KR20180085803A - 약독화 표현형의 범위를 제공하는 m2-2 orf 변이를 가지는 재조합 호흡기 세포융합 바이러스 균주 - Google Patents
약독화 표현형의 범위를 제공하는 m2-2 orf 변이를 가지는 재조합 호흡기 세포융합 바이러스 균주 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180085803A KR20180085803A KR1020187019759A KR20187019759A KR20180085803A KR 20180085803 A KR20180085803 A KR 20180085803A KR 1020187019759 A KR1020187019759 A KR 1020187019759A KR 20187019759 A KR20187019759 A KR 20187019759A KR 20180085803 A KR20180085803 A KR 20180085803A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rsv
- seq
- sequence
- genome
- protein
- Prior art date
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title claims abstract description 738
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims abstract description 348
- HIWPGCMGAMJNRG-VXSGSMIHSA-N alpha-D-Manp-(1->2)-D-Manp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-VXSGSMIHSA-N 0.000 title claims abstract description 248
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 title claims abstract description 101
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 295
- 101150103632 M2-2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 254
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 247
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 246
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 177
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 113
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 113
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 claims description 93
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 claims description 93
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 claims description 93
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 93
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 52
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 49
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 47
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 41
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 37
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 32
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 32
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 29
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 29
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 23
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 19
- 102220226361 rs1064794680 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 claims description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 14
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 14
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 12
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 claims 2
- 102220059225 rs748406142 Human genes 0.000 claims 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 102220082314 rs863224177 Human genes 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 82
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 36
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 86
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 56
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 45
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 37
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 36
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 35
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 34
- 101150107578 SH gene Proteins 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 22
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 21
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 21
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 20
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 19
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 19
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 101150039699 M2-1 gene Proteins 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 101710158312 DNA-binding protein HU-beta Proteins 0.000 description 12
- 101710128560 Initiator protein NS1 Proteins 0.000 description 12
- 101710144127 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 11
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 11
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 10
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 8
- 102220353319 c.196A>G Human genes 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 8
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 8
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 8
- 101150082239 G gene Proteins 0.000 description 7
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 7
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 6
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 102220281779 rs1555594471 Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 101150034814 F gene Proteins 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101000619564 Homo sapiens Putative testis-specific prion protein Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101150095629 NS2 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 102100022208 Putative testis-specific prion protein Human genes 0.000 description 4
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 4
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 4
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 3
- 241000724205 Rice stripe tenuivirus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 102200025714 rs11541494 Human genes 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 3
- 230000007485 viral shedding Effects 0.000 description 3
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 3
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101150033828 NS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N Asn-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- 101000666833 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus Uncharacterized 20.8 kDa protein in FGF-VUBI intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 241001519465 Avian metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 101000977027 Azospirillum brasilense Uncharacterized protein in nodG 5'region Proteins 0.000 description 1
- 101000962005 Bacillus thuringiensis Uncharacterized 23.6 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014464 Chemokine CX3CL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101000785191 Drosophila melanogaster Uncharacterized 50 kDa protein in type I retrotransposable element R1DM Proteins 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101000747704 Enterobacteria phage N4 Uncharacterized protein Gp1 Proteins 0.000 description 1
- 101000861206 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) Uncharacterized protein EF_A0048 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000769180 Escherichia coli Uncharacterized 11.1 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000658545 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Type I restriction enyme HindI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 101150062031 L gene Proteins 0.000 description 1
- 101000976301 Leptospira interrogans Uncharacterized 35 kDa protein in sph 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101150046652 M2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N Met-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KYJHWKAMFISDJE-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC KYJHWKAMFISDJE-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000711941 Murine orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101000658690 Neisseria meningitidis serogroup B Transposase for insertion sequence element IS1106 Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 101710159752 Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase subunit PhaE Proteins 0.000 description 1
- XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 101710130262 Probable Vpr-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000748660 Pseudomonas savastanoi Uncharacterized 21 kDa protein in iaaL 5'region Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039109 Rhonchi Diseases 0.000 description 1
- 101000584469 Rice tungro bacilliform virus (isolate Philippines) Protein P1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000818096 Spirochaeta aurantia Uncharacterized 15.5 kDa protein in trpE 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000766081 Streptomyces ambofaciens Uncharacterized HTH-type transcriptional regulator in unstable DNA locus Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000804403 Synechococcus elongatus (strain PCC 7942 / FACHB-805) Uncharacterized HIT-like protein Synpcc7942_1390 Proteins 0.000 description 1
- 101000750910 Synechococcus elongatus (strain PCC 7942 / FACHB-805) Uncharacterized HTH-type transcriptional regulator Synpcc7942_2319 Proteins 0.000 description 1
- 101000644897 Synechococcus sp. (strain ATCC 27264 / PCC 7002 / PR-6) Uncharacterized protein SYNPCC7002_B0001 Proteins 0.000 description 1
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 1
- VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101000916336 Xenopus laevis Transposon TX1 uncharacterized 82 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001000760 Zea mays Putative Pol polyprotein from transposon element Bs1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678262 Zymomonas mobilis subsp. mobilis (strain ATCC 10988 / DSM 424 / LMG 404 / NCIMB 8938 / NRRL B-806 / ZM1) 65 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 102200058457 rs121434643 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- -1 ΔM2-2 Chemical compound 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/522—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18521—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18522—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18561—Methods of inactivation or attenuation
- C12N2760/18562—Methods of inactivation or attenuation by genetic engineering
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
M2-2 단백질의 발현을 간섭하는 M2-2 개방형 해독틀(open reading frame)에서 돌연변이를 포함하는 약독화된 표현형을 갖는 신규 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)가 본원에서 제공된다. M2-2 돌연변이는 다른 유전자좌(loci)의 돌연변이와 조합되어 나타날 수 있다. 본원에 기재된 방법을 사용하여, 원하는 약독화 수준을 달성하기 위해 돌연변이의 조합을 제공한다. 본원에서 기재된 재조합 RSV 균주는 생약독화(live-attenuated) RSV 백신으로 사용하기에 적합하다. 또한, 기재된 바이러스의 폴리뉴클레오티드 서열 뿐만 아니라 상기 바이러스를 생산하는 방법 및 사용하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은, 그 전체가 레퍼런스로 인용된, 2015년 12월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 62/266,199 호에 대하여 우선권을 주장한다.
분야
본원에 개시된 주제는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 및 이의 백신으로 사용하기에 적합한 약독화된 돌연변이 균주에 관한 것이다.
RSV(human respiratory syncytial virus)는 전 세계적으로 거의 모든 사람들에게 감염되며 심각한 사망률과 질병율을 초래한다. 미국에서만 RSV는 매년 75,000-125,000건의 입원을 초래하고 있으며, 낮게 잡아 RSV가 전 세계적으로 매년 6400만건의 소아 감염 및 160,000건 이상의 소아 사망을 초래하고 있음을 나타내고 있다. RSV의 또 다른 주목할 만한 특징은, 영아기(infancy)의 잦은 심한 감염은, 일부 개인에게 수년간 지속되고 청소년기(adolescence)와 그 이후까지 확장될 수 있는 기도 반응성에 대한 성향을 포함하여, 오랜 기도 기능 장애(airway dysfunction)가 뒤따를 수 있다는 것이다. RSV 감염은 천식을 더욱 악화시키며, 아마도 천식 발병과 관련될 수 있다.
RSV는 Paramyxoviridae 패밀리의 일원이며, 그 자체로 세포질에서 복제되고 숙주 세포 원형질 막에서 출현함으로써(budding) 성숙되는 외피성 바이러스(enveloped virus)이다. RSV의 게놈은 바이러스성 중합 효소에 의해서, 게놈의 3' 말단에서 단일 바이러스 프로모터에서 시작되는 순차적 stop-start 메커니즘에 의해 10개의 mRNA로 전사되는 15.2 킬로베이스의 단일, 음성 센스(negative-sense) 가닥의 RNA이다. 각각의 mRNA는 두 개의 분리된 단백질 M2-1 및 M2-2를 암호화하는 두 개의 중복되는 오픈 리딩 프레임(ORFs)을 갖는 M2 mRNA를 제외하고는, 단일 주요 단백질을 암호화한다. 11개의 RSV 단백질은: RNA 결합 핵단백질(N), 인산 단백질(P), 대형 폴리머레이즈 단백질(L), 부착 당단백질(G), 융합 단백질(F), 작은 소수성(SH) 표면 당단백질, 내부 매트릭스 단백질(M), 2개의 비구조 단백질 NS1 및 NS2, 및 M2-1 및 M2-2 단백질을 포함한다. RSV 유전자 순서는: 3'-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L이다. 각 유전자는 각 유전자의 상류 말단에 존재하고 각각의 유전자의 전사를 개시하는데 관여하는 유전자 개시(gene-start, GS) 신호 및, 각 유전자의 하류 말단에 존재하고 mRNA의 방출에 이은 polyA 테일의 합성을 지시하는 것에 관여하는 유전자 말단(gene-end, GE) 신호라고 불리는, 짧은 보존된 전사 신호에 의해 측면에 위치한다.
RSV 백신의 개발은 1960년대부터 진행되어 왔지만 여러 가지 요인에 의해 복잡해졌다. 예를 들어, RSV가 불활성화된 RSV 미숙아(RSV-naive infants)의 예방 접종은 뒤이은 자연적 RSV 감염시 질병의 증진을 위한 중요한 요소이며, 동물 실험 연구 결과 질병의 증진은 또한 정제된 RSV 소단위 백신과 관련이 있음을 나타냈다.
면역 방어에 대한 또 다른 장애는, 호흡기도 루멘의 표피상 세포에서 RSV가 복제되고 질병을 유발하여 면역 방어가 효과를 감소시킨다는 것이다. 따라서, RSV 감염의 면역 조절은 비효율적이고 종종 불완전하며, RSV 백신이 가능한한 면역원성을 갖는 것이 중요하다. RSV 백신에 대한 또 다른 장애는 방어적 면역 반응의 규모가 바이러스 복제(및 항원 생산)의 정도에 대략 비례한다는 것이다. 따라서, 생백신(live vaccine)을 제조하는데 필요한 RSV의 약독화는 전형적으로 복제 및 항원 합성의 감소와 면역원성의 수반되는 감소를 동반하며, 따라서 충분히 내성을 갖는 만족스러운 면역원성인 복제 수준을 확인하는 것에 유익하다.
또 다른 장애는 RSV가 세포 배양에서 중간 정도의 역가로만 자라며, 종종 정제하기 어려운 긴 필라멘트로 존재한다는 것이다. RSV는 취급 중에 쉽게 감염성을 잃을 수 있다. 또 다른 장애물은 약독화 돌연변이를 확인하고 개발하는데 어려움에 있다. 적절한 돌연변이는 생체 내에서 약독화되어야 하지만, 시험관 내에서 복제에 대한 최소한의 제한이 있어야 하며, 이는 효율적인 백신 제조에 바람직하기 때문이다. 또 다른 장애는 RNA 바이러스의 특징인 유전적 불안정성(instability)으로, 약독화되는 돌연변이가 야생형(wt) 할당(assignment) 또는 비-약독화(non-attenuated) 표현형을 부여하는 대체 할당으로 되돌아 갈 수 있다. 불안정성 및 탈-약독화(de-attenuation)는 특히 점 돌연변이(point mutations)에 문제가 된다.
이러한 인자들을 함께 고려하면, 시험관 내에서 효율적으로 복제하고, 면역원성을 최대화하며, 약독화가 충분하게 되고, 탈약독화에 저항성이 있는 생약독화(live attenuated) RSV 균주가 필요하다.
본원에는 약독화 표현형의 범위를 나타내는 인간 RSV의 재조합 균주를 생산할 때, 개별적으로 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있는 조합으로, 유용한 돌연변이가 기재되어있다. 돌연변이는 바이러스성 M2-2 단백질을 암호화하는 개방형 해독틀(ORF)의 발현을 방해한다. 또한, 단독 또는 약독화 표현형의 크기를 감소 시키거나 또는 증가시킬 수 있는 다른 유전자좌(loci)에서 하나 이상의 부가적인 돌연변이와 조합한, 이러한 돌연변이를 함유하는 RSV의 재조합 균주가 개시된다. 따라서, 본원에 개시된 것은 RSV 백신으로서 사용하기에 적합한 약독화 표현형의 범위를 갖는 신규한 생약독화된(live-attenuated) RSV 균주이다. 일부 실시예에서, 재조합 RSV의 개시된 실시양태는 감염적이고, 약독화되고, 자기 복제성을 나타내며, 인간 개체에서 놀랍게도 중화 항체의 높은 역가를 유도한다.
일부 실시양태에서, 바이러스 M2-2 단백질을 암호화하는 개방형 해독틀(ORF)의 발현을 간섭하는 변형과 같은, 바이러스 게놈에 대한 하나 이상의 변형에 의해 약독화된 재조합 RSV가 제공된다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV의 게놈은 서열번호 1의 T8161, T8167 및 T8179에 상응하는 위치에서 T에서 C 로의 치환과 같은 뉴클레오티드 돌연변이와 결합된, 서열번호 1의 8189-8429 위치에서 241개의 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2")을 포함한다. 뉴클레오티드 돌연변이는 이러한 위치에서 번역 시작 코돈들을 방해한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV의 게놈은 서열번호 1의 T8198 및 C8200에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이 T8198A 및 C8200G 와 결합된, 서열번호 1의 8203-8436 위치에서 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-AclI")을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV의 게놈은 서열번호 1의 T8198 및 C8199에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이 T8198A 및 C8199G와 결합된, 서열번호 1의 8203-8436 위치에서 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-HindIII")을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함하고, 여기서 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형에 의해 약독화된 D46 게놈이다.
바이러스 M2-2 단백질을 암호화하는 개방형 해독틀(ORF)의 발현을 방해하는 변형 이외에, 재조합 RSV의 게놈은 바이러스 약독화 또는 재조합 바이러스의 다른 특성을 증가 또는 감소시키는 추가적인 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 서열번호 1의 C4489, C4492, A4495, A4497 및 G4498에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이 C4489T, C4492T, A4495T, A4497G 및 G4498A와 결합된, 서열번호 1의 4499-4610 위치와 상응하는 112개의 뉴클레오티드의 결실("6120")을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 재조합 RSV는 서열번호 1의 T8198 및 C8199에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이 T8198A 및 C8199G 와 결합된, 서열번호 1의 8203-8436 위치에서의 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-HindIII"), 및 서열번호 1의 C4489T, C4492T, A4495T, A4497G 및 G4498A에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌열변이와 결합된, 서열번호 1의 4499-4610 위치와 상응하는 112개 뉴클레오티드의 결실("6120")을 포함하는 하나 이상의 변형에 의해 약독화된다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 N 단백질에서의 V267I, F 단백질에서의 E218A 및 T523I, 및 L 단백질에서의 C319Y 및 H1690Y의 아미노산 치환을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("cp")를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 L 단백질에서의 Y1321K 치환을 도입하기 위한 뉴클레오티드 돌연변이를 추가적으로 포함하고 상기 L 단백질은 S1313 잔기를 포함하며, 여기서 상기 Y1321K 치환 및 S1313 잔기를 암호화하는 코돈은 각각 AAA 및 TCA 코돈인 ("1030s") 것을 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 NS2 단백질에서 아미노산 치환 K51R을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("NS2")를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 N 단백질에서 아미노산 치환 T24A을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("N")를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 NS2 단백질에서 아미노산 치환 K51R 및 N 단백질에서 아미노산 치환 T24A을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("NS2/N")를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 서열번호 1의 4198-4616 위치에서 419개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 SH ORF에서의 결실("ΔSH")을 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 G 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균(clinical isolate) A/Maryland/001/11으로부터의 G 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열(예를 들어 서열번호 8, G001BB)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 서열번호 9로 기재되는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열(FBB)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 F 단백질을 암호화하는 서열번호 10으로 기재되는 상응하는 뉴클레오티드 서열(F001)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 F 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화 뉴클레오티드 서열(예를 들어 서열번호 11, F001BB)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질에서 아미노산 치환 K66E 및 Q101P를 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("HEK")를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질에서 아미노산 치환 E218A 및 T523I를 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이(F cp 치환)를 추가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 RSV 게놈에서 G 및 F 단백질을 암호화하는 유전자의 순서를 반전시키는 단계를 추가적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형은 하기 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 돌연변이의 조합을 포함하거나 그 조합으로 구성된다: ΔM2-2, cp/ΔM2-2, cp/ΔM2-2/HEK, ΔM2-2/1030s, NS2/N/ΔM2-2, NS2/ΔM2-2, N/ΔM2-2, ΔSH/ΔM2-2, cp/ΔSH/ΔM2-2, 6120/ΔM2-2, 6120/cp/ΔM2-2, 6120/ΔM2-2/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2, 6120/G001BB/F/ΔM2-2, 6120/G/FBB/ΔM2-2, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2, 6120/FBB/G/ΔM2-2, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2, 6120/NS2/ΔM2-2 또는 6120/N/ΔM2-2; 또는 ΔM2-2-AclI, cp/ΔM2-2-AclI, cp/ΔM2-2-AclI/HEK, ΔM2-2-AclI/1030s, NS2/N/ΔM2-2-AclI, NS2/ΔM2-2-AclI, N/ΔM2-2-AclI, ΔSH/ΔM2-2-AclI, cp/ΔSH/ΔM2-2-AclI, 6120/ΔM2-2-AclI, 6120/cp/ΔM2-2-AclI, 6120/ΔM2-2-AclI/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2-AclI, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/F/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBB/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2-AclI, 6120/FBB/G/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2-AclI, 6120/NS2/ΔM2-2-AclI 또는 6120/N/ΔM2-2-AclI; 또는 ΔM2-2-HindIII, cp/ΔM2-2-HindIII, cp/ΔM2-2-HindIII/HEK, ΔM2-2-HindIII/1030s, NS2/N/ΔM2-2-HindIII, NS2/ΔM2-2-HindIII, N/ΔM2-2-HindIII, ΔSH/ΔM2-2-HindIII, cp/ΔSH/ΔM2-2-HindIII, 6120/ΔM2-2-HindIII, 6120/cp/ΔM2-2-HindIII, 6120/ΔM2-2-HindIII/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2-HindIII, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/F/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBB/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2-HindIII, 6120/FBB/G/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2-HindIII, 6120/NS2/ΔM2-2-HindIII 또는 6120/N/ΔM2-2-HindIII.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV의 게놈은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이, 및 서열번호 1과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 (positive-sense) 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이로 변형된 D46 게놈이다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 6120 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 5와 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 1과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 15와 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/cp/ΔM2-2 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 6120, ΔM2-2 및 1030s 돌연변이, 및 서열번호 16과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2/1030s 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 6120, cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 17과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/cp/ΔM2-2 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 및 서열번호 4와 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 및 서열번호 18과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 NS2, N, ΔM2-2-AclI 돌연변이, 및 서열번호 3과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-AclII 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 하기의 서열번호 1과 관련된 위치에서 뉴클레오티드 돌연변이를 갖는 NS2, N 및 ΔM2-2-AclI 돌연변이: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및 13634A; 및 서열번호 19와 적어도 90%(예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 99%) 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(276서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 D46/cp/ΔM2-2 게놈, LID/ΔM2-2/1030s 게놈, LID/cp/ΔM2-2 게놈, D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 게놈, LID/ΔM2-2 게놈 또는 276 게놈이다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18 또는 서열번호 19 중 어느 하나로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로부터 구성된다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 하기 서열번호 1과 관련된 뉴클레오티드 돌연변이: 404C, 779G, 1099T, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및13634A;의 도입에 의해 추가로 변형된, 서열번호 3으로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 하기 서열번호 1과 관련된 뉴클레오티드 돌연변이: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및 13634A;의 도입에 의해 추가로 변형된, 서열번호 3으로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 게놈은 하기 서열번호 1과 관련된 위치에서의 뉴클레오티드 치환: 404C, 779G, 1099T, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 1938A, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T, 13634A, 13901T;의 하나 이상의 도입에 의해 추가적으로 변형된, 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
본원에 개시된 재조합 RSV의 실시양태는 아형(subtype) A RSV 또는 아형 B RSV일 수 있다. 본원에 개시된 재조합 RSV의 실시양태는 감염적이고(infectious), 약독화되고(attenuated), 자가복제성(self-replicating)이다.
또한, 본원은 본원에 개시된 바이러스의 발현과 관련된 방법 및 조성물을 제공한다. 예를 들어, 기술된 바이러스의 게놈 또는 항게놈(antigenome)을 암호화하는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자가 개시된다.
재조합 RSV를 포함하는 약학적 조성물 또한 제공된다. 상기 조성물은 보조제(adjuvant)를 추가적으로 포함할 수 있다. 면역원성 유효량의 개시된 재조합 RSV를 개체에게 투여함으로써 개체에서 면역 반응을 유도하는 방법이 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간 개체이며, 예를 들어, 생후 1 및 6개월 사이, 또는 생후 1 및 12개월 사이, 또는 생후 1 및 18 사이, 또는 그 이상 연령의 인간이 대상이다.
본원에서 전술한 특징 및 다른 특징 및 이점은 첨부된 도면을 참조하여 진행되는 몇몇 실시예에 대한 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1A 및 1B. RSV 게놈 내 "ΔM2-2" 돌연변이는 241-nt 결실의 도입 및 M2-2 단백질에 대한 3개의 잠재적인 번역 시작 코돈을 제거함으로써, RSV 백본(backbone)에서 M2-2 ORF를 침묵(silencing)시킨다. 서열번호는 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형(wt) 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른 것이며, 이는 본원에 참조로 인용된다. (도 1A) RSV 게놈의 구성 및 M2-1 및 M2-2 ORFs의 중복 부분(overlapping). M2-2 ORF의 3개의 잠재적인 ATG 번역 시작 코돈을 나타낸다. (도 1B) ΔM2-2 돌연변이의 세부사항. 위쪽 뉴클레오티드 서열은 생물학적 야생형 RSV (M74568)의 서열이며, 서열번호 1의 8150-8204 및 8247-8440에 상응하는 뉴클레오티드를 나타낸다. M74568과 비교하여 서열번호 1의 109 위치에서 단일 뉴클레오티드 삽입 때문에, M74568 및 서열번호 1 사이의 뉴클레오티드 넘버링(numbering)은 하나의 뉴클레오티드 차이가 있다. 바로 아래의 아미노산 서열은 M2-1 단백질(서열번호 12)의 C-말단이다. 다음 아미노산 서열은 M2-2 단백질(서열번호 13)의 N-말단 잔기이다. M2-2 ORF에 대한 3개의 잠재적 ATG 개시 코돈은 박스 및 굵게 표시되었다. 두 번째 뉴클레오티드 서열(ΔM2-2 돌연변이에 대한)은 M2-2 ORF을 침묵시키는 돌연변이(서열번호 1의 8150-8188 및 8430-8440 뉴클레오티드를 바로 아래 나타낸 서열번호 13의 아미노산 서열과 함께 나타냄)를 나타낸다. ΔM2-2 돌연변이에 대해, 3개의 잠재적인 번역 ATG 개시 부위 각각은 ACG로 바뀌었고, 241개 뉴클레오티드가 제거되면서 M74568 뉴클레오티드 8188 내지 8428가 삭제되었다. TER, 번역 종결 코돈.
도 2. D46 백본을 사용하고 ΔM2-2 돌연변이를 포함하는 약독화된 재조합 RSV의 두 가지 예에 대한 유전자 지도의 묘사. 이들은 D46/ΔM2-2(ΔM2-2 돌연변이를 포함) 및 LID/ΔM2-2(ΔM2-2 돌연변이 및 "6120" 돌연변이를 포함, 도 3 참조) 바이러스이다. 이러한 두 구조물(construct)의 항게놈 cDNA 서열은 각각 서열번호 2 및 서열번호 5로 표시된다.
도 3A 및 3B. RSV 게놈에서의 "6120" 돌연변이는 SH 유전자의 다운스트림(downstream) 비번역 영역(nontranslated region)에서 112개 뉴클레오티드의 결실을 포함한다. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. RSV 게놈 지도(도 3A) 및 SH 유전자의 다운스트림 말단(도 3B)는 "6120" 돌연변이를 포함하며, 이는 LID/ΔM2-2에 존재한다. 본 명세서에서 바이러스 이름에 "6120"를 사용하면 6120 돌연변이가 있음을 나타낸다. (도 3A) RSV 게놈 지도. 화살표는 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역에서 6120 돌연변이의 위치를 나타낸다. (도 3B) 6120 돌연변이의 세부 사항. 위쪽 뉴클레오티드 서열은 생물학적으로 야생형 RSV (M74568)의 서열이며, SH 유전자의 다운스트림 말단에 상응하는 서열번호 1의 4481-4498 및 4611-4632 뉴클레오티드를 나타낸다. SH ORF의 마지막 5개 코돈이 상응하는 아미노산 서열(ARVNT, 서열번호 14)과 함께 보여지며, 번역 종결 코돈(TER)이 뒤따른다. 이어서 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역(서열번호 1의 뉴클레오티드 4611-4632)의 오른쪽은 SH 유전자 말단 신호에 밑줄쳐 있다. 3개의 점(dot)은 6120 돌연변이에서 삭제된 다운스트림 비번역 영역의 112개 뉴클레오티드(M74568 뉴클레오티드 4498-4609)를 나타낸다. 하부 뉴클레오티드 서열(상응하는 아미노산 서열(ARVNT, 서열번호 14)과 함께, 서열번호 5의 뉴클레오티드 4481-4520)은 6120 돌연변이를 나타내며, 이는 112개 뉴클레오티드 결실 뿐만 아니라 SH ORF의 다운스트림 3개의 코돈 및 종결 코돈에서 5개의 침묵 포인트 돌연변이(볼드체)를 포함한다. 자연적으로 발생하는 XhoI 및 PacI 제한 부위(restriction sites)는 이택릭체로 표시된다.
도 4. 하나 이상의 추가적인 약독화 돌연변이를 각각 포함하는 RSV D46/ΔM2-2 유도체(derivatives)의 세 가지 예에 대한 게놈의 구성도. ΔM2-2 돌연변이가 묘사된다. 다른 약독화 돌연변이는 "cp" 돌연변이 세트(N, F 및 L 단백질에서 5개 아미노산 치환: N (V267I), F (E218A 및 T523I), 및 L (C319Y 및 H1690Y)), 및 L 단백질의 안정화된 1030 돌연변이("1030s")를 포함하고, 이는 L 아미노산 1321에 대한 AAA 코돈, 및 L 단백질에서 세린(serine) 코돈의 안정화 버전(서열번호 1의 nt 12435-12437; AGC는 TCA로 변경) (1321K(AAA)+S1313(TCA); Luongo, et al. 2012. J Virol 86:10792-10804)을 도입함으로써 생성된 Y1321K 치환을 포함한다. 추가 돌연변이는 F 단백질에서 HEK 변화이다(K66E 및 Q101P)(Connors, et al. 1995. Virology 208:478-484; Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471).
도 5. 하나 이상의 추가적인 약독화 돌연변이를 각각 포함하는 RSV LID/ΔM2-2 유도체의 네 가지 예에 대한 게놈의 구성도. "LID" 백본은 "6120" 돌연변이를 포함하는 D46 기초의 게놈이다. ΔM2-2 돌연변이 및 6120 돌연변이를 나타낸다. 다른 약독화 돌연변이는 "cp" 돌연변이 세트(N, F 및 L 단백질에서 5개 아미노산 치환: N (V267I), F (E218A 및 T523I), 및 L (C319Y 및 H1690Y)), SH 유전자의 결실(도 6 참조), 및 L 단백질의 "1030s" 돌연변이를 포함한다. SH 결실은 6120 돌연변이를 제거하기 때문에, 전체 SH 유전자가 삭제된 바이러스(RSV ΔSH/ΔM2-2 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2)는 "LID"로 언급되지 않는다.
도 6. SH 유전자를 침묵시키는 419개 뉴클레오티드의 결실인, "ΔSH" 돌연변이의 세부 사항. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. 위쪽 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 4191-4229 및 4617-4637를 나타냄)에서, 왼쪽부터 오른쪽까지는 다음을 포함한다: M 유전자 말단 신호(밑줄), M/SH 유전자간 서열(intergenic sequence; IGS), SH 유전자 시작 신호(밑줄), SH 유전자의 메인 바디(M74568 뉴클레오티드 4229-4615, 도시하지 않음)를 나타내는 세 점들, SH 유전자 말단 신호(밑줄), 및 SH/G IGS의 일부. 아래쪽 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 4191-4197 및 4617-4637)은 ΔSH 돌연변이를 생성하는 419개 뉴클레오티드의 결실을 보여준다. 이는 작동적으로 SH 유전자의 결실이라 불리지만, 결실은 실질적으로 M 유전자 말단 신호의 바로 상류로부터 SH 유전자 말단 신호의 바로 상류까지의 범위에 걸쳐있다.
도 7. BALB/c 마우스에서 예시적 재조합 RSV의 복제. RT-qPCR에 의해 평가된 비갑개(nasal turbinates) 및 폐에서의 복제와 함께, BALB/c 마우스의 호흡기관에서의 RSV D46 (재조합 wt 부모), RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2의 복제에 대한 결과를 나타내었다. 마우스 10그룹(또는 RSV D46의 경우 12그룹)에 0.1 ml의 지정된 바이러스 5.8 log10 PFU를 비내(intranasal; IN) 경로로 접종하였다. 바이러스 당 5마리의 마우스(또는 RSV D46의 경우 6마리)를 4일 및 5일(D4, D5)에 희생시키고, 비갑개 및 폐를 제거하여 균질화하고, 평행적으로 평가되는 복제 M cDNA에 상대적 결정 카피수를 통한 RSV M 유전자 특이적 RT-qPCR에 의해 평가하였다. LoD: 탐지의 한계.
도 8A 및 8B. African green monkeys (AGMs) 호흡기관에서의 예시적인 RSV 재조합 바이러스 복제. RT-qPCR에 의해 평가된 쉐딩(shedding)을 가진 AGMs의 호흡기관에서 RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2의 복제 데이터를 보여준다. AGMs 4그룹은 1.0 ml의 지정된 바이러스 6.0 log10 PFU로 (사이트 당) 비내(IN) 및 기관지(intratracheal; IT) 경로를 결합함으로써 접종하였다. 지정된 날로부터 비인두 표본(Nasopharyngeal (NP) swabs) 및 기관 세척은 평행적으로 평가된 복제 M cDNA를 기초로 결정된 카피수를 통한 RSV M 유전자 특이적 RT-qPCR에 의해 평가되었다. 그래프 결과는 실시예 2, 표 1 및 2에 기술된 분석 결과이다.
도 9A 및 9B. 혈청 음성(seronegative) 영아 및 소아에서의 예시적인 재조합 RSV의 피크 역가. 단일 IN 접종 후 혈청 음성 영아 및 소아(생후 6-24개월)의 비강 세척(nasal wash)에서 RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV rA2cp248/404/1030ΔSH (도 9A) 또는 RSV LID/ΔM2-2 (도 9B)의 피크 역가를 나타낸다. RSV MEDI/ΔM2-2 및 rA2cp248/404/1030ΔSH에 대한 결과는 Karron, et al. 2015. Science Transl Med 2015 7(312):312ra175의 결과이다. 바이러스 역가는 비강 세척 시험편의 플라크 적정(plaque titration)에 의해 결정되었다: RSV LID/ΔM2-2 연구로부터의 시험편을 별도로 분석하는 반면에 RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV rA2cp248/404/1030ΔSH 연구로부터의 시험편은 나란히 분석하였다. 기호는 개별 개체에 대한 피크값을 나타낸다. 피크 역가의 평균이 표시되었다. 백신은 각각 5.0 log10 PFU (RSV MEDI/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2) 또는 5.3 log10 PFU (RSV rA2cp248/404/1030ΔSH) 백신 바이러스의 단일 IN 투여량을 받았다. rA2cp248/404/1030ΔSH 백신 후보의 최초 보고서는 Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104 이었다.
도 10A 및 10B. RSV 게놈에 대한 "ΔM2-2-AclI" 및 "ΔM2-2-HindIII" 돌연변이. ΔM2-2-AclI 돌연변이는 234개 뉴클레오티드를 제거하고 AclI 제한 부위 및 번역 종결 부위(TER)를 생성하는 두 포인트의 돌연변이를 도입하는 위치 지정 돌연변이 유발(site directed mutagenesis)에 의해 M2-2 ORF를 침묵시킨다. ΔM2-2-HindIII 돌연변이는 234개 뉴클레오티드를 제거하고 HindIII 제한 부위 및 번역 종결 위치(TER)를 생성하는 두 포인트의 돌연변이를 도입하는 위치 지정 돌연변이 유발에 의해 M2-2 ORF를 침묵시킨다. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. 도 10A는 RSV 게놈의 조직 및 M2-1 및 M2-2 ORF의 중복 부분(overlapping)을 보여준다. M2-2 ORF의 세 가지 잠재적 ATG 번역 시작 코돈을 보여주지만, ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 돌연변이에서는 변형되지 않는다. 도 10B는 ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 돌연변이를 상세히 보여준다. 위쪽 뉴클레오티드 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 8150-8204 및 8427-8440)은 생물학적 야생형 RSV(M74568)이다. 바로 아래의 아미노산 서열은 M2-1 단백질의 C 말단(서열번호 12)이다. 다음 아미노산 서열은 M2-2 단백질의 N 말단 부분(서열번호 13)이다. M2-2 ORF에 대한 세 개의 잠재적 ATG 개시 코돈은 박스 및 굵게 표시하였다. 두 번째 뉴클레오티드 서열(서열번호 3의 뉴클레오티드 8150-8202)는 M2-2 ORF에서 뉴클레오티드 8202-8435 의 결실 및 AclI 부위 뿐만 아니라 코돈 13에서 TAA 종결 코돈을 생성하기 위한 점 돌연변이(point mutations) T8197A 및 C8199G의 도입으로 인한 ΔM2-2-AclI 돌연변이의 서열을 나타낸다. 아미노산 서열 12 및 13은 ΔM2-2-AclI 서열 하에 보여진다. 세 번째 뉴클레오티드 서열(서열번호 4의 뉴클레오티드 8150-8202)은 M2-2 ORF에서 뉴클레오티드 8202-8435의 결실 및 HindIII 부위 뿐만 아니라 코돈 13에서 TAA 종결 코돈을 생성하기 위한 점돌연변이 T8197A 및 C8198G의 도입으로 인한 ΔM2-2-HindIII 돌연변이의 서열을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 모두에서 돌연변이된 M2-2 ORF는 M2-2 단백질의 N 말단을 나타내는 12개 아미노산 펩티드를 암호화할 수 있는 능력을 갖는다. 아미노산 서열 12 및 13은 ΔM2-2-HindIII 서열 하에 보여진다.
도 11. D46/ΔM2-2-AclI 및 LID/ΔM2-2-AclI으로 명명된 ΔM2-2-AclI 돌연변이를 갖는 RSV D46 및 LID 게놈의 구성도. 이 두 구조물(construct)의 항게놈 cDNA 서열은 각각 서열번호 3 및 서열번호 6으로 기재된다.
도 12A 내지 12C. K51R (NS2 유전자) 및 T24A (N 유전자) 돌연변이가 도입된 ΔM2-2 바이러스 예의 게놈 구성도. 바이러스 이름에서, K51R 및 T24A는 각각 "NS2" 및 "N"으로 약칭된다. 도 12A는 D46/ΔM2-2-AclI 백본 및 LID/ΔM2-2-AclI 백본에 K51R 및 T24A 돌연변이의 도입을 함께 도시한 것이다. 도 12B 및 12C는 K51R 및 T24A 돌연변이의 도입을 D46/ΔM2-2 백본에 각각 또는 함께 도시한 것(도 12B), 또는 LID/ΔM2-2 백본에 각각 또는 함께 도시한 것(도 12C)을 나타낸다.
도 13. K51R 및 T24A 돌연변이의 조합과 함께 ΔM2-2-HindIII 게놈을 갖는 유도체 뿐만 아니라 "ΔM2-2-HindIII" 돌연변이를 갖는 RSV D46 및 LID의 유도체 예의 게놈 구성도. D46 또는 LID 백본에 ΔM2-2-HindIII 돌연변이만을 도입하면 게놈 D46/ΔM2-2-HindIII 및 LID/ΔM2-2-HindIII(맨 위에서부터 첫 번째 및 세 번째 게놈)가 생성된다. D46 또는 LID 백본에 ΔM2-2-HindIII 돌연변이를 K51R 및 T24A 돌연변이와 함께 도입하면 게놈 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 및 LID/NS2/N/ΔM2-2-HindIII(맨 위에서부터 두 번째 및 네 번째 게놈)가 생성된다. D46/ΔM2-2-HindIII 및 RSV LID/ΔM2-2-HindIII 구조물의 서열은 각각 서열번호 4 및 서열번호 7로 기재된다.
도 14A 및 14B. F 및 G 유전자에 추가 변형을 포함하는 RSV LID/ΔM2-2 유도체 예(예를 들어, 도 1에 나타낸 ΔM2-2 돌연변이 및 도 3에 나타낸 6120 돌연변이를 포함)의 게놈 구성도. 이러한 구조물의 경우, 6120 돌연변이를 지칭하기 위해 식별자 "6120"이 "LID" 대신 사용된다. G001 및 F001은 각각 RSV A/Maryland/001/11라 불리는 서브그룹 A 균주(A2 아님)의 임상 분리균의 G 및 F 유전자를 지칭한다. "BB"는 코돈 최적화된 서열(codon-optimized sequence)을 지칭한다. HEK는 F 단백질에서 두 아미노산 치환, K66E 및Q101P을 지칭한다. "FBBcpHEK"의 경우, HEK 치환을 추가적으로 포함하는 코돈 최적화된 F 서열, 및 F 단백질 내 속하는 "cp" 치환체인 E218A 및 T523I을 지칭한다.
도 15. 도 14A 및 14B에 나타낸 구조물에 대한 Vero 세포에서의 바이러스 수득률. P1의 역가는 형질감염(transfection) 후 첫 번째 계대(first passage)의 수득이다(입력 감염의 다중도(multiplicity of infection)인 MOI의 정량 없이 맹목적으로 행해진다). P2의 역가는 0.01 PFU/cell의 입력 MOI로 수행된 두 번째 계대(second passage)의 수율이며; 하나의 바이러스는 MOI 0.001에서의 세 번째 계대(third passage)의 역가인 P3으로 표현된다. 야생형(wt) LID는 6120 돌연변이를 포함하는 D46이다.
도 16. RSV D46/276/ΔM2-2-AclI 게놈을 나타내는 구성도.
[서열목록]
수반되는 서열 목록에 열거된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이, 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어 및 아미노산에 대한 3문자 코드를 사용하여 나타내었다. 서열목록은 2016년 12월 8일에 작성된 "Sequence.txt"(~240 kb) 파일 형식의 ASCII 텍스트 파일로 제출되며, 본원에 참조로 포함된다. 수반되는 서열목록은 다음과 같다:
서열번호 1은 재조합 RSV 균주 D46에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 2는 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 3은 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2-AclI에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 4는 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 5는 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 6은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2-AclI에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 7은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 8은 G001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 9는 FBB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 10은 F001을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 11은 F001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 12는 M2-1 단백질의 C 말단 아미노산 서열(SDTNDHAKNNDTT)이다.
서열번호 13은 M2-2 단백질의 N 말단 아미노산 서열(MTMPKIMILPDKYPC)이다.
서열번호 14는 SH 단백질의 C 말단 아미노산 서열(ARVNT)이다.
서열번호 15는 재조합 RSV 균주 D46/cp/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 16은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2/1030에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 17은 재조합 RSV 균주 LID/cp/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 18은 재조합 RSV 균주 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 19는 재조합 RSV 균주 "276"에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 20 및 21은 유전자 개시 전사 신호(gene-start transcription signal)의 뉴클레오타이드 서열(각각 GGGGCAAATA 및 GGGGCAAACA)이다.
도 2. D46 백본을 사용하고 ΔM2-2 돌연변이를 포함하는 약독화된 재조합 RSV의 두 가지 예에 대한 유전자 지도의 묘사. 이들은 D46/ΔM2-2(ΔM2-2 돌연변이를 포함) 및 LID/ΔM2-2(ΔM2-2 돌연변이 및 "6120" 돌연변이를 포함, 도 3 참조) 바이러스이다. 이러한 두 구조물(construct)의 항게놈 cDNA 서열은 각각 서열번호 2 및 서열번호 5로 표시된다.
도 3A 및 3B. RSV 게놈에서의 "6120" 돌연변이는 SH 유전자의 다운스트림(downstream) 비번역 영역(nontranslated region)에서 112개 뉴클레오티드의 결실을 포함한다. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. RSV 게놈 지도(도 3A) 및 SH 유전자의 다운스트림 말단(도 3B)는 "6120" 돌연변이를 포함하며, 이는 LID/ΔM2-2에 존재한다. 본 명세서에서 바이러스 이름에 "6120"를 사용하면 6120 돌연변이가 있음을 나타낸다. (도 3A) RSV 게놈 지도. 화살표는 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역에서 6120 돌연변이의 위치를 나타낸다. (도 3B) 6120 돌연변이의 세부 사항. 위쪽 뉴클레오티드 서열은 생물학적으로 야생형 RSV (M74568)의 서열이며, SH 유전자의 다운스트림 말단에 상응하는 서열번호 1의 4481-4498 및 4611-4632 뉴클레오티드를 나타낸다. SH ORF의 마지막 5개 코돈이 상응하는 아미노산 서열(ARVNT, 서열번호 14)과 함께 보여지며, 번역 종결 코돈(TER)이 뒤따른다. 이어서 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역(서열번호 1의 뉴클레오티드 4611-4632)의 오른쪽은 SH 유전자 말단 신호에 밑줄쳐 있다. 3개의 점(dot)은 6120 돌연변이에서 삭제된 다운스트림 비번역 영역의 112개 뉴클레오티드(M74568 뉴클레오티드 4498-4609)를 나타낸다. 하부 뉴클레오티드 서열(상응하는 아미노산 서열(ARVNT, 서열번호 14)과 함께, 서열번호 5의 뉴클레오티드 4481-4520)은 6120 돌연변이를 나타내며, 이는 112개 뉴클레오티드 결실 뿐만 아니라 SH ORF의 다운스트림 3개의 코돈 및 종결 코돈에서 5개의 침묵 포인트 돌연변이(볼드체)를 포함한다. 자연적으로 발생하는 XhoI 및 PacI 제한 부위(restriction sites)는 이택릭체로 표시된다.
도 4. 하나 이상의 추가적인 약독화 돌연변이를 각각 포함하는 RSV D46/ΔM2-2 유도체(derivatives)의 세 가지 예에 대한 게놈의 구성도. ΔM2-2 돌연변이가 묘사된다. 다른 약독화 돌연변이는 "cp" 돌연변이 세트(N, F 및 L 단백질에서 5개 아미노산 치환: N (V267I), F (E218A 및 T523I), 및 L (C319Y 및 H1690Y)), 및 L 단백질의 안정화된 1030 돌연변이("1030s")를 포함하고, 이는 L 아미노산 1321에 대한 AAA 코돈, 및 L 단백질에서 세린(serine) 코돈의 안정화 버전(서열번호 1의 nt 12435-12437; AGC는 TCA로 변경) (1321K(AAA)+S1313(TCA); Luongo, et al. 2012. J Virol 86:10792-10804)을 도입함으로써 생성된 Y1321K 치환을 포함한다. 추가 돌연변이는 F 단백질에서 HEK 변화이다(K66E 및 Q101P)(Connors, et al. 1995. Virology 208:478-484; Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471).
도 5. 하나 이상의 추가적인 약독화 돌연변이를 각각 포함하는 RSV LID/ΔM2-2 유도체의 네 가지 예에 대한 게놈의 구성도. "LID" 백본은 "6120" 돌연변이를 포함하는 D46 기초의 게놈이다. ΔM2-2 돌연변이 및 6120 돌연변이를 나타낸다. 다른 약독화 돌연변이는 "cp" 돌연변이 세트(N, F 및 L 단백질에서 5개 아미노산 치환: N (V267I), F (E218A 및 T523I), 및 L (C319Y 및 H1690Y)), SH 유전자의 결실(도 6 참조), 및 L 단백질의 "1030s" 돌연변이를 포함한다. SH 결실은 6120 돌연변이를 제거하기 때문에, 전체 SH 유전자가 삭제된 바이러스(RSV ΔSH/ΔM2-2 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2)는 "LID"로 언급되지 않는다.
도 6. SH 유전자를 침묵시키는 419개 뉴클레오티드의 결실인, "ΔSH" 돌연변이의 세부 사항. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. 위쪽 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 4191-4229 및 4617-4637를 나타냄)에서, 왼쪽부터 오른쪽까지는 다음을 포함한다: M 유전자 말단 신호(밑줄), M/SH 유전자간 서열(intergenic sequence; IGS), SH 유전자 시작 신호(밑줄), SH 유전자의 메인 바디(M74568 뉴클레오티드 4229-4615, 도시하지 않음)를 나타내는 세 점들, SH 유전자 말단 신호(밑줄), 및 SH/G IGS의 일부. 아래쪽 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 4191-4197 및 4617-4637)은 ΔSH 돌연변이를 생성하는 419개 뉴클레오티드의 결실을 보여준다. 이는 작동적으로 SH 유전자의 결실이라 불리지만, 결실은 실질적으로 M 유전자 말단 신호의 바로 상류로부터 SH 유전자 말단 신호의 바로 상류까지의 범위에 걸쳐있다.
도 7. BALB/c 마우스에서 예시적 재조합 RSV의 복제. RT-qPCR에 의해 평가된 비갑개(nasal turbinates) 및 폐에서의 복제와 함께, BALB/c 마우스의 호흡기관에서의 RSV D46 (재조합 wt 부모), RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2의 복제에 대한 결과를 나타내었다. 마우스 10그룹(또는 RSV D46의 경우 12그룹)에 0.1 ml의 지정된 바이러스 5.8 log10 PFU를 비내(intranasal; IN) 경로로 접종하였다. 바이러스 당 5마리의 마우스(또는 RSV D46의 경우 6마리)를 4일 및 5일(D4, D5)에 희생시키고, 비갑개 및 폐를 제거하여 균질화하고, 평행적으로 평가되는 복제 M cDNA에 상대적 결정 카피수를 통한 RSV M 유전자 특이적 RT-qPCR에 의해 평가하였다. LoD: 탐지의 한계.
도 8A 및 8B. African green monkeys (AGMs) 호흡기관에서의 예시적인 RSV 재조합 바이러스 복제. RT-qPCR에 의해 평가된 쉐딩(shedding)을 가진 AGMs의 호흡기관에서 RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2의 복제 데이터를 보여준다. AGMs 4그룹은 1.0 ml의 지정된 바이러스 6.0 log10 PFU로 (사이트 당) 비내(IN) 및 기관지(intratracheal; IT) 경로를 결합함으로써 접종하였다. 지정된 날로부터 비인두 표본(Nasopharyngeal (NP) swabs) 및 기관 세척은 평행적으로 평가된 복제 M cDNA를 기초로 결정된 카피수를 통한 RSV M 유전자 특이적 RT-qPCR에 의해 평가되었다. 그래프 결과는 실시예 2, 표 1 및 2에 기술된 분석 결과이다.
도 9A 및 9B. 혈청 음성(seronegative) 영아 및 소아에서의 예시적인 재조합 RSV의 피크 역가. 단일 IN 접종 후 혈청 음성 영아 및 소아(생후 6-24개월)의 비강 세척(nasal wash)에서 RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV rA2cp248/404/1030ΔSH (도 9A) 또는 RSV LID/ΔM2-2 (도 9B)의 피크 역가를 나타낸다. RSV MEDI/ΔM2-2 및 rA2cp248/404/1030ΔSH에 대한 결과는 Karron, et al. 2015. Science Transl Med 2015 7(312):312ra175의 결과이다. 바이러스 역가는 비강 세척 시험편의 플라크 적정(plaque titration)에 의해 결정되었다: RSV LID/ΔM2-2 연구로부터의 시험편을 별도로 분석하는 반면에 RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV rA2cp248/404/1030ΔSH 연구로부터의 시험편은 나란히 분석하였다. 기호는 개별 개체에 대한 피크값을 나타낸다. 피크 역가의 평균이 표시되었다. 백신은 각각 5.0 log10 PFU (RSV MEDI/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2) 또는 5.3 log10 PFU (RSV rA2cp248/404/1030ΔSH) 백신 바이러스의 단일 IN 투여량을 받았다. rA2cp248/404/1030ΔSH 백신 후보의 최초 보고서는 Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104 이었다.
도 10A 및 10B. RSV 게놈에 대한 "ΔM2-2-AclI" 및 "ΔM2-2-HindIII" 돌연변이. ΔM2-2-AclI 돌연변이는 234개 뉴클레오티드를 제거하고 AclI 제한 부위 및 번역 종결 부위(TER)를 생성하는 두 포인트의 돌연변이를 도입하는 위치 지정 돌연변이 유발(site directed mutagenesis)에 의해 M2-2 ORF를 침묵시킨다. ΔM2-2-HindIII 돌연변이는 234개 뉴클레오티드를 제거하고 HindIII 제한 부위 및 번역 종결 위치(TER)를 생성하는 두 포인트의 돌연변이를 도입하는 위치 지정 돌연변이 유발에 의해 M2-2 ORF를 침묵시킨다. 서열번호 넘버링은 GenBank accession number M74568로 표시되는 야생형 인간 RSV 균주 A2의 완전한 서열에 따른다. 도 10A는 RSV 게놈의 조직 및 M2-1 및 M2-2 ORF의 중복 부분(overlapping)을 보여준다. M2-2 ORF의 세 가지 잠재적 ATG 번역 시작 코돈을 보여주지만, ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 돌연변이에서는 변형되지 않는다. 도 10B는 ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 돌연변이를 상세히 보여준다. 위쪽 뉴클레오티드 서열(서열번호 1의 뉴클레오티드 8150-8204 및 8427-8440)은 생물학적 야생형 RSV(M74568)이다. 바로 아래의 아미노산 서열은 M2-1 단백질의 C 말단(서열번호 12)이다. 다음 아미노산 서열은 M2-2 단백질의 N 말단 부분(서열번호 13)이다. M2-2 ORF에 대한 세 개의 잠재적 ATG 개시 코돈은 박스 및 굵게 표시하였다. 두 번째 뉴클레오티드 서열(서열번호 3의 뉴클레오티드 8150-8202)는 M2-2 ORF에서 뉴클레오티드 8202-8435 의 결실 및 AclI 부위 뿐만 아니라 코돈 13에서 TAA 종결 코돈을 생성하기 위한 점 돌연변이(point mutations) T8197A 및 C8199G의 도입으로 인한 ΔM2-2-AclI 돌연변이의 서열을 나타낸다. 아미노산 서열 12 및 13은 ΔM2-2-AclI 서열 하에 보여진다. 세 번째 뉴클레오티드 서열(서열번호 4의 뉴클레오티드 8150-8202)은 M2-2 ORF에서 뉴클레오티드 8202-8435의 결실 및 HindIII 부위 뿐만 아니라 코돈 13에서 TAA 종결 코돈을 생성하기 위한 점돌연변이 T8197A 및 C8198G의 도입으로 인한 ΔM2-2-HindIII 돌연변이의 서열을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII 모두에서 돌연변이된 M2-2 ORF는 M2-2 단백질의 N 말단을 나타내는 12개 아미노산 펩티드를 암호화할 수 있는 능력을 갖는다. 아미노산 서열 12 및 13은 ΔM2-2-HindIII 서열 하에 보여진다.
도 11. D46/ΔM2-2-AclI 및 LID/ΔM2-2-AclI으로 명명된 ΔM2-2-AclI 돌연변이를 갖는 RSV D46 및 LID 게놈의 구성도. 이 두 구조물(construct)의 항게놈 cDNA 서열은 각각 서열번호 3 및 서열번호 6으로 기재된다.
도 12A 내지 12C. K51R (NS2 유전자) 및 T24A (N 유전자) 돌연변이가 도입된 ΔM2-2 바이러스 예의 게놈 구성도. 바이러스 이름에서, K51R 및 T24A는 각각 "NS2" 및 "N"으로 약칭된다. 도 12A는 D46/ΔM2-2-AclI 백본 및 LID/ΔM2-2-AclI 백본에 K51R 및 T24A 돌연변이의 도입을 함께 도시한 것이다. 도 12B 및 12C는 K51R 및 T24A 돌연변이의 도입을 D46/ΔM2-2 백본에 각각 또는 함께 도시한 것(도 12B), 또는 LID/ΔM2-2 백본에 각각 또는 함께 도시한 것(도 12C)을 나타낸다.
도 13. K51R 및 T24A 돌연변이의 조합과 함께 ΔM2-2-HindIII 게놈을 갖는 유도체 뿐만 아니라 "ΔM2-2-HindIII" 돌연변이를 갖는 RSV D46 및 LID의 유도체 예의 게놈 구성도. D46 또는 LID 백본에 ΔM2-2-HindIII 돌연변이만을 도입하면 게놈 D46/ΔM2-2-HindIII 및 LID/ΔM2-2-HindIII(맨 위에서부터 첫 번째 및 세 번째 게놈)가 생성된다. D46 또는 LID 백본에 ΔM2-2-HindIII 돌연변이를 K51R 및 T24A 돌연변이와 함께 도입하면 게놈 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 및 LID/NS2/N/ΔM2-2-HindIII(맨 위에서부터 두 번째 및 네 번째 게놈)가 생성된다. D46/ΔM2-2-HindIII 및 RSV LID/ΔM2-2-HindIII 구조물의 서열은 각각 서열번호 4 및 서열번호 7로 기재된다.
도 14A 및 14B. F 및 G 유전자에 추가 변형을 포함하는 RSV LID/ΔM2-2 유도체 예(예를 들어, 도 1에 나타낸 ΔM2-2 돌연변이 및 도 3에 나타낸 6120 돌연변이를 포함)의 게놈 구성도. 이러한 구조물의 경우, 6120 돌연변이를 지칭하기 위해 식별자 "6120"이 "LID" 대신 사용된다. G001 및 F001은 각각 RSV A/Maryland/001/11라 불리는 서브그룹 A 균주(A2 아님)의 임상 분리균의 G 및 F 유전자를 지칭한다. "BB"는 코돈 최적화된 서열(codon-optimized sequence)을 지칭한다. HEK는 F 단백질에서 두 아미노산 치환, K66E 및Q101P을 지칭한다. "FBBcpHEK"의 경우, HEK 치환을 추가적으로 포함하는 코돈 최적화된 F 서열, 및 F 단백질 내 속하는 "cp" 치환체인 E218A 및 T523I을 지칭한다.
도 15. 도 14A 및 14B에 나타낸 구조물에 대한 Vero 세포에서의 바이러스 수득률. P1의 역가는 형질감염(transfection) 후 첫 번째 계대(first passage)의 수득이다(입력 감염의 다중도(multiplicity of infection)인 MOI의 정량 없이 맹목적으로 행해진다). P2의 역가는 0.01 PFU/cell의 입력 MOI로 수행된 두 번째 계대(second passage)의 수율이며; 하나의 바이러스는 MOI 0.001에서의 세 번째 계대(third passage)의 역가인 P3으로 표현된다. 야생형(wt) LID는 6120 돌연변이를 포함하는 D46이다.
도 16. RSV D46/276/ΔM2-2-AclI 게놈을 나타내는 구성도.
[서열목록]
수반되는 서열 목록에 열거된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이, 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어 및 아미노산에 대한 3문자 코드를 사용하여 나타내었다. 서열목록은 2016년 12월 8일에 작성된 "Sequence.txt"(~240 kb) 파일 형식의 ASCII 텍스트 파일로 제출되며, 본원에 참조로 포함된다. 수반되는 서열목록은 다음과 같다:
서열번호 1은 재조합 RSV 균주 D46에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 2는 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 3은 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2-AclI에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 4는 재조합 RSV 균주 D46/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 5는 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 6은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2-AclI에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 7은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 8은 G001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 9는 FBB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 10은 F001을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 11은 F001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 일례이다.
서열번호 12는 M2-1 단백질의 C 말단 아미노산 서열(SDTNDHAKNNDTT)이다.
서열번호 13은 M2-2 단백질의 N 말단 아미노산 서열(MTMPKIMILPDKYPC)이다.
서열번호 14는 SH 단백질의 C 말단 아미노산 서열(ARVNT)이다.
서열번호 15는 재조합 RSV 균주 D46/cp/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 16은 재조합 RSV 균주 LID/ΔM2-2/1030에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 17은 재조합 RSV 균주 LID/cp/ΔM2-2에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 18은 재조합 RSV 균주 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 19는 재조합 RSV 균주 "276"에 대한 항게놈 cDNA 서열이다.
서열번호 20 및 21은 유전자 개시 전사 신호(gene-start transcription signal)의 뉴클레오타이드 서열(각각 GGGGCAAATA 및 GGGGCAAACA)이다.
본원은 인간에게 있어서 약독화된 생백신으로써 사용하기에 적합한 재조합 RSV 균주를 제공한다. RSV 균주는 M2-2 단백질의 발현을 차단하고 약독화(attenuation)를 부여한 돌연변이를 도입함으로써 생산된다. 추가적으로, 약독화의 등급이 매겨진 백신 후보를 제공하면서, M2-2 단백질의 발현을 차단하는 돌연변이는 약독화의 크기를 증가 또는 감소시키는 하나 이상의 다른 유전자좌에서 하나 이상이 추가적으로 조작된 돌연변이의 조합으로 존재하는, 재조합 RSV 균주를 제공한다.
M2-2 ORF의 발현을 감소시키거나 제거하는 돌연변이는, 보호 항원(protective antigens)을 암호화하는 것을 포함하여 바이러스 유전자의 발현을 상향 조절하고(Bermingham and Collins. 1999. Proc Natl Acad Sci USA 96:11259-11264), 증가된 면역원성(immunogenicity)을 부여할 수 있는 잠재력을 갖는다. 그러나, 증가된 면역원성은 이전에 입증된 바 없으며, 침팬지를 포함한 실험 동물에서 분명하지 않았었다(Teng, et al. 2000. J Virol 74:9317-9321). 본원에서 기술되는 M2-2 돌연변이를 포함한 현재 개시되는 균주의 임상적 평가에서는 이러한 균주가 증가된 면역원성을 나타낸다는 것을 입증하였다. 1차 백신 표적 집단을 대표하는, 혈청 음성 영아 및 소아에서의 연구는, 본원에 개시된 균주는 약독화되었으며 일반적으로 내성이 우수하고, 다른 약독화 기준(즉, 더 전형적인 유형의 생백신 후보를 대표하는 폴리머레이즈를 포함하는 여러 바이러스 유전자의 일련의 점 돌연변이)을 가지고 비슷한 대상 집단에서 평가된(Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104) 이전 RSV 백신 후보(rA2cp248/404/1030/ΔSH)보다 유의적으로 우수한, 상당한 역가의 RSV 중화 혈청 항체를 유도하였다.
따라서, 본원은 인간에서 증가된 면역원성을 보유한 새로운 M2-2 결실 돌연변이를 갖는, 신규하고 개선된 약독화된 RSV 균주를 제공한다. 대부분의 바이러스 ORF를 제거하는 큰 결실의 사용은 유전적 안정성을 제공한다. 또한, 본원은 표현형(phenotype)을 변형시키는 추가적인 돌연변이 조합과 함께 M2-2 결실 돌연변이를 갖는 신규한 약독화된 RSV 균주 세트를 제공한다. 이는 등급화된 약독화 표현형을 가진 바이러스성 균주를 제공한다.
본 발명의 재조합 RSV 균주는 하기에 상술한 바와 같이 추가적인 변형 또는 돌연변이를 포함하는 야생형 RSV 게놈 또는 항게놈을 포함한다. 하기의 11 단백질을 암호화하는 야생형 RSV 바이러스 게놈 또는 항게놈: RNA 결합 핵단백질(RNA-binding nucleoprotein; N), 인산 단백질(phosphoprotein; P), 대형 폴리머레이즈 단백질(large polymerase protein; L), 부착 당단백질(attachment glycoprotein; G), 융합단백질(fusion protein; F), 작은 소수성(small hydrophobic; SH) 표면 당단백질, 내부 매트릭스 단백질(internal matrix protein; M), 두 가지 비구조(nonstructural) 단백질 NS1 및 NS2, 및 M2-1 및 M2-2 단백질.
다양한 RSV 균주(예를 들어, RSV A2, RSV B1, RSV Long)가 존재한다는 것을 고려하면, 당업자는 RSV의 특정 균주는 주어진 잔기의 위치를 변경시키는 뉴클레오티드 또는 아미노산의 삽입 또는 결실을 가질 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 예를 들어, 균주 A2와 비교하여 다른 RSV 균주의 단백질이 단백질의 업스트림 말단에 2개의 추가적인 아미노산을 가지고 있다면, 이것은 균주 A2에 대한 다운스트림 잔기의 아미노산 넘버링을 2 만큼 증가하도록 한다. 그러나, 이들 균주는 서열 상동성의 큰 부분을 공유하기 때문에, 당업자는 A2 참조 균주의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 의문의 균주의 서열을 단순히 정렬(aligning)시킴으로써 대응하는 서열의 위치를 결정할 수 있을 것이다. 따라서, 본원에 기술된 아미노산 및 뉴클레오티드 위치는, 비록 본 명세서에서 구체적으로 열거되지만, 서열 변화(sequence shift)가 일어날 때 또는 바이러스 균주 간 서열 변이로 인한 다른 위치에 상응할 수 있음을 이해해야 한다. 두 개 이상의 관련 바이러스 사이의 단백질, 단백질 단편(segment), 유전자 게놈 또는 게놈 단편의 비교에서, "상응하는" 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기는 다른 종에서 기능적으로 정확하게 또는 거의 동등한 것으로 생각되어지는 하나이다.
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용하는 넘버링은 야생형 RSV A2 균주 (GenBank accession number M74568)의 서열에 기초하고, 기술된 바이러스 게놈 서열은 양성 센스(positive-sense)이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 균주는 D46이라 불리는 균주 A2의 재조합 버전으로부터 유래되었다. D46의 완전한 서열은 미국 특허 제6,790,449호에 기재하고 있으며, 본원에서 서열번호 1로 제시되어 있다. (어떤 경우 및 출판물에서, 부모 바이러스 및 서열은 D46이라기 보다 D53이라 불리는데, 이는 항게놈 cDNA를 전파하는데 사용되는 박테리아 균주를 지칭하고 다른 알려진 의미 또는 효과가 없는 book-keeping 차이이다. 본 발명의 목적상, D46 및 D53은 상호 교환 가능하다.) 서열번호 1(D46의 뉴클레오티드 서열)은 위치 1099에 1-nt 삽입을 포함하는 25개 뉴클레오티드 위치에서 RSV A2 균주 M74568의 서열과 다르다. 따라서, 서열번호 1에 대한 서열번호 넘버링은 뉴클레오티드가 뉴클레오티드 1099를 초과하는 위치에 있을 때, 1 뉴클레오티드의 증가에 의해 M74568에 대한 넘버링과 다르다.
일부 실시양태에서, RSV 게놈 또는 항게놈은 M2-2 ORF의 결실에 의해 변형된다. RSV M2-2 단백질은 M2 mRNA의 두 번째, 다운스트림 ORF에 의해 암호화되며, 이는 5' 근접 업스트림M2-1 ORF와 약간 겹쳐진다(도 1A). 균주 A2에는 길이가 90, 88 및 84 아미노산의 구조물을 생성할 수 있는 세 가지 잠재적인 번역 시작 코돈이 있다(도 1B에서 박스 표시). 본원에 기술된 M2-2 돌연변이는 M2-2 ORF의 대부분을 포함하는 다량의 뉴클레오티드(전형적으로 각각 200개 이상의 뉴클레오티드)의 결실을 포함하며, 따라서 M2-2 단백질의 발현을 대부분 또는 완전히 제거한다. 따라서, M2-2 돌연변이는 약독화의 상실을 가져올 수 있는 보정(compensation) 또는 복귀(reversion)에 대한 내성이 있다. 이 유전적 안정성은 임상 연구에서 확인되었다. 이전 RSV 백신 후보 대부분은 약독화된 점 돌연변이에 속했고, 이는 탈-약독화(de-attenuation)를 초래하는 복귀 또는 보정이 쉽다(e.g., Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104; Malkin, et al. 2013. PLoS One 8:e77104; Karron, Buchholz, Collins. 2013. Curr Top Microbiol Immunol 372:259-284). 탈-약독화는 백신 접종자에서 바이러스 복제가 증가될 가능성이 있어 반응원성(reactogenicity)을 초래할 수 있으며, 또한 약독화가 미약한(under-attenuated) 유도체가 민감한 접촉(susceptible contacts)으로 퍼질 가능성이 있다. 따라서, 본원에 기술된 M2-2 돌연변이는 RSV 백신 발달의 주요 우려를 배제한다.
일부 실시양태에서, M2-2 돌연변이는 3개의 잠재적 시작 코돈을 제거하는 8188-8428(서열번호 1의 8189-8429)에 위치한 241개 뉴클레오티드 결실 및 돌연변이 T8160C, T8166C 및 T8178C(서열번호 1의 T8161C, T8167C 및 T8179C)를 포함한다. 상기 돌연변이는 도 1B에서 설명되며, 본원에서 "ΔM2-2" 돌연변이라 칭한다.
일부 실시양태에서, M2-2 돌연변이는 AclI 제한 효소 부위의 존재에 상응하는 8197A 및 8199G(서열번호 1의 8198A 및 8200G)의 존재와 결합한, 8202-8435(서열번호 1의 8203-8436)에 위치한 234개 뉴클레오티드 결실을 포함한다. 상기 돌연변이는 도 10에서 설명되며, 본원에서 "ΔM2-2-AclI" 돌연변이라 칭한다.
일부 실시양태에서, M2-2 돌연변이는 HindIII 제한 효소 부위의 존재에 상응하는 8197A 및 8198G(서열번호 1의 8198A 및 8199G)의 존재와 결합한, 8202-8435(서열번호 1의 8203-8436)에 위치한 234개 뉴클레오티드 결실을 포함한다. 상기 돌연변이는 도 10에서 설명되며, 본원에서 "ΔM2-2-HindIII" 돌연변이라 칭한다. 일부 실시양태에서 균주를 제작하는데 사용되는 RSV 균주는 D46(서열번호 1)일 수 있다. 그 경우, 결과 재조합 균주는 D46/ΔM2-2-HindIII로 불린다.
본 명세서에서 바이러스 이름에 "ΔM2-2"라는 용어가 존재한다는 것은 "MEDI/ΔM2-2"의 경우를 제외하고는 그 바이러스에서 도 1에 나타낸 바와 같이 ΔM2-2 돌연변이가 존재한다는 것을 나타내며, 이는 하기 실시예에서 기술된 상이한 돌연변이와 같다. 다른 돌연변이는 용어 ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII에 의해 특정화된다.
원하는 특성을 갖는 추가적인 바이러스 균주를 만들기 위해, 상기 정의된 M2-2 돌연변이 중 하나와 조합하여 부가적인 돌연변이가 추가로 도입될 수 있다. 예를 들어, 추가된 돌연변이는 약독화의 다른 정도를 지정할 수 있고, 따라서 약독화는 점진적으로 증가한다. 따라서, 후보 백신 균주는 적어도 하나, 바람직하게는 두 개 이상의 다른 약독화 돌연변이, 예를 들어 생물학적으로 유래된 변이체(mutant) RSV 균주로 알려진 패널(panel)로부터 동정된 돌연변이의 혼입에 의해 추가적으로 약독화될 수 있다. 이러한 돌연변이들이 여기서 예시로써 논의된다. 이러한 예시적인 패널로부터, 돌연변이를 약독화시키는 큰 '메뉴(menu)'를 만들 수 있으며, 여기서 각각의 돌연변이는 약독화의 수준 및 다른 바람직한 표현형을 교정하기 위해 패널 내 임의의 다른 돌연변이들과 조합될 수 있다. 추가적인 약독화 돌연변이는 비-RSV 음성 가닥 RNA 바이러스(non-RSV negative stranded RNA viruses)에서 동정될 수 있고, 수령자(recipient) RSV 게놈 또는 항게놈 내에서 상응하는 동종 부위(homologous site)에 돌연변이를 매핑(mapping)함으로써, 그리고 수령자의 현존하는 서열을 돌연변이 유전자형(mutant genotype)(동일하거나 보존적인 돌연변이)으로 돌연변이 시킴으로써, 본 발명의 RSV 변이체에 혼입될 수 있다. 추가적인 유용한 돌연변이는 본원에 참고로 인용된 재조합 미니게놈 시스템(minigenome systems) 및 감염성 바이러스를 사용하는 돌연변이 분석에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 재조합 RSV 백신 균주는 역유전학(reverse genetics)으로 지칭되는 재조합 DNA 기초의 기술을 이용하여 생산될 수 있다(Collins, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92:11563-11567). 이 시스템은 특정된 조건 하에서 적합한(qualified) 세포 기질 내 cDNA로부터 전염성 바이러스를 완전히 새롭게 회수할 수 있게 한다. 역유전학은 cDNA 중간체(intermediate)를 통해 RSV 게놈에 미리 결정된 돌연변이를 도입하는 수단을 제공한다. 특이적 약독화 돌연변이는 전임상 연구에서 특징지어졌으며, 원하는 약독화 수준을 달성하기 위해 결합되었다. cDNA로부터의 백신 바이러스 유도는 우발적 매개체(adventitious agents)에 의한 오염의 위험을 최소화하고 계대 기록(passage history)을 간략하고 잘 문서화하는데 도움이 된다. 일단 회수되면, 조작된 바이러스 균주는 생물학적으로 유래된 바이러스와 동일한 방식으로 증식(propagate)한다. 계대 및 증폭(passage and amplification)의 결과로써, 백신 바이러스는 원래의 회복(original recovery)으로부터의 재조합 DNA를 포함하지 않는다.
본원에서 논의된 다양한 조합의 돌연변이를 포함하는 재조합 바이러스 균주는 단지 예시적인 목적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 기재되지 않은 약독화 돌연변이는 개시된 M2-2 돌연변이(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)와의 조합으로 사용될 수도 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 재조합 RSV 균주는 비번역 서열의 결실을 추가적으로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 이러한 결실은 SH 유전자의 다운스트림 말단에서 일어나 본원의 "6120" 돌연변이라 불리는 돌연변이를 초래한다. "6120" 돌연변이는 도 3에 나타내었다. 이는 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역의 112개 뉴클레오티드의 결실 및 SH 유전자의 마지막 3개의 코돈 및 종결 코돈에서의 침묵 번역적인(translationally-silent) 5개의 점돌연변이의 도입을 포함한다(Bukreyev, et al. 2001. J Virol 75:12128-12140). 재조합 바이러스 이름에 "LID" 또는 "6120"이라는 용어가 존재하는 것은 재조합 바이러스에 6120 돌연변이를 포함함을 나타낸다.
6120 돌연변이는 항게놈 cDNA를 박테리아에서 보다 안정화시켜 쉽게 조작하고 제조할 수 있다. 야생형 RSV에서, 이러한 돌연변이는 인비트로에서 복제 효율을 5배 증가시키는 것으로 이전에 밝혀진 바 있지만(Bukreyev, et al. 2001. J Virol 75:12128-12140), 인비보에서 복제 효율을 증가시키는 것으로 생각되지 않았다. RSV LID/ΔM2-2가 6120 돌연변이와 관련된 증가된 복제의 가능성에 대해 평가될 때, 성장 효율에 있어서 그다지 크지 않지만 일관성이 없는 증가가 관찰되었다.
6120 돌연변이는 혈청 음성 영아 및 소아에서 복제 증가와 관련이 있다. 따라서, 6120 돌연변이는 약독화 수준을 이동시키는 또 다른 수단을 제공하였다. 이러한 전략의 사용은 ΔM2-2 돌연변이와 함께 본원에서 입증되었지만, 동일한 목적으로 다른 약독화된 균주에도 적용할 수 있다. 또한, 서열의 결실은 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역에서 6120 돌연변이에 의해 예시되지만, 원칙적으로 중요한 시스-작용 신호(cis-acting signal)를 포함하지 않는 임의의 유사한 게놈 서열을 포함할 수 있다(Collins and Karron. 2013. Fields Virology 6th Edition, pp 1086-1123). 결실 후보인 게놈 영역은 다른 유전자의 비번역 영역, 유전자간 영역(intergenic regions), 및 트레일러 영역(trailer region)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서 재조합 RSV 균주는 "cp" 돌연변이를 포함할 수 있다. 이 돌연변이는 함께(자체적으로) 혈청 음성 침팬지에서 대략 10배의 복제의 감소 및 질병의 감소를 부여하는, 3개의 단백질(N(V267I), F(E218A 및 T523I), 및 L(C319Y 및 H1690Y))에서의 5가지 아미노산 치환 세트를 의미한다(Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471). cp 돌연변이는 적당한 약독화 표현형과 관련되어 있음이 이전에 밝혀졌다(Whitehead, et al. 1999. J Virol 72:4467-4471).
또한, cpRSV의 화학적 돌연변이 유발(mutagenesis)에 의해 유도되고 온도 감수성(temperature-sensitive; ts) 표현형으로 선택된 6개 생물학적 바이러스에 대한 이전 분석은, 각각이 온도 감수성 약독화 표현형을 가지고 다양한 조합으로 사용될 수 있는 총 6개의 독립적인 돌연변이를 산출하였다. 이들 중 다섯은 L 단백질의 아미노산 치환이며, 서열 위치가 아닌 바이러스 번호에 기초하여 명명되었다: "955"(N43I), "530"(F521L), "248"(Q831L), "1009"(M1169V), 및 "1030"(Y1321N)(Juhasz, et al. 1999. Vaccine 17:1416-1424; Collins, et al. 1999. Adv Virus Res 54:423-451; Firestone, et al. 1996. Virology 225:419-422; Whitehead, et al. 1999. J Virol 73:871-877). 제6번째 돌연변이("404"로 불림)는 M2 유전자의 유전자 개시 전사 신호(GGGGCAAATA (서열번호 20) 내지 GGGGCAAACA (서열번호 21), mRNA-sense)의 단일 뉴클레오티드 변화였다(Whitehead, et al. 1998. Virology 247:232-239). 역유전학은 248 및 1030 돌연변이의 유전적 안정성을 증가시키는데 사용되어왔다(Luongo, et al. 2009. Vaccine 27:5667-5676; Luongo, et al. 2012. J Virol 86:10792-10804). 또한, 새로운 약독화 돌연변이는 유전적 안정성을 부여하기 위해 L 단백질의 코돈 1313을 삭제하고 이를 I1314L 치환과 결합시킴으로써 만들어졌다(Luongo, et al. 2013. J Virol 87:1985-1996).
일부 실시양태에서, 재조합 균주는, 예를 들어 "HEK" 돌연변이과 같은 F 단백질에서 하나 이상의 변화를 포함할 수 있고, 이는 F 단백질에서 2개의 아미노산 치환, 즉 K66E 및 Q101P을 포함한다(described in Connors, et al. 1995. Virology 208:478-484; Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471). 본원 개시의 균주 A2 F 서열 내로 HEK 아미노산 할당(amino acid assignments)의 도입은 최초 임상적으로 분리된A2 균주의 초기-계대(early-passage)(인간 배아 신장 세포 계대 7, HEK-7)와 동일한 F 단백질 아미노산 서열을 유도한다(Connors, et al. 1995. Virology 208:478-484; Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471). 결과적으로, 융합성(fusogenic)이 적고 최초 임상 분리균 A2 균주의 표현형을 나타내는 것으로 여겨지는 F 단백질이 생성된다(Liang et al. J Virol 2015 89:9499-9510). HEK F 단백질은 또한 보다 안정한 삼량체(trimer)를 형성한다(Liang et al. J Virol 2015 89:9499-9510). 이것은 아마 고도로 면역원성인 전융합(pre-fusion) 형태를 위해 농축된, RSV F 단백질의 더욱 확실하고(authentic) 면역원성인(immunogenic) 형태를 제공할 수 있다(McLellan et al. Science 2013 340(6136):1113-7; Science 2013 342(6158):592-8.). 따라서, 돌연변이는 바이러스 복제의 규모에 미치는 영향에 추가적인 효과와 함께 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 균주는 L 단백질에서 1321K(AAA)/1313S(TCA)를 포함하는 안정화된 1030 또는 “1030s” 돌연변이와 같은, 하나 이상의 변화를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 균주는 하나 이상의 RSV 유전자의 결실을 포함할 수 있다. SH, NS1, 및 NS2 유전자를 개별적 및 조합한 결실은 세포 배양에서 복제 능력을 보유하지만 증가하는 규모의 하기 순서대로 인비보에서 약독화되는 바이러스가 생성되는 것으로 나타났다: SH <NS2 <NS1(Bukreyev, et al. 1997. J Virol 71:8973-8982; Whitehead, et al. 1999. J Virol 73:3438-3442; Teng, et al. 2000. J Virol 74:9317-9321). 따라서, SH, NS2, 또는 NS1유전자의 결실 또는 다른 돌연변이, 또는 이들의 ORF의 일부는 개시된 M2-2 돌연변이(ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)와 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 재조합 균주는 SH 단백질의 절제(ablation) 또는 제거(elimination)를 포함하여, SH 단백질에서의 하나 이상의 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 균주는 SH 유전자에서의 결실을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 바이러스 균주는 본원에서 "ΔSH" 돌연변이로 표시되는 위치 4197-4615 (서열번호 1의 4198-4616)에서의 419개 뉴클레오티드 결실을 포함한다. 이 결실은 도 6에 나타낸 바와 같이, M 유전자 말단(gene-end), M/SH 유전자간 영역(intergenic region), 및 SH ORF의 결실의 결실을 초래한다. 일부 실시양태에서, 재조합 균주는 NS1 또는 NS2 단백질에서의 하나 이상의 변화를 포함할 수 있으며, 이는 단백질의 절제 또는 제거를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 NS2 단백질에서의 K51R와 같은 아미노산 치환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 균주는 T24A과 같은 아미노산 치환 등, N 단백질에서 하나 이상의 변화를 포함할 수 있다.
약독화가 아닌 다른 방법으로 바이러스의 특성을 변경하는, 개시된 M2-2 돌연변이(ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이 등)를 갖는 RSV 균주 내로 다양한 특징을 도입할 수 있다. 예를 들어, 단백질을 암호화하는 ORF의 코돈 최적화가 수행될 수 있다. 주요 보호 항원 F 및 G는 항원 합성을 증가시킬 수 있다. F 및/또는 G 단백질 유전자는 발현을 증가시키기 위해 상류로 이동(프로모터에 더 가깝게)될 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 ΔM2-2 재조합 바이러스 균주의 경우의 전략에 대하여 예상치 못한 제한을 기술한다. F 및/또는 G 단백질 아미노산 서열은 현재 순환하는 균주를 나타내기 위해 변형될 수 있으며, 이는 확산성(divergent) G 단백질의 경우에 관련될 수 있거나 초기 계대 임상 분리균을 나타낼 수 있다. 개선된 면역원성 또는 다른 바람직한 특성을 얻기 위해, 결실 또는 치환이 G 단백질 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, G 단백질의 CX3C fractalkine 모티프는 면역원성을 향상시키기 위해 제거될 수 있다(Chirkova et al. J Virol 2013 87:13466-13479).
예를 들어, 일부 실시양태에서, RSV의 G 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리균 A/Maryland/001/11로부터의 상응하는 뉴클레오티드 서열로 대체될 수 있다.일부 실시양태에서, RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리물 A/Maryland/001/11, 즉 F001(서열번호 10)로부터의 상응하는 뉴클레오티드 서열로 대체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 천연의(native) 또는 자연적으로 발생하는(naturally occurring), RSV 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 선택된 숙주, 특히 인간에게서의 증가된 발현에 대해 고안된 코돈 최적화 서열로 대체될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된 서열 FBB("FBB")(서열번호 9)로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리균 A/Maryland/001/11로부터 코돈 최적화된 서열("F001BB")(서열번호 11)로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, RSV의 G 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리균 A/Maryland/001/11로부터 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열 G001BB("G001BB")(서열번호 8)로 대체될 수 있다.
본 발명의 추가적 측면은 M2-2 결실 변이체 RSV를 생성 또는 변형시키기 위해 유전자의 위치를 변경하거나 유전자 순서(gene order)를 변경하는 것을 포함한다. 예를 들어, NS1, NS2, SH 및 G 유전자는 개별적으로 결실될 수 있고, 또는 NS1 및 NS2 유전자는 함께 결실될 수 있으며, 이에 의한 바이러스 프로모터와 관련된 각각의 다운스트림 유전자의 위치를 이동시킬 수 있다. 예를 들어, NS1 및 NS2가 함께 결실되면, N은 유전자 위치 3에서 유전자 위치 1로, P는 유전자 위치 4에서 유전자 위치 2로 이동한다. 그렇지 않으면, 유전자 순서 내 임의의 다른 유전자의 결실은 더 나아간 다운스트림에 위치한 유전자들만의 위치(프로모터와 관련된)에 영향을 미친다. 예를 들어, SH는 야생형 바이러스에서 위치 6을 차지하고, 이의 결실은 위치 5의 M(또는 임의의 다른 업스트림 유전자)에 영향을 주지 않으나 프로모터와 관련된 G를 위치 7에서 6으로 이동시킨다. 생물학적으로 유도된 변이체 바이러스에서도 유전자 결실이 (드물게) 발생할 수 있음에 유의해야한다. 예를 들어, 세포 배양에서 광범위하게 계대된 서브그룹 B RSV는 자연스럽게 SH 및 G 유전자를 결실시켰다(Karron et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:13961 13966, 1997; incorporated herein by reference).
유전자 순서를 이동시키는 변형(즉, 하나 이상의 유전자를 재조합 바이러스 게놈에서 좀 더 프로모터-근위(promoter-proximal) 또는 프로모터-말단(promoter-distal) 위치로 이동시키는 위치적 변형)은 생물학적 특성이 바뀐 바이러스를 초래한다. 예를 들어, NS1, NS2, SH, G, NS1 및 NS2가 함께, 또는 SH 및 G가 함께 결핍된 RSV는 인비트로, 인비보 또는 이 둘 모두에서 약독화되는 것으로 나타났다. 특히, G 및 F 유전자는 단독 및 동시에 이들의 야생형 유전자 순서에 비해 좀 더 프로모터-근위 위치로 이동될 수 있다. 이 두 단백질은 일반적으로 RSV 유전자 순서(NS1-NS2-N-P-M-SH-G-FM2-L)에서 위치 7(G) 및 8(F)을 차지한다. 일부 실시양태에서, G 및 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 순서는 자연 발생 순서에 비해 역전될 수 있다.
RSV F 및 G 단백질은 RSV 중화 항체(neutralizing antibodies)를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 주요 보호 항원(protective antigen)이다. F 단백질은 일반적으로 G 단백질보다 더 효과적인 중화 및 보호 항원으로 여겨지고 있다. F는 또한 RSV 균주간 비교적 잘 보존된 반면, G 단백질은 실질적으로 발산(divergent)할 수 있다. G 내의 발산성(divergence)은 RSV 균주를 두 개의 항원성 서브그룹인 A 및 B로 분리하는 주요 인자이다(G 및 F 각각의 두 서브그룹 사이에서 ~53% 및 ~90% 아미노산 서열 상동성). 본원에서 개시하는 도구 및 방법은 서브그룹 A의 RSV 균주 A2에 초점을 맞추지만, 어느 서브그룹의 다른 균주에도 용이하게 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 균주는 상기 기술된 돌연변이 중 하나 이상과 조합하여 ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이를 포함하는 재조합 RSV 게놈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 RSV 균주는 상기 기술된 상기 돌연변이의 하나이상 뿐만 아니라, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이로 변형된 D46(서열번호 1)을 포함하는 재조합 RSV 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 균주는 "276" 돌연변이를 포함하고, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이와 같은 개시된 M2-2 돌연변이 중 하나를 추가적으로 포함하는 D46 기초의 RSV 균주일 수 있다. 실시예 8에서 논의된 바와 같이, "276" 돌연변이는 다음의 뉴클레오티드 돌연변이를 포함한다: 404C, 779G, C1099의 결실, 1138A, 1139G, 1181G, 1209G, 5611A, 5615A, 5639G, 6215C, 6221C, 6386T, 7214C, 7481T, 7559A, 7701G, 10514T, 및 13633A (서열번호1과 관련하여, 이들 돌연변이는 다음과 같다: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T, 및 13634A). "276" 돌연변이를 포함하는 ΔM2-2-HindIII 기초의 RSV 균주에 대한 예시적인 항게놈성 cDNA 서열은 서열번호 19로써 제공된다.
일부 실시양태에서, 재조합 RSV 균주는 서열번호 1로 기재되는 항게놈성 cDNA 서열에 적어도 90% 상동(예를 들어, 적어도 95% 상동 또는 적어도 99% 상동)하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 포함하며, 본원에서 제공되는 약독화 돌연변이의 단독 또는 하나 이상과 조합하여 상기 기술된 ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이 중 하나를 포함하도록 변형된다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 그리고 서열번호 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 ΔM2-2 돌연변이, 그리고 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 ΔM2-2-AclI 돌연변이, 그리고 서열번호 3과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-AclI 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 그리고 서열번호 4와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 LID 및 ΔM2-2 돌연변이, 그리고 서열번호 5와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 LID 및 ΔM2-2-AclI 돌연변이, 그리고 서열번호 6과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2-AclI 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 LID 및 ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 그리고 서열번호 7과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 cp 및 ΔM2-2돌연변이, 그리고 서열번호 15와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/cp/ΔM2-2 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 6120, ΔM2-2, 및 1030s 돌연변이, 그리고 서열번호 16과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2/1030s 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 6120, cp, 및 ΔM2-2 돌연변이, 그리고 서열번호 17과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/cp/ΔM2-2 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 그리고 서열번호 4와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 그리고 서열번호 18과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 본원에 기술된 NS2, N, ΔM2-2-AclI 돌연변이, 그리고 서열번호 3과 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-AclII 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 하기 서열번호 1에 대한 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T, 및 13634A;와 함께 본원에 기술된 NS2, N, 및 ΔM2-2-AclI 돌연변이, 그리고 서열번호 19와 적어도 90%, 적어도 95%, 및/또는 적어도 99% 상동하는 항게놈성 cDNA 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(276 서열)을 포함하는 게놈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 RSV 균주는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18 또는 서열번호 19 중 어느 하나로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 포함한다.
여러 실시양태에서, 재조합 RSV의 게놈은 본원에서 논의된 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, D46 RSV의 게놈 서열과 비교하여 재조합 RSV의 게놈의 임의의 잔류 서열 차이(remaining sequence difference)는 생물학적으로 중요하지 않다(예를 들어, 잔류 서열 차이는 알려진 시스-작용 신호의 변형 또는 아미노산 코딩 변경, 또는 바이러스의 인비트로 복제 또는 플라그 크기에 측정 가능한 영향을 주는, 야생형 게놈 서열에 대한 변화를 포함하지 않는다.).
상기 기술된 돌연변이 이외에, 감염성 M2-2 결실 돌연변이(ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 등)는, 예를 들어 인간, 소, 양, 쥣과 동물(쥐의 폐렴 바이러스; pneumonia virus of mice), 조류(칠면조 비기관염 바이러스; turkey rhinotracheitis virus) 폐렴바이러스와 같은 임의의 RSV 또는 RSV 유사 바이러스(RSV-like virus), 또는 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus; PIV)와 같은 다른 외피성 바이러스(enveloped virus)로부터의 이종(heterologous), 코딩 또는 비코딩(non-coding) 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 예시적인 이종 서열은 상이한 인간 RSV 균주로부터의 서열과 결합된 하나의 인간 RSV 균주로부터의 RSV 서열을 포함한다. 그렇지 않으면, M2-2 결실 돌연변이(ΔM2-2, ΔM2-2-AclI, 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이 등)는, 예를 들어 인간 RSV 서브그룹 A 및 서브그룹 B 서열의 조합과 같은 둘 이상의 야생형 또는 돌연변이 인간 RSV 서브그룹으로부터의 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 인간 RSV 코딩 또는 비코딩 폴리뉴클레오티드는 새로운 약독화된 백신 균주를 수득하기 위해 이종 RSV 또는 비-RSV 바이러스로부터의 대응 서열(counterpart sequence)로 치환된다.
본원에 기술된 특정 돌연변이 및 이들 돌연변이의 조합을 가진 재조합 RSV에 추가적으로, 개시되는 바이러스는 추가적으로 변형될 수 있으며, 이는 당업자에게 자명한 사항이다. 예를 들어, 재조합 RSV는 이들의 단백질의 하나 이상이 결실 또는 돌연변이되거나, 다른 유기체로부터의 이종 유전자가 게놈 또는 항게놈에 추가되어 재조합 RSV가 세포를 감염시키고 복제할 때 그 단백질을 발현 또는 혼입시킬 수 있다. 또한, 당업자는 RSV에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 이전에 정의된 돌연변이가 바람직한 약독화 또는 안정성의 특성을 갖는 재조합 RSV를 생산하기 위해, 본원에 기술된 돌연변이 중 아나 이상과 결합될 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 단독 또는 다른 돌연변이과 조합되어 사용될 때, 본원에 기술된 돌연변이는 약독화 및 면역원성 상의 균형을 조절하는 능력을 제공하는 상이한 수준의 바이러스 약독화를 제공할 수 있고, 부모 바이러스보다 더욱 안정된 유전자형을 제공할 수 있다.
기술된 바이러스에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열의 서열 넘버링과 관련, 주어진 바이러스 서열 내 각각의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기는 임의의 변형에 관계 없이 본래의 15,222 뉴클레오티드 생물학적 야생현 균주 A2 바이러스(GenBank accession number M74568)에서 갖는 서열 위치 번호를 유지하는 관례가 사용되었다. 따라서, 다수의 게놈이 뉴클레오티드 길이 및 일부 아미노산 길이의 변화를 일으키는 결실 및/또는 삽입을 포함하지만, 게놈 및 암호화된 단백질에서 다른 잔기(뉴클레오티드 또는 아미노산)의 넘버링은 변하지 않는다. 또한, 이 관례에 따르지 않아도, 당업자는 서열 배열(sequence alignments) 뿐만 아니라 개방형 해독틀(ORF)의 위치, 유전자 개시(gene-start) 및 유전자 종결(gene-end) 신호와 같은 잘 알려진 RNA 특징, 및 아미노산 서열 특징에 의한 가이드로써, 길이가 다를 수 있는 바이러스 게놈 또는 단백질 사이에 상응하는 서열 위치를 용이하게 식별할 수 있다.
본원에 기술된 것들로부터 추가적으로 대표되는 바이러스는 본원에 기술된 방법을 이용하여 감염성(infectivity), 복제 동력학(replication kinetics), 수율(yield), 단백질 발현 효율, 및 유전적 안정성에 대해 세포 배양에서 평가될 수 있으며, 예시적인 재조합 균주를 이용하여 실시예에서 설명된다. 추가적으로 대표되는 균주는 감염성, 복제 동력학, 수율, 면역원성, 및 유전적 안정성에 대해 설치류(rodents) 및 비인간 영장류(non-human primates)에서 평가될 수 있다. 이러한 반 허용 시스템(semi-permissive systems)은 복제의 모든 차이를 신뢰성 있게 검출할 수 없지만, 특히 실질적인 차이가 검출될 수 있다(예를 들어, RSV D46/ΔM2-2 및 LID/ΔM2-2, 표 4 및 5). 또한, 재조합 균주는 성인 및 혈청 양성 소아(seropositive children)에서 사전 평가 단계 없이 혈청 음성 소아에서 직접 평가될 수 있다. 예를 들어, 이는 백신 접종자(vaccine recipients) 10명 및 위약 접종자(placebo recipients) 5명으로 구성된 그룹에서 수행될 수 있으며, 이는 여러 후보자들을 동시에 평가할 수 있게 하는 소수이다. Karron, et al. 2015, Science Transl Med 2015 7(312):312ra175에 개시된 바와 같이, 후보자들은 백신 바이러스 감염성, 복제 동역학, 쉐딩(shedding), 내성(tolerability), 면역원성 및 유전적 안정성에 대해 접종 후 직후의 기간에 평가될 수 있고, 접종자들(vaccinees)은 안전, RSV 질명 및 RSV 특이적 혈청 항체에서의 변화에 대해 RSV 시즌 이후 동안에 감시를 받을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 통합되어 있다. 따라서, 선택된 대표적인 바이러스의 분석은 가장 최적인 것을 확인하기 위해 후바자들을 좁혀 상대적으로 신속한 분류를 제공할 수 있다.
단백질 또는 펩티드에 대한 참조는 자연 발생 형태 뿐만 아니라, 이러한 단백질의 임의의 단편, 도메인 또는 동족체(homolog)를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "동족체" 라는 용어는 자연 발생 형태의 기본 단백질 및 측쇄 구조를 유지하지만 자연 발생 단백질 또는 펩티드에 대한 사소한 변형에 의해 자연 발생 단백질 또는 펩티드(예를 들어, "원형(prototype)" 또는 ""야생형(wild-type)")와는 다른 단백질 또는 펩티드를 지칭한다. 이러한 변화는 이에 한정되지 않지만 하기를 포함한다: 하나 또는 수 개의 아미노산 측쇄의 변화; 결실(예를 들어, 절단된 단백질 또는 펩티드), 삽입 및/또는 치환을 포함하는 하나 또는 수 개의 아미노산의 변화; 하나 또는 수 개의 원자의 입체 화학(stereochemistry) 변화; 및/또는 메틸화, 글리코실화, 인산화, 아세틸화, 미리스토닐화(myristoylation), 프레닐화(prenylation), 팔미틴화(palmitation), 아미드화(amidation )를 포함하나 이에 한정되지 않는 소수 유도체화. 동족체는 천연 발생 단백질 또는 펩티드와 비교하여 증강, 감소 또는 실질적으로 유사한 성질을 가질 수 있다. 주어진 단백질의 동족체는 참조 단백질의 아미노산 서열에 대하여 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동한 (또는 전체 정수 증분에 있어, 45 내지 99% 사이의 임의의 % 상동성) 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 본질적으로 구성 또는 구성될 수 있다.
본 발명의 일면에서, 하나의 RSV로부터 선택된 단백질 또는 단백질 영역(예를 들어, 세포질 꼬리(cytoplasmic tail), 막관통 도메인(transmembrane domain) 또는 세포외 도메인(ectodomain), 에피토(epitopic) 부위 또는 영역, 결합 부위 또는 영역, 활성 부위를 포함하는 활성 부위 또는 영역 등)을 암호화하는 하나와 같은, 선택된 유전자 단편(segment)은, 야생형 또는 부모(parent) RSV 균주와 비교하여 바람직한 표현형 변화를 가지는 새로운 재조합체를 얻기 위해, 동일하거나 상이한 RSV 또는 다른 근원(source)으로부터의 대응 유전자 단편로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 유형의 재조합체는 다른 RSV의 세포외영역에 융합된 하나의 RSV의 세포질 꼬리 및/또는 막관통 도메일을 갖는 키메라 단백질(chimeric protein)을 발현할 수 있다. 이러한 유형의 다른 예시적인 재조합체는 이중 면역원성 영역과 같은 이중 단백질 영역을 발현한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "대응물(counterpart)" 유전자, 유전자 단편, 단백질 또는 단백질 영역은 전형적으로 이종 유래(heterologous sources)이다(예를 들어, 상이한 RSV 유전자로부터, 또는 상이한 RSV 균주에서 동일한(즉, 동종 또는 대립 유전자) 유전자 또는 유전자 단편을 나타냄). 이러한 문맥에서 선택된 전형적인 대응물은 전체적인 구조적 특성을 공유하는데, 예를 들어 각각의 대응물은 세포질 도메인, 막관통 도메인, 세포외 도메인, 결합 부위 또는 영역, 에피토프 부위 또는 영역 등과 같은 비교 가능한 구조적 "도메인"을 암호화할 수 있다. 대응물 도메인 및 이들을 암호화하는 유전자 단편은 크기의 범위 및 아미노산(또는 뉴클레오티드) 서열 변이를 갖는 종(species)의 집합체를 수용하며, 상기 범위는 도메인 또는 유전자 단편 변이체들 사이의 공통적인 생물학적 활성에 의해 정의된다. 예를 들어, 본 발명 내 대응물 유전자 단편에 의해 암호화되는 두 개의 선택된 단백질 도메인은 막 스패닝 기능(membrane spanning function), 특이적 결합 활성, 면역학적 인식 부위 등을 제공하는 것과 같은 실질적으로 동일한 질적 활성(qualitative activity)을 공유할 수 있다. 보다 전형적으로, 특정 생물학적 활성은 대응물간에서 공유하는데, 예를 들어, 선택된 단백질 단편 또는 단백질들 간의 공유는 양적 측면에서 실질적으로 유사할 것이고, 즉 이들은 각각의 양적 활성(quantitative activity) 프로파일에서 30% 이상, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 10% 이하로 다르지 않을 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, cDNA-발현된 게놈 또는 항게놈으로부터 생산된 감염성 RSV는 임의의 RSV 또는 RSV-유사 균주, 예를 들언, 인간, 소, 쥐 등, 또는 마우스의 폐렴 바이러스(pneumonia virus) 또는 조류 메타뉴모바이러스(avian metapneumovirus)와 같은 임의의 폐렴바이러스 또는 메타뉴모바이러스일 수 있다. 보호 면역 반응을 일으키기 위해, RSV 균주는 사람 면역화에 사용되는 인간 RSV와 같이 면역화 대상에 내성적인 것일 수 있다. 그러나, 내인성 RSVdml 게놈 또는 항게놈은 상이한 근원(source)의 조합으로부터, 예를 들어, 상이한 RSV 종, 서브그룹, 또는 균주로부터, 또는 RSV 및 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainfluenza virus; PIV)와 같은 다른 호흡기 병원체로부터 유전자들 또는 유전자 단편들의 조합으로부터 RSV 유전자 또는 유전자 단편을 발현하기 위해 변형될 수 있다(예를 들어, 하기를 참조: Hoffman et al. J. Virol. 71:4272-4277 (1997); Durbin et al. Virology 235(2):323-32 (1997); Murphy et al. U.S. Patent Application Ser. No. 60/047,575, filed May 23, 1997, 및 감염성 PIV 클론을 생성하기 위한 하기의 플라스미드: p3/7(131) (ATCC 97990); p3/7(131)2G(ATCC 97889); 및 p218(131) (ATCC 97991); 각각은 미국 부다페스트 조약(Budapest Treaty) 하에 1997년 4월 18일 10801 University Blvd., Manassas, Va. 20110-2209, USA 의 American Type Culture Collection (ATCC)에 수탁되었으며, 상기 확인된 등록 번호(accession numbers)가 부여되었다.)
본 발명의 특정 실시양태에서, 인간 RSV의 개별 내부 유전자가 예를 들어, 소 또는 다른 RSV 대응물로 대체되거나 PIV와 같은 다른 호흡기 병원체로부터의 대응물 또는 외래 유전자로 대체된 재조합 RSV가 제공된다. 이러한 맥락에서, RSV 유전자들 또는 유전자 단편들의 치환, 결실 등은 NS1, NS2, N, P, M, SH 및 L 유전자 중 하나 이상 또는 M2-1 개방형 해독틀의 일부 또는 모두, 또는 G 및 F 유전자들의 비면역원성 부분을 포함할 수 있다. 또한, 프로모터 또는 전사 신호와 같은 인간 RSV 시스-작용 서열은 예를 들어 소의 RSV 대응물로 대체될 수 있다. 상반되게, 인간 약독화 유전자 또는 시스-작용 서열을 소의 RSV 게놈 또는 항게놈 배경에 삽입함으로써 생약독화된(live attenuated) 소의 RSV를 생성하는 수단이 제공된다.
따라서, 인간에게 투여하기 위한 감염성 재조합 RSV는, 약독화를 목적으로, 예를 들어 소 RSV 또는 PIV으로부터의 유전자를 함유하도록 변형된 인간 RSV일 수 있다. 예를 들어, PIV로부터의 유전자 또는 유전자 단편을 삽입함으로써, PIV 및 RSV 모두에 대한 2가 백신(bivalent vaccine)이 제공된다. 그렇지 않으면, 이종 RSV 종, 서브그룹 또는 균주, 또는 PIV와 같은 별개의 호흡기 병원체가, 예를 들어 인간 RSV 감염에 대한 보호를 유도하는 에피토프 또는 단백질을 암호화하는 유전자를 함유하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 인간 RSV 당단백질 유전자는 소의 당단백 유전자로 대체될 수 있어서, 결과적으로 인간 RSV 표면 당단백질을 지니고 남아있는 소의 유전적 배경 때문에 인간 숙주에서 복제할 수 있는 제한된 능력을 유지하는 소의 RSV는 인간 RSV 균주에 대한 방어 면역 반응을 유도한다.
백신 개발을 위한 감염성 RSV에 다른 유형의 약독화 돌연변이를 분석하고 통합하는 능력은 RSV 클론에서 광범위한 표적 변화에까지 확장된다. 예를 들어, 성장에 필수적이지 않은 임의의 RSV 유전자는 제거되거나 병독성(virulence), 병원성(pathogenesis), 면역원성(immunogenicity) 또는 다른 표현형 특성에 대해 원하는 효과를 얻기 위해 변형될 수 있다. 또한, 재조합 RSV 게놈 또는 항게놈에서 감염성 재조합 RSV를 도입하기 위해 단독 또는 생물학적으로 유래된 돌연변이 RSV로부터 채택된 하나 이상의 점 돌연변이와 함께 다양한 다른 유전적 변형이 생성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "이종 유전자(heterologous genes)"는 상이한 RSV 균주 또는 유형, 또는 비-RSV 근원으로부터 취해진 유전자를 의미한다. 이러한 이종 유전자는 전체 또는 부분적으로 삽입될 수 있으며, 유전자의 순서가 변경될 수 있고, 유전자 중복(overlap)이 제거될 수 있고, RSV 게놈 프로모터가 이의 항게놈 대응물로 교체될 수 있고, 유전자의 일부가 제거 또는 치환될 수 있으며, 전체 유전자가 삭제될 수 있다. 서열 내 상이하거나 추가적인 변형은, 다양한 유전자간 영역(예를 들어 G 및 F 유전자 사이의 독특한 Stul 부위) 또는 다른 곳에서 고유 제한 효소 부위의 삽입과 같은, 조작을 용이하게 하기 위해 이루어질 수 있다. 외래 서열을 삽입하기 위한 능력을 증가시키기 위해 비번역된(Nontranslated) 유전자 서열을 제거할 수 있다.
본 발명의 재조합 RSV에서 전체 바이러스 유전자 또는 유전자 단편의 변화를 포함하는 결실, 삽입, 치환 및 다른 돌연변이는 면역 억제된 개체의 경우에 관련된 수 있는 안정한 백신 후보를 생산한다. 이러한 돌연변이 대부분은 결과적으로 발생하는 백신 균주를 약독화시키지만 다른 것들은 원하는 표현형 변화의 상이한 유형임을 명시할 것이다. 예를 들어, 숙주 면역을 특이적으로 방해하는 단백질을 암호화하는 것으로 알려진 특정 바이러스 유전자가 공지되어 있다(Kato et al., EMBO. J. 16:578-87 (1997)). 백신 바이러스에서 이러한 유전자의 제거(ablation)는 독성 및 병인을 감소 및/또는 면역원성을 향상시킬 것으로 기대된다.
본 발명의 RSV 내 다른 돌연변이는 게놈의 3' 말단을 RNA 복제 및 전사의 변화와 관련한 항게놈으로부터의 대응물로 대체하는 것을 포함한다. 또한, 유전자간 영역(Collins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4594-4598 (1986))은 서열 함량에서 짧아지거나 길어지거나 변화될 수 있고, 자연 발생 유전자 중복(Collins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5134-5138 (1987))은 본원에서 개시된 방법에 의해 제거되거나 상이한 유전자간 영역으로 변경될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 선택된 RSV 유전자의 번역 시작 부위(바람직하게는 ~3 위치의 뉴클로티드를 포함)를 둘러싼 서열은, 번역의 상향 또는 하향 조절을 지정함으로써 RSV 유전자 발현을 조절하기 위해, 단독으로 또는 업스트림 시작 코돈의 도입으로 조합하여 변형된다.
또는, 본원에 개시된 다른 RSV 변형과 조합하여, 바이러스의 선택된 유전자들의 전사 GS 신호를 변경함으로써 RSV 유전자 발현을 조절할 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, NS2의 GS 신호는 바이러스 복제에 대한 ts 제한을 중접(superimpose)하기 위해 정의된 돌연변이를 포함하도록 변형된다.
그러나, 본 발명 내 추가적인 RSV 클론은 전사 GE 신호에 변형을 포함한다. 예를 들어, NS1 및 NS2 유전자의 GE 신호를 N 유전자의 GE 신호로 대체하거나 변이시키는 RSV 클론이 제공되어, 판독(readthrough) mRNA의 수준이 감소되고 다운스트림 유전자로부터의 단백질 발현이 증가한다. 생성된 재조합 바이러스는 증가된 성장 동역학(growth kinetics) 및 증가된 플라크 크기(plaque size)를 나타내지만 RSV 게놈에서 시스-작용 조절 요소의 변형에 의한 RSV 성장 특성의 변경의 한 예를 제공한다.
또 다른 측면에서, G 단백질의 발현은 G mRNA의 변형에 의해 증가될 수 있다. G 단백질은 막 결합(membrane bound) 및 분비된 형태(secreted form) 모두로 발현되며, 후자의 형태는 G 유전자 번역 개방형 해독츨 내 개시 부위에서 번역 개시에 의해 발현된다. 분비된 형태는 발현된 G 단백질의 절반 정도를 차지한다. 내부 시작 부위의 절제(예를 들어, 서열 변경, 결실 등에 의한)는 단독 또는 상류 시작 부위의 서열 맥락을 변경함으로써 G 단백질 발현에 원하는 변화를 얻는다. G 단백질의 분비된 형태의 절제는, G 단백질의 용해성 형태는 중화 항체를 잡아두는 "미끼(decoy)"로 작용할 것으로 생각되기 때문에, 예를 들어 재조합 RSV에 대한 숙주 면역 반응의 품질을 향상시킬 것이다. 또한, 용해성 G 단백질은 Th2- 편중된 반응(biased response)의 특이적 자극으로 인해 면역병리학(immunopathology)의 증진에 관여한다.
관련된 측면에서, RSV 유전자 발현의 수준은 전사 수준에서 변형될 수 있다. 한 측면에서, RSV 유전자 지도에서 선택된 유전자의 위치는 더 많은 프로모터-근위 또는 프로모터-말단 위치로 변경될 수 있으며, 이로써 유전자는 각각 다소 효율적으로 발현될 것이다. 이러한 측면에 따라, 특정 유전자의 발현 조절은 야생형 수준과 비교하여 2배, 보다 일반적으로 4배, 최대 10배 이상으로 유전자 발현의 감소 또는 증가를 달성할 수 있다. 일 실시예에서, NS2 유전자 (RSV 유전자 지도 순서에서 두 번째) 는 SH 유전자(순서에서 6번째) 위치에서 치환되어 NS2의 발현에 있어서 감소됨을 예측할 수 있다. 위치 변화로 인한 선택된 RSV 유전자의 증가된 발현은 10배, 30배, 100배 이상까지 달성할 수 있으며, 상호간 위치적으로 치환된 유전자의 발현 수준이 그에 상응하여 감소하는 경우가 종종 있다.
일부 예시적 실시양태에서, F 및 G 유전자는 (재조합) RSV 유전자 지도 내 더 많은 프로모터-근위 또는 프로모터-말단 부위와 단독으로 또는 함께 전위되어(transpositioned) 각각 더 높거나 낮은 수준의 유전자 발현을 달성할 수 있다. 이들 및 다른 전위 변화(transpositioning changes)는, 예를 들어 RNA 복제와 관련된 선택된 바이러스 단백질의 감소된 발현으로 약독화된 표현형을 가지는 신규한 RSV 클론을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 백신 제제(vaccine formulation)에 유용한 RSV는 순환 바이러스(circulating virus)에서 항원 변이(antigenic drift)를 수용하도록 편리하게 변형될 수 있다. 전형적으로 변형은 G 및/또는 F 단백질에 있을 것이다. 전체 G 또는 F 유전자, 또는 이들의 특정 면역원성 영역을 암호화하는 단편은, 감염성 클론에 해당하는 영역의 치환에 의해, 또는 여러 항원 형태가 표현되도록 유전자의 하나 이상의 카피를 부가함으로써, RSV 게놈 또는 항게놈 cDNA에 통합된다.
변형된 RSV cDNA로부터 생산된 자손 바이러스는 새로운 균주(emerging strains)에 대한 백신 접종 프로토콜에 사용된다. 또한, 유전자 추가로써 RSV 서브그룹 B의 G 단백질 유전자를 포함시키는 것은 인간 집단에서 존재하는 상대적으로 다양한 서브그룹 A 및 B 균주들의 광범위한 스펙트럼을 포괄하는 반응이 확대될 것이다.
본 발명의 감염성 RSV 클론은 면역원성을 향상시키고, 야생현 RSV 또는 불완전하게 약독화된 부모 바이러스 또는 클론에 의한 감염에 의해 제공되는 것 보다 큰 보호 수준을 유도하기 위해, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 따라 조작될 수 있다. 예를 들어, 이종 RSV 균주 또는 유형, 또는 PIV와 같은 비-RSV 근원으로부터의 면역원성 에피토프는 RSV 게놈 또는 항게놈을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열에서 적절한 뉴클레오티드 변화에 의해 첨가될 수 있다. 재조합 RSV는 또한 바람직하지 않은 면역병리학적 반응과 관련된 체피토프를 확인 및 제거(예를 들어, 아미노산 삽입, 치환 또는 결실에 의해)하도록 조작될 수 있다. 다른 실시양태에서, 추가 유전자는 전사 신호의 독립적인 세트의 제어 하에 있는 RSV 게놈 또는 항게놈에 삽입되거나 근접하게될 수 있다. 관심 대상 유전자는 사이토카인(예를 들어, IL-2 내지 IL-15, 특히 IL-2, IL-6 및 IL-12 등), 감마-인터페론(gamma-interferon)을 암호화하는 유전자를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 사이토카인(예를 들어, IL-2 내지 IL-15, 특히 IL-2, IL-6 및 IL-12 등), 감마-인터페론 및 T 헬퍼 세포 에피토프(T helper cell epitopes)가 풍부한 단백질을 암호화하는 유전자를 포함한다. 추가 단백질은 별도의 단백질 또는 SH와 같은 RSV 단백질 중 하나의 두 번째 카피(copy)로부터 조작된 키메라로써 발현될 수 있다. 이는 정량적으로나 질적으로 RSV에 대한 면역 반응을 변형하고 향상시키는 증력을 제공한다.
재조합 RSV에 대한 상기 기술된 변형에 추가하여, RSV 클론에 상이하고 추가적인 변형은 다양한 유전자간 영역(예를 들어, G 및 F 유전자 간 독특한 Stul 부위) 또는 다른 독특한 제한 부위(restriction sites)의 삽입과 같이, 조작을 용이하게 하기 위해 만들어질 수 있다. 외래 서열의 삽입을 위해 비번역된 유전자 서열을 제거할 수 있다.
전술한 감염성 RSV 클론으로 정의된 돌연변이를 도입하는 것은 널리 공지된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. "전염성 클론"은 감염성 바이러스를 생산할 수 있는 게놈 또는 항게놈 RNA로 전사될 수 있는 cDNA, 또는 이의 합성이거나 기타의 산물을 의미한다. "감염성"이라는 용어는 동일한 활성을 갖는 바이러스 또는 바이러스 구조를 생산하기 위해, 배양된 세포 또는, 동물 또는 인간 숙주에서 복제가 가능한 바이러스 또는 바이러스 구조를 의미한다. 따라서, 정의된 돌연변이는 통상적인 기술(예를 들어, 부위-특이적 돌연변이 유발)에 의해 게놈 또는 항게놈의 cDNA 카피로 도입될 수 있다. 완전한 항게놈 또는 게놈 cDNA를 조립하기 위한 항게놈 또는 게놈 cDNA 서브단편(subfragments)의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 각 영역을 개별적으로 조작할 수 있어(더 작은 cDNA는 큰 것보다 조작하기 쉬움) 완전한 cDNA로 쉽게 조립(assembled)된다는 이점이 있다. 따라서, 완전한 항게놈 또는 게놈 cDNA, 또는 이의 임의의 서브단편은 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이 유발을 위한 주형으로써 사용될 수 있다. 돌연변이된 서브단변은 완전한 항게놈 또는 게놈 cDNA로 조립될 수 있다. 돌연변이는 하나 이상의 유전자 또는 게놈 영역을 포함하는 큰 cDNA 조각의 교체에 이르는 단일 뉴클레오티드의 변화로부터 다양하다.
재조합 RSV는 RSV 게놈 RNA를 암호화하는 cDNA의 세포 내 동시발현(coexpression)과 함께, 전사(transcribing), 복제(replicating)하는 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)를 생성하는데 필요한 바이러스 단백질에 의해생성될 수 있다. 다른 RSV 단백질을 암호화하는 플라스미드는 필수 단백질과 함께 포함될 수 있다. 또는, RNA를 인비트로 전사 반응에서 합성하고, 배양된 세포로 형질감염시킬 수 있다.
따라서, 본원은 기술된 돌연변이된 바이러스를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 분리하고, 기술된 게놈 또는 항게놈을 구성하고, 기술된 게놈 또는 항게놈을 발현하고, 또는 재조합 RSV를 인비트로에서 제조하기에 유용한 다양한 단백질을 암호화하는 것을 기술한다. 본원에서 기술된 서열번호 중 어느 하나의 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에 포함된다. 추가로 전술한 서열 중 임의의 서열을 포함하거나 본질적으로 구성되는 서열, 상기 언급된 임의의 서열번호 뿐만 아니라 상기 언급된 분자와 혼성화되거나 이의 보체(complements)인 폴리뉴클레오티드와 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 퍼센트의 상동성(또는 이들 사이의 임의의 퍼센트)을 가지는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
이러한 폴리뉴클레오티드는 재조합 RSV를 생산하기 위해 벡터 내 포함되거나 벡터에 의해 발현될 수 있다. 따라서, 분리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터로 형질감염된 세포도 본 발명의 범위 내에 속하며, 본원에서 예시된다.
본 발명의 관련된 측면에서, 약독화된 M2-2 결실 돌연변이를 갖는 분리된 감염성 재조합 RSV(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)를 제조하기 위한 조성물(예를 들어, 분리된 폴리뉴클레오티드 및 RSV-암호화 cDNA를 도입한 벡터) 및 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 측면에는 신규한 분리된 폴리뉴클레오티드 분자 및 본원에 기술된 바와 같이 변형된 RSV 게놈 또는 항게놈을 포함하는 분자로 혼입된 벡터를 포함한다. 또한 RSV 단백질을 암호화하는 하나 이상의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는, 동일하거나 상이한 발현 벡터를 제공한다. 이들 단백질은 게놈 또는 항게놈 cDNA로부터 직접 발현될 수 있다. 벡터는 세포 또는 세포 없는 용해물(cell-free lysate)에서 바람직하게 발현되거나 동시발현되어, 감염성 M2 ORF2 결실 또는 녹아웃(knock out) 돌연변이 RSV 입자 또는 서브바이러스 입자를 생산한다.
한 측면에서, 감염된 세포에서 RSV 증식(propagation)을 허용하는 조건 하에서 RSV 감염이 허용된 숙주 세포에 재조합 RSV 균주로 감염시키는 것을 포함하는 하나 이상의 정제된 RSV 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 배영물에서의 복제 기간 이후에, 세포를 용해시키고 이로부터 재조합 RSV를 분리시킨다. 하나 이상의 바람직한 RSV 단백질은 바이러스의 분리 후 정제되어 백신, 진단 및 기타 용도를 위한 하나 이상의 RSV 단백질을 생성한다.
M2-2 결실 돌연변이(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)를 생산하기 위한 상기 방법 및 조성물은 감염성 바이러스 또는 서브바이러스(subviral) 입자, 또는 이들의 유도체를 생성한다. 감염성 바이러스는 인증된(authentic) RSV 바이러스 입자와 유사하며 그대로 감염된다. 그것은 새로운 세포를 직접 감염시킬 수 있다. 감염성 서브바이러스 입자는 전형적으로 적절한 조건 하에서 감염을 개시할 수 있는 바이러스 입자의 부성분(subcomponent)이다. 예를 들어, 게놈 또는 항게놈성 RNA 및 N, P, L 및 M2-1 단백질을 포함하는 뉴클레오캡시드는 세포의 세포질 도입 시 감염을 개시할 수 있는 서브바이러스 입자의 예시이다. 본 발명에서 제공되는 서브바이러스 입자들은 감염에 필수적이지 않은, 하나 이상의 단백질, 단백질 단편 또는 다른 바이러스 성분들이 결여된 바이러스 입자를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 기술된 M2-2 결실 돌연변이(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이) RSV 게놈 또는 항게놈을 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 본 발명은 발현 벡터를 포함하는 세포 또는 세포 없는 용해물, 및 RSV의 N, P, L 및 RNA 중합효소(polymerase) 신장인자(elongation factor) 단백질을 암호화하는 하나 이상의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 발현 벡터(동일하거나 상이한 벡터)를 포함한다. 이들 단백질의 하나 이상은 게놈 또는 항게놈 cDNA로부터 발현될 수 있다. 발현에 있어, 감염성 RSV 바이러스 또는 서브바이러스 입자를 생산하기 위해, 게놈 또는 항게놈, 및 N, P, L 및 RNA 중합효소 신장인자 단백질이 조합된다.
본 발명의 재조합 RSV는 RSV 감염에 민감한 숙주에서 RSV에 대한 바람직한 면역 반응을 일으키기 위해 다양한 조성물에서 유용하다. 본원에 개시된 약독화된 M2-2 결실 돌연변이(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이) RSV 균주는감염된 인간 숙주에서 방어 면역 반응을 유도할 수 있지만 면역화된 숙주에서 심한 호흡기 질환의 용인될 수 없는 증상을 일으키지 않도록 충분히 약독화된다. 약독화된 바이러스 또는 서브바이러스 입자는 세포 배양 상등액에 존재하거나, 배양물로부터 분리되거나, 부분적으로 또는 완전히 정제될 수 있다. 바이러스는 또한 동결건조될 수 있으며, 필요에 따라 숙조로의 저장 또는 전달을 위해 다른 성분과 조합될 수 있다.
또 다른 측면에서, M2-2 결실 변이체(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)는 특히 파라인플루엔자 바이러스(PIV)와 같은 호흡기 질환 병원체와 같은 다른 병원체의 보호 항원에 대한 "벡터"로써 사용될 수 있다. 예를 들어, M2-2 결실(예를 들어, ΔM2-2, ΔM2-2-AclI 또는 ΔM2-2-HindIII 돌연변이)을 가진 재조합 RSV는 감염성의 약독화된 백신 바이러스를 생산하기 위해, PIV로부터 보호 항원을 암호화하하는 서열을 갖도록 조작될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 포유류 개체에서 RSV에 대한 면역 반응을 유도하기 위해, 각각의 면역 시스템을 자극하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 약독화 M2-2 결실 변이체 RSV의 면역학적으로 충분한 양의 면역원성 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 및 분리된 약독화 M2-2 결실 변이체 RSV 입자 또는 서브바이러스 입자를 포함하는 신규한 백신을 제공한다. 바람직한 실시양태에서 백신은, 약독화 및 면역원성의 적절한 균형을 달성하기 위해, 전술한 바와 같은 적어도 하나; 및 바람직하게는 둘 이상의 약독화 돌연변이 또는 다른 뉴클레오티드 변형을 갖는 M2-2 결실 변이체 RSV로 구성된다.
본원에서 제공된 재조합 RSV 균주의 숙주로부터 백신 바이러스를 선택하기 위해, 생존력의 특징, 인비트로에서의 효율적 복제, 인비보에서의 약독화, 면역원성, 및 표현형 안정성은 공지된 방법에 따라 결정된다. 본 발명의 백신에서 가장 바람직한 바이러스는 생존능력을 유지해야하고, 백신 제조를 가능하게 하는 허용 조건 하 인비트로 내에서 충분히 복제되어야 하며, 안정된 약독화 표현형을 가져야 하고, 내성이 좋아야 하며, 면역화된 숙주에서 (낮은 수준임에도 불구하고) 복제를 나타내야 하고, 야생형 바이러스로부터의 차후 감염(subsequent infection)으로 인한 심각한 질병에 대해 예방을 제공하기에 충분한 백신에서 면역 반응 생성을 효과적으로 유도해야한다.
백신으로의 사용 및 다른 목적을 위한 RSV 바이러스를 보급하기 위해, RSV 증식을 허용하는 다수의 세포주가 사용될 수 있다. RSV는 다양한 인간 및 동물 세포에서 성장할 수 있다. 약독화된 RS 바이러스를 백신 용도로써 보급하기 위한 바람직한 세포주는 DBSFRhL-2, MRC-5, 및 Vero 세포가 포함된다. 가장 높은 바이러스 생산량은 일반적으로 Vero 세포와 같은 상피 세포주에서 얻을 수 있다. 세포는 전형적으로 약 0.001 내지 1.0 또는 그 이상의 범위의 감염 다중도(multiplicity of infection)에서 바이러스로 접종되고, 바이러스의 복제를 허용하는 조건, 예를 들어 약 30 내지 37℃ 및 약 3 내지 10일 동안, 또는 바이러스가 적절한 역가(titer)에 도달하는데 필요한 만큼의 기간 동안 배양된다. 온도에 민감함 바이러스는 종종 "허용 온도"로써 32℃를 이용하여 성장한다. 바이러스는 세포 배양물로부터 제거되고 세포 성분으로부터 분리되며, 이는 전형적으로 공지된 정화 절차(clarification), 예를 들어 원심분리에 의해 처리될 수 있으며, 당업자에게 잘 알려진 과정을 이용하여 원하는 대로 추가 정제될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 약독화된 RSV는 백신 용도를 위한 적절한 약독화, 표현형 복귀(reversion)에 대한 내성 및 면역원성을 확인하기 위해, 다양한 공지된 일반적으로 수용되는 인비트로 및 인비보 모델에서 시험될 수 있다. 인비트로 시험에서, 다중 약독화되고 생물학적으로 파생되었거나 재조합된 RSV일 수 있는 변형된 바이러스는, 바이러스 복제 또는 "ts 표현형"의 온도 민감성 및 작은 플라크 표현형에 대해 시험한다. 변형된 바이러스는 RSV 감염의 동물 모델에서 추가적으로 시험된다. 다양한 동물 모델(예를 들어, 쥣과 동물, 코튼랫 및 영장류)이 기술되어 있으며 이는 당업자에게 공지되어 있다.
전술한 설명 및 하기 실시예에 기초하여, 본 발명은 또한 백신 용도를 위한 분리된, 감염성 RSV 조성물을 제공한다. 백신의 성분인 약독화된 바이러스는 분리되고 전형적인 정제 형태이다. "분리된(isolated)"이란, 감염된 개체의 비인두(nasopharynx)와 같은 야생형 바이러스의 본래 환경(native environment) 이외의 다른 RSV를 의미한다. 보다 일반적으로, 분리된 것은 세포 배양물 또는 다른 인공 배지의 성분으로써 약독화된 바이러스를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 약독화된 RSV는 감염된 세포 배양물에 의해 생성되고, 세포 배양물로부터 분리되며 안정화제에 첨가될 수 있다.
본 발명의 RSV 백신은 본원에 기재된 바와 같이 생산된 RSV의 면역원성 유효량의 활성 성분으로써 함유한다. 생물학적으로 유도되거나 재조합된 RSV는 백신 제제에 직접 사용될 수 있다. 생물학적으로 유도되거나 재조합적으로 변형된 바이러스는 생리학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제와 함께 숙주로 도입될 수 있다. 유용한 담체는 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 물, 완충제(buffered water), 0.4% 식염수, 0.3% 글리신(glycine), 히알루론산(hyaluronic acid) 등을 포함한다. 생성된 수용액은 사용을 위해 그대로, 또는 사용전 해동되거나 냉동건조된 동결된 형태로 포장될 수 있고, 냉동건조되는 제제는 전술한 바와 같이 투여 전 멸균 용액과 조합된다. 상기 조성물은 생리학적 조건에 가깝게 요구되는 바와 같은, 약학적으로 허용 가능한 보조제(auxiliary substances)를 함유할 수 있으며, 이는 예를 들어, 초산 나트륨(sodium acetate), 젖산 나트륨(sodium lactate), 염화나트륨(sodium chloride), 염화칼륨(potassium chloride), 염화 칼슘(calcium chloride), 자당(sucrose), 황산 마그네슘(magnesium sulfate), 인산 완충액(phosphate buffers), HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 버퍼, 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate) 및 트리에타놀아민 올레산염(triethanolamine oleate)와 같은 pH 조절제 및 완충제(pH adjusting and buffering agents), 긴장성 조절제(tonicity adjusting agents), 습윤제(wetting agents) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 허용 가능한 보조제는 불완전 프로인트 보조제(Freund's adjuvant), 인산 알루미늄(aluminum phosphate), 수산화 알루미늄(aluminum hydroxide) 또는 명반(alum)을 포함하며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직한 보조제는 또는 Stimulon™ QS-21(Aquila Biopharmaceuticals, Inc., Worchester, Mass.), MPL™(3-0-deacylated monophosphoryl lipid A; RIBI ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont.) 및 인터루킨-12(interleukin-12)(Genetics Institute, Cambridge, Mass.)을 포함한다.
RSV 백신 조성물로 면역화된 경우, 숙주는 RSV 바이러스 단백질, 예를 들어 F 및 G 당단백질에 특이적인 항체를 생산함으로써 백신에 반응한다. 또한, 면역 반응을 조절할 뿐만 아니라 항 바이러스 효과를 제공할 수 있는 타고난(innate) 세포 매개 면역 반응이 유도된다. 백신 접종의 결과로써, 숙주는 RSV 감염에 적어도 부분적으로 또는 완전히 면역되거나, 특히 하부 호흡기(lower respiratory tract)의 중증도 또는 중증의 RSV 질병의 성장에 내성을 갖게 된다.
본 발명의 약독화된 RSV를 포함하는 백신 조성물은 "면역원성 유효량(immunogenically effective dose)"으로 RSV 감염에 민감하거나, 그렇지 않으면 RSV 감염 위험이 있는 대상에게 투여되며, 이는 RSV에 대한 개체의 면역 반응 능력을 유도하거나 향상시키기에 충분하다. RSV 백신 조성물은 주사, 에어로졸 전달, 비강 스프레이(nasal spray), 비강 점적(nasal droplets), 구강 접종 또는 국소 도포를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 인간 개체의 경우, 본 발명의 약독화 바이러스는 잘 확립된 인간 RSV 백신 프로토콜(Karron et al. JID 191:1093-104, 2005)에 따라 투여된다. 즉, 성인 또는 소아에게 전형적으로 0.5 ml부피의 생리학적으로 적합한 희석제 또는 담체 내에서 RSV 백신의 면역원적으로 유효한 양으로 점적을 통해 비강내(intranasally) 접종한다. 이는 비-복제 백신(non-replicating vaccine)으로의 비경구(parenteral) 면역과 비교하여 단순성 및 안전성의 이점이 있다. 또한, RSV에 대한 내성에 중요한 역할을 하는, 국소 호흡기 면역의 직접적인 자극을 제공한다. 또한, 이 백신 접종 방식은, 일반적으로 매우 어린 시절에 발견되는 RSV 특이적 모계(maternally-derived) 혈청 항체의 면역 억제(immunosuppressive) 효과를 효과적으로 우회한다. 또한, RSV 항원의 비경구 투여가 때때로 면역병리학적 합병증(immunopathologic complications)과 관련될 수 있지만, 이는 생바이러스(live virus)에서는 관찰되지 않았다.
일부 실시양태에서, 백신은 비강내(intranasally) 또는 피하(subcutaneously) 또는 근육내(intramuscularly)로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상부 호흡기(upper respiratory tract)에 투여될 수 있다. 이는 스프레이, 점적 또는 에어로졸 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 종종, 상기 조성물은 RSV에 대한 혈청 음성 항체 개체에 투여되거나 RSV에 대한 태반에서 획득된(transplacentally acquired) 모성 항체(maternal antibodies)를 보유하도록 한다.
모든 개체에서, 투여된 RSV 백신의 정확한 양 및 투여 시기 및 반복은, 환자의 건강 상태 및 체중, 추여 방식, 제제의 성질 등을 포함하는 다양한 인자에 의해 결정될 것이다. 투여량은 일반적으로 환자당 약 3.0 log10 에서 약 6.0 log10 플라크 형성 단위("PFU") 또는 그 이상의 바이러스 범위, 보다 일반적으로 환자당 약 4.0 log10 내지 5.0 log10 PFU 바이러스이다. 한 실시양태에서, 환자당 약 5.0 log10 내지 6.0 log10 PFU가 유년기 동안, 예를 들어 생후 1 및 6개월 사이에 투여될 수 있고, 1회 이상의 추가 부스터 용량(additional booster doses)이 2 내지 6개월 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 영아는 생후 약 2, 4 및 6개월에 환자당 약 5.0 log10 내지 6.0 log10 PFU의 용량을 투여받을 수 있고, 이는 다른 많은 유아시절 백신 접종 권장 기간이다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 부스터 투여량은 생후 약 10 내지 15개월에 투여될 수 있다. 어쨌든, 백신 제형은 항 RSV 면역 반응을 효과적으로 자극하거나 유도하기에 충분한 본 발명의 약독화된 RSV의 양(“유효한 양”)을 제공해야 한다.
일부 실시양태에서, 백신은 단일 RSV 균주 또는 항원성 서브그룹, 예를 들어 A 또는 B, 또는 다중 RSV 균주 또는 서브그룹에 대한 면역 반응을 유도하는 약독화된 M2-2 결실 바이러스를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, M2-2 결실 변이체 RSV는 하나 또는 다중 RSV 균주 또는 서브그룹에 대한 보다 효과적인 보호를 위해 상이한 면역원성 특성을 갖는 다른 RSV 백신 균주 또는 서브그룹과 함께 백신 제형에 조합될 수 있다. 이들은 백신 혼합물(vaccine mixture)로 투여되거나, 하나의 RSV 균주에 대하여 또는 다중 RSV 균주 또는 서브그룹에 대하여 보다 효과적인 보호를 유도하기 위해 조정된 치료 프로토콜로써 각각으로 투여될 수 있다.
면역 반응 결과는 다양한 방법으로 특성화될 수 있다. 이는 RSV 특이적 항체의 분석을 위해 세비액(nasal washes) 또는 혈청들(sera)의 샘플 채취가 포함되며, 이는 보체 결합(complement fixation), 플라크 중화반응(plaque neutralization), 효소 결합 면역 흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay), 루시퍼라아제 면역 침전 분석(luciferase-immunoprecipitation assay) 및 유동 세포 계측법(flow cytometry)을 포함하는 시험에 의해 검출될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 면역 반응은 세비액 또는 혈청에서의 사이토카인 분석, 어느 한 출처로부터의 면역 세포의 ELISPOT, 세비액 또는 혈청 샘플에서의 정량적 RT-PCR 또는 마이크로어레이 분석, 그리고 인비트로에서 바이러스 항원에 재-노출시키고 유동세포계측법으로 측정한 사이토카인, 표면 마커 또는 다른 면역 관련의 생산 또는 표시, 또는 RSV 항원을 나타내는 지표 표적 세포에 대한 세포 독성 활성에 대한 분석에 의한 세비액 또는 혈청에서의 면역 세포의 재자극(restimulation)에 의해 검출될 수 있다. 이와 관련하여, 개체는 또한 상부 호흡기 질환의 징후 및 증상을 모니터링한다.
백신 바이러스의 약독화 수준은, 예를 들어 면역화된 숙주의 호흡기관에 존재하는 바이러스의 양을 정량하고, 야생형 RSV 또는 백신 후보 균주로써 평가된 다른 약독화된 RS 바이러스에 의해 생산된 양과 비교함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 약독화된 바이러스는, 10 내지 1000배 이하인 야생형 바이러스의 복제 수준과 비교하여 침팬지와 같은 고도로 민감한 숙주의 상부 호흡기관에서 보다 큰 복제의 제한을 가질 것이다. 상부 호흡기에서 바이러스의 복제와 관련된 비염(rhinorrhea)의 발생을 줄이기 위해, 이상적인 백신 후보 바이러스가 상부 및 하부 호흡기관 모두에서 제한된 수준의 복제를 나타내야 한다. 그러나, 본 발명의 약독화된 바이러스는 백신 접종자들에게 보호를 부여하기 위해 인간에게서 충분히 전염성있고 면연원성이어야 한다. 감염된 숙주의 비인두(nasopharynx)에서 RSV의 수준을 측정하는 방법은 문헌에 잘 알려져 있다. 검체(specimens)는 비인두 분비물의 흡입 또는 세척으로써 얻으며, 바이러스는 조직 배양 또는 다른 실험실 절차에 의해 정량된다. 예를 들어, Belshe et al., J. Med. Virology 1:157-162 (1977), Friedewald et al., J. Amer. Med. Assoc. 204:690-694 (1968); Gharpure et al., J. Virol. 3:414-421 (1969); 및 Wright et al., Arch. Ges. Virusforsch. 41:238-247 (1973)를 참조한다. 이 바이러스는 침팬지와 같은 숙주 동물의 비인두에서 편리하게 측정할 수 있다.
추가 실시양태
1절. RSV 게놈 또는 항게놈 서열을 포함하는 약독화된 표현형을 가지는 재조합 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV) 변이체를 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자로, 여기서
(a) RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 1의 위치 T8161, T8167 및 T8179의 돌연변이와 결합된 서열번호 1의 위치 8189-8429에 위치한 241개의 뉴클레오티드의 결실을 포함하는 결실과 상응하는, M2-2 ORF 내 결실에 의해 변형됨; 또는
(b) RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 1의 위치 8198A 및 8200G의 존재와 결합된 서열번호 1의 위치 8203-8436에 위치한 234개의 뉴클레오티드의 결실을 포함하는 결실과 상응하는, M2-2 ORF 내 결실에 의해 변형됨; 또는
(c) RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 1의 위치 8198A 및 8199G의 존재와 결합된 서열번호 1의 위치 8203-8436에 위치한 234개의 뉴클레오티드의 결실을 포함하는 M2-2 ORF 내 결실에 의해 변형된, 서열번호 1에 의해 표시되는 양성-센스 서열을 가짐.
2절. 상기 a 및 b에서 열거된 RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 1로 표시되는 서열과 적어도 90% 상동하는 서열에 의해 표시되는 양성-센스 서열을 가지는, 1절의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
3절. 상기 RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 1의 돌연변이 C4489T, C4492T, A4495T, A4497G 및 G4498A와 결합된, 서열번호 1의 위치 4499-4610에 위치한 112개 뉴클레오티드의 결실에 의해 추가적으로 변형되는("6120"), 1절 또는 2절의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
5절. 1절, 2절, 3절 또는 4절에 있어서, 상기 RSV 게놈 또는 항게놈은 하기 서열번호 1의 변화의 하나 이상 도입에 의해 추가로 변형된, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자:
RSV의 N 단백질 내 아미노산 치환 V267I , F 단백질 내 아미노산 치환 E218A 및 T523I, 및 L 단백질 내 아미노산 치환 C319Y 및 H1690Y을 암호화하는 돌연변이("cp");
RSV의 F 단백질 내 아미노산 치환 K66E 및 Q101P을 암호화하는 돌연변이("HEK");
RSV의 SH 단백질의 결실을 암호화하는 서열번호 1의 위치 4198-4616에 위치한 419개 뉴클레오티드의 결실(ΔSH);
RSV의 NS2 단백질 내 아미노산 치환 K51R을 암호화하는 돌연변이("NS2");
RSV의 N 단백질 내 아미노산 치환 T24A을 암호화하는 돌연변이("N");
RSV의 G 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 G 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열로 대체되는;
RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임상 분리균 A/Maryland/001/11로부터의 F 단백질을 암호화하는 상응하는 뉴클레오티드 서열로 대체; 또는 임상 분리균 A/Maryland/001/11로부터의 F 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열로 대체; 또는 코돈 최적화된 서열 FBB("FBB")로 대체; 및
서열번호 1에서 RSV의 G및 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 순서가 역전됨.
6절. 1절(a) 또는 2절에 있어서, 서열번호 2의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
7절. 1절(b) 또는 2절에 있어서, 서열번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
8절. 1절(c)에 있어서, 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
9절. 3절에 있어서, 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
10절. 3절 또는 4절에 있어서, 서열번호 6의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
11절. 3절 또는 4절에 있어서, 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
12절. 5절에 있어서, 상기 변형된 RSV 게놈 또는 항게놈은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 돌연변이의 조합을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자:
cp/ΔM2-2, cp/ΔM2-2/HEK, ΔM2-2/1030s, NS2/N/ΔM2-2, NS2/ΔM2-2, N/ΔM2-2, NS2/N/ΔM2-2-AclI, ΔSH/ΔM2-2, cp/ΔSH/ΔM2-2, 6120/cp/ΔM2-2, 6120/ΔM2-2/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2, 6120/G001BB/F/ΔM2-2, 6120/G/FBB/ΔM2-2, 6120/G/FBB/HEK/ΔM2-2, 6120/G/FBB/cp/HEK/ΔM2-2, 6120/FBB/G/ΔM2-2, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2, 6120/NS2/ΔM2-2, 6120/N/ΔM2-2, 6120/NS2/N/ΔM2-2-Acl-I, NS2/N/ΔM2-2-HindIII 및 6120/ NS2/N/ΔM2-2-HindIII.
13절. 1절에 있어서, 상기 RSV 게놈 또는 항게놈은 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 군으로부터 선택되는 서열을 포함하고, 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 4 내의 하기 뉴클레오티드 치환의 하나 이상을 도입함으로써 추가적으로 변형되는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자: 404C, 779G, 1099T, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 1939A, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T, 13634A, 13901T.
14절. 1절 내지 12절 중 어느 하나에 있어서, 사전에 특성화된 RSV 돌연변이 또는 결실을 추가로 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
15절. 1절 내지 13절 중 어느 하나의 분리된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 벡터.
16절. 1절 내지 13절 중 어느 하나의 분리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포.
17절. 1절 내지 13절 중 어느 하나의 분리된 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화되는 재조합 RSV 변이체의 면역학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
18절. 17절의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 RSV에 대하여 개체에 백신 접종하는 방법.
19절. 18절에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비강내 투여되는 것인, 방법.
20절. 18절에 있어서, 상기 호흡기 세포 융합 바이러스는 주사, 에어로졸 전달, 비강 스프레이 또는 비강 점적을 통해 투여되는 것인, 방법.
예시적 서열(Exemplary Sequences)
D46의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 1)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATATCCTTGTAGTATAACTTCCATACTAATAACAAGTAGATGTAGAGTTACTATGTATAATCAAAAGAACACACTATATTTCAATCAAAACAACCCAAATAACCATATGTACTCACCGAATCAAACATTCAATGAAATCCATTGGACCTCTCAAGAATTGATTGACACAATTCAAAATTTTCTACAACATCTAGGTATTATTGAGGATATATATACAATATATATATTAGTGTCATAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
D46/ΔM2-2의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 2)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAACGACCACGCCAAAAATAACGATACTACCTAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
D46/ΔM2-2-AclI의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 3)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAACGTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
D46/ΔM2-2-HindIII의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 4)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAAGCTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
LID/ΔM2-2의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 5)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTTAATACTTGATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAACGACCACGCCAAAAATAACGATACTACCTAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
LID/ΔM2-2-AclI의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 6)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTTAATACTTGATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAACGTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
LID/ΔM2-2-HindIII의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 7)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTTAATACTTGATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAAGCTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
G001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열(서열번호 8)
ATGTCTAAGACAAAGGATCAGCGGACAGCCAAAACACTGGAACGGACATGGGATACCCTGAATCACCTCCTCTTCATCAGCAGTTGCCTGTACAAGCTCAATCTGAAGTCCATCGCCCAGATCACTCTCTCCATCCTTGCCATGATCATCTCTACAAGCCTCATCATTGCCGCAATTATCTTCATCGCCAGCGCTAACCACAAGGTCACCCTTACCACAGCCATTATTCAGGATGCCACCAACCAGATCAAGAACACAACCCCTACCTACCTGACACAGAACCCTCAGCTTGGAATTTCACTGAGCAACCTGTCCGAAACCACATCTAAACCTACAACCATCTTGGCTCTGACCACACCAAACGCCGAGTCCACCCCACAAAGTACCACAGTGAAGACCAAAAACACCACAACCACACAGATTCAGCCAAGCAAGCCTACAACTAAGCAAAGGCAGAACAAGCCACAGAACAAACCCAACAACGACTTTCACTTTGAGGTGTTCAACTTTGTGCCCTGCTCCATTTGCTCCAACAACCCTACCTGTTGGGCTATCTGCAAGAGGATCCCCAACAAGAAGCCCGGCAGGAAGACTACTACTAAGCCTACTAAACAGCCAGCCATTAAGACCACTAAGAAGGACCCAAAGCCACAGACAACCAAGCCAAAGGAGGTGCTCACTACCAAGCCCACTGAGAAGCCCACCATTAACACCACTAAAACCAACATCCGCACAACATTGCTGACATCAAACATTACAGAGAACCAGGAGCACACAAGCCAGAAGGAGACACTGCATAGCACTACATCCGAAGGCAATCCCAGCCCAAGCCAGGTCTATACTACCTCAGAGTACCTGTCCCAGAGCCTGAGCCCTAGCAACACTACTAGATGGTAG
FBB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열(서열번호 9)
ATGGAGCTCCTCATTCTCAAAGCCAACGCAATCACAACAATTCTGACCGCCGTCACATTCTGCTTTGCCTCCGGACAGAACATCACAGAAGAGTTTTACCAAAGTACATGCAGCGCCGTGAGCAAAGGCTACCTGTCCGCCCTGAGGACAGGGTGGTACACATCCGTGATTACCATTGAGCTGAGTAATATCAAGAAGAACAAGTGCAACGGCACTGATGCCAAAGTGAAGCTCATTAAACAGGAACTCGATAAGTACAAGAACGCCGTGACTGAGCTCCAGCTGCTGATGCAGTCAACTCAGGCTACAAACAACAGAGCCCGGAGGGAGCTGCCCAGGTTTATGAACTACACCCTGAACAACGCCAAGAAGACCAACGTGACATTGAGCAAGAAGAGGAAGCGGCGGTTCCTGGGGTTCTTGCTAGGTGTGGGCAGCGCTATTGCTTCTGGCGTCGCCGTCTCCAAGGTGCTGCACCTGGAAGGCGAAGTGAATAAGATTAAGTCCGCACTGCTTAGCACCAATAAGGCCGTCGTGAGCCTGTCTAACGGAGTGAGTGTGCTCACAAGCAAGGTCCTCGATCTCAAGAACTACATTGATAAGCAGCTCCTGCCCATCGTCAACAAGCAGTCATGCTCCATTAGTAACATCGAGACCGTGATTGAATTTCAACAGAAGAACAACCGGCTCCTGGAGATTACTAGGGAGTTCAGCGTGAACGCCGGGGTGACAACACCAGTCTCCACCTATATGCTTACCAACAGCGAGTTGCTCTCCCTGATTAACGATATGCCAATTACAAACGACCAGAAGAAGCTGATGTCAAACAACGTCCAGATTGTCCGGCAGCAGTCCTACTCAATCATGTCCATTATTAAGGAGGAGGTCCTGGCTTACGTCGTGCAGCTGCCTCTTTATGGGGTGATCGACACCCCTTGCTGGAAGCTCCATACATCCCCTCTGTGCACTACCAACACCAAGGAGGGGTCCAACATCTGCTTGACAAGAACCGATCGCGGCTGGTACTGCGATAACGCAGGCAGTGTCTCCTTCTTTCCCCAGGCCGAGACTTGTAAGGTGCAGTCTAACCGCGTCTTCTGCGACACCATGAACAGCCTGACCCTTCCCAGCGAGGTGAACCTTTGTAACGTGGACATCTTCAACCCAAAGTATGATTGTAAGATTATGACTAGCAAAACCGATGTCAGCAGCAGCGTGATCACTAGCCTGGGCGCTATCGTCAGCTGCTACGGAAAGACTAAGTGCACCGCCAGCAACAAGAACAGAGGCATCATCAAGACCTTCAGTAATGGATGTGACTACGTGTCCAACAAAGGGGTGGATACAGTGAGCGTGGGAAACACATTGTACTACGTGAACAAACAGGAGGGGAAGTCCTTGTACGTGAAGGGTGAGCCCATTATCAACTTCTACGACCCTCTCGTGTTCCCATCAGACGAGTTTGACGCCTCCATCTCCCAGGTGAACGAGAAGATCAATCAGTCACTGGCCTTTATTAGGAAATCCGACGAGCTGCTGCACAACGTCAACGCCGGAAAGTCTACCACTAACATCATGATCACCACAATCATCATTGTGATCATCGTCATCCTCCTGAGCTTGATCGCTGTCGGGTTGCTGTTGTACTGCAAGGCCCGGTCCACACCCGTGACTCTGAGCAAGGACCAGCTGTCTGGCATTAACAACATCGCCTTTAGCAACTAA
F001를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열(서열번호 10)
ATGGATTTGCCAATCCTCAAGACAAATGCTATTACCACAATCCTTGCTGCAGTCACACTCTGTTTCGCTTCCAGTCAAAATATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTAAGAACTGGTTGGTATACTAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAAGAAAATAAGTGTAATGGAACAGACGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAACTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACGCCAGCATCCAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGATTTATGAATTATACACTCAACAATACCAAAAACACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGCTTTTTGTTAGGGGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCATTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACTTAGAAGGGGAAGTGAACAAAATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCTAATGGAGTCAGTGTCTTAACCAGCAAAGTGTTAGATCTCAAAAACTATATAGATAAACAGTTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAACATTGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGTGTAACTACACCTGTAAGCACTTATATGTTAACTAATAGTGAATTATTATCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCAATAATAAAGGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTAATAGATACACCTTGTTGGAAACTGCACACATCCCCTCTATGTACAACCTACACAAAGGAAGGGTCCAACATCTGCTTAACAAGAACCGACAGGGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTTTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCGAATCGGGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAGGTAAATCTCTGCAACATTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGCAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGTAGCTCTGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACCAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGGATCATAAAGACATTTTCTAATGGGTGTGATTATGTATCAAATAAGGGGGTGGATACTGTGTCTGTAGGTAATACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGCAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGATCCATTAGTTTTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAATGAGAAGATTAACCAGAGTCTAGCATTTATCCGTAAATCAGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTAATTGTAGTAATATTGTTATCATTAATTGCAGTTGGACTGCTTCTATACTGCAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGTAAGGATCAACTGAGTGGTATAAACAATATTGCATTTAGTAGCTGA
F001BB를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열(서열번호 11)
ATGGACCTTCCAATCCTGAAGACCAACGCTATCACCACCATCCTCGCAGCTGTGACTCTTTGTTTCGCATCCTCCCAAAACATCACCGAAGAGTTCTACCAGTCCACCTGTTCCGCAGTGTCTAAGGGATACCTTAGCGCTCTCAGAACCGGATGGTACACATCCGTGATCACTATCGAACTGAGCAACATCAAGGAGAACAAGTGCAACGGCACCGACGCTAAGGTGAAGCTCATCAAGCAGGAACTGGACAAGTACAAGAACGCCGTGACCGAACTTCAGCTCCTTATGCAGTCTACCCCAGCTTCCAACAACAGAGCCAGAAGGGAGCTCCCAAGGTTTATGAACTACACCCTCAACAACACCAAGAACACCAACGTGACCCTGTCCAAGAAGAGGAAGAGGCGGTTCCTTGGATTCCTCTTGGGAGTCGGATCTGCTATCGCCTCAGGCATTGCCGTCAGTAAAGTGTTGCATTTGGAGGGCGAGGTCAACAAAATCAAGTCCGCCTTGTTGTCCACTAACAAGGCCGTCGTGTCTTTGTCCAACGGGGTGTCTGTCTTGACAAGTAAGGTGTTGGACTTGAAGAACTACATCGACAAGCAGCTGCTGCCTATCGTCAACAAGCAGTCCTGCTCTATCAGCAACATCGAGACCGTGATCGAGTTCCAGCAGAAGAACAACCGGCTGCTGGAGATCACAAGGGAGTTCAGTGTCAACGCCGGCGTCACAACACCTGTGTCAACTTATATGCTGACAAACTCAGAGCTGCTGTCACTGATCAACGACATGCCTATCACCAACGACCAGAAGAAGCTGATGAGCAACAACGTGCAGATCGTGAGGCAGCAGTCATACAGCATCATGTCCATCATCAAGGAGGAAGTCCTGGCCTACGTGGTCCAACTGCCTCTGTACGGCGTGATTGATACTCCATGTTGGAAGCTGCACACATCACCACTGTGTACCACTTACACCAAGGAGGGGAGTAACATCTGCCTGACTCGGACAGATAGAGGGTGGTATTGCGATAATGCCGGCAGTGTCTCCTTTTTCCCCCAGGCCGAGACTTGCAAAGTCCAGAGCAATCGCGTGTTTTGCGATACAATGAATAGCCTGACACTCCCCAGCGAGGTGAATCTCTGCAATATTGATATTTTCAACCCCAAGTACGACTGCAAGATCATGACCAGCAAGACCGACGTCAGCAGCAGCGTGATTACTAGCCTCGGAGCCATTGTGAGCTGCTATGGGAAAACAAAATGCACAGCCTCCAACAAAAACAGAGGCATTATCAAGACTTTCTCCAACGGGTGCGATTACGTGTCCAACAAGGGCGTGGATACTGTGAGCGTGGGGAACACACTCTACTACGTGAACAAACAGGAGGGGAAAAGCCTGTACGTGAAAGGCGAGCCCATTATTAACTTTTACGACCCTCTGGTGTTTCCCAGCGATGAGTTTGATGCCAGCATCTCCCAGGTGAACGAGAAGATTAACCAGTCCCTCGCCTTTATTCGCAAGAGCGATGAGCTGCTGCACAACGTGAACGCCGGCAAGTCCACTACAAACATTATGATTACAACAATTATTATTGTCATTGTCGTCATTCTGCTCAGCCTGATTGCCGTCGGCCTGCTGCTCTACTGCAAGGCCAGGTCCACACCCGTGACACTCAGCAAGGATCAGCTGTCCGGCATTAACAACATTGCCTTTAGCAGCTAA
D46/cp/ΔM2-2의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 15)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGATTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTaACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGcAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCAtAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAAcGACCAcGCCAAAAATAAcGATACTACCTAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTacATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAATACATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
LID/ΔM2-2/1030s의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 16)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTTAATACTTGATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAACGACCACGCCAAAAATAACGATACTACCTAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCTCAATAGGAACCCTTGGGTTAACAAAAGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
LID/cp/ΔM2-2의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 17)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAAACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACACCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGATTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTTAATACTTGATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGCAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCATAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAACGACCACGCCAAAAATAACGATACTACCTAACACTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTACATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAATACATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
D46/NS2/N/ΔM2-2-
Hind
III의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 18)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAATGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAGACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAACTTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAACCATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAAGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACGCCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAGGCCTTGACCAACTTAAACAGAATCAAAATAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTTAGTGTTTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGCGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCTGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATCGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGCATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCCCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAAGCTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAACTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACCCTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
RSV 276 게놈의 항게놈 cDNA 서열(서열번호 19)
ACGGGAAAAAATGCGTACAACAAACTTGCATAAACCAAAAAAATGGGGCAAATAAGAATTTGATAAGTACCACTTAAATTTAACTCCCTTGGTTAGAGATGGGCAGCAATTCATTGAGTATGATAAAAGTTAGATTACAAAATTTGTTTGACAATGATGAAGTAGCATTGTTAAAAATAACATGCTATACTGATAAATTAATACATTTAACTAATGCTTTGGCTAAGGCAGTGATACATACAATCAAATTGAATGGCATTGTGTTTGTGCATGTTATTACAAGTAGTGATATTTGCCCTAATAATAATATTGTAGTAAAATCCAATTTCACAACAATGCCAGTACTACAAAATGGAGGTTATATATGGGAAATGATGGAATTAACACATTGCTCTCAACCTAACGGTCTACTAGATGACAATTGTGAAATTAAATTCTCCAAAAAACTAAGTGATTCAACAATGACCAATTATATGAATCAATTATCTGAATTACTTGGATTTGATCTTAATCCATAAATTATAATTAATATCAACTAGCAAATCAATGTCACTAACACCATTAGTTAATATAAAACTTAACAGAAGACAAAAATGGGGCAAATAAATCAATTCAGCCAACCCAACCATGGACACAACCCACAATGATAATACACCACAAAGACTGATGATCACAGACATGAGACCGTTGTCACTTGAGACCATAATAACATCACTAACCAGAGACATCATAACACACAAATTTATATACTTGATAAATCATGAATGCATAGTGAGAAGACTTGATGAAAGACAGGCCACATTTACATTCCTGGTCAACTATGAAATGAAACTATTACACAAAGTAGGAAGCACTAAATATAAAAAATATACTGAATACAACACAAAATATGGCACTTTCCCTATGCCAATATTCATCAATCATGATGGGTTCTTAGAATGCATTGGCATTAAGCCTACAAAGCATACTCCCATAATATACAAGTATGATCTCAATCCATAAATTTCAACACAATATTCACACAATCTAAAACAACAACTCTATGCATAACTATACTCCATAGTCCAGATGGAGCCTGAAAATTATAGTAATTTAAAATTAAGGAGAGATATAAGATAGAAGATGGGGCAAATACAAAGATGGCTCTTAGCAAAGTCAAGTTGAATGATACACTCAACAAGGATCAACTTCTGTCATCCAGCAAATACGCCATCCAACGGAGCACAGGAGATAGTATTGATACTCCTAATTATGATGTGCAGAAACACATCAATAAGTTATGTGGCATGTTATTAATCACAGAAGATGCTAATCATAAATTCACTGGGTTAATAGGTATGTTATATGCGATGTCTAGGTTAGGAAGAGAAGACACCATAAAAATACTCAGAGATGCGGGATATCATGTAAAAGCAAATGGAGTAGATGTAACAACACATCGTCAAGACATTAATGGAAAAGAAATGAAATTTGAAGTGTTAACATTGGCAAGCTTAACAACTGAAATTCAAATCAACATTGAGATAGAATCTAGAAAATCCTACAAAAAAATGCTAAAAGAAATGGGAGAGGTAGCTCCAGAATACAGGCATGACTCTCCTGATTGTGGGATGATAATATTATGTATAGCAGCATTAGTAATAACTAAATTAGCAGCAGGGGACAGATCTGGTCTTACAGCCGTGATTAGGAGAGCTAATAATGTCCTAAAAAATGAAATGAAACGTTACAAAGGCTTACTACCCAAGGACATAGCCAACAGCTTCTATGAAGTGTTTGAAAAACATCCCCACTTTATAGATGTTTTTGTTCATTTTGGTATAGCACAATCTTCTACCAGAGGTGGCAGTAGAGTTGAAGGGATTTTTGCAGGATTGTTTATGAATGCCTATGGTGCAGGGCAAGTGATGTTACGGTGGGGAGTCTTAGCAAAATCGGTTAAAAATATTATGTTAGGACATGCTAGTGTGCAAGCAGAAATGGAACAAGTTGTTGAGGTTTATGAATATGCCCAAAAATTGGGTGGTGAAGCAGGATTCTACCATATATTGAACAACCCAAAAGCATCATTATTATCTTTGACTCAATTTCCTCACTTCTCCAGTGTAGTATTAGGCAATGCTGCTGGCCTAGGCATAATGGGAGAGTACAGAGGTACACCGAGGAATCAAGATCTATATGATGCAGCAAAGGCATATGCTGAACAACTCAAAGAAAATGGTGTGATTAACTACAGTGTACTAGACTTGACAGCAGAAGAACTAGAGGCTATCAAACATCAGCTTAATCCAAAAGATAATGATGTAGAGCTTTGAGTTAATAAAAAATGGGGCAAATAAATCATCATGGAAAAGTTTGCTCCTGAATTCCATGGAGAAGATGCAAACAACAGGGCTACTAAATTCCTAGAATCAATAAAGGGCAAATTCACATCACCCAAAGATCCCAAGAAAAAAGATAGTATCATATCTGTCAACTCAATAGATATAGAAGTAACCAAAGAAAGCCCTATAACATCAAATTCAACTATTATCAACCCAACAAATGAGACAGATGATACTGCAGGGAACAAGCCCAATTATCAAAGAAAACCTCTAGTAAGTTTCAAAGAAGACCCTACACCAAGTGATAATCCCTTTTCTAAACTATACAAAGAAACCATAGAAACATTTGATAACAATGAAGAAGAATCCAGCTATTCATACGAAGAAATAAATGATCAGACAAACGATAATATAACAGCAAGATTAGATAGGATTGATGAAAAATTAAGTGAAATACTAGGAATGCTTCACACATTAGTAGTGGCAAGTGCAGGACCTACATCTGCTCGGGATGGTATAAGAGATGCCATGGTTGGTTTAAGAGAAGAAATGATAGAAAAAATCAGAACTGAAGCATTAATGACCAATGACAGATTAGAAGCTATGGCAAGACTCAGGAATGAGGAAAGTGAAAAGATGGCAAAAGACACATCAGATGAAGTGTCTCTCAATCCAACATCAGAGAAATTGAACAACCTATTGGAAGGGAATGATAGTGACAATGATCTATCACTTGAAGATTTCTGATTAGTTACCAATCTTCACATCAACACACAATACCAACAGAAGACCAACAAACTAACCAACCCAATCATCCAACCAAACATCCATCCGCCAATCAGCCAAACAGCCAACAAAACAACCAGCCAATCCAAAACTAACCACCCGGAAAAAATCTATAATATAGTTACAAAAAAAGGAAAGGGTGGGGCAAATATGGAAACATACGTGAACAAGCTTCACGAAGGCTCCACATACACAGCTGCTGTTCAATACAATGTCTTAGAAAAAGACGATGACCCTGCATCACTTACAATATGGGTGCCCATGTTCCAATCATCTATGCCAGCAGATTTACTTATAAAAGAACTAGCTAATGTCAACATACTAGTGAAACAAATATCCACACCCAAGGGACCTTCACTAAGAGTCATGATAAACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCACAAATGCCCAGCAAATTTACCATATGCGCTAATGTGTCCTTGGATGAAAGAAGCAAACTAGCATATGATGTAACCACACCCTGTGAAATCAAGGCATGTAGTCTAACATGCCTAAAATCAAAAAATATGTTGACTACAGTTAAAGATCTCACTATGAAGACACTCAACCCTACACATGATATTATTGCTTTATGTGAATTTGAAAACATAGTAACATCAAAAAAAGTCATAATACCAACATACCTAAGATCCATCAGTGTCAGAAATAAAGATCTGAACACACTTGAAAATATAACAACCACTGAATTCAAAAATGCTATCACAAATGCAAAAATCATCCCTTACTCAGGATTACTATTAGTCATCACAGTGACTGACAACAAAGGAGCATTCAAATACATAAAGCCACAAAGTCAATTCATAGTAGATCTTGGAGCTTACCTAGAAAAAGAAAGTATATATTATGTTACCACAAATTGGAAGCACACAGCTACACGATTTGCAATCAAACCCATGGAAGATTAACCTTTTTCCTCTACATCAGTGTGTTAATTCATACAAACTTTCTACCTACATTCTTCACTTCACCATCACAATCACAAACACTCTGTGGTTCAACCAATCAAACAAAACTTATCTGAAGTCCCAGATCATCCCAAGTCATTGTTTATCAGATCTAGTACTCAAATAAGTTAATAAAAAATATACACATGGGGCAAATAATCATTGGAGGAAATCCAACTAATCACAATATCTGTTAACATAGACAAGTCCACACACCATACAGAATCAACCAATGGAAAATACATCCATAACAATAGAATTCTCAAGCAAATTCTGGCCTTACTTTACACTAATACACATGATCACAACAATAATCTCTTTGCTAATCATAATCTCCATCATGATTGCAATACTAAACAAACTTTGTGAATATAACGTATTCCATAACAAAACCTTTGAGTTACCAAGAGCTCGAGTCAACACATAGCATTCATCAATCCAACAGCCCAAAACAGTAACCTTGCATTTAAAAATGAACAACCCCTACCTCTTTACAACACCTCATTAACATCCCACCATGCAAACCACTATCCATACTATAAAGTAGTTAATTAAAAATAGTCATAACAATGAACTAGGATATCAAGACTAACAATAACATTGGGGCAAATGCAAACATGTCCAAAAACAAGGACCAACGCACCGCTAAGACATTAGAAAGGACCTGGGACACTCTCAATCATTTATTATTCATATCATCGTGCTTATATAAGTTAAATCTTAAATCTGTAGCACAAATCACATTATCCATTCTGGCAATGATAATCTCAACTTCACTTATAATTGCAGCCATCATATTCATAGCCTCGGCAAACCACAAAGTCACACCAACAACTGCAATCATACAAGATGCAACAAGCCAGATCAAGAACACAACCCCAACATACCTCACCCAGAATCCTCAGCTTGGAATCAGTCCCTCTAATCCGTCTGAAATTACATCACAAATCACCACCATACTAGCTTCAACAACACCAGGAGTCAAGTCAACCCTGCAATCCACAACAGTCAAGACCAAAAACACAACAACAACTCAAACACAACCCAGCAAGCCCACCACAAAACAACGCCAAAACAAACCACCAAGCAAACCCAATAATGATTTTCACTTTGAAGTGTTCAACTTTGTACCCTGCAGCATATGCAGCAACAATCCAACCTGCTGGGCTATCTGCAAAAGAATACCAAACAAAAAACCAGGAAAGAAAACCACTACCAAGCCCACAAAAAAACCAACCCTCAAGACAACCAAAAAAGATCCCAAACCTCAAACCACTAAATCAAAGGAAGTACCCACCACCAAGCCCACAGAAGAGCCAACCATCAACACCACCAAAACAAACATCATAACTACACTACTCACCTCCAACACCACAGGAAATCCAGAACTCACAAGTCAAATGGAAACCTTCCACTCAACTTCCTCCGAAGGCAATCCAAGCCCTTCTCAAGTCTCTACAACATCCGAGTACCCATCACAACCTTCATCTCCACCCAACACACCACGCCAGTAGTTACTTAAAAACATATTATCACAAAAAGCCATGACCAACTTAAACAGAATCAAAGTAAACTCTGGGGCAAATAACAATGGAGTTGCTAATCCTCAAAGCAAATGCAATTACCACAATCCTCACTGCAGTCACATTTTGTTTTGCTTCTGGTCAAAACATCACTGAAGAATTTTATCAATCAACATGCAGTGCAGTTAGCAAAGGCTATCTTAGTGCTCTGAGAACTGGTTGGTATACCAGTGTTATAACTATAGAATTAAGTAATATCAAGAAAAATAAGTGTAATGGAACAGATGCTAAGGTAAAATTGATAAAACAAGAATTAGATAAATATAAAAATGCTGTAACAGAATTGCAGTTGCTCATGCAAAGCACACAAGCAACAAACAATCGAGCCAGAAGAGAACTACCAAGGTTTATGAATTATACACTCAACAATGCCAAAAAAACCAATGTAACATTAAGCAAGAAAAGGAAAAGAAGATTTCTTGGTTTTTTGTTAGGTGTTGGATCTGCAATCGCCAGTGGCGTTGCTGTATCTAAGGTCCTGCACCTAGAAGGGGAAGTGAACAAGATCAAAAGTGCTCTACTATCCACAAACAAGGCTGTAGTCAGCTTATCAAATGGAGTCAGTGTCTTAACCAGCAAAGTGTTAGACCTCAAAAACTATATAGATAAACAATTGTTACCTATTGTGAACAAGCAAAGCTGCAGCATATCAAATATAGAAACTGTGATAGAGTTCCAACAAAAGAACAACAGACTACTAGAGATTACCAGGGAATTTAGTGTTAATGCAGGTGTAACTACACCTGTAAGCACTTACATGTTAACTAATAGTGAATTATTGTCATTAATCAATGATATGCCTATAACAAATGATCAGAAAAAGTTAATGTCCAACAATGTTCAAATAGTTAGACAGCAAAGTTACTCTATCATGTCCATAATAAAAGAGGAAGTCTTAGCATATGTAGTACAATTACCACTATATGGTGTTATAGATACACCCTGTTGGAAACTACACACATCCCCTCTATGTACAACCAACACAAAAGAAGGGTCCAACATCTGTTTAACAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGTGACAATGCAGGATCAGTATCTTTCTTCCCACAAGCTGAAACATGTAAAGTTCAATCAAATCGAGTATTTTGTGACACAATGAACAGTTTAACATTACCAAGTGAAGTAAATCTCTGCAATGTTGACATATTCAACCCCAAATATGATTGTAAAATTATGACTTCAAAAACAGATGTAAGCAGCTCCGTTATCACATCTCTAGGAGCCATTGTGTCATGCTATGGCAAAACTAAATGTACAGCATCCAATAAAAATCGTGGAATCATAAAGACATTTTCTAACGGGTGCGATTATGTATCAAATAAAGGGGTGGACACTGTGTCTGTAGGTAACACATTATATTATGTAAATAAGCAAGAAGGTAAAAGTCTCTATGTAAAAGGTGAACCAATAATAAATTTCTATGACCCATTAGTATTCCCCTCTGATGAATTTGATGCATCAATATCTCAAGTCAACGAGAAGATTAACCAGAGCCTAGCATTTATTCGTAAATCCGATGAATTATTACATAATGTAAATGCCGGTAAATCCACCACAAATATCATGATAACTACTATAATTATAGTGATTATAGTAATATTGTTATCATTAATTGCTGTTGGACTGCTCTTATACTGTAAGGCCAGAAGCACACCAGTCACACTAAGCAAAGATCAACTGAGTGGTATAAATAATATTGCATTTAGTAACTAAATAAAAATAGCACCTAATCATGTTCTTACAATGGTTTACTATCTGCTCATAGACAACCCATCTGTCATTGGATTTTCTTAAAATCTGAACTTCATTGAAACTCTCATCTATAAACCATCTCACTTACACTATTTAAGTAGATTCCTAGTTTATAGTTATATAAAACACAATTGAATGCCAGATTAACTTACCATCTGTAAAAATGAAAACTGGGGCAAATATGTCACGAAGGAATCCTTGCAAATTTGAAATTCGAGGTCATTGCTTAAATGGTAAGAGGTGTCATTTTAGTCATAATTATTTTGAATGGCCACCGCATGCACTGCTTGTAAGACAAAACTTTATGTTAAACAGAATACTTAAGTCTATGGATAAAAGTATAGATACCTTATCAGAAATAAGTGGAGCTGCAGAGTTGGACAGAACAGAAGAGTATGCTCTTGGTGTAGTTGGAGTGCTAGAGAGTTATATAGGATCAATAAACAATATAACTAAACAATCAGCATGTGTTGCCATGAGCAAACTCCTCACTGAACTCAATAGTGATGATATCAAAAAGCTGAGGGACAATGAAGAGCTAAATTCACCCAAGATAAGAGTGTACAATACTGTCATATCATATATTGAAAGCAACAGGAAAAACAATAAACAAACTATCCATCTGTTAAAAAGATTGCCAGCAGACGTATTGAAGAAAACCATCAAAAACACATTGGATATCCATAAGAGCATAACCATCAACAACCCAAAAGAATCAACTGTTAGTGATACAAATGACCATGCCAAAAATAATGATACTACCTGACAAATAACGTTCAATTCTAACACTCACCACATCGTTACATTATTAATTCAAACAATTCAAGTTGTGGGACAAAATGGATCCCATTATTAATGGAAATTCTGCTAATGTTTATCTAACCGATAGTTATTTAAAAGGTGTTATCTCTTTCTCAGAGTGTAATGCTTTAGGAAGTTACATATTCAATGGTCCTTATCTCAAAAATGATTATACCAACTTAATTAGTAGACAAAATCCATTAATAGAACACATGAATCTAAAGAAACTAAATATAACACAGTCCTTAATATCTAAGTATCATAAAGGTGAAATAAAATTAGAAGAACCTACTTATTTTCAGTCATTACTTATGACATACAAGAGTATGACCTCGTCAGAACAGATTGCTACCACTAATTTACTTAAAAAGATAATAAGAAGAGCTATAGAAATAAGTGATGTCAAAGTCTATGCTATATTGAATAAACTAGGGCTTAAAGAAAAGGACAAGATTAAATCCAACAATGGACAAGATGAAGACAACTCAGTTATTACGACCATAATCAAAGATGATATACTTTCAGCTGTTAAAGATAATCAATCTCATCTTAAAGCAGACAAAAATCACTCTACAAAACAAAAAGACACAATCAAAACAACACTCTTGAAGAAATTGATGTGTTCAATGCAACATCCTCCATCATGGTTAATACATTGGTTTAACTTATACACAAAATTAAACAACATATTAACACAGTATCGATCAAATGAGGTAAAAAACCATGGGTTTACATTGATAGATAATCAAACTCTTAGTGGATTTCAATTTATTTTGAACCAATATGGTTGTATAGTTTATCATAAGGAACTCAAAAGAATTACTGTGACAACCTATAATCAATTCTTGACATGGAAAGATATTAGCCTTAGTAGATTAAATGTTTGTTTAATTACATGGATTAGTAACTGCTTGAACACATTAAATAAAAGCTTAGGCTTAAGATGCGGATTCAATAATGTTATCTTGACACAACTATTCCTTTATGGAGATTGTATACTAAAGCTATTTCACAATGAGGGGTTCTACATAATAAAAGAGGTAGAGGGATTTATTATGTCTCTAATTTTAAATATAACAGAAGAAGATCAATTCAGAAAACGATTTTATAATAGTATGCTCAACAACATCACAGATGCTGCTAATAAAGCTCAGAAAAATCTGCTATCAAGAGTATGTCATACATTATTAGATAAGACAGTGTCCGATAATATAATAAATGGCAGATGGATAATTCTATTAAGTAAGTTCCTTAAATTAATTAAGCTTGCAGGTGACAATAACCTTAACAATCTGAGTGAACTATATTTTTTGTTCAGAATATTTGGACACCCAATGGTAGATGAAAGACAAGCCATGGATGCTGTTAAAATTAATTGCAATGAGACCAAATTTTACTTGTTAAGCAGTCTGAGTATGTTAAGAGGTGCCTTTATATATAGAATTATAAAAGGGTTTGTAAATAATTACAACAGATGGCCTACTTTAAGAAATGCTATTGTTTTACCCTTAAGATGGTTAACTTACTATAAACTAAACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTACAGAAAGAGATTTGATTGTGTTATCAGGACTACGTTTCTATCGTGAGTTTCGGTTGCCTAAAAAAGTGGATCTTGAAATGATTATAAATGATAAAGCTATATCACCTCCTAAAAATTTGATATGGACTAGTTTCCCTAGAAATTACATGCCATCACACATACAAAACTATATAGAACATGAAAAATTAAAATTTTCCGAGAGTGATAAATCAAGAAGAGTATTAGAGTATTATTTAAGAGATAACAAATTCAATGAATGTGATTTATACAACTGTGTAGTTAATCAAAGTTATCTCAACAACCCTAATCATGTGGTATCATTGACAGGCAAAGAAAGAGAACTCAGTGTAGGTAGAATGTTTGCAATGCAACCGGGAATGTTCAGACAGGTTCAAATATTGGCAGAGAAAATGATAGCTGAAAACATTTTACAATTCTTTCCTGAAAGTCTTACAAGATATGGTGATCTAGAACTACAAAAAATATTAGAATTGAAAGCAGGAATAAGTAACAAATCAAATCGCTACAATGATAATTACAACAATTACATTAGTAAGTGCTCTATCATCACAGATCTCAGCAAATTCAATCAAGCATTTCGATATGAAACGTCATGTATTTGTAGTGATGTGCTGGATGAACTGCATGGTGTACAATCTCTATTTTCCTGGTTACATTTAACTATTCCTCATGTCACAATAATATGCACATATAGGCATGCACCCCCCTATATAGGAGATCATATTGTAGATCTTAACAATGTAGATGAACAAAGTGGATTATATAGATATCACATGGGTGGCATCGAAGGGTGGTGTCAAAAACTATGGACCATAGAAGCTATATCACTATTGGATCTAATATCTCTCAAAGGGAAATTCTCAATTACTGCTTTAATTAATGGTGACAATCAATCAATAGATATAAGCAAACCAATCAGACTCATGGAAGGTCAAACTCATGCTCAAGCAGATTATTTGCTAGCATTAAATAGCCTTAAATTACTGTATAAAGAGTATGCAGGCATAGGCCACAAATTAAAAGGAACTGAGACTTATATATCACGAGATATGCAATTTATGAGTAAAACAATTCAACATAACGGTGTATATTACCCAGCTAGTATAAAGAAAGTCCTAAGAGTGGGACCGTGGATAAACACTATACTTGATGATTTCAAAGTGAGTCTAGAATCTATAGGTAGTTTGACACAAGAATTAGAATATAGAGGTGAAAGTCTATTATGCAGTTTAATATTTAGAAATGTATGGTTATATAATCAGATTGCTCTACAATTAAAAAATCATGCATTATGTAACAATAAACTATATTTGGACATATTAAAGGTTCTGAAACACTTAAAAACCTTTTTTAATCTTGATAATATTGATACAGCATTAACATTGTATATGAATTTACCCATGTTATTTGGTGGTGGTGATCCCAACTTGTTATATCGAAGTTTCTATAGAAGAACTCCTGACTTCCTCACAGAGGCTATAGTTCACTCTGTGTTCATACTTAGTTATTATACAAACCATGACTTAAAAGATAAACTTCAAGATCTGTCAGATGATAGATTGAATAAGTTCTTAACATGCATAATCACGTTTGACAAAAACCCTAATGCTGAATTCGTAACATTGATGAGAGATCCTCAAGCTTTAGGGTCTGAGAGACAAGCTAAAATTACTAGCGAAATCAATAGACTGGCAGTTACAGAGGTTTTGAGTACAGCTCCAAACAAAATATTCTCCAAAAGTGCACAACATTATACTACTACAGAGATAGATCTAAATGATATTATGCAAAATATAGAACCTACATATCCTCATGGGCTAAGAGTTGTTTATGAAAGTTTACCCTTTTATAAAGCAGAGAAAATAGTAAATCTTATATCAGGTACAAAATCTATAACTAACATACTGGAAAAAACTTCTGCCATAGACTTAACAGATATTGATAGAGCCACTGAGATGATGAGGAAAAACATAACTTTGCTTATAAGGATACTTCCATTGGATTGTAACAGAGATAAAAGAGAGATATTGAGTATGGAAAACCTAAGTATTACTGAATTAAGCAAATATGTTAGGGAAAGATCTTGGTCTTTATCCAATATAGTTGGTGTTACATCACCCAGTATCATGTATACAATGGACATCAAATATACTACAAGCACTATATCTAGTGGCATAATTATAGAGAAATATAATGTTAACAGTTTAACACGTGGTGAGAGAGGACCCACTAAACCATGGGTTGGTTCATCTACACAAGAGAAAAAAACAATGCCAGTTTATAATAGACAAGTCTTAACCAAAAAACAGAGAGATCAAATAGATCTATTAGCAAAATTGGATTGGGTGTATGCATCTATAGATAACAAGGATGAATTCATGGAAGAACTCAGCATAGGAACCCTTGGGTTAACATATGAAAAGGCCAAGAAATTATTTCCACAATATTTAAGTGTCAATTATTTGCATCGCCTTACAGTCAGTAGTAGACCATGTGAATTCCCTGCATCAATACCAGCTTATAGAACAACAAATTATCACTTTGACACTAGCCCTATTAATCGCATATTAACAGAAAAGTATGGTGATGAAGATATTGACATAGTATTCCAAAACTGTATAAGCTTTGGCCTTAGTTTAATGTCAGTAGTAGAACAATTTACTAATGTATGTCCTAACAGAATTATTCTCATACCTAAGCTTAATGAGATACATTTGATGAAACCTCCCATATTCACAGGTGATGTTGATATTCACAAGTTAAAACAAGTGATACAAAAACAGCATATGTTTTTACCAGACAAAATAAGTTTGACTCAATATGTGGAATTATTCTTAAGTAATAAAACACTCAAATCTGGATCTCATGTTAATTCTAATTTAATATTGGCACATAAAATATCTGACTATTTTCATAATACTTACATTTTAAGTACTAATTTAGCTGGACATTGGATTCTGATTATACAACTTATGAAAGATTCTAAAGGTATTTTTGAAAAAGATTGGGGAGAGGGATATATAACTGATCATATGTTTATTAATTTGAAAGTTTTCTTCAATGCTTATAAGACCTATCTCTTGTGTTTTCATAAAGGTTATGGCAAAGCAAAGCTGGAGTGTGATATGAACACTTCAGATCTTCTATGTGTATTGGAATTAATAGACAGTAGTTATTGGAAGTCTATGTCTAAGGTATTTTTAGAACAAAAAGTTATCAAATACATTCTTAGCCAAGATGCAAGTTTACATAGAGTAAAAGGATGTCATAGCTTCAAATTATGGTTTCTTAAACGTCTTAATGTAGCAGAATTCACAGTTTGCCCTTGGGTTGTTAACATAGATTATCATCCAACACATATGAAAGCAATATTAACTTATATAGATCTTGTTAGAATGGGATTGATAAATATAGATAGAATACACATTAAAAATAAACACAAATTCAATGATGAATTTTATACTTCTAATCTCTTCTACATTAATTATAACTTCTCAGATAATACTCATCTATTAACTAAACATATAAGGATTGCTAATTCTGAATTAGAAAATAATTACAACAAATTATATCATCCTACACCAGAAACACTAGAGAATATACTAGCCAATCCGATTAAAAGTAATGACAAAAAGACACTGAATGACTATTGTATAGGTAAAAATGTTGACTCAATAATGTTACCATTGTTATCTAATAAGAAGCTTATTAAATCGTCTGCAATGATTAGAACCAATTACAGCAAACAAGATTTGTATAATTTATTCCCTATGGTTGTGATTGATAGAATTATAGATCATTCAGGCAATACAGCCAAATCCAACCAACTTTACACTACTACTTCCCACCAAATATCCTTAGTGCACAATAGCACATCACTTTACTGCATGCTTCCTTGGCATCATATTAATAGATTCAATTTTGTATTTAGTTCTACAGGTTGTAAAATTAGTATAGAGTATATTTTAAAAGATCTTAAAATTAAAGATCCCAATTGTATAGCATTCATAGGTGAAGGAGCAGGGAATTTATTATTGCGTACAGTAGTGGAACTTCATCCTGACATAAGATATATTTACAGAAGTCTGAAAGATTGCAATGATCATAGTTTACCTATTGAGTTTTTAAGGCTGTACAATGGACATATCAACATTGATTATGGTGAAAATTTGACCATTCCTGCTACAGATGCAACCAACAACATTCATTGGTCTTATTTACATATAAAGTTTGCTGAACCTATCAGTCTTTTTGTCTGTGATGCCGAATTGTCTGTAACAGTCAACTGGAGTAAAATTATAATAGAATGGAGCAAGCATGTAAGAAAGTGCAAGTACTGTTCCTCAGTTAATAAATGTATGTTAATAGTAAAATATCATGCTCAAGATGATATTGATTTCAAATTAGACAATATAACTATATTAAAAACTTATGTATGCTTAGGCAGTAAGTTAAAGGGATCGGAGGTTTACTTAGTCCTTACAATAGGTCCTGCGAATATATTCCCAGTATTTAATGTAGTACAAAATGCTAAATTGATACTATCAAGAACCAAAAATTTCATCATGCCTAAGAAAGCTGATAAAGAGTCTATTGATGCAAATATTAAAAGTTTGATACCCTTTCTTTGTTACCCTATAACAAAAAAAGGAATTAATACTGCATTGTCAAAACTAAAGAGTGTTGTTAGTGGAGATATACTATCATATTCTATAGCTGGACGTAATGAAGTTTTCAGCAATAAACTTATAAATCATAAGCATATGAACATCTTAAAATGGTTCAATCATGTTTTAAATTTCAGATCAACAGAACTAAACTATAACCATTTATATATGGTAGAATCTACATATCCTTACCTAAGTGAATTGTTAAACAGCTTGACAACCAATGAACTTAAAAAACTGATTAAAATCACAGGTAGTCTGTTATACAACTTTCATAATGAATAATGAATAAAGATCTTATAATAAAAATTCCCATAGCTATACACTAACACTGTATTCAATTATAGTTATTAAAAATTAAAAATCATATAATTTTTTAAATAACTTTTAGTGAACTAATCCTAAAGTTATCATTTTAATCTTGGAGGAATAAATTTAAACCCTAATCTAATTGGTTTATATGTGTATTAACTAAATTACGAGATATTAGTTTTTGACACTTTTTTTCTCGT
요약하면, 본원에 기재된 재료, 정보 및 방법은 등급화된 약독화 표현형을 가진 약독화된 균주의 어레이(array)를 제공하고, 임상적 벤치마크(clinical benchmarks)에 기초하여 적절한 백신 후보 균주를 선택하는게 지침을 제공한다. 하기 실시예는 예시로써 제공되며, 이에 제한되지 않는다.
실시예
1. 본원에 예시된 재조합 RSV 균주는 D46이라 불리는 야생형 균주 A2의 재조합 버전으로부터 유래되었다(Collins, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92:11563-11567). D46의 완전한 뉴클레오티드 서열은 서열번호 1로 나타내었다. RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스는 D46으로부터 유래되지 않았다.
2. 하기 실시예에서, 바이러스 이름에 "LID" 또는 "6120" 용어가 포함되어 있으면, 도 3에 나타낸 바와 같이, 그 백본에는 "6120" 돌연변이를 포함하고 있음을 나타낸다.
3. 본원의 바이러스는 이에 존재하는 돌연변이의 조합을 나열함으로써 명명된다. 바이러스 이름에서 심볼 "/"의 사용은 (예를 들어, cp 및 ΔM2-2 돌연변이를 포함하는 RSV D46를 나타내는 RSV D46/cp/ΔM2-2 ) 특히 텍스트에 있을 때 이름을 읽기 쉽게 만들어주는 것 외는 큰 의미가 없다. 따라서, RSV D46/cp/ΔM2-2는 RSV D46cpΔM2-2와 동일하다. 또한, RSV D46/cp/ΔM2-2 또한 RSV D46cpΔM2-2 또는 RSV D46 cpΔM2-2 등과 같다. 또한, 바이러스 이름은 RSV D46/cp/ΔM2-에서와 같이 일반적으로 RSV로 시작한다.
4. 이전에 언급한 바와 같이, "ΔM2-2" 돌연변이는 도 1에 나타낸 바와 같이 3개의 점돌연변이와 함께 241개 뉴클레오티드 결실을 지칭한다. M2-2 ORF를 침묵시키는 다른 돌연변이들도, 도 10에 나타낸대로, 예를 들어 ΔM2-2-AclI 및 ΔM2-2-HindIII과 같이 상이한 이름으로 지칭된다. 본원에서 바이러스 이름에 "ΔM2-2"가 존재한다는 것은 "ΔM2-2" 돌연변이가 존재한다는 것을 나타낸다.
5. 인비보에서 바이러스 복제의 정도는 바이러스 약독화의 지표로써 사용되는데, 구체적으로, 인비보에서 감소된 복제는 증가된 약독화의 지표로써 사용되고 반대의 경우도 마찬가지이다. 이것은 임상시험에서, 증가된 RSV 복제가 야생형 RSV 감염(e.g., El Saleeby, et al. 2011. J Infect Dis 204:996-1002; DeVincenzo, et al. 2010. Am J Respir Crit Care Med 182:1305-1314) 및 약독화된 RSV 후보(e.g., Karron, et al. 1997. J Infect Dis 176:1428-1436; Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104) 모두에 대해 병의 증가와 관련된다는 일반적인 관찰을 반영한다. 이러한 용어는 제한적인 정의가 아닌 설명을 목적으로 사용된다.
본 실시예는 단독 및 추가적인 돌연변이와 조합된, M2-2 ORF (ΔM2-2)에서의 결실을 갖는 새로운 RSV 변이체의 디자인 및 구조를 설명한다.
대표적인 바이러스는 사전 임상적으로 구성 및 평가되었다. 이 패널(panel)의 하나의 대표 바이러스, 및 또다른 근원으로부터의 두 번째 M2-2 ORF 변이체 바이러스는 혈청 음성 영아 및 유아에게서의 임상 1상 시험에서 평가되었으며, 이는 주요 소아과 RSV 백신 표적군을 구성한다. 이 실시예는 가장 관련있는 인간 집단의 대표적인 사례에 대한 임상적 벤치마크와 함께 새로운 백신 균주를 제공한다.
RSV rA2-K5 바이러스. RSV rA2-K5라 불리는 RSV 균주는 M2-2 ORF의 발현이 3가지 유형의 돌연변이의 조합에 의해 침묵되어 이전에 제작되었다(모체 야생형 D46 cDNA 유래 바이러스로부터): (i) M2-2 ORF의 중간에 프레임 이동이 도입, (ii) M2-2 ORF의 3개의 잠재적인 ATG 번역 개시 코돈(RSV 게놈, 및 M2-1 및 M2-2-ORFs 오버랩핑의 도식을 나타내는 도 1A 참조)을 ACG 코돈으로 변경, 및 (iii) M2-1 ORF의 말단 직후 M2-2 서열의 3개의 모든 레지스터(registers)에 정지 코돈을 삽입(Bermingham and Collins. 1999. Proc Natl Acad Sci USA 96:11259-11264). 이 rA2-K5 바이러스(본원에서 설명되지 않음)는 혈청 음성 침팬지의 호흡기관에서 복제가 평가되었으며, 상부 호흡기관에서는 적어도 2800배로 제한되었고 하부 호흡기관에서는 검출되지 않았다(적어도 55,000배의 감소를 나타냄) (Teng, et al. 2000. J Virol 74:9317-9321).
RSV D46/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2의 생성. M2-2 ORF의 대부분이 결실된 부가적인 재조합 바이러스는가 제작되었다. 야생형 D46 cDNA는 변형되어 M2-2 ORF에 대한 3개의 잠재적인 번역 ATG 개시 코돈 각각을 ACG로 바꾸고, 뉴클레오티드 8188-8428을 결실시켜(총 241 nt의 삭제) M2-2 ORF의 대부분을 제거하였다(도 1). 따라서, 알려진 잠재적 ATG 번역 시작 부위가 돌연변이되고 ORF의 대부분이 결실된 상태에서, 완전한 M2-2 단백질의 발현은 불가능해야 하며, 절단된 어떠한 M2-2 단편의 발현이 거의 없거나 전혀 없어야 한다. 생성된 RSV D46/ΔM2-2 바이러스의 유전자 지도를 도 2에 나타내었다.
다양한 약독화 표현형을 갖는 ΔM2-2 변이체를 추가로 제작하였다. 상기 언급한 것 처럼 원형 RSV rA2-K5 바이러스는 침팬치에서 매우 약독화되었기 때문에(Teng, et al. 2000. J Virol 74:9317-9321), M2-2가 발현되지 않는 바이러스가 과도하게 약독화(over-attenuated)되었을 가능성이 있다. 다른 한편으로는, 특히 혈청 음성 소아 및 유아에서 약독화가 미비해질(under-attenuated) 가능성이 있다. 따라서, 추가적인 바이러스 변이체는 복제의 증가 뿐만 아니라 감소된 유도체를 동정하기 위해 구성되었다.
RSV 균주, 특히 ΔM2-2 돌연변이의 복제를 증가시키는 확립된 방법은 없었다. G 및 F 유전자를 유전자 순서에서 6번째 및 7번째 유전자로부터 (이것은 SH 유전자가 결실된 바이러스에서 행해졌기 때문에 G 및 F 는 원래 위치인 7번째 및 8번째보다는 6번째 및 7번째 유전자였다.) 1번째 및 2번째 유전자로 각각 이동시키는 것은, 생쥐 또는 AGMs의 복제에서 유의적인 증가는 보이지 않았지만(Krempl, et al. 2002. J Virol 76:11931-11942) 인비트로에서 복제가 ~10배 증가한다는 것이 이전에 보고되었다. 한 가지 한계점은, RSV 복제 및 약독화를 평가하기 위하여 확립된 전임상 시험법(예를 들어, 세포주, 설치류 및 침팬지 이외의 비영장류에서의 복제)은 반허용적이고(semi-permissive) 민감하지 않아(insensitive) 복제 효율성에 통계적으로 유의한 변화를 보이기 어렵고, 따라서 복제의 어떤 변화는 모든 분석에서 검출되지 않더라도 주목할 만 하다. 따라서, ΔM2-2/ΔSH 바이러스를 변현시켜 G 및 F 유전자를 프로모터-근위 위치로 이동시키려 시도하였다. (ΔSH 결실은 야생형 백본 초기 연구[Krempl, et al. 2002. J Virol 76:11931-11942]에서 박테리아에서 플라스미드 증폭 동안 서열의 불안정성을 피하기 위해 포함되었으며 수반되는 것으로 간주되었고, ΔSH 결실 또한 ΔM2-2 백본과 함께 사용되었다.) G 및 F 유전자는 각각 첫 번째 및 두 번째 유전자로, 또는 각각 두 번째 및 첫 번째 유전자로 배치되는 것과 같은 여러 순열로 평가되었다. 그러나, 이러한 변형은 바이러스 복제는 100 내지 1000배까지 감소시켜, 이러한 특정 변화가 감염성 바이러스에서 잘 견딜 수 없음을 나타낸다. ΔM2-2 돌연변이와 관련된 단백질 발현의 증가와 결합하여, 프로모터 근위 위치로의 이들의 유전자의 이동(Krempl, et al. 2002. J Virol 76:11931-11942)과 관련이 있는 것으로 알려진 G 및 F 발명의 증가는, 적어도 ΔM2-2/ΔSH 백본에서, RSV에의해 견디지 못할 수 있다.
또한, 게놈의 길이의 변화가 복제 효율에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 구체적으로, 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 게놈의 길이의 증가는 그의 복제 효울을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 쥐에서 유전자 발현을 교란시키지 않는 방식으로, 140 또는 160 뉴클레오티드 만큼의 RSV 게놈의 길이를 증가시키면 복제에 있어서 5 내지 25배의 제한이 생겼다(Bukreyev, Murphy, Collins. 2000. J Virol 74:11017-11026). 관련된 바이러스, 즉 인간 파라인플루엔자 바이러스 유형 3(PIV3)을 이용한 다른 연구에서, 유전자 추가에 의해 또는 비번역 영역에 삽입으로써 게놈의 길이를 증가(유전자 번호는 변하지 않음)에 의하여, 유전자 길이를 증가시키는 것은 인비트로에서 효율적인 복제를 유지하지만 햄스터에서는 약독화되었다(Skiadopoulos, et al. 2000. Virology 272:225-234). 증가된 게놈 길이와 관련된 약독화는 더 긴 게놈을 복제하는 부담이 크기 때문에 발생된다고 추정된다. 게놈의 길이를 증가시키면 복제 효율이 감소한다는 관측은, 게놈 길이를 줄이면 복제 효율성이 높아질 수 있다는 반대의 발생을 제안했다. 이를 위해, RSV D46/ΔM2-2 바이러스는 "6120"이라 불리는 돌연변이를 포함하도록 변형되어 RSV LID/ΔM2-2라 불리는 바이러스가 되었다(도 2에 나타낸 게놈 도식, 도식의 아래). 이 문서에서, 바이러스 이름의 "LID"는 6120 돌연변이가 있음을 나타낸다.
"6120" 돌연변이(도 3)는 SH 유전자의 다운스트림 비번역 영역의 112개 뉴클레오티드의 결실을 포함하고, SH 유전자의 마지막 3개의 코돈 및 종결 코돈에서 5개의 번역적으로 침묵인 점돌연변이의 도입을 포함한다(Bukreyev, et al. 2001. J Virol 75:12128-12140). 이러한 돌연변이의 원래 설계에서의 주요 목적은 박테리아 내 항게놈 cDNA를 안정화시켜 보다 쉽게 조작하고 제조할 수 있게 하는 것이었다. 야생형 RSV에서, 이러한 돌연변이는 인비트로에서 복제 효율을 5배 증가시키는 것으로 이전에 밝혀진 반면(Bukreyev, et al. 2001. J Virol 75:12128-12140), 마우스에서 복제 효율을 증가시키는 것으로 보이지는 않았다. RSV LID/ΔM2-2가 인비트로에서 6120 돌연변이와 관련된 증가된 복제의 가능성에 대해 평가되었을 때, 일부 실험에서는 성장 효율의 완만한 증가가 관찰되었지만 다른 돌연변이에서는 관찰되지 않았다.
RSV D46/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2에서 추가 돌연변이의 포함. RSV D46/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2 바이러스의 일련의 추가 유도체는, 추가 약독화된 바이러스의 범위를 달성하는 것을 목표로 하여, 하나 이상의 추가 돌연변이가 바이러스 중 하나 또는 둘 다에 다양하게 삽입되어 구축되었다.
RSV D46/ΔM2-2 유도체 예를 도 4에 나타내었다. 예를 들어, RSV D46/cp/ΔM2-2 바이러스 유도체(도 4, 상단)는 ΔM2-2 돌연변이(도 1)를 "cp" 돌연변이와 조합하는데, 이는 함께 (자체적으로) 혈청 음성 침팬지에서의 복제의 대략 10배 감소 및 질병 감소를 부여하는 세 개의 단백질(N (V267I), F (E218A 및 T523I), 및 L (C319Y 및 H1690Y))에서의 5개 아미노산 치환 세트이다(Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471). 이 실험 동물이 RSV 복제와 질병에 대한 허용성에 있어 인간에게 접근하기 때문에, 침팬지로부터의 표현형 테이터의 유용성은 주목할 만하다. D46/cp/ΔM2-2 구조체는 DNA 수준에서, D46 백본에서 단일의 우발적 뉴클레오티드 변화를 가졌음에 주목한다: 구체적으로 M ORF에 존재하는 침묵 뉴클레오티드 변화 G3878A가 있다.
또 다른 유도체인 RSV D46/ΔM2-2/1030s 바이러스(도 4, 상단에서 두번째)는, 유전적으로 안정된 1030 돌연변이("1030s") 와 조합된 ΔM2-2 돌연변이를 포함하며, 1321K(AAA)/S1313(TCA)로 구성된다(Luongo, et al. 2012. J Virol 86:10792-10804). 1030s 돌연변이는 각각 마우스의 상부 및 하부 호흡기관에서의 RSV 복제에서 0.6 및 1.5 평균 log10 감소를 부여받았다. 또한, 혈청 음성 침팬지에서도 평가되었지만, 많은 추가적인 약독화 돌연변이와의 조합에서만 평가되었다(Luongo, et al. 2012. J Virol 86:10792-10804).
또 다른 유도체 RSV D46/cp/ΔM2-2/HEK 바이러스(도 4, 하단)는 cp 및 ΔM2-2 돌연변이를 "HEK" 돌연변이와 결합한다. HEK 돌연변이는 HEK-7라 불리는 동일한 균주(A2)의 초기 계대와 아미노산 수준에서의 서열을 일치시키는, RSV F 단백질, K66E 및 Q101P에서의 두 개의 아미노산 치환으로 구성되며, 이는 원래의 균주 A2 임상 분리균을 인간 배아 신장(HEK) 세포에 7회 계대 배양함으로써 유도되었고(Connors, et al. 1995. Virology 208:478-484; Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471), 이는 원래의 균주 A2 임상 분리균과 가장 유사(상동)한 것으로 생각된다(Liang, et al. 2014. J Virol 88:4237-4250; Liang, et al. 2015. J Virol 89:9499-9510). HEK 돌연변이가 F 단백질 삼량체를 안정화시키고 원래의 임상 분리물의 것과 유사한 것으로 생각되는 하이포퓨제닉 표현형(hypofusogenic phenotype)을 부여한다는 것이 이전에 밝혀졌다(Liang, et al. 2014. J Virol 88:4237-4250; Liang, et al. 2015. J Virol 89:9499-9510). 원래의 균주 A2 임상 분리물에서 발견될 가능성이 있을 뿐만 아니라, HEK 할당(assignments)은 GenBankdp 존재하는 RSV 서브그룹 A의 거의 모든 임상 분리물에서 발견된다(Liang, et al. 2015. J Virol 89:9499-9510). 따라서, HEK 돌연변이는 RSV F 단백질의 더욱 확실하고 면역원성 형태를 제공할 수 있으며, 아마도 고도의 면역원성 전융합(pre-fusion) 형태로 농축될 수 있다(McLellan et al., Science 2013 340(6136):1113-7; Science 2013 342(6158):592-8.). 따라서, 약독화가 반드시 관련되어 있기보다는, HEK 돌연변이가 다른 RSV 균주의 임상 분리물 뿐만 아니라 원래의 균주 A2 임상 분리물을 보다 정확하게 반영하는 F 단백질 버전을 제공한다.
RSV LID/ΔM2-2유도체의 예를 도 5에 나타내었다. 하나의 유도체 RSV LID/cp/ΔM2-2 바이러스(도 5, 상단)는 ΔM2-2 및 cp 돌연변이를 결합한다. 또 다른 RSV LID/ΔM2-2/1030s 바이러스(도 5, 상단에서 두번째)는 ΔM2-2 및 1030s 돌연변이를 결합한다. 또 다른 RSV ΔSH/ΔM2-2바이러스(도 5, 상단에서 세번째)는 ΔM2-2 돌연변이를 SH 유전자의 결실과 결합한다(SH 결실의 자세한 구성에 대해서는 도 6 참조). SH 유전자의 결실은 혈청 음성 침팬지에서 RSV 복제가 40배 감소하고 질병이 감소하는 결과를 보여주었다(Whitehead, et al. 1999. J Virol 73:3438-3442). 또 다른 유도체 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2 바이러스(도 5, 하단)는 ΔM2-2 및 cp 돌연변이를 SH 류전자의 결실과 결합한다. 전체 SH 유전자가 삭제된 바이러스는 SH 유전자의 삭제가 6120 돌연변이를 제거하기 때문에 "LID"로 언급되지 않는다.
도 2, 4 및 5의 모든 변이체는 표준 방법을 이용한 역유전학에 의해 쉽게 회복되었다. 그러나, 이전 연구(e.g., Bukreyev et al., J Virol 1997 71:8973-8982; Whitehead et al. J Virol 73:3438-3442 1999)에 기초한 기대와는 달리, ΔM2-2 돌연변이와 관련하여 ΔSH 돌연변이를 포함하는 바이러스는 다른 ΔM2-2 변이체보다 약 10배 덜 효율적으로 복제되었다. 이 발현은 실제로 바이러스가 만들어지고 평가될 때 예상하지 못한 중요한 효과가 나타날 수 있음을 보여준다.
도 4 및 5에서 언급된 약독화 돌연변이에 관해서, cp, ΔSH, 1030 (1030s의 부모) 및 ΔM2-2 돌연변이의 침팬치에 대한 이전 연구에서약독화 증가 순서는 cp ≒ ΔSH < 1030s < ΔM2-2임을 나타내었다(Whitehead, et al. 1999. J Virol 73:3438-3442; Whitehead, et al. 1999. J Virol 73:871-877; Teng, et al. 2000. J Virol 74:9317-9321). 따라서, cp, ΔSH, 및 1030s 돌연변이는 단독으로 또는 ΔM2-2 돌연변이와 조합될 때, 추가된 약독화 수준의 증가 범위를 제공한다. 이는, 관련 백신 목표 집단(혈청 음성 소아 및 영아)에서의 임상 연구에서 평가될 수 있다.
본 실시예는 LID 및 D46 ΔM2-2 바이러스의 전임상 평가에 대한 설명이다.
본 발명의 대표적인 바이러스, 즉, RSV D46 wt, RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-는 BALB/c 마우스의 호흡기관에서의 복제에 대해 평가되었다(도 7). 동물은 5.8 log10의 바이러스를 비강내 접종하고, 접종 후 4 및 5일째 희생시키며, 비갑개(nasal turbinates) 및 폐를 수확하고 균질화하고, 감염성 입자를 검정하는 것보다 더 민감한 검출을 제공하므로 이러한 반허용 실험 동물에 유용한, RT-qPCR에 의해 평가된다. 이는 약독화 돌연변이를 포함하는 모든 바이러스가 야생형 D46 바이러스보다 제한적이라는 것을 보여준다. 따라서, 이러한 반허용 설치류 모델에서 복제 수준이 너무 제한되어 상세한 비교가 가능하지 않지만, 다양한 약독화 돌연변이의 추가는 더욱 약독화한다(도 7).
동일한 네 개의 ΔM2-2 함유 바이러스, 즉 RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 및 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2는 AGM의 호흡기관에서의 복제에 대해 조사하였다(도 8A 및 8B, 표 1 내지 3). AGM은 RSV에 대한 자연계 인간 숙주와의 계통 발생 및 해부학적 연관성 때문에, 설치류보다 더 확실한 RSV 복제 모델이다. 또한, AGM은 히말라야 원숭이(rhesus macaques) 및 cynomolgous 원숭이에 비해 다소 높은 수준의 RSV 복제를 지원하므로, 가장 적합한 원숭이 모델인 것으로 보여진다. 그러나, AGM은 그럼에도 불구하고 RSV 복제에 대해서만 반 허용적이며, AGM에서의 RSV 복제 수준은 침팬지 또는 사람에서 보다 적다. 4개의 그룹에서 AGM은 IN 및 IT 루트를 결합함으로써 두 사이트(IN 및 IT) 각각 당 6 log10 PFU/ml를 접종하였다. 1 내지 10일 및 12일에서 매일 비인두 표본(NP swabs)을 채취하였으며, 2, 4, 6, 8 및 12일에 기관세척(tracheal lavage)을 하였다(표 1 및 2). 이는 하나 이상의 추가 약독화 돌연변이를 포함하는 세 가지 바이러스가 모두 RSV LID/ΔM2-2보다 약독화되었음을 보여준다. 특히, RSV ΔM2-2/1030s 바이러스가 가장 약독화되었음이 나타났다. 이러한 3종의 바이러스는 모두 RSV LID/ΔM2-2보다 약 2배(RSV ΔSH/ΔM2-2 및 RSV cpΔSH/ΔM2-2) 또는 4배(RSV LID/ΔM2-2/Δ1030s) 적은 RSV 중화 혈청 항체(RSV-neutralizing serum antibodies)의 역가를 유도하였고(표 3), 이는 감소된 복제 수준 및 이로 인한 항원 부하의 감소는 면역원성의 감소와 관련될 수 있고, 따라서 내성이 좋지만(well-tolerated) 충분히 면역원성인 RSV 백신 후보를 확인하기 위해 주의를 기울여야 한다는 일반적인 기대와 일치한다.
[표 1]
RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 또는 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 비인두 표본 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
[표 2]
RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 또는 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 기관세척 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU). AGM 연구는 NIH, NIAID의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
b 2, 4, 6, 8, 10 및 12일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세척 용액의 1.0 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다.
[표 3]
RSV LID/ΔM2-2, RSV ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/ΔM2-2/1030s 또는 RSV cp/ΔSH/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 중화 항체 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b p.i. 0, 21 및 28일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
AGM에서 D46/ΔM2-2, RSV D46/cp/ΔM2-2, D46/cp/ΔM2-2/HEK의 세 바이러스와 RSV LID/ΔM2-2를 비교하기 위해 또다른 실험을 수행하였다(표 4 내지 6). 이는 RSV LID/ΔM2-2 바이러스가 RSV D46/ΔM2-2보다 상부(표 4) 및 하부(표 5) 호흡기관에서 더 효율적으로 복제되었음을 보여주었다. 중요한 것은, 이들 바이러스의 유일한 차이점은 RSV LID/ΔM2-2에 존재하는 6120 돌연변이였기 때문에, 이는 6120 돌연변이가 영장류 숙주에서 증가된 복제를 부여한다는 것을 보여준다. 따라서, 바이러스 제한 및 약독화 수준을 점차적으로 낮추는 수단을 제공한다. 이에, LID 및 D46 백본은 복제 효율에서 실질적인 차이를 제공하여, 어느 하나의 백본에 부가적인 돌연변이를 포함시키는 것으로 약독화 표현형의 범위를 제공할 수 있다. 추가적인 변이가 있는 RSV D46 바이러스, 즉 RSV D46/cp/ΔM2-2/HEK 및 RSV D46/cp/ΔM2-2는 증가된 약독화를 나타내는 복제를 실질적으로 감소시켰다. 모든 바이러스는 RSV 중화 혈청 항체의 상당한 역가를 유도하였다(표 6). RSV LID/ΔM2-2는 가장 높은 역가를 유도하였다; RSV D46/ΔM2-2 및 RSV D46/cp/ΔM2-2에 의해 유도된 역가는 2배 이하로 낮았으며, RSV D46/cp/ΔM2-2/HEK에 의해 유도된 역가는 거의 6배였다. 이는 다양한 약독화 정도를 지정하는 돌연변이의 포함이 약독화 표현형의 범위를 산출한다는 것을 나타낸다. 이것은 또한, 감소된 복제가 면역원성을 감소시킬 수 있다는 추가적인 지표(indication)를 제공하였다.
[표 4]
D46/cp/ΔM2-2/HEK, D46/cp/ΔM2-2, D46/ΔM2-2 또는 RSV LID/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 비인두 표본 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.7 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 7.0 log10 PFU). AGM 연구는 NIH, NIAID의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
[표 5]
D46/cp/ΔM2-2/HEK, D46/cp/ΔM2-2, D46/ΔM2-2 또는 RSV LID/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 기관세척 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.7 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 7.0 log10 PFU).
b 2, 4, 6, 8, 10 및 12일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세척 용액의 1.0 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다.
[표 6]
D46/cp/ΔM2-2/HEK, D46/cp/ΔM2-2, D46/ΔM2-2 또는 RSV LID/ΔM2-2a를 접종한 AGM의 중화 항체 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.7 log10 PFU의 바이러스를 비강내(i.n.) 및 기관내(i.t.) 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 7.0 log10 PFU).
b p.i. 0, 21 및 28일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
본 실시예에서는 RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스의 임상 평가에 대해 설명한다.
RSV MEDI/ΔM2-2로 지칭된 변이된 M2-2를 갖는 또 다른 RSV 변이체가 이전에 기술된 바 있다(Jin, et al. 2000. J Virol 74:74-82). RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스는 항게놈 cDNA에서 뉴클레오티드 위치 8197-8201 및 8431-8436에 HindIII 부위를 도입한 후, HindIII 제한효소 절단 및 결합을 수행하여 M2-2 ORF로부터 234개 뉴클레오티드를 제거함으로써 제조되었다(Jin, et al. 2000. J Virol 74:74-82). 따라서, RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스는 본원에 기술된 "ΔM2-2" 돌연변이를 포함하지 않는다(도 1 참조). 이 바이러스는 Collins and colleagues에 의해 RSV A2 균주의 제조로부터 개발된(Collins et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995 92:11563-11567) D46 유래가 아니며, 그 대신 이는 RSV A2 균주의 다른 제조로부터 유래되었다(하기 실시예 5는 이러한 백본 간의 차이점을 설명한다.). 생-약독화된 비강내 백신으로써 인간의 평가에 적합한 RSV MEDI/ΔM2-2의 임상 시험 재료(CTM)를 제조하였다. RSV MEDI/ΔM2-2 CTM의 뉴클레오티드 서열을 결정하였고, 하기 세 개의 서열 위치에서 동종이형(dimorphisms)(두 개의 다른 뉴클레오티드 할당의 혼합물)을 제외하고는 본래 cDNA 클론의 뉴클레오티드와 동일함이 밝혀졌다: (i) cDNA에서 A와 비교되는 CTM에서의 A/G 혼합물이었고, cDNA에서 S와 비교되는 CTM에서 아미노산 할당 S/G/의 혼합물이 생성되는, NS1 유전자의 뉴클레오티드 285; (ii) 아미노산 코딩에는 영향을 미치지 않는, cDNA에서 C와 비교되는 C/T 혼합물인, NS2 유전자의 뉴클레오티드 900; 및 (iii) cDNA에서 T와 비교되는 CTM에서 T/G/의 혼합물이었고, cDNA에서 N과 비교되는 CTM에서 아미노산 할당 N/K의 혼합물이 생성되는, SH 유전자의 뉴클레오티드 4311. RNA 바이러스 내 다형성(polymorphisms)을 찾는 것은 일반적이며, CTM이 높은 수준의 감염성을 가졌고(플라크 분석에 의해 결정됨), 플라크 표현형에서 이형성(dimorphism)을 나타내지 않고, 인비트로에서 효율적으로 복제했기 때문에 이들은 중요하지 않는 것으로 생각되었다. 실험 동물 및 임상 대상으로부터 유래된 흘린 바이러스(virus shed)의 서열 평가는 수행되어 이들의 서열 차이 중 어느 것이 인비보에서 선호되는지 여부를 결정할 수 있으며, 이는 이들 중 어느 것이 중요한지 여부를 나타낼 것이다. 하나의 임상 백신 분리균의 서열을 얻었고, 표시되는 모든 부위에서 이형성의 흔적이 여전히 존재하였으며, 이러한 변화 중 어느 것도 중요하지 않다는 것을 보여준다.
RSV MEDI/ΔM2-2는 성인, RSV 혈청 양성 소아 및 생후 6 내지 24개월의 RSV 혈청 음성 유아 및 소아를 대상으로, 연속적으로 임상 1상 시험에서 비내 백신 후보 물질로써 평가되었다(ClinicalTrials.gov NCT01459198; Karron, et al. 2015. Science Transl Med 2015 7(312):312ra175). 성인 연구는 개방 표지 시험하였고(open-label), 혈청 양성 및 혈청 음성 영아 및 소아 연구는 이중 맹검(double-blind), 랜덤으로 수행, 및 위약군으로 조절되었다(placebo-controlled). 이 연구는 존스 홉킨스 대학 블룸버그 공중 보건 대학(Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health ; JHU))의 예방 접종 연구 센터(Center for Immunization Research; CIR))에서 수행되었다.
성인 및 RSV 혈청 양성 유아에게서 평가될 때, 이 실험용 백신은 RSV 의 약독화 균주에 대해 예상되는 바와 같이 감염성이 매우 낮고, 면역원성이 매우 낮으며, 내약성이 우수하다. RSV 혈청 음성 영아 및 유아에서, 20명(백신 접종자; vaccinees)은 RSV MEDI/ΔM2-2 백신을 5.0 log10 PFU 단일 투여받았고, 10명은 위약(placebo)을 투여받았다. 발열 및 기침의 비율은 백신 접종자 대 위약 접종자와 비슷했지만, 상부 호흡기 질환은 백신 접종자가 위약 접종자에 비해 두배 빈번히 발생(85% 대 44%)하였지만, 통계적으로 차이는 없었다. 두 그룹 모두에서 다양한 우발적인 호흡기 바이러스가 자주 분리되었는데, 이는 많은 질병을 일으키고 이 특정 연구에서 백신 내성에 대한 결정을 혼란스럽게 하였다. 우발적인 바이러스 감염 및 질병의 발생은 다른 연구들 간에 예측할 수 없을 정도로 다양할 수 있으며, 이 경우 발병률이 비정상적으로 높았으며 RSV MEDI/ΔM2-2의 내약성을 평가하기 위한 추가 연구가 필요할 것이다. 비강 세척에서 백신 바이러스의 쉐딩은 12/20 접종자들에서 플라크 분석 및 17/20 접종자들에서 RT-qPCR에 의해 검출되었다. 감염성 바이러스를 흘린(shed) 유아에서 흘린 바이러스(shed virus)의 평균 역가는 1.5 log10 PFU/ml이었다(도 9, 좌측). 이 연구 결과는 일반적으로 플라크 분석에 근거한 >90% 쉐딩(shedding) 및 약 2.5 log10 PFU/ml의 감염성의 흘린 바이러스(shed infectious virus)의 평균 역가를 목표로 하기 때문에, 백신은 복제에 지나치게 재한 될 수 있다는 가능성을 제기했다. 항체 반응과 관련하여, 19/20 혈청 음성 유아는 6.6 log2(1:97)의 평균 역가와 함께, RSV 중화 혈청 항체가를 4배 이상 증가시켰다. 이는 RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스가 실질적으로 면역원성이 있음을 시사한다. 그러나, 단지 12/20명의 감염성의 흘린 바이러스(shed infectious virus) 피험자만이 흘린 백신 바이러스(shed vaccine virus)의 낮은 역가와 결합한다는 관찰 결과는 RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스가 차선의 복제를 갖고, 좀 더 효율적으로 복제된 M2-2 변이체 바이러스가 보다 더 효과적일 수 있다는 가능성을 높였다. 이는 RSV가 복제되어 질병을 일으키는 호흡기관의 표면 상피의 면역 보호가 비효율적이므로, RSV 백신이 가능한한 면역원성을 가져야 하는 것이 바람직하다.
본 실시예는 RSV LID/ΔM2-2의 임상 평가를 설명한다.
상기에서 언급했듯이, AGM에서 RSV D46/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2의 비교는, RSV LID/ΔM2-2 내 "6120" 돌연변이의 존재가 복제의 증가와 관련이 있다는 것을 나타내었다(표 4 및 5). 야생형 RSV와 병행하여, RSV LID/ΔM2-2의 AGM에서의 복제 대 RSV MEDI/ΔM2-2의 CTM에서의 복제에 대한 추가적인 비교가 이루어졌다(표 7 내지 9). NP 표본 (표 7) 또는 기관 세척 표본(표 8)에서의 감염성 바이러스의 분비(shedding)의 분석은 두 바이러스가 동시에 평가된 야생형 RSV보다 약독화되었음을 보여주었다. 그러나 RSV LID/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2 사이의 분비(shedding) 및 복제에 대한 명백한 차이는 없었다. 3가지 바이러스(RSV LID/ΔM2-2, RSV MEDI/ΔM2-2 및 야생형 RSV)는 RSV 중화 혈청 항체의 유사한 역가를 유도하였다(표 9).
RSV LID/ΔM2-2 바이러스는 RSV MEDI/ΔM2-2 보다 사람에서 더 효율적으로 복제할 수 있는지 면역원성이 더 높을 수 있는지 여부를 결정하기 위해 임상 연구에서 평가되었다. 실험적인 비강내 RSV 백신으로써 인간 투여에 적합한 RSV LID/ΔM2-2에 대한 많은 CTM이 제조되었다. 뉴클레오티드 서열 분석에서는, CTM은 cDNA 클론과 동일한 서열을 가지고 있어 제조 과정에서 검출 가능한 우연 돌연변이가 없음을 보여주었다. Vero 세포(백신 제조에 이용되는)의 복제 효율은 본질적으로 RSV MEDI/ΔM2-2와 동일하다. RSV LID/ΔM2-2 CTM은 AGM에서 복제 및 면역원성에 대해 야생형 RSV와 병행하여 평가되었다(표 10 내지 12). NP 표본(표 10) 및 기관 세척 표본(표 11)으로부터의 감염성 바이러스의 적정(titration)은 RSV LID/ΔM2-2 CTM의 약독화된 표현형을 확립하였다. 그럼에도 불구하고, CTM에 의해 유도된 RSV 중화 혈청 항체의 역가는 야생형 RSV로 유도된 역가와 거의 같았으며(표 12), 이 실험적 백신은 그 야생형 부모의 면역원성의 많은 부분을 유지한다는 것을 가리킨다.
RSV LID/ΔM2-2 CTM은 생후 6 내지 24개월의 RSV 혈청 음성 영아 및 유아에서, CIR/JHU(ClinicalTrials.gov NCT02040831) 및 국제 모성 소아 청소년 AIDS 임상 네트워크(International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Network; IMPAACT, ClinicalTrials.gov NCT02237209)의 7개의 임상 사이트로 수행된 이중 맹검 위약 대조(double-blinded placebo-controlled) 연구로 평가되었다. 총 20명의 피험자들은 단일 투여량 5.0 log10 PFU의 백신을 투여받았고, 9명은 위약을 투여받았다. 예방 접종 후 호흡기 질환과 관련하여, 호흡기 질환은 백신 접종자 및 위약 투여군 모두에서 빈번히 발생하였다. 발명, 중이염(otitis media), 상부 호흡기 질환(upper respiratory illness), 하부 호흡기 질환(lower respiratory illness), 기침, 또는 임의의 호흡기 또는 발열성 질환은 두 그룹 간에 본질적으로 동일하다. 라이노 바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 파라인플루엔자(parainfluenza) 및 코로나바이러스(coronavirus)를 포함한 외래성 바이러스(adventitious viruses)는 백신 접종자 및 위약 투여자 모두에서 빈번하게 검출되었다. 한 명의 백신 접종자는 9일 째에서 경미한 하부 호흡기 질환(rhonchi)이 발생하여 11일째에 완치되었으며, 백신 바이러스의 쉐딩과 동시에 외래성 미생물(adventitious agents)로써 라이노바이러스 및 엔테로바이러스가 검출되었다. 따라서, 이 임상 질환의 인과관계는 여전히 분명하지 않다. 감염성 흘린 백신 바이러스(infectious shed vaccine virus)는, 3.4 log10 PFU/ml 의 평균 피크 역가로, 19/20 백신 접종자로부터 회수되었다(도 9B).
따라서, RSV LID/ΔM2-2 바이러스는, 감염성 바이러스를 쉐딩하는 개체수(19/20 대 12/20)에 기초하고, 평균 피크 역가(1.5 log10 PFU/ml와 비교하여 3.4 log10 PFU/ml는 유의적인 차이가 있었다.)를 기준으로 하여, 인간 숙주에서 RSV MEDI/ΔM2-2보다 더욱 감염성이 있다. RSV LID/ΔM2-2 바이러스는 이전 임상 연구(Karron, et al. 2005. J Infect Dis 191:1093-1104)에서 평가된 rA2cp248/404/1030ΔSH이라 불리는 이전의 후보(previous lead candidate)보다 훨씬 효율적으로 복제되었다: 이러한 이전 연구로부터의 많은 표본은 MEDI/ΔM2-2 연구로부터의 표본과 나란히 분석하여 rA2cp248/404/1030ΔSH의 평균 피크 역가가 2.5 log10 임을 보여주었다(도 9A, 우측 패널). RSV LID/ΔM2-2 바이러스 또한 병행하여 분석된 RSV MEDI/ΔM2-2(1:97) 및 rA2cp248/404/1030ΔSH(1:34)와 비교하여 RSV 중화 혈청 항체의 높은 평균 역가(1:137)를 유도한다(Karron, et al. 2015. Science Transl Med 2015 7(312):312ra175).
상기 기술된 임상 연구는 RSV LID/ΔM2-2 바이러스가 인간 숙주에서 RSV MEDI/ΔM2-2보다 더 감염적이고 복제가 더 효율적임을 보여주었다. 이는 또한 면역원성이 더 컷다. 주목하면, 이러한 두 바이러스 간의 바이러스 복제 효율성의 차이는 세포주 또는 AGM에서 재현 가능하게 입증되지 않았으며, AGM에서 LID/ΔM2-2 대 MEDI/ΔM2-2에 대한 면역원성 차이 또한 증명되지 않았다. 따라서, 전임상 연구와는 달리, RSV LID/ΔM2-2는 RSV MEDI/ΔM2-2에 대한 보다 복제 가능하고, 보다 면역원성이 있는 대안을 제공한다.
하나 이상의 추가 약독화 돌연변이를 가지는 RSV LID/ΔM2-2의 추가적인 유도체를 설계하고 제작하였다. 이러한 균주의 예는 다음을 포함한다: RSV LID/cp/ΔM2-2 (실시예 8 참조), RSV LID/ΔSH/ΔM2-2, RSV LID/cp/ΔSH/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2/1030s. 혈청 음성 침팬지 내 cp, ΔSH, 1030s 및 ΔM2-2 돌연변이에 대한 이전 평가에 기초하여, 본 균주들의 약독화의 증가되는 순서는 다음과 같이 예상된다: RSV LID/cp/ΔM2-2 ≒ RSV LID/ΔH/ΔM2-2 < RSV LID/cp/ΔSH/ΔM2-2 < RSV LID/ΔM2-2/1030s. 실시예 5-8에 기술된 돌연변이를 포함하는 균주와 같은 추가적인 균주가 제공된다.
[표 7]
RSV LID/ΔM2-2 또는 야생형 RSV rA2a로 접종된 AGM의 비인두 표본 샘플에서의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU). AGM 연구는 NIH, NIAID의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
[표 8]
RSV LID/ΔM2-2 또는 야생형 RSV rA2a로 접종된 AGM의 기관 세척 샘플에서의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b 2, 4, 6, 8, 10 및 12일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세척 용액의 1.0 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다.
[표 9]
RSV LID/ΔM2-2 또는 야생형 RSV rA2a로 접종된 AGM의 중화 항체 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b p.i. 0, 21 및 28일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
[표 10]
CTM RSV LID/ΔM2-2, 또는 재조합 야생형 RSV rA2로 접종된 AGM의 비인두 표본 샘플에서의 바이러스 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 5.9 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.2 log10 PFU/AGM).
b 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세척 용액의 0.7 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다. 결과는 RSV rA2과 비교하여 RSV LID ΔM2-2가 AGM의 URT에서 강력하게 제한된다는 것을 보여준다.
c 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
[표 11]
CTM RSV LID/ΔM2-2, 또는 재조합 야생형 RSV rA2로 접종된 AGM의 기관 세척 샘플에서의 바이러스 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 5.9 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.2 log10 PFU/AGM).
b 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세척 용액의 0.7 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다. 예상대로, 고온 민감성 바이러스 RSV LID ΔM2-2는 AGM(체온: 39℃)의 LRT에서 복제되지 않았다. TL, 기관 세척.
c 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다.
[표 12]
CTM RSV LID/ΔM2-2, 또는 재조합 야생형 RSV rA2로 접종된 AGM의 혈청 PRNT60 항체 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 5.9 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.2 log10 PFU/AGM).
b 60% 플라크 감소 분석의 검출 한계는 3.3이다(log2 of dilution reciprocal). 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다.
본 실시예는 인비보에서 복제 효울에 영향을 줄 수 있는 RSV LID/ΔM2-2, RSV D46/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2의 차이를 보여준다.
위에서 언급했듯이, RSV D46/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2 바이러스는 RSV LID/ΔM2-2의 SH 유전자 내 6120 돌연변이를 제외한 서열과 상동하며, 이는 다운스트림 비번역 영역의 112개 뉴클레오티드를 제거하고 SH ORF의 마지막 3개의 코돈 및 종결 코돈에서 침묵 뉴클레오티드 변화를 일으킨다(도 3). RSV LID/ΔM2-2는 AGM의 상부(표 4) 및 하부(표 5) 호흡기관에서의 RSV D46/ΔM2-2보다 효율적으로 복제하였다. 이러한 바이러스들이 상동하기 때문에, 6120 돌연변이가 영장류에서의 복제 증가와 관련이 있으며, 그 효과는 AGM에서 확실하게 검출하기에 충분하다는 것을 보여주었다.
상기 기술한 바와 같이, RSV LID/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2 바이러스는 세포 배양 및 AGM에서 복제 효율과 관련하여 구별될 수 없었지만, 전자는 혈청 음성 영아 및 유아에서의 복제 효율이 상당히 더 효율적이었고 더욱 면역원성이었다. 따라서, 이러한 바이러스는 또한 복제 효율면에서 차이가 있지만, 이는 완전히 허용된 인간 숙주에서만 분명하다. RSV LID/ΔM2-2 는 6120 돌연변이는 갖는 반면, RSV MEDI/ΔM2-2는 그렇지 않다. 그러나, 이 경우 6120 돌연변이는 반허용적 AGM에서 복제의 증가와 관련되지 않지만, 혈청 음성 영아 및 유아와 같은 허용적인 자연적 숙주(permissive natural host)에서 복제의 증가와 관련이 있다. 이러한 관찰은 RSV LID/ΔM2-2가 RSV LID/ΔM2-2보다 명확하게 복제 효율이 높은 반면, 이는 LID 및 MEDI 바이러스 사이의 다른 차이점에 의해 다소 감소될 수 있음을 시사한다. 6120 돌연변이에는 추가적인 두 가지 차이점이 있다:
차이점 중 하나는 M2-2 ORF 를 침묵시키는 돌연변이의 세부사항이 RSV LID/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2 사이에서 다르다는 점이다. RSV LID/ΔM2-2 (및 RSV D46/ΔM2-2)에서, 결실은 241 nt의 길이이고 뉴클레오티드 8187 이후에 시작되며, 게다가 모든 3개의 ATG 번역 개시 코돈이 ACG로 변경되어 임의의 M2-2 유래 펩티드의 번역이 거의 없거나 전혀 없어야 한다(도 1). 대조적으로, RSV MEDI/ΔM2-2에서, 결실 돌연변이는 뉴클레오티드 8196에서 시작되는 외래 HindIII 제한 부위의 삽입을 포함하고, 234 nt의 결실을 포함하며, M2-2 단백질의 가장 긴 버전의 N 말단을 나타내는 12 아미노산 펩티드를 암호화할 것이다(Jin, et al. 2000. J Virol 74:74-82).
두 번째 차이점은 RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2 cDNA가 두 개의 백본을 통해 분산된 21개의 추가 염기서열 위치가 다르다는 점이다(표 13). 이 중에서 6개의 뉴클레오티드의 차이(RSV LID/ΔM2-2의 위치 1099에서 1개의 뉴클레오티드의 삽입을 포함)는 D46 cDNA 클론의 생성 동안 첨가된 제한 부위에 의한 것이다(Collins, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92:11563-11567). 이 6가지 변화는 생물학적 야생형 RSV 및 재조합 야생형 D46 RSV가 침팬지에서 유사한 효율로 복사하고 유사한 수준의 질명을 유발하기 때문에 표현형적으로 침묵(phenotypically silent)한 것으로 생각되어진다(e.g. Whitehead, et al. 1998. J Virol 72:4467-4471). 이러한 변화는 또한 현재까지 인간에서 평가된 다수의 백신 후보에서 존재한다. 따라서, 이러한 6개 뉴클레오티드 및 이와 관련된 제한 부위는, 명확하게 결정되지는 않았으나, 복제에 영향을 미치지 않을 것으로 보인다. RSV MEDIΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2 사이의 나머지 15개 뉴클레오티드 차이는, 2개의 독립적인 역유전학 시스템이 유래된 균주 A2의 2개의 생물학상 다른 부모 바이러스주(virus stocks) 내 존재하는 우발적 차이(adventitious differences)를 반영하는 것으로 생각되는 점 돌연변이이다. 동일한 RSV 균주의 두 과정(preparations) 사이에 수 많은 뉴클레오티드의 차이를 발견하는 것은 드문일이 아니다. 이 15개의 뉴클레오티드 차이 중 두 개는 아미노산 차이를 초래하는데, 하나는 NS2 단백질 내 (K51R) 그리고 다른 하나는 N 단백질 내 (T24A)이다(아미노산 할당은 LID와 MEDI이 순서로 이어진다.). 최근 연구에 따라면, 두 아미노산 차이는 인비트로에서 복제 효율에 영향을 미치지 못한다(Lawlor, Schickli, and Tang. 2013. J Gen Virol 94:2627-2635).
[표 13]
6120 및 ΔM2-2 돌연변이 이외에, RSV MEDI/ΔM2-2 및 RSV LID/ΔM2-2 사이의 게놈 서열(양성 센스) 내 차이
1 야생형 RSV 균주 A2와 관련하여 번호매겨진 게놈 위치(Genbank accession number M74568). 모든 염기서열은 양성-센스(positive-sense)이다.
2 ncr, 비 코딩 영역
4 ig, 유전자 간 영역
* 본래 LID 항게놈 cDNA 클론을 마커로써 조작한 변화(Collins et al. PNAS 92:11563-7 1995 PMID 8524804). 이러한 변화는 인간에서 평가된 대부분의 재조합 RSV 백신 후보에 존재한다.
따라서, 새로운 시약 및 정보가 하기에 제공된다:
1. RSV LID/ΔM2-2는 RSV D46/ΔM2-2보다 AGM에서 보다 효율적으로 복제한다. 이러한 바이러스가 RSV LID/ΔM2-2 내 6120 돌연변이의 존재에서만 상이하기 때문에, 이러한 돌연변이는 영장류의 증가된 복제의 표현형을 부여하는 것으로 결론지을 수 있는데, 이는 반허용적 AGM 모델에서도 발견할 수 있는 차이이다. RSV LID/ΔM2-2 및 RSV D46/ΔM2-2 사이의 이러한 실질적인 차이는 약독화가 크게 다른 두 개의 백본을 제공한다. 따라서, 약독화 돌연변이(예: cp, ΔSH, 1030s) 의 공통 세트를 각각의 백본에 도입하고, 인간의 벤치마크 데이터에 직접 연결된 약독화 표현형의 광범위한 스펙트럼을 얻을 수 있다(즉, RSV LID/ΔM2-2의 임상연구).
2. RSV LID/ΔM2-2는 AGM 에서 RSV MEDI/ΔM2-2 보다 더 효율적으로 복제하지 못하였지만, 혈청 음성 영아 및 유아와 같은 더욱 허용적인 자연 숙주에서는 효율적으로 복제하였다. 이것은 RSV LID/ΔM2-2가 RSV MEDI/ΔM2-2 대비 복제 이점을 가지고 있지만, RSV D46/ΔM2-2 보다는 적다는 것을 제안한다. 따라서, 인간에서 RSV LID/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2에 대한 인간의 복제 능률 순서는 RSV LID/ΔM2-2 > RSV MEDI/ΔM2-2이고, AGM의 데이터는 RSV D46/ΔM2-2가 약독화의 순서를 제공하여(RSV LID/ΔM2-2 > RSV MEDI/ΔM2-2 > D46/ΔM2-2) 더욱 약독화된다는 결론을 뒷받침한다. 이는 RSV MEDI/ΔM2-2 대 D46/LID 백본에서 하나 이상의 차이가 그것의 중간 표현형(intermediate phenotype)의 원인임을 시사한다. 바로 위에 언급된 데이터가 표현형적으로 침묵성임을 시사함에도 불구하고, NS2 및 N 각각에서 K51R 및 T24A 돌연변이가 있을 가능성이 가장 높다(Lawlor, Schickli, and Tang. 2013. J Gen Virol 94:2627-2635). 이러한 두 아미노산 치환은 가장 가능성 있는 후보로 간주되는데, 왜냐하면 시스 작용 신호에 포함되어 있지 않은 침묵 뉴클레오티드 신호보다, 아미노산 변화가 표현형에 -단백질 구조 및 기능에 대항 영향을 통해- 영향을 줄 가능성이 높기 때문이다. 대체적 또는 추가적 가능성은 ΔM2-2 돌연변이의 세부 사항의 차이가 중요한 역할을 한다는 것이다. 다른 가능성은 19가지 다른 번역적으로 침묵한 뉴클레오티드 차이 중 어느 하나가 중요한 역할을 한다는 것이다. 이러한 가능성은 하기 설명되는 패널에서 선택되는 균주를 이용하여 구별될 수 있다.
본 실시예는 RSV LID/ΔM2-2, RSV D46/ΔM2-2 및 RSV MEDI/ΔM2-2의 특징을 조합한 추가 ΔM2-2 구조를 보여준다.
추가적인 ΔM2-2 기반 바이러스는 다양한 ΔM2-2 돌연변이 중 하나, 6120 돌연변이, K51R/T24A 돌연변이, 및 MEDI 및 D46/LID 백본 사이의 다른 부수적인 차이를 포함하는 상이한 조합을 얻기 위한 지침으로써 상기 결과를 이용하여 구성되었다.
추가적인 M2-2 결실은 M2-2 ORF (뉴클레오티드 8202-8435)의 234 뉴클레오티드가 결실되고, AclI 부위를 생성하고 M2-2 ORF 내 코돈 13에서 종결 코돈을 도입하는 T8197A 및 C8199G 점 돌연변이가 도입되는 부위-지정(site-directed) 돌연변이 유발에 기초하여 생성되었다(도 10). 이러한 변형은 RSV D46 및 RSV LID 백본 모두에 대해 수행되어, RSV D46/ΔM2-2-AclI 및 RSV LID/ΔM2-2-AclI를 유도하였다(도 11). 이러한 바이러스는, M2-2의 12개 N 말단 아미노산을 나타내는 펩티드의 발현 가능성을 포함하여, RSV MEDI/ΔM2-2와 유사한 ΔM2-2 돌연변이(ΔM2-2-AclI)를 D46 또는 LID 백본(즉, 각각 6120 돌연변이가 있거나 없지만, 반면에 상동한)과 결합한다(도 11).
RSV D46/ΔM2-2-AclI 및 RSV LID/ΔM2-2-AclI cDNAs는 NS2 단백질 내 K51R 돌연변이 및 N 단백질 내 T24A 돌연변이의 포함헤 의해 추가적으로 변형되었다(도 12A). 따라서, D46/ΔM2-2 및 LID/ΔM2-2 백본에 통합된 것은 MEDI 백본과 가장 두드러진 차이점이다.
추가적인 실시예로써, NS2 단백질 내 K51R 돌연변이 및 N 단백질 내 T24A 돌연변이는 또한 D46/ΔM2-2 백본으로 각각 도입되고(도 12B, 상단으로부터 첫번째 및 두 번째 구조물), 같이 도입된다(세 번째 구조물). 이러한 돌연변이는 또한 LID/ΔM2-2 백본(도 12C)으로 각각 도입되며(네 번째(하부) 및 다섯번째 구조물), 같이 도입된다(하부 구조물).
또한, ΔM2-2-HindIII 돌연변이(도 10에 기재)는 D46으로 도입되어 D46/ΔM2-2-HindIII 및 LID/ΔM2-2-HindIII 백본을 생성한다(도 13, 상단으로부터 첫 번째 및 세 번째 구조물). 추가의 유도체는 NS2 및 N 단백질에서의 K51R 및 T24A 아미노산 치환의 추가를 포함한다.
본 실시예는 F 및/또는 G 유전자에 부가적인 변형을 갖는 추가적인 ΔM2-2 구조물을 나타낸다.
RSV LID/ΔM2-2(도 2)는 F 및/또는 G 유전자를 추가로 변경하여 변형시켰다. 일반적으로 이러한 변형은 주로 약독화에 영향을 미치지 않지만, 항원 발현 효율 또는 다른 균주로부터의 유전자 포함과 같은 다른 매개변수에 영향을 주도록 고안되었다. 이 균주는 6120 돌연변이의 존재를 나타내기 위해 "LID"보다는 "6120"이라는 용어를 사용한다. 이러한 구조는 다음과 같다:
RSV 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2 (도 14A): 최근(2011년) 낮은 계대(low-passage) 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터 코돈 최적화된 G 유전자(G001BB)를 포함한다. 이 구조는 코돈 최적화 균주 A2 F 유전자(FBB)를 포함한다. G0001 서열의 천연 서열이 박테리아 내에서 클로닝하는 동안 불안정하다는 것에 유의한다. 코돈 최적화는 G001BB을 생성하여 안정성을 부여하는 효과가 있다.
RSV 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2 (도 14A): 최근 임상 분리균으로부터 코돈 최적화된 A2 F 유전자(FBB) 및 코돈 최적화된 G 유전자(G001BB)를 포함하나, F 단백질, 주요 RSV 중화 및 방어 항원의 증가된 발현을 얻기 위해, 유전자 지도 내 이들의 순서는 G-F에서 F-G로 역전되었다.
RSV 6120/G001BB/F/ΔM2-2 (도 14A): G001BB 및 천연 A2 F 유전자를 포함한다.
RSV 6120/G/FBB/ΔM2-2 (도 14A, 상단으로부터 네 번째 구조물): 천연 A2 G 유전자 및 코돈 최적화된 A2 F 유전자(FBB)를 포함한다.
RSV 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2 (도 14B): 2개의 HEK 돌연변이인 K66E 및 Q101P를 갖는, 천연 A2 G 유전자 및 코돈 최적화된 A2 F 유전자(FBB)를 포함한다.
RSV 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2 (도 14C): 2개의 HEK 돌연변이인 K66E 및 Q101P를 갖고, F 단백질에서 2개의 cp 돌연변이 E218A 및 T523I를 함유하는, 천연 A2 G 유전자 및 코돈 최적화된 A2 F 유전자(FBB)를 포함한다.
RSV 6120/FBB/G/ΔM2-2 (도 14C): 코돈 최적화된 A2 F(FBB) 및 천연 A2 G 유전자를 포함하나, 이들의 유전자 지도 상의 순서가 G-F에서 F-G로 역전된 것을 포함한다.
RSV 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2 (도 14C): 코돈 최적화된 G001BB 유전자 및 F001 유전자(G001BB, F001BB)를 포함한다.
요약하면, 최근 A/Maryland/001/11라 불리는 임상 분리균(상당한 호흡기 질환을 가진 건강 관리 제공자로부터 2011년에 분리된)으로부터의 G 및/또는 F 유전자의 사용은 이들의 조합이 복제 및/또는 면역원성이 향상되는지 여부를 조사하기 위한 것이었다. 그것은 또한 생 RSV 백신이 최근 균주에서 표면 단백질을 포함하기 쉽게 업데이트 될 수 있음을 보여준다. 코돈 최적화(BB)의 사용은 주요 보호 항원 중 어느 하나 또는 둘 모두의 발현을 증가시키기 위한 것이다. G 및 F의 유전자 순서에서 G-F로부터 F-G로의 변화는 항원 발현을 증가시키기 위해 고안되었으며, ΔM2-2 돌연변이의 맥락에서 유전자 지도 내 프로모터-근위 위치까지 모두 F 및 G가 움직인다는 것을 알고 수행되었으며, 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 인비트로 내 감소된 수준의 복제를 예기치 않게 나타냈다. HEK 돌연변이의 사용은, 두 개의 F cp 돌연변이의 유무에 관계 없이, 중성 에피토프(neutralization epitopes) 보존에 의해 우수한 면역원성을 가질 수 있는, F 단백질을 좀 더 안정적으로 얻기 위해 수행되었다. 이는 RSV F 단백질의 준-안정 (meta-stable) 성질이 변성 항원을 제시함으로써 면역 회피에 기여할 수 있다는 생각에 기초하며(Sakurai, et al. 1999. J Virol 73:2956-2962; Collins and Graham, 2008. J Virol 82:2040-2055), 따라서, 보다 안정한 형태를 제공하면 질적으로 우수한 면역 반응을 유도할 수 있다.
도 14A 및 도 14B에 도시된 각각의 바이러스는 cDNA로부터 용이하게 회수되었다. 계대(Passage) P1은 형질 감염 후 첫 계대이며, 접종물을 적정하지 않고 수행된다(블라인드 계대). 도 14A 및 14B의 구조물의 P1 수득 결과는 구조물의 모체인, 6120 돌연변이를 가진 야생형 RSV, 및 RSV LID/ΔM2-2과 비교하였다(도 15). 이는 모든 바이러스의 P1 역가가, RSV 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2의 P1 역가가 약 3.0 log10 감소한다는 것을 제외하고, 두 대조군과 바람직하게 비교된 것으로 나타났다. 그러나, 이 역가는 P2 계대 동안 다른 구조물과 일치하는 수준으로 회복되었다(도 15). 일반적으로, 이는 신규 유전자, 유전자 순서의 변화, 코돈 최적화, 및 HEK 및/또는 cp 돌연변이의 도입을 포함하여, 모든 변형이 내성이 있는 것으로 나타났다.
본 실시예는 추가적인 RSV ΔM2-2 구조물의 평가를 나타낸다.
상기 기술한 바와 같이, RSV D46/cp/ΔM2-2 (도 4, 상단 게놈)는 백신 제조에 필수적인 Vero 세포에서 효율적으로 복제되고 AGM에서 고도로 약독화되지만 아직 면역원성이 높은 것으로 밝혀졌다(표 4 내지 6). 따라서, 백신주 바이러스(vaccine seed virus)는 제조되어 D46/cp/ΔM2-2의 임상 시험 재료(CTM)를 제조에 사용되었다. 언급한 바와 같이, 이 구조물은 DNA 수준에서, D46 백본 내, 구체적으로 M ORF 내 존재하고 아미노산 수준에서 침묵하는 G3878A에서 단일의 우발적 뉴클레오티드 변화를 가진다. 자동 서열 분석은 CTM 서열이 cDNA의 서열과 동일함을 보여주었다. AGM에서 이러한 CTM의 복제 및 면역원성을 분석한 결과, 매우 약독화되었으나(표 14 및 15) 높은 면역원성을 보였다(표 16). 이 백신 후보는 CIR/JHU (ClinicalTrials.gov identifier NCT02601612)에서 수행된 생후 12 내지 59개월인 15명의 RSV 혈청 양성 유아(10명의 백신 접종자, 5명의 위약 투여자)의 이중 맹검 위약 대조 시험에서 평가되었다. 106 PFU의 투여량을 비강 내 투여한 후, 백신 쉐딩은 감지되지 않았고, D46/cp/ΔM2-2는 혈청 양성 유아에서 면역원성이 거의 없었다. 이는 백신이 매우 제한적이고 약독화되어 있어, 혈청 음성 영아 및 유아에서의 평가에 안전하고 적절할 것으로 예측된다. 생후 6 내지 24개월의 RSV 혈청 음성 영아 및 유아는 현재 진행중에 있다. 이는 유망한 백신 후보에 대한 정보를 제공하며, 그것이 확장된 연구에 적합한지 여부를 나타낼 것이다. 이 정보는 또한 전임상 및 임상 연구를 연결하는 추가 벤치 마크를 제공할 것이다.
또한, 이 바이러스의 LID 대응물인 LID/cp/ΔM2-2 (도 5, 상부 게놈)이 구성되었다. 이는 Vero 세포에서 효율적으로 복제하는 것으로 밝혀졌으며, AGM 내 이러한 바이러스의 복제 및 면역원성의 분석 결과, 매우 높은 약독화를 나타내었으나(표 17 및 18), 높은 면역원성을 보였다(표 19). 이는 LID/cp/ΔM2-2를 생성하기 위해 혈청 음성 영아 및 유아에서 불완전하게 약독화된 LID/ΔM2-2에 대한 cp 돌연변이의 추가는 AGM에서 약독화의 증가를 나타내었다(LID/ΔM2-2에 대한 데이터, 표 1 및 표 2, 표 4 및 표 5, 표 7 및 표 8, 및 표 10 및 표 11를 LID/cp/ΔM2-2에 대한 데이터, 표 17 및 18과 비교). 이를 확인하고 증가된 약독화의 정도를 결정하며 안전성을 확인하기 위해서는 임상 평가가 필요함에도 불구하고, LID/cp/ΔM2-2가 혈청 음성 인간에게서 약독화가 증가해야함을 시사한다.
서열번호 17로 나타내는 항게놈 cDNA 서열을 이용하여 LID/cp/ΔM2-2에 대하여 임상 시험 재료를 제조하였다. 임상 시험 재료의 서열(LIDcpΔM2-2, Lot RSV#009B)은 뉴클레오티드 위치 9,972에서 C-to-T 점 돌연변이를 제외한, 재조합 바이러스가 유래된cDNA와의 매치를 통한 일치 서열 분석에 의해 확인되었다(모든 서열은 양성, 또는 항게놈 센스임). 이러한 돌연변이는 아미노산 수준에서 침묵하고, 또한 LIDcpΔM2-2, Lot RSV#009B를 생성하기 위해 사용된 종자 바이러스(seed virus) 내 존재한다. RNA 의존성 RNA 중합 효소의 높은 오류율로 인해, 대부분의 RNA 바이러스와 마찬가지로 RSV가 통과하는 동안 우발적 돌연변이(adventitious mutation)가 나타날 수 있다. 그러나 변화가 공지된 시스-작용 신호 또는 아미노산 암호 변경을 포함하지 않고, 바이러스의 인비트로 복제 및 플라크 크기에 상당한 영향을 미치지 않는다면, 생물학적으로 중요하지 않은 것으로 여겨진다. LIDcpΔM2-2 임상 시험 물질의 침묵 C9972T 점 돌연변이는 중요하지 않지만 모니터링 될 것이다.
LID/cp/ΔM2-2 백신 바이러스는 생후 6 내지 24개월의 혈청 음성 유아에서 이중 맹검 위약 대조 임상 시험에서 평가되고 있다. 적어도 5명의 대상자가 백신을 접종받았으며, 백신 바이러스가 쉐딩될 것이라고 기대되는 기간 동안 반응원성(reactogenicity)의 증거는 없었으며, 이 백신은 내성이 좋음을 시사한다.
이미 언급했듯이, LID/ΔM2-2/1030s 바이러스의 많은 비임상 실험적 롯트(non-clinical experimental lot)(도 5, 상단에서 두 번째 게놈)가 준비되었고, Vero 세포에서 효율적으로 복제하는 것으로 밝혀졌다. 그것은 AGM에서 평가되었으며, 고도로 약독화 되었으나(표 1 및 2), 높은 면역원성을 가짐을 나타내었다(표 3).
서열번호 16으로 나타내는 항게놈성 cDNA를 이용하여 LID/ΔM2-2/1030s에 대하여 제조된 CTM의 제조물(preparation)을 준비하였으며, 자동화된 서열 분석 결과 임상 시험 물질(CTM)의 서열은 cDNA의 서열과 동일하다는 것을 보여주었다. 이 백신은 생후 6 내지 24개월의 혈청 음성 유아에서 이중 맹검 위약 대조 실험으로 평가되었다. 총 33명의 피험자가 예상된 2:1의 백신투여군:위약대조군 비율로 등록되었다. 30명의 참가자로부터의 비강 세척은 정량적 RT-PCR 뿐만 아니라 플라크 분석(바이러스 배양)에 의해 평가되었으며, 약독화의 측정으로써, 백신 바이러스 LID/ΔM2-2/1030s의 쉐딩을 측정하였다. 이는 17명의 피험자 중 명백한 백신 바이러스의 쉐딩이 있음을 보여주었다(총 20명의 피험자가 백신 접종을 받을 것으로 예상됨). LID/ΔM2-2/1030s 시험에서 15/30 피험자들은 플라크 분석에서 양성이었고, 이들 중 15명 모두와 2명의 추가 대상자가 qPCR에 의해 양성이었으며, 이는 보다 민간한 분석이다. 백신 투여 후 14 내지 18일 동안 바이러스를 흘린 피험자는 백신을 접종한 사람인 것으로예상되며, 따라서 이러한 데이터는 백신 바이러스 쉐딩 및 약독화의 추정 평가로 사용될 수 있다. 이와 비교하여, 생후 6 내지 24개월의 혈청 음성 유아의 코호트(cohort)와 비교하여 RSV LID/ΔM2-2에 대한 유사한 쉐딩 분석(ClinicalTrials.gov NCT02040831) 은 플라크 분석 및 qRT-PCR을 통해 20명의 백신 접종자 중 19명에서 바이러스 쉐딩을 발견하였다. LID/ΔM2-2/1030s 시험에서, 추정 평균 피크 역가는: PCR에 의해 5.1 log10 copies/ml, 및 배양에 의해 2.9 log10 PFU/ml이고, 반면 LID/ΔM2-2 시험의 평균 피크 역가는 PCT에 의해 5.9 log10 copies/ml, 배양에 의해 3.4 log10 PFU/ml 이었다. 따라서, LID/ΔM2-2/1030s 바이러스는 흘린 바이러스(shed virus)의 감염률 및 역가에 근거하여, LID/ΔM2-2 바이러스보다 더욱 약독화된 것으로 나타났다. LID/ΔM2-2/1030s 바이러스에서, LID/ΔM2-2에 대한 5.4, 5.3, 및 5.1 log10 PFU/ml와 비교하여 세 개의 가장 높은 개별 피크 역가는 4.7, 4.5, 및 4.1 log10 PFU/ml이었다. 또한, LID/ΔM2-2/1030s 바이러스의 경우, 6명의 피험자가 LID/ΔM2-2 바이러스에서는 이틀인 것과 비교하여, 오직 하루 동안 감염성 바이러스를 흘렸다. 따라서, 이러한 각각의 측정에 의해 LID/ΔM2-2에 1030s 돌연변이가 삽입됨으로써 백신 표적인 혈청 음성 유아에서 바이러스 쉐딩이 지속적으로 감소했다.
RSV LID/ΔM2-2/1030s 바이러스는 1030s 돌연변이가 온도 감수성(temperature-sensitive) 돌연변이이기 때문에, 온도 감수성 표현형에 대해 평가되었다(표 20). 이 분석은 RSV LID/ΔM2-2/1030s가 40℃의 차단 온도(shut-off temperature; TSH) 및 38℃의 작은 플라크 온도(small plaque temperature; TSP)를 가짐을 보여준 반면, 야생형 RSV, LID/ΔM2-2, MEDI/ΔM2-2, LID/cp/ΔM2-2, 및 D46/cp/ΔM2-2은 >40℃의 TSH 및 TSP를 갖는다. 따라서, 다른 야생형 및 ΔM2-2 기반 바이러스가 아닌 RSV LID/ΔM2-2/1030s는 온도 감수성 표현형을 가지고 있다. 온도 감수성 바이러스로 알려진 두 바이러스 RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L 및 RSV cps2가 양성 대조군으로 포함되었으며, 분석이 정확함이 확인되었다. 따라서, RSV LID/ΔM2-2에 1030s 돌연변이가 도입됨으로써 온도 감수성 표현형이 부여되었다. 이는 온도에 민감한 표현형은 차가운 상부 호흡 기관과 비교하여 따뜻한 호흡 기관에서의 복제를 우선적으로 제한하는 것으로 생각되며, 따라서 반응원성에 대한 추가적인 안정성을 부여하기 때문에 중요하다. 이는 TSH 및/또는 TSP가 생리적인 온도 보다 높더라도 해당되는 것으로 생각된다.
따라서, 이는 약독화 및 면역원성의 다양한 균형을 갖는, 점점 감소된 복제(LID/ΔM2-2>LID/cp/ΔM2-2>LID/ΔM2-2/1030s)로 약독화된 바이러스의 스펙트럼을 제공한다.
[표 14]
D46/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 비인두 표본 샘플의 바이러스 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU/AGM).
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다. 결과는 D46/c/pΔM2-2가 AGM의 URT에서 강력하게 제한된다는 것을 보여준다.
[표 15]
D46/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 기관 세척 샘플의 바이러스 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU/AGM).
b 2, 4, 6, 8, 10 및 14일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 1.0 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다. D46/cp/ΔM2-2는 AGM의 LRT에서 강력하게 제한된다.
[표 16]
D46/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 혈청 PRNT60 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b p.i. 0, 21 및 29일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
[표 17]
LID/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 비인두 표본 샘플의 바이러스 역가.
a 원숭이는 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU/AGM). 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다. 결과는 LID/cp/ΔM2-2가 AGM의 URT에서 강력하게 제한된다는 것을 보여준다.
[표 18]
LID/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 기관 세척 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b 2, 4, 6, 8, 10 및 12일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 32℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 세적액의 1.0 log10 PFU/mL이었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다. LID/cp/ΔM2-2는 AGM의 LRT에서 강력하게 제한된다.
[표 19]
LID/cp/ΔM2-2로 접종된 AGM의 혈청 PRNT60 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 6.0 log10 PFU의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 접종하였다(총 투여량: 동물 당 6.3 log10 PFU).
b p.i. 0, 21 및 29일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
[표 20]
LID/cp/ΔM2-2/1030s 및 관련 바이러스의 온도 감수성.
a 각 바이러스에 대한 ts 표현형은 표시된 온도에서 Vero 세포에서 플라크 분석에 의해 평가되었다. ts 표현형을 가진 바이러스의 경우, 차단 온도(shut-off temperatures; TSH)에서의 역가가 표시된다(굵게, 밑줄). TSH의 정의에 대한 각주 b를 참조.
b TSH(굵게, 밑줄)은 32℃와 비교하여 감소가 두 온도에서 야생형 RSV에 대해 관찰된 것보다 100배 이상인 최저 제한 온도로 정의된다. ts 표현형은 40℃ 이하의 TSH를 가지는 것으로 정의된다.
c TSP, 작은 플라크 온도는 작은 플라크 표현형이 관찰된 최저 제한 온도로 정의된다. 가장 낮은 제한 온도의 역가는 별표로 표시된다.
d 이탤릭체: 마이크로 플라크 온도는 작은 플라크 표현형이 관찰된 최저 제한 온도로 정의된다. 마이크로플라크(microplaque) 표현형에 대한 최저 제한 온도에서의 역가는 별표로 표시된다.
xx 대조군 ts 바이러스
본 실시예는 RSV D46/276/ΔM2-2-AclI의 구조물, 및 RSV D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 및 선택된 대조군 바이러스를 이용한 African green monkeys와의 비교를 기술한다.
추가적인 M2-2 돌연변이 바이러스는 D46/ΔM2-2 및 MEDI/ΔM2-2 백본의 특징의 추가 조합을 나타내도록 구성되어, RSV D46/276/ΔM2-2-AclI라 불리는 바이러스를 생성하였고, 이는 또한 본원에서 "RSV 276" 또는 "276"로 지칭한다.
RSV 276의 구조는 도 16 및 표 21에 요약되어 있으며, 서열번호 19로 제공된다. D46과 비교하여(즉, 완전한 야생형 항게놈성 cDNA, 서열번호 1), RSV 276은 총 21개 뉴클레오티드 차이(위치 1099에서 단일 nt의 결실과 뉴클레오티드 8202-8435의 결실을 포함하여, 234개 뉴클레오티드의 결실을 얻음) 의해 다르다. 뉴클레오티드의 변화는 본래의 구조 사이에 D46에 의도적으로 삽입된 네 개의 비-고유 제한 부위(non-native restriction site)(AflII, NcoI, StuI, 및 SphI)를 제거했고(Collins, et al. 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92:11563-11567), M2-2 결실에 걸친 AclI 부위를 삽입하였다(따라서, ΔM2-2-AclI 결실은 도 10에 기재된 것과 동일함). 이러한 제한 부위의 변화는 8개 뉴클레오티드와 관련이 있다. 다른 13가지 변화의 대부분은 RSV MEDI/ΔM2-2에서 선택된 할당을 새로운 RSV 276 바이러스의 D46 유래 백본으로 도입하였다.
[표 21]
wt RSV D46(cDNA, 서열번호 1) 및 RSV 276(cDNA 및 CTM Lot RSV#014A, 서열번호 19)의 게놈 서열(양성 센스)의 비교.
1 표 21에서, 뉴클레오티드 및 아미노산 서열의 넘버링은 생물학적 야생형 RSV 균주 A2(GenBank accession number M74568)와 관련되며, 이는 RSV 균주 A2의 첫번째 완전한 서열이다. 그 게놈은 15,222 nt 길이이다. 따라서, 바이러스 내 결실 또는 삽입은 나머지 뉴클레오티드(또는 아미노산)의 서열번호(sequence numbering)를 변경시키지 않는다. 뉴클레오티드 및 아미노산의 서열할당(sequence assignments)은 달리 명시되지 않는 한 RSV D46 WT (SEQ ID NO:1)와 관련된다. D46은 두 번째 재조합적으로 유래된 균주 A2의 버전으로 위치 1099(표시된 바와 같이)에서 단일 뉴클레오티드가 삽입되어 뉴클레오티드 길이가 다르며, 그 결과 게놈 뉴클레오티드 길이는 15,223이다. 이 삽입은 RSV 276에서 제거되었고 그 위치에서의 할당은 T가 되었다.
2 ncr, 비코딩 영역(non-coding region)
3 RSV D46과는 다른, RSV 276의 아미노산은 회색으로 음영처리된다.
4 ig, 유전자간 영역(intergenic region)
* 4개의 제한 부위 마커를 만들기 위한 D46으로 조작된 변화(Collins et al PNAS 92 : 11563-7 1995 PMID 8524804). 이들은 RSV 276에서 제거되었다.
** RSV 276에서 AclI 부위를 만드는 뉴클레오티드의 변화
276 바이러스는 합성 cDNA 단편과 함께, D46 항게놈성 cDNA(서열번호 1)을 이용하여 제작하였다. 구체적으로, cDNA는 D46에서 리더 영역(leader region)의 플라스미드 벡터 업스트림 내 고유 NotI 부위에서부터, N 유전자 내 위치 2129-2134에서의 고유한 AvrII 부위에 걸쳐 합성되었다. 두 번째 cDNA는 D46 내 고유 XhoI 부위(위치 4481-4486)에서 고유 BamHI 부위(위치 8499-8505)에 걸쳐 합성되었다. 이 후자의 조각은 바람직한 AclI 부위가 HindIII인 것을 제외하고는, ΔM2-2-AclI 돌연변이를 포함한다(2개 뉴클레오티드의 순서의 반전에 의해 상이한 제한 부위, 데이터 없음). 이들 2개 단편은 통상적인 분자 클로닝 기술에 의해 D46으로 치환되며, 도 16 및 표 21에 나타낸 바람직한 뉴클레오티드 변화의 대부분을 달성한다. 그 후, 3가지 부위-지정 돌연변이 유발 단계를 수행하였다: HindIII 부위를 바람직한 AclI 부위로 변경하고(인접한 두 뉴클레오티드를 변화시킴), L에서 C10514T 및 C13633A 치환을 수행하였다. 이는 RSV 276에 대한 항게놈성 cDNA(서열번호 19)를 생성하였다.
RSV 276 바이러스는 실험적 롯트(experimental lots)로써 쉽게 회수되었으며, Vero 세포에서 효율적으로 복제가 확인되었다. 또한, 많은 RSV 276 바이러스 임상 시험 재료가 회수되어 임상 시험 준비에 있어 인간이 사용하기에 적합한 조건으로 제조되었다. 그 서열은 우발적 돌연변이가 없는 것으로 확인되었다.
또한, 바이러스 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII에 대한 많은 임상 실험 재료가 만들어졌다(도 13, 상단의 두 번째 바이러스). D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 항게놈 cDNA의 서열은 서열번호 18에 나타내었다. D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII(Lot RSV#011B)의 임상 실험 물질의 서열은 하기 3가지 다형성을 제외하고는 재조합 바이러스가 유래된 cDNA 플라스미드 서열과 일치하였다: (1) G2485A (~20-40% A); 코돈: GAT to AAT; 아미노산: P ORF 내 D47N; (2) SH 유전자의 3’ 비암호화 영역 폴리-티미딘 스트레치(poly-thymidine stretch)(nt 4537-39) 내 단일 뉴클레오티드 티미딘 삽입(+1 nt; 약 30%의 모집단에 존재); (3) L 유전자 말단 신호의 폴리-아데노신 스트레치(poly-adenosine stretch)( nt 14,830-35) 내 두개의 뉴클레오티드 아데노신 삽입(집단의 약 30%에서 +1A, 집단의 약 70%에서 +2A). 이러한 다형성은 생물학적으로 중요하지 않은 것(inconsequential)으로 간주된다.
일련의 연구에서, RSV 276의 실험적 로트 및 RSV D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII의 3가지 상이한 로트를 African green monkeys에서 복제 및 면역원성에 대해 분석하였다. 각각의 준비(preparation)는 타이밍 및 동물의 이용 가능성의 제약으로 인해 개별적으로 평가되었다. 표 22, 23 및 24에서의 결과를 표 1로부터 얻은 두 개의 비교기(LID/ΔM2-2 및 LID/ΔM2-2/1030s)에 대한 데이터와 함께 비교 분석하였다. 바이러스 복제는 플라크 분석에 의해 정량하여, NP 표본(표 22) 및 기관세척(표 23)에 의해샘플링된 바이러스 쉐딩의 정량화에 의해 평가되었다. 이것은 상부 호흡기관(NP 표본)에서 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII의 3개의 로트 중 2개(연구 2 및 3)가 5.5 내지 7.3일 동안 검출 가능하게 흐른 반면(평균 피트 역가 1.1 내지 1.6 log10 PFU/ml), 세번째 로트(연구 1)에 대한 쉐딩은 최소였음을 보여주었다. 하부 호흡 기관(기관 세척)에서, 2개 로트에 대한 결과는 매우 유사하였으며, 7.8 내지 9.1일 동안 적당한 수준의 쉐딩(2.2 내지 2.6 log10 PFU/ml)을 나타내었다. RSV 276에 대한 쉐딩은 상부 호흡 기관의 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 연구 2 및 3과 매우 유사하였으며, 하부 호흡 기관의 쉐딩에 대한 3개 모든 연구와 매우 유사했다. LID/ΔM2-2/1030s 에 의한 쉐딩은 실질적으로 더 적은 반면, 해부학적 구획(anatomical compartments) 모두에서LID/ΔM2-2에 의한 쉐딩은 실질적으로 더 컸다. 28일째에 이들 바이러스의 60% PRNT 역가는 D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 의 두 롯트에 대해 8.3 및 8.5 recip. log2, 세 번째 로트에 대해 6.3 recip. log2, 그리고 RSV 276에 대해 8.5 recip. log2였다. 이러한 역가는 일반적으로 LID/ΔM2-2 및 LID/ΔM2-2/1030s에 대해 나타낸 것과 동일하거나 초과하였다(표 24). 따라서, 이들 바이러스는 ΔM2-2 백본에 기초한 약독화 표현형의 추가 스펙트럼을 제공한다.
[표 22]
LID ΔM2-2, LID ΔM2-2 1030s, D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 또는 RSV 276a로 접종된 AGM의 비인두 표본 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 106 PFU 의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 2x106 PFU). AGM 연구는 NIH, NIAID의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다. 비교를 위해 LID ΔM2-2 및 LID ΔM2-2 1030s의 이전 연구 결과가 표시된다.
b 결합된 비인두 표본(NP swabs)은 안정화제인 자당 인산염 완충액(sucrose phosphate buffer)을 포함한 L-15 배지 2 ml에 넣었다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 0.7 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.35의 값이 사용되었다.
[표 23]
LID ΔM2-2, LID ΔM2-2 1030s, D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 또는 RSV 276a로 접종된 AGM의 기관 세척 샘플의 바이러스 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 106 PFU 의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 2x106 PFU). AGM 연구는 NIH, NIAID의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다. 비교를 위해 LID ΔM2-2 및 LID ΔM2-2 1030s의 이전 연구 결과가 표시된다.
b 2, 4, 6, 8, 10 및 12일에 3 ml의 PBS로 기관세척을 시행하였다. 바이러스 역가측정(titrations)은 37℃의 Vero 세포에서 수행되었다. 검출 한계는 1.0 log10 PFU/mL으로 측정되었다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플은 "-"로 표시된다. 각 동물에 대한 피크 역가(peak titers)는 밑줄로 표시하였다.
c 바이러스가 발견된 첫 날부터 마지막 날까지의 기간으로, 그 사이에 발견되지 않은 날이 (있을 경우) 포함된다.
d 일일 역가의 합계는 쉐딩(shedding)(곡성 아래 영역)의 정도에 대한 추정치로 사용된다. 검출 가능한 바이러스가 없는 샘플에 대해 0.7의 값이 사용되었다.
[표 24]
LID ΔM2-2, LID ΔM2-2 1030s, D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 또는 RSV 276a로 접종된 AGM의 중화 항체 역가.
a AGM은 부위 당 1 ml의 접종원(inoculum)에서 106 PFU 의 바이러스를 비강내 및 기관내 경로로 조합하여 접종하였다(총 투여량: 동물 당 106.3 PFU). 비교를 위해 LID ΔM2-2 및 LID ΔM2-2 1030s의 이전 연구 결과가 표시된다.
b p.i. 0, 21 및 28일에 혈청을 수득하였다. 중화 항체 역가는 60% 플라크 감소 중화검정법으로 측정하였다. 검출 한계는 3.3(1:10)이었다.
기술된 방법 또는 조성물의 정확한 세부 사항은 설명된 실시예의 정신으로부터 벗어나지 않고 변경되거나 수정될 수 있음이 명백할 것이다. 본 발명자는 이하의 청구 범위의 사상 및 범위 내에 있는 그러한 모든 수정 및 변형을 청구한다.
<110> The United States of America, as represented by the
Secretary, Department of Health and Human Services
<120> RECOMBINANT RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS STRAINS WITH MUTATIONS IN
THE M2-2 ORF PROVIDING A RANGE OF ATTENUATION PHENOTYPES
<130> 2018FPI-05-017
<150> US 62/266,199
<151> 2015-12-11
<160> 19
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15223
<212> DNA
<213> respiratory syncytial virus
<400> 1
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagaaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccaca aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
tgaccatgcc aaaaataatg atactacctg acaaatatcc ttgtagtata acttccatac 8220
taataacaag tagatgtaga gttactatgt ataatcaaaa gaacacacta tatttcaatc 8280
aaaacaaccc aaataaccat atgtactcac cgaatcaaac attcaatgaa atccattgga 8340
cctctcaaga attgattgac acaattcaaa attttctaca acatctaggt attattgagg 8400
atatatatac aatatatata ttagtgtcat aacactcaat tctaacactc accacatcgt 8460
tacattatta attcaaacaa ttcaagttgt gggacaaaat ggatcccatt attaatggaa 8520
attctgctaa tgtttatcta accgatagtt atttaaaagg tgttatctct ttctcagagt 8580
gtaatgcttt aggaagttac atattcaatg gtccttatct caaaaatgat tataccaact 8640
taattagtag acaaaatcca ttaatagaac acatgaatct aaagaaacta aatataacac 8700
agtccttaat atctaagtat cataaaggtg aaataaaatt agaagaacct acttattttc 8760
agtcattact tatgacatac aagagtatga cctcgtcaga acagattgct accactaatt 8820
tacttaaaaa gataataaga agagctatag aaataagtga tgtcaaagtc tatgctatat 8880
tgaataaact agggcttaaa gaaaaggaca agattaaatc caacaatgga caagatgaag 8940
acaactcagt tattacgacc ataatcaaag atgatatact ttcagctgtt aaagataatc 9000
aatctcatct taaagcagac aaaaatcact ctacaaaaca aaaagacaca atcaaaacaa 9060
cactcttgaa gaaattgatg tgttcaatgc aacatcctcc atcatggtta atacattggt 9120
ttaacttata cacaaaatta aacaacatat taacacagta tcgatcaaat gaggtaaaaa 9180
accatgggtt tacattgata gataatcaaa ctcttagtgg atttcaattt attttgaacc 9240
aatatggttg tatagtttat cataaggaac tcaaaagaat tactgtgaca acctataatc 9300
aattcttgac atggaaagat attagcctta gtagattaaa tgtttgttta attacatgga 9360
ttagtaactg cttgaacaca ttaaataaaa gcttaggctt aagatgcgga ttcaataatg 9420
ttatcttgac acaactattc ctttatggag attgtatact aaagctattt cacaatgagg 9480
ggttctacat aataaaagag gtagagggat ttattatgtc tctaatttta aatataacag 9540
aagaagatca attcagaaaa cgattttata atagtatgct caacaacatc acagatgctg 9600
ctaataaagc tcagaaaaat ctgctatcaa gagtatgtca tacattatta gataagacag 9660
tgtccgataa tataataaat ggcagatgga taattctatt aagtaagttc cttaaattaa 9720
ttaagcttgc aggtgacaat aaccttaaca atctgagtga actatatttt ttgttcagaa 9780
tatttggaca cccaatggta gatgaaagac aagccatgga tgctgttaaa attaattgca 9840
atgagaccaa attttacttg ttaagcagtc tgagtatgtt aagaggtgcc tttatatata 9900
gaattataaa agggtttgta aataattaca acagatggcc tactttaaga aatgctattg 9960
ttttaccctt aagatggtta acttactata aactaaacac ttatccttct ttgttggaac 10020
ttacagaaag agatttgatt gtgttatcag gactacgttt ctatcgtgag tttcggttgc 10080
ctaaaaaagt ggatcttgaa atgattataa atgataaagc tatatcacct cctaaaaatt 10140
tgatatggac tagtttccct agaaattaca tgccatcaca catacaaaac tatatagaac 10200
atgaaaaatt aaaattttcc gagagtgata aatcaagaag agtattagag tattatttaa 10260
gagataacaa attcaatgaa tgtgatttat acaactgtgt agttaatcaa agttatctca 10320
acaaccctaa tcatgtggta tcattgacag gcaaagaaag agaactcagt gtaggtagaa 10380
tgtttgcaat gcaaccggga atgttcagac aggttcaaat attggcagag aaaatgatag 10440
ctgaaaacat tttacaattc tttcctgaaa gtcttacaag atatggtgat ctagaactac 10500
aaaaaatatt agaactgaaa gcaggaataa gtaacaaatc aaatcgctac aatgataatt 10560
acaacaatta cattagtaag tgctctatca tcacagatct cagcaaattc aatcaagcat 10620
ttcgatatga aacgtcatgt atttgtagtg atgtgctgga tgaactgcat ggtgtacaat 10680
ctctattttc ctggttacat ttaactattc ctcatgtcac aataatatgc acatataggc 10740
atgcaccccc ctatatagga gatcatattg tagatcttaa caatgtagat gaacaaagtg 10800
gattatatag atatcacatg ggtggcatcg aagggtggtg tcaaaaacta tggaccatag 10860
aagctatatc actattggat ctaatatctc tcaaagggaa attctcaatt actgctttaa 10920
ttaatggtga caatcaatca atagatataa gcaaaccaat cagactcatg gaaggtcaaa 10980
ctcatgctca agcagattat ttgctagcat taaatagcct taaattactg tataaagagt 11040
atgcaggcat aggccacaaa ttaaaaggaa ctgagactta tatatcacga gatatgcaat 11100
ttatgagtaa aacaattcaa cataacggtg tatattaccc agctagtata aagaaagtcc 11160
taagagtggg accgtggata aacactatac ttgatgattt caaagtgagt ctagaatcta 11220
taggtagttt gacacaagaa ttagaatata gaggtgaaag tctattatgc agtttaatat 11280
ttagaaatgt atggttatat aatcagattg ctctacaatt aaaaaatcat gcattatgta 11340
acaataaact atatttggac atattaaagg ttctgaaaca cttaaaaacc ttttttaatc 11400
ttgataatat tgatacagca ttaacattgt atatgaattt acccatgtta tttggtggtg 11460
gtgatcccaa cttgttatat cgaagtttct atagaagaac tcctgacttc ctcacagagg 11520
ctatagttca ctctgtgttc atacttagtt attatacaaa ccatgactta aaagataaac 11580
ttcaagatct gtcagatgat agattgaata agttcttaac atgcataatc acgtttgaca 11640
aaaaccctaa tgctgaattc gtaacattga tgagagatcc tcaagcttta gggtctgaga 11700
gacaagctaa aattactagc gaaatcaata gactggcagt tacagaggtt ttgagtacag 11760
ctccaaacaa aatattctcc aaaagtgcac aacattatac tactacagag atagatctaa 11820
atgatattat gcaaaatata gaacctacat atcctcatgg gctaagagtt gtttatgaaa 11880
gtttaccctt ttataaagca gagaaaatag taaatcttat atcaggtaca aaatctataa 11940
ctaacatact ggaaaaaact tctgccatag acttaacaga tattgataga gccactgaga 12000
tgatgaggaa aaacataact ttgcttataa ggatacttcc attggattgt aacagagata 12060
aaagagagat attgagtatg gaaaacctaa gtattactga attaagcaaa tatgttaggg 12120
aaagatcttg gtctttatcc aatatagttg gtgttacatc acccagtatc atgtatacaa 12180
tggacatcaa atatactaca agcactatat ctagtggcat aattatagag aaatataatg 12240
ttaacagttt aacacgtggt gagagaggac ccactaaacc atgggttggt tcatctacac 12300
aagagaaaaa aacaatgcca gtttataata gacaagtctt aaccaaaaaa cagagagatc 12360
aaatagatct attagcaaaa ttggattggg tgtatgcatc tatagataac aaggatgaat 12420
tcatggaaga actcagcata ggaacccttg ggttaacata tgaaaaggcc aagaaattat 12480
ttccacaata tttaagtgtc aattatttgc atcgccttac agtcagtagt agaccatgtg 12540
aattccctgc atcaatacca gcttatagaa caacaaatta tcactttgac actagcccta 12600
ttaatcgcat attaacagaa aagtatggtg atgaagatat tgacatagta ttccaaaact 12660
gtataagctt tggccttagt ttaatgtcag tagtagaaca atttactaat gtatgtccta 12720
acagaattat tctcatacct aagcttaatg agatacattt gatgaaacct cccatattca 12780
caggtgatgt tgatattcac aagttaaaac aagtgataca aaaacagcat atgtttttac 12840
cagacaaaat aagtttgact caatatgtgg aattattctt aagtaataaa acactcaaat 12900
ctggatctca tgttaattct aatttaatat tggcacataa aatatctgac tattttcata 12960
atacttacat tttaagtact aatttagctg gacattggat tctgattata caacttatga 13020
aagattctaa aggtattttt gaaaaagatt ggggagaggg atatataact gatcatatgt 13080
ttattaattt gaaagttttc ttcaatgctt ataagaccta tctcttgtgt tttcataaag 13140
gttatggcaa agcaaagctg gagtgtgata tgaacacttc agatcttcta tgtgtattgg 13200
aattaataga cagtagttat tggaagtcta tgtctaaggt atttttagaa caaaaagtta 13260
tcaaatacat tcttagccaa gatgcaagtt tacatagagt aaaaggatgt catagcttca 13320
aattatggtt tcttaaacgt cttaatgtag cagaattcac agtttgccct tgggttgtta 13380
acatagatta tcatccaaca catatgaaag caatattaac ttatatagat cttgttagaa 13440
tgggattgat aaatatagat agaatacaca ttaaaaataa acacaaattc aatgatgaat 13500
tttatacttc taatctcttc tacattaatt ataacttctc agataatact catctattaa 13560
ctaaacatat aaggattgct aattctgaat tagaaaataa ttacaacaaa ttatatcatc 13620
ctacaccaga aaccctagag aatatactag ccaatccgat taaaagtaat gacaaaaaga 13680
cactgaatga ctattgtata ggtaaaaatg ttgactcaat aatgttacca ttgttatcta 13740
ataagaagct tattaaatcg tctgcaatga ttagaaccaa ttacagcaaa caagatttgt 13800
ataatttatt ccctatggtt gtgattgata gaattataga tcattcaggc aatacagcca 13860
aatccaacca actttacact actacttccc accaaatatc cttagtgcac aatagcacat 13920
cactttactg catgcttcct tggcatcata ttaatagatt caattttgta tttagttcta 13980
caggttgtaa aattagtata gagtatattt taaaagatct taaaattaaa gatcccaatt 14040
gtatagcatt cataggtgaa ggagcaggga atttattatt gcgtacagta gtggaacttc 14100
atcctgacat aagatatatt tacagaagtc tgaaagattg caatgatcat agtttaccta 14160
ttgagttttt aaggctgtac aatggacata tcaacattga ttatggtgaa aatttgacca 14220
ttcctgctac agatgcaacc aacaacattc attggtctta tttacatata aagtttgctg 14280
aacctatcag tctttttgtc tgtgatgccg aattgtctgt aacagtcaac tggagtaaaa 14340
ttataataga atggagcaag catgtaagaa agtgcaagta ctgttcctca gttaataaat 14400
gtatgttaat agtaaaatat catgctcaag atgatattga tttcaaatta gacaatataa 14460
ctatattaaa aacttatgta tgcttaggca gtaagttaaa gggatcggag gtttacttag 14520
tccttacaat aggtcctgcg aatatattcc cagtatttaa tgtagtacaa aatgctaaat 14580
tgatactatc aagaaccaaa aatttcatca tgcctaagaa agctgataaa gagtctattg 14640
atgcaaatat taaaagtttg ataccctttc tttgttaccc tataacaaaa aaaggaatta 14700
atactgcatt gtcaaaacta aagagtgttg ttagtggaga tatactatca tattctatag 14760
ctggacgtaa tgaagttttc agcaataaac ttataaatca taagcatatg aacatcttaa 14820
aatggttcaa tcatgtttta aatttcagat caacagaact aaactataac catttatata 14880
tggtagaatc tacatatcct tacctaagtg aattgttaaa cagcttgaca accaatgaac 14940
ttaaaaaact gattaaaatc acaggtagtc tgttatacaa ctttcataat gaataatgaa 15000
taaagatctt ataataaaaa ttcccatagc tatacactaa cactgtattc aattatagtt 15060
attaaaaatt aaaaatcata taatttttta aataactttt agtgaactaa tcctaaagtt 15120
atcattttaa tcttggagga ataaatttaa accctaatct aattggttta tatgtgtatt 15180
aactaaatta cgagatatta gtttttgaca ctttttttct cgt 15223
<210> 2
<211> 14982
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 2
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagaaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccaca aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
cgaccacgcc aaaaataacg atactaccta acactcaatt ctaacactca ccacatcgtt 8220
acattattaa ttcaaacaat tcaagttgtg ggacaaaatg gatcccatta ttaatggaaa 8280
ttctgctaat gtttatctaa ccgatagtta tttaaaaggt gttatctctt tctcagagtg 8340
taatgcttta ggaagttaca tattcaatgg tccttatctc aaaaatgatt ataccaactt 8400
aattagtaga caaaatccat taatagaaca catgaatcta aagaaactaa atataacaca 8460
gtccttaata tctaagtatc ataaaggtga aataaaatta gaagaaccta cttattttca 8520
gtcattactt atgacataca agagtatgac ctcgtcagaa cagattgcta ccactaattt 8580
acttaaaaag ataataagaa gagctataga aataagtgat gtcaaagtct atgctatatt 8640
gaataaacta gggcttaaag aaaaggacaa gattaaatcc aacaatggac aagatgaaga 8700
caactcagtt attacgacca taatcaaaga tgatatactt tcagctgtta aagataatca 8760
atctcatctt aaagcagaca aaaatcactc tacaaaacaa aaagacacaa tcaaaacaac 8820
actcttgaag aaattgatgt gttcaatgca acatcctcca tcatggttaa tacattggtt 8880
taacttatac acaaaattaa acaacatatt aacacagtat cgatcaaatg aggtaaaaaa 8940
ccatgggttt acattgatag ataatcaaac tcttagtgga tttcaattta ttttgaacca 9000
atatggttgt atagtttatc ataaggaact caaaagaatt actgtgacaa cctataatca 9060
attcttgaca tggaaagata ttagccttag tagattaaat gtttgtttaa ttacatggat 9120
tagtaactgc ttgaacacat taaataaaag cttaggctta agatgcggat tcaataatgt 9180
tatcttgaca caactattcc tttatggaga ttgtatacta aagctatttc acaatgaggg 9240
gttctacata ataaaagagg tagagggatt tattatgtct ctaattttaa atataacaga 9300
agaagatcaa ttcagaaaac gattttataa tagtatgctc aacaacatca cagatgctgc 9360
taataaagct cagaaaaatc tgctatcaag agtatgtcat acattattag ataagacagt 9420
gtccgataat ataataaatg gcagatggat aattctatta agtaagttcc ttaaattaat 9480
taagcttgca ggtgacaata accttaacaa tctgagtgaa ctatattttt tgttcagaat 9540
atttggacac ccaatggtag atgaaagaca agccatggat gctgttaaaa ttaattgcaa 9600
tgagaccaaa ttttacttgt taagcagtct gagtatgtta agaggtgcct ttatatatag 9660
aattataaaa gggtttgtaa ataattacaa cagatggcct actttaagaa atgctattgt 9720
tttaccctta agatggttaa cttactataa actaaacact tatccttctt tgttggaact 9780
tacagaaaga gatttgattg tgttatcagg actacgtttc tatcgtgagt ttcggttgcc 9840
taaaaaagtg gatcttgaaa tgattataaa tgataaagct atatcacctc ctaaaaattt 9900
gatatggact agtttcccta gaaattacat gccatcacac atacaaaact atatagaaca 9960
tgaaaaatta aaattttccg agagtgataa atcaagaaga gtattagagt attatttaag 10020
agataacaaa ttcaatgaat gtgatttata caactgtgta gttaatcaaa gttatctcaa 10080
caaccctaat catgtggtat cattgacagg caaagaaaga gaactcagtg taggtagaat 10140
gtttgcaatg caaccgggaa tgttcagaca ggttcaaata ttggcagaga aaatgatagc 10200
tgaaaacatt ttacaattct ttcctgaaag tcttacaaga tatggtgatc tagaactaca 10260
aaaaatatta gaactgaaag caggaataag taacaaatca aatcgctaca atgataatta 10320
caacaattac attagtaagt gctctatcat cacagatctc agcaaattca atcaagcatt 10380
tcgatatgaa acgtcatgta tttgtagtga tgtgctggat gaactgcatg gtgtacaatc 10440
tctattttcc tggttacatt taactattcc tcatgtcaca ataatatgca catataggca 10500
tgcacccccc tatataggag atcatattgt agatcttaac aatgtagatg aacaaagtgg 10560
attatataga tatcacatgg gtggcatcga agggtggtgt caaaaactat ggaccataga 10620
agctatatca ctattggatc taatatctct caaagggaaa ttctcaatta ctgctttaat 10680
taatggtgac aatcaatcaa tagatataag caaaccaatc agactcatgg aaggtcaaac 10740
tcatgctcaa gcagattatt tgctagcatt aaatagcctt aaattactgt ataaagagta 10800
tgcaggcata ggccacaaat taaaaggaac tgagacttat atatcacgag atatgcaatt 10860
tatgagtaaa acaattcaac ataacggtgt atattaccca gctagtataa agaaagtcct 10920
aagagtggga ccgtggataa acactatact tgatgatttc aaagtgagtc tagaatctat 10980
aggtagtttg acacaagaat tagaatatag aggtgaaagt ctattatgca gtttaatatt 11040
tagaaatgta tggttatata atcagattgc tctacaatta aaaaatcatg cattatgtaa 11100
caataaacta tatttggaca tattaaaggt tctgaaacac ttaaaaacct tttttaatct 11160
tgataatatt gatacagcat taacattgta tatgaattta cccatgttat ttggtggtgg 11220
tgatcccaac ttgttatatc gaagtttcta tagaagaact cctgacttcc tcacagaggc 11280
tatagttcac tctgtgttca tacttagtta ttatacaaac catgacttaa aagataaact 11340
tcaagatctg tcagatgata gattgaataa gttcttaaca tgcataatca cgtttgacaa 11400
aaaccctaat gctgaattcg taacattgat gagagatcct caagctttag ggtctgagag 11460
acaagctaaa attactagcg aaatcaatag actggcagtt acagaggttt tgagtacagc 11520
tccaaacaaa atattctcca aaagtgcaca acattatact actacagaga tagatctaaa 11580
tgatattatg caaaatatag aacctacata tcctcatggg ctaagagttg tttatgaaag 11640
tttacccttt tataaagcag agaaaatagt aaatcttata tcaggtacaa aatctataac 11700
taacatactg gaaaaaactt ctgccataga cttaacagat attgatagag ccactgagat 11760
gatgaggaaa aacataactt tgcttataag gatacttcca ttggattgta acagagataa 11820
aagagagata ttgagtatgg aaaacctaag tattactgaa ttaagcaaat atgttaggga 11880
aagatcttgg tctttatcca atatagttgg tgttacatca cccagtatca tgtatacaat 11940
ggacatcaaa tatactacaa gcactatatc tagtggcata attatagaga aatataatgt 12000
taacagttta acacgtggtg agagaggacc cactaaacca tgggttggtt catctacaca 12060
agagaaaaaa acaatgccag tttataatag acaagtctta accaaaaaac agagagatca 12120
aatagatcta ttagcaaaat tggattgggt gtatgcatct atagataaca aggatgaatt 12180
catggaagaa ctcagcatag gaacccttgg gttaacatat gaaaaggcca agaaattatt 12240
tccacaatat ttaagtgtca attatttgca tcgccttaca gtcagtagta gaccatgtga 12300
attccctgca tcaataccag cttatagaac aacaaattat cactttgaca ctagccctat 12360
taatcgcata ttaacagaaa agtatggtga tgaagatatt gacatagtat tccaaaactg 12420
tataagcttt ggccttagtt taatgtcagt agtagaacaa tttactaatg tatgtcctaa 12480
cagaattatt ctcataccta agcttaatga gatacatttg atgaaacctc ccatattcac 12540
aggtgatgtt gatattcaca agttaaaaca agtgatacaa aaacagcata tgtttttacc 12600
agacaaaata agtttgactc aatatgtgga attattctta agtaataaaa cactcaaatc 12660
tggatctcat gttaattcta atttaatatt ggcacataaa atatctgact attttcataa 12720
tacttacatt ttaagtacta atttagctgg acattggatt ctgattatac aacttatgaa 12780
agattctaaa ggtatttttg aaaaagattg gggagaggga tatataactg atcatatgtt 12840
tattaatttg aaagttttct tcaatgctta taagacctat ctcttgtgtt ttcataaagg 12900
ttatggcaaa gcaaagctgg agtgtgatat gaacacttca gatcttctat gtgtattgga 12960
attaatagac agtagttatt ggaagtctat gtctaaggta tttttagaac aaaaagttat 13020
caaatacatt cttagccaag atgcaagttt acatagagta aaaggatgtc atagcttcaa 13080
attatggttt cttaaacgtc ttaatgtagc agaattcaca gtttgccctt gggttgttaa 13140
catagattat catccaacac atatgaaagc aatattaact tatatagatc ttgttagaat 13200
gggattgata aatatagata gaatacacat taaaaataaa cacaaattca atgatgaatt 13260
ttatacttct aatctcttct acattaatta taacttctca gataatactc atctattaac 13320
taaacatata aggattgcta attctgaatt agaaaataat tacaacaaat tatatcatcc 13380
tacaccagaa accctagaga atatactagc caatccgatt aaaagtaatg acaaaaagac 13440
actgaatgac tattgtatag gtaaaaatgt tgactcaata atgttaccat tgttatctaa 13500
taagaagctt attaaatcgt ctgcaatgat tagaaccaat tacagcaaac aagatttgta 13560
taatttattc cctatggttg tgattgatag aattatagat cattcaggca atacagccaa 13620
atccaaccaa ctttacacta ctacttccca ccaaatatcc ttagtgcaca atagcacatc 13680
actttactgc atgcttcctt ggcatcatat taatagattc aattttgtat ttagttctac 13740
aggttgtaaa attagtatag agtatatttt aaaagatctt aaaattaaag atcccaattg 13800
tatagcattc ataggtgaag gagcagggaa tttattattg cgtacagtag tggaacttca 13860
tcctgacata agatatattt acagaagtct gaaagattgc aatgatcata gtttacctat 13920
tgagttttta aggctgtaca atggacatat caacattgat tatggtgaaa atttgaccat 13980
tcctgctaca gatgcaacca acaacattca ttggtcttat ttacatataa agtttgctga 14040
acctatcagt ctttttgtct gtgatgccga attgtctgta acagtcaact ggagtaaaat 14100
tataatagaa tggagcaagc atgtaagaaa gtgcaagtac tgttcctcag ttaataaatg 14160
tatgttaata gtaaaatatc atgctcaaga tgatattgat ttcaaattag acaatataac 14220
tatattaaaa acttatgtat gcttaggcag taagttaaag ggatcggagg tttacttagt 14280
ccttacaata ggtcctgcga atatattccc agtatttaat gtagtacaaa atgctaaatt 14340
gatactatca agaaccaaaa atttcatcat gcctaagaaa gctgataaag agtctattga 14400
tgcaaatatt aaaagtttga taccctttct ttgttaccct ataacaaaaa aaggaattaa 14460
tactgcattg tcaaaactaa agagtgttgt tagtggagat atactatcat attctatagc 14520
tggacgtaat gaagttttca gcaataaact tataaatcat aagcatatga acatcttaaa 14580
atggttcaat catgttttaa atttcagatc aacagaacta aactataacc atttatatat 14640
ggtagaatct acatatcctt acctaagtga attgttaaac agcttgacaa ccaatgaact 14700
taaaaaactg attaaaatca caggtagtct gttatacaac tttcataatg aataatgaat 14760
aaagatctta taataaaaat tcccatagct atacactaac actgtattca attatagtta 14820
ttaaaaatta aaaatcatat aattttttaa ataactttta gtgaactaat cctaaagtta 14880
tcattttaat cttggaggaa taaatttaaa ccctaatcta attggtttat atgtgtatta 14940
actaaattac gagatattag tttttgacac tttttttctc gt 14982
<210> 3
<211> 14989
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 3
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagaaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccaca aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
tgaccatgcc aaaaataatg atactacctg acaaataacg ttcaattcta acactcacca 8220
catcgttaca ttattaattc aaacaattca agttgtggga caaaatggat cccattatta 8280
atggaaattc tgctaatgtt tatctaaccg atagttattt aaaaggtgtt atctctttct 8340
cagagtgtaa tgctttagga agttacatat tcaatggtcc ttatctcaaa aatgattata 8400
ccaacttaat tagtagacaa aatccattaa tagaacacat gaatctaaag aaactaaata 8460
taacacagtc cttaatatct aagtatcata aaggtgaaat aaaattagaa gaacctactt 8520
attttcagtc attacttatg acatacaaga gtatgacctc gtcagaacag attgctacca 8580
ctaatttact taaaaagata ataagaagag ctatagaaat aagtgatgtc aaagtctatg 8640
ctatattgaa taaactaggg cttaaagaaa aggacaagat taaatccaac aatggacaag 8700
atgaagacaa ctcagttatt acgaccataa tcaaagatga tatactttca gctgttaaag 8760
ataatcaatc tcatcttaaa gcagacaaaa atcactctac aaaacaaaaa gacacaatca 8820
aaacaacact cttgaagaaa ttgatgtgtt caatgcaaca tcctccatca tggttaatac 8880
attggtttaa cttatacaca aaattaaaca acatattaac acagtatcga tcaaatgagg 8940
taaaaaacca tgggtttaca ttgatagata atcaaactct tagtggattt caatttattt 9000
tgaaccaata tggttgtata gtttatcata aggaactcaa aagaattact gtgacaacct 9060
ataatcaatt cttgacatgg aaagatatta gccttagtag attaaatgtt tgtttaatta 9120
catggattag taactgcttg aacacattaa ataaaagctt aggcttaaga tgcggattca 9180
ataatgttat cttgacacaa ctattccttt atggagattg tatactaaag ctatttcaca 9240
atgaggggtt ctacataata aaagaggtag agggatttat tatgtctcta attttaaata 9300
taacagaaga agatcaattc agaaaacgat tttataatag tatgctcaac aacatcacag 9360
atgctgctaa taaagctcag aaaaatctgc tatcaagagt atgtcataca ttattagata 9420
agacagtgtc cgataatata ataaatggca gatggataat tctattaagt aagttcctta 9480
aattaattaa gcttgcaggt gacaataacc ttaacaatct gagtgaacta tattttttgt 9540
tcagaatatt tggacaccca atggtagatg aaagacaagc catggatgct gttaaaatta 9600
attgcaatga gaccaaattt tacttgttaa gcagtctgag tatgttaaga ggtgccttta 9660
tatatagaat tataaaaggg tttgtaaata attacaacag atggcctact ttaagaaatg 9720
ctattgtttt acccttaaga tggttaactt actataaact aaacacttat ccttctttgt 9780
tggaacttac agaaagagat ttgattgtgt tatcaggact acgtttctat cgtgagtttc 9840
ggttgcctaa aaaagtggat cttgaaatga ttataaatga taaagctata tcacctccta 9900
aaaatttgat atggactagt ttccctagaa attacatgcc atcacacata caaaactata 9960
tagaacatga aaaattaaaa ttttccgaga gtgataaatc aagaagagta ttagagtatt 10020
atttaagaga taacaaattc aatgaatgtg atttatacaa ctgtgtagtt aatcaaagtt 10080
atctcaacaa ccctaatcat gtggtatcat tgacaggcaa agaaagagaa ctcagtgtag 10140
gtagaatgtt tgcaatgcaa ccgggaatgt tcagacaggt tcaaatattg gcagagaaaa 10200
tgatagctga aaacatttta caattctttc ctgaaagtct tacaagatat ggtgatctag 10260
aactacaaaa aatattagaa ctgaaagcag gaataagtaa caaatcaaat cgctacaatg 10320
ataattacaa caattacatt agtaagtgct ctatcatcac agatctcagc aaattcaatc 10380
aagcatttcg atatgaaacg tcatgtattt gtagtgatgt gctggatgaa ctgcatggtg 10440
tacaatctct attttcctgg ttacatttaa ctattcctca tgtcacaata atatgcacat 10500
ataggcatgc acccccctat ataggagatc atattgtaga tcttaacaat gtagatgaac 10560
aaagtggatt atatagatat cacatgggtg gcatcgaagg gtggtgtcaa aaactatgga 10620
ccatagaagc tatatcacta ttggatctaa tatctctcaa agggaaattc tcaattactg 10680
ctttaattaa tggtgacaat caatcaatag atataagcaa accaatcaga ctcatggaag 10740
gtcaaactca tgctcaagca gattatttgc tagcattaaa tagccttaaa ttactgtata 10800
aagagtatgc aggcataggc cacaaattaa aaggaactga gacttatata tcacgagata 10860
tgcaatttat gagtaaaaca attcaacata acggtgtata ttacccagct agtataaaga 10920
aagtcctaag agtgggaccg tggataaaca ctatacttga tgatttcaaa gtgagtctag 10980
aatctatagg tagtttgaca caagaattag aatatagagg tgaaagtcta ttatgcagtt 11040
taatatttag aaatgtatgg ttatataatc agattgctct acaattaaaa aatcatgcat 11100
tatgtaacaa taaactatat ttggacatat taaaggttct gaaacactta aaaacctttt 11160
ttaatcttga taatattgat acagcattaa cattgtatat gaatttaccc atgttatttg 11220
gtggtggtga tcccaacttg ttatatcgaa gtttctatag aagaactcct gacttcctca 11280
cagaggctat agttcactct gtgttcatac ttagttatta tacaaaccat gacttaaaag 11340
ataaacttca agatctgtca gatgatagat tgaataagtt cttaacatgc ataatcacgt 11400
ttgacaaaaa ccctaatgct gaattcgtaa cattgatgag agatcctcaa gctttagggt 11460
ctgagagaca agctaaaatt actagcgaaa tcaatagact ggcagttaca gaggttttga 11520
gtacagctcc aaacaaaata ttctccaaaa gtgcacaaca ttatactact acagagatag 11580
atctaaatga tattatgcaa aatatagaac ctacatatcc tcatgggcta agagttgttt 11640
atgaaagttt acccttttat aaagcagaga aaatagtaaa tcttatatca ggtacaaaat 11700
ctataactaa catactggaa aaaacttctg ccatagactt aacagatatt gatagagcca 11760
ctgagatgat gaggaaaaac ataactttgc ttataaggat acttccattg gattgtaaca 11820
gagataaaag agagatattg agtatggaaa acctaagtat tactgaatta agcaaatatg 11880
ttagggaaag atcttggtct ttatccaata tagttggtgt tacatcaccc agtatcatgt 11940
atacaatgga catcaaatat actacaagca ctatatctag tggcataatt atagagaaat 12000
ataatgttaa cagtttaaca cgtggtgaga gaggacccac taaaccatgg gttggttcat 12060
ctacacaaga gaaaaaaaca atgccagttt ataatagaca agtcttaacc aaaaaacaga 12120
gagatcaaat agatctatta gcaaaattgg attgggtgta tgcatctata gataacaagg 12180
atgaattcat ggaagaactc agcataggaa cccttgggtt aacatatgaa aaggccaaga 12240
aattatttcc acaatattta agtgtcaatt atttgcatcg ccttacagtc agtagtagac 12300
catgtgaatt ccctgcatca ataccagctt atagaacaac aaattatcac tttgacacta 12360
gccctattaa tcgcatatta acagaaaagt atggtgatga agatattgac atagtattcc 12420
aaaactgtat aagctttggc cttagtttaa tgtcagtagt agaacaattt actaatgtat 12480
gtcctaacag aattattctc atacctaagc ttaatgagat acatttgatg aaacctccca 12540
tattcacagg tgatgttgat attcacaagt taaaacaagt gatacaaaaa cagcatatgt 12600
ttttaccaga caaaataagt ttgactcaat atgtggaatt attcttaagt aataaaacac 12660
tcaaatctgg atctcatgtt aattctaatt taatattggc acataaaata tctgactatt 12720
ttcataatac ttacatttta agtactaatt tagctggaca ttggattctg attatacaac 12780
ttatgaaaga ttctaaaggt atttttgaaa aagattgggg agagggatat ataactgatc 12840
atatgtttat taatttgaaa gttttcttca atgcttataa gacctatctc ttgtgttttc 12900
ataaaggtta tggcaaagca aagctggagt gtgatatgaa cacttcagat cttctatgtg 12960
tattggaatt aatagacagt agttattgga agtctatgtc taaggtattt ttagaacaaa 13020
aagttatcaa atacattctt agccaagatg caagtttaca tagagtaaaa ggatgtcata 13080
gcttcaaatt atggtttctt aaacgtctta atgtagcaga attcacagtt tgcccttggg 13140
ttgttaacat agattatcat ccaacacata tgaaagcaat attaacttat atagatcttg 13200
ttagaatggg attgataaat atagatagaa tacacattaa aaataaacac aaattcaatg 13260
atgaatttta tacttctaat ctcttctaca ttaattataa cttctcagat aatactcatc 13320
tattaactaa acatataagg attgctaatt ctgaattaga aaataattac aacaaattat 13380
atcatcctac accagaaacc ctagagaata tactagccaa tccgattaaa agtaatgaca 13440
aaaagacact gaatgactat tgtataggta aaaatgttga ctcaataatg ttaccattgt 13500
tatctaataa gaagcttatt aaatcgtctg caatgattag aaccaattac agcaaacaag 13560
atttgtataa tttattccct atggttgtga ttgatagaat tatagatcat tcaggcaata 13620
cagccaaatc caaccaactt tacactacta cttcccacca aatatcctta gtgcacaata 13680
gcacatcact ttactgcatg cttccttggc atcatattaa tagattcaat tttgtattta 13740
gttctacagg ttgtaaaatt agtatagagt atattttaaa agatcttaaa attaaagatc 13800
ccaattgtat agcattcata ggtgaaggag cagggaattt attattgcgt acagtagtgg 13860
aacttcatcc tgacataaga tatatttaca gaagtctgaa agattgcaat gatcatagtt 13920
tacctattga gtttttaagg ctgtacaatg gacatatcaa cattgattat ggtgaaaatt 13980
tgaccattcc tgctacagat gcaaccaaca acattcattg gtcttattta catataaagt 14040
ttgctgaacc tatcagtctt tttgtctgtg atgccgaatt gtctgtaaca gtcaactgga 14100
gtaaaattat aatagaatgg agcaagcatg taagaaagtg caagtactgt tcctcagtta 14160
ataaatgtat gttaatagta aaatatcatg ctcaagatga tattgatttc aaattagaca 14220
atataactat attaaaaact tatgtatgct taggcagtaa gttaaaggga tcggaggttt 14280
acttagtcct tacaataggt cctgcgaata tattcccagt atttaatgta gtacaaaatg 14340
ctaaattgat actatcaaga accaaaaatt tcatcatgcc taagaaagct gataaagagt 14400
ctattgatgc aaatattaaa agtttgatac cctttctttg ttaccctata acaaaaaaag 14460
gaattaatac tgcattgtca aaactaaaga gtgttgttag tggagatata ctatcatatt 14520
ctatagctgg acgtaatgaa gttttcagca ataaacttat aaatcataag catatgaaca 14580
tcttaaaatg gttcaatcat gttttaaatt tcagatcaac agaactaaac tataaccatt 14640
tatatatggt agaatctaca tatccttacc taagtgaatt gttaaacagc ttgacaacca 14700
atgaacttaa aaaactgatt aaaatcacag gtagtctgtt atacaacttt cataatgaat 14760
aatgaataaa gatcttataa taaaaattcc catagctata cactaacact gtattcaatt 14820
atagttatta aaaattaaaa atcatataat tttttaaata acttttagtg aactaatcct 14880
aaagttatca ttttaatctt ggaggaataa atttaaaccc taatctaatt ggtttatatg 14940
tgtattaact aaattacgag atattagttt ttgacacttt ttttctcgt 14989
<210> 4
<211> 14989
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 4
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagaaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccaca aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
tgaccatgcc aaaaataatg atactacctg acaaataagc ttcaattcta acactcacca 8220
catcgttaca ttattaattc aaacaattca agttgtggga caaaatggat cccattatta 8280
atggaaattc tgctaatgtt tatctaaccg atagttattt aaaaggtgtt atctctttct 8340
cagagtgtaa tgctttagga agttacatat tcaatggtcc ttatctcaaa aatgattata 8400
ccaacttaat tagtagacaa aatccattaa tagaacacat gaatctaaag aaactaaata 8460
taacacagtc cttaatatct aagtatcata aaggtgaaat aaaattagaa gaacctactt 8520
attttcagtc attacttatg acatacaaga gtatgacctc gtcagaacag attgctacca 8580
ctaatttact taaaaagata ataagaagag ctatagaaat aagtgatgtc aaagtctatg 8640
ctatattgaa taaactaggg cttaaagaaa aggacaagat taaatccaac aatggacaag 8700
atgaagacaa ctcagttatt acgaccataa tcaaagatga tatactttca gctgttaaag 8760
ataatcaatc tcatcttaaa gcagacaaaa atcactctac aaaacaaaaa gacacaatca 8820
aaacaacact cttgaagaaa ttgatgtgtt caatgcaaca tcctccatca tggttaatac 8880
attggtttaa cttatacaca aaattaaaca acatattaac acagtatcga tcaaatgagg 8940
taaaaaacca tgggtttaca ttgatagata atcaaactct tagtggattt caatttattt 9000
tgaaccaata tggttgtata gtttatcata aggaactcaa aagaattact gtgacaacct 9060
ataatcaatt cttgacatgg aaagatatta gccttagtag attaaatgtt tgtttaatta 9120
catggattag taactgcttg aacacattaa ataaaagctt aggcttaaga tgcggattca 9180
ataatgttat cttgacacaa ctattccttt atggagattg tatactaaag ctatttcaca 9240
atgaggggtt ctacataata aaagaggtag agggatttat tatgtctcta attttaaata 9300
taacagaaga agatcaattc agaaaacgat tttataatag tatgctcaac aacatcacag 9360
atgctgctaa taaagctcag aaaaatctgc tatcaagagt atgtcataca ttattagata 9420
agacagtgtc cgataatata ataaatggca gatggataat tctattaagt aagttcctta 9480
aattaattaa gcttgcaggt gacaataacc ttaacaatct gagtgaacta tattttttgt 9540
tcagaatatt tggacaccca atggtagatg aaagacaagc catggatgct gttaaaatta 9600
attgcaatga gaccaaattt tacttgttaa gcagtctgag tatgttaaga ggtgccttta 9660
tatatagaat tataaaaggg tttgtaaata attacaacag atggcctact ttaagaaatg 9720
ctattgtttt acccttaaga tggttaactt actataaact aaacacttat ccttctttgt 9780
tggaacttac agaaagagat ttgattgtgt tatcaggact acgtttctat cgtgagtttc 9840
ggttgcctaa aaaagtggat cttgaaatga ttataaatga taaagctata tcacctccta 9900
aaaatttgat atggactagt ttccctagaa attacatgcc atcacacata caaaactata 9960
tagaacatga aaaattaaaa ttttccgaga gtgataaatc aagaagagta ttagagtatt 10020
atttaagaga taacaaattc aatgaatgtg atttatacaa ctgtgtagtt aatcaaagtt 10080
atctcaacaa ccctaatcat gtggtatcat tgacaggcaa agaaagagaa ctcagtgtag 10140
gtagaatgtt tgcaatgcaa ccgggaatgt tcagacaggt tcaaatattg gcagagaaaa 10200
tgatagctga aaacatttta caattctttc ctgaaagtct tacaagatat ggtgatctag 10260
aactacaaaa aatattagaa ctgaaagcag gaataagtaa caaatcaaat cgctacaatg 10320
ataattacaa caattacatt agtaagtgct ctatcatcac agatctcagc aaattcaatc 10380
aagcatttcg atatgaaacg tcatgtattt gtagtgatgt gctggatgaa ctgcatggtg 10440
tacaatctct attttcctgg ttacatttaa ctattcctca tgtcacaata atatgcacat 10500
ataggcatgc acccccctat ataggagatc atattgtaga tcttaacaat gtagatgaac 10560
aaagtggatt atatagatat cacatgggtg gcatcgaagg gtggtgtcaa aaactatgga 10620
ccatagaagc tatatcacta ttggatctaa tatctctcaa agggaaattc tcaattactg 10680
ctttaattaa tggtgacaat caatcaatag atataagcaa accaatcaga ctcatggaag 10740
gtcaaactca tgctcaagca gattatttgc tagcattaaa tagccttaaa ttactgtata 10800
aagagtatgc aggcataggc cacaaattaa aaggaactga gacttatata tcacgagata 10860
tgcaatttat gagtaaaaca attcaacata acggtgtata ttacccagct agtataaaga 10920
aagtcctaag agtgggaccg tggataaaca ctatacttga tgatttcaaa gtgagtctag 10980
aatctatagg tagtttgaca caagaattag aatatagagg tgaaagtcta ttatgcagtt 11040
taatatttag aaatgtatgg ttatataatc agattgctct acaattaaaa aatcatgcat 11100
tatgtaacaa taaactatat ttggacatat taaaggttct gaaacactta aaaacctttt 11160
ttaatcttga taatattgat acagcattaa cattgtatat gaatttaccc atgttatttg 11220
gtggtggtga tcccaacttg ttatatcgaa gtttctatag aagaactcct gacttcctca 11280
cagaggctat agttcactct gtgttcatac ttagttatta tacaaaccat gacttaaaag 11340
ataaacttca agatctgtca gatgatagat tgaataagtt cttaacatgc ataatcacgt 11400
ttgacaaaaa ccctaatgct gaattcgtaa cattgatgag agatcctcaa gctttagggt 11460
ctgagagaca agctaaaatt actagcgaaa tcaatagact ggcagttaca gaggttttga 11520
gtacagctcc aaacaaaata ttctccaaaa gtgcacaaca ttatactact acagagatag 11580
atctaaatga tattatgcaa aatatagaac ctacatatcc tcatgggcta agagttgttt 11640
atgaaagttt acccttttat aaagcagaga aaatagtaaa tcttatatca ggtacaaaat 11700
ctataactaa catactggaa aaaacttctg ccatagactt aacagatatt gatagagcca 11760
ctgagatgat gaggaaaaac ataactttgc ttataaggat acttccattg gattgtaaca 11820
gagataaaag agagatattg agtatggaaa acctaagtat tactgaatta agcaaatatg 11880
ttagggaaag atcttggtct ttatccaata tagttggtgt tacatcaccc agtatcatgt 11940
atacaatgga catcaaatat actacaagca ctatatctag tggcataatt atagagaaat 12000
ataatgttaa cagtttaaca cgtggtgaga gaggacccac taaaccatgg gttggttcat 12060
ctacacaaga gaaaaaaaca atgccagttt ataatagaca agtcttaacc aaaaaacaga 12120
gagatcaaat agatctatta gcaaaattgg attgggtgta tgcatctata gataacaagg 12180
atgaattcat ggaagaactc agcataggaa cccttgggtt aacatatgaa aaggccaaga 12240
aattatttcc acaatattta agtgtcaatt atttgcatcg ccttacagtc agtagtagac 12300
catgtgaatt ccctgcatca ataccagctt atagaacaac aaattatcac tttgacacta 12360
gccctattaa tcgcatatta acagaaaagt atggtgatga agatattgac atagtattcc 12420
aaaactgtat aagctttggc cttagtttaa tgtcagtagt agaacaattt actaatgtat 12480
gtcctaacag aattattctc atacctaagc ttaatgagat acatttgatg aaacctccca 12540
tattcacagg tgatgttgat attcacaagt taaaacaagt gatacaaaaa cagcatatgt 12600
ttttaccaga caaaataagt ttgactcaat atgtggaatt attcttaagt aataaaacac 12660
tcaaatctgg atctcatgtt aattctaatt taatattggc acataaaata tctgactatt 12720
ttcataatac ttacatttta agtactaatt tagctggaca ttggattctg attatacaac 12780
ttatgaaaga ttctaaaggt atttttgaaa aagattgggg agagggatat ataactgatc 12840
atatgtttat taatttgaaa gttttcttca atgcttataa gacctatctc ttgtgttttc 12900
ataaaggtta tggcaaagca aagctggagt gtgatatgaa cacttcagat cttctatgtg 12960
tattggaatt aatagacagt agttattgga agtctatgtc taaggtattt ttagaacaaa 13020
aagttatcaa atacattctt agccaagatg caagtttaca tagagtaaaa ggatgtcata 13080
gcttcaaatt atggtttctt aaacgtctta atgtagcaga attcacagtt tgcccttggg 13140
ttgttaacat agattatcat ccaacacata tgaaagcaat attaacttat atagatcttg 13200
ttagaatggg attgataaat atagatagaa tacacattaa aaataaacac aaattcaatg 13260
atgaatttta tacttctaat ctcttctaca ttaattataa cttctcagat aatactcatc 13320
tattaactaa acatataagg attgctaatt ctgaattaga aaataattac aacaaattat 13380
atcatcctac accagaaacc ctagagaata tactagccaa tccgattaaa agtaatgaca 13440
aaaagacact gaatgactat tgtataggta aaaatgttga ctcaataatg ttaccattgt 13500
tatctaataa gaagcttatt aaatcgtctg caatgattag aaccaattac agcaaacaag 13560
atttgtataa tttattccct atggttgtga ttgatagaat tatagatcat tcaggcaata 13620
cagccaaatc caaccaactt tacactacta cttcccacca aatatcctta gtgcacaata 13680
gcacatcact ttactgcatg cttccttggc atcatattaa tagattcaat tttgtattta 13740
gttctacagg ttgtaaaatt agtatagagt atattttaaa agatcttaaa attaaagatc 13800
ccaattgtat agcattcata ggtgaaggag cagggaattt attattgcgt acagtagtgg 13860
aacttcatcc tgacataaga tatatttaca gaagtctgaa agattgcaat gatcatagtt 13920
tacctattga gtttttaagg ctgtacaatg gacatatcaa cattgattat ggtgaaaatt 13980
tgaccattcc tgctacagat gcaaccaaca acattcattg gtcttattta catataaagt 14040
ttgctgaacc tatcagtctt tttgtctgtg atgccgaatt gtctgtaaca gtcaactgga 14100
gtaaaattat aatagaatgg agcaagcatg taagaaagtg caagtactgt tcctcagtta 14160
ataaatgtat gttaatagta aaatatcatg ctcaagatga tattgatttc aaattagaca 14220
atataactat attaaaaact tatgtatgct taggcagtaa gttaaaggga tcggaggttt 14280
acttagtcct tacaataggt cctgcgaata tattcccagt atttaatgta gtacaaaatg 14340
ctaaattgat actatcaaga accaaaaatt tcatcatgcc taagaaagct gataaagagt 14400
ctattgatgc aaatattaaa agtttgatac cctttctttg ttaccctata acaaaaaaag 14460
gaattaatac tgcattgtca aaactaaaga gtgttgttag tggagatata ctatcatatt 14520
ctatagctgg acgtaatgaa gttttcagca ataaacttat aaatcataag catatgaaca 14580
tcttaaaatg gttcaatcat gttttaaatt tcagatcaac agaactaaac tataaccatt 14640
tatatatggt agaatctaca tatccttacc taagtgaatt gttaaacagc ttgacaacca 14700
atgaacttaa aaaactgatt aaaatcacag gtagtctgtt atacaacttt cataatgaat 14760
aatgaataaa gatcttataa taaaaattcc catagctata cactaacact gtattcaatt 14820
atagttatta aaaattaaaa atcatataat tttttaaata acttttagtg aactaatcct 14880
aaagttatca ttttaatctt ggaggaataa atttaaaccc taatctaatt ggtttatatg 14940
tgtattaact aaattacgag atattagttt ttgacacttt ttttctcgt 14989
<210> 5
<211> 14870
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 5
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtta atacttgata 4500
aagtagttaa ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacat 4560
tggggcaaat gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cattagaaag 4620
gacctgggac actctcaatc atttattatt catatcatcg tgcttatata agttaaatct 4680
taaatctgta gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat 4740
aattgcagcc atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacaccaa caactgcaat 4800
catacaagat gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca cccagaatcc 4860
tcagcttgga atcagtccct ctaatccgtc tgaaattaca tcacaaatca ccaccatact 4920
agcttcaaca acaccaggag tcaagtcaac cctgcaatcc acaacagtca agaccaaaaa 4980
cacaacaaca actcaaacac aacccagcaa gcccaccaca aaacaacgcc aaaacaaacc 5040
accaagcaaa cccaataatg attttcactt tgaagtgttc aactttgtac cctgcagcat 5100
atgcagcaac aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg 5160
aaagaaaacc actaccaagc ccacaaaaaa accaaccctc aagacaacca aaaaagatcc 5220
caaacctcaa accactaaat caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac 5280
catcaacacc accaaaacaa acatcataac tacactactc acctccaaca ccacaggaaa 5340
tccagaactc acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaact tcctccgaag gcaatccaag 5400
cccttctcaa gtctctacaa catccgagta cccatcacaa ccttcatctc cacccaacac 5460
accacgccag tagttactta aaaacatatt atcacaaaag gccttgacca acttaaacag 5520
aatcaaaata aactctgggg caaataacaa tggagttgct aatcctcaaa gcaaatgcaa 5580
ttaccacaat cctcactgca gtcacatttt gttttgcttc tggtcaaaac atcactgaag 5640
aattttatca atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctgagaactg 5700
gttggtatac cagtgttata actatagaat taagtaatat caagaaaaat aagtgtaatg 5760
gaacagatgc taaggtaaaa ttgataaaac aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa 5820
cagaattgca gttgctcatg caaagcacac aagcaacaaa caatcgagcc agaagagaac 5880
taccaaggtt tatgaattat acactcaaca atgccaaaaa aaccaatgta acattaagca 5940
agaaaaggaa aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg 6000
gcgttgctgt atctaaggtc ctgcacctag aaggggaagt gaacaagatc aaaagtgctc 6060
tactatccac aaacaaggct gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtt ttaaccagca 6120
aagtgttaga cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aacaagcaaa 6180
gctgcagcat atcaaatata gaaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac 6240
tagagattac cagggaattt agtgttaatg caggcgtaac tacacctgta agcacttaca 6300
tgttaactaa tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga 6360
aaaagttaat gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca 6420
taataaaaga ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gttatagata 6480
caccctgttg gaaactacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcca 6540
acatctgttt aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt 6600
tcttcccaca agctgaaaca tgtaaagttc aatcaaatcg agtattttgt gacacaatga 6660
acagtttaac attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aaccccaaat 6720
atgattgtaa aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag 6780
gagccattgt gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa 6840
tcataaagac attttctaac gggtgcgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt 6900
ctgtaggtaa cacattatat tatgtaaata agcaagaagg taaaagtctc tatgtaaaag 6960
gtgaaccaat aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat 7020
caatatctca agtcaacgag aagattaacc agagcctagc atttattcgt aaatccgatg 7080
aattattaca taatgtaaat gctggtaaat ccaccacaaa tatcatgata actactataa 7140
ttatagtgat tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ttatactgta 7200
aggccagaag cacaccagtc acactaagca aagatcaact gagtggtata aataatattg 7260
catttagtaa ctaaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc 7320
tcatagacaa cccatctgtc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctca 7380
tctataaacc atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac 7440
acaattgcat gccagattaa cttaccatct gtaaaaatga aaactggggc aaatatgtca 7500
cgaaggaatc cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct taaatggtaa gaggtgtcat 7560
tttagtcata attattttga atggccaccc catgcactgc ttgtaagaca aaactttatg 7620
ttaaacagaa tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga 7680
gctgcagagt tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt 7740
tatataggat caataaacaa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc 7800
ctcactgaac tcaatagtga tgatatcaaa aagctgaggg acaatgaaga gctaaattca 7860
cccaagataa gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat 7920
aaacaaacta tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa 7980
aacacattgg atatccataa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatc aactgttagt 8040
gatacaaacg accacgccaa aaataacgat actacctaac actcaattct aacactcacc 8100
acatcgttac attattaatt caaacaattc aagttgtggg acaaaatgga tcccattatt 8160
aatggaaatt ctgctaatgt ttatctaacc gatagttatt taaaaggtgt tatctctttc 8220
tcagagtgta atgctttagg aagttacata ttcaatggtc cttatctcaa aaatgattat 8280
accaacttaa ttagtagaca aaatccatta atagaacaca tgaatctaaa gaaactaaat 8340
ataacacagt ccttaatatc taagtatcat aaaggtgaaa taaaattaga agaacctact 8400
tattttcagt cattacttat gacatacaag agtatgacct cgtcagaaca gattgctacc 8460
actaatttac ttaaaaagat aataagaaga gctatagaaa taagtgatgt caaagtctat 8520
gctatattga ataaactagg gcttaaagaa aaggacaaga ttaaatccaa caatggacaa 8580
gatgaagaca actcagttat tacgaccata atcaaagatg atatactttc agctgttaaa 8640
gataatcaat ctcatcttaa agcagacaaa aatcactcta caaaacaaaa agacacaatc 8700
aaaacaacac tcttgaagaa attgatgtgt tcaatgcaac atcctccatc atggttaata 8760
cattggttta acttatacac aaaattaaac aacatattaa cacagtatcg atcaaatgag 8820
gtaaaaaacc atgggtttac attgatagat aatcaaactc ttagtggatt tcaatttatt 8880
ttgaaccaat atggttgtat agtttatcat aaggaactca aaagaattac tgtgacaacc 8940
tataatcaat tcttgacatg gaaagatatt agccttagta gattaaatgt ttgtttaatt 9000
acatggatta gtaactgctt gaacacatta aataaaagct taggcttaag atgcggattc 9060
aataatgtta tcttgacaca actattcctt tatggagatt gtatactaaa gctatttcac 9120
aatgaggggt tctacataat aaaagaggta gagggattta ttatgtctct aattttaaat 9180
ataacagaag aagatcaatt cagaaaacga ttttataata gtatgctcaa caacatcaca 9240
gatgctgcta ataaagctca gaaaaatctg ctatcaagag tatgtcatac attattagat 9300
aagacagtgt ccgataatat aataaatggc agatggataa ttctattaag taagttcctt 9360
aaattaatta agcttgcagg tgacaataac cttaacaatc tgagtgaact atattttttg 9420
ttcagaatat ttggacaccc aatggtagat gaaagacaag ccatggatgc tgttaaaatt 9480
aattgcaatg agaccaaatt ttacttgtta agcagtctga gtatgttaag aggtgccttt 9540
atatatagaa ttataaaagg gtttgtaaat aattacaaca gatggcctac tttaagaaat 9600
gctattgttt tacccttaag atggttaact tactataaac taaacactta tccttctttg 9660
ttggaactta cagaaagaga tttgattgtg ttatcaggac tacgtttcta tcgtgagttt 9720
cggttgccta aaaaagtgga tcttgaaatg attataaatg ataaagctat atcacctcct 9780
aaaaatttga tatggactag tttccctaga aattacatgc catcacacat acaaaactat 9840
atagaacatg aaaaattaaa attttccgag agtgataaat caagaagagt attagagtat 9900
tatttaagag ataacaaatt caatgaatgt gatttataca actgtgtagt taatcaaagt 9960
tatctcaaca accctaatca tgtggtatca ttgacaggca aagaaagaga actcagtgta 10020
ggtagaatgt ttgcaatgca accgggaatg ttcagacagg ttcaaatatt ggcagagaaa 10080
atgatagctg aaaacatttt acaattcttt cctgaaagtc ttacaagata tggtgatcta 10140
gaactacaaa aaatattaga actgaaagca ggaataagta acaaatcaaa tcgctacaat 10200
gataattaca acaattacat tagtaagtgc tctatcatca cagatctcag caaattcaat 10260
caagcatttc gatatgaaac gtcatgtatt tgtagtgatg tgctggatga actgcatggt 10320
gtacaatctc tattttcctg gttacattta actattcctc atgtcacaat aatatgcaca 10380
tataggcatg caccccccta tataggagat catattgtag atcttaacaa tgtagatgaa 10440
caaagtggat tatatagata tcacatgggt ggcatcgaag ggtggtgtca aaaactatgg 10500
accatagaag ctatatcact attggatcta atatctctca aagggaaatt ctcaattact 10560
gctttaatta atggtgacaa tcaatcaata gatataagca aaccaatcag actcatggaa 10620
ggtcaaactc atgctcaagc agattatttg ctagcattaa atagccttaa attactgtat 10680
aaagagtatg caggcatagg ccacaaatta aaaggaactg agacttatat atcacgagat 10740
atgcaattta tgagtaaaac aattcaacat aacggtgtat attacccagc tagtataaag 10800
aaagtcctaa gagtgggacc gtggataaac actatacttg atgatttcaa agtgagtcta 10860
gaatctatag gtagtttgac acaagaatta gaatatagag gtgaaagtct attatgcagt 10920
ttaatattta gaaatgtatg gttatataat cagattgctc tacaattaaa aaatcatgca 10980
ttatgtaaca ataaactata tttggacata ttaaaggttc tgaaacactt aaaaaccttt 11040
tttaatcttg ataatattga tacagcatta acattgtata tgaatttacc catgttattt 11100
ggtggtggtg atcccaactt gttatatcga agtttctata gaagaactcc tgacttcctc 11160
acagaggcta tagttcactc tgtgttcata cttagttatt atacaaacca tgacttaaaa 11220
gataaacttc aagatctgtc agatgataga ttgaataagt tcttaacatg cataatcacg 11280
tttgacaaaa accctaatgc tgaattcgta acattgatga gagatcctca agctttaggg 11340
tctgagagac aagctaaaat tactagcgaa atcaatagac tggcagttac agaggttttg 11400
agtacagctc caaacaaaat attctccaaa agtgcacaac attatactac tacagagata 11460
gatctaaatg atattatgca aaatatagaa cctacatatc ctcatgggct aagagttgtt 11520
tatgaaagtt taccctttta taaagcagag aaaatagtaa atcttatatc aggtacaaaa 11580
tctataacta acatactgga aaaaacttct gccatagact taacagatat tgatagagcc 11640
actgagatga tgaggaaaaa cataactttg cttataagga tacttccatt ggattgtaac 11700
agagataaaa gagagatatt gagtatggaa aacctaagta ttactgaatt aagcaaatat 11760
gttagggaaa gatcttggtc tttatccaat atagttggtg ttacatcacc cagtatcatg 11820
tatacaatgg acatcaaata tactacaagc actatatcta gtggcataat tatagagaaa 11880
tataatgtta acagtttaac acgtggtgag agaggaccca ctaaaccatg ggttggttca 11940
tctacacaag agaaaaaaac aatgccagtt tataatagac aagtcttaac caaaaaacag 12000
agagatcaaa tagatctatt agcaaaattg gattgggtgt atgcatctat agataacaag 12060
gatgaattca tggaagaact cagcatagga acccttgggt taacatatga aaaggccaag 12120
aaattatttc cacaatattt aagtgtcaat tatttgcatc gccttacagt cagtagtaga 12180
ccatgtgaat tccctgcatc aataccagct tatagaacaa caaattatca ctttgacact 12240
agccctatta atcgcatatt aacagaaaag tatggtgatg aagatattga catagtattc 12300
caaaactgta taagctttgg ccttagttta atgtcagtag tagaacaatt tactaatgta 12360
tgtcctaaca gaattattct catacctaag cttaatgaga tacatttgat gaaacctccc 12420
atattcacag gtgatgttga tattcacaag ttaaaacaag tgatacaaaa acagcatatg 12480
tttttaccag acaaaataag tttgactcaa tatgtggaat tattcttaag taataaaaca 12540
ctcaaatctg gatctcatgt taattctaat ttaatattgg cacataaaat atctgactat 12600
tttcataata cttacatttt aagtactaat ttagctggac attggattct gattatacaa 12660
cttatgaaag attctaaagg tatttttgaa aaagattggg gagagggata tataactgat 12720
catatgttta ttaatttgaa agttttcttc aatgcttata agacctatct cttgtgtttt 12780
cataaaggtt atggcaaagc aaagctggag tgtgatatga acacttcaga tcttctatgt 12840
gtattggaat taatagacag tagttattgg aagtctatgt ctaaggtatt tttagaacaa 12900
aaagttatca aatacattct tagccaagat gcaagtttac atagagtaaa aggatgtcat 12960
agcttcaaat tatggtttct taaacgtctt aatgtagcag aattcacagt ttgcccttgg 13020
gttgttaaca tagattatca tccaacacat atgaaagcaa tattaactta tatagatctt 13080
gttagaatgg gattgataaa tatagataga atacacatta aaaataaaca caaattcaat 13140
gatgaatttt atacttctaa tctcttctac attaattata acttctcaga taatactcat 13200
ctattaacta aacatataag gattgctaat tctgaattag aaaataatta caacaaatta 13260
tatcatccta caccagaaac cctagagaat atactagcca atccgattaa aagtaatgac 13320
aaaaagacac tgaatgacta ttgtataggt aaaaatgttg actcaataat gttaccattg 13380
ttatctaata agaagcttat taaatcgtct gcaatgatta gaaccaatta cagcaaacaa 13440
gatttgtata atttattccc tatggttgtg attgatagaa ttatagatca ttcaggcaat 13500
acagccaaat ccaaccaact ttacactact acttcccacc aaatatcctt agtgcacaat 13560
agcacatcac tttactgcat gcttccttgg catcatatta atagattcaa ttttgtattt 13620
agttctacag gttgtaaaat tagtatagag tatattttaa aagatcttaa aattaaagat 13680
cccaattgta tagcattcat aggtgaagga gcagggaatt tattattgcg tacagtagtg 13740
gaacttcatc ctgacataag atatatttac agaagtctga aagattgcaa tgatcatagt 13800
ttacctattg agtttttaag gctgtacaat ggacatatca acattgatta tggtgaaaat 13860
ttgaccattc ctgctacaga tgcaaccaac aacattcatt ggtcttattt acatataaag 13920
tttgctgaac ctatcagtct ttttgtctgt gatgccgaat tgtctgtaac agtcaactgg 13980
agtaaaatta taatagaatg gagcaagcat gtaagaaagt gcaagtactg ttcctcagtt 14040
aataaatgta tgttaatagt aaaatatcat gctcaagatg atattgattt caaattagac 14100
aatataacta tattaaaaac ttatgtatgc ttaggcagta agttaaaggg atcggaggtt 14160
tacttagtcc ttacaatagg tcctgcgaat atattcccag tatttaatgt agtacaaaat 14220
gctaaattga tactatcaag aaccaaaaat ttcatcatgc ctaagaaagc tgataaagag 14280
tctattgatg caaatattaa aagtttgata ccctttcttt gttaccctat aacaaaaaaa 14340
ggaattaata ctgcattgtc aaaactaaag agtgttgtta gtggagatat actatcatat 14400
tctatagctg gacgtaatga agttttcagc aataaactta taaatcataa gcatatgaac 14460
atcttaaaat ggttcaatca tgttttaaat ttcagatcaa cagaactaaa ctataaccat 14520
ttatatatgg tagaatctac atatccttac ctaagtgaat tgttaaacag cttgacaacc 14580
aatgaactta aaaaactgat taaaatcaca ggtagtctgt tatacaactt tcataatgaa 14640
taatgaataa agatcttata ataaaaattc ccatagctat acactaacac tgtattcaat 14700
tatagttatt aaaaattaaa aatcatataa ttttttaaat aacttttagt gaactaatcc 14760
taaagttatc attttaatct tggaggaata aatttaaacc ctaatctaat tggtttatat 14820
gtgtattaac taaattacga gatattagtt tttgacactt tttttctcgt 14870
<210> 6
<211> 14877
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 6
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtta atacttgata 4500
aagtagttaa ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacat 4560
tggggcaaat gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cattagaaag 4620
gacctgggac actctcaatc atttattatt catatcatcg tgcttatata agttaaatct 4680
taaatctgta gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat 4740
aattgcagcc atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacaccaa caactgcaat 4800
catacaagat gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca cccagaatcc 4860
tcagcttgga atcagtccct ctaatccgtc tgaaattaca tcacaaatca ccaccatact 4920
agcttcaaca acaccaggag tcaagtcaac cctgcaatcc acaacagtca agaccaaaaa 4980
cacaacaaca actcaaacac aacccagcaa gcccaccaca aaacaacgcc aaaacaaacc 5040
accaagcaaa cccaataatg attttcactt tgaagtgttc aactttgtac cctgcagcat 5100
atgcagcaac aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg 5160
aaagaaaacc actaccaagc ccacaaaaaa accaaccctc aagacaacca aaaaagatcc 5220
caaacctcaa accactaaat caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac 5280
catcaacacc accaaaacaa acatcataac tacactactc acctccaaca ccacaggaaa 5340
tccagaactc acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaact tcctccgaag gcaatccaag 5400
cccttctcaa gtctctacaa catccgagta cccatcacaa ccttcatctc cacccaacac 5460
accacgccag tagttactta aaaacatatt atcacaaaag gccttgacca acttaaacag 5520
aatcaaaata aactctgggg caaataacaa tggagttgct aatcctcaaa gcaaatgcaa 5580
ttaccacaat cctcactgca gtcacatttt gttttgcttc tggtcaaaac atcactgaag 5640
aattttatca atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctgagaactg 5700
gttggtatac cagtgttata actatagaat taagtaatat caagaaaaat aagtgtaatg 5760
gaacagatgc taaggtaaaa ttgataaaac aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa 5820
cagaattgca gttgctcatg caaagcacac aagcaacaaa caatcgagcc agaagagaac 5880
taccaaggtt tatgaattat acactcaaca atgccaaaaa aaccaatgta acattaagca 5940
agaaaaggaa aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg 6000
gcgttgctgt atctaaggtc ctgcacctag aaggggaagt gaacaagatc aaaagtgctc 6060
tactatccac aaacaaggct gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtt ttaaccagca 6120
aagtgttaga cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aacaagcaaa 6180
gctgcagcat atcaaatata gaaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac 6240
tagagattac cagggaattt agtgttaatg caggcgtaac tacacctgta agcacttaca 6300
tgttaactaa tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga 6360
aaaagttaat gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca 6420
taataaaaga ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gttatagata 6480
caccctgttg gaaactacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcca 6540
acatctgttt aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt 6600
tcttcccaca agctgaaaca tgtaaagttc aatcaaatcg agtattttgt gacacaatga 6660
acagtttaac attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aaccccaaat 6720
atgattgtaa aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag 6780
gagccattgt gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa 6840
tcataaagac attttctaac gggtgcgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt 6900
ctgtaggtaa cacattatat tatgtaaata agcaagaagg taaaagtctc tatgtaaaag 6960
gtgaaccaat aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat 7020
caatatctca agtcaacgag aagattaacc agagcctagc atttattcgt aaatccgatg 7080
aattattaca taatgtaaat gctggtaaat ccaccacaaa tatcatgata actactataa 7140
ttatagtgat tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ttatactgta 7200
aggccagaag cacaccagtc acactaagca aagatcaact gagtggtata aataatattg 7260
catttagtaa ctaaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc 7320
tcatagacaa cccatctgtc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctca 7380
tctataaacc atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac 7440
acaattgcat gccagattaa cttaccatct gtaaaaatga aaactggggc aaatatgtca 7500
cgaaggaatc cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct taaatggtaa gaggtgtcat 7560
tttagtcata attattttga atggccaccc catgcactgc ttgtaagaca aaactttatg 7620
ttaaacagaa tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga 7680
gctgcagagt tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt 7740
tatataggat caataaacaa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc 7800
ctcactgaac tcaatagtga tgatatcaaa aagctgaggg acaatgaaga gctaaattca 7860
cccaagataa gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat 7920
aaacaaacta tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa 7980
aacacattgg atatccataa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatc aactgttagt 8040
gatacaaatg accatgccaa aaataatgat actacctgac aaataacgtt caattctaac 8100
actcaccaca tcgttacatt attaattcaa acaattcaag ttgtgggaca aaatggatcc 8160
cattattaat ggaaattctg ctaatgttta tctaaccgat agttatttaa aaggtgttat 8220
ctctttctca gagtgtaatg ctttaggaag ttacatattc aatggtcctt atctcaaaaa 8280
tgattatacc aacttaatta gtagacaaaa tccattaata gaacacatga atctaaagaa 8340
actaaatata acacagtcct taatatctaa gtatcataaa ggtgaaataa aattagaaga 8400
acctacttat tttcagtcat tacttatgac atacaagagt atgacctcgt cagaacagat 8460
tgctaccact aatttactta aaaagataat aagaagagct atagaaataa gtgatgtcaa 8520
agtctatgct atattgaata aactagggct taaagaaaag gacaagatta aatccaacaa 8580
tggacaagat gaagacaact cagttattac gaccataatc aaagatgata tactttcagc 8640
tgttaaagat aatcaatctc atcttaaagc agacaaaaat cactctacaa aacaaaaaga 8700
cacaatcaaa acaacactct tgaagaaatt gatgtgttca atgcaacatc ctccatcatg 8760
gttaatacat tggtttaact tatacacaaa attaaacaac atattaacac agtatcgatc 8820
aaatgaggta aaaaaccatg ggtttacatt gatagataat caaactctta gtggatttca 8880
atttattttg aaccaatatg gttgtatagt ttatcataag gaactcaaaa gaattactgt 8940
gacaacctat aatcaattct tgacatggaa agatattagc cttagtagat taaatgtttg 9000
tttaattaca tggattagta actgcttgaa cacattaaat aaaagcttag gcttaagatg 9060
cggattcaat aatgttatct tgacacaact attcctttat ggagattgta tactaaagct 9120
atttcacaat gaggggttct acataataaa agaggtagag ggatttatta tgtctctaat 9180
tttaaatata acagaagaag atcaattcag aaaacgattt tataatagta tgctcaacaa 9240
catcacagat gctgctaata aagctcagaa aaatctgcta tcaagagtat gtcatacatt 9300
attagataag acagtgtccg ataatataat aaatggcaga tggataattc tattaagtaa 9360
gttccttaaa ttaattaagc ttgcaggtga caataacctt aacaatctga gtgaactata 9420
ttttttgttc agaatatttg gacacccaat ggtagatgaa agacaagcca tggatgctgt 9480
taaaattaat tgcaatgaga ccaaatttta cttgttaagc agtctgagta tgttaagagg 9540
tgcctttata tatagaatta taaaagggtt tgtaaataat tacaacagat ggcctacttt 9600
aagaaatgct attgttttac ccttaagatg gttaacttac tataaactaa acacttatcc 9660
ttctttgttg gaacttacag aaagagattt gattgtgtta tcaggactac gtttctatcg 9720
tgagtttcgg ttgcctaaaa aagtggatct tgaaatgatt ataaatgata aagctatatc 9780
acctcctaaa aatttgatat ggactagttt ccctagaaat tacatgccat cacacataca 9840
aaactatata gaacatgaaa aattaaaatt ttccgagagt gataaatcaa gaagagtatt 9900
agagtattat ttaagagata acaaattcaa tgaatgtgat ttatacaact gtgtagttaa 9960
tcaaagttat ctcaacaacc ctaatcatgt ggtatcattg acaggcaaag aaagagaact 10020
cagtgtaggt agaatgtttg caatgcaacc gggaatgttc agacaggttc aaatattggc 10080
agagaaaatg atagctgaaa acattttaca attctttcct gaaagtctta caagatatgg 10140
tgatctagaa ctacaaaaaa tattagaact gaaagcagga ataagtaaca aatcaaatcg 10200
ctacaatgat aattacaaca attacattag taagtgctct atcatcacag atctcagcaa 10260
attcaatcaa gcatttcgat atgaaacgtc atgtatttgt agtgatgtgc tggatgaact 10320
gcatggtgta caatctctat tttcctggtt acatttaact attcctcatg tcacaataat 10380
atgcacatat aggcatgcac ccccctatat aggagatcat attgtagatc ttaacaatgt 10440
agatgaacaa agtggattat atagatatca catgggtggc atcgaagggt ggtgtcaaaa 10500
actatggacc atagaagcta tatcactatt ggatctaata tctctcaaag ggaaattctc 10560
aattactgct ttaattaatg gtgacaatca atcaatagat ataagcaaac caatcagact 10620
catggaaggt caaactcatg ctcaagcaga ttatttgcta gcattaaata gccttaaatt 10680
actgtataaa gagtatgcag gcataggcca caaattaaaa ggaactgaga cttatatatc 10740
acgagatatg caatttatga gtaaaacaat tcaacataac ggtgtatatt acccagctag 10800
tataaagaaa gtcctaagag tgggaccgtg gataaacact atacttgatg atttcaaagt 10860
gagtctagaa tctataggta gtttgacaca agaattagaa tatagaggtg aaagtctatt 10920
atgcagttta atatttagaa atgtatggtt atataatcag attgctctac aattaaaaaa 10980
tcatgcatta tgtaacaata aactatattt ggacatatta aaggttctga aacacttaaa 11040
aacctttttt aatcttgata atattgatac agcattaaca ttgtatatga atttacccat 11100
gttatttggt ggtggtgatc ccaacttgtt atatcgaagt ttctatagaa gaactcctga 11160
cttcctcaca gaggctatag ttcactctgt gttcatactt agttattata caaaccatga 11220
cttaaaagat aaacttcaag atctgtcaga tgatagattg aataagttct taacatgcat 11280
aatcacgttt gacaaaaacc ctaatgctga attcgtaaca ttgatgagag atcctcaagc 11340
tttagggtct gagagacaag ctaaaattac tagcgaaatc aatagactgg cagttacaga 11400
ggttttgagt acagctccaa acaaaatatt ctccaaaagt gcacaacatt atactactac 11460
agagatagat ctaaatgata ttatgcaaaa tatagaacct acatatcctc atgggctaag 11520
agttgtttat gaaagtttac ccttttataa agcagagaaa atagtaaatc ttatatcagg 11580
tacaaaatct ataactaaca tactggaaaa aacttctgcc atagacttaa cagatattga 11640
tagagccact gagatgatga ggaaaaacat aactttgctt ataaggatac ttccattgga 11700
ttgtaacaga gataaaagag agatattgag tatggaaaac ctaagtatta ctgaattaag 11760
caaatatgtt agggaaagat cttggtcttt atccaatata gttggtgtta catcacccag 11820
tatcatgtat acaatggaca tcaaatatac tacaagcact atatctagtg gcataattat 11880
agagaaatat aatgttaaca gtttaacacg tggtgagaga ggacccacta aaccatgggt 11940
tggttcatct acacaagaga aaaaaacaat gccagtttat aatagacaag tcttaaccaa 12000
aaaacagaga gatcaaatag atctattagc aaaattggat tgggtgtatg catctataga 12060
taacaaggat gaattcatgg aagaactcag cataggaacc cttgggttaa catatgaaaa 12120
ggccaagaaa ttatttccac aatatttaag tgtcaattat ttgcatcgcc ttacagtcag 12180
tagtagacca tgtgaattcc ctgcatcaat accagcttat agaacaacaa attatcactt 12240
tgacactagc cctattaatc gcatattaac agaaaagtat ggtgatgaag atattgacat 12300
agtattccaa aactgtataa gctttggcct tagtttaatg tcagtagtag aacaatttac 12360
taatgtatgt cctaacagaa ttattctcat acctaagctt aatgagatac atttgatgaa 12420
acctcccata ttcacaggtg atgttgatat tcacaagtta aaacaagtga tacaaaaaca 12480
gcatatgttt ttaccagaca aaataagttt gactcaatat gtggaattat tcttaagtaa 12540
taaaacactc aaatctggat ctcatgttaa ttctaattta atattggcac ataaaatatc 12600
tgactatttt cataatactt acattttaag tactaattta gctggacatt ggattctgat 12660
tatacaactt atgaaagatt ctaaaggtat ttttgaaaaa gattggggag agggatatat 12720
aactgatcat atgtttatta atttgaaagt tttcttcaat gcttataaga cctatctctt 12780
gtgttttcat aaaggttatg gcaaagcaaa gctggagtgt gatatgaaca cttcagatct 12840
tctatgtgta ttggaattaa tagacagtag ttattggaag tctatgtcta aggtattttt 12900
agaacaaaaa gttatcaaat acattcttag ccaagatgca agtttacata gagtaaaagg 12960
atgtcatagc ttcaaattat ggtttcttaa acgtcttaat gtagcagaat tcacagtttg 13020
cccttgggtt gttaacatag attatcatcc aacacatatg aaagcaatat taacttatat 13080
agatcttgtt agaatgggat tgataaatat agatagaata cacattaaaa ataaacacaa 13140
attcaatgat gaattttata cttctaatct cttctacatt aattataact tctcagataa 13200
tactcatcta ttaactaaac atataaggat tgctaattct gaattagaaa ataattacaa 13260
caaattatat catcctacac cagaaaccct agagaatata ctagccaatc cgattaaaag 13320
taatgacaaa aagacactga atgactattg tataggtaaa aatgttgact caataatgtt 13380
accattgtta tctaataaga agcttattaa atcgtctgca atgattagaa ccaattacag 13440
caaacaagat ttgtataatt tattccctat ggttgtgatt gatagaatta tagatcattc 13500
aggcaataca gccaaatcca accaacttta cactactact tcccaccaaa tatccttagt 13560
gcacaatagc acatcacttt actgcatgct tccttggcat catattaata gattcaattt 13620
tgtatttagt tctacaggtt gtaaaattag tatagagtat attttaaaag atcttaaaat 13680
taaagatccc aattgtatag cattcatagg tgaaggagca gggaatttat tattgcgtac 13740
agtagtggaa cttcatcctg acataagata tatttacaga agtctgaaag attgcaatga 13800
tcatagttta cctattgagt ttttaaggct gtacaatgga catatcaaca ttgattatgg 13860
tgaaaatttg accattcctg ctacagatgc aaccaacaac attcattggt cttatttaca 13920
tataaagttt gctgaaccta tcagtctttt tgtctgtgat gccgaattgt ctgtaacagt 13980
caactggagt aaaattataa tagaatggag caagcatgta agaaagtgca agtactgttc 14040
ctcagttaat aaatgtatgt taatagtaaa atatcatgct caagatgata ttgatttcaa 14100
attagacaat ataactatat taaaaactta tgtatgctta ggcagtaagt taaagggatc 14160
ggaggtttac ttagtcctta caataggtcc tgcgaatata ttcccagtat ttaatgtagt 14220
acaaaatgct aaattgatac tatcaagaac caaaaatttc atcatgccta agaaagctga 14280
taaagagtct attgatgcaa atattaaaag tttgataccc tttctttgtt accctataac 14340
aaaaaaagga attaatactg cattgtcaaa actaaagagt gttgttagtg gagatatact 14400
atcatattct atagctggac gtaatgaagt tttcagcaat aaacttataa atcataagca 14460
tatgaacatc ttaaaatggt tcaatcatgt tttaaatttc agatcaacag aactaaacta 14520
taaccattta tatatggtag aatctacata tccttaccta agtgaattgt taaacagctt 14580
gacaaccaat gaacttaaaa aactgattaa aatcacaggt agtctgttat acaactttca 14640
taatgaataa tgaataaaga tcttataata aaaattccca tagctataca ctaacactgt 14700
attcaattat agttattaaa aattaaaaat catataattt tttaaataac ttttagtgaa 14760
ctaatcctaa agttatcatt ttaatcttgg aggaataaat ttaaacccta atctaattgg 14820
tttatatgtg tattaactaa attacgagat attagttttt gacacttttt ttctcgt 14877
<210> 7
<211> 14877
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 7
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtta atacttgata 4500
aagtagttaa ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacat 4560
tggggcaaat gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cattagaaag 4620
gacctgggac actctcaatc atttattatt catatcatcg tgcttatata agttaaatct 4680
taaatctgta gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat 4740
aattgcagcc atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacaccaa caactgcaat 4800
catacaagat gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca cccagaatcc 4860
tcagcttgga atcagtccct ctaatccgtc tgaaattaca tcacaaatca ccaccatact 4920
agcttcaaca acaccaggag tcaagtcaac cctgcaatcc acaacagtca agaccaaaaa 4980
cacaacaaca actcaaacac aacccagcaa gcccaccaca aaacaacgcc aaaacaaacc 5040
accaagcaaa cccaataatg attttcactt tgaagtgttc aactttgtac cctgcagcat 5100
atgcagcaac aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg 5160
aaagaaaacc actaccaagc ccacaaaaaa accaaccctc aagacaacca aaaaagatcc 5220
caaacctcaa accactaaat caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac 5280
catcaacacc accaaaacaa acatcataac tacactactc acctccaaca ccacaggaaa 5340
tccagaactc acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaact tcctccgaag gcaatccaag 5400
cccttctcaa gtctctacaa catccgagta cccatcacaa ccttcatctc cacccaacac 5460
accacgccag tagttactta aaaacatatt atcacaaaag gccttgacca acttaaacag 5520
aatcaaaata aactctgggg caaataacaa tggagttgct aatcctcaaa gcaaatgcaa 5580
ttaccacaat cctcactgca gtcacatttt gttttgcttc tggtcaaaac atcactgaag 5640
aattttatca atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctgagaactg 5700
gttggtatac cagtgttata actatagaat taagtaatat caagaaaaat aagtgtaatg 5760
gaacagatgc taaggtaaaa ttgataaaac aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa 5820
cagaattgca gttgctcatg caaagcacac aagcaacaaa caatcgagcc agaagagaac 5880
taccaaggtt tatgaattat acactcaaca atgccaaaaa aaccaatgta acattaagca 5940
agaaaaggaa aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg 6000
gcgttgctgt atctaaggtc ctgcacctag aaggggaagt gaacaagatc aaaagtgctc 6060
tactatccac aaacaaggct gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtt ttaaccagca 6120
aagtgttaga cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aacaagcaaa 6180
gctgcagcat atcaaatata gaaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac 6240
tagagattac cagggaattt agtgttaatg caggcgtaac tacacctgta agcacttaca 6300
tgttaactaa tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga 6360
aaaagttaat gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca 6420
taataaaaga ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gttatagata 6480
caccctgttg gaaactacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcca 6540
acatctgttt aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt 6600
tcttcccaca agctgaaaca tgtaaagttc aatcaaatcg agtattttgt gacacaatga 6660
acagtttaac attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aaccccaaat 6720
atgattgtaa aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag 6780
gagccattgt gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa 6840
tcataaagac attttctaac gggtgcgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt 6900
ctgtaggtaa cacattatat tatgtaaata agcaagaagg taaaagtctc tatgtaaaag 6960
gtgaaccaat aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat 7020
caatatctca agtcaacgag aagattaacc agagcctagc atttattcgt aaatccgatg 7080
aattattaca taatgtaaat gctggtaaat ccaccacaaa tatcatgata actactataa 7140
ttatagtgat tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ttatactgta 7200
aggccagaag cacaccagtc acactaagca aagatcaact gagtggtata aataatattg 7260
catttagtaa ctaaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc 7320
tcatagacaa cccatctgtc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctca 7380
tctataaacc atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac 7440
acaattgcat gccagattaa cttaccatct gtaaaaatga aaactggggc aaatatgtca 7500
cgaaggaatc cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct taaatggtaa gaggtgtcat 7560
tttagtcata attattttga atggccaccc catgcactgc ttgtaagaca aaactttatg 7620
ttaaacagaa tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga 7680
gctgcagagt tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt 7740
tatataggat caataaacaa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc 7800
ctcactgaac tcaatagtga tgatatcaaa aagctgaggg acaatgaaga gctaaattca 7860
cccaagataa gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat 7920
aaacaaacta tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa 7980
aacacattgg atatccataa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatc aactgttagt 8040
gatacaaatg accatgccaa aaataatgat actacctgac aaataagctt caattctaac 8100
actcaccaca tcgttacatt attaattcaa acaattcaag ttgtgggaca aaatggatcc 8160
cattattaat ggaaattctg ctaatgttta tctaaccgat agttatttaa aaggtgttat 8220
ctctttctca gagtgtaatg ctttaggaag ttacatattc aatggtcctt atctcaaaaa 8280
tgattatacc aacttaatta gtagacaaaa tccattaata gaacacatga atctaaagaa 8340
actaaatata acacagtcct taatatctaa gtatcataaa ggtgaaataa aattagaaga 8400
acctacttat tttcagtcat tacttatgac atacaagagt atgacctcgt cagaacagat 8460
tgctaccact aatttactta aaaagataat aagaagagct atagaaataa gtgatgtcaa 8520
agtctatgct atattgaata aactagggct taaagaaaag gacaagatta aatccaacaa 8580
tggacaagat gaagacaact cagttattac gaccataatc aaagatgata tactttcagc 8640
tgttaaagat aatcaatctc atcttaaagc agacaaaaat cactctacaa aacaaaaaga 8700
cacaatcaaa acaacactct tgaagaaatt gatgtgttca atgcaacatc ctccatcatg 8760
gttaatacat tggtttaact tatacacaaa attaaacaac atattaacac agtatcgatc 8820
aaatgaggta aaaaaccatg ggtttacatt gatagataat caaactctta gtggatttca 8880
atttattttg aaccaatatg gttgtatagt ttatcataag gaactcaaaa gaattactgt 8940
gacaacctat aatcaattct tgacatggaa agatattagc cttagtagat taaatgtttg 9000
tttaattaca tggattagta actgcttgaa cacattaaat aaaagcttag gcttaagatg 9060
cggattcaat aatgttatct tgacacaact attcctttat ggagattgta tactaaagct 9120
atttcacaat gaggggttct acataataaa agaggtagag ggatttatta tgtctctaat 9180
tttaaatata acagaagaag atcaattcag aaaacgattt tataatagta tgctcaacaa 9240
catcacagat gctgctaata aagctcagaa aaatctgcta tcaagagtat gtcatacatt 9300
attagataag acagtgtccg ataatataat aaatggcaga tggataattc tattaagtaa 9360
gttccttaaa ttaattaagc ttgcaggtga caataacctt aacaatctga gtgaactata 9420
ttttttgttc agaatatttg gacacccaat ggtagatgaa agacaagcca tggatgctgt 9480
taaaattaat tgcaatgaga ccaaatttta cttgttaagc agtctgagta tgttaagagg 9540
tgcctttata tatagaatta taaaagggtt tgtaaataat tacaacagat ggcctacttt 9600
aagaaatgct attgttttac ccttaagatg gttaacttac tataaactaa acacttatcc 9660
ttctttgttg gaacttacag aaagagattt gattgtgtta tcaggactac gtttctatcg 9720
tgagtttcgg ttgcctaaaa aagtggatct tgaaatgatt ataaatgata aagctatatc 9780
acctcctaaa aatttgatat ggactagttt ccctagaaat tacatgccat cacacataca 9840
aaactatata gaacatgaaa aattaaaatt ttccgagagt gataaatcaa gaagagtatt 9900
agagtattat ttaagagata acaaattcaa tgaatgtgat ttatacaact gtgtagttaa 9960
tcaaagttat ctcaacaacc ctaatcatgt ggtatcattg acaggcaaag aaagagaact 10020
cagtgtaggt agaatgtttg caatgcaacc gggaatgttc agacaggttc aaatattggc 10080
agagaaaatg atagctgaaa acattttaca attctttcct gaaagtctta caagatatgg 10140
tgatctagaa ctacaaaaaa tattagaact gaaagcagga ataagtaaca aatcaaatcg 10200
ctacaatgat aattacaaca attacattag taagtgctct atcatcacag atctcagcaa 10260
attcaatcaa gcatttcgat atgaaacgtc atgtatttgt agtgatgtgc tggatgaact 10320
gcatggtgta caatctctat tttcctggtt acatttaact attcctcatg tcacaataat 10380
atgcacatat aggcatgcac ccccctatat aggagatcat attgtagatc ttaacaatgt 10440
agatgaacaa agtggattat atagatatca catgggtggc atcgaagggt ggtgtcaaaa 10500
actatggacc atagaagcta tatcactatt ggatctaata tctctcaaag ggaaattctc 10560
aattactgct ttaattaatg gtgacaatca atcaatagat ataagcaaac caatcagact 10620
catggaaggt caaactcatg ctcaagcaga ttatttgcta gcattaaata gccttaaatt 10680
actgtataaa gagtatgcag gcataggcca caaattaaaa ggaactgaga cttatatatc 10740
acgagatatg caatttatga gtaaaacaat tcaacataac ggtgtatatt acccagctag 10800
tataaagaaa gtcctaagag tgggaccgtg gataaacact atacttgatg atttcaaagt 10860
gagtctagaa tctataggta gtttgacaca agaattagaa tatagaggtg aaagtctatt 10920
atgcagttta atatttagaa atgtatggtt atataatcag attgctctac aattaaaaaa 10980
tcatgcatta tgtaacaata aactatattt ggacatatta aaggttctga aacacttaaa 11040
aacctttttt aatcttgata atattgatac agcattaaca ttgtatatga atttacccat 11100
gttatttggt ggtggtgatc ccaacttgtt atatcgaagt ttctatagaa gaactcctga 11160
cttcctcaca gaggctatag ttcactctgt gttcatactt agttattata caaaccatga 11220
cttaaaagat aaacttcaag atctgtcaga tgatagattg aataagttct taacatgcat 11280
aatcacgttt gacaaaaacc ctaatgctga attcgtaaca ttgatgagag atcctcaagc 11340
tttagggtct gagagacaag ctaaaattac tagcgaaatc aatagactgg cagttacaga 11400
ggttttgagt acagctccaa acaaaatatt ctccaaaagt gcacaacatt atactactac 11460
agagatagat ctaaatgata ttatgcaaaa tatagaacct acatatcctc atgggctaag 11520
agttgtttat gaaagtttac ccttttataa agcagagaaa atagtaaatc ttatatcagg 11580
tacaaaatct ataactaaca tactggaaaa aacttctgcc atagacttaa cagatattga 11640
tagagccact gagatgatga ggaaaaacat aactttgctt ataaggatac ttccattgga 11700
ttgtaacaga gataaaagag agatattgag tatggaaaac ctaagtatta ctgaattaag 11760
caaatatgtt agggaaagat cttggtcttt atccaatata gttggtgtta catcacccag 11820
tatcatgtat acaatggaca tcaaatatac tacaagcact atatctagtg gcataattat 11880
agagaaatat aatgttaaca gtttaacacg tggtgagaga ggacccacta aaccatgggt 11940
tggttcatct acacaagaga aaaaaacaat gccagtttat aatagacaag tcttaaccaa 12000
aaaacagaga gatcaaatag atctattagc aaaattggat tgggtgtatg catctataga 12060
taacaaggat gaattcatgg aagaactcag cataggaacc cttgggttaa catatgaaaa 12120
ggccaagaaa ttatttccac aatatttaag tgtcaattat ttgcatcgcc ttacagtcag 12180
tagtagacca tgtgaattcc ctgcatcaat accagcttat agaacaacaa attatcactt 12240
tgacactagc cctattaatc gcatattaac agaaaagtat ggtgatgaag atattgacat 12300
agtattccaa aactgtataa gctttggcct tagtttaatg tcagtagtag aacaatttac 12360
taatgtatgt cctaacagaa ttattctcat acctaagctt aatgagatac atttgatgaa 12420
acctcccata ttcacaggtg atgttgatat tcacaagtta aaacaagtga tacaaaaaca 12480
gcatatgttt ttaccagaca aaataagttt gactcaatat gtggaattat tcttaagtaa 12540
taaaacactc aaatctggat ctcatgttaa ttctaattta atattggcac ataaaatatc 12600
tgactatttt cataatactt acattttaag tactaattta gctggacatt ggattctgat 12660
tatacaactt atgaaagatt ctaaaggtat ttttgaaaaa gattggggag agggatatat 12720
aactgatcat atgtttatta atttgaaagt tttcttcaat gcttataaga cctatctctt 12780
gtgttttcat aaaggttatg gcaaagcaaa gctggagtgt gatatgaaca cttcagatct 12840
tctatgtgta ttggaattaa tagacagtag ttattggaag tctatgtcta aggtattttt 12900
agaacaaaaa gttatcaaat acattcttag ccaagatgca agtttacata gagtaaaagg 12960
atgtcatagc ttcaaattat ggtttcttaa acgtcttaat gtagcagaat tcacagtttg 13020
cccttgggtt gttaacatag attatcatcc aacacatatg aaagcaatat taacttatat 13080
agatcttgtt agaatgggat tgataaatat agatagaata cacattaaaa ataaacacaa 13140
attcaatgat gaattttata cttctaatct cttctacatt aattataact tctcagataa 13200
tactcatcta ttaactaaac atataaggat tgctaattct gaattagaaa ataattacaa 13260
caaattatat catcctacac cagaaaccct agagaatata ctagccaatc cgattaaaag 13320
taatgacaaa aagacactga atgactattg tataggtaaa aatgttgact caataatgtt 13380
accattgtta tctaataaga agcttattaa atcgtctgca atgattagaa ccaattacag 13440
caaacaagat ttgtataatt tattccctat ggttgtgatt gatagaatta tagatcattc 13500
aggcaataca gccaaatcca accaacttta cactactact tcccaccaaa tatccttagt 13560
gcacaatagc acatcacttt actgcatgct tccttggcat catattaata gattcaattt 13620
tgtatttagt tctacaggtt gtaaaattag tatagagtat attttaaaag atcttaaaat 13680
taaagatccc aattgtatag cattcatagg tgaaggagca gggaatttat tattgcgtac 13740
agtagtggaa cttcatcctg acataagata tatttacaga agtctgaaag attgcaatga 13800
tcatagttta cctattgagt ttttaaggct gtacaatgga catatcaaca ttgattatgg 13860
tgaaaatttg accattcctg ctacagatgc aaccaacaac attcattggt cttatttaca 13920
tataaagttt gctgaaccta tcagtctttt tgtctgtgat gccgaattgt ctgtaacagt 13980
caactggagt aaaattataa tagaatggag caagcatgta agaaagtgca agtactgttc 14040
ctcagttaat aaatgtatgt taatagtaaa atatcatgct caagatgata ttgatttcaa 14100
attagacaat ataactatat taaaaactta tgtatgctta ggcagtaagt taaagggatc 14160
ggaggtttac ttagtcctta caataggtcc tgcgaatata ttcccagtat ttaatgtagt 14220
acaaaatgct aaattgatac tatcaagaac caaaaatttc atcatgccta agaaagctga 14280
taaagagtct attgatgcaa atattaaaag tttgataccc tttctttgtt accctataac 14340
aaaaaaagga attaatactg cattgtcaaa actaaagagt gttgttagtg gagatatact 14400
atcatattct atagctggac gtaatgaagt tttcagcaat aaacttataa atcataagca 14460
tatgaacatc ttaaaatggt tcaatcatgt tttaaatttc agatcaacag aactaaacta 14520
taaccattta tatatggtag aatctacata tccttaccta agtgaattgt taaacagctt 14580
gacaaccaat gaacttaaaa aactgattaa aatcacaggt agtctgttat acaactttca 14640
taatgaataa tgaataaaga tcttataata aaaattccca tagctataca ctaacactgt 14700
attcaattat agttattaaa aattaaaaat catataattt tttaaataac ttttagtgaa 14760
ctaatcctaa agttatcatt ttaatcttgg aggaataaat ttaaacccta atctaattgg 14820
tttatatgtg tattaactaa attacgagat attagttttt gacacttttt ttctcgt 14877
<210> 8
<211> 897
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 8
atgtctaaga caaaggatca gcggacagcc aaaacactgg aacggacatg ggataccctg 60
aatcacctcc tcttcatcag cagttgcctg tacaagctca atctgaagtc catcgcccag 120
atcactctct ccatccttgc catgatcatc tctacaagcc tcatcattgc cgcaattatc 180
ttcatcgcca gcgctaacca caaggtcacc cttaccacag ccattattca ggatgccacc 240
aaccagatca agaacacaac ccctacctac ctgacacaga accctcagct tggaatttca 300
ctgagcaacc tgtccgaaac cacatctaaa cctacaacca tcttggctct gaccacacca 360
aacgccgagt ccaccccaca aagtaccaca gtgaagacca aaaacaccac aaccacacag 420
attcagccaa gcaagcctac aactaagcaa aggcagaaca agccacagaa caaacccaac 480
aacgactttc actttgaggt gttcaacttt gtgccctgct ccatttgctc caacaaccct 540
acctgttggg ctatctgcaa gaggatcccc aacaagaagc ccggcaggaa gactactact 600
aagcctacta aacagccagc cattaagacc actaagaagg acccaaagcc acagacaacc 660
aagccaaagg aggtgctcac taccaagccc actgagaagc ccaccattaa caccactaaa 720
accaacatcc gcacaacatt gctgacatca aacattacag agaaccagga gcacacaagc 780
cagaaggaga cactgcatag cactacatcc gaaggcaatc ccagcccaag ccaggtctat 840
actacctcag agtacctgtc ccagagcctg agccctagca acactactag atggtag 897
<210> 9
<211> 1725
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 9
atggagctcc tcattctcaa agccaacgca atcacaacaa ttctgaccgc cgtcacattc 60
tgctttgcct ccggacagaa catcacagaa gagttttacc aaagtacatg cagcgccgtg 120
agcaaaggct acctgtccgc cctgaggaca gggtggtaca catccgtgat taccattgag 180
ctgagtaata tcaagaagaa caagtgcaac ggcactgatg ccaaagtgaa gctcattaaa 240
caggaactcg ataagtacaa gaacgccgtg actgagctcc agctgctgat gcagtcaact 300
caggctacaa acaacagagc ccggagggag ctgcccaggt ttatgaacta caccctgaac 360
aacgccaaga agaccaacgt gacattgagc aagaagagga agcggcggtt cctggggttc 420
ttgctaggtg tgggcagcgc tattgcttct ggcgtcgccg tctccaaggt gctgcacctg 480
gaaggcgaag tgaataagat taagtccgca ctgcttagca ccaataaggc cgtcgtgagc 540
ctgtctaacg gagtgagtgt gctcacaagc aaggtcctcg atctcaagaa ctacattgat 600
aagcagctcc tgcccatcgt caacaagcag tcatgctcca ttagtaacat cgagaccgtg 660
attgaatttc aacagaagaa caaccggctc ctggagatta ctagggagtt cagcgtgaac 720
gccggggtga caacaccagt ctccacctat atgcttacca acagcgagtt gctctccctg 780
attaacgata tgccaattac aaacgaccag aagaagctga tgtcaaacaa cgtccagatt 840
gtccggcagc agtcctactc aatcatgtcc attattaagg aggaggtcct ggcttacgtc 900
gtgcagctgc ctctttatgg ggtgatcgac accccttgct ggaagctcca tacatcccct 960
ctgtgcacta ccaacaccaa ggaggggtcc aacatctgct tgacaagaac cgatcgcggc 1020
tggtactgcg ataacgcagg cagtgtctcc ttctttcccc aggccgagac ttgtaaggtg 1080
cagtctaacc gcgtcttctg cgacaccatg aacagcctga cccttcccag cgaggtgaac 1140
ctttgtaacg tggacatctt caacccaaag tatgattgta agattatgac tagcaaaacc 1200
gatgtcagca gcagcgtgat cactagcctg ggcgctatcg tcagctgcta cggaaagact 1260
aagtgcaccg ccagcaacaa gaacagaggc atcatcaaga ccttcagtaa tggatgtgac 1320
tacgtgtcca acaaaggggt ggatacagtg agcgtgggaa acacattgta ctacgtgaac 1380
aaacaggagg ggaagtcctt gtacgtgaag ggtgagccca ttatcaactt ctacgaccct 1440
ctcgtgttcc catcagacga gtttgacgcc tccatctccc aggtgaacga gaagatcaat 1500
cagtcactgg cctttattag gaaatccgac gagctgctgc acaacgtcaa cgccggaaag 1560
tctaccacta acatcatgat caccacaatc atcattgtga tcatcgtcat cctcctgagc 1620
ttgatcgctg tcgggttgct gttgtactgc aaggcccggt ccacacccgt gactctgagc 1680
aaggaccagc tgtctggcat taacaacatc gcctttagca actaa 1725
<210> 10
<211> 1725
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 10
atggatttgc caatcctcaa gacaaatgct attaccacaa tccttgctgc agtcacactc 60
tgtttcgctt ccagtcaaaa tatcactgaa gaattttatc aatcaacatg cagtgcagtt 120
agcaaaggct atcttagtgc tctaagaact ggttggtata ctagtgttat aactatagaa 180
ttaagtaata tcaaagaaaa taagtgtaat ggaacagacg ctaaggtaaa attgataaaa 240
caagaattag ataaatataa aaatgctgta acagaactgc agttgctcat gcaaagcacg 300
ccagcatcca acaatcgagc cagaagagaa ctaccaagat ttatgaatta tacactcaac 360
aataccaaaa acaccaatgt aacattaagc aagaaaagga aaagaagatt tcttggcttt 420
ttgttagggg ttggatctgc aatcgccagt ggcattgctg tatctaaggt cctgcactta 480
gaaggggaag tgaacaaaat caaaagtgct ctactatcca caaacaaggc tgtagtcagc 540
ttatctaatg gagtcagtgt cttaaccagc aaagtgttag atctcaaaaa ctatatagat 600
aaacagttgt tacctattgt gaacaagcaa agctgcagca tatcaaacat tgaaactgtg 660
atagagttcc aacaaaagaa caacagacta ctagagatta ccagggaatt tagtgttaat 720
gcaggtgtaa ctacacctgt aagcacttat atgttaacta atagtgaatt attatcatta 780
atcaatgata tgcctataac aaatgatcag aaaaagttaa tgtccaacaa tgttcaaata 840
gttagacagc aaagttactc tatcatgtca ataataaagg aggaagtctt agcatatgta 900
gtacaattac cactatatgg tgtaatagat acaccttgtt ggaaactgca cacatcccct 960
ctatgtacaa cctacacaaa ggaagggtcc aacatctgct taacaagaac cgacagggga 1020
tggtactgtg acaatgcagg atcagtatct tttttcccac aagctgaaac atgtaaagtt 1080
caatcgaatc gggtattttg tgacacaatg aacagtttaa cattaccaag tgaggtaaat 1140
ctctgcaaca ttgacatatt caaccccaaa tatgattgca aaattatgac ttcaaaaaca 1200
gatgtaagta gctctgttat cacatctcta ggagccattg tgtcatgcta tggcaaaacc 1260
aaatgtacag catccaataa aaatcgtggg atcataaaga cattttctaa tgggtgtgat 1320
tatgtatcaa ataagggggt ggatactgtg tctgtaggta atacattata ttatgtaaat 1380
aagcaagaag gcaaaagtct ctatgtaaaa ggtgaaccaa taataaattt ctatgatcca 1440
ttagttttcc cctctgatga atttgatgca tcaatatctc aagtcaatga gaagattaac 1500
cagagtctag catttatccg taaatcagat gaattattac ataatgtaaa tgctggtaaa 1560
tccaccacaa atatcatgat aactactata attatagtaa ttgtagtaat attgttatca 1620
ttaattgcag ttggactgct tctatactgc aaggccagaa gcacaccagt cacactaagt 1680
aaggatcaac tgagtggtat aaacaatatt gcatttagta gctga 1725
<210> 11
<211> 1725
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 11
atggaccttc caatcctgaa gaccaacgct atcaccacca tcctcgcagc tgtgactctt 60
tgtttcgcat cctcccaaaa catcaccgaa gagttctacc agtccacctg ttccgcagtg 120
tctaagggat accttagcgc tctcagaacc ggatggtaca catccgtgat cactatcgaa 180
ctgagcaaca tcaaggagaa caagtgcaac ggcaccgacg ctaaggtgaa gctcatcaag 240
caggaactgg acaagtacaa gaacgccgtg accgaacttc agctccttat gcagtctacc 300
ccagcttcca acaacagagc cagaagggag ctcccaaggt ttatgaacta caccctcaac 360
aacaccaaga acaccaacgt gaccctgtcc aagaagagga agaggcggtt ccttggattc 420
ctcttgggag tcggatctgc tatcgcctca ggcattgccg tcagtaaagt gttgcatttg 480
gagggcgagg tcaacaaaat caagtccgcc ttgttgtcca ctaacaaggc cgtcgtgtct 540
ttgtccaacg gggtgtctgt cttgacaagt aaggtgttgg acttgaagaa ctacatcgac 600
aagcagctgc tgcctatcgt caacaagcag tcctgctcta tcagcaacat cgagaccgtg 660
atcgagttcc agcagaagaa caaccggctg ctggagatca caagggagtt cagtgtcaac 720
gccggcgtca caacacctgt gtcaacttat atgctgacaa actcagagct gctgtcactg 780
atcaacgaca tgcctatcac caacgaccag aagaagctga tgagcaacaa cgtgcagatc 840
gtgaggcagc agtcatacag catcatgtcc atcatcaagg aggaagtcct ggcctacgtg 900
gtccaactgc ctctgtacgg cgtgattgat actccatgtt ggaagctgca cacatcacca 960
ctgtgtacca cttacaccaa ggaggggagt aacatctgcc tgactcggac agatagaggg 1020
tggtattgcg ataatgccgg cagtgtctcc tttttccccc aggccgagac ttgcaaagtc 1080
cagagcaatc gcgtgttttg cgatacaatg aatagcctga cactccccag cgaggtgaat 1140
ctctgcaata ttgatatttt caaccccaag tacgactgca agatcatgac cagcaagacc 1200
gacgtcagca gcagcgtgat tactagcctc ggagccattg tgagctgcta tgggaaaaca 1260
aaatgcacag cctccaacaa aaacagaggc attatcaaga ctttctccaa cgggtgcgat 1320
tacgtgtcca acaagggcgt ggatactgtg agcgtgggga acacactcta ctacgtgaac 1380
aaacaggagg ggaaaagcct gtacgtgaaa ggcgagccca ttattaactt ttacgaccct 1440
ctggtgtttc ccagcgatga gtttgatgcc agcatctccc aggtgaacga gaagattaac 1500
cagtccctcg cctttattcg caagagcgat gagctgctgc acaacgtgaa cgccggcaag 1560
tccactacaa acattatgat tacaacaatt attattgtca ttgtcgtcat tctgctcagc 1620
ctgattgccg tcggcctgct gctctactgc aaggccaggt ccacacccgt gacactcagc 1680
aaggatcagc tgtccggcat taacaacatt gcctttagca gctaa 1725
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 12
Ser Asp Thr Asn Asp His Ala Lys Asn Asn Asp Thr Thr
1 5 10
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 13
Met Thr Met Pro Lys Ile Met Ile Leu Pro Asp Lys Tyr Pro Cys
1 5 10 15
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 14
Ala Arg Val Asn Thr
1 5
<210> 15
<211> 14982
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 15
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcgat taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtaa ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagcaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccata aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
cgaccacgcc aaaaataacg atactaccta acactcaatt ctaacactca ccacatcgtt 8220
acattattaa ttcaaacaat tcaagttgtg ggacaaaatg gatcccatta ttaatggaaa 8280
ttctgctaat gtttatctaa ccgatagtta tttaaaaggt gttatctctt tctcagagtg 8340
taatgcttta ggaagttaca tattcaatgg tccttatctc aaaaatgatt ataccaactt 8400
aattagtaga caaaatccat taatagaaca catgaatcta aagaaactaa atataacaca 8460
gtccttaata tctaagtatc ataaaggtga aataaaatta gaagaaccta cttattttca 8520
gtcattactt atgacataca agagtatgac ctcgtcagaa cagattgcta ccactaattt 8580
acttaaaaag ataataagaa gagctataga aataagtgat gtcaaagtct atgctatatt 8640
gaataaacta gggcttaaag aaaaggacaa gattaaatcc aacaatggac aagatgaaga 8700
caactcagtt attacgacca taatcaaaga tgatatactt tcagctgtta aagataatca 8760
atctcatctt aaagcagaca aaaatcactc tacaaaacaa aaagacacaa tcaaaacaac 8820
actcttgaag aaattgatgt gttcaatgca acatcctcca tcatggttaa tacattggtt 8880
taacttatac acaaaattaa acaacatatt aacacagtat cgatcaaatg aggtaaaaaa 8940
ccatgggttt acattgatag ataatcaaac tcttagtgga tttcaattta ttttgaacca 9000
atatggttgt atagtttatc ataaggaact caaaagaatt actgtgacaa cctataatca 9060
attcttgaca tggaaagata ttagccttag tagattaaat gtttgtttaa ttacatggat 9120
tagtaactgc ttgaacacat taaataaaag cttaggctta agatgcggat tcaataatgt 9180
tatcttgaca caactattcc tttatggaga ttacatacta aagctatttc acaatgaggg 9240
gttctacata ataaaagagg tagagggatt tattatgtct ctaattttaa atataacaga 9300
agaagatcaa ttcagaaaac gattttataa tagtatgctc aacaacatca cagatgctgc 9360
taataaagct cagaaaaatc tgctatcaag agtatgtcat acattattag ataagacagt 9420
gtccgataat ataataaatg gcagatggat aattctatta agtaagttcc ttaaattaat 9480
taagcttgca ggtgacaata accttaacaa tctgagtgaa ctatattttt tgttcagaat 9540
atttggacac ccaatggtag atgaaagaca agccatggat gctgttaaaa ttaattgcaa 9600
tgagaccaaa ttttacttgt taagcagtct gagtatgtta agaggtgcct ttatatatag 9660
aattataaaa gggtttgtaa ataattacaa cagatggcct actttaagaa atgctattgt 9720
tttaccctta agatggttaa cttactataa actaaacact tatccttctt tgttggaact 9780
tacagaaaga gatttgattg tgttatcagg actacgtttc tatcgtgagt ttcggttgcc 9840
taaaaaagtg gatcttgaaa tgattataaa tgataaagct atatcacctc ctaaaaattt 9900
gatatggact agtttcccta gaaattacat gccatcacac atacaaaact atatagaaca 9960
tgaaaaatta aaattttccg agagtgataa atcaagaaga gtattagagt attatttaag 10020
agataacaaa ttcaatgaat gtgatttata caactgtgta gttaatcaaa gttatctcaa 10080
caaccctaat catgtggtat cattgacagg caaagaaaga gaactcagtg taggtagaat 10140
gtttgcaatg caaccgggaa tgttcagaca ggttcaaata ttggcagaga aaatgatagc 10200
tgaaaacatt ttacaattct ttcctgaaag tcttacaaga tatggtgatc tagaactaca 10260
aaaaatatta gaactgaaag caggaataag taacaaatca aatcgctaca atgataatta 10320
caacaattac attagtaagt gctctatcat cacagatctc agcaaattca atcaagcatt 10380
tcgatatgaa acgtcatgta tttgtagtga tgtgctggat gaactgcatg gtgtacaatc 10440
tctattttcc tggttacatt taactattcc tcatgtcaca ataatatgca catataggca 10500
tgcacccccc tatataggag atcatattgt agatcttaac aatgtagatg aacaaagtgg 10560
attatataga tatcacatgg gtggcatcga agggtggtgt caaaaactat ggaccataga 10620
agctatatca ctattggatc taatatctct caaagggaaa ttctcaatta ctgctttaat 10680
taatggtgac aatcaatcaa tagatataag caaaccaatc agactcatgg aaggtcaaac 10740
tcatgctcaa gcagattatt tgctagcatt aaatagcctt aaattactgt ataaagagta 10800
tgcaggcata ggccacaaat taaaaggaac tgagacttat atatcacgag atatgcaatt 10860
tatgagtaaa acaattcaac ataacggtgt atattaccca gctagtataa agaaagtcct 10920
aagagtggga ccgtggataa acactatact tgatgatttc aaagtgagtc tagaatctat 10980
aggtagtttg acacaagaat tagaatatag aggtgaaagt ctattatgca gtttaatatt 11040
tagaaatgta tggttatata atcagattgc tctacaatta aaaaatcatg cattatgtaa 11100
caataaacta tatttggaca tattaaaggt tctgaaacac ttaaaaacct tttttaatct 11160
tgataatatt gatacagcat taacattgta tatgaattta cccatgttat ttggtggtgg 11220
tgatcccaac ttgttatatc gaagtttcta tagaagaact cctgacttcc tcacagaggc 11280
tatagttcac tctgtgttca tacttagtta ttatacaaac catgacttaa aagataaact 11340
tcaagatctg tcagatgata gattgaataa gttcttaaca tgcataatca cgtttgacaa 11400
aaaccctaat gctgaattcg taacattgat gagagatcct caagctttag ggtctgagag 11460
acaagctaaa attactagcg aaatcaatag actggcagtt acagaggttt tgagtacagc 11520
tccaaacaaa atattctcca aaagtgcaca acattatact actacagaga tagatctaaa 11580
tgatattatg caaaatatag aacctacata tcctcatggg ctaagagttg tttatgaaag 11640
tttacccttt tataaagcag agaaaatagt aaatcttata tcaggtacaa aatctataac 11700
taacatactg gaaaaaactt ctgccataga cttaacagat attgatagag ccactgagat 11760
gatgaggaaa aacataactt tgcttataag gatacttcca ttggattgta acagagataa 11820
aagagagata ttgagtatgg aaaacctaag tattactgaa ttaagcaaat atgttaggga 11880
aagatcttgg tctttatcca atatagttgg tgttacatca cccagtatca tgtatacaat 11940
ggacatcaaa tatactacaa gcactatatc tagtggcata attatagaga aatataatgt 12000
taacagttta acacgtggtg agagaggacc cactaaacca tgggttggtt catctacaca 12060
agagaaaaaa acaatgccag tttataatag acaagtctta accaaaaaac agagagatca 12120
aatagatcta ttagcaaaat tggattgggt gtatgcatct atagataaca aggatgaatt 12180
catggaagaa ctcagcatag gaacccttgg gttaacatat gaaaaggcca agaaattatt 12240
tccacaatat ttaagtgtca attatttgca tcgccttaca gtcagtagta gaccatgtga 12300
attccctgca tcaataccag cttatagaac aacaaattat cactttgaca ctagccctat 12360
taatcgcata ttaacagaaa agtatggtga tgaagatatt gacatagtat tccaaaactg 12420
tataagcttt ggccttagtt taatgtcagt agtagaacaa tttactaatg tatgtcctaa 12480
cagaattatt ctcataccta agcttaatga gatacatttg atgaaacctc ccatattcac 12540
aggtgatgtt gatattcaca agttaaaaca agtgatacaa aaacagcata tgtttttacc 12600
agacaaaata agtttgactc aatatgtgga attattctta agtaataaaa cactcaaatc 12660
tggatctcat gttaattcta atttaatatt ggcacataaa atatctgact attttcataa 12720
tacttacatt ttaagtacta atttagctgg acattggatt ctgattatac aacttatgaa 12780
agattctaaa ggtatttttg aaaaagattg gggagaggga tatataactg atcatatgtt 12840
tattaatttg aaagttttct tcaatgctta taagacctat ctcttgtgtt ttcataaagg 12900
ttatggcaaa gcaaagctgg agtgtgatat gaacacttca gatcttctat gtgtattgga 12960
attaatagac agtagttatt ggaagtctat gtctaaggta tttttagaac aaaaagttat 13020
caaatacatt cttagccaag atgcaagttt acatagagta aaaggatgtc atagcttcaa 13080
attatggttt cttaaacgtc ttaatgtagc agaattcaca gtttgccctt gggttgttaa 13140
catagattat catccaacac atatgaaagc aatattaact tatatagatc ttgttagaat 13200
gggattgata aatatagata gaatacacat taaaaataaa cacaaattca atgatgaatt 13260
ttatacttct aatctcttct acattaatta taacttctca gataatactc atctattaac 13320
taaatacata aggattgcta attctgaatt agaaaataat tacaacaaat tatatcatcc 13380
tacaccagaa accctagaga atatactagc caatccgatt aaaagtaatg acaaaaagac 13440
actgaatgac tattgtatag gtaaaaatgt tgactcaata atgttaccat tgttatctaa 13500
taagaagctt attaaatcgt ctgcaatgat tagaaccaat tacagcaaac aagatttgta 13560
taatttattc cctatggttg tgattgatag aattatagat cattcaggca atacagccaa 13620
atccaaccaa ctttacacta ctacttccca ccaaatatcc ttagtgcaca atagcacatc 13680
actttactgc atgcttcctt ggcatcatat taatagattc aattttgtat ttagttctac 13740
aggttgtaaa attagtatag agtatatttt aaaagatctt aaaattaaag atcccaattg 13800
tatagcattc ataggtgaag gagcagggaa tttattattg cgtacagtag tggaacttca 13860
tcctgacata agatatattt acagaagtct gaaagattgc aatgatcata gtttacctat 13920
tgagttttta aggctgtaca atggacatat caacattgat tatggtgaaa atttgaccat 13980
tcctgctaca gatgcaacca acaacattca ttggtcttat ttacatataa agtttgctga 14040
acctatcagt ctttttgtct gtgatgccga attgtctgta acagtcaact ggagtaaaat 14100
tataatagaa tggagcaagc atgtaagaaa gtgcaagtac tgttcctcag ttaataaatg 14160
tatgttaata gtaaaatatc atgctcaaga tgatattgat ttcaaattag acaatataac 14220
tatattaaaa acttatgtat gcttaggcag taagttaaag ggatcggagg tttacttagt 14280
ccttacaata ggtcctgcga atatattccc agtatttaat gtagtacaaa atgctaaatt 14340
gatactatca agaaccaaaa atttcatcat gcctaagaaa gctgataaag agtctattga 14400
tgcaaatatt aaaagtttga taccctttct ttgttaccct ataacaaaaa aaggaattaa 14460
tactgcattg tcaaaactaa agagtgttgt tagtggagat atactatcat attctatagc 14520
tggacgtaat gaagttttca gcaataaact tataaatcat aagcatatga acatcttaaa 14580
atggttcaat catgttttaa atttcagatc aacagaacta aactataacc atttatatat 14640
ggtagaatct acatatcctt acctaagtga attgttaaac agcttgacaa ccaatgaact 14700
taaaaaactg attaaaatca caggtagtct gttatacaac tttcataatg aataatgaat 14760
aaagatctta taataaaaat tcccatagct atacactaac actgtattca attatagtta 14820
ttaaaaatta aaaatcatat aattttttaa ataactttta gtgaactaat cctaaagtta 14880
tcattttaat cttggaggaa taaatttaaa ccctaatcta attggtttat atgtgtatta 14940
actaaattac gagatattag tttttgacac tttttttctc gt 14982
<210> 16
<211> 14870
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 16
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtta atacttgata 4500
aagtagttaa ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacat 4560
tggggcaaat gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cattagaaag 4620
gacctgggac actctcaatc atttattatt catatcatcg tgcttatata agttaaatct 4680
taaatctgta gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat 4740
aattgcagcc atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacaccaa caactgcaat 4800
catacaagat gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca cccagaatcc 4860
tcagcttgga atcagtccct ctaatccgtc tgaaattaca tcacaaatca ccaccatact 4920
agcttcaaca acaccaggag tcaagtcaac cctgcaatcc acaacagtca agaccaaaaa 4980
cacaacaaca actcaaacac aacccagcaa gcccaccaca aaacaacgcc aaaacaaacc 5040
accaagcaaa cccaataatg attttcactt tgaagtgttc aactttgtac cctgcagcat 5100
atgcagcaac aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg 5160
aaagaaaacc actaccaagc ccacaaaaaa accaaccctc aagacaacca aaaaagatcc 5220
caaacctcaa accactaaat caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac 5280
catcaacacc accaaaacaa acatcataac tacactactc acctccaaca ccacaggaaa 5340
tccagaactc acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaact tcctccgaag gcaatccaag 5400
cccttctcaa gtctctacaa catccgagta cccatcacaa ccttcatctc cacccaacac 5460
accacgccag tagttactta aaaacatatt atcacaaaag gccttgacca acttaaacag 5520
aatcaaaata aactctgggg caaataacaa tggagttgct aatcctcaaa gcaaatgcaa 5580
ttaccacaat cctcactgca gtcacatttt gttttgcttc tggtcaaaac atcactgaag 5640
aattttatca atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctgagaactg 5700
gttggtatac cagtgttata actatagaat taagtaatat caagaaaaat aagtgtaatg 5760
gaacagatgc taaggtaaaa ttgataaaac aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa 5820
cagaattgca gttgctcatg caaagcacac aagcaacaaa caatcgagcc agaagagaac 5880
taccaaggtt tatgaattat acactcaaca atgccaaaaa aaccaatgta acattaagca 5940
agaaaaggaa aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg 6000
gcgttgctgt atctaaggtc ctgcacctag aaggggaagt gaacaagatc aaaagtgctc 6060
tactatccac aaacaaggct gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtt ttaaccagca 6120
aagtgttaga cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aacaagcaaa 6180
gctgcagcat atcaaatata gaaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac 6240
tagagattac cagggaattt agtgttaatg caggcgtaac tacacctgta agcacttaca 6300
tgttaactaa tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga 6360
aaaagttaat gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca 6420
taataaaaga ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gttatagata 6480
caccctgttg gaaactacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcca 6540
acatctgttt aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt 6600
tcttcccaca agctgaaaca tgtaaagttc aatcaaatcg agtattttgt gacacaatga 6660
acagtttaac attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aaccccaaat 6720
atgattgtaa aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag 6780
gagccattgt gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa 6840
tcataaagac attttctaac gggtgcgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt 6900
ctgtaggtaa cacattatat tatgtaaata agcaagaagg taaaagtctc tatgtaaaag 6960
gtgaaccaat aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat 7020
caatatctca agtcaacgag aagattaacc agagcctagc atttattcgt aaatccgatg 7080
aattattaca taatgtaaat gctggtaaat ccaccacaaa tatcatgata actactataa 7140
ttatagtgat tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ttatactgta 7200
aggccagaag cacaccagtc acactaagca aagatcaact gagtggtata aataatattg 7260
catttagtaa ctaaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc 7320
tcatagacaa cccatctgtc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctca 7380
tctataaacc atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac 7440
acaattgcat gccagattaa cttaccatct gtaaaaatga aaactggggc aaatatgtca 7500
cgaaggaatc cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct taaatggtaa gaggtgtcat 7560
tttagtcata attattttga atggccaccc catgcactgc ttgtaagaca aaactttatg 7620
ttaaacagaa tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga 7680
gctgcagagt tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt 7740
tatataggat caataaacaa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc 7800
ctcactgaac tcaatagtga tgatatcaaa aagctgaggg acaatgaaga gctaaattca 7860
cccaagataa gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat 7920
aaacaaacta tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa 7980
aacacattgg atatccataa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatc aactgttagt 8040
gatacaaacg accacgccaa aaataacgat actacctaac actcaattct aacactcacc 8100
acatcgttac attattaatt caaacaattc aagttgtggg acaaaatgga tcccattatt 8160
aatggaaatt ctgctaatgt ttatctaacc gatagttatt taaaaggtgt tatctctttc 8220
tcagagtgta atgctttagg aagttacata ttcaatggtc cttatctcaa aaatgattat 8280
accaacttaa ttagtagaca aaatccatta atagaacaca tgaatctaaa gaaactaaat 8340
ataacacagt ccttaatatc taagtatcat aaaggtgaaa taaaattaga agaacctact 8400
tattttcagt cattacttat gacatacaag agtatgacct cgtcagaaca gattgctacc 8460
actaatttac ttaaaaagat aataagaaga gctatagaaa taagtgatgt caaagtctat 8520
gctatattga ataaactagg gcttaaagaa aaggacaaga ttaaatccaa caatggacaa 8580
gatgaagaca actcagttat tacgaccata atcaaagatg atatactttc agctgttaaa 8640
gataatcaat ctcatcttaa agcagacaaa aatcactcta caaaacaaaa agacacaatc 8700
aaaacaacac tcttgaagaa attgatgtgt tcaatgcaac atcctccatc atggttaata 8760
cattggttta acttatacac aaaattaaac aacatattaa cacagtatcg atcaaatgag 8820
gtaaaaaacc atgggtttac attgatagat aatcaaactc ttagtggatt tcaatttatt 8880
ttgaaccaat atggttgtat agtttatcat aaggaactca aaagaattac tgtgacaacc 8940
tataatcaat tcttgacatg gaaagatatt agccttagta gattaaatgt ttgtttaatt 9000
acatggatta gtaactgctt gaacacatta aataaaagct taggcttaag atgcggattc 9060
aataatgtta tcttgacaca actattcctt tatggagatt gtatactaaa gctatttcac 9120
aatgaggggt tctacataat aaaagaggta gagggattta ttatgtctct aattttaaat 9180
ataacagaag aagatcaatt cagaaaacga ttttataata gtatgctcaa caacatcaca 9240
gatgctgcta ataaagctca gaaaaatctg ctatcaagag tatgtcatac attattagat 9300
aagacagtgt ccgataatat aataaatggc agatggataa ttctattaag taagttcctt 9360
aaattaatta agcttgcagg tgacaataac cttaacaatc tgagtgaact atattttttg 9420
ttcagaatat ttggacaccc aatggtagat gaaagacaag ccatggatgc tgttaaaatt 9480
aattgcaatg agaccaaatt ttacttgtta agcagtctga gtatgttaag aggtgccttt 9540
atatatagaa ttataaaagg gtttgtaaat aattacaaca gatggcctac tttaagaaat 9600
gctattgttt tacccttaag atggttaact tactataaac taaacactta tccttctttg 9660
ttggaactta cagaaagaga tttgattgtg ttatcaggac tacgtttcta tcgtgagttt 9720
cggttgccta aaaaagtgga tcttgaaatg attataaatg ataaagctat atcacctcct 9780
aaaaatttga tatggactag tttccctaga aattacatgc catcacacat acaaaactat 9840
atagaacatg aaaaattaaa attttccgag agtgataaat caagaagagt attagagtat 9900
tatttaagag ataacaaatt caatgaatgt gatttataca actgtgtagt taatcaaagt 9960
tatctcaaca accctaatca tgtggtatca ttgacaggca aagaaagaga actcagtgta 10020
ggtagaatgt ttgcaatgca accgggaatg ttcagacagg ttcaaatatt ggcagagaaa 10080
atgatagctg aaaacatttt acaattcttt cctgaaagtc ttacaagata tggtgatcta 10140
gaactacaaa aaatattaga actgaaagca ggaataagta acaaatcaaa tcgctacaat 10200
gataattaca acaattacat tagtaagtgc tctatcatca cagatctcag caaattcaat 10260
caagcatttc gatatgaaac gtcatgtatt tgtagtgatg tgctggatga actgcatggt 10320
gtacaatctc tattttcctg gttacattta actattcctc atgtcacaat aatatgcaca 10380
tataggcatg caccccccta tataggagat catattgtag atcttaacaa tgtagatgaa 10440
caaagtggat tatatagata tcacatgggt ggcatcgaag ggtggtgtca aaaactatgg 10500
accatagaag ctatatcact attggatcta atatctctca aagggaaatt ctcaattact 10560
gctttaatta atggtgacaa tcaatcaata gatataagca aaccaatcag actcatggaa 10620
ggtcaaactc atgctcaagc agattatttg ctagcattaa atagccttaa attactgtat 10680
aaagagtatg caggcatagg ccacaaatta aaaggaactg agacttatat atcacgagat 10740
atgcaattta tgagtaaaac aattcaacat aacggtgtat attacccagc tagtataaag 10800
aaagtcctaa gagtgggacc gtggataaac actatacttg atgatttcaa agtgagtcta 10860
gaatctatag gtagtttgac acaagaatta gaatatagag gtgaaagtct attatgcagt 10920
ttaatattta gaaatgtatg gttatataat cagattgctc tacaattaaa aaatcatgca 10980
ttatgtaaca ataaactata tttggacata ttaaaggttc tgaaacactt aaaaaccttt 11040
tttaatcttg ataatattga tacagcatta acattgtata tgaatttacc catgttattt 11100
ggtggtggtg atcccaactt gttatatcga agtttctata gaagaactcc tgacttcctc 11160
acagaggcta tagttcactc tgtgttcata cttagttatt atacaaacca tgacttaaaa 11220
gataaacttc aagatctgtc agatgataga ttgaataagt tcttaacatg cataatcacg 11280
tttgacaaaa accctaatgc tgaattcgta acattgatga gagatcctca agctttaggg 11340
tctgagagac aagctaaaat tactagcgaa atcaatagac tggcagttac agaggttttg 11400
agtacagctc caaacaaaat attctccaaa agtgcacaac attatactac tacagagata 11460
gatctaaatg atattatgca aaatatagaa cctacatatc ctcatgggct aagagttgtt 11520
tatgaaagtt taccctttta taaagcagag aaaatagtaa atcttatatc aggtacaaaa 11580
tctataacta acatactgga aaaaacttct gccatagact taacagatat tgatagagcc 11640
actgagatga tgaggaaaaa cataactttg cttataagga tacttccatt ggattgtaac 11700
agagataaaa gagagatatt gagtatggaa aacctaagta ttactgaatt aagcaaatat 11760
gttagggaaa gatcttggtc tttatccaat atagttggtg ttacatcacc cagtatcatg 11820
tatacaatgg acatcaaata tactacaagc actatatcta gtggcataat tatagagaaa 11880
tataatgtta acagtttaac acgtggtgag agaggaccca ctaaaccatg ggttggttca 11940
tctacacaag agaaaaaaac aatgccagtt tataatagac aagtcttaac caaaaaacag 12000
agagatcaaa tagatctatt agcaaaattg gattgggtgt atgcatctat agataacaag 12060
gatgaattca tggaagaact ctcaatagga acccttgggt taacaaaaga aaaggccaag 12120
aaattatttc cacaatattt aagtgtcaat tatttgcatc gccttacagt cagtagtaga 12180
ccatgtgaat tccctgcatc aataccagct tatagaacaa caaattatca ctttgacact 12240
agccctatta atcgcatatt aacagaaaag tatggtgatg aagatattga catagtattc 12300
caaaactgta taagctttgg ccttagttta atgtcagtag tagaacaatt tactaatgta 12360
tgtcctaaca gaattattct catacctaag cttaatgaga tacatttgat gaaacctccc 12420
atattcacag gtgatgttga tattcacaag ttaaaacaag tgatacaaaa acagcatatg 12480
tttttaccag acaaaataag tttgactcaa tatgtggaat tattcttaag taataaaaca 12540
ctcaaatctg gatctcatgt taattctaat ttaatattgg cacataaaat atctgactat 12600
tttcataata cttacatttt aagtactaat ttagctggac attggattct gattatacaa 12660
cttatgaaag attctaaagg tatttttgaa aaagattggg gagagggata tataactgat 12720
catatgttta ttaatttgaa agttttcttc aatgcttata agacctatct cttgtgtttt 12780
cataaaggtt atggcaaagc aaagctggag tgtgatatga acacttcaga tcttctatgt 12840
gtattggaat taatagacag tagttattgg aagtctatgt ctaaggtatt tttagaacaa 12900
aaagttatca aatacattct tagccaagat gcaagtttac atagagtaaa aggatgtcat 12960
agcttcaaat tatggtttct taaacgtctt aatgtagcag aattcacagt ttgcccttgg 13020
gttgttaaca tagattatca tccaacacat atgaaagcaa tattaactta tatagatctt 13080
gttagaatgg gattgataaa tatagataga atacacatta aaaataaaca caaattcaat 13140
gatgaatttt atacttctaa tctcttctac attaattata acttctcaga taatactcat 13200
ctattaacta aacatataag gattgctaat tctgaattag aaaataatta caacaaatta 13260
tatcatccta caccagaaac cctagagaat atactagcca atccgattaa aagtaatgac 13320
aaaaagacac tgaatgacta ttgtataggt aaaaatgttg actcaataat gttaccattg 13380
ttatctaata agaagcttat taaatcgtct gcaatgatta gaaccaatta cagcaaacaa 13440
gatttgtata atttattccc tatggttgtg attgatagaa ttatagatca ttcaggcaat 13500
acagccaaat ccaaccaact ttacactact acttcccacc aaatatcctt agtgcacaat 13560
agcacatcac tttactgcat gcttccttgg catcatatta atagattcaa ttttgtattt 13620
agttctacag gttgtaaaat tagtatagag tatattttaa aagatcttaa aattaaagat 13680
cccaattgta tagcattcat aggtgaagga gcagggaatt tattattgcg tacagtagtg 13740
gaacttcatc ctgacataag atatatttac agaagtctga aagattgcaa tgatcatagt 13800
ttacctattg agtttttaag gctgtacaat ggacatatca acattgatta tggtgaaaat 13860
ttgaccattc ctgctacaga tgcaaccaac aacattcatt ggtcttattt acatataaag 13920
tttgctgaac ctatcagtct ttttgtctgt gatgccgaat tgtctgtaac agtcaactgg 13980
agtaaaatta taatagaatg gagcaagcat gtaagaaagt gcaagtactg ttcctcagtt 14040
aataaatgta tgttaatagt aaaatatcat gctcaagatg atattgattt caaattagac 14100
aatataacta tattaaaaac ttatgtatgc ttaggcagta agttaaaggg atcggaggtt 14160
tacttagtcc ttacaatagg tcctgcgaat atattcccag tatttaatgt agtacaaaat 14220
gctaaattga tactatcaag aaccaaaaat ttcatcatgc ctaagaaagc tgataaagag 14280
tctattgatg caaatattaa aagtttgata ccctttcttt gttaccctat aacaaaaaaa 14340
ggaattaata ctgcattgtc aaaactaaag agtgttgtta gtggagatat actatcatat 14400
tctatagctg gacgtaatga agttttcagc aataaactta taaatcataa gcatatgaac 14460
atcttaaaat ggttcaatca tgttttaaat ttcagatcaa cagaactaaa ctataaccat 14520
ttatatatgg tagaatctac atatccttac ctaagtgaat tgttaaacag cttgacaacc 14580
aatgaactta aaaaactgat taaaatcaca ggtagtctgt tatacaactt tcataatgaa 14640
taatgaataa agatcttata ataaaaattc ccatagctat acactaacac tgtattcaat 14700
tatagttatt aaaaattaaa aatcatataa ttttttaaat aacttttagt gaactaatcc 14760
taaagttatc attttaatct tggaggaata aatttaaacc ctaatctaat tggtttatat 14820
gtgtattaac taaattacga gatattagtt tttgacactt tttttctcgt 14870
<210> 17
<211> 14870
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 17
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcgat taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtta atacttgata 4500
aagtagttaa ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacat 4560
tggggcaaat gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cattagaaag 4620
gacctgggac actctcaatc atttattatt catatcatcg tgcttatata agttaaatct 4680
taaatctgta gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat 4740
aattgcagcc atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacaccaa caactgcaat 4800
catacaagat gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca cccagaatcc 4860
tcagcttgga atcagtccct ctaatccgtc tgaaattaca tcacaaatca ccaccatact 4920
agcttcaaca acaccaggag tcaagtcaac cctgcaatcc acaacagtca agaccaaaaa 4980
cacaacaaca actcaaacac aacccagcaa gcccaccaca aaacaacgcc aaaacaaacc 5040
accaagcaaa cccaataatg attttcactt tgaagtgttc aactttgtac cctgcagcat 5100
atgcagcaac aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg 5160
aaagaaaacc actaccaagc ccacaaaaaa accaaccctc aagacaacca aaaaagatcc 5220
caaacctcaa accactaaat caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac 5280
catcaacacc accaaaacaa acatcataac tacactactc acctccaaca ccacaggaaa 5340
tccagaactc acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaact tcctccgaag gcaatccaag 5400
cccttctcaa gtctctacaa catccgagta cccatcacaa ccttcatctc cacccaacac 5460
accacgccag tagttactta aaaacatatt atcacaaaag gccttgacca acttaaacag 5520
aatcaaaata aactctgggg caaataacaa tggagttgct aatcctcaaa gcaaatgcaa 5580
ttaccacaat cctcactgca gtcacatttt gttttgcttc tggtcaaaac atcactgaag 5640
aattttatca atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctgagaactg 5700
gttggtatac cagtgttata actatagaat taagtaatat caagaaaaat aagtgtaatg 5760
gaacagatgc taaggtaaaa ttgataaaac aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa 5820
cagaattgca gttgctcatg caaagcacac aagcaacaaa caatcgagcc agaagagaac 5880
taccaaggtt tatgaattat acactcaaca atgccaaaaa aaccaatgta acattaagca 5940
agaaaaggaa aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg 6000
gcgttgctgt atctaaggtc ctgcacctag aaggggaagt gaacaagatc aaaagtgctc 6060
tactatccac aaacaaggct gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtt ttaaccagca 6120
aagtgttaga cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aacaagcaaa 6180
gctgcagcat atcaaatata gcaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac 6240
tagagattac cagggaattt agtgttaatg caggcgtaac tacacctgta agcacttaca 6300
tgttaactaa tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga 6360
aaaagttaat gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca 6420
taataaaaga ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gttatagata 6480
caccctgttg gaaactacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcca 6540
acatctgttt aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt 6600
tcttcccaca agctgaaaca tgtaaagttc aatcaaatcg agtattttgt gacacaatga 6660
acagtttaac attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aaccccaaat 6720
atgattgtaa aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag 6780
gagccattgt gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa 6840
tcataaagac attttctaac gggtgcgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt 6900
ctgtaggtaa cacattatat tatgtaaata agcaagaagg taaaagtctc tatgtaaaag 6960
gtgaaccaat aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat 7020
caatatctca agtcaacgag aagattaacc agagcctagc atttattcgt aaatccgatg 7080
aattattaca taatgtaaat gctggtaaat ccaccataaa tatcatgata actactataa 7140
ttatagtgat tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ttatactgta 7200
aggccagaag cacaccagtc acactaagca aagatcaact gagtggtata aataatattg 7260
catttagtaa ctaaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc 7320
tcatagacaa cccatctgtc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctca 7380
tctataaacc atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac 7440
acaattgcat gccagattaa cttaccatct gtaaaaatga aaactggggc aaatatgtca 7500
cgaaggaatc cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct taaatggtaa gaggtgtcat 7560
tttagtcata attattttga atggccaccc catgcactgc ttgtaagaca aaactttatg 7620
ttaaacagaa tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga 7680
gctgcagagt tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt 7740
tatataggat caataaacaa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc 7800
ctcactgaac tcaatagtga tgatatcaaa aagctgaggg acaatgaaga gctaaattca 7860
cccaagataa gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat 7920
aaacaaacta tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa 7980
aacacattgg atatccataa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatc aactgttagt 8040
gatacaaacg accacgccaa aaataacgat actacctaac actcaattct aacactcacc 8100
acatcgttac attattaatt caaacaattc aagttgtggg acaaaatgga tcccattatt 8160
aatggaaatt ctgctaatgt ttatctaacc gatagttatt taaaaggtgt tatctctttc 8220
tcagagtgta atgctttagg aagttacata ttcaatggtc cttatctcaa aaatgattat 8280
accaacttaa ttagtagaca aaatccatta atagaacaca tgaatctaaa gaaactaaat 8340
ataacacagt ccttaatatc taagtatcat aaaggtgaaa taaaattaga agaacctact 8400
tattttcagt cattacttat gacatacaag agtatgacct cgtcagaaca gattgctacc 8460
actaatttac ttaaaaagat aataagaaga gctatagaaa taagtgatgt caaagtctat 8520
gctatattga ataaactagg gcttaaagaa aaggacaaga ttaaatccaa caatggacaa 8580
gatgaagaca actcagttat tacgaccata atcaaagatg atatactttc agctgttaaa 8640
gataatcaat ctcatcttaa agcagacaaa aatcactcta caaaacaaaa agacacaatc 8700
aaaacaacac tcttgaagaa attgatgtgt tcaatgcaac atcctccatc atggttaata 8760
cattggttta acttatacac aaaattaaac aacatattaa cacagtatcg atcaaatgag 8820
gtaaaaaacc atgggtttac attgatagat aatcaaactc ttagtggatt tcaatttatt 8880
ttgaaccaat atggttgtat agtttatcat aaggaactca aaagaattac tgtgacaacc 8940
tataatcaat tcttgacatg gaaagatatt agccttagta gattaaatgt ttgtttaatt 9000
acatggatta gtaactgctt gaacacatta aataaaagct taggcttaag atgcggattc 9060
aataatgtta tcttgacaca actattcctt tatggagatt acatactaaa gctatttcac 9120
aatgaggggt tctacataat aaaagaggta gagggattta ttatgtctct aattttaaat 9180
ataacagaag aagatcaatt cagaaaacga ttttataata gtatgctcaa caacatcaca 9240
gatgctgcta ataaagctca gaaaaatctg ctatcaagag tatgtcatac attattagat 9300
aagacagtgt ccgataatat aataaatggc agatggataa ttctattaag taagttcctt 9360
aaattaatta agcttgcagg tgacaataac cttaacaatc tgagtgaact atattttttg 9420
ttcagaatat ttggacaccc aatggtagat gaaagacaag ccatggatgc tgttaaaatt 9480
aattgcaatg agaccaaatt ttacttgtta agcagtctga gtatgttaag aggtgccttt 9540
atatatagaa ttataaaagg gtttgtaaat aattacaaca gatggcctac tttaagaaat 9600
gctattgttt tacccttaag atggttaact tactataaac taaacactta tccttctttg 9660
ttggaactta cagaaagaga tttgattgtg ttatcaggac tacgtttcta tcgtgagttt 9720
cggttgccta aaaaagtgga tcttgaaatg attataaatg ataaagctat atcacctcct 9780
aaaaatttga tatggactag tttccctaga aattacatgc catcacacat acaaaactat 9840
atagaacatg aaaaattaaa attttccgag agtgataaat caagaagagt attagagtat 9900
tatttaagag ataacaaatt caatgaatgt gatttataca actgtgtagt taatcaaagt 9960
tatctcaaca accctaatca tgtggtatca ttgacaggca aagaaagaga actcagtgta 10020
ggtagaatgt ttgcaatgca accgggaatg ttcagacagg ttcaaatatt ggcagagaaa 10080
atgatagctg aaaacatttt acaattcttt cctgaaagtc ttacaagata tggtgatcta 10140
gaactacaaa aaatattaga actgaaagca ggaataagta acaaatcaaa tcgctacaat 10200
gataattaca acaattacat tagtaagtgc tctatcatca cagatctcag caaattcaat 10260
caagcatttc gatatgaaac gtcatgtatt tgtagtgatg tgctggatga actgcatggt 10320
gtacaatctc tattttcctg gttacattta actattcctc atgtcacaat aatatgcaca 10380
tataggcatg caccccccta tataggagat catattgtag atcttaacaa tgtagatgaa 10440
caaagtggat tatatagata tcacatgggt ggcatcgaag ggtggtgtca aaaactatgg 10500
accatagaag ctatatcact attggatcta atatctctca aagggaaatt ctcaattact 10560
gctttaatta atggtgacaa tcaatcaata gatataagca aaccaatcag actcatggaa 10620
ggtcaaactc atgctcaagc agattatttg ctagcattaa atagccttaa attactgtat 10680
aaagagtatg caggcatagg ccacaaatta aaaggaactg agacttatat atcacgagat 10740
atgcaattta tgagtaaaac aattcaacat aacggtgtat attacccagc tagtataaag 10800
aaagtcctaa gagtgggacc gtggataaac actatacttg atgatttcaa agtgagtcta 10860
gaatctatag gtagtttgac acaagaatta gaatatagag gtgaaagtct attatgcagt 10920
ttaatattta gaaatgtatg gttatataat cagattgctc tacaattaaa aaatcatgca 10980
ttatgtaaca ataaactata tttggacata ttaaaggttc tgaaacactt aaaaaccttt 11040
tttaatcttg ataatattga tacagcatta acattgtata tgaatttacc catgttattt 11100
ggtggtggtg atcccaactt gttatatcga agtttctata gaagaactcc tgacttcctc 11160
acagaggcta tagttcactc tgtgttcata cttagttatt atacaaacca tgacttaaaa 11220
gataaacttc aagatctgtc agatgataga ttgaataagt tcttaacatg cataatcacg 11280
tttgacaaaa accctaatgc tgaattcgta acattgatga gagatcctca agctttaggg 11340
tctgagagac aagctaaaat tactagcgaa atcaatagac tggcagttac agaggttttg 11400
agtacagctc caaacaaaat attctccaaa agtgcacaac attatactac tacagagata 11460
gatctaaatg atattatgca aaatatagaa cctacatatc ctcatgggct aagagttgtt 11520
tatgaaagtt taccctttta taaagcagag aaaatagtaa atcttatatc aggtacaaaa 11580
tctataacta acatactgga aaaaacttct gccatagact taacagatat tgatagagcc 11640
actgagatga tgaggaaaaa cataactttg cttataagga tacttccatt ggattgtaac 11700
agagataaaa gagagatatt gagtatggaa aacctaagta ttactgaatt aagcaaatat 11760
gttagggaaa gatcttggtc tttatccaat atagttggtg ttacatcacc cagtatcatg 11820
tatacaatgg acatcaaata tactacaagc actatatcta gtggcataat tatagagaaa 11880
tataatgtta acagtttaac acgtggtgag agaggaccca ctaaaccatg ggttggttca 11940
tctacacaag agaaaaaaac aatgccagtt tataatagac aagtcttaac caaaaaacag 12000
agagatcaaa tagatctatt agcaaaattg gattgggtgt atgcatctat agataacaag 12060
gatgaattca tggaagaact cagcatagga acccttgggt taacatatga aaaggccaag 12120
aaattatttc cacaatattt aagtgtcaat tatttgcatc gccttacagt cagtagtaga 12180
ccatgtgaat tccctgcatc aataccagct tatagaacaa caaattatca ctttgacact 12240
agccctatta atcgcatatt aacagaaaag tatggtgatg aagatattga catagtattc 12300
caaaactgta taagctttgg ccttagttta atgtcagtag tagaacaatt tactaatgta 12360
tgtcctaaca gaattattct catacctaag cttaatgaga tacatttgat gaaacctccc 12420
atattcacag gtgatgttga tattcacaag ttaaaacaag tgatacaaaa acagcatatg 12480
tttttaccag acaaaataag tttgactcaa tatgtggaat tattcttaag taataaaaca 12540
ctcaaatctg gatctcatgt taattctaat ttaatattgg cacataaaat atctgactat 12600
tttcataata cttacatttt aagtactaat ttagctggac attggattct gattatacaa 12660
cttatgaaag attctaaagg tatttttgaa aaagattggg gagagggata tataactgat 12720
catatgttta ttaatttgaa agttttcttc aatgcttata agacctatct cttgtgtttt 12780
cataaaggtt atggcaaagc aaagctggag tgtgatatga acacttcaga tcttctatgt 12840
gtattggaat taatagacag tagttattgg aagtctatgt ctaaggtatt tttagaacaa 12900
aaagttatca aatacattct tagccaagat gcaagtttac atagagtaaa aggatgtcat 12960
agcttcaaat tatggtttct taaacgtctt aatgtagcag aattcacagt ttgcccttgg 13020
gttgttaaca tagattatca tccaacacat atgaaagcaa tattaactta tatagatctt 13080
gttagaatgg gattgataaa tatagataga atacacatta aaaataaaca caaattcaat 13140
gatgaatttt atacttctaa tctcttctac attaattata acttctcaga taatactcat 13200
ctattaacta aatacataag gattgctaat tctgaattag aaaataatta caacaaatta 13260
tatcatccta caccagaaac cctagagaat atactagcca atccgattaa aagtaatgac 13320
aaaaagacac tgaatgacta ttgtataggt aaaaatgttg actcaataat gttaccattg 13380
ttatctaata agaagcttat taaatcgtct gcaatgatta gaaccaatta cagcaaacaa 13440
gatttgtata atttattccc tatggttgtg attgatagaa ttatagatca ttcaggcaat 13500
acagccaaat ccaaccaact ttacactact acttcccacc aaatatcctt agtgcacaat 13560
agcacatcac tttactgcat gcttccttgg catcatatta atagattcaa ttttgtattt 13620
agttctacag gttgtaaaat tagtatagag tatattttaa aagatcttaa aattaaagat 13680
cccaattgta tagcattcat aggtgaagga gcagggaatt tattattgcg tacagtagtg 13740
gaacttcatc ctgacataag atatatttac agaagtctga aagattgcaa tgatcatagt 13800
ttacctattg agtttttaag gctgtacaat ggacatatca acattgatta tggtgaaaat 13860
ttgaccattc ctgctacaga tgcaaccaac aacattcatt ggtcttattt acatataaag 13920
tttgctgaac ctatcagtct ttttgtctgt gatgccgaat tgtctgtaac agtcaactgg 13980
agtaaaatta taatagaatg gagcaagcat gtaagaaagt gcaagtactg ttcctcagtt 14040
aataaatgta tgttaatagt aaaatatcat gctcaagatg atattgattt caaattagac 14100
aatataacta tattaaaaac ttatgtatgc ttaggcagta agttaaaggg atcggaggtt 14160
tacttagtcc ttacaatagg tcctgcgaat atattcccag tatttaatgt agtacaaaat 14220
gctaaattga tactatcaag aaccaaaaat ttcatcatgc ctaagaaagc tgataaagag 14280
tctattgatg caaatattaa aagtttgata ccctttcttt gttaccctat aacaaaaaaa 14340
ggaattaata ctgcattgtc aaaactaaag agtgttgtta gtggagatat actatcatat 14400
tctatagctg gacgtaatga agttttcagc aataaactta taaatcataa gcatatgaac 14460
atcttaaaat ggttcaatca tgttttaaat ttcagatcaa cagaactaaa ctataaccat 14520
ttatatatgg tagaatctac atatccttac ctaagtgaat tgttaaacag cttgacaacc 14580
aatgaactta aaaaactgat taaaatcaca ggtagtctgt tatacaactt tcataatgaa 14640
taatgaataa agatcttata ataaaaattc ccatagctat acactaacac tgtattcaat 14700
tatagttatt aaaaattaaa aatcatataa ttttttaaat aacttttagt gaactaatcc 14760
taaagttatc attttaatct tggaggaata aatttaaacc ctaatctaat tggtttatat 14820
gtgtattaac taaattacga gatattagtt tttgacactt tttttctcgt 14870
<210> 18
<211> 14989
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 18
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaga 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaact taaggagaga tataagatag aagatggggc aaatacaacc 1140
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatcc 1200
agcaaatacg ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 1260
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 1320
ttcactgggt taataggtat gttatatgcg atgtctaggt taggaagaga agacaccata 1380
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 1440
cgtcaagaca ttaatggaaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 1500
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 1560
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgactctc ctgattgtgg gatgataata 1620
ttatgtatag cagcattagt aataactaaa ttagcagcag gggacagatc tggtcttaca 1680
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 1740
ctacccaagg acatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 1800
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttctacca gaggtggcag tagagttgaa 1860
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtgat gttacggtgg 1920
ggagtcttag caaaatcggt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 1980
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggtga agcaggattc 2040
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttc 2100
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 2160
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 2220
ggtgtgatta actacagtgt actagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 2280
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttgagtta ataaaaaatg gggcaaataa 2340
atcatcatgg aaaagtttgc tcctgaattc catggagaag atgcaaacaa cagggctact 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaaattc acatcaccca aagatcccaa gaaaaaagat 2460
agtatcatat ctgtcaactc aatagatata gaagtaacca aagaaagccc tataacatca 2520
aattcaacta ttatcaaccc aacaaatgag acagatgata ctgcagggaa caagcccaat 2580
tatcaaagaa aacctctagt aagtttcaaa gaagacccta caccaagtga taatcccttt 2640
tctaaactat acaaagaaac catagaaaca tttgataaca atgaagaaga atccagctat 2700
tcatacgaag aaataaatga tcagacaaac gataatataa cagcaagatt agataggatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat actaggaatg cttcacacat tagtagtggc aagtgcagga 2820
cctacatctg ctcgggatgg tataagagat gccatggttg gtttaagaga agaaatgata 2880
gaaaaaatca gaactgaagc attaatgacc aatgacagat tagaagctat ggcaagactc 2940
aggaatgagg aaagtgaaaa gatggcaaaa gacacatcag atgaagtgtc tctcaatcca 3000
acatcagaga aattgaacaa cctattggaa gggaatgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gaagatttct gattagttac caatcttcac atcaacacac aataccaaca gaagaccaac 3120
aaactaacca acccaatcat ccaaccaaac atccatccgc caatcagcca aacagccaac 3180
aaaacaacca gccaatccaa aactaaccac ccggaaaaaa tctataatat agttacaaaa 3240
aaaggaaagg gtggggcaaa tatggaaaca tacgtgaaca agcttcacga aggctccaca 3300
tacacagctg ctgttcaata caatgtctta gaaaaagacg atgaccctgc atcacttaca 3360
atatgggtgc ccatgttcca atcatctatg ccagcagatt tacttataaa agaactagct 3420
aatgtcaaca tactagtgaa acaaatatcc acacccaagg gaccttcact aagagtcatg 3480
ataaactcaa gaagtgcagt gctagcacaa atgcccagca aatttaccat atgcgctaat 3540
gtgtccttgg atgaaagaag caaactagca tatgatgtaa ccacaccctg tgaaatcaag 3600
gcatgtagtc taacatgcct aaaatcaaaa aatatgttga ctacagttaa agatctcact 3660
atgaagacac tcaaccctac acatgatatt attgctttat gtgaatttga aaacatagta 3720
acatcaaaaa aagtcataat accaacatac ctaagatcca tcagtgtcag aaataaagat 3780
ctgaacacac ttgaaaatat aacaaccact gaattcaaaa atgctatcac aaatgcaaaa 3840
atcatccctt actcaggatt actattagtc atcacagtga ctgacaacaa aggagcattc 3900
aaatacataa agccacaaag tcaattcata gtagatcttg gagcttacct agaaaaagaa 3960
agtatatatt atgttaccac aaattggaag cacacagcta cacgatttgc aatcaaaccc 4020
atggaagatt aacctttttc ctctacatca gtgtgttaat tcatacaaac tttctaccta 4080
cattcttcac ttcaccatca caatcacaaa cactctgtgg ttcaaccaat caaacaaaac 4140
ttatctgaag tcccagatca tcccaagtca ttgtttatca gatctagtac tcaaataagt 4200
taataaaaaa tatacacatg gggcaaataa tcattggagg aaatccaact aatcacaata 4260
tctgttaaca tagacaagtc cacacaccat acagaatcaa ccaatggaaa atacatccat 4320
aacaatagaa ttctcaagca aattctggcc ttactttaca ctaatacaca tgatcacaac 4380
aataatctct ttgctaatca taatctccat catgattgca atactaaaca aactttgtga 4440
atataacgta ttccataaca aaacctttga gttaccaaga gctcgagtca acacatagca 4500
ttcatcaatc caacagccca aaacagtaac cttgcattta aaaatgaaca acccctacct 4560
ctttacaaca cctcattaac atcccaccat gcaaaccact atccatacta taaagtagtt 4620
aattaaaaat agtcataaca atgaactagg atatcaagac taacaataac attggggcaa 4680
atgcaaacat gtccaaaaac aaggaccaac gcaccgctaa gacattagaa aggacctggg 4740
acactctcaa tcatttatta ttcatatcat cgtgcttata taagttaaat cttaaatctg 4800
tagcacaaat cacattatcc attctggcaa tgataatctc aacttcactt ataattgcag 4860
ccatcatatt catagcctcg gcaaaccaca aagtcacacc aacaactgca atcatacaag 4920
atgcaacaag ccagatcaag aacacaaccc caacatacct cacccagaat cctcagcttg 4980
gaatcagtcc ctctaatccg tctgaaatta catcacaaat caccaccata ctagcttcaa 5040
caacaccagg agtcaagtca accctgcaat ccacaacagt caagaccaaa aacacaacaa 5100
caactcaaac acaacccagc aagcccacca caaaacaacg ccaaaacaaa ccaccaagca 5160
aacccaataa tgattttcac tttgaagtgt tcaactttgt accctgcagc atatgcagca 5220
acaatccaac ctgctgggct atctgcaaaa gaataccaaa caaaaaacca ggaaagaaaa 5280
ccactaccaa gcccacaaaa aaaccaaccc tcaagacaac caaaaaagat cccaaacctc 5340
aaaccactaa atcaaaggaa gtacccacca ccaagcccac agaagagcca accatcaaca 5400
ccaccaaaac aaacatcata actacactac tcacctccaa caccacagga aatccagaac 5460
tcacaagtca aatggaaacc ttccactcaa cttcctccga aggcaatcca agcccttctc 5520
aagtctctac aacatccgag tacccatcac aaccttcatc tccacccaac acaccacgcc 5580
agtagttact taaaaacata ttatcacaaa aggccttgac caacttaaac agaatcaaaa 5640
taaactctgg ggcaaataac aatggagttg ctaatcctca aagcaaatgc aattaccaca 5700
atcctcactg cagtcacatt ttgttttgct tctggtcaaa acatcactga agaattttat 5760
caatcaacat gcagtgcagt tagcaaaggc tatcttagtg ctctgagaac tggttggtat 5820
accagtgtta taactataga attaagtaat atcaagaaaa ataagtgtaa tggaacagat 5880
gctaaggtaa aattgataaa acaagaatta gataaatata aaaatgctgt aacagaattg 5940
cagttgctca tgcaaagcac acaagcaaca aacaatcgag ccagaagaga actaccaagg 6000
tttatgaatt atacactcaa caatgccaaa aaaaccaatg taacattaag caagaaaagg 6060
aaaagaagat ttcttggttt tttgttaggt gttggatctg caatcgccag tggcgttgct 6120
gtatctaagg tcctgcacct agaaggggaa gtgaacaaga tcaaaagtgc tctactatcc 6180
acaaacaagg ctgtagtcag cttatcaaat ggagttagtg ttttaaccag caaagtgtta 6240
gacctcaaaa actatataga taaacaattg ttacctattg tgaacaagca aagctgcagc 6300
atatcaaata tagaaactgt gatagagttc caacaaaaga acaacagact actagagatt 6360
accagggaat ttagtgttaa tgcaggcgta actacacctg taagcactta catgttaact 6420
aatagtgaat tattgtcatt aatcaatgat atgcctataa caaatgatca gaaaaagtta 6480
atgtccaaca atgttcaaat agttagacag caaagttact ctatcatgtc cataataaaa 6540
gaggaagtct tagcatatgt agtacaatta ccactatatg gtgttataga tacaccctgt 6600
tggaaactac acacatcccc tctatgtaca accaacacaa aagaagggtc caacatctgt 6660
ttaacaagaa ctgacagagg atggtactgt gacaatgcag gatcagtatc tttcttccca 6720
caagctgaaa catgtaaagt tcaatcaaat cgagtatttt gtgacacaat gaacagttta 6780
acattaccaa gtgaagtaaa tctctgcaat gttgacatat tcaaccccaa atatgattgt 6840
aaaattatga cttcaaaaac agatgtaagc agctccgtta tcacatctct aggagccatt 6900
gtgtcatgct atggcaaaac taaatgtaca gcatccaata aaaatcgtgg aatcataaag 6960
acattttcta acgggtgcga ttatgtatca aataaagggg tggacactgt gtctgtaggt 7020
aacacattat attatgtaaa taagcaagaa ggtaaaagtc tctatgtaaa aggtgaacca 7080
ataataaatt tctatgaccc attagtattc ccctctgatg aatttgatgc atcaatatct 7140
caagtcaacg agaagattaa ccagagccta gcatttattc gtaaatccga tgaattatta 7200
cataatgtaa atgctggtaa atccaccaca aatatcatga taactactat aattatagtg 7260
attatagtaa tattgttatc attaattgct gttggactgc tcttatactg taaggccaga 7320
agcacaccag tcacactaag caaagatcaa ctgagtggta taaataatat tgcatttagt 7380
aactaaataa aaatagcacc taatcatgtt cttacaatgg tttactatct gctcatagac 7440
aacccatctg tcattggatt ttcttaaaat ctgaacttca tcgaaactct catctataaa 7500
ccatctcact tacactattt aagtagattc ctagtttata gttatataaa acacaattgc 7560
atgccagatt aacttaccat ctgtaaaaat gaaaactggg gcaaatatgt cacgaaggaa 7620
tccttgcaaa tttgaaattc gaggtcattg cttaaatggt aagaggtgtc attttagtca 7680
taattatttt gaatggccac cccatgcact gcttgtaaga caaaacttta tgttaaacag 7740
aatacttaag tctatggata aaagtataga taccttatca gaaataagtg gagctgcaga 7800
gttggacaga acagaagagt atgctcttgg tgtagttgga gtgctagaga gttatatagg 7860
atcaataaac aatataacta aacaatcagc atgtgttgcc atgagcaaac tcctcactga 7920
actcaatagt gatgatatca aaaagctgag ggacaatgaa gagctaaatt cacccaagat 7980
aagagtgtac aatactgtca tatcatatat tgaaagcaac aggaaaaaca ataaacaaac 8040
tatccatctg ttaaaaagat tgccagcaga cgtattgaag aaaaccatca aaaacacatt 8100
ggatatccat aagagcataa ccatcaacaa cccaaaagaa tcaactgtta gtgatacaaa 8160
tgaccatgcc aaaaataatg atactacctg acaaataagc ttcaattcta acactcacca 8220
catcgttaca ttattaattc aaacaattca agttgtggga caaaatggat cccattatta 8280
atggaaattc tgctaatgtt tatctaaccg atagttattt aaaaggtgtt atctctttct 8340
cagagtgtaa tgctttagga agttacatat tcaatggtcc ttatctcaaa aatgattata 8400
ccaacttaat tagtagacaa aatccattaa tagaacacat gaatctaaag aaactaaata 8460
taacacagtc cttaatatct aagtatcata aaggtgaaat aaaattagaa gaacctactt 8520
attttcagtc attacttatg acatacaaga gtatgacctc gtcagaacag attgctacca 8580
ctaatttact taaaaagata ataagaagag ctatagaaat aagtgatgtc aaagtctatg 8640
ctatattgaa taaactaggg cttaaagaaa aggacaagat taaatccaac aatggacaag 8700
atgaagacaa ctcagttatt acgaccataa tcaaagatga tatactttca gctgttaaag 8760
ataatcaatc tcatcttaaa gcagacaaaa atcactctac aaaacaaaaa gacacaatca 8820
aaacaacact cttgaagaaa ttgatgtgtt caatgcaaca tcctccatca tggttaatac 8880
attggtttaa cttatacaca aaattaaaca acatattaac acagtatcga tcaaatgagg 8940
taaaaaacca tgggtttaca ttgatagata atcaaactct tagtggattt caatttattt 9000
tgaaccaata tggttgtata gtttatcata aggaactcaa aagaattact gtgacaacct 9060
ataatcaatt cttgacatgg aaagatatta gccttagtag attaaatgtt tgtttaatta 9120
catggattag taactgcttg aacacattaa ataaaagctt aggcttaaga tgcggattca 9180
ataatgttat cttgacacaa ctattccttt atggagattg tatactaaag ctatttcaca 9240
atgaggggtt ctacataata aaagaggtag agggatttat tatgtctcta attttaaata 9300
taacagaaga agatcaattc agaaaacgat tttataatag tatgctcaac aacatcacag 9360
atgctgctaa taaagctcag aaaaatctgc tatcaagagt atgtcataca ttattagata 9420
agacagtgtc cgataatata ataaatggca gatggataat tctattaagt aagttcctta 9480
aattaattaa gcttgcaggt gacaataacc ttaacaatct gagtgaacta tattttttgt 9540
tcagaatatt tggacaccca atggtagatg aaagacaagc catggatgct gttaaaatta 9600
attgcaatga gaccaaattt tacttgttaa gcagtctgag tatgttaaga ggtgccttta 9660
tatatagaat tataaaaggg tttgtaaata attacaacag atggcctact ttaagaaatg 9720
ctattgtttt acccttaaga tggttaactt actataaact aaacacttat ccttctttgt 9780
tggaacttac agaaagagat ttgattgtgt tatcaggact acgtttctat cgtgagtttc 9840
ggttgcctaa aaaagtggat cttgaaatga ttataaatga taaagctata tcacctccta 9900
aaaatttgat atggactagt ttccctagaa attacatgcc atcacacata caaaactata 9960
tagaacatga aaaattaaaa ttttccgaga gtgataaatc aagaagagta ttagagtatt 10020
atttaagaga taacaaattc aatgaatgtg atttatacaa ctgtgtagtt aatcaaagtt 10080
atctcaacaa ccctaatcat gtggtatcat tgacaggcaa agaaagagaa ctcagtgtag 10140
gtagaatgtt tgcaatgcaa ccgggaatgt tcagacaggt tcaaatattg gcagagaaaa 10200
tgatagctga aaacatttta caattctttc ctgaaagtct tacaagatat ggtgatctag 10260
aactacaaaa aatattagaa ctgaaagcag gaataagtaa caaatcaaat cgctacaatg 10320
ataattacaa caattacatt agtaagtgct ctatcatcac agatctcagc aaattcaatc 10380
aagcatttcg atatgaaacg tcatgtattt gtagtgatgt gctggatgaa ctgcatggtg 10440
tacaatctct attttcctgg ttacatttaa ctattcctca tgtcacaata atatgcacat 10500
ataggcatgc acccccctat ataggagatc atattgtaga tcttaacaat gtagatgaac 10560
aaagtggatt atatagatat cacatgggtg gcatcgaagg gtggtgtcaa aaactatgga 10620
ccatagaagc tatatcacta ttggatctaa tatctctcaa agggaaattc tcaattactg 10680
ctttaattaa tggtgacaat caatcaatag atataagcaa accaatcaga ctcatggaag 10740
gtcaaactca tgctcaagca gattatttgc tagcattaaa tagccttaaa ttactgtata 10800
aagagtatgc aggcataggc cacaaattaa aaggaactga gacttatata tcacgagata 10860
tgcaatttat gagtaaaaca attcaacata acggtgtata ttacccagct agtataaaga 10920
aagtcctaag agtgggaccg tggataaaca ctatacttga tgatttcaaa gtgagtctag 10980
aatctatagg tagtttgaca caagaattag aatatagagg tgaaagtcta ttatgcagtt 11040
taatatttag aaatgtatgg ttatataatc agattgctct acaattaaaa aatcatgcat 11100
tatgtaacaa taaactatat ttggacatat taaaggttct gaaacactta aaaacctttt 11160
ttaatcttga taatattgat acagcattaa cattgtatat gaatttaccc atgttatttg 11220
gtggtggtga tcccaacttg ttatatcgaa gtttctatag aagaactcct gacttcctca 11280
cagaggctat agttcactct gtgttcatac ttagttatta tacaaaccat gacttaaaag 11340
ataaacttca agatctgtca gatgatagat tgaataagtt cttaacatgc ataatcacgt 11400
ttgacaaaaa ccctaatgct gaattcgtaa cattgatgag agatcctcaa gctttagggt 11460
ctgagagaca agctaaaatt actagcgaaa tcaatagact ggcagttaca gaggttttga 11520
gtacagctcc aaacaaaata ttctccaaaa gtgcacaaca ttatactact acagagatag 11580
atctaaatga tattatgcaa aatatagaac ctacatatcc tcatgggcta agagttgttt 11640
atgaaagttt acccttttat aaagcagaga aaatagtaaa tcttatatca ggtacaaaat 11700
ctataactaa catactggaa aaaacttctg ccatagactt aacagatatt gatagagcca 11760
ctgagatgat gaggaaaaac ataactttgc ttataaggat acttccattg gattgtaaca 11820
gagataaaag agagatattg agtatggaaa acctaagtat tactgaatta agcaaatatg 11880
ttagggaaag atcttggtct ttatccaata tagttggtgt tacatcaccc agtatcatgt 11940
atacaatgga catcaaatat actacaagca ctatatctag tggcataatt atagagaaat 12000
ataatgttaa cagtttaaca cgtggtgaga gaggacccac taaaccatgg gttggttcat 12060
ctacacaaga gaaaaaaaca atgccagttt ataatagaca agtcttaacc aaaaaacaga 12120
gagatcaaat agatctatta gcaaaattgg attgggtgta tgcatctata gataacaagg 12180
atgaattcat ggaagaactc agcataggaa cccttgggtt aacatatgaa aaggccaaga 12240
aattatttcc acaatattta agtgtcaatt atttgcatcg ccttacagtc agtagtagac 12300
catgtgaatt ccctgcatca ataccagctt atagaacaac aaattatcac tttgacacta 12360
gccctattaa tcgcatatta acagaaaagt atggtgatga agatattgac atagtattcc 12420
aaaactgtat aagctttggc cttagtttaa tgtcagtagt agaacaattt actaatgtat 12480
gtcctaacag aattattctc atacctaagc ttaatgagat acatttgatg aaacctccca 12540
tattcacagg tgatgttgat attcacaagt taaaacaagt gatacaaaaa cagcatatgt 12600
ttttaccaga caaaataagt ttgactcaat atgtggaatt attcttaagt aataaaacac 12660
tcaaatctgg atctcatgtt aattctaatt taatattggc acataaaata tctgactatt 12720
ttcataatac ttacatttta agtactaatt tagctggaca ttggattctg attatacaac 12780
ttatgaaaga ttctaaaggt atttttgaaa aagattgggg agagggatat ataactgatc 12840
atatgtttat taatttgaaa gttttcttca atgcttataa gacctatctc ttgtgttttc 12900
ataaaggtta tggcaaagca aagctggagt gtgatatgaa cacttcagat cttctatgtg 12960
tattggaatt aatagacagt agttattgga agtctatgtc taaggtattt ttagaacaaa 13020
aagttatcaa atacattctt agccaagatg caagtttaca tagagtaaaa ggatgtcata 13080
gcttcaaatt atggtttctt aaacgtctta atgtagcaga attcacagtt tgcccttggg 13140
ttgttaacat agattatcat ccaacacata tgaaagcaat attaacttat atagatcttg 13200
ttagaatggg attgataaat atagatagaa tacacattaa aaataaacac aaattcaatg 13260
atgaatttta tacttctaat ctcttctaca ttaattataa cttctcagat aatactcatc 13320
tattaactaa acatataagg attgctaatt ctgaattaga aaataattac aacaaattat 13380
atcatcctac accagaaacc ctagagaata tactagccaa tccgattaaa agtaatgaca 13440
aaaagacact gaatgactat tgtataggta aaaatgttga ctcaataatg ttaccattgt 13500
tatctaataa gaagcttatt aaatcgtctg caatgattag aaccaattac agcaaacaag 13560
atttgtataa tttattccct atggttgtga ttgatagaat tatagatcat tcaggcaata 13620
cagccaaatc caaccaactt tacactacta cttcccacca aatatcctta gtgcacaata 13680
gcacatcact ttactgcatg cttccttggc atcatattaa tagattcaat tttgtattta 13740
gttctacagg ttgtaaaatt agtatagagt atattttaaa agatcttaaa attaaagatc 13800
ccaattgtat agcattcata ggtgaaggag cagggaattt attattgcgt acagtagtgg 13860
aacttcatcc tgacataaga tatatttaca gaagtctgaa agattgcaat gatcatagtt 13920
tacctattga gtttttaagg ctgtacaatg gacatatcaa cattgattat ggtgaaaatt 13980
tgaccattcc tgctacagat gcaaccaaca acattcattg gtcttattta catataaagt 14040
ttgctgaacc tatcagtctt tttgtctgtg atgccgaatt gtctgtaaca gtcaactgga 14100
gtaaaattat aatagaatgg agcaagcatg taagaaagtg caagtactgt tcctcagtta 14160
ataaatgtat gttaatagta aaatatcatg ctcaagatga tattgatttc aaattagaca 14220
atataactat attaaaaact tatgtatgct taggcagtaa gttaaaggga tcggaggttt 14280
acttagtcct tacaataggt cctgcgaata tattcccagt atttaatgta gtacaaaatg 14340
ctaaattgat actatcaaga accaaaaatt tcatcatgcc taagaaagct gataaagagt 14400
ctattgatgc aaatattaaa agtttgatac cctttctttg ttaccctata acaaaaaaag 14460
gaattaatac tgcattgtca aaactaaaga gtgttgttag tggagatata ctatcatatt 14520
ctatagctgg acgtaatgaa gttttcagca ataaacttat aaatcataag catatgaaca 14580
tcttaaaatg gttcaatcat gttttaaatt tcagatcaac agaactaaac tataaccatt 14640
tatatatggt agaatctaca tatccttacc taagtgaatt gttaaacagc ttgacaacca 14700
atgaacttaa aaaactgatt aaaatcacag gtagtctgtt atacaacttt cataatgaat 14760
aatgaataaa gatcttataa taaaaattcc catagctata cactaacact gtattcaatt 14820
atagttatta aaaattaaaa atcatataat tttttaaata acttttagtg aactaatcct 14880
aaagttatca ttttaatctt ggaggaataa atttaaaccc taatctaatt ggtttatatg 14940
tgtattaact aaattacgag atattagttt ttgacacttt ttttctcgt 14989
<210> 19
<211> 14988
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant respiratory syncytial virus sequence
<400> 19
acgggaaaaa atgcgtacaa caaacttgca taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcattgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgataaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtactacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taacggtcta ctagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactaacacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca attcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgataa tacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ccataataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacaa atttatatac ttgataaatc atgaatgcat agtgagaaga 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattacac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccaa tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat aaatttcaac acaatattca 1020
cacaatctaa aacaacaact ctatgcataa ctatactcca tagtccagat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaatt aaggagagat ataagataga agatggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cactcaacaa ggatcaactt ctgtcatcca 1200
gcaaatacgc catccaacgg agcacaggag atagtattga tactcctaat tatgatgtgc 1260
agaaacacat caataagtta tgtggcatgt tattaatcac agaagatgct aatcataaat 1320
tcactgggtt aataggtatg ttatatgcga tgtctaggtt aggaagagaa gacaccataa 1380
aaatactcag agatgcggga tatcatgtaa aagcaaatgg agtagatgta acaacacatc 1440
gtcaagacat taatggaaaa gaaatgaaat ttgaagtgtt aacattggca agcttaacaa 1500
ctgaaattca aatcaacatt gagatagaat ctagaaaatc ctacaaaaaa atgctaaaag 1560
aaatgggaga ggtagctcca gaatacaggc atgactctcc tgattgtggg atgataatat 1620
tatgtatagc agcattagta ataactaaat tagcagcagg ggacagatct ggtcttacag 1680
ccgtgattag gagagctaat aatgtcctaa aaaatgaaat gaaacgttac aaaggcttac 1740
tacccaagga catagccaac agcttctatg aagtgtttga aaaacatccc cactttatag 1800
atgtttttgt tcattttggt atagcacaat cttctaccag aggtggcagt agagttgaag 1860
ggatttttgc aggattgttt atgaatgcct atggtgcagg gcaagtgatg ttacggtggg 1920
gagtcttagc aaaatcggtt aaaaatatta tgttaggaca tgctagtgtg caagcagaaa 1980
tggaacaagt tgttgaggtt tatgaatatg cccaaaaatt gggtggtgaa gcaggattct 2040
accatatatt gaacaaccca aaagcatcat tattatcttt gactcaattt cctcacttct 2100
ccagtgtagt attaggcaat gctgctggcc taggcataat gggagagtac agaggtacac 2160
cgaggaatca agatctatat gatgcagcaa aggcatatgc tgaacaactc aaagaaaatg 2220
gtgtgattaa ctacagtgta ctagacttga cagcagaaga actagaggct atcaaacatc 2280
agcttaatcc aaaagataat gatgtagagc tttgagttaa taaaaaatgg ggcaaataaa 2340
tcatcatgga aaagtttgct cctgaattcc atggagaaga tgcaaacaac agggctacta 2400
aattcctaga atcaataaag ggcaaattca catcacccaa agatcccaag aaaaaagata 2460
gtatcatatc tgtcaactca atagatatag aagtaaccaa agaaagccct ataacatcaa 2520
attcaactat tatcaaccca acaaatgaga cagatgatac tgcagggaac aagcccaatt 2580
atcaaagaaa acctctagta agtttcaaag aagaccctac accaagtgat aatccctttt 2640
ctaaactata caaagaaacc atagaaacat ttgataacaa tgaagaagaa tccagctatt 2700
catacgaaga aataaatgat cagacaaacg ataatataac agcaagatta gataggattg 2760
atgaaaaatt aagtgaaata ctaggaatgc ttcacacatt agtagtggca agtgcaggac 2820
ctacatctgc tcgggatggt ataagagatg ccatggttgg tttaagagaa gaaatgatag 2880
aaaaaatcag aactgaagca ttaatgacca atgacagatt agaagctatg gcaagactca 2940
ggaatgagga aagtgaaaag atggcaaaag acacatcaga tgaagtgtct ctcaatccaa 3000
catcagagaa attgaacaac ctattggaag ggaatgatag tgacaatgat ctatcacttg 3060
aagatttctg attagttacc aatcttcaca tcaacacaca ataccaacag aagaccaaca 3120
aactaaccaa cccaatcatc caaccaaaca tccatccgcc aatcagccaa acagccaaca 3180
aaacaaccag ccaatccaaa actaaccacc cggaaaaaat ctataatata gttacaaaaa 3240
aaggaaaggg tggggcaaat atggaaacat acgtgaacaa gcttcacgaa ggctccacat 3300
acacagctgc tgttcaatac aatgtcttag aaaaagacga tgaccctgca tcacttacaa 3360
tatgggtgcc catgttccaa tcatctatgc cagcagattt acttataaaa gaactagcta 3420
atgtcaacat actagtgaaa caaatatcca cacccaaggg accttcacta agagtcatga 3480
taaactcaag aagtgcagtg ctagcacaaa tgcccagcaa atttaccata tgcgctaatg 3540
tgtccttgga tgaaagaagc aaactagcat atgatgtaac cacaccctgt gaaatcaagg 3600
catgtagtct aacatgccta aaatcaaaaa atatgttgac tacagttaaa gatctcacta 3660
tgaagacact caaccctaca catgatatta ttgctttatg tgaatttgaa aacatagtaa 3720
catcaaaaaa agtcataata ccaacatacc taagatccat cagtgtcaga aataaagatc 3780
tgaacacact tgaaaatata acaaccactg aattcaaaaa tgctatcaca aatgcaaaaa 3840
tcatccctta ctcaggatta ctattagtca tcacagtgac tgacaacaaa ggagcattca 3900
aatacataaa gccacaaagt caattcatag tagatcttgg agcttaccta gaaaaagaaa 3960
gtatatatta tgttaccaca aattggaagc acacagctac acgatttgca atcaaaccca 4020
tggaagatta acctttttcc tctacatcag tgtgttaatt catacaaact ttctacctac 4080
attcttcact tcaccatcac aatcacaaac actctgtggt tcaaccaatc aaacaaaact 4140
tatctgaagt cccagatcat cccaagtcat tgtttatcag atctagtact caaataagtt 4200
aataaaaaat atacacatgg ggcaaataat cattggagga aatccaacta atcacaatat 4260
ctgttaacat agacaagtcc acacaccata cagaatcaac caatggaaaa tacatccata 4320
acaatagaat tctcaagcaa attctggcct tactttacac taatacacat gatcacaaca 4380
ataatctctt tgctaatcat aatctccatc atgattgcaa tactaaacaa actttgtgaa 4440
tataacgtat tccataacaa aacctttgag ttaccaagag ctcgagtcaa cacatagcat 4500
tcatcaatcc aacagcccaa aacagtaacc ttgcatttaa aaatgaacaa cccctacctc 4560
tttacaacac ctcattaaca tcccaccatg caaaccacta tccatactat aaagtagtta 4620
attaaaaata gtcataacaa tgaactagga tatcaagact aacaataaca ttggggcaaa 4680
tgcaaacatg tccaaaaaca aggaccaacg caccgctaag acattagaaa ggacctggga 4740
cactctcaat catttattat tcatatcatc gtgcttatat aagttaaatc ttaaatctgt 4800
agcacaaatc acattatcca ttctggcaat gataatctca acttcactta taattgcagc 4860
catcatattc atagcctcgg caaaccacaa agtcacacca acaactgcaa tcatacaaga 4920
tgcaacaagc cagatcaaga acacaacccc aacatacctc acccagaatc ctcagcttgg 4980
aatcagtccc tctaatccgt ctgaaattac atcacaaatc accaccatac tagcttcaac 5040
aacaccagga gtcaagtcaa ccctgcaatc cacaacagtc aagaccaaaa acacaacaac 5100
aactcaaaca caacccagca agcccaccac aaaacaacgc caaaacaaac caccaagcaa 5160
acccaataat gattttcact ttgaagtgtt caactttgta ccctgcagca tatgcagcaa 5220
caatccaacc tgctgggcta tctgcaaaag aataccaaac aaaaaaccag gaaagaaaac 5280
cactaccaag cccacaaaaa aaccaaccct caagacaacc aaaaaagatc ccaaacctca 5340
aaccactaaa tcaaaggaag tacccaccac caagcccaca gaagagccaa ccatcaacac 5400
caccaaaaca aacatcataa ctacactact cacctccaac accacaggaa atccagaact 5460
cacaagtcaa atggaaacct tccactcaac ttcctccgaa ggcaatccaa gcccttctca 5520
agtctctaca acatccgagt acccatcaca accttcatct ccacccaaca caccacgcca 5580
gtagttactt aaaaacatat tatcacaaaa agccatgacc aacttaaaca gaatcaaagt 5640
aaactctggg gcaaataaca atggagttgc taatcctcaa agcaaatgca attaccacaa 5700
tcctcactgc agtcacattt tgttttgctt ctggtcaaaa catcactgaa gaattttatc 5760
aatcaacatg cagtgcagtt agcaaaggct atcttagtgc tctgagaact ggttggtata 5820
ccagtgttat aactatagaa ttaagtaata tcaagaaaaa taagtgtaat ggaacagatg 5880
ctaaggtaaa attgataaaa caagaattag ataaatataa aaatgctgta acagaattgc 5940
agttgctcat gcaaagcaca caagcaacaa acaatcgagc cagaagagaa ctaccaaggt 6000
ttatgaatta tacactcaac aatgccaaaa aaaccaatgt aacattaagc aagaaaagga 6060
aaagaagatt tcttggtttt ttgttaggtg ttggatctgc aatcgccagt ggcgttgctg 6120
tatctaaggt cctgcaccta gaaggggaag tgaacaagat caaaagtgct ctactatcca 6180
caaacaaggc tgtagtcagc ttatcaaatg gagtcagtgt cttaaccagc aaagtgttag 6240
acctcaaaaa ctatatagat aaacaattgt tacctattgt gaacaagcaa agctgcagca 6300
tatcaaatat agaaactgtg atagagttcc aacaaaagaa caacagacta ctagagatta 6360
ccagggaatt tagtgttaat gcaggtgtaa ctacacctgt aagcacttac atgttaacta 6420
atagtgaatt attgtcatta atcaatgata tgcctataac aaatgatcag aaaaagttaa 6480
tgtccaacaa tgttcaaata gttagacagc aaagttactc tatcatgtcc ataataaaag 6540
aggaagtctt agcatatgta gtacaattac cactatatgg tgttatagat acaccctgtt 6600
ggaaactaca cacatcccct ctatgtacaa ccaacacaaa agaagggtcc aacatctgtt 6660
taacaagaac tgacagagga tggtactgtg acaatgcagg atcagtatct ttcttcccac 6720
aagctgaaac atgtaaagtt caatcaaatc gagtattttg tgacacaatg aacagtttaa 6780
cattaccaag tgaagtaaat ctctgcaatg ttgacatatt caaccccaaa tatgattgta 6840
aaattatgac ttcaaaaaca gatgtaagca gctccgttat cacatctcta ggagccattg 6900
tgtcatgcta tggcaaaact aaatgtacag catccaataa aaatcgtgga atcataaaga 6960
cattttctaa cgggtgcgat tatgtatcaa ataaaggggt ggacactgtg tctgtaggta 7020
acacattata ttatgtaaat aagcaagaag gtaaaagtct ctatgtaaaa ggtgaaccaa 7080
taataaattt ctatgaccca ttagtattcc cctctgatga atttgatgca tcaatatctc 7140
aagtcaacga gaagattaac cagagcctag catttattcg taaatccgat gaattattac 7200
ataatgtaaa tgccggtaaa tccaccacaa atatcatgat aactactata attatagtga 7260
ttatagtaat attgttatca ttaattgctg ttggactgct cttatactgt aaggccagaa 7320
gcacaccagt cacactaagc aaagatcaac tgagtggtat aaataatatt gcatttagta 7380
actaaataaa aatagcacct aatcatgttc ttacaatggt ttactatctg ctcatagaca 7440
acccatctgt cattggattt tcttaaaatc tgaacttcat tgaaactctc atctataaac 7500
catctcactt acactattta agtagattcc tagtttatag ttatataaaa cacaattgaa 7560
tgccagatta acttaccatc tgtaaaaatg aaaactgggg caaatatgtc acgaaggaat 7620
ccttgcaaat ttgaaattcg aggtcattgc ttaaatggta agaggtgtca ttttagtcat 7680
aattattttg aatggccacc gcatgcactg cttgtaagac aaaactttat gttaaacaga 7740
atacttaagt ctatggataa aagtatagat accttatcag aaataagtgg agctgcagag 7800
ttggacagaa cagaagagta tgctcttggt gtagttggag tgctagagag ttatatagga 7860
tcaataaaca atataactaa acaatcagca tgtgttgcca tgagcaaact cctcactgaa 7920
ctcaatagtg atgatatcaa aaagctgagg gacaatgaag agctaaattc acccaagata 7980
agagtgtaca atactgtcat atcatatatt gaaagcaaca ggaaaaacaa taaacaaact 8040
atccatctgt taaaaagatt gccagcagac gtattgaaga aaaccatcaa aaacacattg 8100
gatatccata agagcataac catcaacaac ccaaaagaat caactgttag tgatacaaat 8160
gaccatgcca aaaataatga tactacctga caaataacgt tcaattctaa cactcaccac 8220
atcgttacat tattaattca aacaattcaa gttgtgggac aaaatggatc ccattattaa 8280
tggaaattct gctaatgttt atctaaccga tagttattta aaaggtgtta tctctttctc 8340
agagtgtaat gctttaggaa gttacatatt caatggtcct tatctcaaaa atgattatac 8400
caacttaatt agtagacaaa atccattaat agaacacatg aatctaaaga aactaaatat 8460
aacacagtcc ttaatatcta agtatcataa aggtgaaata aaattagaag aacctactta 8520
ttttcagtca ttacttatga catacaagag tatgacctcg tcagaacaga ttgctaccac 8580
taatttactt aaaaagataa taagaagagc tatagaaata agtgatgtca aagtctatgc 8640
tatattgaat aaactagggc ttaaagaaaa ggacaagatt aaatccaaca atggacaaga 8700
tgaagacaac tcagttatta cgaccataat caaagatgat atactttcag ctgttaaaga 8760
taatcaatct catcttaaag cagacaaaaa tcactctaca aaacaaaaag acacaatcaa 8820
aacaacactc ttgaagaaat tgatgtgttc aatgcaacat cctccatcat ggttaataca 8880
ttggtttaac ttatacacaa aattaaacaa catattaaca cagtatcgat caaatgaggt 8940
aaaaaaccat gggtttacat tgatagataa tcaaactctt agtggatttc aatttatttt 9000
gaaccaatat ggttgtatag tttatcataa ggaactcaaa agaattactg tgacaaccta 9060
taatcaattc ttgacatgga aagatattag ccttagtaga ttaaatgttt gtttaattac 9120
atggattagt aactgcttga acacattaaa taaaagctta ggcttaagat gcggattcaa 9180
taatgttatc ttgacacaac tattccttta tggagattgt atactaaagc tatttcacaa 9240
tgaggggttc tacataataa aagaggtaga gggatttatt atgtctctaa ttttaaatat 9300
aacagaagaa gatcaattca gaaaacgatt ttataatagt atgctcaaca acatcacaga 9360
tgctgctaat aaagctcaga aaaatctgct atcaagagta tgtcatacat tattagataa 9420
gacagtgtcc gataatataa taaatggcag atggataatt ctattaagta agttccttaa 9480
attaattaag cttgcaggtg acaataacct taacaatctg agtgaactat attttttgtt 9540
cagaatattt ggacacccaa tggtagatga aagacaagcc atggatgctg ttaaaattaa 9600
ttgcaatgag accaaatttt acttgttaag cagtctgagt atgttaagag gtgcctttat 9660
atatagaatt ataaaagggt ttgtaaataa ttacaacaga tggcctactt taagaaatgc 9720
tattgtttta cccttaagat ggttaactta ctataaacta aacacttatc cttctttgtt 9780
ggaacttaca gaaagagatt tgattgtgtt atcaggacta cgtttctatc gtgagtttcg 9840
gttgcctaaa aaagtggatc ttgaaatgat tataaatgat aaagctatat cacctcctaa 9900
aaatttgata tggactagtt tccctagaaa ttacatgcca tcacacatac aaaactatat 9960
agaacatgaa aaattaaaat tttccgagag tgataaatca agaagagtat tagagtatta 10020
tttaagagat aacaaattca atgaatgtga tttatacaac tgtgtagtta atcaaagtta 10080
tctcaacaac cctaatcatg tggtatcatt gacaggcaaa gaaagagaac tcagtgtagg 10140
tagaatgttt gcaatgcaac cgggaatgtt cagacaggtt caaatattgg cagagaaaat 10200
gatagctgaa aacattttac aattctttcc tgaaagtctt acaagatatg gtgatctaga 10260
actacaaaaa atattagaat tgaaagcagg aataagtaac aaatcaaatc gctacaatga 10320
taattacaac aattacatta gtaagtgctc tatcatcaca gatctcagca aattcaatca 10380
agcatttcga tatgaaacgt catgtatttg tagtgatgtg ctggatgaac tgcatggtgt 10440
acaatctcta ttttcctggt tacatttaac tattcctcat gtcacaataa tatgcacata 10500
taggcatgca cccccctata taggagatca tattgtagat cttaacaatg tagatgaaca 10560
aagtggatta tatagatatc acatgggtgg catcgaaggg tggtgtcaaa aactatggac 10620
catagaagct atatcactat tggatctaat atctctcaaa gggaaattct caattactgc 10680
tttaattaat ggtgacaatc aatcaataga tataagcaaa ccaatcagac tcatggaagg 10740
tcaaactcat gctcaagcag attatttgct agcattaaat agccttaaat tactgtataa 10800
agagtatgca ggcataggcc acaaattaaa aggaactgag acttatatat cacgagatat 10860
gcaatttatg agtaaaacaa ttcaacataa cggtgtatat tacccagcta gtataaagaa 10920
agtcctaaga gtgggaccgt ggataaacac tatacttgat gatttcaaag tgagtctaga 10980
atctataggt agtttgacac aagaattaga atatagaggt gaaagtctat tatgcagttt 11040
aatatttaga aatgtatggt tatataatca gattgctcta caattaaaaa atcatgcatt 11100
atgtaacaat aaactatatt tggacatatt aaaggttctg aaacacttaa aaaccttttt 11160
taatcttgat aatattgata cagcattaac attgtatatg aatttaccca tgttatttgg 11220
tggtggtgat cccaacttgt tatatcgaag tttctataga agaactcctg acttcctcac 11280
agaggctata gttcactctg tgttcatact tagttattat acaaaccatg acttaaaaga 11340
taaacttcaa gatctgtcag atgatagatt gaataagttc ttaacatgca taatcacgtt 11400
tgacaaaaac cctaatgctg aattcgtaac attgatgaga gatcctcaag ctttagggtc 11460
tgagagacaa gctaaaatta ctagcgaaat caatagactg gcagttacag aggttttgag 11520
tacagctcca aacaaaatat tctccaaaag tgcacaacat tatactacta cagagataga 11580
tctaaatgat attatgcaaa atatagaacc tacatatcct catgggctaa gagttgttta 11640
tgaaagttta cccttttata aagcagagaa aatagtaaat cttatatcag gtacaaaatc 11700
tataactaac atactggaaa aaacttctgc catagactta acagatattg atagagccac 11760
tgagatgatg aggaaaaaca taactttgct tataaggata cttccattgg attgtaacag 11820
agataaaaga gagatattga gtatggaaaa cctaagtatt actgaattaa gcaaatatgt 11880
tagggaaaga tcttggtctt tatccaatat agttggtgtt acatcaccca gtatcatgta 11940
tacaatggac atcaaatata ctacaagcac tatatctagt ggcataatta tagagaaata 12000
taatgttaac agtttaacac gtggtgagag aggacccact aaaccatggg ttggttcatc 12060
tacacaagag aaaaaaacaa tgccagttta taatagacaa gtcttaacca aaaaacagag 12120
agatcaaata gatctattag caaaattgga ttgggtgtat gcatctatag ataacaagga 12180
tgaattcatg gaagaactca gcataggaac ccttgggtta acatatgaaa aggccaagaa 12240
attatttcca caatatttaa gtgtcaatta tttgcatcgc cttacagtca gtagtagacc 12300
atgtgaattc cctgcatcaa taccagctta tagaacaaca aattatcact ttgacactag 12360
ccctattaat cgcatattaa cagaaaagta tggtgatgaa gatattgaca tagtattcca 12420
aaactgtata agctttggcc ttagtttaat gtcagtagta gaacaattta ctaatgtatg 12480
tcctaacaga attattctca tacctaagct taatgagata catttgatga aacctcccat 12540
attcacaggt gatgttgata ttcacaagtt aaaacaagtg atacaaaaac agcatatgtt 12600
tttaccagac aaaataagtt tgactcaata tgtggaatta ttcttaagta ataaaacact 12660
caaatctgga tctcatgtta attctaattt aatattggca cataaaatat ctgactattt 12720
tcataatact tacattttaa gtactaattt agctggacat tggattctga ttatacaact 12780
tatgaaagat tctaaaggta tttttgaaaa agattgggga gagggatata taactgatca 12840
tatgtttatt aatttgaaag ttttcttcaa tgcttataag acctatctct tgtgttttca 12900
taaaggttat ggcaaagcaa agctggagtg tgatatgaac acttcagatc ttctatgtgt 12960
attggaatta atagacagta gttattggaa gtctatgtct aaggtatttt tagaacaaaa 13020
agttatcaaa tacattctta gccaagatgc aagtttacat agagtaaaag gatgtcatag 13080
cttcaaatta tggtttctta aacgtcttaa tgtagcagaa ttcacagttt gcccttgggt 13140
tgttaacata gattatcatc caacacatat gaaagcaata ttaacttata tagatcttgt 13200
tagaatggga ttgataaata tagatagaat acacattaaa aataaacaca aattcaatga 13260
tgaattttat acttctaatc tcttctacat taattataac ttctcagata atactcatct 13320
attaactaaa catataagga ttgctaattc tgaattagaa aataattaca acaaattata 13380
tcatcctaca ccagaaacac tagagaatat actagccaat ccgattaaaa gtaatgacaa 13440
aaagacactg aatgactatt gtataggtaa aaatgttgac tcaataatgt taccattgtt 13500
atctaataag aagcttatta aatcgtctgc aatgattaga accaattaca gcaaacaaga 13560
tttgtataat ttattcccta tggttgtgat tgatagaatt atagatcatt caggcaatac 13620
agccaaatcc aaccaacttt acactactac ttcccaccaa atatccttag tgcacaatag 13680
cacatcactt tactgcatgc ttccttggca tcatattaat agattcaatt ttgtatttag 13740
ttctacaggt tgtaaaatta gtatagagta tattttaaaa gatcttaaaa ttaaagatcc 13800
caattgtata gcattcatag gtgaaggagc agggaattta ttattgcgta cagtagtgga 13860
acttcatcct gacataagat atatttacag aagtctgaaa gattgcaatg atcatagttt 13920
acctattgag tttttaaggc tgtacaatgg acatatcaac attgattatg gtgaaaattt 13980
gaccattcct gctacagatg caaccaacaa cattcattgg tcttatttac atataaagtt 14040
tgctgaacct atcagtcttt ttgtctgtga tgccgaattg tctgtaacag tcaactggag 14100
taaaattata atagaatgga gcaagcatgt aagaaagtgc aagtactgtt cctcagttaa 14160
taaatgtatg ttaatagtaa aatatcatgc tcaagatgat attgatttca aattagacaa 14220
tataactata ttaaaaactt atgtatgctt aggcagtaag ttaaagggat cggaggttta 14280
cttagtcctt acaataggtc ctgcgaatat attcccagta tttaatgtag tacaaaatgc 14340
taaattgata ctatcaagaa ccaaaaattt catcatgcct aagaaagctg ataaagagtc 14400
tattgatgca aatattaaaa gtttgatacc ctttctttgt taccctataa caaaaaaagg 14460
aattaatact gcattgtcaa aactaaagag tgttgttagt ggagatatac tatcatattc 14520
tatagctgga cgtaatgaag ttttcagcaa taaacttata aatcataagc atatgaacat 14580
cttaaaatgg ttcaatcatg ttttaaattt cagatcaaca gaactaaact ataaccattt 14640
atatatggta gaatctacat atccttacct aagtgaattg ttaaacagct tgacaaccaa 14700
tgaacttaaa aaactgatta aaatcacagg tagtctgtta tacaactttc ataatgaata 14760
atgaataaag atcttataat aaaaattccc atagctatac actaacactg tattcaatta 14820
tagttattaa aaattaaaaa tcatataatt ttttaaataa cttttagtga actaatccta 14880
aagttatcat tttaatcttg gaggaataaa tttaaaccct aatctaattg gtttatatgt 14940
gtattaacta aattacgaga tattagtttt tgacactttt tttctcgt 14988
Claims (46)
- 재조합 RSV 게놈에 대한 하나 이상의 변형에 의해 약독화된 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus; RSV)로, 여기서 상기 하나 이상의 변형은 하기를 포함:
(a) 서열번호 1의 T8161, T8167 및 T8179에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이와 결합된, 서열번호 1의 8189-8429 위치에서 241개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 개방형 해독틀(open reading frame; ORF)에서의 결실("ΔM2-2");
(b) 서열번호 1의 8198A 및 8200G에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이와 결합된, 서열번호 1의 8203-8436 위치에서 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-AclI"); 또는
(c) 서열번호 1의 8198A 및 8199G에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이와 결합된, 서열번호 1의 8203-8436 위치에서 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-HindIII")로, 여기서 상기 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형에 의해 약독화된 D46 게놈.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형이 서열번호 1의 C4489T, C4492T, A4495T, A4497G 및 G4498A에 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드 돌연변이와 결합한, 서열번호 1의 4499-4610 위치와 상응하는 112개 뉴클레오티드의 결실("6120")을 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 게놈에 대한 하나 이상의 변형에 의해 약독화된 재조합 호흡기 세포융합 바이러스로, 상기 하나 이상의 변형은 하기를 포함:
서열번호 1의 8198A 및 8199G에 상응하는 위치에서 뉴클레오티드 돌연변이와 결합한, 서열번호 1의 8203-8436 위치와 상응하는 234개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 M2-2 ORF에서의 결실("ΔM2-2-HindIII"), 및
서열번호 1의 C4489T, C4492T, A4495T, A4497G 및 G4498A에 상응하는 위치에서 뉴클레오티드 돌연변이와 결합한, 서열번호 1의 4499-4610 위치와 상응하는 112개 뉴클레오티드의 결실("6120").
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 N 단백질에서 V267I, F 단백질에서 E218A 및 T523I, 및 L 단백질에서 C319Y 및 H1690Y의 아미노산 치환을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("cp")를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 L 단백질에서 Y1321K 치환을 도입하기 위한 뉴클레오티드 돌연변이를 추가적으로 포함하고 상기 L 단백질은 S1313 잔기를 포함하며, 여기서 상기 Y1321K 치환 및 S1313 잔기를 암호화하는 코돈은 각각 AAA 및 TCA 코돈인("1030s"), 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 NS2 단백질에서 아미노산 치환 K51R을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("NS2")를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 N 단백질에서 아미노산 치환 T24A을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("N")를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 NS2 단백질에서 아미노산 치환 K51R 및 N 단백질에서 아미노산 치환 T24A을 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("NS2/N")를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 서열번호 1의 4198-4616 위치에서 419개 뉴클레오티드의 결실에 상응하는 SH ORF에서의 결실("ΔSH")을 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 G 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균(clinical isolate) A/Maryland/001/11으로부터의 G 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열로 대체하는 단계를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 10항에 있어서, 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 G 단백질을 암호화하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열은 서열번호 8에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는(G001BB), 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 서열번호 9로 기재되는 상응하는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열(FBB)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 F 단백질을 암호화하는 서열번호 10으로 기재되는 상응하는 뉴클레오티드 서열(F001)로 대체하는 단계를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 F 단백질을 암호화하는 상응하는 코돈 최적화 뉴클레오티드 서열로 대체하는 단계를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 14항에 있어서, 상기 임상 분리균 A/Maryland/001/11으로부터의 F 단백질을 암호화하는 코돈 최적화 뉴클레오티드 서열은 서열번호 11에 상응하는 뉴클레오티드 서열(F001BB)을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질에서 아미노산 치환 K66E 및 Q101P를 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이("HEK")를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV의 F 단백질에서 아미노산 치환 E218A 및 T523I를 암호화하는 뉴클레오티드 돌연변이(F cp 치환)를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 RSV 게놈에서 G 및 F 단백질을 암호화하는 유전자의 순서를 반전시키는 단계를 추가적으로 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 변형은 하기 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 돌연변이의 조합을 포함하거나 그 조합으로 구성되는, 재조합 RSV:
ΔM2-2, cp/ΔM2-2, cp/ΔM2-2/HEK, ΔM2-2/1030s, NS2/N/ΔM2-2, NS2/ΔM2-2, N/ΔM2-2, ΔSH/ΔM2-2, cp/ΔSH/ΔM2-2, 6120/ΔM2-2, 6120/cp/ΔM2-2, 6120/ΔM2-2/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2, 6120/G001BB/F/ΔM2-2, 6120/G/FBB/ΔM2-2, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2, 6120/FBB/G/ΔM2-2, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2, 6120/NS2/ΔM2-2 또는 6120/N/ΔM2-2; 또는
ΔM2-2-AclI, cp/ΔM2-2-AclI, cp/ΔM2-2-AclI/HEK, ΔM2-2-AclI/1030s, NS2/N/ΔM2-2-AclI, NS2/ΔM2-2-AclI, N/ΔM2-2-AclI, ΔSH/ΔM2-2-AclI, cp/ΔSH/ΔM2-2-AclI, 6120/ΔM2-2-AclI, 6120/cp/ΔM2-2-AclI, 6120/ΔM2-2-AclI/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2-AclI, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/F/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBB/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2-AclI, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2-AclI, 6120/FBB/G/ΔM2-2-AclI, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2-AclI, 6120/NS2/ΔM2-2-AclI 또는 6120/N/ΔM2-2-AclI; 또는
ΔM2-2-HindIII, cp/ΔM2-2-HindIII, cp/ΔM2-2-HindIII/HEK, ΔM2-2-HindIII/1030s, NS2/N/ΔM2-2-HindIII, NS2/ΔM2-2-HindIII, N/ΔM2-2-HindIII, ΔSH/ΔM2-2-HindIII, cp/ΔSH/ΔM2-2-HindIII, 6120/ΔM2-2-HindIII, 6120/cp/ΔM2-2-HindIII, 6120/ΔM2-2-HindIII/1030s, 6120/NS2/N/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/FBB/ΔM2-2-HindIII, 6120/FBB/G001BB/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/F/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBB/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBBHEK/ΔM2-2-HindIII, 6120/G/FBBcpHEK/ΔM2-2-HindIII, 6120/FBB/G/ΔM2-2-HindIII, 6120/G001BB/F001BB/ΔM2-2-HindIII, 6120/NS2/ΔM2-2-HindIII 또는 6120/N/ΔM2-2-HindIII.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형, 및 서열번호 1과 적어도 90% 상동하는 양성 센스(positive-sense) 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형, 및 서열번호 1과 적어도 95% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형을 포함하고, RSV 게놈의 나머지 뉴클레오티드는 서열번호 1과 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하나 이상의 변형을 포함하는 D46 게놈인, 재조합 RSV.
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하기 중 하나를 포함:
(a) 6120 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 5와 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2 서열);
(b) cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 1과 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46 서열);
(c) cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 15와 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/cp/ΔM2-2 서열);
(d) 6120, ΔM2-2 및 1030s 돌연변이, 및 서열번호 16과 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/ΔM2-2/1030s 서열);
(e) 6120, cp 및 ΔM2-2 돌연변이, 및 서열번호 17과 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(LID/cp/ΔM2-2 서열);
(f) NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 및 서열번호 4와 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-HindIII 서열);
(g) NS2, N, ΔM2-2-HindIII 돌연변이, 및 서열번호 18과 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 서열);
(h) NS2, N, ΔM2-2-AclI 돌연변이, 및 서열번호 3과 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(D46/ΔM2-2-AclII 서열); 또는
(i) 하기의 서열번호 1과 관련된 위치에서 뉴클레오티드 돌연변이를 갖는 NS2, N 및 ΔM2-2-AclI 돌연변이: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및 13634A; 및 서열번호 19와 적어도 90%, 적어도 95% 및/또는 적어도 99% 상동하는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열(276서열).
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하기 중 하나를 포함:
D46/cp/ΔM2-2 게놈;
LID/ΔM2-2/1030s 게놈;
LID/cp/ΔM2-2 게놈;
D46/NS2/N/ΔM2-2-HindIII 게놈;
LID/ΔM2-2 게놈; 또는
276 게놈.
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈의 뉴클레오티드 서열은 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18 또는 서열번호 19 중 어느 하나로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로부터 구성된, 재조합 RSV.
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하기 서열번호 1과 관련된 뉴클레오티드 돌연변이: 404C, 779G, 1099T, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및 13634A;의 도입에 의해 추가로 변형된, 서열번호 3으로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈은 하기 서열번호 1과 관련된 뉴클레오티드 돌연변이: 404C, 779G, C1099의 결실, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T 및 13634A;의 도입에 의해 추가로 변형된, 서열번호 3으로 기재되는 양성 센스 서열에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항에 있어서, 상기 재조합 RSV 게놈 또는 항게놈(antigenome)은 하기 서열번호 1과 관련된 위치에서의 뉴클레오티드 치환: 404C, 779G, 1099T, 1139A, 1140G, 1182G, 1210G, 1938A, 5612A, 5616A, 5640G, 6216C, 6222C, 6387T, 7215C, 7482T, 7560A, 7702G, 10515T, 13634A, 13901T;의 하나 이상의 도입에 의해 추가적으로 변형된, 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RSV는 아형(subtype) A RSV인, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RSV는 아형 B RSV인, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RSV는 감염적이고(infectious), 약독화되고(attenuated), 자가복제성(self-replicating)인, 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 재조합 RSV 게놈의 뉴클레오티드 서열, 또는 RSV 게놈의 항게놈성(antigenomic) cDNA 또는 RNA 서열을 포함하는, 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제 33항의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 벡터.
- 제 33항 또는 제 34항의 폴리뉴클레오티드 분자 또는 벡터를 포함하는 세포.
- 허용 가능한 세포 배양물(permissive cell culture)을 제 34항의 벡터로 형질전환하는(transfecting) 단계;
바이러스 복제를 위해 충분한 시간 동안 세포 배양물을 배양하는 단계; 및
복제된 재조합 RSV를 정제하는 단계;
를 포함하는, 재조합 RSV를 생산하는 방법.
- 제 36항의 방법에 의해 생산된 재조합 RSV.
- 제 1항 내지 제 32항 또는 제 37항 중 어느 한 항의 재조합 RSV를 포함하는 약학적 조성물.
- 면역원적으로 효과적인 양의 제 38항의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 RSV에 대한 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제 39항에 있어서, 상기 면역 반응은 방어 면역 반응(protective immune response)인, 방법.
- 제 39항 또는 제 40항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비강 내(intranasally) 투여되는, 방법.
- 제 39항 또는 제 40항에 있어서, 상기 RSV는 주사(injection), 연무 전달(aerosol delivery), 비강 분무(nasal spray) 또는 비강 점적(nasal droplets)을 통해 투여되는, 방법.
- 제 39항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
- 제 39항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 생후 1 및 6개월 사이인, 방법.
- 제 39항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 RSV에 대해 혈청 음성(seronegative)인, 방법.
- 개체에서 RSV에 대한 면역 반응을 유도하기 위한, 제 1항 내지 제 32항 또는 제 37항 중 어느 한 항의 재조합 RSV의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562266199P | 2015-12-11 | 2015-12-11 | |
| US62/266,199 | 2015-12-11 | ||
| PCT/US2016/066146 WO2017100759A1 (en) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | Recombinant respiratory syncytial virus strains with mutations in the m2-2 orf providing a range of attenuation phenotypes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180085803A true KR20180085803A (ko) | 2018-07-27 |
Family
ID=57714677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187019759A KR20180085803A (ko) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | 약독화 표현형의 범위를 제공하는 m2-2 orf 변이를 가지는 재조합 호흡기 세포융합 바이러스 균주 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10655109B2 (ko) |
| EP (1) | EP3386539A1 (ko) |
| JP (2) | JP7079197B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180085803A (ko) |
| CN (1) | CN109310752B (ko) |
| AR (1) | AR106956A1 (ko) |
| AU (1) | AU2016366771B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018011674A2 (ko) |
| CA (1) | CA3007408A1 (ko) |
| WO (1) | WO2017100759A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110996998A (zh) | 2017-05-29 | 2020-04-10 | 美利坚合众国- 由健康及人类服务部部长代表 | 表达rsv g的重组嵌合牛/人副流感病毒3及其用途 |
| BR112022024539A2 (pt) * | 2020-06-05 | 2022-12-27 | Us Health | Vírus sincicial respiratório vivo atenuado |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3224404A1 (de) | 1982-06-30 | 1984-01-05 | LuK Lamellen und Kupplungsbau GmbH, 7580 Bühl | Reibungskupplung sowie verfahren zu deren montage |
| US7465574B2 (en) | 1994-09-30 | 2008-12-16 | Medimmune, Llc | Recombinant RSV virus expression systems and vaccines |
| CA2230033C (en) | 1995-09-27 | 2010-01-26 | Peter L. Collins | Production of infectious respiratory syncytial virus from cloned nucleotide sequences |
| US6713066B1 (en) | 1996-07-15 | 2004-03-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of attenuated respiratory syncytial virus vaccines involving modification of M2 ORF2 |
| US20040005542A1 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-08 | Krempl Christine D | Respiratory syncytial virus vaccines expressing protective antigens from promotor- proximal genes |
| EP1920783A1 (en) | 2000-11-28 | 2008-05-14 | MedImmune Vaccines, Inc. | Recombinant RSV virus expression systems and vaccines |
| DE10118446A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Thomas Hartung | Prüfverfahren zur Untersuchung fließfähiger Medien auf Gehalte an mikrobiellen Toxinen |
| PL3511015T3 (pl) * | 2012-04-13 | 2021-09-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Genetycznie stabilna żywa atenuowana szczepionka przeciw syncytialnemu wirusowi oddechowemu i jej wytwarzanie |
| EP3046578A4 (en) * | 2013-09-18 | 2017-03-01 | Medlmmune, LLC | Recombinant respiratory syncytial virus (rsv) and vaccines |
| WO2017030997A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Respiratory syncytial virus having altered ns1 protein function and related materials and methods |
-
2016
- 2016-12-12 CA CA3007408A patent/CA3007408A1/en active Pending
- 2016-12-12 AU AU2016366771A patent/AU2016366771B2/en active Active
- 2016-12-12 CN CN201680081646.4A patent/CN109310752B/zh active Active
- 2016-12-12 US US16/061,314 patent/US10655109B2/en active Active
- 2016-12-12 BR BR112018011674-2A patent/BR112018011674A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-12 JP JP2018530548A patent/JP7079197B2/ja active Active
- 2016-12-12 KR KR1020187019759A patent/KR20180085803A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-12 EP EP16822321.2A patent/EP3386539A1/en active Pending
- 2016-12-12 WO PCT/US2016/066146 patent/WO2017100759A1/en active Application Filing
- 2016-12-12 AR ARP160103793A patent/AR106956A1/es unknown
-
2020
- 2020-05-18 US US16/877,277 patent/US11332721B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-01 JP JP2022030778A patent/JP7357709B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3386539A1 (en) | 2018-10-17 |
| JP2018536428A (ja) | 2018-12-13 |
| JP2022088376A (ja) | 2022-06-14 |
| US10655109B2 (en) | 2020-05-19 |
| AU2016366771A1 (en) | 2018-07-12 |
| BR112018011674A2 (pt) | 2018-12-04 |
| RU2018125246A3 (ko) | 2020-05-25 |
| US20190040365A1 (en) | 2019-02-07 |
| AR106956A1 (es) | 2018-03-07 |
| RU2018125246A (ru) | 2020-01-15 |
| JP7079197B2 (ja) | 2022-06-01 |
| US11332721B2 (en) | 2022-05-17 |
| WO2017100759A1 (en) | 2017-06-15 |
| AU2016366771B2 (en) | 2022-04-07 |
| JP7357709B2 (ja) | 2023-10-06 |
| CN109310752A (zh) | 2019-02-05 |
| US20200283740A1 (en) | 2020-09-10 |
| CA3007408A1 (en) | 2017-06-15 |
| CN109310752B (zh) | 2022-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5993824A (en) | Production of attenuated respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences | |
| AU2020203460B2 (en) | Attenuation of human respiratory syncytial virus by genome scale codon-pair deoptimization | |
| AU2021218112B2 (en) | Vaccine candidates for human respiratory syncytial virus (rsv) having attenuated phenotypes | |
| US6689367B1 (en) | Production of attenuated chimeric respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences | |
| KR20010030630A (ko) | 약독화 호흡 신시티아 바이러스 | |
| KR20110063863A (ko) | 생 약독화 호흡기 세포융합 바이러스 | |
| KR100746979B1 (ko) | 클로닝된 뉴클레오티드 서열로부터의 약독화된 키메릭호흡기 신시티움 바이러스 백신의 제조 | |
| JP7357709B2 (ja) | さまざまな弱毒化表現型をもたらすｍ２－２ ｏｒｆにおける突然変異を含む組換えｒｓウイルス株 | |
| US9624475B2 (en) | Genetically stable live attenuated respiratory syncytial virus vaccine and its production | |
| KR102567994B1 (ko) | 재조합 rsv 생백신주 및 이의 제조 방법 | |
| KR20230038205A (ko) | 키메라 rsv 및 코로나바이러스 단백질, 면역원성 조성물, 및 사용 방법 | |
| KR20210005090A (ko) | 키메라 벡터 | |
| CN108699535B (zh) | 包含ns1和ns2基因迁移的重组呼吸道合胞病毒株 | |
| KR20230021115A (ko) | 생 약독화된 호흡기 세포융합 바이러스 (live attenuated respiratory syncytial virus) | |
| RU2773746C2 (ru) | Рекомбинантные штаммы респираторно-синцитиального вируса с мутациями в м2-2 orf, обеспечивающими диапазон аттенуирующих фенотипов | |
| CN113322264B (zh) | 具有沉默突变的重组rsv、其相关疫苗和方法 | |
| CN113322264A (zh) | 具有沉默突变的重组rsv、其相关疫苗和方法 | |
| AU5591601A (en) | Production of attenuated respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |