KR20180089684A - 결핵균 유래의 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

결핵균 유래의 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결핵균 유래의 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈(4'-phosphopantetheinyl transferase)효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물들은 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 효소를 유의하게 저해하여 체내 면역반응을 통한 결핵균의 제거가 가능하고, 이를 통해 결핵의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

결핵균 유래의 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{4'-phosphopantetheinyl transferase enzyme inhibitors derived from Mycobacterium tuberculosis and pharmaceutical composition for use in preventing or treating tuberculosis containing the same as an active ingredient}
본 발명은 결핵균 유래의 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈(4'-phosphopantetheinyl transferase) 효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
결핵은 미코박테리움 튜베쿨로시스(M.tuberculosis), 미코박테리움 보비스(M.bovis), 미코박테리움 미크로티(M.microti), 미코박테리움 아프리카눔(M.africanum)을 비롯한 결핵균군(Mycobacterium tuberculosis-complex)(MTB-C)에 의해 유발되는 만성 감염성 질환이다.
세계적으로 전체 인구의 1/3이 결핵균에 감염되어 있는 것으로 추정되며 매년 약 800백만 명의 새로운 환자가 발생한다. 대부분의 감염자들은 증상이 없고 그 중 1/10 정도가 발병하며, 발병 시 적절한 치료를 하지 않으면 그 중 절반 이상이 사망에 이르게 된다. 전형적인 증상은 피가 섞인 가래를 동반한 기침, 오한, 식은땀, 체중 감소로 몸의 어느 기관에나 감염될 수 있기 때문에 감염된 기관에 따라 다양한 증상을 초래한다.
결핵치료제로 가장 흔히 처방되는 항-결핵 제재는 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아마이드, 에탐부톨이다. 이들에 의한 치료는 종종 여러 달이 소요되고 필요에 따라 치료기간이 연장될 수 있다. 또한, 결핵 치료제에 대한 내성이 생기는 위험을 감소시키기 위해서 여러 가지 항생제의 조합으로 복합 처방되고 있으나 이러한 경우에도 잠복하고 있는 결핵의 치료는 매우 어려우며 결핵치료제에 대한 다중약제내성결핵균(MDR-TB, 이소니아지드와 리팜피신과 같은 1차 치료약물에 죽지 않는 결핵균)이 증가되고 있어 결핵치료에 어려움이 있다. 이에 따라, 기존의 약물을 대체할 새로운 타겟군에 대한 선도물질이 필요한 상황이다.
최근 새로운 타겟군으로 4'-phosphopantetheinyl Transferase에 대한 연구가 진행되고 있다. 결핵균이 체내에 들어오면 대식세포 등이 이를 처리하여 몸의 건강을 유지하려 하나, 결핵균의 표면에 존재하는 다양한 특이 지질체들이 체내의 면역 시스템을 회피하게 하는데 4'-phosphopantetheinyl Transferase 단백질은 이러한 특이 지질체 형성 효소들의 상위 중심 조절인자이며 이를 효과적으로 저해하면 체내 면역 반응을 통해 결핵균의 제거가 가능하다. 최근 연구에서도 4'-phosphopantetheinyl Transferase가 결핵균의 복제 및 생존에 필요하다는 것이 증명된바 있으며(비특허문헌 1) 프랑스, 미국, 뉴질랜드 등의 연구팀에서도 4'-phosphopantetheinyl Transferase를 타겟으로 하여 항결핵제 개발을 위해 주력하고 있으나 현재까지 보고된 선도 물질은 없다.
이에, 본 발명자들은 4'-phosphopantetheinyl Transferase를 타겟으로 한 항결핵제 개발을 위해 타겟 단백질의 삼차원 구조와 이와 결합한 두 종류의 리간드와의 상호 결합을 바탕으로 저해제를 설계하고 이를 통해 저해 가능성이 높은 화합물을 도출하여 in vitro assay를 수행하여 저해효과를 확인하므로 본 발명을 완성하였다.
PLOS Pathogen. 2012 Dec;8(12):e1003097.
본 발명의 목적은 신규한 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈(4'-phosphopantetheinyl transferase)효소 저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴 또는
Figure pat00002
이고,
상기 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐이거나 A1 및 A2가 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 Q는 S, O 또는 CH2이고,
상기 M은 S, O, CH2 또는 NH이고,
상기 K는 CH 또는 N이고,
상기 B1, B2 및 B3은 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 효소를 유의하게 저해하여 체내 면역반응을 통한 결핵균의 제거가 가능하고, 이를 통해 결핵의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 Mycobacterium tuberculosis PptT(4'-phosphopantetheinyl transferase)와 Mycobacterium smegmatis PptT의 단백질의 삼차원 구조이다.
도 2는 대조물질인 6-NOBP(6-nitro-1,2-benzopyrone)를 사용한 활성 억제 실험 결과 그래프이다.
도 3은 대조물질인 6-NOBP(6-nitro-1,2-benzopyrone)를 사용하여 반응 최적조건을 찾기 위해 DMSO(Dimethyl sulfoxide)의 %(v/v)를 달리하여 실험한 활성 억제 실험 결과 그래프이다.
도 4는 실시예 화합물들의 BpsA(Blue-pigment synthetase) 활성 저해 확인 실험과정을 보여주는 것이다.
도 5는 실시예 1의 PptT 활성 저해 평가 실험의 결과 그래프이다.
도 6은 실시예 2의 PptT 활성 저해 평가 실험의 결과 그래프이다.
도 7은 실시예 3의 PptT 활성 저해 평가 실험의 결과 그래프이다.
도 8은 실시예 4의 PptT 활성 저해 평가 실험의 결과 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴 또는
Figure pat00004
이고,
상기 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐이거나 A1 및 A2가 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 Q는 S, O 또는 CH2이고,
상기 M은 S, O, CH2 또는 NH이고,
상기 K는 CH 또는 N이고,
상기 B1, B2 및 B3은 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
R1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴 또는
Figure pat00005
이고,
상기 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-8 각환의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴이고,
상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐이거나 A1 및 A2가 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-8 각환의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 Q는 S, O 또는 CH2이고,
상기 M은 S, O, CH2 또는 NH이고,
상기 K는 CH 또는 N이고,
상기 B1, B2 및 B3은 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는,
R1은
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
이고,
Q는 S 또는 CH2이고,
M은 S 또는 O이고,
K는 N 또는 CH이고,
B1은 -Cl 또는 -CH3이고,
B2 및 B3는 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
가장 바람직하게는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
(1) N-(1-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)비닐)-5-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸벤젠아민;
(2) N-(5-(벤조[d]옥사졸-2-일)-2-클로로페닐카바모티오일)-4-플루오로벤즈아미드;
(3) 3-클로로-N-(3-(5,7-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-2-메틸페닐카바모티오일)벤즈아미드; 및
(4) N-(4-클로로-3-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)페닐카바모티오일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복스아미드.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 화합물은 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈(4'-phosphopantetheinyl Transferase)를 억제하여 결핵을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하며, 결핵의 구체적인 종류로는 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 또는 척추 결핵등이 있다.
나아가, 상기 결핵은 다제내성 결핵균에 의해 발병되는 결핵인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 결핵의 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
여기서 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 또는 척추 결핵인 것을 특징으로 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N -(1-(6-(4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)피리딘-2-일)비닐)-5-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸벤젠아민
표제 화합물은 한국화합물은행에서 제공받아 사용하였다.
< 실시예 2> N-(5-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-2- 클로로페닐카바모티오일 )-4- 플루오로벤즈아미드
표제 화합물은 한국화합물은행에서 제공받아 사용하였다.
< 실시예 3> 3- 클로로 -N-(3-(5,7- 디메틸벤조[d]옥사졸 -2-일)-2- 메틸페닐카바모티오일 )벤즈아미드
표제 화합물은 한국화합물은행에서 제공받아 사용하였다.
< 실시예 4> N-(4- 클로로 -3-( 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일)페닐카바모티오일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복스아미드
표제 화합물은 한국화합물은행에서 제공받아 사용하였다.
상기 실시예 1 내지 4의 화합물의 구체적인 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화학구조
1
Figure pat00010
2
Figure pat00011
3
Figure pat00012
4
Figure pat00013
< 실험예 1> 4'- 포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 (4'- phosphopantetheinyl transferase: PptT ) 저해제 선별 및 활성 저해 평가
1-1. 실험준비
(1) 결핵균 유래 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈 (4'-phosphopantetheinyl transferase: PptT)의 대장균을 통한 대량 발현
PptT 유전자 (Rv2794c)를 pET21a 플라스미드에 삽입후 이를 대장균 세포주 BL21(DE3)에 클로닝하였다. Luria Broth 배지에 대장균을 37℃에서 배양한 후 OD600이 0.7 정도 되는 시점에 IPTG를 넣어 PptT를 발현하고 16℃에서 20시간 동안 배양하였다.
(2) PptT 단백질의 정제 및 분리
배양한 대장균을 원심분리 한 다음 영하 80℃에 균체를 보관한 뒤, 초음파로 파쇄하고 이를 IMAC(Immobilized metallo-affinity chromatography)방법을 이용하여 1차 정제 후, SEC(Size exclusion chromatography)방법을 이용하여 최종 정제하였다. PptT를 보관하는 완충용액은 50mM Tris-HCl (pH 8.0), 200mM NaCl로 조성되었다.
(3) 저해제 물질의 선별
4'-phosphopantetheinyl Transferase 단백질의 삼차원 구조와 이와 결합한 두 종류의 리간드와의 상호 결합을 바탕으로 저해제를 설계하고 이를 통해 저해 가능성이 높은 1500 여종의 화합물을 도출하여 in vitro assay를 수행하였다.
1-2. 실험방법
(1) BpsA(Blue-pigment synthetase) assay를 통한 저해제 검출
대량의 화합물 assay 전, 효소 활성도의 정확성을 위해 대조물질인 6-NOBP (6-nitroso-1,2-benzopyrone) 를 사용하여 반응 최적 조건을 찾아 거짓양성반응 화합물이 나오지 않도록 필터링 하였고 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 이를 통해 32%(v/v)의 DMSO(Dimethyl sulfoxide)가 첨가되어야 반응이 지속적이고 안정적으로 나옴을 확인하였다.
또한, 본 발명에서 제시한 PptT 저해 assay법이 특이성을 가지고 정확히 PptT를 저해하는지 아니면 기질인 BpsA(Blue-pigment synthetase)에 비특이적 결합을 하여 결과적으로 저해하는지를 확인하고자 선별된 화합물에 대해 BpsA(Blue-pigment synthetase)와 CoA-PptT 결합체를 미리 반응하여 기질인 BpsA(Blue-pigment synthetase) 단백질을 선 활성화를 시킨 뒤, 해당 저해 선도 물질을 처리하여 도 4에 나타난 바와 같이 assay를 수행하였다. 이를 통해 본 발명에서 제시한 선도물질의 경우 모두 BpsA(Blue-pigment synthetase)를 저해하지 않음을 확인하였다.
(2) PptT 저해활성(IC50) 측정
96 well plate를 사용하여 assay를 수행하였고, 각 well에는 최종농도로 100 μM -0.001μM의 저해제가 들어가도록 실험을 수행하였다. 실험은 각 well에 73μl의 다양한 성분들 즉, 2μM PptT, 50mM Tris(pH 8.0), 20μM CoA, 8mM L-glutamine, 5mM ATP, 10mM MgCl2, 32%(v/v) DMSO(Dimethyl sulfoxide)를 가하고, 기질인 25μl BpsA(Blue-pigment synthetase) 단백질 용액(조성:50mM Tris-HCl, pH 8.0, 8mM L-glutamine, 5mM ATP, 10mM MgCl2, 20%(v/v) DMSO(Dimethyl sulfoxide))를 넣어 25℃에서 효소 반응을 개시하였다. 효소 반응 후 30분 뒤에 SpectraMax M5(Molecular Devices) 장비를 이용하여 흡광도 590nm에서 각 well의 흡광 수치를 읽었으며 화합물 및 완충용액이 미치는 흡광도를 따로 측정하여 수치를 보정하였고, 저해 받지 않는 정상적인 PptT 활성을 기준으로 각 화합물의 PptT 활성에 대한 저해도를 측정하였다. 이를 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 IC50(inhibitory concentration at 50%)를 계산하였다.
1-3. 실험결과
이를 통해 발굴된 PptT 저해물질과 각 IC50 수치를 하기 표 2에 나타내었으며, 각각의 결과 그래프를 도 5-도 8에 나타내었다.
실시예 IC50(μM)
1 0.635
2 0.7955
3 2.282
4 1.817
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴 또는
    Figure pat00015
    이고,
    상기 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10 각환의 헤테로아릴이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐이거나 A1 및 A2가 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-10 각환의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

    상기 Q는 S, O 또는 CH2이고,
    상기 M은 S, O, CH2 또는 NH이고,
    상기 K는 CH 또는 N이고,
    상기 B1, B2 및 B3은 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴 또는
    Figure pat00016
    이고,
    상기 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-8 각환의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8 각환의 헤테로아릴이고,
    상기 A1 및 A2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴, 할로겐이거나 A1 및 A2가 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 5-8 각환의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;

    상기 Q는 S, O 또는 CH2이고,
    상기 M은 S, O, CH2 또는 NH이고,
    상기 K는 CH 또는 N이고,
    상기 B1, B2 및 B3은 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-5의 알콕시, 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pat00017
    ,
    Figure pat00018
    ,
    Figure pat00019
    또는
    Figure pat00020
    이고,

    Q는 S 또는 CH2이고,
    M은 S 또는 O이고,
    K는 N 또는 CH이고,
    B1은 -Cl 또는 -CH3이고,
    B2 및 B3는 독립적으로 -H 또는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-(1-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)비닐)-5-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸벤젠아민;
    (2) N-(5-(벤조[d]옥사졸-2-일)-2-클로로페닐카바모티오일)-4-플루오로벤즈아미드;
    (3) 3-클로로-N-(3-(5,7-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-2-메틸페닐카바모티오일)벤즈아미드; 및
    (4) N-(4-클로로-3-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)페닐카바모티오일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복스아미드.
  5. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼레이즈(4'-phosphopantetheinyl Transferase)를 억제하여 결핵을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 또는 척추 결핵인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 결핵은 다제내성 결핵균에 의해 발병되는 결핵인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 결핵의 예방 또는 개선용 건강식품.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 또는 척추 결핵인 것을 특징으로 하는 건강식품.
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