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium), 햄(Ham) F-12 배지, 이글 최소 필수 배지 및 RPMI-1640 배지 등과 같은 배지는 상업적으로 입수가능하다. 재조합 인슐린과 같은 성장 인자의 부가는 선택적이다. 한 실시형태에서, 생산 배지는 동물-유도된 구성성분을 포함하지 않는다. 한 바람직한 실시형태에서, 상기 배지는 임의의 단백질을 완전히 포함하지 않거나 적어도 재조합적으로 생산되지 않은 임의의 단백질을 포함하지 않는다는 점에서 "단백질-불포함"이다. 사람 혈청 알부민은 당단백질의 생산을 위한 혈청-불포함 배양 보충제로서 사용될 수 있다. 임의로, 상기 배지는 프로테아제 억제제, 예를 들면, 세린 프로테아제 억제제를 함유하고, 이는 조직 배양에 적합하고 합성 또는 채소 기원의 것이다.
일반적으로, 본 발명은 당단백질의 발현을 처리할 수 있는 임의의 세포 배양 방법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 세포는 회분(batch) 또는 유가(fed-batch) 배양으로 성장될 수 있고, 상기 배양은 당단백질의 충분한 발현 후에 종결하고, 그 후 발현된 당단백질을 수거한다. 바람직하게는, 세포는 신선한 배지를 배양액에 주기적으로 또는 연속적으로 부가하고, 발현된 당단백질을 주기적으로 또는 연속적으로 수거하는 연속적 배양(예를 들면, 관류 배양)으로 성장될 수 있다. 상기 배양은 회분, 유가 또는 연속적 배양과 같은 임의의 종래의 유형의 배양일 수 있지만, 바람직하게는 연속적이다. 적합한 연속적 배양으로는 관류 배양이 포함된다.
당해 분야의 숙련가 중 하나는 성장 속소, 세포 생존능, 세포 배양액의 최종 세포 밀도, 유해 대사 부가물, 예를 들면 락테이트 및 암모늄의 최종 농도, 발현된 당단백질의 역가, 올리고사카라이드 측쇄의 정도 및 조성 또는 이들 조건 또는 의사에 의해 중요한 것으로 여겨지는 다른 조건들의 임의의 조합을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 세포 배양의 소정 특성을 최적화하기 위해 특정 세포 배양 조건을 조정할 것이다.
발현된 가용성 폴리펩타이드의 단리
일반적으로, 본 발명에 따라 발현된 당단백질을 단리하고/하거나 정제하는 것이 통상적으로 바람질할 것이다. 소정 실시형태들에서, 발현된 당단백질은 배지에 분비되고, 따라서 세포 및 다른 고체는 정제 프로세스의 제1 단계로서 원심분리 또는 여과에 의해서와 같이 제거될 수 있다.
발현된 당단백질은 크로마토그래피(예를 들면, 이온 교환, 친화성, 크기 배제 및 하이드록시아파타이트 크로마토그래피), 겔 여과, 원심분리 또는 용해도 차이, 에탄올 침전을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 표준 방법에 의해 그리고/또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 이용가능한 기술에 의해 단리되고 정제될 수 있다(예를 들면, 문헌[Scopes, Protein Purification Principles and Practice 2nd Edition, Springer-Verlag, New York, 1987; Higgins SJ and Hames BD (eds.), Protein Expression: A Practical Approach, Oxford Univ Press, 1999; 및 Deutscher MP, Simon MI, Abelson JN (eds.), Guide to Protein Purification: Methods in Enzymology (Methods in Enzymology Series, Vol. 182), Academic Press, 1997]을 참조하고, 상기 문헌의 각각은 본원에 인용에 의해 포함된다). 특히 면역친화성 크로마토그래피의 경우, 당단백질은 당단백질에 대해 생성되었고 고정된 지지체에 부착된 항체를 포함하는 친화성 컬럼에 이에 결합시킴으로써 단리될 수 있다. 대안으로, 인플루엔자 코트(coat) 서열, 폴리-히스티딘 또는 글루타티온-S-트랜스퍼라제와 같은 친화성 태그를 표준 재조합 기술에 의해 당단백질에 부착시켜 적절한 친화성 컬럼에 걸친 계대에 의해 용이한 정제가 가능해질 수 있다. 정제되는 가용성 GPV가 HLEP를 포함하는 경우, HLEP에 대해 지시된 항체 또는 HLEP에 결합할 수 있는 다른 화합물을 친화성 컬럼에 부착시켜 친화성 크로마토그래피를 수행할 수 있다. 프로테아제 억제제, 예를 들면 페닐 메틸 설포닐 플루오라이드(PMSF), 류펩틴, 펩스타틴 또는 아프로티닌은 정제 프로세스 동안 당단백질의 분해를 감소시키거나 제거하기 위해 임의의 또는 모든 단계에서 부가할 수 있다. 프로테아제 억제제는 발현된 단당백질을 단리하고 정제하기 위해서 세포가 용해되어야만 하는 경우에 특히 유리하다. 추가로 또는 대안으로, 공유결합적으로 부착된 올리고사카라이드 쇄의 효소적 트리밍(trimming)을 감소시키거나 제거하기 위해서 글리코시다제 억제제를 임의의 또는 모든 단계에서 부가할 수 있다.
당해 분야의 숙련가 중 하나는 정확한 정제 기술은 정제되는 폴리펩타이드의 특성, 폴리펩타이드가 발현되는 세포의 특성 및/또는 세포가 성장된 배지의 조성에 따라 다를 것임을 이해할 것이다.
조성물 및 키트
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 가용성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 상기 약제학적 조성물은 가용성 폴리펩타이드를 대상체에서 혈전성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 유효량으로 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약 10㎍ 내지 1,000mg, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 500mg, 보다 바람직하게는 1mg 내지 100mg의 가용성 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약 0.01 내지 20,000㎍/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 1000㎍/ml, 보다 바람직하게는 0.5 내지 500㎍/ml, 가장 바람직하게는 약 100㎍/ml의 가용성 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에서 적합한 담체 및 희석제는 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본원에 기술된 방법에 적합한 본 발명의 당단백질의 치료학적 제형은 보관을 위해 원하는 정도의 순도를 갖는 당단백질을 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제(이들의 전부는 본원에서 "담체"로서 나타내어진다), 즉 완충제, 안정화제, 보존제, 등장화제, 비-이온성 세제, 항산화제 및 다른 다양한 첨가제(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed.) 1980]을 참조한다)와 혼합함으로써 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 제조될 수 있다. 이러한 첨가제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용체에 대해 비독성이어야만 한다.
완충제는 pH를 생리학적 조건에 근접하는 범위로 유지하는 것을 돕는다. 이들은 약 2mM 내지 약 50mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 적합한 완충제로는 유기산 및 무기산 둘 다 및 이들의 염, 예를 들면, 시트레이트 완충제(예를 들면, 시트레이트 1나트륨-2나트륨 시트레이트 혼합물, 시트르산-3나트륨 시트레이트 혼합물, 시트르산-1나트륨 시트레이트 혼합물 등), 석시네이트 완충제(예를 들면, 석신산-1나트륨 석시네이트 혼합물, 석신산-수산화 나트륨 혼합물, 석신산-2나트륨 석시네이트 혼합물 등), 타르트레이트 완충제(예를 들면, 타르타르산-나트륨 타르트레이트 혼합물, 타르타르산-칼륨 타르트레이트 혼합물, 타르타르산-수산화 나트륨 혼합물 등), 푸마레이트 완충제(예를 들면, 푸마르산-1나트륨 푸마레이트 혼합물, 푸마르산-2나트륨 푸마레이트 혼합물, 1나트륨 푸마레이트-2나트륨 푸마레이트 혼합물 등), 글루코네이트 완충제(예를 들면, 글루콘산-나트륨 글루코네이트 혼합물, 글루콘산-수산화 나트륨 혼합물, 글루콘산-칼륨 글루코네이트 혼합물 등), 옥살레이트 완충제(예를 들면, 옥살산-나트륨 옥살레이트 혼합물, 옥살산-수산화 나트륨 혼합물, 옥살산-칼륨 옥살레이트 혼합물 등), 락테이트 완충제(예를 들면, 락트산-나트륨 락테이트 혼합물, 락트산-수산화 나트륨 혼합물, 락트산-칼륨 락테이트 혼합물 등) 및 아세테이트 완충제(예를 들면, 아세트산-나트륨 아세테이트 혼합물, 아세트산-수산화 나트륨 혼합물 등)가 포함된다. 추가로, 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제 및 트리메틸아민 염, 예를 들면 Tris가 사용될 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 지연시키기 위해 부가될 수 있고, 0.2% 내지 1%(w/v) 범위의 양으로 부가될 수 있다. 적합한 보존제로는 페놀, 벤질 알콜, 메타-크레졸, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 할라이드(예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 헥사메토늄 클로라이드, 및 알킬 파라벤, 예를 들면 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 사이클로헥사놀, 및 3-펜타놀이 포함된다. 종종 "안정화제"로서 공지되는 등장화제는 액체 조성물의 등장성을 확보하기 위해 부가될 수 있고, 이로는 다가의 당 알콜, 바람직하게는 3가 또는 보다 높은 당 알콜, 예를 들면 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨이 포함된다. 안정화제는 벌킹제(bulking agent) 내지 치료학적 제제를 용해시키거나 컨테이너 벽에 대한 변성 또는 부착을 방지하는데 도움이 되는 첨가제 기능의 범위일 수 있는 광범위한 범주의 부형제를 말한다. 전형적인 안정화제는 다가의 당 알콜(상기 열거됨); 아르기닌, 라이신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌, 오르니틴, L-류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등과 같은 아미노산; 유기 당 또는 당 알콜, 예를 들면 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 리비톨, 미오이노시톨, 갈락티톨, 및 글리세롤 등(이노시톨과 같은 사이클리톨 포함); 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 중합체; 황 함유 환원제, 예를 들면 요소, 글루타티온, 티옥산, 나트륨 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 나트륨 티오설페이트; 저분자량 폴리펩타이드(예를 들면, 10개 또는 그 미만의 잔기의 펩타이드); 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 모노사카라이드, 예를 들면 크실로스, 만노스, 프럭토스, 글루코스; 디사카라이드, 예를 들면 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트리사카라이드, 예를 들면 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예를 들면 덱스트란일 수 있다. 안정화제는 활성 단백질 중량부당 0.1 내지 10,000중량의 범위로 존재할 수 있다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제("습윤제"로서도 공지됨)는 치료학적 제제를 용해시키는 것을 돕기 위해 또한 교반-유도된 응집에 대해 치료학적 단백질을 보호하기 위해 부가될 수 있고, 이는 또한 상기 제형이 단백질의 변성을 야기하지 않고 압력이 가해진 전단 표면에 노출되게 한다. 적합한 비-이온성 계면활성제로는 폴리소르베이트(20, 80 등), 폴리옥사머(184, 188 등), 플루로닉(Pluronic) 폴리올, 폴리에틸렌 소르비탄 모노에테르(TWEEN®-20, TWEEN®-80 등)가 포함된다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05mg/ml 내지 약 1.0mg/ml의 범위로 또는 약 0.07mg/ml 내지 약 0.2mg/ml의 범위로 존재할 수 있다.
추가의 다양한 부형제로는 벌킹제(예를 들면, 전분), 킬레이팅제(chelating agent)(예를 들면, EDTA), 항산화제(예를 들면, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E) 및 공용매(cosolvent)가 포함된다.
약제학적 조성물은 약 5.0 내지 10.0, 바람직하게는 약 5.6 내지 9.0, 보다 바람직하게는 약 6.0 내지 8.8, 가장 바람직하게는 약 6.5 내지 8.0의 pH를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 pH는 약 6.2, 6.5, 6.75, 7.0 또는 7.5일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 설하, 비내, 안내, 직장, 경피, 점막, 국소 또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 피내, 피하, 근육내(i.m.), 정맥내(i.v.), 복강내(i.p.), 동맥내, 수질내(intramedullary), 심장내, 관절내(관절), 활막내, 두개내, 척추내 및 척추강내(척수액)(i.p.) 주사 또는 주입, 바람직하게는 마우스에서의 복강내(i.p.) 주사 및 사람에서의 정맥내(i.v.) 또는 피하(s.c.) 주사를 포함할 수 있다. 약물 제형의 비경구 주사 또는 주입에 적합한 임의의 장치를 이러한 투여에 사용할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 멸균의 사전-충전된 시린지(syringe)에 함유될 수 있다.
본 발명은 다른 양상은 (i) 상기 본원에 정의된 바와 같은 가용성 폴리펩타이드 및 (ii) 상기 가용성 폴리펩타이드 이외의 다른 항응고성 또는 항혈소판 약물을 포함하는 약제학적 키트이다. 한 실시형태에서, 가용성 폴리펩타이드 및 항응고성 또는 항혈소판 약물은 별도의 조성물에 함유된다.
용어 "항응고성 또는 항혈소판 약물"은 헤파린, 직접적 트롬빈 억제제(DTI), 직접적 또는 선택적 인자 Xa 억제제(xaban) 및 비타민 K 길항제(VKA)를 말한다. 따라서, "항응고성 또는 항혈소판 약물"은 천연 발생 또는 합성 헤파린을 포함할 수 있다. 용어 "항응고성 또는 항혈소판 약물"은 또한 트롬빈 또는 인자 Xa를 직접적으로 또는 선택적으로 억제함으로써 혈액의 응고를 방지하는 물질을 포함하는 것을 의미하였다. 다른 실시형태에서, 항응고성 물질은 비타민 K 길항제이다.
몇몇의 실시형태들에서, 항응고성 또는 항혈소판 약물은
(i)
헤파린, 특히 분획화되지 않은 헤파린(UFH: unfractionated heparin) 또는 저분자량 헤파린(LMWH: low-molecular-weight heparin),
(ii)
직접적 트롬빈 억제제(DTI), 특히 다비가트란, 멜라가트란, 아르가트로반, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 크시멜라가트란 또는 데시루딘(Di Nisio et al. N Engl J Med. 2005; 353: 1028-40),
(iii)
직접적 또는 선택적 인자 Xa 억제제(xaban), 특히 리바록사반((Eriksson et al., Circulation. 114: 2374-81), 아픽사반(Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol. 27: 1238?47), 베트릭사반, 에독사반, 오타믹사반(Cohen et al., Circulation 115: 2642-51) 또는 폰다파리눅스(Peters et al., Eur . Heart J. 29: 324-31), 및
(iv)
비타민 K 길항제(VKA), 특히 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤 또는 와파린 및 관련 4-하이드록시쿠마린-함유 분자, 쿠마테트랄릴, 디쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 클로린디온, 디페난디온, 페난디온 또는 티오클로마롤(예를 들면, 문헌[Ansell et al. 2008, "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists", American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 133 (6 Suppl): 160S-198S)
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은 혈전성 질환의 치료시 동시적, 별도의 또는 순차적 사용을 위한 (i) 상기 본원에 정의된 바와 같은 가용성 폴리펩타이드 및 (ii) 상기 가용성 폴리펩타이드 이외의 다른 항혈소판 또는 항응고성 약물을 포함하는 약제학적 키트이다.
혈전성 질환의 치료
본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 혈전성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 "혈전성 장애" 또는 "혈전성 질환"은 혈류를 폐색시키거나 감소시키는 혈전(혈병)의 형성을 특징으로 하는 임의의 장애 또는 질환이다. 혈전은 혈전이 형성된 곳에 국부적으로 유지될 수 있거나, 또는 분리되어 나와 다운스트림(downstream) 혈류를 폐색시킬 수 있다(혈전색전증). 몇몇의 실시형태들에서, 혈전증은 정맥(정맥 혈전증)에서 또는 동맥(동맥 혈전증)에서 심장 및 뇌를 포함하여 신체의 어느 곳에서나 발생할 수 있다. 관상 순환에서 혈전증이 발생하는 경우, 이는 관상 혈전증으로서 나타낸다. 뇌 순환에서 혈전증이 발생하는 경우, 이는 뇌 혈전증으로서 나타낸다.
혈전성 장애는 정맥, 동맥 또는 모세혈관 혈전증, 심장에서의 혈전 형성, 만성 및/또는 급성 혈전색전증(예를 들면, 폐 색전증, 심방 세동-유도된 혈전 형성 후 뇌 혈전색전증(예를 들면, 심방 세동에서의 뇌졸중 예방(SPAF)), 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 (예를 들면, 판막 치환술, 특히 기계적 심장 판막, 스텐트(stent), 경피적 관상 중재술(PCI: percutaneous coronary intervention), 체외막 산소화(ECMO) 또는 진행중인 심폐 우회 수술(CPB 수술)을 받은 환자에서) 인공적 표면과 접촉시킨 결과로서의 혈전 형성을 포함할 수 있다. 혈전은 뇌졸중, 급성 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 불안정 협심증, 심부 정맥 혈전증(DVT), 문정맥 혈전증, 혈전색전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 뇌정맥동 혈전증, 버드-키아리(Budd-Chiari) 증후군, 파제트-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환, 또는 무증상 뇌 허혈(SBI: silent brain ischemia)의 위험을 야기하거나 증가시킬 수 있다. 본 발명에 따른 혈전성 질환은 추가로 폐 색전, 죽상 동맥경화증, 인자 V 라이덴(factor V Leiden), 항트롬빈 III 결핍증, 단백질 C 결핍증, 단백질 S 결핍증, 프로트롬빈 유전자 돌연변이(G20210A), 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia), 항인지질 항체 증후군, 항카디오리핀 항체, 혈전증 증후군, 루푸스 항응고 증후군, 악성 종양, 대수술(major surgery), 고정화(immobilization), 경구 피임약 사용, 탈리도미드 사용, 특히 덱사메타손과의 조합으로의 사용, 헤파린-유도된 혈소판 감소증, 임신, 골수증식성 장애, 염증성 장 질환, 신 증후군, 발작성 야간 혈색소뇨증, 과다점도 증후군, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 및 외상을 포함할 수 있다. 용어 혈전성 질환은 또한 암, 예를 들면, 다발성 골수종 및 다른 혈액학적 암, 선암종, 췌장, 위, 난소, 전립선, 결장, 폐, 뇌, 유방, 신장, 피부, 자궁경부의 암 및 귀-코-목 암에 의해 유도된 혈전증을 말한다.
용어 "혈전성 질환"은 특히 혈전-염증성 병태를 포함한다. 혈전-염증은 혈전촉진성(prothrombotic) 및 염증촉진성(pro-inflammatory) 캐스케이드가 동시에 작용하여 질환 진행 및 장기 손상을 촉진시키도록 기계론적으로 연관되어 있는 질환 상태를 의미한다. 혈전-염증성 질환 상태는 (급성 허혈성 뇌졸중에서) 뇌, 폐, 간, 결장, 심근 또는 골격근의 허혈/재관류 손상(I/R-손상)과 같은 허혈-후 장기 손상의 병태를 포함하지만, 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 같은 전신 염증 병태도 포함한다.
바람직하게, 혈전성 질환은 혈전-염증성 병태, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 모세혈관 혈전증, 문정맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 뇌정맥동 혈전증, 인공적 표면과 혈액의 접촉, 특히 체외막 산소화(ECMO) 동안 또는 그 후의 혈전 형성, 죽상 동맥경화증, 관절염, 응고병증, 심부 정맥 혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고병증(DIC), 만성 또는 급성 혈전색전증, 폐 혈전색전증, 버드-키아리 증후군, 파제트-슈뢰터 질환, 뇌졸중 및 심근 경색으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 가용성 폴리펩타이드를 이용한 유효 용량, 총 투약 횟수 및 치료 길이의 결정은 당해 분야 숙련가의 능력 내이고, 표준 용량 상승 연구를 이용하여 결정할 수 있다. 투여될 본 발명의 가용성 폴리펩티드의 용량은 특정 가용성 폴리 펩타이드, 대상체, 질환의 성질 및 중증도, 대상체의 신체적 상태, 치료학적 용법(예를 들면, 제2 치료제가 사용되는지의 여부), 및 선택된 투여 경로; 적절한 용량은 당해 분야 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
투약 스케줄은 특정 유형의 질환, 질환의 중증도 및 본 발명의 가용성 폴리펩티드에 대한 환자의 감수성을 포함하는 다수의 임상학적 인자들에 따라 매월 1 회 내지 매일마다로 다양할 수 있다. 특정 실시형태들에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드는 매주 2회, 5일마다, 매주 1회, 10일마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다 또는 1개월에 1회 투여되거나, 상기 값들 중 임의의 둘 사이의 임의의 범위로, 예를 들면 매주 내지 매달, 10일마다 내지 2주마다, 또는 매주 2 내지 3회 등으로 투여된다.
당해 분야 숙련가 중 하나는 본 발명의 가용성 폴리펩타이드의 개별 용량의 최적 양 및 간격이 치료될 병태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 대상체의 나이와 병태에 의해 결정될 것임을 인지할 것이고, 의사가 궁극적으로 사용할 적절한 용량을 결정할 것임을 인지할 것이다. 이러한 용량은 적절한 정도로 종종 반복될 수 있다. 부작용이 나타나면 정상적인 임상학적 실행에 따라 양 및/또는 빈도를 변경하거나 감소시킬 수 있다.
실시예
결과
실시예 1: 가용성 GPV는 항혈전 효과를 갖는다
복부 대동맥의 기계적 손상 모델에서 생체내 혈전 형성에 대한 sGPV의 잠재적 효과를 조사하기 위해서, 실험 직전에 WT 마우스에게 20㎍의 사람 sGPV(shGPV)를 정맥내 주사하였다. 대동맥 손상 후 8분 이내에, PBS-주사된 대조군 마우스에서 폐색성 혈전 형성으로 인하여 혈류가 정지하였다(도 1). sGPV를 이용한 전처리는 WT 마우스를 동맥의 폐색성 혈전 형성으로부터 보호하였고, 이는 shGPV가 항혈전 효과를 가짐을 나타낸다(도 1).
실시예 2: 가용성 사람 GPV는 허혈성 뇌졸중을 보호한다
국소성 뇌 허혈 후 뇌 경색에서의 가용성 GPV의 역할을 평가하기 위해, 마우스에게 60분의 일시적 중간 대뇌 동맥 폐색(tMCAO)을 실시하였고, 24시간 후에 경색 체적을 평가하였다. 놀랍게도, shGPV-AFP로 처리된 야생형 마우스의 경색 체적은 야생형 마우스와 비교하여 유의하게 감소되었다(도 2). 따라서, 가용성 사람 GPV를 이용한 전처리는 뇌 경색 진행에 대한 보호를 제공한다.
실시예 3: 가용성 사람 GPV는 꼬리 출혈 시간에 대한 영향을 갖지 않는다
지혈에 대한 가용성 GPV의 역할을 평가하기 위해서, 비히클 또는 20㎍의 가용성 사람 GPV(shGPV) 중 어느 하나로 치료된 마우스에게 꼬리 출혈 시간 검정을 실시하였다. 꼬리 끝의 2-mm 절편을 메스(scalpel)를 이용하여 제거하였다. 꼬리 출혈은 상처 부위에 직접적으로 접촉하지 않고 20초 간격으로 여과지를 이용하여 혈액을 부드럽게 흡수함으로써 모니터링하였다. 상기 여과지에 혈액이 관찰되지 않은 경우, 출혈이 중단된 것으로 결정되었다(도 3). 이들 데이터는 항-혈전 효과를 발휘하는 shGPV 용량이 지혈에 영향을 미치지 않고 이는 shGPV가 안전한 항-혈전제임을 나타낸다는 것을 입증한다.
실시예 4: 시험관내에서의 유동(flow) 하의 콜라겐에 대한 부착력
시험관내 검정에서 유동 하의 콜라겐 상의 혈전 형성에 대한 가용성 GPV의 역할을 평가하기 위해서, 항응고된 전혈을 20㎍의 가용성 GPV와 5분 동안 인큐베이션하였고, 콜라겐-코팅된 표면에 걸쳐 관류시켰다. ShGPV-AFP로 전처리된 사람 혈액(A) 또는 가용성 뮤린 GPV로 전처레된 야생형 혈액(B)은 현저히 감소된 표면 적용범위 및 감소된 혈전 형성을 나타냈다. 따라서, 시험관내 유동 부착 검정은 생체내 조건을 너무 크게 모델링하고 생체내 표현형을 재생산한다.
실시예 1 내지 실시예 4에 관한 재료 및 방법
마우스
동물 연구는 남부 프랑코니아(운터프랑켄 도청)의 지방 정부에 의해 승인되었다.
가용성 GPV
1. 가용성 사람 GPV(shGPV)
가용성 사람 GPV(성숙 사람 GPV의 aa 1 내지 518)를 배큘로바이러스(baculovirus)-형질감염된 곤충 세포에서 재조합적으로 발현시켰고, 표준 니트릴로트리아세트산(Ni-NTA) 컬럼을 이용하여 정제하였고, PBS 완충액에 용해시켰다. 순도는 표준 SDS PAGE를 이용하여 확인하였다.
성숙 shGPV의 아미노산 서열(신호 펩타이드 나타내지 않음):
2. 알부민에 융합된 가용성 사람 GPV(shGPV-AFP)
shGPV-AFP는 CHO K1 세포에서 발현되었고 관류 발효기 시스템에서 생산되었다. 세포 불포함 수거물을 30kD 멤브레인(예를 들면, Centramate OS030T12)와 TFF 시스템(예를 들면, Cetramate 500 S Pall)을 이용하여 30배 농축시켰다. 해당 농축물에 0.75mol/L NaCl 및 5mmol/L EDTA의 최종 농도로 NaCl 및 EDTA를 섞었고, 20mM Tris 완충액 pH 7.4로 사전평형화된(preequlibrated) CaptureSelect Human Albumin 컬럼(Lifetechnologies)에 밤새 부하하였다. 상기 컬럼을 평형화 완충액으로 세척한 후, 20mM Tris + 2M MgCl pH 7.4 완충액을 이용하여 shGPV-AFP를 용출시켰다. 이어서, 용출물을 농축시켰고, 30kD 컷 오프를 갖는 초원심분리 필터(Ultra Centrifugal Filter)(예를 들면, Amincon Ref. UFC903024)를 이용하여 50mM Tris + 150mM NaCl pH7.4에 대해 투석하였다.
성숙 shGPV-AFP의 아미노산 서열(신호 펩타이드 나타내지 않음):
3. 가용성 뮤린 GPV(smGPV)
가용성 뮤린 GPV(성숙 뮤린 GPV의 aa 1 내지 519)를 CHO 세포에서 재조합적으로 발현시켰고, 항-Flag 컬럼을 이용하여 정제하였고, PBS 완충액에 용해시켰다. 순도는 표준 SDS PAGE를 이용하여 확인하였다.
성숙 smGPV의 아미노산 서열(신호 펩타이드 나타내지 않음):
복부 대동맥의 기계적-손상
마취된 생쥐(10 내지 16주령)의 복강을 열기 위해서, 세로 방향의 중간선 절개를 수행하였고 복부 대동맥을 노출시켰다. 도플러(Doppler) 초음파 유동 프로브(Transonic Systems, Maastricht, Netherlands)를 대동맥 주위에 위치시켰고 유동 프로브의 업스트림에서 핀셋의 1회의 확고한 압박(15s)을 이용한 기계적 손상에 의해 혈전증을 유도하였다. 완전한 폐색이 발생하거나 30분이 경과할 때까지 혈류를 모니터링했다.
일시적 중간 대뇌 동맥 폐색(tMCAO)
8 내지 12주령 마우스에서 일시적 중간 대뇌 동맥 폐색(tMACO)에 의해 국소 뇌 허혈을 유도하였다. 70% N2/30% O2 혼합물 중의 2% 이소플루란에 의해 흡입 마취를 유도하였고 서보(servo)-제어 가열 장치를 사용하여 수술 과정 동안 체온을 기록하고 유지하였다. 동물당 수술 절차의 지속기간은 15분 미만으로 유지되었다. 경동맥을 통해 중간 대뇌 동맥(MCA)의 근원까지 실리콘 고무-코팅된 6.0 나일론 모노필라멘트(6021PK10, Doccol, Redlands, CA, USA)를 전진시켜 MCA 경색을 야기하였다. 60분의 폐색 시간 후, 상기 필라멘트를 제거하여 재관류를 허용하였다. 재관류 24시간 후 동물을 희생시켰고 뇌는 뇌내 출혈에 대해 확인하였다. 경색의 정도는 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC, Sigma-Aldrich)(2%(w/v) 용액) 염색된 뇌 절편 상에서 재관류 24시간 후에 정량적으로 평가하였다. 뇌 부종에 대해 교정된 경색 부위의 면적(Planimetric) 측정(ImageJ 소프트웨어, NIH, Bethesda, MD, USA)은 맹검 방식으로 수행하였다.
출혈 시간 검정
마우스를 삼중 마취의 복강내 주사에 의해 마취시켰고, 꼬리 끝의 2mm 절편을 메스를 이용하여 제거하였다. 꼬리 출혈은 상처 부위에 직접적으로 접촉하지 않고 20초 간격으로 여과지를 이용하여 혈액을 부드럽게 흡수함으로써 모니터링하였다. 상기 여과지에 혈액이 관찰되지 않은 경우, 출혈이 중단된 것으로 결정되었다. 실험은 소작(cauterization)에 의해 20분 후에 수동으로 중단되었다.
시험관내 유동 하의 콜라겐 상의 혈전 형성
콜라겐에의 부착을 위해, 커버슬립(coverslip)을 37℃ o/n에서 200㎍ mL-1 콜라겐 I로 코팅하였고, PBS 중의 1% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 전혈(700μl + 300μl 헤파린(TBS 중의 20U/ml, pH7.3))을 Ca2+를 함유하는 타이로드(Tyrode) 완충액 중에 2:1로 희석시켰고 1ml 주사기에 채웠다. 관류 전에, 항응고된 혈액을 37℃에서 5분 동안 Dylight-488-접합된 항-GPIX 유도체(0.2μg/mL)와 함께 인큐베이션하였다. 코팅된 커버 슬립이 구비된 슬릿 깊이가 50μm인 투명한 유동 챔버를 희석된 전혈로 채워진 주사기에 연결하였다. 1000s-1 또는 1,700s-1의 벽 전단 속도와 동등한 높은 전단 응력 하에서 펄스가 없는 펌프(pulse-free pump)를 사용하여 관류를 수행하였다. 응집체 형성은 Zeiss Axiovert 200 도립 현미경(inverted microscope)으로 관찰하였다(40x/0.60 대물렌즈). 위상-차(Phase-contrast) 및 형광 사진을 CoolSNAP-EZ 카메라로 기록하였고 MetaVue 소프트웨어를 사용하여 오프라인으로 분석하였다.
통계학적 분석
결과는 그룹당 적어도 3회의 개별 실험으로부터의 평균 ± SD로서 나타내어진다. 적용가능한 경우 통계학적 분석을 위해 피셔(Fisher)의 정확한 시험(exact test)을 사용하였다. 그렇지 않은 경우, 통계학적 분석을 위해 웰치(Welch)의 t 시험을 수행하였다. 0.05 미만의 P-값은 통계학적으로 유의하다고 간주되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> JULIUS-MAXIMILIANS-UNIVERSITAT WURZBURG
<120> SOLUBLE GLYCOPROTEIN V FOR TREATING THROMBOTIC DISEASES
<130> 2015_M002_A251
<150> EP15202530.0
<151> 2015-12-23
<160> 10
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 3493
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (32)..(1714)
<400> 1
agttactttg gagtgcagaa ccatttcaga c atg ctg agg ggg act cta ctg 52
Met Leu Arg Gly Thr Leu Leu
1 5
tgc gcg gtg ctc ggg ctt ctg cgc gcc cag ccc ttc ccc tgt ccg cca 100
Cys Ala Val Leu Gly Leu Leu Arg Ala Gln Pro Phe Pro Cys Pro Pro
10 15 20
gct tgc aag tgt gtc ttc cgg gac gcc gcg cag tgc tcg ggg ggc gac 148
Ala Cys Lys Cys Val Phe Arg Asp Ala Ala Gln Cys Ser Gly Gly Asp
25 30 35
gtg gcg cgc atc tcc gcg cta ggc ctg ccc acc aac ctc acg cac atc 196
Val Ala Arg Ile Ser Ala Leu Gly Leu Pro Thr Asn Leu Thr His Ile
40 45 50 55
ctg ctc ttc gga atg ggc cgc ggc gtc ctg cag agc cag agc ttc agc 244
Leu Leu Phe Gly Met Gly Arg Gly Val Leu Gln Ser Gln Ser Phe Ser
60 65 70
ggc atg acc gtc ctg cag cgc ctc atg atc tcc gac agc cac att tcc 292
Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met Ile Ser Asp Ser His Ile Ser
75 80 85
gcc gtt gcc ccc ggc acc ttc agt gac ctg ata aaa ctg aaa acc ctg 340
Ala Val Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp Leu Ile Lys Leu Lys Thr Leu
90 95 100
agg ctg tcg cgc aac aaa atc acg cat ctt cca ggt gcg ctg ctg gat 388
Arg Leu Ser Arg Asn Lys Ile Thr His Leu Pro Gly Ala Leu Leu Asp
105 110 115
aag atg gtg ctc ctg gag cag ttg ttt ttg gac cac aat gcg cta agg 436
Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe Leu Asp His Asn Ala Leu Arg
120 125 130 135
ggc att gac caa aac atg ttt cag aaa ctg gtt aac ctg cag gag ctc 484
Gly Ile Asp Gln Asn Met Phe Gln Lys Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu
140 145 150
gct ctg aac cag aat cag ctc gat ttc ctt cct gcc agt ctc ttc acg 532
Ala Leu Asn Gln Asn Gln Leu Asp Phe Leu Pro Ala Ser Leu Phe Thr
155 160 165
aat ctg gag aac ctg aag ttg ttg gat tta tcg gga aac aac ctg acc 580
Asn Leu Glu Asn Leu Lys Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Asn Leu Thr
170 175 180
cac ctg ccc aag ggg ttg ctt gga gca cag gct aag ctc gag aga ctt 628
His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala Gln Ala Lys Leu Glu Arg Leu
185 190 195
ctg ctc cac tcg aac cgc ctt gtg tct ctg gat tcg ggg ctg ttg aac 676
Leu Leu His Ser Asn Arg Leu Val Ser Leu Asp Ser Gly Leu Leu Asn
200 205 210 215
agc ctg ggc gcc ctg acg gag ctg cag ttc cac cga aat cac atc cgt 724
Ser Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Gln Phe His Arg Asn His Ile Arg
220 225 230
tcc atc gca ccc ggg gcc ttc gac cgg ctc cca aac ctc agt tct ttg 772
Ser Ile Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg Leu Pro Asn Leu Ser Ser Leu
235 240 245
acg ctt tcg aga aac cac ctt gcg ttt ctc ccc tct gcg ctc ttt ctt 820
Thr Leu Ser Arg Asn His Leu Ala Phe Leu Pro Ser Ala Leu Phe Leu
250 255 260
cat tcg cac aat ctg act ctg ttg act ctg ttc gag aac ccg ctg gca 868
His Ser His Asn Leu Thr Leu Leu Thr Leu Phe Glu Asn Pro Leu Ala
265 270 275
gag ctc ccg ggg gtg ctc ttc ggg gag atg ggg ggc ctg cag gag ctg 916
Glu Leu Pro Gly Val Leu Phe Gly Glu Met Gly Gly Leu Gln Glu Leu
280 285 290 295
tgg ctg aac cgc acc cag ctg cgc acc ctg ccc gcc gcc gcc ttc cgc 964
Trp Leu Asn Arg Thr Gln Leu Arg Thr Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg
300 305 310
aac ctg agc cgc ctg cgg tac tta ggg gtg act ctg agc ccg cgg ctg 1012
Asn Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Leu Gly Val Thr Leu Ser Pro Arg Leu
315 320 325
agc gcg ctt ccg cag ggc gcc ttc cag ggc ctt ggc gag ctc cag gtg 1060
Ser Ala Leu Pro Gln Gly Ala Phe Gln Gly Leu Gly Glu Leu Gln Val
330 335 340
ctc gcc ctg cac tcc aac ggc ctg acc gcc ctc ccc gac ggc ttg ctg 1108
Leu Ala Leu His Ser Asn Gly Leu Thr Ala Leu Pro Asp Gly Leu Leu
345 350 355
cgc ggc ctc ggc aag ctg cgc cag gtg tcc ctg cgc cgc aac agg ctg 1156
Arg Gly Leu Gly Lys Leu Arg Gln Val Ser Leu Arg Arg Asn Arg Leu
360 365 370 375
cgc gcc ctg ccc cgt gcc ctc ttc cgc aat ctc agc agc ctg gag agc 1204
Arg Ala Leu Pro Arg Ala Leu Phe Arg Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser
380 385 390
gtc cag ctc gac cac aac cag ctg gag acc ctg cct ggc gac gtg ttt 1252
Val Gln Leu Asp His Asn Gln Leu Glu Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe
395 400 405
ggg gct ctg ccc cgg ctg acg gag gtc ctg ttg ggg cac aac tcc tgg 1300
Gly Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Val Leu Leu Gly His Asn Ser Trp
410 415 420
cgc tgc gac tgt ggc ctg ggg ccc ttc ctg ggg tgg ctg cgg cag cac 1348
Arg Cys Asp Cys Gly Leu Gly Pro Phe Leu Gly Trp Leu Arg Gln His
425 430 435
cta ggc ctc gtg ggc ggg gaa gag ccc cca cgg tgc gca ggc cct ggg 1396
Leu Gly Leu Val Gly Gly Glu Glu Pro Pro Arg Cys Ala Gly Pro Gly
440 445 450 455
gcg cac gcc ggc ctg ccg ctc tgg gcc ctg ccg ggg ggt gac gcg gag 1444
Ala His Ala Gly Leu Pro Leu Trp Ala Leu Pro Gly Gly Asp Ala Glu
460 465 470
tgc ccg ggc ccc cgg ggc ccg cct ccc cgc ccc gct gcg gac agc tcc 1492
Cys Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro Arg Pro Ala Ala Asp Ser Ser
475 480 485
tcg gaa gcc cct gtc cac cca gcc ttg gct ccc aac agc tca gaa ccc 1540
Ser Glu Ala Pro Val His Pro Ala Leu Ala Pro Asn Ser Ser Glu Pro
490 495 500
tgg gtg tgg gcc cag ccg gtg acc acg ggc aaa ggt caa gat cat agt 1588
Trp Val Trp Ala Gln Pro Val Thr Thr Gly Lys Gly Gln Asp His Ser
505 510 515
ccg ttc tgg ggg ttt tat ttt ctg ctt tta gct gtt cag gcc atg atc 1636
Pro Phe Trp Gly Phe Tyr Phe Leu Leu Leu Ala Val Gln Ala Met Ile
520 525 530 535
acc gtg atc atc gtg ttt gct atg att aaa att ggc caa ctc ttt cga 1684
Thr Val Ile Ile Val Phe Ala Met Ile Lys Ile Gly Gln Leu Phe Arg
540 545 550
aaa tta atc aga gag aga gcc ctt ggg taa accaatggga aaatcttcta 1734
Lys Leu Ile Arg Glu Arg Ala Leu Gly
555 560
attacttaga acctgaccag atgtggctcg gaggggaatc cagacccgct gctgtcttgc 1794
tctccctccc ctccccactc ctcctctctt cttcctcttc tctctcactg ccacgccttc 1854
ctttccctcc tcctccccct ctccgctctg tgctcttcat tctcacaggc ccgcaacccc 1914
tcctctctgt gtcccccgcc cgttcctgga aactgagctt gacgtttgta aactgtggtt 1974
gcctgccttc cccagctccc acgcgggtgt gcgctgacac tgccgggggc gctggactgt 2034
gttggaccca tccgtgctcc gctgtgcctg gcttggcgtc tggtggagag aggggcctct 2094
tcagtgtcta ctgagtaagg ggacagctcc aggccggggc ctgtctcctg cacagagtaa 2154
gccggtaaat gtttgtgaaa tcaatgcgtg gataaaggaa cacatgccat ccaagtgatg 2214
atggcttttc ctggagggaa aggataggct gttgctctat ctaatttttt gtttttgttt 2274
ttggacagtc tagctctgtg gcccaggctg gcgtgcagtg ggccgtctca gttcactgca 2334
gcctccgcct cccaggttca agtgattctc atgcctcagc gttctgagta gctgggatta 2394
gaggcgtgtg ccactacacc cggctaattt ttgtactttt taaagtagag acggggcttt 2454
gccatattgg cctggctgat ctcaaactcc tggtcttgaa ctcctggcca caagtgatct 2514
gcccgccttg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgta agccactaca cctggccctc 2574
ttcatcgaat tttatttgag aagtagagct cttgccattt tttcccttgc tccatttttc 2634
tcactttatg tctctctgac ctatgggcta cttgggagag cactggactc cattcatgca 2694
tgagcatttt caggataagc gacttctgtg aggctgagag aggaagaaaa cacggagcct 2754
tccctccagg tgcccagtgt aggtccagcg tgtttcctga gcctcctgtg agtttccact 2814
tgctttacat ccatgcaaca tgtcattttg aaactggatt gatttgcatt tcctggaact 2874
ctgccacctc atttcacaag catttatgga gcagttaaca tgtgactggt attcatgaat 2934
ataatgataa gcttgattct agttcagctg ctgtcacagt ctcatttgtt cttccaactg 2994
aaagccgtaa aacctttgtt gctttaattg aatgtctgtg cttatgagag gcagtggtta 3054
aaacaggggc tggcgagttg acaactgtgg gttcaaatcc cagctctacc acttactaac 3114
tgcatgggac tttgggtaag acacctgctt acattctcta agccttggtt tcctgaacct 3174
taaaacagga taacatagta cctgcttcgt agagtttttg tgagaattaa aggcaataaa 3234
gcatataatg acttagccca gcggcctgca ggcaatacat gttaatgaat gttagctatt 3294
attactaaag gatgagcaat tattattggc atcatgattt ctaaagaaga gctttgagtt 3354
ggtatttttc tctgtgtata agggtaagtc cgaactttct cagactggag gttacattca 3414
catcagtctg tcttcccctg cggatggcct cagccctggg tggccagact ctgtgctcac 3474
aatccagagc aatggatcc 3493
<210> 2
<211> 560
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Arg Gly Thr Leu Leu Cys Ala Val Leu Gly Leu Leu Arg Ala
1 5 10 15
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Pro Ala Cys Lys Cys Val Phe Arg Asp Ala
20 25 30
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Asp Val Ala Arg Ile Ser Ala Leu Gly Leu
35 40 45
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Gly Met Gly Arg Gly Val
50 55 60
Leu Gln Ser Gln Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Val Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp
85 90 95
Leu Ile Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Ser Arg Asn Lys Ile Thr His
100 105 110
Leu Pro Gly Ala Leu Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
115 120 125
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Gly Ile Asp Gln Asn Met Phe Gln Lys
130 135 140
Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Asn Gln Asn Gln Leu Asp Phe
145 150 155 160
Leu Pro Ala Ser Leu Phe Thr Asn Leu Glu Asn Leu Lys Leu Leu Asp
165 170 175
Leu Ser Gly Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
180 185 190
Gln Ala Lys Leu Glu Arg Leu Leu Leu His Ser Asn Arg Leu Val Ser
195 200 205
Leu Asp Ser Gly Leu Leu Asn Ser Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Gln
210 215 220
Phe His Arg Asn His Ile Arg Ser Ile Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
225 230 235 240
Leu Pro Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Arg Asn His Leu Ala Phe
245 250 255
Leu Pro Ser Ala Leu Phe Leu His Ser His Asn Leu Thr Leu Leu Thr
260 265 270
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Ala Glu Leu Pro Gly Val Leu Phe Gly Glu
275 280 285
Met Gly Gly Leu Gln Glu Leu Trp Leu Asn Arg Thr Gln Leu Arg Thr
290 295 300
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Leu Gly
305 310 315 320
Val Thr Leu Ser Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Gln Gly Ala Phe Gln
325 330 335
Gly Leu Gly Glu Leu Gln Val Leu Ala Leu His Ser Asn Gly Leu Thr
340 345 350
Ala Leu Pro Asp Gly Leu Leu Arg Gly Leu Gly Lys Leu Arg Gln Val
355 360 365
Ser Leu Arg Arg Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Ala Leu Phe Arg
370 375 380
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Asp His Asn Gln Leu Glu
385 390 395 400
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Gly Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Val
405 410 415
Leu Leu Gly His Asn Ser Trp Arg Cys Asp Cys Gly Leu Gly Pro Phe
420 425 430
Leu Gly Trp Leu Arg Gln His Leu Gly Leu Val Gly Gly Glu Glu Pro
435 440 445
Pro Arg Cys Ala Gly Pro Gly Ala His Ala Gly Leu Pro Leu Trp Ala
450 455 460
Leu Pro Gly Gly Asp Ala Glu Cys Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro
465 470 475 480
Arg Pro Ala Ala Asp Ser Ser Ser Glu Ala Pro Val His Pro Ala Leu
485 490 495
Ala Pro Asn Ser Ser Glu Pro Trp Val Trp Ala Gln Pro Val Thr Thr
500 505 510
Gly Lys Gly Gln Asp His Ser Pro Phe Trp Gly Phe Tyr Phe Leu Leu
515 520 525
Leu Ala Val Gln Ala Met Ile Thr Val Ile Ile Val Phe Ala Met Ile
530 535 540
Lys Ile Gly Gln Leu Phe Arg Lys Leu Ile Arg Glu Arg Ala Leu Gly
545 550 555 560
<210> 3
<211> 544
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Pro Ala Cys Lys Cys Val Phe Arg Asp Ala
1 5 10 15
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Asp Val Ala Arg Ile Ser Ala Leu Gly Leu
20 25 30
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Gly Met Gly Arg Gly Val
35 40 45
Leu Gln Ser Gln Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met
50 55 60
Ile Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Val Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp
65 70 75 80
Leu Ile Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Ser Arg Asn Lys Ile Thr His
85 90 95
Leu Pro Gly Ala Leu Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
100 105 110
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Gly Ile Asp Gln Asn Met Phe Gln Lys
115 120 125
Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Asn Gln Asn Gln Leu Asp Phe
130 135 140
Leu Pro Ala Ser Leu Phe Thr Asn Leu Glu Asn Leu Lys Leu Leu Asp
145 150 155 160
Leu Ser Gly Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
165 170 175
Gln Ala Lys Leu Glu Arg Leu Leu Leu His Ser Asn Arg Leu Val Ser
180 185 190
Leu Asp Ser Gly Leu Leu Asn Ser Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Gln
195 200 205
Phe His Arg Asn His Ile Arg Ser Ile Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
210 215 220
Leu Pro Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Arg Asn His Leu Ala Phe
225 230 235 240
Leu Pro Ser Ala Leu Phe Leu His Ser His Asn Leu Thr Leu Leu Thr
245 250 255
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Ala Glu Leu Pro Gly Val Leu Phe Gly Glu
260 265 270
Met Gly Gly Leu Gln Glu Leu Trp Leu Asn Arg Thr Gln Leu Arg Thr
275 280 285
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Leu Gly
290 295 300
Val Thr Leu Ser Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Gln Gly Ala Phe Gln
305 310 315 320
Gly Leu Gly Glu Leu Gln Val Leu Ala Leu His Ser Asn Gly Leu Thr
325 330 335
Ala Leu Pro Asp Gly Leu Leu Arg Gly Leu Gly Lys Leu Arg Gln Val
340 345 350
Ser Leu Arg Arg Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Ala Leu Phe Arg
355 360 365
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Asp His Asn Gln Leu Glu
370 375 380
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Gly Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Val
385 390 395 400
Leu Leu Gly His Asn Ser Trp Arg Cys Asp Cys Gly Leu Gly Pro Phe
405 410 415
Leu Gly Trp Leu Arg Gln His Leu Gly Leu Val Gly Gly Glu Glu Pro
420 425 430
Pro Arg Cys Ala Gly Pro Gly Ala His Ala Gly Leu Pro Leu Trp Ala
435 440 445
Leu Pro Gly Gly Asp Ala Glu Cys Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro
450 455 460
Arg Pro Ala Ala Asp Ser Ser Ser Glu Ala Pro Val His Pro Ala Leu
465 470 475 480
Ala Pro Asn Ser Ser Glu Pro Trp Val Trp Ala Gln Pro Val Thr Thr
485 490 495
Gly Lys Gly Gln Asp His Ser Pro Phe Trp Gly Phe Tyr Phe Leu Leu
500 505 510
Leu Ala Val Gln Ala Met Ile Thr Val Ile Ile Val Phe Ala Met Ile
515 520 525
Lys Ile Gly Gln Leu Phe Arg Lys Leu Ile Arg Glu Arg Ala Leu Gly
530 535 540
<210> 4
<211> 527
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Soluble GPV with C-terminal polyhistidine tag
<400> 4
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Pro Ala Cys Lys Cys Val Phe Arg Asp Ala
1 5 10 15
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Asp Val Ala Arg Ile Ser Ala Leu Gly Leu
20 25 30
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Gly Met Gly Arg Gly Val
35 40 45
Leu Gln Ser Gln Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met
50 55 60
Ile Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Val Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp
65 70 75 80
Leu Ile Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Ser Arg Asn Lys Ile Thr His
85 90 95
Leu Pro Gly Ala Leu Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
100 105 110
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Gly Ile Asp Gln Asn Met Phe Gln Lys
115 120 125
Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Asn Gln Asn Gln Leu Asp Phe
130 135 140
Leu Pro Ala Ser Leu Phe Thr Asn Leu Glu Asn Leu Lys Leu Leu Asp
145 150 155 160
Leu Ser Gly Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
165 170 175
Gln Ala Lys Leu Glu Arg Leu Leu Leu His Ser Asn Arg Leu Val Ser
180 185 190
Leu Asp Ser Gly Leu Leu Asn Ser Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Gln
195 200 205
Phe His Arg Asn His Ile Arg Ser Ile Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
210 215 220
Leu Pro Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Arg Asn His Leu Ala Phe
225 230 235 240
Leu Pro Ser Ala Leu Phe Leu His Ser His Asn Leu Thr Leu Leu Thr
245 250 255
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Ala Glu Leu Pro Gly Val Leu Phe Gly Glu
260 265 270
Met Gly Gly Leu Gln Glu Leu Trp Leu Asn Arg Thr Gln Leu Arg Thr
275 280 285
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Arg Leu Arg Tyr Leu Gly
290 295 300
Val Thr Leu Ser Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Gln Gly Ala Phe Gln
305 310 315 320
Gly Leu Gly Glu Leu Gln Val Leu Ala Leu His Ser Asn Gly Leu Thr
325 330 335
Ala Leu Pro Asp Gly Leu Leu Arg Gly Leu Gly Lys Leu Arg Gln Val
340 345 350
Ser Leu Arg Arg Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Ala Leu Phe Arg
355 360 365
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Asp His Asn Gln Leu Glu
370 375 380
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Gly Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Val
385 390 395 400
Leu Leu Gly His Asn Ser Trp Arg Cys Asp Cys Gly Leu Gly Pro Phe
405 410 415
Leu Gly Trp Leu Arg Gln His Leu Gly Leu Val Gly Gly Glu Glu Pro
420 425 430
Pro Arg Cys Ala Gly Pro Gly Ala His Ala Gly Leu Pro Leu Trp Ala
435 440 445
Leu Pro Gly Gly Asp Ala Glu Cys Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Pro
450 455 460
Arg Pro Ala Ala Asp Ser Ser Ser Glu Ala Pro Val His Pro Ala Leu
465 470 475 480
Ala Pro Asn Ser Ser Glu Pro Trp Val Trp Ala Gln Pro Val Thr Thr
485 490 495
Gly Lys Gly Gln Asp His Ser Pro Phe Trp Gly Phe Tyr Phe Leu Leu
500 505 510
Leu Ala Val Gln Ala His His His His His His His His His His
515 520 525
<210> 5
<211> 2215
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (30)..(1733)
<400> 5
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Met Leu Arg Ser Ala Leu Leu Ser
1 5
gcg gtg ctc gca ctc ttg cgt gcc caa cct ttt ccc tgc ccc aaa acc 101
Ala Val Leu Ala Leu Leu Arg Ala Gln Pro Phe Pro Cys Pro Lys Thr
10 15 20
tgc aag tgt gtg gtc cgc gat gcc gcg cag tgc tcg ggc ggc agc gtg 149
Cys Lys Cys Val Val Arg Asp Ala Ala Gln Cys Ser Gly Gly Ser Val
25 30 35 40
gct cac atc gct gag cta ggt ctg cct acg aac ctc aca cac atc ctg 197
Ala His Ile Ala Glu Leu Gly Leu Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu
45 50 55
ctc ttc cga atg gac cag ggc ata ttg cgg aac cac agc ttc agc ggc 245
Leu Phe Arg Met Asp Gln Gly Ile Leu Arg Asn His Ser Phe Ser Gly
60 65 70
atg aca gtc ctt cag cgc ctg atg ctc tca gat agc cac att tcc gcc 293
Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met Leu Ser Asp Ser His Ile Ser Ala
75 80 85
atc gac ccc ggc acc ttc aat gac ctg gta aaa ctg aaa acc ctc agg 341
Ile Asp Pro Gly Thr Phe Asn Asp Leu Val Lys Leu Lys Thr Leu Arg
90 95 100
ttg acg cgc aac aaa atc tct cgt ctt cca cgt gcg atc ctg gat aag 389
Leu Thr Arg Asn Lys Ile Ser Arg Leu Pro Arg Ala Ile Leu Asp Lys
105 110 115 120
atg gta ctc ttg gaa cag ctg ttc ttg gac cac aat gca cta agg gac 437
Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Asp
125 130 135
ctt gat caa aac ctg ttt cag caa ctg cgt aac ctt cag gag ctc ggt 485
Leu Asp Gln Asn Leu Phe Gln Gln Leu Arg Asn Leu Gln Glu Leu Gly
140 145 150
ttg aac cag aat cag ctc tct ttt ctt cct gct aac ctt ttc tcg agc 533
Leu Asn Gln Asn Gln Leu Ser Phe Leu Pro Ala Asn Leu Phe Ser Ser
155 160 165
ctg aga gaa ctg aag ttg ttg gat tta tcg cga aac aac ctg acc cac 581
Leu Arg Glu Leu Lys Leu Leu Asp Leu Ser Arg Asn Asn Leu Thr His
170 175 180
ctg ccc aag gga ctg ctt ggg gct caa gtt aag ctt gag aaa ctg ctg 629
Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala Gln Val Lys Leu Glu Lys Leu Leu
185 190 195 200
ctc tat tca aac cag ctc acg tct gtg gat tcg ggg ctg ctg agc aac 677
Leu Tyr Ser Asn Gln Leu Thr Ser Val Asp Ser Gly Leu Leu Ser Asn
205 210 215
ctg ggc gcc ctg act gag ctg cgg ctg gag cgg aat cac ctc cgc tcc 725
Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Arg Leu Glu Arg Asn His Leu Arg Ser
220 225 230
gta gcc ccg ggt gcc ttc gac cgc ctc gga aac ctg agc tcc ttg act 773
Val Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg Leu Gly Asn Leu Ser Ser Leu Thr
235 240 245
cta tcc gga aac ctc ctg gag tct ctg ccg ccc gcg ctc ttc ctt cac 821
Leu Ser Gly Asn Leu Leu Glu Ser Leu Pro Pro Ala Leu Phe Leu His
250 255 260
gtg agc agc gtg tct cgg ctg act ctg ttc gag aac ccc ctg gag gag 869
Val Ser Ser Val Ser Arg Leu Thr Leu Phe Glu Asn Pro Leu Glu Glu
265 270 275 280
ctc ccg gac gtg ttg ttc ggg gag atg gcc ggc ctg cgg gag ctg tgg 917
Leu Pro Asp Val Leu Phe Gly Glu Met Ala Gly Leu Arg Glu Leu Trp
285 290 295
ctg aac ggc acc cac ctg agc acg ctg ccc gcc gct gcc ttc cgc aac 965
Leu Asn Gly Thr His Leu Ser Thr Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn
300 305 310
ctg agc ggc ttg cag acg ctg ggg ctg acg cgg aac ccg cgc ctg agc 1013
Leu Ser Gly Leu Gln Thr Leu Gly Leu Thr Arg Asn Pro Arg Leu Ser
315 320 325
gcg ctc ccg cgc ggc gtg ttc cag ggc cta cgg gag ctg cgc gtg ctc 1061
Ala Leu Pro Arg Gly Val Phe Gln Gly Leu Arg Glu Leu Arg Val Leu
330 335 340
gcg ctg cac acc aac gcc ctg gcg gag ctg cgg gac gac gcg ctg cgc 1109
Ala Leu His Thr Asn Ala Leu Ala Glu Leu Arg Asp Asp Ala Leu Arg
345 350 355 360
ggc ctc ggg cac ctg cgc cag gtg tcg ctg cgc cac aac cgg ctg cgg 1157
Gly Leu Gly His Leu Arg Gln Val Ser Leu Arg His Asn Arg Leu Arg
365 370 375
gcc ctg ccc cgc acg ctc ttc cgc aac ctc agc agc ctc gag agc gtg 1205
Ala Leu Pro Arg Thr Leu Phe Arg Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val
380 385 390
cag cta gag cac aac cag ctg gag acg ctg cca gga gac gtg ttc gcg 1253
Gln Leu Glu His Asn Gln Leu Glu Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Ala
395 400 405
gct ctg ccc cag ctg acc cag gtc ctg ctg ggt cac aac ccc tgg ctc 1301
Ala Leu Pro Gln Leu Thr Gln Val Leu Leu Gly His Asn Pro Trp Leu
410 415 420
tgc gac tgt ggc ctg tgg ccc ttc ctc cag tgg ctg cgg cat cac ccg 1349
Cys Asp Cys Gly Leu Trp Pro Phe Leu Gln Trp Leu Arg His His Pro
425 430 435 440
gac atc ctg ggc cga gac gag ccc ccg cag tgc cgt ggc ccg gag cca 1397
Asp Ile Leu Gly Arg Asp Glu Pro Pro Gln Cys Arg Gly Pro Glu Pro
445 450 455
cgc gcc agc ctg tcg ttc tgg gag ctg ctg cag ggt gac ccg tgg tgc 1445
Arg Ala Ser Leu Ser Phe Trp Glu Leu Leu Gln Gly Asp Pro Trp Cys
460 465 470
ccg gat cct cgc agc ctg cct ctc gac cct cca acc gaa aat gct ctg 1493
Pro Asp Pro Arg Ser Leu Pro Leu Asp Pro Pro Thr Glu Asn Ala Leu
475 480 485
gaa gcc ccg gtt ccg tcc tgg ctg cct aac agc tgg cag tcc cag acg 1541
Glu Ala Pro Val Pro Ser Trp Leu Pro Asn Ser Trp Gln Ser Gln Thr
490 495 500
tgg gcc cag ctg gtg gcc agg ggt gaa agt ccc aat aac agg ctc tac 1589
Trp Ala Gln Leu Val Ala Arg Gly Glu Ser Pro Asn Asn Arg Leu Tyr
505 510 515 520
tgg ggt ctt tat att ctg ctt cta gta gcc cag gcc atc ata gcc gcg 1637
Trp Gly Leu Tyr Ile Leu Leu Leu Val Ala Gln Ala Ile Ile Ala Ala
525 530 535
ttc atc gtg ttt gcc atg att aaa atc ggc cag ctg ttt cga aca tta 1685
Phe Ile Val Phe Ala Met Ile Lys Ile Gly Gln Leu Phe Arg Thr Leu
540 545 550
atc aga gag aag ctc ttg tta gag gca atg gga aaa tcg tgt aac taa 1733
Ile Arg Glu Lys Leu Leu Leu Glu Ala Met Gly Lys Ser Cys Asn
555 560 565
tgaaactgac cagagcattg tggacggggc cccaaggaga atgcagtcag gatgctggcg 1793
tgccattaca ctatttccca ggccttttct cctctcccgt gctcttagtg tctcttcttc 1853
tcccctctct tcagaagtag cttttgtaaa tcgctactgc tttctagcct ggcctgggtt 1913
acctcctctg ctgttagttt caagggggct gagggtgggg gttcgacggg acttggctca 1973
tcaggtccaa ctgtgcagcg ctgggtgcct agtggagaga ggagcccttt cttggtttct 2033
gaatttgagg acacatcctg ccagtgggca agacctctcc gggacccagc aagggttgag 2093
taacatttgc tgaaggaaca ccggcttaaa acgaacccta ggtccaagag atgaaggctc 2153
ttcccaaaat aaaggtggag tgttcttgtc cctttacctg aaaggaaaaa aaaaaaaaaa 2213
aa 2215
<210> 6
<211> 567
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Met Leu Arg Ser Ala Leu Leu Ser Ala Val Leu Ala Leu Leu Arg Ala
1 5 10 15
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Lys Thr Cys Lys Cys Val Val Arg Asp Ala
20 25 30
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Ser Val Ala His Ile Ala Glu Leu Gly Leu
35 40 45
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Arg Met Asp Gln Gly Ile
50 55 60
Leu Arg Asn His Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met
65 70 75 80
Leu Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Ile Asp Pro Gly Thr Phe Asn Asp
85 90 95
Leu Val Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Thr Arg Asn Lys Ile Ser Arg
100 105 110
Leu Pro Arg Ala Ile Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
115 120 125
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Asp Leu Asp Gln Asn Leu Phe Gln Gln
130 135 140
Leu Arg Asn Leu Gln Glu Leu Gly Leu Asn Gln Asn Gln Leu Ser Phe
145 150 155 160
Leu Pro Ala Asn Leu Phe Ser Ser Leu Arg Glu Leu Lys Leu Leu Asp
165 170 175
Leu Ser Arg Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
180 185 190
Gln Val Lys Leu Glu Lys Leu Leu Leu Tyr Ser Asn Gln Leu Thr Ser
195 200 205
Val Asp Ser Gly Leu Leu Ser Asn Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Arg
210 215 220
Leu Glu Arg Asn His Leu Arg Ser Val Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
225 230 235 240
Leu Gly Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Glu Ser
245 250 255
Leu Pro Pro Ala Leu Phe Leu His Val Ser Ser Val Ser Arg Leu Thr
260 265 270
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Glu Glu Leu Pro Asp Val Leu Phe Gly Glu
275 280 285
Met Ala Gly Leu Arg Glu Leu Trp Leu Asn Gly Thr His Leu Ser Thr
290 295 300
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Gly Leu Gln Thr Leu Gly
305 310 315 320
Leu Thr Arg Asn Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Arg Gly Val Phe Gln
325 330 335
Gly Leu Arg Glu Leu Arg Val Leu Ala Leu His Thr Asn Ala Leu Ala
340 345 350
Glu Leu Arg Asp Asp Ala Leu Arg Gly Leu Gly His Leu Arg Gln Val
355 360 365
Ser Leu Arg His Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Thr Leu Phe Arg
370 375 380
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Glu His Asn Gln Leu Glu
385 390 395 400
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Ala Ala Leu Pro Gln Leu Thr Gln Val
405 410 415
Leu Leu Gly His Asn Pro Trp Leu Cys Asp Cys Gly Leu Trp Pro Phe
420 425 430
Leu Gln Trp Leu Arg His His Pro Asp Ile Leu Gly Arg Asp Glu Pro
435 440 445
Pro Gln Cys Arg Gly Pro Glu Pro Arg Ala Ser Leu Ser Phe Trp Glu
450 455 460
Leu Leu Gln Gly Asp Pro Trp Cys Pro Asp Pro Arg Ser Leu Pro Leu
465 470 475 480
Asp Pro Pro Thr Glu Asn Ala Leu Glu Ala Pro Val Pro Ser Trp Leu
485 490 495
Pro Asn Ser Trp Gln Ser Gln Thr Trp Ala Gln Leu Val Ala Arg Gly
500 505 510
Glu Ser Pro Asn Asn Arg Leu Tyr Trp Gly Leu Tyr Ile Leu Leu Leu
515 520 525
Val Ala Gln Ala Ile Ile Ala Ala Phe Ile Val Phe Ala Met Ile Lys
530 535 540
Ile Gly Gln Leu Phe Arg Thr Leu Ile Arg Glu Lys Leu Leu Leu Glu
545 550 555 560
Ala Met Gly Lys Ser Cys Asn
565
<210> 7
<211> 551
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Lys Thr Cys Lys Cys Val Val Arg Asp Ala
1 5 10 15
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Ser Val Ala His Ile Ala Glu Leu Gly Leu
20 25 30
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Arg Met Asp Gln Gly Ile
35 40 45
Leu Arg Asn His Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Leu Met
50 55 60
Leu Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Ile Asp Pro Gly Thr Phe Asn Asp
65 70 75 80
Leu Val Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Thr Arg Asn Lys Ile Ser Arg
85 90 95
Leu Pro Arg Ala Ile Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
100 105 110
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Asp Leu Asp Gln Asn Leu Phe Gln Gln
115 120 125
Leu Arg Asn Leu Gln Glu Leu Gly Leu Asn Gln Asn Gln Leu Ser Phe
130 135 140
Leu Pro Ala Asn Leu Phe Ser Ser Leu Arg Glu Leu Lys Leu Leu Asp
145 150 155 160
Leu Ser Arg Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
165 170 175
Gln Val Lys Leu Glu Lys Leu Leu Leu Tyr Ser Asn Gln Leu Thr Ser
180 185 190
Val Asp Ser Gly Leu Leu Ser Asn Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Arg
195 200 205
Leu Glu Arg Asn His Leu Arg Ser Val Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
210 215 220
Leu Gly Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Glu Ser
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ala Leu Phe Leu His Val Ser Ser Val Ser Arg Leu Thr
245 250 255
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Glu Glu Leu Pro Asp Val Leu Phe Gly Glu
260 265 270
Met Ala Gly Leu Arg Glu Leu Trp Leu Asn Gly Thr His Leu Ser Thr
275 280 285
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Gly Leu Gln Thr Leu Gly
290 295 300
Leu Thr Arg Asn Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Arg Gly Val Phe Gln
305 310 315 320
Gly Leu Arg Glu Leu Arg Val Leu Ala Leu His Thr Asn Ala Leu Ala
325 330 335
Glu Leu Arg Asp Asp Ala Leu Arg Gly Leu Gly His Leu Arg Gln Val
340 345 350
Ser Leu Arg His Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Thr Leu Phe Arg
355 360 365
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Glu His Asn Gln Leu Glu
370 375 380
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Ala Ala Leu Pro Gln Leu Thr Gln Val
385 390 395 400
Leu Leu Gly His Asn Pro Trp Leu Cys Asp Cys Gly Leu Trp Pro Phe
405 410 415
Leu Gln Trp Leu Arg His His Pro Asp Ile Leu Gly Arg Asp Glu Pro
420 425 430
Pro Gln Cys Arg Gly Pro Glu Pro Arg Ala Ser Leu Ser Phe Trp Glu
435 440 445
Leu Leu Gln Gly Asp Pro Trp Cys Pro Asp Pro Arg Ser Leu Pro Leu
450 455 460
Asp Pro Pro Thr Glu Asn Ala Leu Glu Ala Pro Val Pro Ser Trp Leu
465 470 475 480
Pro Asn Ser Trp Gln Ser Gln Thr Trp Ala Gln Leu Val Ala Arg Gly
485 490 495
Glu Ser Pro Asn Asn Arg Leu Tyr Trp Gly Leu Tyr Ile Leu Leu Leu
500 505 510
Val Ala Gln Ala Ile Ile Ala Ala Phe Ile Val Phe Ala Met Ile Lys
515 520 525
Ile Gly Gln Leu Phe Arg Thr Leu Ile Arg Glu Lys Leu Leu Leu Glu
530 535 540
Ala Met Gly Lys Ser Cys Asn
545 550
<210> 8
<211> 527
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Soluble murine Glycoprotein V with C-terminal FLAG tag
<400> 8
Gln Pro Phe Pro Cys Pro Lys Thr Cys Lys Cys Val Val Arg Asp Ala
1 5 10 15
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Ser Val Ala His Ile Ala Glu Leu Gly Leu
20 25 30
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Arg Met Asp Gln Gly Ile
35 40 45
Leu Arg Asn His Ser Phe Ser Gly Met Thr Val Leu Gln Arg Gln Met
50 55 60
Leu Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Ile Asp Pro Gly Thr Phe Asn Asp
65 70 75 80
Leu Val Lys Leu Lys Thr Leu Arg Leu Thr Arg Asn Lys Ile Ser Arg
85 90 95
Leu Pro Arg Ala Ile Leu Asp Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe
100 105 110
Leu Asp His Asn Ala Leu Arg Asp Leu Asp Gln Asn Leu Phe Gln Gln
115 120 125
Leu Arg Asn Leu Gln Glu Leu Gly Leu Asn Gln Asn Gln Leu Ser Phe
130 135 140
Leu Pro Ala Asn Leu Phe Ser Ser Leu Arg Glu Leu Lys Leu Leu Asp
145 150 155 160
Leu Ser Arg Asn Asn Leu Thr His Leu Pro Lys Gly Leu Leu Gly Ala
165 170 175
Gln Val Lys Leu Glu Lys Leu Leu Leu Tyr Ser Asn Gln Leu Thr Ser
180 185 190
Val Asp Ser Gly Leu Leu Ser Asn Leu Gly Ala Leu Thr Glu Leu Arg
195 200 205
Leu Glu Arg Asn His Leu Arg Ser Val Ala Pro Gly Ala Phe Asp Arg
210 215 220
Leu Gly Asn Leu Ser Ser Leu Thr Leu Ser Gly Asn Leu Leu Glu Ser
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ala Leu Phe Leu His Val Ser Ser Val Ser Arg Leu Thr
245 250 255
Leu Phe Glu Asn Pro Leu Glu Glu Leu Pro Asp Val Leu Phe Gly Glu
260 265 270
Met Ala Gly Leu Arg Glu Leu Trp Leu Asn Gly Thr His Leu Ser Thr
275 280 285
Leu Pro Ala Ala Ala Phe Arg Asn Leu Ser Gly Leu Gln Thr Leu Gly
290 295 300
Leu Thr Arg Asn Pro Arg Leu Ser Ala Leu Pro Arg Gly Val Phe Gln
305 310 315 320
Gly Leu Arg Glu Leu Arg Val Leu Gly Leu His Thr Asn Ala Leu Ala
325 330 335
Glu Leu Arg Asp Asp Ala Leu Arg Gly Leu Gly His Leu Arg Gln Val
340 345 350
Ser Leu Arg His Asn Arg Leu Arg Ala Leu Pro Arg Thr Leu Phe Arg
355 360 365
Asn Leu Ser Ser Leu Glu Ser Val Gln Leu Glu His Asn Gln Leu Glu
370 375 380
Thr Leu Pro Gly Asp Val Phe Ala Ala Leu Pro Gln Leu Thr Gln Val
385 390 395 400
Leu Leu Gly His Asn Pro Trp Leu Cys Asp Cys Gly Leu Trp Arg Phe
405 410 415
Leu Gln Trp Leu Arg His His Pro Asp Ile Leu Gly Arg Asp Glu Pro
420 425 430
Pro Gln Cys Arg Gly Pro Glu Pro Arg Ala Ser Leu Ser Phe Trp Glu
435 440 445
Leu Leu Gln Gly Asp Pro Trp Cys Pro Asp Pro Arg Ser Leu Pro Leu
450 455 460
Asp Pro Pro Thr Glu Asn Ala Leu Glu Ala Pro Val Pro Ser Trp Leu
465 470 475 480
Pro Asn Ser Trp Gln Ser Gln Thr Trp Ala Gln Leu Val Ala Arg Gly
485 490 495
Glu Ser Pro Asn Asn Arg Leu Glu Cys Gly Arg Asn Pro Ala Phe Leu
500 505 510
Tyr Lys Val Val Leu Glu Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
515 520 525
<210> 9
<211> 1078
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Soluble human GPV fused to albumin via linker (without signal
peptide)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(457)
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<220>
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<220>
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<223> GGS linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> human albumin
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1 5 10 15
Ala Gln Cys Ser Gly Gly Asp Val Ala Arg Ile Ser Ala Leu Gly Leu
20 25 30
Pro Thr Asn Leu Thr His Ile Leu Leu Phe Gly Met Gly Arg Gly Val
35 40 45
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50 55 60
Ile Ser Asp Ser His Ile Ser Ala Val Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp
65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Asn Gln Asn Gln Leu Asp Phe
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450 455 460
Claims (20)
- 대상체에서의 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방시 사용하기 위한 기능성 막관통 도메인이 결여되어 있는 변형된 당단백질 V(GPV)를 포함하는, 가용성 폴리펩타이드로서, 상기 치료 또는 예방은 상기 대상체에게 상기 가용성 폴리펩타이드의 유효량을 투여함을 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 혈전성 질환이 혈전-염증성 병태, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 모세혈관 혈전증, 문정맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 뇌정맥동 혈전증, 인공적 표면과 혈액의 접촉, 특히 체외막 산소화(ECMO: extracorporeal membrane oxygenation) 동안 또는 그 후의 혈전 형성, 관절염, 응고병증, 심부 정맥 혈전증(DVT: deep venous thrombosis), 파종성 혈관내 응고병증(DIC: disseminated intravascular coagulopathy), 만성 또는 급성 혈전색전증, 폐 혈전색전증, 버드-키아리(Budd-Chiari) 증후군, 파제트-슈뢰터(Paget-Schroetter) 질환, 뇌졸중 및 심근 경색으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 변형된 GPV가 절단된 GPV인, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 GPV가 천연 GPV의 세포외 도메인의 단편으로 이루어지고, 여기서 상기 단편에 상기 천연 GPV의 막관통 도메인이 결여되어 있는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제4항에 있어서, 상기 천연 GPV가 서열번호 3에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 비-천연 발생 폴리펩타이드인, 가용성 폴리펩타이드.
- 제6항에 있어서, 반감기-연장 모이어티(half-life-extending moiety)를 추가로 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제7항에 있어서, 상기 반감기-연장 모이어티가 상기 변형된 GPV에 접합되어 있는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제8항에 있어서, 상기 반감기-연장 모이어티가 하이드록시에틸 전분(HES), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리시알산(PSA) 및 알부민 결합 리간드, 예를 들면, 지방산 쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제7항에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티가 상기 변형된 GPV에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 이종성 아미노산 서열인, 가용성 폴리펩타이드.
- 제10항에 있어서, 상기 반감기 연장 이종성 아미노산 서열이 알부민 및 적어도 100개의 아미노산 길이를 갖는 이의 단편, 면역글로불린 불변 영역 및 이의 단편, 특히 Fc 단편, 트랜스페린 및 이의 단편, 사람 융모성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin)의 C-말단 펩타이드, 큰 유체역학적 체적을 갖는 용매화된 무작위 쇄(XTEN), 동종-아미노산 반복체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 반복체(PAS), 아파민, 알파-태아단백질, 비타민 D 결합 단백질, 생리학적 조건 하에 알부민 또는 면역글로불린 불변 영역에 결합할 수 있는 폴리펩타이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함하거나 상기 폴리펩타이드로 이루어지는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 포유동물 세포에서의 재조합적 발현에 의해 수득가능한, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 및/또는 예방이 상기 대상체에게 항-혈소판성 또는 항-응고성 약물을 투여함을 추가로 포함하는, 가용성 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 가용성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 가용성 폴리펩타이드가 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않은, 약제학적 조성물.
- 대상체에서의 혈전성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 가용성 폴리펩타이드 또는 제14항 또는 제15항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 혈전성 질환을 치료하는 방법.
- 포유동물 세포에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 가용성 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 발현시키는 단계 및 배양 배지로부터 상기 가용성 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 가용성 폴리펩타이드의 제조 방법.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 비-천연 발생 가용성 GPV.
- 서열번호 10에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지지 않은 기능성 막관통 도메인이 결여되어 있는 가용성 GPV.
- (i) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 가용성 폴리펩타이드, 및 (ii) 상기 가용성 폴리펩타이드 이외의 다른 항-혈소판성 또는 항-응고성 약물을 포함하는 약제학적 키트.
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