KR20180084045A

KR20180084045A - 비형 간염 표면 항원에 대한 항체 및 그의 용도

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Publication number: KR20180084045A
Application number: KR1020187013043A
Authority: KR
Inventors: 웬신 루오; 빙 주; 주안 장; 콴 유안; 티안잉 장; 준 장; 닝샤오 시아
Original assignee: 시아먼 유니버시티; 양 셍 탕 콤퍼니 리미티드
Priority date: 2015-10-09
Filing date: 2016-10-09
Publication date: 2018-07-24
Also published as: CN106565840B; US20190389939A1; AU2016334290B2; CA3001231C; US10689434B2; JP2021063092A; AU2016334290A1; EP3360896A1; WO2017059813A1; EP3360896A4; JP6949012B2; JP2018533937A; KR102132604B1; CN106565840A; BR112018007121A2; CA3001231A1

Abstract

본 발명은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 항체, 특히 인간화된 항체, 이를 암호화하는 핵산 분자, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 항체 및 약학 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 항체 및 약학 조성물을 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및/또는 치료에 사용하거나, 피실험자(예를 들어 인간)의 체내에서 HBV 독성을 중화시키기 위해 사용하거나, 또는 상기 피실험자의 체내에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 낮추기 위해 사용할 수 있다.

Description

비형 간염 표면 항원에 대한 항체 및 그의 용도

본 발명은 분자 바이러스학 및 면역학의 분야, 특히 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료에 관한 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 항체(특히 인간화된 항체), 이를 암호화하는 핵산 분자, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물을 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및/또는 치료, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화, 또는 피실험자에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및/또는 치료, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화, 또는 피실험자에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소를 위한 약학 조성물의 제조에 있어서 상기 항체(특히 인간화된 항체) 및 그의 변체의 용도에 관한 것이다.

HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염은 전세계를 통해 가장 중요한 공중 위생 문제 중 하나이다(Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008 Oct 2;359(14):1486-1500). 만성 HBV 감염은 일련의 간 질병, 예를 들어 만성 B형 간염(CHB), 간 경변증(LC) 및 간세포 암종(HCC)을 유발할 수 있다(Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet 2009 Feb 14; 373(9663): 582-592). 현재 전 세계에 HBV에 의해 감염된 사람은 약 20억명이 있으며 만성 HBV 감염자는 약 3억5천만명이 존재하는 것으로 보고되고 있다. 이들 감염자 중에서, HBV 감염과 관련된 간 질병으로 최종적으로 사망할 위험은 15% 내지 25%에 달하며, 전 세계적으로 매년 100만명이 넘는 사람이 상기 질병으로 사망한다(Dienstag JL., 상기 참조; 및 Liaw YF et al., 상기 참조).

현재, 만성 HBV 감염에 대한 치료제는 주로 인터페론(IFN) 및 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체(NA)로 분류될 수 있다(Dienstag JL., 상기 참조; Kwon H, Lok AS. Hepatitis B therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 May; 8(5): 275-284; 및 Liaw YF et al., 상기 참조). 전자는 통상적인 인터페론(IFN) 및 Peg-인터페론(Peg-IFN, 또한 장기간 작용 인터페론이라 칭한다)을 포함하며, 이들은 주로 환자의 전체적인 면역능력을 증대시킴으로써 HBV를 억제하고 CHB를 치료하는 효과를 성취하고; 후자는 주로 라미뷰딘(LMV), 아데포비어 디피복실(ADV), 엔테카비어(ETV), 텔비뷰딘(LdT) 및 테노포비어를 포함하며, 이들은 주로 HBV의 폴리머라제 활성을 직접적으로 억제함으로써 HBV 복제를 억제한다. HBV 감염된 사람(예를 들어 CHB 환자)의 경우, 단독으로 또는 복합 요법으로 사용된 상기 작용제들은 이미 생체내에서 바이러스 복제를 유효하게 억제하였고, HBV DNA 수준을 크게 감소시켰으며; 특히, 52주 이상 동안 상기와 같은 치료 후에, HBV DNA 수준이 환자에서 검출 한계보다 낮은 바이러스학적 반응의 반응속도가 40 내지 80%에 달할 수 있다(Kwon H et al., 상기 참조). 그러나, 상기 단독으로 또는 함께 사용된 작용제에 의한 치료는 감염된 사람들에서 HBV 바이러스를 완전히 제거할 수는 없으며, HBsAg 또는 HBsAg 혈청학적 전환의 음의 전환의 반응률(환자에서 HBV 바이러스의 완전한 제거를 가리키는 마커)은 일반적으로 5% 미만이다(Kwon H et al., 상기 참조). 따라서, HBV 바이러스를 보다 유효하게 제거할 수 있는, 특히 HBV 감염된 환자의 경우 HBsAg를 제거할 수 있는 신규의 치료 방법 및 작용제를 개발하는 것이 시급히 필요하다.

상기 분야에서 중요한 연구 방향 중 하나는 면역학적 수단에 기반한 신규의 만성 HBV 감염 치료제를 개발하는 것이다. 만성적인 HBV 감염의 면역요법은 일반적으로 2가지 방식으로, 즉 수동 면역요법(항체 등의 형태의 약제에 상응한다) 및 능동 면역요법(백신 등의 형태의 약제에 상응한다)으로 수행된다. 수동 면역요법(일례로서 항체에 의한)은 HBV 감염된 환자에게 치료 항체를 투여하고 항체-매개된 바이러스 중화에 의해 HBV 감염으로부터 미경험 간세포를 보호하거나 또는 항체-매개된 면역 제거에 의해 생체내에서 바이러스 및 감염된 간세포를 제거하고, 이에 의해 치료 효과를 성취하는 과정을 지칭한다. 현재, B형 간염 백신으로 면역된 응답자 또는 HBV 감염의 회복자의 혈청/혈장으로부터 수득된 항-HB 다클론 항체, 즉 고-역가 B형 간염 면역글로불린(HBIG)이 HBV의 모자 수직 전염의 봉쇄, 간 이식후 HBV 재감염으로부터 만성 HBV 감염을 갖는 환자의 예방, 및 감염으로부터 HBV에 우연히 노출된 사람들의 예방에 널리 적용되었다. 그러나, HBV-감염된 환자(예를 들어 CHB 환자)에의 HBIG의 직접적인 투여에 관한 치료법은 유의수준의 치료 효과를 갖지 못하며, HBIG는 고-역가 혈장의 비교적 소수의 공급원, 고비용, 불안정한 성질, 및 잠재적인 안전 문제와 같은 다수의 태양들에 있어서 제한된다. 능동 면역요법은 치료 백신(단백질 백신, 폴리펩티드 백신, 핵산 백신 등을 포함한다)의 투여, 세포 면역 반응(CTL 효과 등)을 발생시키기 위한 만성 HBV 감염을 갖는 환자의 자극, 또는/및 HBV에 대한 체액 면역 반응(항체 등)에 의해 HBV의 억제 또는 제거 목적을 성취하는 과정을 지칭한다. 현재, 만성 HBV 감염의 치료에 확실히 유효하고 유용한 능동 면역요법에 대한 작용제/백신은 아직 존재하지 않는다.

따라서, HBV 감염된 환자를 위해 HBV 감염을 보다 유효하게 치료할 수 있는 신규의 치료 방법 및 작용제를 개발하는 것이 시급히 필요하다.

발명의 내용

하나의 태양에서, 본 발명은

(a) (i) 하기의 서열: 서열번호 3, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 3과 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR1;

(ii) 하기의 서열: 서열번호 4, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 4와 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR2, 및

(iii) 하기의 서열: 서열번호 5, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1 또는 2개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 5와 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR3

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역(VH)의 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 상보성 결정 영역(CDR); 및/또는

(b) (iv) 하기의 서열: 서열번호 6, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 6과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR1;

(v) 하기의 서열: 서열번호 7, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 7과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR2, 및

(vi) 하기의 서열: 서열번호 8, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 8과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR3

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역(VL)의 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 CDR

을 포함하는, HBsAg에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의한 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의한 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의한 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화된다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 인간화 정도를 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 20 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 12 이하, 11 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 쥐 아미노산 잔기를 포함하거나, 또는 쥐 아미노산 잔기를 포함하지 않는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 프레임워크 영역(FR)은 20 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 12 이하, 11 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 쥐 아미노산 잔기를 포함하거나, 또는 쥐 아미노산 잔기를 포함하지 않는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278 및 279에 제시된 중쇄 가변 영역 중에서 선택된 중쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체의 중쇄 가변 영역은 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나에 제시된 중쇄 가변 영역 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체의 경쇄 가변 영역은 서열번호 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307 및 308에 제시된 경쇄 가변 영역 중에서 선택된 경쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체의 경쇄 가변 영역은 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나에 제시된 경쇄 가변 영역 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는 상기 정의된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 상기 정의된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는

(1) 서열번호 11에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 186에 제시된 바와 같은 VL;

(2) 서열번호 16에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(3) 서열번호 14에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(4) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;

(5) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 199에 제시된 바와 같은 VL;

(6) 서열번호 17에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(7) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(8) 서열번호 69에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(9) 서열번호 44에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(10) 서열번호 73에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(11) 서열번호 32에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(12) 서열번호 77에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 206에 제시된 바와 같은 VL;

(13) 서열번호 45에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(14) 서열번호 74에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 209에 제시된 바와 같은 VL;

(15) 서열번호 47에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(16) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(17) 서열번호 73에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(18) 서열번호 36에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(19) 서열번호 36에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(20) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;

(21) 서열번호 46에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(22) 서열번호 74에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(23) 서열번호 92에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;

(24) 서열번호 76에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 204에 제시된 바와 같은 VL;

(25) 서열번호 42에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(26) 서열번호 48에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(27) 서열번호 20에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(28) 서열번호 49에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(29) 서열번호 18에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(30) 서열번호 24에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(31) 서열번호 19에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(32) 서열번호 25에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(33) 서열번호 21에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(34) 서열번호 27에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(35) 서열번호 22에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(36) 서열번호 29에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(37) 서열번호 12에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(38) 서열번호 30에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(39) 서열번호 33에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(40) 서열번호 34에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(41) 서열번호 35에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(42) 서열번호 23에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(43) 서열번호 75에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 203에 제시된 바와 같은 VL;

(44) 서열번호 40에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(45) 서열번호 37에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(46) 서열번호 13에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(47) 서열번호 15에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(48) 서열번호 38에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(49) 서열번호 41에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(50) 서열번호 39에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(51) 서열번호 43에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(52) 서열번호 78에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(53) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(54) 서열번호 26에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(55) 서열번호 28에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(56) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 194에 제시된 바와 같은 VL;

(57) 서열번호 70에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 198에 제시된 바와 같은 VL;

(58) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 195에 제시된 바와 같은 VL;

(59) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 197에 제시된 바와 같은 VL;

(60) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 196에 제시된 바와 같은 VL;

(61) 서열번호 90에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(62) 서열번호 51에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 188에 제시된 바와 같은 VL;

(63) 서열번호 54에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;

(64) 서열번호 83에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 208에 제시된 바와 같은 VL;

(65) 서열번호 79에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;

(66) 서열번호 85에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;

(67) 서열번호 62에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(68) 서열번호 62에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(69) 서열번호 66에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(70) 서열번호 66에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(71) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(72) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(73) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(74) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(75) 서열번호 65에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(76) 서열번호 63에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(77) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(78) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(79) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(80) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(81) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(82) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(83) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(84) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(85) 서열번호 57에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(86) 서열번호 57에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(87) 서열번호 58에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(88) 서열번호 58에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(89) 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(90) 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;

(91) 서열번호 68에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(92) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 191에 제시된 바와 같은 VL;

(93) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 199에 제시된 바와 같은 VL;

(94) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;

(95) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(96) 서열번호 52에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(97) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 210에 제시된 바와 같은 VL;

(98) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 VL;

(99) 서열번호 50에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(100) 서열번호 80에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 207에 제시된 바와 같은 VL;

(101) 서열번호 88에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 214에 제시된 바와 같은 VL;

(102) 서열번호 52에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;

(103) 서열번호 89에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 VL;

(104) 서열번호 81에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;

(105) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 211에 제시된 바와 같은 VL;

(106) 서열번호 86에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;

(107) 서열번호 87에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 213에 제시된 바와 같은 VL;

(108) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(109) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 306에 제시된 바와 같은 VL;

(110) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;

(111) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 300에 제시된 바와 같은 VL;

(112) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;

(113) 서열번호 263에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;

(114) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(115) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;

(116) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;

(117) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(118) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(119) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;

(120) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(121) 서열번호 266에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;

(122) 서열번호 266에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;

(123) 서열번호 267에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 298에 제시된 바와 같은 VL;

(124) 서열번호 268에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 299에 제시된 바와 같은 VL;

(125) 서열번호 269에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 301에 제시된 바와 같은 VL;

(126) 서열번호 270에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 302에 제시된 바와 같은 VL;

(127) 서열번호 271에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(128) 서열번호 272에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 303에 제시된 바와 같은 VL;

(129) 서열번호 273에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 304에 제시된 바와 같은 VL;

(130) 서열번호 274에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 305에 제시된 바와 같은 VL;

(131) 서열번호 275에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;

(132) 서열번호 276에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;

(133) 서열번호 277에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 307에 제시된 바와 같은 VL;

(134) 서열번호 278에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 308에 제시된 바와 같은 VL; 또는

(135) 서열번호 279에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL

을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 HBsAg에 특이적으로 결합하고, 피실험자에서 HBV 독성을 중화시키고/시키거나 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시킬 수 있다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 scFv, Fab, Fab', (Fab')₂, Fv 단편, 디아바디, 이중특이성 항체, 및 다중특이성 항체로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특히 바람직하게, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 scFv 항체이다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG1 아이소타입의 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입의 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터(예를 들어 클로닝 벡터 또는 발현 벡터)를 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자 또는 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명에 따른 숙주 세포를 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하고, 상기 배양된 숙주 세포의 배양물로부터 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 회수함을 포함하는, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편를 특이적으로 인식하는 2차 항체를 추가로 포함한다. 바람직하게, 상기 2차 항체는 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 상기와 같은 검출 가능한 마커(당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있다)는 비제한적으로 방사성동위원소, 형광 물질, 발광 물질, 발색성 물질 및 효소(예를 들어 양고추냉이 페록시다제) 등을 포함한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편를 사용함을 포함하는, 샘플 중 HBsAg 단백질의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출하기 위해 검출 가능한 마커를 갖는 2차 항체를 사용함을 추가로 포함한다. 상기 방법을 진단용으로 또는 비-진단용(예를 들어, 상기 샘플은 환자로부터의 샘플이라기보다는 세포 샘플이다)으로 사용할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 피실험자로부터의 샘플에서 HBsAg 단백질의 존재를 검출하기 위해 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용함을 포함하는, 피실험자의 HBV에 의한 감염 여부를 진단하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출하기 위한 검출 가능한 마커를 갖는 2차 항체를 사용함을 추가로 포함한다.

또 다른 태양에서, 샘플 중 HBsAg의 존재 또는 수준을 검출하기 위한 키트의 제조에 있어서 또는 피실험자의 HBV에 의한 감염 여부를 진단하기 위한 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료에, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성을 중화시키기 위해, 및 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키기 위해 사용할 수 있다.

따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가적인 약학적으로 활성인 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 추가적인 약학적으로 활성인 작용제는 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한 작용제, 예를 들어 인터페론-유형 작용제, 예를 들어 인터페론 또는 peg화된 인터페론이다.

또 다른 태양에서, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성을 중화시키기 위한, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성을 중화시키기 위한, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 예방 또는 치료, 중화 및/또는 감소가 필요한 피실험자에게 유효량의 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 발명에서 제공된 약제 및 약학 조성물을 단독으로 또는 함께 사용하거나, 또는 추가적인 약학적으로 활성인 작용제(예를 들어 다른 항바이러스제, 예를 들어 인터페론-유형 작용제, 예를 들어 인터페론 또는 peg화된 인터페론)와 함께 사용할 수 있다.

본 발명의 실시태양을 하기의 도면 및 실시예를 참조하여 상세히 기재한다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 하기의 도면 및 실시예가 본 발명의 범위를 한정하기보다는 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것임을 알 것이다. 하기의 도면 및 바람직한 실시태양들의 상세한 기재에 따라, 본 발명의 다양한 목적 및 이점들이 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.

도 1A 내지 1B는 실시예 1의 20개의 인간화된 항체에 대한 서열 정보를 도시하며, 여기에서 도 1A는 상기 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; 도 1B는 상기 인간화된 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; "."는 그 위치의 아미노산 잔기가 항체 B-S3-45의 상응하는 위치의 아미노산 잔기와 동일함을 의미한다.
도 2는 scFv 항체를 암호화하는 재조합 벡터(pCGMT-scFv)의 지도를 도시하며, 여기에서 상기 scFv 항체의 구조는 NH₂-VH-링커-VL-COOH이다.
도 3은 scFv 항체 및 항원 HBsAg를 나타내는 파지의 ELISA 결과를 도시한다. 상기 결과는 본 발명에 따른 scFv 항체를 나타내는 파지가 ELISA에 의해 측정된 바와 같은 반응성을 가지며; 구성된 20개의 인간화된 scFv 항체가 모두 항원 HBsAg에 결합할 수 있음을 나타내었다.
도 4는 항체 B-S3-45의 HCDR3의 제1 아미노산 잔기(H95)의 단일-부위 돌연변이를 위한 PCR 전략의 도식적 표현을 도시한다.
도 5A 내지 5I는 항원 HBsAg 및 CDR 중 단일-부위 돌연변이를 포함하는 scFv 항체를 나타내는 파지의 ELISA 결과를 도시하며, 여기에서 수평축은 상기 scFv 항체 중 단일-부위 돌연변이의 위치 및 유형을 나타내고(예를 들어, "H31-R"은 카밧 넘버링 시스템에 따라 H31번 위치의 아미노산 잔기가 R로 돌연변이됨을 의미한다), 수직축은 항원 HBsAg와 단일-부위 돌연변이를 포함하는 scFv 항체를 나타내는 파지간의 반응성을 나타낸다. 도 5A 내지 5I의 실험 결과는 단일-부위 돌연변이가 항원 HBsAg에 대한 항체의 결합 친화성을 방해하지 않으면서 항체 B-S3-45의 CDR 중의 아미노산 잔기에 대해 수행될 수 있음을 나타낸다.
도 6A 내지 6J는 실시예 3의 115개의 인간화된 항체에 대한 서열 정보를 도시하며, 여기에서 도 6A 내지 6E는 상기 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; 도 6F 내지 6J는 상기 인간화된 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; "."는 그 위치의 아미노산 잔기가 항체 B-S3-45의 상응하는 위치의 아미노산 잔기와 동일함을 의미한다.
도 7A 내지 7W는 항원 HBsAg에 대한 125개 인간화된 항체의 결합 활성에 대한 ELISA 결과를 도시하며, 여기에서 수평축은 항체 농도(log₁₀ ng/㎖)를 나타내고, 수직축은 형광 강도(log₁₀ RLU)를 나타낸다. 결과는 모든 시험된 인간화된 항체가 양호한 항원 결합 활성을 가지며, 항원 HBsAg에 대한 친화성에 관하여 6D11-mAb 및 6D11-cAb보다 우수하거나, 또는 6D11-mAb 및 6D11-cAb에 적어도 필적함을 보인다.
도 8A 내지 8G는 36개 인간화된 항체의 HBV-중화 활성에 대한 결과를 도시하며, 여기에서 수평축은 항체 농도(log₁₀ ng/㎖)를 나타내고, 수직축은 형광 강도(log₁₀ RLU)를 나타낸다. 결과는 모든 시험된 인간화된 항체가 양호한 바이러스-중화 활성을 가지며, HBV-중화 활성에 관하여 키메릭 항체 6D11-cAb보다 우수하고, 일부 중화 항체는 중화 활성에 관하여 심지어 6D11-mAb에 필적함을 보인다.
도 9A 내지 9B는 상이한 인간화된 항체들로 처리된 마우스에서 HBsAg의 혈청 수준의 변화를 도시하며, 여기에서 수평축은 인간화된 항체 주사후 일수를 나타내고, 수직축은 마우스 혈청 중 HBsAg 수준(log10 IU/㎖)을 나타낸다. 결과는 모든 시험된 인간화된 항체가 동물에서 양호한 바이러스-제거 능력을 가지며, 동물에서 HBsAg의 제거 능력에 관하여 키메릭 항체 6D11-cAb보다 우수함을 보인다.
도 10은 인간화된 항체 162의 등전점을 측정하기 위한 모세관 등전점(cIEF) 전기영동의 실험 결과를 도시한다. 결과는 인간화된 항체 162가 7.78의 pI 값(7.03 내지 7.87의 범위)을 가지며, 여기에서 기본 피크는 0.99%를 차지하고, 주요 피크는 55.87%를 차지하며, 산성 피크는 43.14%를 차지함을 보였다.
도 11은 인간화된 항체 116, 110, 153 및 138의 모세관 전기영동 결과를 도시한다.
도 12는 차동 주사 열량측정(DSC)에 의한 인간화된 항체 162의 안정성에 대한 실험 결과를 도시한다.
도 13은 인간화된 항체 116, 110, 153 및 138의 DSC 실험 결과를 도시한다.
도 14A 내지 14F는 상이한 보관 조건하에서 인간화된 항체 162의 pH 값(도 14A 내지 14C) 및 단백질 농도(도 14D 내지 14F)의 변화를 도시한다. 결과는 인간화된 항체 162가 4주 동안 상이한 온도에서 상이한 완충제 중에서 보관 후에 pH 값(도 14A 내지 14C) 및 단백질 농도(도 14D 내지 14F)의 그다지 의미있는 변화를 갖지 않았음을 나타낸다.
도 14G 내지 14I는 상이한 보관 조건하에서 인간화된 항체 162의 유체역학적 직경의 변화를 도시한다. 결과는 상이한 완충제 중에 용해된 인간화된 항체 162가 5 ℃에서 안정하고; 완충제 2(pH 6.0)에 용해된 인간화된 항체 162가 완충제 1 또는 3에 용해된 것보다 더 안정함을 보였다.
도 14J 내지 14L은 상이한 조건하에서 보관된 인간화된 항체 162의 샘플의 SEC-HPLC 결과를 도시한다. 결과는 상이한 보관 조건(상이한 완충제, 상이한 온도 및 상이한 보관 기간)하에서 인간화된 항체 162를 함유하는 모든 샘플이 85% 초과의 주요 피크를 가짐을 보인다. 이는 인간화된 항체 162가 안정하였음을 가리킨다.
도 15는 가속화된 안정성 시험 후 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 환원된 SDS-PAGE 및 비-환원된 SDS-PAGE의 전기영동도를 도시한다. 결과는 항체 162, 116, 110, 153 및 138이 가속화된 안정성 시험 후 안정하게 남아있음을 보였다.
도 16은 5% 슈크로스 및 0.02% PS80을 함유하는 25 mM 히스티딘 용액(pH 6.0, 완충제 2)에 용해된 인간화된 항체 162의 점도에 대한 측정 결과를 도시한다. 결과는 상기 완충제 시스템에서, 인간화된 항체 162가 150 ㎎/㎖의 농도에서 9.66 cp(1 cP = 1 mPa.s)의 점도 및 160 ㎎/㎖의 농도에서 11.73 cp의 점도를 가짐을 보였다.
도 17은 5% 슈크로스 및 0.02% PS80을 함유하는 25 mM 히스티딘 용액(pH 6.0, 완충제 2)에 용해된 인간화된 항체 116, 110 및 153의 점도에 대해 측정된 결과를 도시한다.
도 18은 CHO-HBsAg 및/또는 인간화된 항체 162의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 상이한 그룹의 수컷 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162의 평균 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 15는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 1)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 19는 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 2)의 혈청 중 인간화된 항체 162의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 20은 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 2)의 혈청 중 인간화된 항체 162의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 21은 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 투여 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 22는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 투여 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 인간화된 항체 162의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 23은 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 24는 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 인간화된 항체 116, 110 및 153의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.
도 25는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 인간화된 항체 116, 110 및 153의 혈액 농도의 곡선을 도시한다.

서열 정보

서열번호: 1

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서열번호: 2

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서열번호: 3

SGYHWN

서열번호: 4

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서열번호: 5

GFDH

서열번호: 6

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서열번호: 7

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서열번호: 8

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서열번호: 9

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서열번호: 10

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서열번호: 11

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서열번호: 12

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서열번호: 14

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서열번호: 15

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서열번호: 16

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서열번호: 17

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서열번호: 199

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서열번호: 200

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서열번호: 201

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서열번호: 202

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서열번호: 205

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서열번호: 206

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서열번호: 212

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서열번호: 213

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서열번호: 214

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서열번호: 216

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서열번호: 217

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서열번호: 218

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서열번호: 219

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서열번호: 220

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서열번호: 221

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서열번호: 222

WYLQKPGQSPQLLIY

서열번호: 223

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서열번호: 224

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서열번호: 225

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서열번호: 226

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서열번호: 227

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서열번호: 228

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서열번호: 229

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서열번호: 230

FGGGTKLEIKR

서열번호: 231

FGQGTKLEIKR

서열번호: 232

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서열번호: 233

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서열번호: 234

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서열번호: 235

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서열번호: 236

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서열번호: 237

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서열번호: 238

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서열번호: 239

RSSQSLVHPYGRTYLH

서열번호: 240

KVSNRFS

서열번호: 241

KVSKRNS

서열번호: 242

KASQRNS

서열번호: 243

RSSHRNS

서열번호: 244

SQNTHVPYT

서열번호: 245

SQNTHLPYT

서열번호: 246

GQNAKTPYT

서열번호: 247

GQNARVPYT

서열번호: 248

SQNSYVPYT

서열번호: 249

SQNTIPPYT

서열번호: 250

GQNSMAPYT

서열번호: 251

GQNAHLPYT

서열번호: 252-262, primer sequences (표 5 참조)

서열번호: 263

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서열번호: 264

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서열번호: 265

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서열번호: 266

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서열번호: 267

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서열번호: 268

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서열번호: 269

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서열번호: 270

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서열번호: 271

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서열번호: 272

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서열번호: 273

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서열번호: 274

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서열번호: 275

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서열번호: 276

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서열번호: 278

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서열번호: 279

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서열번호: 280

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서열번호: 281

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서열번호: 282

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서열번호: 283

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서열번호: 284

WIRQFPGKGLEWLG

서열번호: 285

YISYDGSVLFNPSLKS

서열번호: 286

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서열번호: 287

RVTITRDTSKNQFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS

서열번호: 288

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서열번호: 289

RVTVSVDTSKNQFSLKLSSVTTEDTAVYYCAS

서열번호: 290

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서열번호: 291

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서열번호: 292

RVTISEDTSKNQFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS

서열번호: 293

RVTISMDTSKNHFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS

서열번호: 294

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서열번호: 295

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서열번호: 296

WGHGTLVTVSS

서열번호: 297

WGPGTQVTVSS

서열번호: 298

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서열번호: 299

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서열번호: 300

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서열번호: 301

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서열번호: 302

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서열번호: 303

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서열번호: 304

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서열번호: 305

DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISCRSSQSLVHSYGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQNTHVPYTFGQGTRLEIKR

서열번호: 306

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서열번호: 307

DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISCRSSQSLVHPYGPTYLHWYLQKPGQSPQLLVYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQNTHVPYTFGQGTKLEIKR

서열번호: 308

DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISCRSSQSLVHPYGSTYFHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDGGVYYCSQNTHVPYTFGQGTKLEIKR

서열번호: 309

DVVMTQSPISLPVTLGEPASISC

서열번호: 310

DVVMTQSPLSLSVTLGEPASISC

서열번호: 311

WYLQKPGQPPQLLIY

서열번호: 312

WYLQKPGQSPQLLVY

서열번호: 313

GVPDRFSGSGSGTDYTLKISRVEAEDVGVYYC

서열번호: 314

GVPDRFSGSGSGTEFTLKISRVEAEDVGAYYC

서열번호: 315

GVPDRFSGGGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC

서열번호: 316

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDGGVYYC

서열번호: 317

FGQGTRLEIKR

서열번호: 318

RSSQSLVHPFGPTYLH

서열번호: 319

RSSQSLAHPYGSTYLH

서열번호: 320

RSSQSLVHPYGSTYFH

인간화된 항체의 중쇄 가변 영역들 및 그들의 CDR 및 FR의 아미노산 서열 번호
인간화된 항체 명칭	서열번호
인간화된 항체 명칭	VH	VH-FR1	VH-CDR1	VH-FR2	VH-CDR2	VH-FR3	VH-CDR3	VH-FR4
B-S3-45	11	93	120	129	142	161	180	183
5	12	93	121	129	143	162	181	183
7	13	93	122	129	144	162	180	183
11	14	94	123	129	145	162	180	183
7-17	15	95	121	129	144	162	180	183
10-25	16	95	122	129	146	162	181	183
11-26	17	93	120	129	144	162	180	183
29	18	95	125	129	146	162	181	183
37	19	93	120	129	147	162	181	183
24-40	20	96	126	129	146	162	180	183
42	21	93	122	129	146	162	180	183
44	22	97	125	129	145	162	180	183
6-16	23	93	122	129	145	162	180	183
35-62	24	97	124	129	144	162	181	183
39-73	25	97	122	129	148	162	180	183
85	26	97	121	129	146	162	181	183
43-89	27	93	120	129	145	162	181	183
86	28	95	121	129	144	162	181	183
47-101	29	97	124	129	145	162	182	183
50-112	30	98	127	129	149	162	180	183
113	31	97	124	129	145	162	180	183
117	32	98	121	129	145	162	180	183
54-123	33	97	122	129	145	162	181	183
55-127	34	95	120	129	146	162	180	183
56-135	35	93	120	129	145	163	180	183
162	36	98	124	129	149	162	180	183
162/41k	36	98	124	129	149	162	180	183
69-171	37	95	121	129	150	162	181	183
73-188	38	93	120	130	151	162	180	183
74-189	39	97	122	129	146	162	180	183
6-34-234	40	97	122	129	152	162	181	183
7-34-239	41	94	121	129	151	162	180	183
242	42	98	122	129	145	162	180	183
76-191	43	93	120	129	144	162	181	183
11-34-266	44	99	124	129	153	162	180	183
12-34-277	45	95	127	129	147	162	181	183
16-34-293	46	97	125	131	145	162	180	183
1-31-322	47	95	128	129	154	162	180	183
24-34-316	48	98	124	129	153	162	181	183
25-34-317	49	100	125	129	146	162	180	183
S-S2-25	50	101	120	132	142	164	180	183
B-S2-2	51	102	120	129	142	165	180	183
S-S2-41	52	103	120	129	142	166	180	183
S-S2-11	52	103	120	129	142	166	180	183
S-S2-10	53	94	120	129	142	167	180	183
N-22	53	94	120	129	142	167	180	183
B-S2-25	54	104	120	133	142	168	180	183
162B	55	105	124	134	155	169	180	184
B3-S4-N-130	55	105	124	134	155	169	180	184
B3-S4-N-65	55	105	124	134	155	169	180	184
B4-T13-11	55	105	124	134	155	169	180	184
B3-S4-N-68	55	105	124	134	155	169	180	184
P-44	55	105	124	134	155	169	180	184
P-50	55	105	124	134	155	169	180	184
H17/K1	56	106	121	129	144	166	180	183
H17/41K	56	106	121	129	144	166	180	183
H40/K1	57	107	126	129	146	166	180	183
H40/41K	57	107	126	129	146	166	180	183
H42/K1	58	108	122	129	146	166	180	183
H42/41K	58	108	122	129	146	166	180	183
H44/K1	59	109	125	129	145	166	180	183
H44/41K	59	109	125	129	145	166	180	183
H162/K1	60	110	124	129	149	166	180	183
H162/41K	60	110	124	129	149	166	180	183
H311/K1	61	109	126	129	146	166	181	183
H311/41K	61	109	126	129	146	166	181	183
D11/K1	62	111	123	129	145	165	180	183
D11/41K	62	111	123	129	145	165	180	183
D6-16/K1	63	112	122	129	145	165	180	183
D17/K1	64	113	121	129	144	165	180	183
D17/41K	64	113	121	129	144	165	180	183
D40/K1	65	114	126	129	146	165	180	183
D162/K1	66	115	124	129	149	165	180	183
D162/41K	66	115	124	129	149	165	180	183
D239/K1	67	111	121	129	151	165	180	183
D239/41K	67	111	121	129	151	165	180	183
H6-16/41K	68	108	122	129	145	166	180	183
11-3	69	116	120	135	142	170	180	185
B3-S4-N-50	70	105	124	134	156	169	180	184
112	71	105	123	136	157	169	180	184
110	72	105	121	134	155	169	180	184
84	72	105	121	134	155	169	180	184
116	73	105	120	134	155	169	180	184
153	73	105	120	134	155	169	180	184
187	74	105	123	134	155	169	180	184
127	74	105	123	134	155	169	180	184
62	75	105	121	134	158	169	180	184
23	76	105	122	136	159	169	180	184
123	77	105	121	134	160	169	180	184
83	78	105	123	134	159	169	180	184
B-S3-2	79	94	120	137	142	171	180	183
S-S2-30	80	117	120	129	142	172	180	183
S-S2-47	81	94	120	138	142	173	180	183
H11/K1	82	103	123	129	145	166	180	183
H11/41K	82	103	123	129	145	166	180	183
B-S2-26	83	93	120	139	142	174	180	183
S-S2-2	84	94	120	129	142	175	180	183
S-S2-5	84	94	120	129	142	175	180	183
S-S2-22	84	94	120	129	142	175	180	183
B-S3-44	85	105	120	140	142	176	180	183
S-S3-16	86	94	120	129	142	177	180	183
S-S3-29	87	94	120	129	142	162	180	183
S-S2-32	88	118	120	141	142	173	180	183
S-S2-43	89	119	120	141	142	178	180	183
B-S2-13	90	108	120	138	142	173	180	183
138	91	105	121	134	155	179	180	184
192	92	105	122	134	155	169	180	184
162ccp-S5-N-56	72	105	121	134	155	169	180	184
162ccp-S6-N-149	72	105	121	134	155	169	180	184
162ccp-S5-N-84	72	105	121	134	155	169	180	184
162ccp-S5-P-64	91	105	121	134	155	179	180	184
162ccp-S5-N-32	91	105	121	134	155	179	180	184
138HA/162BK	263	280	121	134	155	179	180	184
138HB/83K	264	105	121	129	149	286	180	184
138HB/162BK	264	105	121	129	149	286	180	184
138HB/110K	264	105	121	129	149	286	180	184
138HB/116K	264	105	121	129	149	286	180	184
162BHB/83K	265	105	124	129	149	287	180	184
162BHB/110K	265	105	124	129	149	287	180	184
162BHB/116K	265	105	124	129	149	287	180	184
162BHE/83K	266	280	124	129	149	287	180	184
162BHE/162BK	266	280	124	129	149	287	180	184
162ccp-S4-N-81	267	105	120	134	155	288	180	184
162ccp-S5-P-27	268	105	121	134	155	289	180	184
162ccp-S5-P-77	269	105	121	134	155	290	180	184
162ccp-S5-N-41	270	105	121	134	155	179	180	296
162ccp-S5-N-69	271	105	121	283	155	291	180	184
162ccp-S5-N-70	272	281	121	134	156	169	180	184
162ccp-S6-N-101	273	105	121	284	155	169	180	184
162ccp-S6-N-111	274	105	121	134	155	292	180	184
162ccp-S6-N-137	275	105	120	134	155	293	180	184
162ccp-S6-N-146	276	282	121	134	155	179	180	184
162ccp-S6-N-160	277	105	121	134	285	288	180	297
162ccp-S6-N-66	278	281	120	134	155	294	180	184
162ccp-S6-N-45	279	105	121	134	155	295	180	184

인간화된 항체의 경쇄 가변 영역들 및 그들의 CDR 및 FR의 아미노산 서열 번호
인간화된 항체 명칭	서열번호
인간화된 항체 명칭	VL	VL-FR1	VL-CDR1	VL-FR2	VL-CDR2	VL-FR3	VL-CDR3	VL-FR4
B-S3-45	186	215	232	221	240	223	244	230
5	187	215	233	221	240	223	244	230
7	187	215	233	221	240	223	244	230
11	187	215	233	221	240	223	244	230
7-17	187	215	233	221	240	223	244	230
10-25	187	215	233	221	240	223	244	230
11-26	187	215	233	221	240	223	244	230
29	187	215	233	221	240	223	244	230
37	187	215	233	221	240	223	244	230
24-40	187	215	233	221	240	223	244	230
42	187	215	233	221	240	223	244	230
44	187	215	233	221	240	223	244	230
6-16	187	215	233	221	240	223	244	230
35-62	187	215	233	221	240	223	244	230
39-73	187	215	233	221	240	223	244	230
85	187	215	233	221	240	223	244	230
43-89	187	215	233	221	240	223	244	230
86	187	215	233	221	240	223	244	230
47-101	187	215	233	221	240	224	244	230
50-112	187	215	233	221	240	224	244	230
113	187	215	233	221	240	224	244	230
117	187	215	233	221	240	224	244	230
54-123	187	215	233	221	240	224	244	230
55-127	187	215	233	221	240	224	244	230
56-135	187	215	233	221	240	224	244	230
162	187	215	233	221	240	224	244	230
69-171	187	215	233	221	240	224	244	230
73-188	187	215	233	221	240	224	244	230
74-189	187	215	233	221	240	224	244	230
6-34-234	187	215	233	221	240	224	244	230
7-34-239	187	215	233	221	240	224	244	230
242	187	215	233	221	240	224	244	230
76-191	187	215	233	221	240	224	244	230
11-34-266	187	215	233	221	240	224	244	230
12-34-277	187	215	233	221	240	224	244	230
16-34-293	187	215	233	221	240	224	244	230
1-31-322	187	215	233	221	240	224	244	230
24-34-316	187	215	233	221	240	224	244	230
25-34-317	187	215	233	221	240	224	244	230
S-S2-25	187	215	233	221	240	224	244	230
S-S2-10	187	215	233	221	221	224	244	230
S-S2-47	187	215	233	221	221	224	244	230
B-S2-13	187	215	233	221	221	224	244	230
B-S2-2	188	215	233	221	240	223	244	230
S-S2-41	189	216	233	222	240	223	244	230
H6-16/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H17/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H40/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H42/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H44/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H162/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
H311/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
D11/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
D17/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
D239/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
11-3	189	216	233	222	240	223	244	230
H11/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
D162/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
162/41K	189	216	233	222	240	223	244	230
S-S2-11	189	216	233	222	240	223	244	230
B-S2-25	190	215	233	222	240	224	244	230
B-S3-2	190	215	233	222	240	224	244	230
B-S3-44	190	215	233	222	240	224	244	230
S-S3-16	190	215	233	222	240	224	244	230
N-22	191	215	233	221	240	224	245	230
162B	192	215	233	222	240	225	244	231
H17/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H40/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H42/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H44/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H162/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H311/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D11/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D6-16/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D17/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D40/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D162/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
D239/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
H11/K1	193	217	233	221	240	226	244	230
B3-S4-N-130	194	215	233	222	240	225	246	231
B3-S4-N-65	195	215	233	222	240	225	247	231
B4-T13-11	196	215	233	222	240	225	248	231
B3-S4-N-68	197	215	233	222	240	225	249	231
B3-S4-N-50	198	215	233	222	240	225	250	231
112	199	215	234	222	241	225	244	231
P-44	199	215	234	222	241	225	244	231
P-50	200	215	234	222	240	225	244	231
192	200	215	234	222	240	225	244	231
110	201	215	235	222	240	225	244	231
116	202	215	236	222	240	225	244	231
187	202	215	236	222	240	225	244	231
62	203	215	237	222	240	225	244	231
23	204	215	238	222	242	225	244	231
84	205	215	233	221	240	225	244	231
83	205	215	233	221	240	225	244	231
138	205	215	233	221	240	225	244	231
153	205	215	233	221	240	225	244	231
123	206	215	234	222	240	225	251	231
S-S2-30	207	216	233	222	240	227	244	230
B-S2-26	208	218	233	222	240	227	244	230
127	209	215	239	222	243	225	244	231
S-S2-2	210	218	233	221	240	227	244	230
S-S2-5	211	218	233	221	240	228	244	230
S-S2-22	212	218	233	221	240	224	244	230
S-S2-43	212	218	233	221	240	224	244	230
S-S3-29	213	219	233	221	240	224	244	230
S-S2-32	214	220	233	221	240	229	244	230
138HA/162BK	192	215	233	222	240	225	244	231
138HB/162BK	192	215	233	222	240	225	244	231
162BHE/162BK	192	215	233	222	240	225	244	231
162ccp-S5-N-32	200	215	234	222	240	225	244	231
162ccp-S5-N-84	200	215	234	222	240	225	244	231
162ccp-S6-N-137	200	215	234	222	240	225	244	231
138HB/110K	201	215	235	222	240	225	244	231
162BHB/110K	201	215	235	222	240	225	244	231
138HB/116K	202	215	236	222	240	225	244	231
162BHB/116K	202	215	236	222	240	225	244	231
162ccp-S5-N-56	202	215	236	222	240	225	244	231
162ccp-S6-N-146	202	215	236	222	240	225	244	231
162ccp-S5-N-69	202	215	236	222	240	225	244	231
162ccp-S6-N-45	202	215	236	222	240	225	244	231
138HB/83K	205	215	233	221	240	225	244	231
162BHB/83K	205	215	233	221	240	225	244	231
162BHE/83K	205	215	233	221	240	225	244	231
162ccp-S4-N-81	298	309	236	222	240	225	244	231
162ccp-S5-P-27	299	215	236	311	240	225	244	231
162ccp-S5-P-64	300	310	234	222	240	313	244	231
162ccp-S5-P-77	301	215	233	221	240	313	244	231
162ccp-S5-N-41	302	215	234	222	240	314	244	231
162ccp-S5-N-70	303	215	318	221	240	225	244	231
162ccp-S6-N-101	304	215	319	222	240	225	244	231
162ccp-S6-N-111	305	215	233	222	240	225	244	317
162ccp-S6-N-149	306	215	234	222	240	315	244	231
162ccp-S6-N-160	307	215	234	312	240	225	244	231
162ccp-S6-N-66	308	215	320	222	240	316	244	231

용어의 정의

본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 과학기술 용어들은 당해 분야의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 더욱이, 본 명세서에 사용된 세포 배양, 분자 유전학, 핵산 화학 및 면역학의 실험 작업은 상응하는 분야에서 널리 사용되는 통상적인 작업들이다. 한편으로, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해서, 관련 용어의 정의 및 설명을 하기와 같이 제공한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항체"란 용어는 일반적으로 폴리펩티드 쇄의 2개의 쌍(각 쌍은 경(L)쇄 및 중(H)쇄를 갖는다)으로 이루어지는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체의 경쇄는 κ 및 λ 경쇄로 분류될 수 있다. 중쇄는 μ, δ, γ, α 및 ε(각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 항체의 아이소타입들을 한정한다)으로 분류될 수 있다. 경쇄 및 중쇄에서, 가변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역을 통해 불변 영역에 결합되고 중쇄는 약 3개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 추가로 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(V_H) 및 중쇄 불변 영역(C_H)으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(C_H1, C_H2 및 C_H3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(V_L) 및 경쇄 불변 영역(V_L)으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 도메인 C_L로 이루어진다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포들(예를 들어 효과기 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. V_H 및 V_L 영역을 또한 고가변 영역(상보성 결정 영역(CDR)이라 칭한다)으로 분류할 수 있으며, 상기 영역은 비교적 보존적인 영역(프레임워크 영역(FR)이라 칭한다)들에 의해 이격되어 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 하기의 순서로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: N-말단에서부터 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 각 중쇄/경쇄 쌍의 가변 영역(V_H 및 V_L)은 각각 항원 결합 부위들을 형성한다. 다양한 영역 또는 도메인 중의 아미노산의 분포는 문헌[Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)], 또는 문헌[Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이란 용어는 항체 가변 영역 중의 항원 결합을 담당하는 아미노산 잔기를 지칭하며, 일반적으로 경쇄 가변 영역 중의 잔기 24-34 {LCDR1}, 50-56 {LCDR2}, 89-97 {LCDR3}, 및 중쇄 가변 영역 중의 잔기 31-35 {HCDR1}, 50-65 {HCDR2}, 95-102 {HCDR3}(예를 들어 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of lmmunological lnterest, the fifth edition, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (1991)]을 참조하시오), 또는 경쇄 가변 영역 중의 잔기 26-32 {Ll}, 50-52 {L2}, 91-96 {L3} 및 중쇄 가변 영역 중의 잔기 26-32 {H1}, 53-55 {H2}, 96-101 {H3}(문헌[Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)]을 참조하시오)를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기란 용어는 항체 가변 영역 중의 상기 정의된 바와 같은 CDR 잔기 이외의 아미노산 잔기들을 지칭한다.

"항체"란 용어는 임의의 특정한 항체 생성 방법에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어 항체는 재조합 항체, 단클론 항체 및 다클론 항체를 포함할 수 있다. 항체는 상이한 항체 아이소타입, 예를 들어 IgG(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위유형), IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체의 것일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항원 결합 단편"이란 용어는, 완전길이 항체가 특이적으로 결합하고/하거나 동일한 항원에의 결합에 대해 상기 완전길이 항체와 경쟁하는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 상기 완전길이 항체의 단편을 지칭한다(또한 "항원 결합 부분"으로서 공지되어 있다). 일반적으로 문헌[Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., the second edition, Raven Press, N.Y. (1989)](모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오. 항체의 항원 결합 단편을 재조합 DNA 기법에 의해서 또는 완전항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해서 생성시킬 수 있다. 일부 조건하에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, dAb 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단쇄 항체(예를 들어 scFv), 키메릭 항체, 디아바디, 및 폴리펩티드상에 특정한 항원 결합 능력을 부여하기에 충분한 항체의 적어도 일부를 포함하는 상기와 같은 폴리펩티드를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Fd 단편"이란 용어는 V_H 및 C_H1 도메인으로 이루어지는 항체 단편을 지칭하고; "dAb 단편"이란 용어는 VH 도메인으로 이루어지는 항체 단편을 지칭하고(Ward et al., Nature 341:544 546 (1989)); "Fab 단편"이란 용어는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 항체 단편을 지칭하고; "F(ab')₂ 단편"이란 용어는 힌지 영역상의 디설파이드 가교(들)를 통해 서로 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 항체 단편을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Fv 단편"이란 용어는 항체의 단일 가지의 V_L 및 V_H 도메인으로 이루어지는 항체 단편을 지칭한다. Fv 단편은 일반적으로 완전한 항원-결합 부위를 형성할 수 있는 최소 항체 단편으로서 간주된다. 일반적으로 6개의 CDR이 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 하나의 가변 영역(예를 들어 단지 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fd 단편)이라도, 완전한 결합 부위의 친화성보다 낮은 친화성을 갖기는 하지만, 또한 항원을 인식하고 결합할 수 있다.

일부 조건하에서, 항체의 항원 결합 단편은 단쇄 항체(예를 들어 scFv)이며, 여기에서 V_L 및 V_H 도메인은 짝을 이루어, 단일 폴리펩티드 쇄를 생성시킬 수 있게 하는 링커를 통해 1가 분자를 형성한다(예를 들어 문헌[Bird et al., Science 242:423-426 (1988)] 및 [Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988)]을 참조하시오). 상기와 같은 scFv 분자는 일반적으로 공통 구조: NH₂-V_L-링커-V_H-COOH 또는 NH₂-V_H-링커-V_L-COOH를 갖는다. 종래 기술의 적합한 링커는 GGGGS의 반복된 아미노산 서열 또는 그의 변체로 이루어진다. 예를 들어, 아미노산 서열 (GGGGS)₄ 를 갖는 링커를 사용할 수 있으며 그의 변체를 또한 사용할 수 있다(Holliger et al., (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448). 본 발명에 사용될 수 있는 다른 링커는 문헌[Alfthan et al., (1995), Protein Eng. 8:725-731], [Choi et al., (2001), Eur. J. Immunol. 31: 94-106], [Hu et al., (1996), Cancer Res. 56:3055-3061], [Kipriyanov et al., (1999), J. Mol. Biol. 293:41-56] 및 [Roovers et al., (2001), Cancer Immunol]에 기재되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단쇄 항체-Fc" 또는 "scFv-Fc"란 용어는 항체의 Fc 단편에 scFv를 결합시킴으로써 형성된 조작된 항체를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Fc 단편"이라는 용어는 디설파이드 결합을 통해 제1 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역을 제2 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역에 결합시킴으로써 형성된 항체 단편을 지칭한다. 항체의 Fc 단편은 다양한 기능을 갖지만, 항원 결합에 관련되지는 않는다.

일부 조건하에서, 항체의 항원 결합 단편은 디아바디, 즉 2가 항체일 수 있으며, 여기에서 V_H 및 V_L 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄상에서 발현되나, 사용된 링커는 동일한 쇄상의 2개 도메인의 짝짓기를 허용하기에는 너무 짧아서, 상기 도메인은 또 다른 쇄상의 상보적인 도메인과 짝을 지어 2개의 항원 결합 부위를 생성시켜야 한다(예를 들어 문헌[Holliger P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)], 및 [Poljak R. J. et al., Structure 2:1121-1123 (1994)]을 참조하시오).

항체의 항원 결합 단편(예를 들어 상술한 바와 같은 항체 단편)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법(예를 들어 재조합 DNA 기법 또는 효소적 또는 화학적 절단 방법)에 의해 주어진 항체(예를 들어 본 발명에서 제공된 단클론 항체)로부터 수득할 수 있으며, 완전 항체를 선별하는 바와 동일한 방식으로 특이성에 대해 선별할 수 있다.

본 발명에서, 명확히 명시되지 않는 한, "항체"란 용어가 언급되는 경우, 상기는 완전 항체뿐만 아니라 상기 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "mAb" 및 "단클론 항체"란 용어는 고도로 상동성인 항체 분자의 집단, 즉 자발적으로 발생할 수 있는 자연적인 돌연변이를 제외하고 완전하게 동일한 항체 분자의 집단으로부터의 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 단클론 항체는 항원의 단일 에피토프에 대해 높은 특이성을 갖는다. 다클론 항체는, 단클론 항체에 비해, 일반적으로 항원상의 상이한 에피토프들을 일반적으로 인식하는 적어도 2개 이상의 상이한 항체를 포함한다. 단클론 항체는 최초로 코흘러(Kohler) 등에 의해 보고된 하이브리도마 기법(Nature, 256:495, 1975)에 의해 일반적으로 수득되며, 재조합 DNA 기법(예를 들어 미국특허 제 4,816,567을 참조하시오)에 의해 수득될 수 있다.

예를 들어, 단클론 항체를 하기와 같이 제조할 수 있다. 먼저, 마우스 또는 다른 적합한 숙주 동물을 면역원의 주입에 의해 면역시킨다(필요한 경우, 항원보강제를 가한다). 면역원 또는 항원보강제의 주입 수단은 일반적으로 피하 다중-점 주사 또는 복강내 주사이다. 일부 공지된 단백질(예를 들어 혈청 알부민 또는 대두 트립신 억제제)에의 면역원의 예비-접합은 숙주에서 항원의 면역원성을 촉진할 수 있다. 항원보강제는 프로인트 항원보강제 또는 MPL-TDM 등일 수 있다. 동물의 면역화 후에, 면역원에 특이적으로 결합하는 항체를 분비하는 림프구가 상기 동물에서 생성된다. 또한, 상기 림프구를 시험관내 면역화에 의해 수득할 수도 있다. 관심 림프구를 수집하고 적합한 융합제(예를 들어 PEG)를 사용하여 골수종 세포에 융합시키고, 이에 의해 하이브리도마 세포를 수득한다(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103, Academic Press, 1996). 상기 제조된 하이브리도마 세포를 적합한 배양 배지에 시딩하고 상기 배지에서 증식시키며, 상기 배양 배지는 바람직하게는 융합되지 않은, 모 골수종 세포의 성장을 억제할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 예를 들어, 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HGPRT 또는 HPRT)가 결핍된 모 골수종 세포의 경우에, HGPRT-결핍 세포의 성장은 상기 배양 배지에 하이포잔틴, 아미노프테린 및 티미딘(HAT 배양 배지)과 같은 물질의 첨가에 의해 억제된다. 바람직한 골수종 세포는 높은 융합률, 항체를 분비하는 안정한 능력, HAT 배양 배지에의 민감성 등을 가져야 한다. 상기 골수종 세포의 첫 번째 선택은 쥐 골수종, 예를 들어 MOP-21 또는 MC-11 마우스 종양 유래된 세포주(더 소크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터(THE Salk Institute Cell Distribution Center), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 SP-2/0 또는 X63-Ag8-653 세포주(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 메릴랜드주 록빌 소재)이다. 또한, 인간 골수종 및 인간-마우스 이종 골수종 세포주를 사용하여 인간 단클론 항체를 제조할 수 있다(Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63, Marcel Dekker, Inc., New York, 1987). 하이브리도마 세포 성장용 배양 배지를 사용하여 특정한 항원에 대한 단클론 항체의 생성을 검출한다. 하기의 방법들을 사용하여 하이브리도마 세포, 면역침전 또는 시험관내 결합 분석, 예를 들어 방사성면역분석(RIA) 및 효소 결합된 면역흡수 분석(ELISA)에 의해 생성된 단클론 항체의 결합 특이성을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Munson et al., Anal. Biochem. 107: 220 (1980)]에 기재된 스캣차드(Scatchard) 분석을 사용하여 단클론 항체의 친화성을 측정할 수 있다. 상기 하이브리도마에 의해 생성된 항체의 특이성, 친화성 및 반응성의 측정 후에, 관심 세포주를 문헌[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103, Academic Press, 1996]에 기재된 표준 제한 희석 방법에 의해 서브클로닝시켰다. 적합한 배양 배지는 DMEM 또는 RPMI-1640 등일 수 있다. 또한, 하이브리도마 세포를 동물 신체 중에 복수 종양의 형태로 증식시킬 수 있다. 면역글로불린의 전통적인 정제 방법, 예를 들어 단백질 A 아가로스 젤, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 젤 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용함으로써, 서브클론 세포에 의해 분비된 단클론 항체를 세포 배양물, 복수 또는 혈청으로부터 단리할 수 있다.

단클론 항체를 또한 유전자 조작 재조합 기법에 의해 수득할 수 있다. MAb 중쇄 및 경쇄의 유전자에 특이적으로 결합하는 핵산 프라이머에 PCR 증폭을 수행하여 하이브리도마 세포로부터 MAb 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 DNA 분자를 수득한다. 상기 수득된 DNA 분자를 발현 벡터내에 삽입하고, 숙주 세포(예를 들어 이 콜라이 세포, COS 세포, CHO 세포, 또는 면역글로불린을 생성시키지 않는 다른 골수종 세포)를 상기로 형질감염시키고, 적합한 조건하에서 배양하여 재조합 발현에 의해 관심 항체를 수득한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항원 에피토프" 및 "에피토프"란 용어는 면역글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원상의 일부를 지칭한다. "에피토프"는 또한 "항원 결정인자"로서 공지되어 있다. 에피토프 또는 항원 결정인자는 일반적으로 아미노산, 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹으로 이루어지며, 일반적으로 특정한 3-차원 구조 및 특정한 전하 특성을 갖는다. 예를 들어, 에피토프는 일반적으로 특유의 입체 형태("선형" 또는 "입체형태적"일 수 있다)로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산을 포함한다. 예를 들어 문헌[Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)]을 참조하시오. 선형 에피토프에서, 단백질과 상호작용 분자(예를 들어 항체)간의 모든 상호작용 부위는 상기 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형으로 존재한다. 입체형태적 에피토프에서, 상기 상호작용 부위들은 단백질 중에서 상기 상호작용 부위들을 서로 분리시키는 아미노산 잔기에 걸쳐 있다. 항체를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법에 의해 동일한 에피토프에 결합하는 경쟁력에 따라 선별할 수 있다. 예를 들어, 경쟁 또는 교차-경쟁에 대한 연구를 수행하여 항원에의 결합에 대해서 서로 경쟁하거나 교차-경쟁하는 항체를 수득할 수 있다. 동일한 에피토프에 결합하는 항체들을 수득하기 위한 대량신속처리 방법(그들의 교차-경쟁에 기반한다)이 국제 특허 출원 WO 03/48731에 기재되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적으로 결합하는"이란 용어는 2개의 분자가 비-랜덤 방식으로 결합함, 예를 들어 항체와 상기에 결합하는 항원간의 반응을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 항원에 특이적으로 결합하는 항체(또는 항원에 특이적인 항체)는 약 10^-5 M 미만, 예를 들어 약 10^-6 M 미만, 10^-7 M, 10^-8 M, 10^-9 M 또는 10^-10 M 이하의 친화성(K_D)으로 상기 항원에 결합하는 항체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "K_D"란 용어는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭하며, 이는 항원에 대한 항체의 결합 친화성을 기재하는데 사용된다. 상기 해리 상수가 작을수록, 상기 항체가 더 강하게 결합되고 항체와 항원간의 친화성이 크다. 일반적으로 항체(예를 들어 본 발명에 따른 항체)는 예를 들어 BIACORE 장치에서 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된, 약 10^-5 M 미만, 예를 들어 약 10^-6 M 미만, 10^-7 M, 10^-8 M, 10^-9 M 또는 10^-10 M 이하의 K_D로 항원(예를 들어 HBsAg)에 결합한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "면역원성"이란 용어는 유기체에서 특정한 항체 또는 감작된 림프구의 형성을 자극하는 능력을 지칭한다. 상기는 최종적으로 항체 및 감작된 림프구와 같은 면역학적 효과기 물질을 생성시키기 위해 특정한 면역세포가 활성화, 증식 및 분화되도록 자극하는 항원의 성질을 지칭할뿐만 아니라, 항체 또는 감작된 T 림프구가 항원의 자극 후 유기체의 면역계에서 형성될 수 있는 특정한 면역반응을 지칭한다. 이종 항체를 피실험자에게 적용하는 경우, 상기 이종 항체의 면역원성은 상기 피실험자에서 불필요하다. 상기와 같은 면역원성은 피실험자의 면역계/면역 세포에 의한 상기 이종 항체의 거부를 유도할 수 있으며, 이에 의해 상기 피실험자에서 상기 이종 항체의 감소된 효능 또는 상기 피실험자에서 불필요한 부작용이 생성될 수 있다. 따라서, 인간 피실험자에게 투여하기 전에, 이종 항체(예를 들어 쥐 항체)를 일반적으로 가능한 한 많이 그의 면역원성을 감소시키도록 조작할 필요가 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "키메릭 항체"란 용어는 그의 경쇄 및/또는 중쇄의 일부가 항체(특정 종으로부터 기원하거나 특정한 항체 유형 또는 하위유형에 속할 수 있다)로부터 유래되고, 그의 경쇄 및/또는 중쇄의 다른 부분은 또 다른 항체(동일하거나 상이한 종으로부터 기원하거나 동일하거나 상이한 항체 유형 또는 하위유형에 속할 수 있다)로부터 유래하지만, 단 상기 항체가 여전히 관심 항원에의 결합 활성을 유지하는 상기와 같은 항체를 지칭한다(카빌리(Cabilly) 등의 U.S.P 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)). 예를 들어, "키메릭 항체"란 용어는 상기 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 1차 항체(예를 들어 쥐 항체)로부터 유래되는 반면, 상기 항체의 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 2차 항체(예를 들어 인간 항체)로부터 유래되는 상기와 같은 항체(예를 들어 인간-쥐 키메릭 항체)를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "인간화된 항체"란 용어는 인간 면역글로불린(수용자 항체)의 모든 CDR 영역 또는 CDR 영역의 일부가 비-인간 항체(공여자 항체)의 CDR 영역으로 치환된 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 인간화된 항체는 일반적으로 예상되는 성질들, 예를 들어 비제한적으로 항원 특이성, 친화성, 반응성, 바이러스-중화 능력 및/또는 바이러스-제거 능력 등을 유지한다. 공여자 항체는 상기 예상되는 성질들(예를 들어 항원 특이성, 친화성, 반응성, 바이러스-중화 능력 및/또는 바이러스-제거 능력)을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류 항체일 수 있다.

인간화된 항체는 인간 피실험자에서 비-인간 공여자 항체(예를 들어 쥐 항체)의 예상되는 성질들뿐만 아니라, 비-인간 공여자 항체(예를 들어 쥐 항체)의 면역원성을 유효하게 감소시킬 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 그러나, 공여자 항체의 CDR과 수용자 항체의 FR간의 합치 문제로 인해, 인간화된 항체의 상기 예상되는 성질(예를 들어 항원 특이성, 친화성, 반응성, 바이러스-중화 능력 및/또는 바이러스-제거 능력)은 일반적으로 비-인간 공여자 항체(예를 들어 쥐 항체)의 경우보다 더 낮다. 따라서, 가능한 한 많은 공여자 항체의 성질들(항원 특이성, 친화성, 반응성, 바이러스-중화 능력 및/또는 바이러스-제거 능력 포함)을 유지하는 인간화된 항체를 제조하기 위해서, 일부의 경우에, 상기 인간화된 항체의 프레임워크 영역(FR) 중의 일부 아미노산 잔기들을 상기 비-인간 공여자 항체의 상응하는 아미노산 잔기로 치환시킨다.

또한, 비-인간 아미노산 잔기로부터 생성되는 면역원성이 가능한 한 많이 감소되도록 인간화 정도를 더욱 증대시키기 위해서, 일부의 경우에, 인간화된 항체 중의 공여자 항체로부터 유래된 CDR의 일부 아미노산 잔기를 예를 들어 인간 면역글로불린의 CDR 중의 상응하는 아미노산 잔기, 또는 다른 아미노산 잔기로 치환시킬 수 있다.

또한, 인간화된 항체의 성질들을 추가로 개선시키거나 최적화하기 위해서, 인간화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 중의 일부 아미노산 잔기를 또한 예를 들어 수용자 항체로부터도 아니고 공여자 항체로부터도 아닌 아미노산 잔기로 치환시킬 수 있다.

당해 분야의 연구자들은 항체의 인간화에 대한 예의 연구를 수행하였으며 일부 진보를 이루었지만(예를 들어 문헌[Jones et al., Nature, 321:522 525 (1986)]; [Reichmann et al., Nature, 332:323 329 (1988)]; [Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593 596 (1992)]; 및 [Clark, Immunol. Today 21: 397 402 (2000)]을 참조하시오), 상기 생성된 인간화된 항체가 일부 공여자 항체의 예상되는 성질을 가능한 한 많이 유지하면서 인간화된 정도를 가능한 한 높게 가질 수 있게 상기 항체를 충분히 인간화시키는 방법에 관하여, 종래 기술에 상세한 지침은 제공되어 있지 않다. 당해 분야의 숙련가들은 높은 인간화 정도(예를 들어 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 인간화 정도)를 가질 뿐만 아니라 상기 공여자 항체의 예상되는 성질들을 유지하는 인간화된 항체를 수득하기 위해서 특정한 공여자 항체를 조사, 탐구 및 조작해야 하며 다수의 창의적인 연구를 행해야 한다.

본 출원에서, 발명자들은 먼저 양호한 성질들을 갖는 쥐 항체(그의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 서열번호 1 및 2에 제시한다)를 개발하였다: 상기 쥐 항체는 HBsAg를 특이적으로 인식/결합하고, 피실험자에서 HBV 독성을 중화시킬 수 있을 뿐만 아니라, HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시킬 수 있으며, 생체내에서 HBV 및 HBV-감염된 세포를 유효하게 제거할 수 있다. 따라서, 상기 쥐 항체는 HBV 감염 및 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 갖는다.

이를 토대로, 상기 발명자는 상기 쥐 항체를 예의 연구 및 조작하기 위한 다수의 창의적인 연구를 행하였으며, 따라서 상기 쥐 항체의 인간화된 항체를 개발하였다: 본 발명에 따른 인간화된 항체는 매우 높은 인간화 정도(97% 이하의 인간화 정도)를 가질 뿐만 아니라, 상기 쥐 항체 및 인간-쥐 키메릭 항체(상기 쥐 항체와 완전하게 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는다)와 실질적으로 동일한(또는 심지어 더 양호한) 예상되는 성질들(예를 들어 비제한적으로 HBsAg 결합 활성, HBV-중화 활성, 생체내 HBV DNA 또는 HBsAg의 제거 활성, 또는 생체내 HBV 및 HBV-감염된 세포의 제거 활성 등)을 갖는다.

따라서, 본 발명에 따른 항체(특히 인간화된 항체)는 모 쥐 항체의 기능 및 성질을 유지할 수 있고 따라서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 가질 수 있기 때문에 매우 유리할 수 있으며; 더욱이, 상기 항체는 매우 높은 인간화 정도(97% 이하의 인간화 정도)를 가질 수 있고, 따라서 면역원성 반응을 상승시키지 않으면서 인간 피실험자에게 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 항체(특히 인간화된 항체)는 중요한 임상적 가치를 가질 수 있다.

본 출원에서, 본 발명에 따른 항체의 예상되는 성질은 HBsAg에 특이적으로 결합하는 활성, HBV의 중화 활성, 생체내 HBV DNA 또는 HBsAg의 제거 활성, 및/또는 생체내 HBV 및 HBV-감염된 세포의 제거 활성을 포함한다. 본 발명에 따른 인간화된 항체는 모 쥐 항체의 예상되는 성질들 중 하나 이상을 유지할 수 있으며, 바람직하게는 모 쥐 항체의 상기 언급된 예상되는 성질들을 전부 유지할 수 있다.

본 출원에서, 본 발명에 따른 모 쥐 항체 및 인간화된 항체를 추가로 조작한다, 예를 들어 그들의 CDR 및 FR 중의 일부 아미노산 잔기에 치환(예를 들어 보존적 치환)을 가한다. 상기와 같은 치환은 예를 들어 (1) 항체의 단백질분해에 대한 감수성을 감소시키거나; (2) 항체의 산화에 대한 민감성을 감소시키거나; (3) 항체의 항원 결합 친화성을 변화(예를 들어 증대)시키거나; (4) 항체의 HBV-중화 활성을 변화(예를 들어 증대)시키거나; (5) 항체의 HBV-제거 활성을 변화(예를 들어 증대)시키거나; (6) 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 항체의 인간화 정도를 더욱 증대시키거나; 또는 (7) 항체의 다른 생화학적 특성 또는 기능적 성질들을 변화시킬 수 있지만; 항체의 상기 예상되는 성질들은 여전히 유지할 수 있다. 상기와 같은 치환은 CDR 및/또는 FR 중에 존재할 수 있으며 단일 아미노산 치환 또는 다수의 아미노산 치환일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "인간화 정도"란 용어는 인간화된 항체 중의 비-인간 아미노산 잔기의 수를 가리키는 지표이다. 인간화된 항체의 인간화 정도를 예를 들어 하기 식에 의해 계산할 수 있다: 인간화 정도 = (FR 중의 아미노산의 수 - FR 중의 비-인간 아미노산의 수)/FR 중의 아미노산의 수 x 100%.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중화 항체"란 용어는 표적 바이러스의 독성(예를 들어 세포를 감염시키는 능력)을 현저하게 감소시키거나 또는 완전히 억제시킬 수 있는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. 일반적으로, 중화 항체는 표적 바이러스를 인식하고 이에 결합할 수 있으며, 상기 표적 바이러스가 피실험자 중의 세포에 진입/감염시키는 것을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 항체는 중화 항체이다.

그러나, 본 출원에서, 항체의 바이러스-중화 능력은 항체의 바이러스-제거 능력과 직접적으로 동등하지 않음은 물론이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "바이러스 중화"는 표적 바이러스의 독성이, 상기 표적 바이러스가 피실험자의 세포에 진입/감염시키는 것을 억제시킴으로써 중화됨(즉 표적 바이러스의 독성이 현저하게 감소되거나 완전하게 억제됨)을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "바이러스 제거"는 표적 바이러스(상기가 세포를 감염시키든 감염시키지 않든 간에)가 유기체로부터 제거되고 따라서 상기 유기체가 상기 바이러스에 의해 감염되기 전의 상태로 돌아오는 것(예를 들어 바이러스의 혈청학적 시험 결과가 음성으로 돌아옴)을 의미한다. 따라서, 일반적으로, 중화 항체는 반드시 바이러스-제거 능력을 갖지는 않는다. 그러나, 본 출원에서, 발명자는 놀랍게도 본 발명에 따른 항체가 HBV를 중화시킬 뿐만 아니라, 바이러스를 제거할 수 있음(즉 생체내에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg를 제거하고, 생체내에서 HBV 및 HBV-감염된 세포를 제거할 수 있음)을 발견하였으며, 따라서 상기 항체는 중요한 임상적 가치를 갖는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단리된"이란 용어는 인공적인 수단에 의해 자연 상태로부터 획득되는 상태를 지칭한다. 몇몇 "단리된" 물질 또는 성분이 자연 중에 존재하는 경우, 이는 그의 환경이 변하거나, 또는 상기 물질이 자연 환경으로부터 단리되기 때문에 가능하거나, 또는 이 둘 다로 인해 가능하다. 예를 들어, 몇몇 단리되지 않은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 몇몇 살아있는 동물 체내에 자연적으로 존재하며, 상기와 같은 자연 상태로부터 단리된 고 순도의 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드라 칭한다. "단리된"이란 용어는 혼합된 인공 또는 합성 물질도, 상기 단리된 물질의 활성에 영향을 미치지 않는 다른 불순한 물질도 제외시키지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "벡터"란 용어는 폴리뉴클레오티드가 삽입될 수 있는 핵산 비히클을 지칭한다. 상기 벡터가 상기 중에 삽입된 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 단백질의 발현을 허용하는 경우, 상기 벡터를 발현 벡터라 칭한다. 상기 벡터는 숙주 세포내로의 형질전환, 형질도입 또는 형질감염에 의해 상기 숙주 세포에서 발현된 유전 물질 요소를 가질 수 있다. 비제한적으로 플라스미드, 파지, 코스미드, 인공 염색체, 예를 들어 효소 인공 염색체(YAC), 세균 인공 염색체(BAC) 또는 P1-유래된 인공 염색체(PAC); 파지, 예를 들어 λ 파지 또는 M13 파지 및 동물 바이러스를 포함하는 벡터들이 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있다. 벡터로서 사용될 수 있는 동물 바이러스는 비제한적으로 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들어 헤르페스 단순 바이러스), 폭스 바이러스, 바큘로바이러스, 파필로마바이러스, 파포바 바이러스(예를 들어 SV40)를 포함한다. 벡터는 발현을 조절하기 위해 다수의 요소들, 예를 들어 비제한적으로 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인헨서 서열, 선택 요소 및 리포터 유전자를 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 복제 기원을 포함할 수도 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"란 용어는 벡터가 도입될 수 있는 세포, 예를 들어 비제한적으로 원핵생물 세포, 예를 들어 이 콜라이 또는 바실러스 서브틸리스, 및 진균 세포, 예를 들어 효모 세포 또는 아스퍼질러스, 곤충 세포, 예를 들어 S2 드로소필라 세포 또는 Sf9, 또는 동물 세포, 예를 들어 섬유아세포, CHO 세포, COS 세포, NSO 세포, HeLa 세포, BHK 세포, HEK 293 세포 또는 인간 세포를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "일치성"이란 용어는 2개의 폴리펩티드 사이, 또는 2개의 핵산 사이의 일치 정도를 지칭한다. 2개의 비교 서열이 어떤 위치에서 염기 또는 아미노산의 동일한 단량체 서브유닛을 갖는 경우(예를 들어 2개의 DNA 분자가 각각 어떤 부위에서 아데닌을 갖거나, 또는 2개의 폴리펩티드가 각각 어떤 부위에서 리신을 갖는 경우), 상기 두 분자는 상기 부위에서 동일하다. 2개 서열간의 일치성 퍼센트는 비교를 위한 부위의 총수에 대해 상기 2개 서열이 공유한 동일한 부위의 수 x 100의 함수이다. 예를 들어 2개 서열의 10개 부위 중 6개가 합치하는 경우, 이들 2개 서열은 60%의 일치성을 갖는다. 예를 들어, DNA 서열: CTGACT 및 CAGGTT는 50%의 일치성을 공유한다(6개의 부위 중 3개가 합치한다). 일반적으로, 2개 서열의 비교를, 최대의 일치성을 생성시키는 방식으로 수행한다. 상기와 같은 정렬을 니들맨(Needleman) 등의 방법(J. Mol. Biol. 48:443-453, 1970)에 기반하여, 얼라인(Align) 프로그램(DNAstar, Inc.)과 같은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행할 수 있다. 2개 아미노산 서열간의 일치성 퍼센트를 또한 이 마이어스와 더블류 밀러(E. Meyers and W. Miller)의 연산(Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))(상기 얼라인 프로그램(버전 2.0)에 통합되었으며, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 끊김 길이 벌점 및 4의 끈김 벌점을 사용한다)을 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 2개 아미노산 서열간의 일치성 백분율을 니들맨과 분취(Needleman and Wunsch)의 연산(J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970))(GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램(http://www.gcg.com에서 입수할 수 있다)에 통합되었으며, 블로슘(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 끊김 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용한다)에 의해 측정할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "보존적 치환" 및 "보존적 아미노산 치환"이란 용어들은 상기 아미노산 서열을 포함하는 단백질/폴리펩티드의 예상되는 성질들에 불리한 영향을 미치거나 상기 성질들을 변화시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 예를 들어, 보존적 치환을 당해 분야에 공지된 표준 기법, 예를 들어 부위-지향된 돌연변이유발 및 PCR-매개된 돌연변이유발에 의해 도입시킬 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 잔기, 예를 들어 상응하는 아미노산 잔기와 물리적으로 또는 기능적으로 유사한(예를 들어 유사한 크기, 모양, 전하, 공유 결합 또는 수소 결합을 형성하는 능력을 포함한 화학적 성질 등을 갖는) 잔기로 치환되는 치환들을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 그룹들은 당해 분야에서 정의되었다. 이들 그룹은 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 리신, 아르기닌 및 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 아스파트산 및 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 쓰레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 쓰레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 상응하는 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 그룹으로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당해 분야에 주지되어 있다(예를 들어 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999)]; 및 [Burks et al., Proc. Natl Acad. Set USA 94: 412-417 (1997)](본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오).

본 명세서에 관련된 20개의 통상적인 아미노산들은 통상적인 방법에 따라 발현된다. 예를 들어 문헌[Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub] 및 [D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)](본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오. 본 발명에서, "폴리펩티드" 및 "단백질"이란 용어들은 동일한 의미를 가지며, 호환가능하게 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에서, 아미노산은 일반적으로 1-문자 코드 및 3-문자 코드로 표현된다. 예를 들어, 알라닌은 A 또는 Ala로서 표현된다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단클론 항체" 및 "mAb"란 용어는 동일한 의미를 가지며, 호환 가능하게 사용될 수 있고; "다클론 항체" 및 "pAb"란 용어들은 동일한 의미를 가지며, 호환 가능하게 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제"란 용어는 피실험자 및 활성제와 약물학적으로 및/또는 생리학적으로 상용성인 담체 및/또는 부형제를 지칭하며, 이는 당해 분야에 주지되어 있고(예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19th ed. Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1995]을 참조하시오), 여기에는 비제한적으로 pH 조절제, 계면활성제, 항원보강제, 이온 강도 증대제, 희석제, 삼투압-조절제, 흡수 지연제, 및 보존제가 있다. 예를 들어 상기 pH 조절제는 비제한적으로 포스페이트 완충제를 포함한다. 상기 계면활성제는 비제한적으로 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈-80을 포함한다. 상기 이온 강도 증대제는 비제한적으로 염화 나트륨을 포함한다. 상기 보존제는 비제한적으로 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산을 포함한다. 상기 삼투압-조절제는 비제한적으로 당, NaCl 및 그의 유사체를 포함한다. 상기 흡수 지연제는 비제한적으로 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항원보강제"란 용어는 항원에 대한 면역 반응을 증대시키거나 또는 유기체에 상기 항원과 함께 전달되거나 앞으로 상기 유기체에 전달될 때 상기 유기체에서 면역 반응의 유형을 변화시킬 수 있는 비-특이적인 면역강화제를 지칭한다. 다양한 항원보강제, 예를 들어 비제한적으로 알루미늄 항원보강제(예를 들어 수산화 알루미늄), 프로인트 항원보강제(예를 들어 프로인트 완전 항원보강제 및 프로인트 불완전 항원보강제), 코리네 박테리움 파르븀, 리포폴리사카라이드, 사이토킨 등이 있다. 프로인트 항원보강제가 현재 동물 실험에 가장 통상적으로 사용되는 항원보강제이다. 수산화 알루미늄 항원보강제가 임상 시험에 더 통상적으로 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "예방/예방하는"이란 용어는 피실험자에서 질병, 질환 또는 증상(예를 들어 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병)의 발생을 억제하거나 지연시키기 위해 수행되는 방법을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료/치료하는"이란 용어는 이롭거나 목적하는 임상 결과를 획득하기 위해 수행되는 방법을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해서, 상기 이롭거나 목적하는 임상 결과는, 검출 가능하든지 아니든지 상관 없이, 비제한적으로 증상의 완화, 질병 범위의 좁힘, 질병 상태의 안정화(즉 악화시키지 않음), 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 및 증상의 개선(부분적으로 또는 완전히)을 포함한다. 또한, "치료"는 예상되는 생존 기간(치료가 수용되지 않은 경우)에 비해 연장된 생존 기간을 지칭한다. 본 출원에서, 본 발명에 따른 항체는 HBV의 중화 능력을 가지며, 따라서 병들지 않은 피실험자 또는 그의 세포를 HBV에 의한 감염으로부터 예방/보호하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항체는 HBV를 제거하는 능력(즉 생체내에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg를 제거하고, 생체내에서 HBV 및 HBV에 의해 감염된 세포를 제거할 수 있는)을 가지며, 따라서 감염된 피실험자에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "피실험자"란 용어는 포유동물, 예를 들어 영장류 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유효량"이란 용어는 예상되는 효과를 성취하거나 또는 적어도 부분적으로 성취하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 질병(예를 들어 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병)의 예방에 유효한 양은 질병(예를 들어 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병)의 발생을 예방하거나, 억제하거나 또는 지연시키기에 유효한 양을 지칭한다. 질병의 치료에 유효한 양은 질병을 갖는 환자에서 상기 질병 및 그의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 차단하기에 유효한 양을 지칭한다. 상기와 같은 유효량의 결정은 당해 분야의 숙련가의 능력내에 있다. 예를 들어, 치료용으로 유효한 양은 치료되는 질병의 중증도, 환자에서 면역계의 일반적인 상태, 환자의 일반적인 조건, 예를 들어 연령, 체중 및 성별, 약물의 투여 수단, 동시에 사용되는 추가적인 치료법 등에 따라 변한다.

본 발명에 따른 항체

본 출원에서, 발명자는 먼저 양호한 성질들을 갖는 쥐 항체(그의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 서열번호 1 및 2에 제시한다)를 개발하였다: 상기 쥐 항체는 HBsAg를 특이적으로 인식/결합시킬 수 있을 뿐만 아니라, 피실험자에서 HBV 독성을 중화시키고, HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키며, 생체내에서 HBV 및 HBV-감염된 세포를 유효하게 제거할 수 있다. 따라서, 상기 쥐 항체는 HBV 감염 및 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 갖는다.

이를 토대로, 상기 발명자는 또한 상기 쥐 항체를 예의 연구 및 조작하기 위한 다수의 창의적인 연구를 행하였으며, 따라서 상기 쥐 항체의 인간화된 항체를 개발하였다: 본 발명에 따른 인간화된 항체는 매우 높은 인간화 정도(97% 이하의 인간화 정도)를 가질 뿐만 아니라, 상기 쥐 항체 및 인간-쥐 키메릭 항체(상기 쥐 항체의 경우와 완전하게 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역)와 실질적으로 동일한(또는 심지어 더 양호한) 예상되는 성질들(예를 들어 비제한적으로 HBsAg 결합 활성, HBV-중화 활성, 생체내 HBV DNA 또는 HBsAg의 제거 활성, 또는 생체내 HBV 및 HBV-감염된 세포의 제거 활성 등)을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 항체(특히 인간화된 항체)는 그의 모 쥐 항체의 기능 및 성질을 유지하고 따라서 HBV 감염 및 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 갖기 때문에 매우 유리할 수 있으며; 더욱이, 상기 항체는 매우 높은 인간화 정도(97% 이하의 인간화 정도)를 갖고, 따라서 면역원성 반응을 상승시키지 않으면서 인간 피실험자에게 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 항체(특히 인간화된 항체)는 중요한 임상적 가치를 갖는다.

따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR1은 서열번호 3이거나, 또는

(01) H31에서 R, Y, H, 또는 N;

(02) H32에서 Y, F, W, 또는 D;

(03) H34에서 N, 또는 L;

(04) H35에서 Y, H, 또는 P; 및

(05) H35A에서 I, S, P, G, 또는 H

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 3과 상이하며; 여기에서

(01) 내지 (05)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(01) H31에서 R, Y, H, 또는 N(바람직하게는 R 또는 Y); 및

(02) H32에서 Y, F, W, 또는 D(바람직하게는 W 또는 D)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 3과 상이하며; 여기에서

(01) 내지 (02)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(01) H31에서 R 또는 Y; 및

(02) H32에서 W

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR1은

SGYHWN (서열번호 3);

RGYHWN (서열번호 121);

HGYHWN (서열번호 122);

NGYHWN (서열번호 123);

RDYHWN (서열번호 125);

RWYHWN (서열번호 126);

YGYHWN (서열번호 124);

NFYHWN (서열번호 127); 및

RYYHWN (서열번호 128)

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR1의 서열은

SGYHWN (서열번호 3);

RWYHWN (서열번호 126);

HGYHWN (서열번호 122);

YGYHWN (서열번호 124);

RGYHWN (서열번호 121);

NGYHWN (서열번호 123); 및

RDYHWN (서열번호 125)

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

SGYHWN (서열번호 3);

RWYHWN (서열번호 126);

YGYHWN (서열번호 124); 및

RGYHWN (서열번호 121)

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR2는 서열번호 4이거나, 또는

(06) H50에서 R, G, L, F, S, 또는 V;

(07) H51에서 V, M, L, T, F, 또는 C;

(08) H52에서 D, A, G, V, F, 또는 P;

(09) H53에서 P, N, S, E, L, F, K, 또는 I;

(10) H54에서 V, T, N, L, A, S, I, 또는 F;

(11) H55에서 I, H, S, F, C, E, L, 또는 V;

(12) H56에서 N, A, M, L, Q, G, F, T, P, V, 또는 R;

(13) H57에서 임의의 천연 아미노산;

(14) H58에서 S, T, F, W, Y, V, G, E, L, Q, 또는 R;

(15) H61에서 S, A, L, 또는 D;

(16) H62에서 G, E, 또는 R;

(17) H63에서 H, 또는 F;

(18) H64에서 L, A, I, T, G, K, 또는 V; 및

(19) H65에서 G, R, S, W, H, D, A, 또는 Y

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환)에 의해 서열번호 4와 상이하며; 여기에서

(06) 내지 (19)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(08) H52에서 A, 또는 G;

(09) H54에서 N;

(12) H56에서 N, A, T, 또는 V;

(13) H57에서 V, I, S, N, Q, 또는 R;

(14) H58에서 S, F, L, Q, 또는 R;

(18) H64에서 K; 및

(19) H65에서 G, 또는 S

상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(12) H56에서 T;

(13) H57에서 V, I, 또는 N (바람직하게는 V 또는 N); 및

(14) H58에서 L

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 4와 상이하며; 여기에서

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR2는

YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);

YISYDGSVFYNPSLEN (서열번호 143);

YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144);

YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145);

YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);

YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147);

YISYDGTSLYNPSLEN (서열번호 148);

YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149);

YISYDGNILYNPSLEN (서열번호 150);

YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151);

YISYDGSNLYNPSLEN (서열번호 152);

YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153);

YISYDGTIRYNPSLEN (서열번호 154);

YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155);

YISYDGSVLYNPSLKG (서열번호 156);

YIAYDGVQSYNPSLKG (서열번호 157);

YIGYDGAVQYNPSLKS (서열번호 158);

YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159);

YISYDGSRLYNPSLKS (서열번호 160); 및

YISYDGSVLFNPSLKS (서열번호 285)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);

YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);

YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145);

YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149);

YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151); 및

YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);

YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);

YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149); 및

YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151)

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR3은 서열번호 5이거나, 또는

(20) H101에서 N; 및

(21) H102에서 Y, R, S, T, A, L, 또는 I

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 5와 상이하며; 여기에서

(20) 내지 (21)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR3은 서열번호 5이거나, 또는 H102에서 Y 또는 T (바람직하게는 Y)에 의해 서열번호 5와 상이하다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH CDR3는

GFDH (서열번호 5);

GFDY (서열번호 181); 및

GFDT (서열번호 182)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR1은 서열번호 6이거나, 또는

(22) L24에서 H, L, W, S, T, 또는 C;

(23) L25에서 L, V, P, 또는 N;

(24) L26에서 G, E, V, Y, A, N, 또는 D;

(25) L27에서 T, R, H, M, Y, V, 또는 A;

(26) L27A에서 Q, 또는 F;

(27) L27C에서 E, F, N, W, G, 또는 L;

(28) L27D에서 L, V, G, W, Y, S, F, 또는 N;

(29) L27E에서 P, R, V, T, 또는 M;

(30) L28에서 F, W, G, D, A, E, R, L, S, V, 또는 K;

(31) L29에서 F, I, Y, D, V, 또는 L;

(32) L30에서 E, S, C, F, R, A, Q, L, P, N, M, 또는 T;

(33) L31에서 I, V, Q, F, M, A, C, R, S, 또는 L;

(34) L32에서 W, F, G, 또는 L;

(35) L33에서 R, V, F, S, M, A, P, 또는 Y; 및

(36) L34에서 F, N, R, Q, 또는 G

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 6과 상이하며; 여기에서

(22) 내지 (36)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(29) L27E에서 P, R, 또는 T; 및

(32) L30에서 S, R, A, P, N, 또는 T

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 6과 상이하며; 여기에서

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR1은

RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6);

RSNQSLVHSYGDTYLH (서열번호 232);

RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234);

RSSQSLVHTYGNTYLH (서열번호 235);

RSSQSLVHPYGSTYLH (서열번호 236);

RSSQSLVHRYGTTYLH (서열번호 237);

RSSQSLVHPYGATYLH (서열번호 238);

RSSQSLVHPYGRTYLH (서열번호 239);

RSSQSLVHPFGPTYLH (서열번호 318);

RSSQSLAHPYGSTYLH (서열번호 319); 및

RSSQSLVHPYGSTYFH (서열번호 320)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR1의 서열은 서열번호 6이다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR2는 서열번호 7이거나, 또는

(37) L50에서 N, R, F, S, T, 또는 L;

(38) L51에서 C, A, N, D, S, 또는 L;

(39) L52에서 L, V, M, W, A, 또는 F;

(40) L53에서 C, H, K, R, P, Q, 또는 S;

(41) L54에서 I, F, N, M, 또는 L;

(42) L55에서 R, N, 또는 C; 및

(43) L56에서 L, F, W, T, K, R, 또는 Q

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 7과 상이하며; 여기에서

(37) 내지 (43)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(37) L50에서 L50;

(38) L51에서 A 또는 S;

(40) L53에서 H, K, 또는 Q; 및

(42) L55에서 N

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 7과 상이하며; 여기에서

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR2는

KVSNRFS (서열번호 7);

KVSKRNS (서열번호 241);

KASQRNS (서열번호 242); 및

RSSHRNS (서열번호 243)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR2의 서열은 서열번호 7이다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR3은 서열번호 8이거나, 또는

(44) L89에서 L, G, N, T, 또는 V;

(45) L90에서 H, 또는 S;

(46) L92에서 A, S, 또는 P;

(47) L93에서 A, S, K, R, L, T, Y, F, W, N, M, V, I, 또는 E;

(48) L94에서 T, N, D, K, F, Y, P, H, L, R, S, A, 또는 G;

(49) L95에서 A, I, S, C, 또는 V;

(50) L96에서 N, A, V, R, T, 또는 H; 및

(51) L97에서 S

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 8과 상이하며; 여기에서

(44) 내지 (51)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(44) L89에서 G;

(46) L92에서 A, 또는 S;

(47) L93에서 K, R, Y, M, 또는 I; 및

(48) L94에서 T, P, L, 또는 A

바람직하게, 상기 VL CDR3은 서열번호 8이거나, 또는 L94에서 L에 의해 서열번호 8과 상이하다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR3은

SQNTHVPYT (서열번호 8);

SQNTHLPYT (서열번호 245);

GQNAKTPYT (서열번호 246);

GQNARVPYT (서열번호 247);

SQNSYVPYT (서열번호 248);

SQNTIPPYT (서열번호 249);

GQNSMAPYT (서열번호 250); 및

GQNAHLPYT (서열번호 251)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL CDR3의 서열은

SQNTHVPYT (서열번호 8); 및

SQNTHLPYT (서열번호 245)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나로부터 선택된 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3의 조합을 포함하는 VL을 포함한다:

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은

(a) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(b) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 245)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(c) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 232)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(d) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNAKTPYT (서열번호 246)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(e) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNARVPYT (서열번호 247)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(f) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 248)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(g) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 249)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(h) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNSMAPYT (서열번호 250)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(i) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSKRNS (서열번호 241)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(j) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(k) RSSQSLVHTYGNTYLH (서열번호 235)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(l) RSSQSLVHPYGSTYLH (서열번호 236)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(m) RSSQSLVHRYGTTYLH (서열번호 237)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(n) RSSQSLVHPYGATYLH (서열번호 238)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KASQRNS (서열번호 242)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

(o) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNAHLPYT (서열번호 251)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;

또는

(p) RSSQSLVHPYGRTYLH (서열번호 239)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; RSSHRNS (서열번호 243)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3

을 포함하는 VL을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL은 RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8) 또는 SQNTHLPYT (서열번호 245)에 제시된 바와 같은 VL CDR3 (바람직하게는 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3)을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 (1) 내지 (48) 중 어느 하나로부터 선택된 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3의 조합을 포함하는 VH를 포함한다:

(a) SGYHWN (서열번호 3)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(b) RGYHWN (서열번호 121)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVFYNPSLEN (서열번호 143)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(c) HGYHWN (서열번호 122)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(d) NGYHWN (서열번호 123)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(e) RGYHWN (서열번호 121)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(f) HGYHWN (서열번호 122)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(g) SGYHWN (서열번호 3)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(h) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(i) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(j) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(k) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(l) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(m) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(n) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(o) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTSLYNPSLEN (서열번호 148) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(p) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(q) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(r) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(s) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDT (서열번호 182) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(t) NFYHWN (서열번호 127) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(u) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(v) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(w) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(x) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(y) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(z) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(aa) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNILYNPSLEN (서열번호 150) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ab) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ac) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSNLYNPSLEN (서열번호 152) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ad) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ae) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(af) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ag) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ah) NFYHWN (서열번호 127) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ai) RYYHWN (서열번호 128) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTIRYNPSLEN (서열번호 154) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(aj) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ak) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(al) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(am) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(an) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKG (서열번호 156) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ao) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YIAYDGVQSYNPSLKG (서열번호 157) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ap) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(aq) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(ar) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(as) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YIGYDGAVQYNPSLKS (서열번호 158) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(at) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;

(au) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSRLYNPSLKS (서열번호 160) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3; 또는

(av) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3

를 포함하는 VH를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH는 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3, 및 하기 중에서 선택된 VH CDR1 및 VH CDR2를 포함한다:

(a) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(d) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(e) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(j) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(k) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(l) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(m) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;

(z) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 또는

(ad) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중에 포함된 VH CDR1, VH CDR2 및/또는 VH CDR3은 각각 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나에 포함된 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 중에서 선택된다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중에 포함된 VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3은 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나에 포함된 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, VH가 서열번호 1이고 VL이 서열번호 2인 항체에 비해, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 VH CDR1-3 및 VL CDR1-3에 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환만을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, VH가 서열번호 1이고 VL이 서열번호 2인 항체에 비해, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 VH CDR1-3 및 VL CDR1-3에 단지 하나의 치환만을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 중에서 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 6개의 CDR을 포함한다:

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화된다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 인간화 정도를 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 20 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 12 이하, 11 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 쥐 아미노산 잔기를 포함하거나, 또는 쥐 아미노산 잔기를 포함하지 않는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 FR은 20 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 12 이하, 11 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 쥐 아미노산 잔기를 포함하거나, 또는 쥐 아미노산 잔기를 포함하지 않는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은

(a) (i) 하기의 서열: EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 93과 상이한 서열로 이루어지는 VH FR1;

(ii) 하기의 서열: WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 129와 상이한 서열로 이루어지는 VH FR2;

(iii) 하기의 서열: RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 161과 상이한 서열로 이루어지는 VH FR3; 및

(iv) 하기의 서열: WGQGTTLTVSS (서열번호 183), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1 또는 2개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 183과 상이한 서열로 이루어지는 VH FR4

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역(VH)의 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)의 프레임워크 영역(FR); 및/또는

(b) (v) 하기의 서열: DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 215와 상이한 서열로 이루어지는 VL FR1;

(vi) 하기의 서열: WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1 또는 2개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 221과 상이한 서열로 이루어지는 VL FR2;

(vii) 하기의 서열: GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 223과 상이한 서열로 이루어지는 VL FR3; 및

(viii) 하기의 서열: FGGGTKLEIKR (서열번호 230), 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 또는 2개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 230과 상이한 서열로 이루어지는 VL FR4

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역(VL)의 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)의 프레임워크 영역(FR)

을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및 VH FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 정의된 바와 같은 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR1은 서열번호 93이거나, 또는

(01) H1에서 Q, H, 또는 D;

(02) H4에서 Q;

(03) H11에서 Q;

(04) H14에서 A;

(05) H23에서 T;

(06) H27에서 T, N, A, S, 또는 G;

(07) H28에서 P; 및

(08) H30에서 T

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 93과 상이하며; 여기에서

(01) 내지 (08)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(01) H1에서 H 또는 D;

(04) H14에서 A;

(05) H23에서 T;

(06) H27에서 T, N, A, 또는 S;

(07) H28에서 P; 및

(08) H30에서 T

(01) H1에서 D;

(04) H14에서 A;

(05) H23에서 T;

(06) H27에서 N 또는 S;

(07) H28에서 P; 및

(08) H30에서 T

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR1은

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 95);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 97);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIS (서열번호 99);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGGSIT (서열번호 100);

EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 102);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 103);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104);

QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 105);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 106);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 107);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 108);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 109);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 110);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 111);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 112);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 113);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 114);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 115);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116);

QVQQQESGPGQVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 118); 및

QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 119)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR1의 서열은

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 102);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117);

EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 103);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 106);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 107);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 108);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 110);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 111);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 115);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116); 및

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 109)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117);

EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104); 및

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR2는 서열번호 129이거나, 또는

(09) H37에서 V;

(10) H38에서 Q;

(11) H40에서 L;

(12) H43에서 K;

(13) H44에서 R, S, E, 또는 G;

(14) H46에서 V; 및

(15) H48에서 M

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 129와 상이하며; 여기에서

(09) 내지 (15)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(11) H40에서 L;

(12) H43에서 K;

(13) H44에서 R 또는 E;

(14) H46에서 V; 및

(15) H48에서 M

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR2는

WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129);

WVRQFPGNKLEWIG (서열번호 130);

WIQQFPGNKLEWIG (서열번호 131);

WIRQLPGNKLEWIG (서열번호 132);

WIRQFPGKKLEWIG (서열번호 133);

WIRQFPGKGLEWIG (서열번호 134);

WIRQFPGNKLVWMG (서열번호 135);

WIRQFPGKSLEWIG (서열번호 136);

WIRQFPGKRLEWMG (서열번호 137);

WIRQFPGNELEWIG (서열번호 138);

WIRQFPGNRLEWIG (서열번호 139);

WIRQFPGNRLEWMG (서열번호 140); 및

WIRQFPGNKLEWMG (서열번호 141)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR3은 서열번호 161이거나, 또는

(16) H67에서 V;

(17) H68에서 S;

(18) H70에서 S;

(19) H71에서 V;

(20) H73에서 I;

(21) H79에서 F;

(22) H81에서 K;

(23) H82A에서 S;

(24) H84에서 T;

(25) H85에서 A;

(26) H89에서 V 또는 K; 및

(27) H91에서 F

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환)에 의해 서열번호 161과 상이하며; 여기에서

(16) 내지 (27)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR3은

RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161);

RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162);

RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTARYYCAS (서열번호 163);

RITISRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 164);

RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165);

RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166);

RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167);

RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 168);

RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 169);

RVSISRDISKNQFFLKLSSVTAADTAVYFCAS (서열번호 170);

RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 171);

RVSITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 172);

RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 173);

RVTITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 174);

RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 175);

RISITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 176);

RITITRDTSKNQFSLKLRSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 177);

RITITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 178); 및

RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTTEDTAVYYCAS (서열번호 179)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR4는 서열번호 183이거나, 또는

(28) H108에서 L 또는 M; 및

(29) H109에서 V

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 183과 상이하며; 여기에서

(28) 내지 (29)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR4는 서열번호 183이거나, 또는 H108에서 M에 의해 서열번호 183과 상이하다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR4는

WGQGTTLTVSS (서열번호 183);

WGQGTLVTVSS (서열번호 184); 및

WGQGTMLTVSS (서열번호 185)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH FR4의 서열은 WGQGTTLTVSS (서열번호 183); 및 WGQGTMLTVSS (서열번호 185)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR1은 서열번호 215이거나, 또는

(30) L2에서 I;

(31) L7에서 T;

(32) L14에서 N;

(33) L15에서 P; 및

(34) L18에서 Q

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 215와 상이하며; 여기에서

(30) 내지 (34)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(30) L2에서 I;

(31) L7에서 T; 및

(32) L14에서 N

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 215와 상이하며; 여기에서

(30) L2에서 I; 및

(34) L18에서 Q

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 215와 상이하며; 여기에서

상기 에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR1은

DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215);

DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 216);

DVVMTQTPLSLPVNLGEPASISC (서열번호 217);

DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218);

DVVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 219); 및

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC (서열번호 220)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR2는 서열번호 221이거나, 또는 하기의 치환: (35) L45에서 Q에 의해 서열번호 221과 상이하며; 여기에서 (35)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR2는

WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221); 및

WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR3은 서열번호 223이거나, 또는

(36) L79에서 D;

(37) L80에서 A;

(38) L83에서 L; 및

(39) L87에서 F

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 223과 상이하며; 여기에서

(36) 내지 (39)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(37) L80에서 A;

(38) L83에서 L; 및

(39) L87에서 F

(37) 내지 (39)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

(38) L83에서 L; 및

(39) L87에서 F

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 223과 상이하며; 여기에서

(38) 내지 (39)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL F23은

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC (서열번호 225);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC (서열번호 226);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVDTEDLGVYFC (서열번호 228); 및

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYFC (서열번호 229)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR3의 서열은

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227); 및

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC (서열번호 226)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223);

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224); 및

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR4는 서열번호 230이거나, 또는 하기의 치환: (40) L100에서 Q에 의해 서열번호 230과 상이하며; 여기에서 (40)에서 언급된 아미노산 위치는 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR4는

FGGGTKLEIKR (서열번호 230); 및

FGQGTKLEIKR (서열번호 231)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL FR4의 서열은 FGGGTKLEIKR (서열번호 230)이다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나로부터 선택된 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4의 조합을 포함하는 VL을 포함한다:

(a) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(b) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(c) DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 216) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(d) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(e) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC (서열번호 225) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGQGTKLEIKR (서열번호 231) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(f) DVVMTQTPLSLPVNLGEPASISC (서열번호 217) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC (서열번호 226) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(g) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC (서열번호 225) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGQGTKLEIKR (서열번호 231) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(h) DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 216) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(i) DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(j) DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(k) DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVDTEDLGVYFC (서열번호 228) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(l) DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4;

(m) DVVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 219) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4; 또는

(n) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC (서열번호 220) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYFC (서열번호 229) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및 FGGGTKLEIKR (서열번호 230) 에 제시된 바와 같은 VL FR4

을 포함하는 VL을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL은 FGGGTKLEIKR (서열번호 230)에 제시된 바와 같은 VL FR4; 및

(b) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3;

(c) DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 216) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDVGVYYC (서열번호 223) 에 제시된 바와 같은 VL FR3;

(d) DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 215) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYYC (서열번호 224) 에 제시된 바와 같은 VL FR3;

(f) DVVMTQTPLSLPVNLGEPASISC (서열번호 217) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPKLLIY (서열번호 221) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC (서열번호 226) 에 제시된 바와 같은 VL FR3;

(h) DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISC (서열번호 216) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227) 에 제시된 바와 같은 VL FR3; 및

(i) DIVMTQSPLSLPVTLGEQASISC (서열번호 218) 에 제시된 바와 같은 VL FR1; WYLQKPGQSPQLLIY (서열번호 222) 에 제시된 바와 같은 VL FR2; GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVETEDLGVYFC (서열번호 227) 에 제시된 바와 같은 VL FR3

로 이루어진 그룹 중에서 선택된 VL FR1, VL FR2, 및 VL FR3를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 (1) 내지 (41) 중 어느 하나로부터 선택된 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및 VH FR4의 조합을 포함하는 VH를 포함한다:

(a) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(b) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(c) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTARYYCAS (서열번호 163) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WVRQFPGNKLEWIG (서열번호 130) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(e) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNRLEWIG (서열번호 139) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 174) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(f) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(g) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(h) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKRLEWMG (서열번호 137) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 171) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(i) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNELEWIG (서열번호 138) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 173) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(j) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(k) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 95) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(l) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(m) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 97) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(n) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 97) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIQQFPGNKLEWIG (서열번호 131) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(o) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(p) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIS (서열번호 99) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(q) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGGSIT (서열번호 100) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(r) EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQLPGNKLEWIG (서열번호 132) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RITISRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 164) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(s) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKKLEWIG (서열번호 133) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 168) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(t) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 172) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(u) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 106) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(v) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 108) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(w) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 109) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(x) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 103) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(y) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 107) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(z) HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 110) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(aa) QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 105) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKGLEWIG (서열번호 134) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 169) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호 184) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ab) QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 105) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKSLEWIG (서열번호 136) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 169) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호 184) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ac) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 111) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ad) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLVWMG (서열번호 135) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSISRDISKNQFFLKLSSVTAADTAVYFCAS (서열번호 170) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTMLTVSS (서열번호 185) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ae) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 102) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(af) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 112) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ag) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 113) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4;

(ah) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 114) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4; 또는

(ai) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 115) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4

를 포함하는 VH를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH는 하기를 포함한다:

(1) WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2, WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4, 및

(1a) RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162)에 제시된 바와 같은 VH FR3, 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94); 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1; 또는

(1b) RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 166) 에 제시된 바와 같은 VH FR3, 및

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 103);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGTSIT (서열번호 106);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 107);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 108);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 110);

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 103); 및

HVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGASIT (서열번호 109)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1; 또는

(1c) RVSITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 165) 에 제시된 바와 같은 VH FR3, 및

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 111);

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 115); 및

DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 102)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1; 또는

(1d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1e) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1f) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RVSITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 172) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(2) WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR1,

(2a) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKRLEWMG (서열번호 137) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 171) 에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2b) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNELEWIG (서열번호 138) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 173) 에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2c) EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQLPGNKLEWIG (서열번호 132) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITISRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 164) 에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKKLEWIG (서열번호 133) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 168) 에 제시된 바와 같은 VH FR3

로 이루어진 그룹 중에서 선택된 VH FR1, VH FR2 및 VH FR3; 또는

(3) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLVWMG (서열번호 135) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSISRDISKNQFFLKLSSVTAADTAVYFCAS (서열번호 170) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTMLTVSS (서열번호 185) 에 제시된 바와 같은 VH FR4

를 포함한다.

(1) WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4, 및,

(1a) RVTITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 162) 에 제시된 바와 같은 VH FR3, 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94); 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1; 또는

(1b) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1c) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117) 에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RVSITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 172) 에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(2) WGQGTTLTVSS (서열번호 183) 에 제시된 바와 같은 VH FR4, 및

(2d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKKLEWIG (서열번호 133) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 168) 에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2e) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93) 에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNRLEWIG (서열번호 139) 에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RVTITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 174) 에 제시된 바와 같은 VH FR3

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1, VH FR2 및 VH FR3; 또는

를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH는

(1) WIRQFPGNKLEWIG (서열번호 129)에 제시된 바와 같은 VH FR2, WGQGTTLTVSS (서열번호 183)에 제시된 바와 같은 VH FR4, 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGSSIT (서열번호 98);

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94); 및

EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGNSIS (서열번호 96)

로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1; 또는

(1b) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93)에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RITITRDTSKNQFSLILRSVTAEDTAIYYCAS (서열번호 161)에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1c) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94)에 제시된 바와 같은 VH FR1, RVSITRDTSKNQFFLKLSSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 167)에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(1d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIT (서열번호 117)에 제시된 바와 같은 VH FR1, 및 RVSITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 172)에 제시된 바와 같은 VH FR3; 또는

(2) WGQGTTLTVSS (서열번호 183)에 제시된 바와 같은 VH FR4, 및

(2a) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKRLEWMG (서열번호 137)에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAVYYCAS (서열번호 171)에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2b) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIT (서열번호 94)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNELEWIG (서열번호 138)에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 173)에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2c) EVQLQESGPGLVKASQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 101)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQLPGNKLEWIG (서열번호 132)에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RITISRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAKYFCAS (서열번호 164)에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2d) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYPIS (서열번호 104)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGKKLEWIG (서열번호 133)에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RVTITRDTSKNQFFLKLRSVTAEDTAIYFCAS (서열번호 168)에 제시된 바와 같은 VH FR3;

(2e) EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVSGYSIS (서열번호 93)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNRLEWIG (서열번호 139)에 제시된 바와 같은 VH FR2; 및 RVTITRDTSKNQFFLILRSVTAEDTAKYYCAS (서열번호 174)에 제시된 바와 같은 VH FR3

으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 VH FR1, VH FR2 및 VH FR3; 또는

(3) DVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYPIT (서열번호 116)에 제시된 바와 같은 VH FR1; WIRQFPGNKLVWMG (서열번호 135)에 제시된 바와 같은 VH FR2; RVSISRDISKNQFFLKLSSVTAADTAVYFCAS (서열번호 170)에 제시된 바와 같은 VH FR3; 및 WGQGTMLTVSS (서열번호 185)에 제시된 바와 같은 VH FR4

를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기에 정의된 바와 같은 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및 VH FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기에 정의된 바와 같은 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기에 정의된 바와 같은 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3 및 VL FR4를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)은 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나(예를 들어 서열번호 11)에 포함된 중쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)은 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나(예를 들어 서열번호 186)에 포함된 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나(예를 들어 서열번호 11)에 포함된 중쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4), 및 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나(예를 들어 서열번호 186)에 포함된 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역(FR1-4)을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 중에서 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 8개의 FR을 포함한다:

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 상기에 정의된 바와 같은 VH FR1, VH CDR1, VH FR2, VH CDR2, VH FR3, VH CDR3 및 VH FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 상기에 정의된 바와 같은 VL FR1, VL CDR1, VL FR2, VL CDR2, VL FR3, VL CDR3 및 VL FR4를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 상기에 정의된 바와 같은 VH FR1, VH CDR1, VH FR2, VH CDR2, VH FR3, VH CDR3 및 VH FR4를 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 상기에 정의된 바와 같은 VL FR1, VL CDR1, VL FR2, VL CDR2, VL FR3, VL CDR3 및 VL FR4를 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 서열번호 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278 및 279에 제시된 중쇄 가변 영역으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나에 제시된 중쇄 가변 영역으로부터 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 서열번호 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307 및 308에 제시된 경쇄 가변 영역으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나에 제시된 경쇄 가변 영역으로부터 선택된다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 중에 포함된 중쇄 가변 영역은 서열번호 11과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 중에 포함된 중쇄 가변 영역은 서열번호 186과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기에서 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 11과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 186과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 일치성을 갖는다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는 상기에 정의된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 상기에 정의된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는 하기 중에서 선택된 항체 중에 포함된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체는

을 포함한다.

본 발명에 따른 항체를 유전 공학 재조합 기법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자의 DNA 분자를 화학 합성 또는 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 상기 수득된 DNA 분자를 발현 벡터에 삽입하고, 이어서 숙주 세포(예를 들어 이 콜라이 세포, 유인원 영장류 COS 세포, CHO 세포, 또는 면역글로불린을 생성하지 않는 다른 골수종 세포)에 형질감염시킬 수 있다. 이어서, 상기 형질감염된 숙주 세포를 특정한 조건하에서 배양하여 본 발명에 따른 항체를 발현시킬 수 있다.

본 발명에 따른 항체는 HBsAg 단백질에 대해 높은 특이성 및 친화성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체는 1x10^-5 M 미만의 KD 값으로; 바람직하게는 1x10^-6 M 미만의 KD 값으로; 보다 바람직하게는, 1x10^-7 M 미만의 KD 값으로; 가장 바람직하게는 1x10^-8 M 미만의 KD 값으로 HBsAg에 결합한다.

본 발명에 따른 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 전통적인 Y-모양 항체일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항체는 Fab 단편, Fab', F(ab)₂, Fv 또는 상기 전통적인 Y-모양 항체의 다른 단편들일 수 있으며, HBsAg 단백질에 대한 친화성을 유지하고, 상기 전통적인 Y-모양 항체의 경우보다 더 높거나 더 낮은 친화성으로 HBsAg 단백질에 결합할 수 있다.

본 발명에 따른 항원 결합 단편을 완전항체 분자의 가수분해에 의해 수득할 수 있다(문헌[Morimoto et al., J. Biochem. Biophys. Methods 24:107-117 (1992)] 및 [Brennan et al., Science 229:81 (1985)]을 참조하시오). 또한, 이들 항원 결합 단편을 또한 재조합 숙주 세포에 의해 직접 생성시킬 수 있다(문헌[Hudson, Curr. Opin. Immunol. 11: 548-557 (1999)]; [Little et al., Immunol. Today, 21: 364-370 (2000)]에 리뷰됨). 예를 들어, Fab' 단편을 이 콜라이 세포로부터 직접 수득할 수 있으며; Fab' 단편을 화학적으로 결합시켜 F(ab')₂ 단편을 형성시킬 수 있다(Carter et al., Bio/Technology, 10: 163-167 (1992)). 또한, Fv, Fab 또는 F(ab')₂ 단편을 또한 재조합 숙주 세포의 배양물로부터 직접 단리할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기 항원 결합 단편의 다른 제조 기술들을 잘 알고 있다.

따라서, 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 scFv, Fab, Fab', (Fab')₂, Fv 단편, 디아바디, 이중특이성 항체, 및 다중특이성 항체로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특히 바람직하게, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 scFv 항체이다.

일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG 아이소타입의 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.

키메릭 항체

또 다른 태양에서, 융합 항체 또는 면역부착소를 제조할 수 있다, 예를 들어 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 또 다른 폴리펩티드에 결합시킬 수 있다. 일부 바람직한 실시태양에서, 융합 항체는 본 발명에 따른 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 융합 항체는 본 발명에 따른 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고; 여기에서 상기 VH 도메인은 제1 폴리펩티드에 결합되고, 상기 VL 도메인은 제2 폴리펩티드에 결합된다.

유도체화된 항체

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 유도체화, 예를 들어 또 다른 분자(예를 들어 또 다른 폴리펩티드 또는 단백질)에 결합시킬 수 있다. 일반적으로, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 유도체화(예를 들어 표지화)는 HBsAg에 대한 그의 결합에 불리한 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 상기와 같은 유도체화된 형태를 포함하고자 한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 하나 이상의 다른 분자 그룹, 예를 들어 또 다른 항체(예를 들어 이중특이성 항체 형성), 검출제, 약물, 및/또는 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 또 다른 분자와의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 폴리펩티드(예를 들어 아비딘 또는 폴리히스티딘-태그)에 기능적으로 결합시킬 수 있다(화학 결합, 유전자 융합, 비-공유 결합 또는 다른 수단에 의해).

한 가지 유형의 유도체화된 항체(예를 들어 이중특이성 항체)를, 2개 이상의 항체들(동일한 유형에 속하거나 속하지 않는다)을 가교결합시켜 생성시킨다. 적합한 가교결합제는 예를 들어, 적합한 이격자에 의해 분리되는 2개의 상이한 반응성 그룹을 포함하는 이종이작용성 가교결합제(예를 들어 m-말레이미도벤조일-N-하이드록실숙신이미드 에스테르); 및 동종이작용성 가교결합제(디숙신이미딜 수베레이트)를 포함한다. 상기와 같은 가교결합제를 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)(미국 일리노이주 록포드 소재)로부터 구입할 수 있다.

또 다른 유형의 유도체화된 항체는 표지된 항체이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 유용한 검출제에 결합시킬 수 있다. 적합한 검출제는 예를 들어 형광 화합물, 예를 들어 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 단실 클로라이드, 피코에리쓰린, 란타나이드 인광체 등을 포함한다. 또한, 항체를 효소, 예를 들어 양고추냉이 페록시다제, 베타-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 또한 표지할 수 있다. 항체를 효소에 의해 표지하는 경우, 상기 효소에 의해 사용되어 식별 가능한 신호 또는 반응 생성물을 생성시킬 수 있는 시약을 가하여 상기 표지된 항체를 검출할 수 있다. 예를 들어, 양고추냉이 페록시다제를 사용하여 항체를 표지하는 경우, 과산화 수소 및 디아미노벤지딘을 가하여 검출 가능한 발색성 반응 생성물을 생성시켜 상기 표지된 항체의 존재 또는 양을 측정할 수 있다. 또한, 항체를 비오틴에 의해 또한 표지할 수 있다. 이 경우에, 상기 표지된 항체의 존재 또는 양을 아비딘의 결합을 측정함으로써 간접적으로 측정할 수 있다. 또한, 항체를, 제2 리포터 분자(예를 들어 류신 지퍼쌍 서열, 금속-결합 도메인, 에피토프 태그 등)에 의해 인식될 수 있는 태그에 의해 또한 표지할 수 있다. 일부 특정한 실시태양에서, 표지를 상이한 길이의 이격자 가지를 통해 항체에 결합시켜 잠재적인 입체 장애를 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 또한 화학기, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메틸 또는 에틸, 또는 사카라이드기로 유도체화할 수 있다. 이들 기를 사용하여 상기 항체의 생물학적 성질을 개선시킬 수 있다, 예를 들어 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다.

핵산 분자, 벡터 및 숙주 세포

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자는 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터(예를 들어 클로닝 벡터 또는 발현 벡터)를 제공한다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 벡터는 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 파지 등이다. 일부 바람직한 실시태양에서, 상기 벡터는 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 피실험자(예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간)에서 발현시킬 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자 또는 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 상기와 같은 숙주 세포는 비제한적으로 이 콜라이 세포와 같은 원핵생물 세포, 및 효모 세포, 곤충 세포, 식물 세포 및 동물 세포(예를 들어 포유동물 세포, 예를 들어 마우스 세포 및 인간 세포)와 같은 진핵생물 세포를 포함한다. 본 발명에 따른 세포는 293T 세포와 같은 세포주일 수도 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명에 따른 숙주 세포를 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하고, 상기 배양된 숙주 세포의 배양물로부터 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 회수함을 포함하는, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 방법을 제공한다.

진단 방법 및 키트

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 HBsAg에 특이적으로 결합할 수 있으며, 따라서 샘플 중의 HBsAg 단백질의 존재 또는 수준을 검출하는데 사용될 수 있고, 피실험자가 HBV에 감염되었는지를 진단하는데 사용될 수 있다.

따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 특이적으로 인식하는 2차 항체를 추가로 포함한다. 바람직하게 상기 2차 항체는 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다.

상술한 방법에 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 2차 항체를 표지할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출 가능한 마커로 표지할 수 있다. 상기와 같은 검출 가능한 마커(당해 분야의 숙련가에게 주지되어 있다)는 비제한적으로 방사성동위원소, 형광 물질, 발광 물질, 발색성 물질 및 효소(예를 들어 양고추냉이 페록시다제) 등을 포함한다. 또한, 상기와 같은 검출 가능한 마커는 예를 들어 방사성 동위원소, 예를 들어 ¹²⁵I; 형광 물질, 예를 들어 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리쓰린, 및 란타나이드 인광체; 식별 가능한 신호 또는 반응 생성물을 생성시킬 수 있는 효소, 예를 들어 양고추냉이 페록시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제, 및 글루코스 옥시다제; 제2 리포터 분자에 의해 인식될 수 있는 태그, 예를 들어 비오틴, 아비딘, 류신 지퍼쌍 서열, 금속-결합 도메인, 및 에피토프 태그를 추가로 포함한다. 일부 특정한 실시태양에서, 검출제(예를 들어 태그)를 상이한 길이의 링커를 통해 항체에 결합시켜 잠재적인 입체 장애를 감소시킬 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용함을 포함하는, 샘플 중 HBsAg 단백질의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 검출 가능한 마커를 갖는 2차 항체를 사용하여 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출함을 추가로 포함한다. 상기 방법을 진단용으로 또는 비-진단용(예를 들어 상기 샘플은 환자로부터의 샘플이기보다는 세포 샘플이다)으로 사용할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 피실험자가 HBV에 의해 감염되었는지를 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 상기 피실험자로부터의 샘플 중의 HBsAg의 존재를 검출함을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 검출 가능한 마커를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 검출 가능한 마커를 갖는 2차 항체를 사용하여 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출함을 추가로 포함한다.

또 다른 태양에서, 샘플 중 HBsAg의 존재 또는 수준을 검출하거나 또는 피실험자가 HBV에 의해 감염되었는지를 진단하기 위한 키트의 제조에서 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.

치료 방법 및 약학 조성물

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화, 및 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소에 사용할 수 있다.

따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가적인 약학 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 추가적인 약학 활성제는 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한 작용제, 예를 들어 다른 항바이러스제, 예를 들어 인터페론-유형 작용제, 예를 들어 인터페론 또는 peg화된 인터페론이다.

또 다른 태양에서, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소를 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 피실험자에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기가 필요한 피실험자에게 유효량의 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함한다.

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 전통적인 경로, 예를 들어 비제한적으로 경구, 구강, 설하, 안내, 국소, 비경구, 직장, 질내, 낭내, 서혜부, 방광내, 국소(예를 들어 분말, 연고 또는 점적제), 또는 코 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 당해 분야에 공지된 다수의 경로에 의해 투여할 수 있다. 그러나, 다수의 치료학적 용도를 위해서 바람직한 투여 경로/방법은 비경구 투여(예를 들어 정맥내 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 및 근육내 주사)이다. 당해 분야의 숙련가는 상기 투여 경로/방식을 예상되는 목적에 따라 변화시킬 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여한다.

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 수회 투여형, 예를 들어 액체, 반고체, 및 고체 형태, 예를 들어 용액(예를 들어 주사), 분산액 또는 현탁액, 정제, 분말, 과립, 유화액, 환제, 시럽, 분말, 리포솜, 캡슐 및 좌약으로 제조할 수 있다. 바람직한 투여형은 예상되는 투여 경로 및 치료 용도에 따라 변한다.

예를 들어, 하나의 바람직한 투여형은 주사이다. 상기와 같은 주사는 멸균 주사액일 수 있다. 예를 들어 멸균 주사액을 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다: 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 필요한 용량을 적합한 용매 중에 혼입하고, 임의로 다른 예상되는 성분들(예를 들어 비제한적으로 pH 조절제, 계면활성제, 항원보강제, 이온 강도 증대제, 등장화제, 보존제, 희석제, 또는 이들의 임의의 조합)을 동시에 혼입하고, 이어서 여과하고 멸균을 수행한다. 또한, 상기 멸균 주사액을 보관 및 사용의 편의성을 위해서 멸균 분말(예를 들어 진공 건조 또는 동결 건조에 의해)로 제조할 수 있다. 상기와 같은 멸균 분말을 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-부재 멸균수에 분산시킬 수 있다.

또 다른 바람직한 투여형은 분산액이다. 분산액을 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다: 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 기본 분산 매질 및 임의로 다른 예상되는 성분들(예를 들어 비제한적으로 pH 조절제, 계면활성제, 항원보강제, 이온 강도 증대제, 등장화제, 보존제, 희석제, 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하는 멸균 비히클에 혼입시킨다. 또한, 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아레이트 및 젤라틴을 또한, 예상되는 약동학적 성질을 획득하기 위해서 분산액 중에 또한 혼입시킬 수 있다.

또 다른 바람직한 투여형은 경구 고체 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 분말, 과립 등이다. 상기와 같은 고체 투여형은 일반적으로 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 불활성 약물 부형제(또는 비히클), 예를 들어 나트륨 시트레이트 및 칼슘 포스페이트; (b) 충전제, 예를 들어 전분, 락토스, 슈크로스, 만노스 및 규산; (c) 결합제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아라비아검; (d) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (e) 붕해제, 예를 들어 당, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분; (f) 응결지연제, 예를 들어 올레핀; (g) 흡수 향상제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (h) 보습제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세릴 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; (j) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 설페이트, 또는 이들의 임의의 조합. 정제 및 캡슐 투여형의 경우에, 완충제가 또한 포함될 수 있다.

또한, 방출속도 조절제(즉 약물 방출속도를 변화시킬 수 있는 작용제)를 또한, 변형된 방출 또는 펄스화된 방출 투여형을 획득하기 위해서 경구 고체 투여형에 첨가할 수 있다. 상기와 같은 방출속도 조절제는 비제한적으로 카복시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 잔탄검, 이소아크릴 아미노 공중합체, 수소화된 풍미 오일, 카나우바 왁스, 파라핀, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메트아크릴산 공중합체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 조절된 방출 또는 펄스화된 방출 투여형은 하나 또는 일단의 방출속도 조절제를 포함할 수 있다.

또 다른 바람직한 투여형은 경구 액체 투여형, 예를 들어 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 등이다. 활성 성분외에, 상기와 같은 경구 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 용매, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(예를 들어 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 풍미 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 이들 불활성 용매 외에, 상기와 같은 경구 액체 투여형은 보습제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 투여의 편리성을 위해 약학 조성물 중에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 멸균성이며, 제조 조건 및 보관 조건하에서 안정성이어야 한다.

본 발명에 제공된 약제 및 약학 조성물을 단독으로 또는 함께 사용하거나, 또는 추가적인 약학 활성제(예를 들어 다른 항바이러스제, 예를 들어 인터페론-유형 작용제, 예를 들어 인터페론 또는 peg화된 인터페론)와 함께 사용할 수 있다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, HBV 감염과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위해서, 다른 항바이러스제(들)와 함께 사용한다. 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 상기와 같은 항바이러스제(들)를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 상기와 같은 항바이러스제(들)는 비제한적으로 인터페론-유형 작용제, 리바비린, 아다만탄, 하이드록시우레아, IL-2, L-12 및 펜타카복시 시토솔산 등을 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"의 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. "예방 유효량"은 질병(예를 들어 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병)의 발생을 예방하거나, 억제하거나 또는 지연시키기에 충분한 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 질병 및 그의 합병증을 상기 질병이 있는 환자에서 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량의 본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기의 인자들에 따라 변할 수 있다: 치료하고자 하는 질병의 중증도, 환자에서 면역계의 일반적인 상태, 환자의 일반적인 조건, 예를 들어 연령, 체중 및 성별, 약물의 투여 방식, 동시에 사용되는 추가적인 치료법 등.

투여량 섭생을 최적의 목적하는 효과(예를 들어 치료 또는 예방 효과)를 제공하기 위해 조절할 수 있다. 예를 들어, 단일 용량을 투여하거나, 또는 수회 용량을 일정 기간내에서 투여하거나, 또는 상기 용량을 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다.

본 발명에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경우, 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적인 범위는 0.025 내지 50 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1 내지 25 ㎎/㎏, 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다. 치료하고자 하는 질병의 유형 및 중증도에 따라 용량을 변화시킬 수 있음을 알아야 한다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 임의의 특정한 환자에 대해서, 특정한 투여량 섭생을 상기 환자의 필요 및 의사에 의해 수행된 전문적인 평가에 따라 시간에 걸쳐 조절해야 하며; 여기에서 제공된 용량 범위는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도 또는 범위를 한정하기보다는 단지 예시를 위해 제공된다.

본 발명의 이로운 효과

종래 기술과 비교하여, 본 발명의 기술적 해법은 하기의 이로운 효과들을 갖는다.

(1) 본 발명에 따른 항체는 HBsAg를 특이적으로 인식/결합할 수 있을 뿐만 아니라, 피실험자에서 HBV 독성을 감소시키고, HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키고, 생체내에서 HBV 및 HBV-감염된 세포를 유효하게 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 항체는 HBV 감염 및 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 갖는다.

(2) 본 발명에 따른 항체(특히 인간화된 항체)는 모 쥐 항체의 기능 및 성질을 유지하고, 따라서 HBV 감염 및 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 및 치료에 가능성을 가지며; 더욱이, 매우 높은 인간화 정도(97%까지의 인간화 정도)를 가지며; 따라서 면역원성 반응을 상승시키지 않으면서 인간 피실험자에게 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 항체(특히 인간화된 항체)는 중요한 임상적 가치가 있다.

발명을 수행하기 위한 구체적인 방식

본 발명을 하기의 실시예들을 참조하여 예시하며, 이들 실시예는 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라, 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.

달리 지시되지 않는 한, 본 발명에 사용된 분자 생물학적 실험 방법 및 면역학적 분석을 실질적으로 문헌[Sambrook J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Second Edition), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989], 및 [F. M. Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1995]에 기재된 방법에 따라 수행하며; 제한 효소들은 제품 제조사에 의해 권장되는 조건하에서 사용한다. 당해 분야의 숙련가들은 이들 실시예가 본 발명을 예시하기 위해 사용되며 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 안다.

실시예 1: HBsAg에 특이적으로 결합하는 마우스 단클론 항체 6D11 및 그의 인간화

1.1: 단클론 항체 6D11의 특성화

통상적인 면역학적 방법에 따라, HBsAg에 특이적으로 결합하는 마우스 단클론 항체 6D11(본 명세서에서 이후부터 6D11-mAb 또는 mAb라 칭함)을 제조하였다. 상기 마우스 단클론 항체 6D11은 서열번호 1에 제시된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 및 서열번호 2에 제시된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 갖는다.

서열번호 1

서열번호 2

더욱 또한, 카밧 등(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th edition, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (1991), pages 647-669)에 의해 기재된 방법을 사용함으로써, 마우스 단클론 항체 6D11의 CDR 서열을 확인하였다. 마우스 단클론 항체 6D11의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 CDR의 아미노산 서열을 표 3에 나타낸다(서열번호 3-8).

항체 6D11의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 CDR의 아미노산 서열들
VH CDR1	SGYHWN	서열번호 3
VH CDR2	YISYDGSDHYNPSLEN	서열번호 4
VH CDR3	GFDH	서열번호 5
VL CDR1	RSSQSLVHSYGDTYLH	서열번호 6
VL CDR2	KVSNRFS	서열번호 7
VL CDR3	SQNTHVPYT	서열번호 8

또한, 마우스 단클론 항체 6D11의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 유전자 서열을 각각 인간 항체의 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 유전자 서열에 결합시키고, 재조합 발현을 CHO 세포에서 수행하여 키메릭 항체 6D11-cAb(본 명세서에서 이후부터 간략히 cAb라 칭한다)를 수득하였다.놀랍게도, 마우스 단클론 항체 6D11-mAb 및 키메릭 항체 6D11-cAb는 HBsAg에 특이적으로 결합/인식할 수 있을 뿐만 아니라 피실험자에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키고, 생체내에서 HBV 및 HBV-감염된 세포를 유효하게 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다(6D11-mAb 및 6D11-cAb에 대한 실험 데이터에 대해서 도 7 내지 9를 참조하시오). 따라서, 상기 마우스 단클론 항체 6D11-mAb 및 키메릭 항체 6D11-cAb는 모두 피실험자에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 치료에 가능성을 갖는다.

1.2: 항체 6D11-mAb의 인간화를 위한 인간 항체 주형의 선택 및 최적화

인간 피실험자에게 투여시 이종 항체의 면역원성을 감소시키기 위해서, 마우스 단클론 항체 6D11-mAb를 CDR 접목에 의해 인간화시켜야 했다. 항체는 주로 CDR을 통해 항원과 접촉하고 인식하지만, 항체의 FR 중 일부 잔기는 또한 항원-항체 상호작용에 관련되고 CDR의 입체 형태에 영향을 미칠 수도 있다. 따라서, 쥐 항체의 FR을 인간 항체의 FR에 의해 치환시킨 후에, 일반적으로는 상기 쥐 항체로부터의 CDR의 입체 형태가 변하여, 항원 인식/결합을 위한 상기 인간화된 항체의 친화성의 현저한 감소, 또는 심지어 상기 인간화된 항체의 항원 결합 능력의 상실을 생성시킬 수도 있다(Ge Yan, Strategy Analysis and Application Study on Humanized Antibody Preparation [J]. Foreign Medical Sciences (Section of Immunology), 2004, 27(5): 271). 따라서, 쥐 항체의 인간화 중에, 상기 쥐 항체의 CDR과 합치할 수 있는 인간 항체 주형을 선택하는 것이 매우 중요하다.

다량의 분석 및 실험을 토대로, 발명자는 놀랍게도 6D11-mAb의 CDR을 수용하기 위한 인간 항체 주형으로서 인간 생식세포계열 유전자 서열 4-28-02 (서열번호 9) 및 2D-28-01 (서열번호 10)을 사용하는 것이 특히 유리함을 발견하였다. 특히, 인간 생식세포계열 유전자 서열 4-28-02 (서열번호 9) 및 2D-28-01 (서열번호 10)은 6D11-mAb의 중쇄 및 경쇄 CDR과 잘 합치할 수 있으며, 6D11-mAb의 항원 결합 친화성을 가장 큰 정도로 유지할 수 있다. 인간 생식세포계열 유전자 서열 4-28-02 (서열번호 9) 및 2D-28-01 (서열번호 10)의 특정 서열을 또한 NCBI, 카밧 및 진뱅크(GenBank)와 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다.

마우스 단클론 항체 6D11-mAb의 중쇄 및 경쇄 CDR을 인간화를 위한 주형(즉 인간 생식세포계열 유전자 서열 4-28-02 (서열번호 9) 및 2D-28-01 (서열번호 10))의 FR상에 접목시켰다. 더욱 또한, 과거의 인간화 경험과 함께 서열 분석을 토대로, 일련의 역 돌연변이를 인간화를 위한 주형의 FR 중의 아미노산 잔기에 수행하여, 상기 인간화된 항체가 가능한 한 많은 쥐 항체의 항원 결합 능력을 유지할 수 있게 하였다. 총 20개의 인간화된 항체가 수득되었다. 상기 20개의 인간화된 항체의 VH 및 VL 정보뿐만 아니라 명칭을 도 1A 내지 1B에 도시하였으며, 여기에서 도 1A는 상기 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하였고; 도 1B는 상기 인간화된 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하였고; "."는 그 위치의 아미노산 잔기가 항체 B-S3-45의 상응하는 위치의 아미노산 잔기와 동일함을 의미한다. 또한, 상기 20개의 인간화된 항체의 중쇄 및 경쇄 FR(FR1-FR4) 및 CDR(CDR1-CDR3)뿐만 아니라 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 번호들을 표 1 및 표 2에 요약하였다.

1.3: 6D11-mAb로부터 유래된 인간화된 scFv 항체의 구성

상기 20개의 인간화된 항체를 암호화하는 유전자를 주형으로서 사용하였으며, 이어맞추기 중복 연장-PCR(SOE-PCR)을 사용함으로써, 상기 6D11-mAb로부터 유래된 인간화된 scFv 항체를 암호화하는 20개 유전자 단편을 수득하였다. 상기 scFv 항체의 구조는 NH₂-VH-링커-VL-COOH이었으며, 여기에서 상기 링커의 서열은 (G₄S)₃일 수 있다. 하기는 PCR에 사용된 조건들이다: 95 ℃ 5분 예비-변성; 8 주기(95 ℃ 30초 변성, 57 ℃ 30초 어닐링, 72 ℃ 30초 연장); 및 72 ℃ 10분 반응. 상기 증폭 산물을 아가로스 젤 전기영동에 의해 분석하고, DNA 정제 키트(티안젠(TianGen), DP214-03)를 사용하여 회수/정제하여 6D11-mAb로부터 유래된 인간화된 scFv 항체를 암호화하는 20개의 유전자 단편 H-K를 수득하였다. 상기 유전자 단편 H-K를 각각 효소 SfiI에 의해 절단하고, 이어서 벡터 pCGMT(스크립스(Scripps)로부터, Making chemistry selectable by linking it to infectivity)에 10:1(유전자 단편:벡터)의 몰비로 결찰시켰다. 25 μF, 2.5 KV 및 200 Ω의 조건하에서 일렉트로포레이션에 의해, 상기 결찰 생성물을 수용성 이 콜라이 ER2738 내로 형질전환시켰다. 상기 형질전환된 이 콜라이를 SOC 배지에서 45분 동안 배양하고, 이어서 200 ㎕의 세균 액체를 LB 플레이트(100 g/L 암피실린 + 테트라사이클린 + 2 g/㎖ 글루코스 함유)상에 펴고, 37 ℃에서 밤새 정치시켰다. 단일의 세균 콜로니를 상기 플레이트로부터 채집하고, 서열분석하여 상기 scFv 항체를 암호화하는 재조합 벡터의 서열이 정확함을 확실히 하였다. 상기 scFv 항체를 암호화하는 재조합 벡터(pCGMT-scFv)의 지도를 도 2에 도시하였다.

1.4: 인간화된 scFv 항체의 검출

선행 단계에서 수득된 양성 단일 세균 콜로니를 OD=0.6까지 암피실린(100 g/L) 및 글루코스(2 g/㎖)를 함유하는 2xYT 배지에서 배양한 다음 M13KO7로 중복감염시켰다. 2시간 후에, 100 g/L 카나마이신을 가하고, 37 ℃에서 2시간 동안 배양을 계속하였다. 이어서 상기 배양액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리시키고, 상등액을 버리고, 세포 펠릿을 수집하였다. 상기 세포 펠릿을 암피실린 및 카나마이신(100 g/L)을 함유하는 배양 배지에 재-현탁시키고, 밤새 진탕시키면서 30 ℃에서 배양하였다. 이후에, 상기 배양액을 12000 rpm에서 10분 동안 원심분리시키고, 세균 및 상등액을 수집하고 분석을 위해 4 ℃에서 보관하였다.

HBsAg(3 ㎍/㎖) 항원으로 코팅된 ELISA 플레이트의 각 웰에, 시험하고자 하는 상등액 100 ㎕를 가하고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이후에, 상기 ELISA 플레이트를 PBST로 5회 세척하고, 이어서 1:5000으로 희석된 항 M13-HRP 100 ㎕를 가하고, 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 이후에, 상기 ELISA 플레이트를 PBST로 5회 세척하고, 기질 TMB 용액을 가하였다. 반응후 15분째에, H₂SO₄를 가하여 발색을 중지시키고, OD_450/620 값을 판독하였다. M13KO7을 음성 대조용으로서 사용하였다. ELISA 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3의 결과는 상기 scFv 항체를 나타내는 모든 파지가 ELISA에 의해 측정되는 바와 같이 반응성을 가졌으며; 20개의 구성된 인간화된 scFv 항체가 모두 항원 HBsAg에 결합할 수 있음을 보였다.

또한, 상기 20개의 인간화된 항체의 인간화 정도를 하기 식에 따라 계산하였다:

인간화 정도 = (FR 중의 아미노산들의 수 - FR 중에 남은 쥐 아미노산의 수)/FR 중의 아미노산의 수 x 100%

결과는 상기 20개의 인간화된 항체가 91.12% 내지 88.17%의 인간화 정도를 가짐을 보였으며 FR 중에 남은 쥐 아미노산의 수 및 인간화 정도를 표 4에 나타내었다.

인간화된 항체의 서열 분석
항체 명칭	FR 중에 남은 쥐 아미노산의 수	인간화 정도	항체 명칭	FR 중에 남은 쥐 아미노산의 수	인간화 정도
S-S2-2	19	88.76%	S-S2-30	20	88.17%
S-S2-5	20	88.17%	S-S2-22	18	89.35%
S-S2-10	19	88.76%	S-S2-25	19	88.76%
S-S2-41	15	91.12%	S-S2-32	19	88.76%
B-S3-2	17	89.94%	S-S2-43	20	88.17%
B-S3-44	18	89.35%	S-S2-47	19	88.76%
B-S3-45	17	89.94%	B-S2-2	20	88.17%
S-S3-16	16	90.53%	B-S2-13	18	89.35%
S-S3-29	18	89.35%	B-S2-25	17	89.94%
S-S2-11	15	91.12%	B-S2-26	18	89.35%

실시예 2: 인간화된 항체 B-S3-45의 CDR 중의 아미노산의 단일-부위 치환인간화된 항체 B-S3-45의 6개 CDR의 각 부위의 아미노산에 각각 20개의 천연 아미노산과의 단일-부위 치환을 수행하였다. 실시예 1.3 및 1.4에 기재된 클로닝 방법을 사용하여 파지 항체들을 발현하는 재조합 벡터를 수득하였으며, 여기에서 상기 파지 항체는 B-S3-45에 비해 DCR 중에 단일-부위 돌연변이를 가졌다. 변성 프라이머를 사용하여 돌연변이 부위에 아미노산 치환을 도입시켰다.

중쇄 가변 영역 CDR3(HCDR3)의 첫 번째 아미노산의 치환을 일례로서 취하여, 올리고뉴클레오티드 프라이머 H3R1 및 B45-H3F(서열들이 표 5에 도시었다)를 설계하고, 인간화된 항체 B-S3-45를 암호화하는 유전자 중의 상기 프라이머들의 어닐링 위치를 도 4에 도시하였다. PCR 방법은 하기와 같았다: B-S3-45 암호화 유전자를 주형으로서 사용하였으며, 상류 및 하류 단편을 각각 프라이머쌍 B45-VhF/H3R1 및 B45-H3F/B45-VkR에 의해 증폭시켰고; 이어맞추기 중복 연장-PCR에 의해, 상기 단편들을 함께 결찰하고, B45-VhF/B45-VkR을 각각 증폭을 위한 상류 및 하류 프라이머로서 사용하여 HCDR3의 첫 번째 아미노산 위치에 존재하는 단일-부위 돌연변이를 갖는 전체 scFv 유전자 단편을 수득하였다.

프라이머 서열
프라이머 명칭	서열번호	프라이머 서열
H3R1	252	5'-GACTGTGAGAGTTGTGCCTTGGCCCCAGTGGTCAAAVNNACTCGCACAGTAATATATGG
B45-H3F	253	5'-GCACAACTCTCACAGTCTCCTCAGGAGGTGGCGGATCTGGAGG
B45-VhF	254	5'-GTTATTACTCGTGGCCCAGCCGGCCATGGCAGAGGTGCAGCTGCAGGAGTC
B45-VkR	255	5'-GTCGACCAGGCCCCCGAGGCCCCGTTTTATTTCCAGCTTGGTCCCCCCTCC
PTT5-VHF2	256	5'-ACGGATCTCTAGCGAATTCATGGGAAGGCTTACTTCTTCATTCCTGCTACTGATTGTCC
6D11-PTT5-VHR	257	5'-TGGGCCCTTGAAGCTTGCTGAGGAGACTGTGAGAGTTG
PTT5-CH-R	258	5'-TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTTACCCGGAGACAGGGAGAGG
PTT5-VKF2	259	5'-CGGATCTCTAGCGAATTCATGTCTGTGCCAACTCAGGTCCTGGGGTTGCTGCTGCTGTG
6D11-PTT5-VKR	260	5'-ACAGATGGTGCAGCCACAGTCCGTTTTATTTCCAGCTTGG
PTT5-CK-F	261	5'-ACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCG
PTT5-CK-R	262	5'-AAACGGGCCCTCTAGATTAACACTCTCCCCTGTTGAAGCTCTTTGTGACGGG

상기 수득된 scFv 유전자 단편 H-K를 효소 SfiI에 의해 절단하고, 이어서 각각 10:1의 몰비(유전자 단편:벡터)로 벡터 pCGMT에 결찰시켰다. 단일-부위 돌연변이를 포함하는 재조합 벡터를 ER2738 세포내로 전기-형질전환시켰다. 이어서, 상기 형질전환된 이 콜라이를 LB 플레이트(100 g/L 암피실린 + 테트라사이클린 + 2 g/㎖ 글루코스 함유)상에 펴고, 37 ℃에서 밤새 정치시켰다. 단일의 세균 콜로니를 상기 플레이트로부터 선택하고, 서열분석하여 상기 단일-부위 돌연변이를 포함하는 scFv 항체를 암호화하는 재조합 벡터의 서열이 정확함을 확실히 하였다. 이어서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 단일-부위 돌연변이를 포함하는 scFv 항체와 항원 HBsAg 간의 반응성을 측정하였으며, 여기에서 항체 B-S3-45를 나타내는 파지를 양성 대조용으로서 사용하였다.ELISA 결과를 도 5A 내지 5I에 도시하였으며, 여기에서 수평축은 상기 scFv 항체 중 단일-부위 돌연변이의 위치 및 유형을 나타내고(예를 들어, "H31-R"은 카밧 넘버링 시스템에 따라 H31번 위치의 아미노산 잔기가 R로 돌연변이됨을 의미한다), 수직축은 항원 HBsAg와 단일-부위 돌연변이를 포함하는 scFv 항체를 나타내는 파지간의 반응성을 나타낸다. 도 5A 내지 5I의 실험 결과는 단일-부위 돌연변이가 항원 HBsAg에 대한 항체의 결합 친화성을 방해하지 않으면서 항체 B-S3-45의 CDR 중의 아미노산 잔기에 대해 수행될 수 있음을 나타낸다.

또한, 도 5A 내지 5I에 관련된 모든 단일-부위 돌연변이를, 항체 B-S3-45의 CDR 중에 돌연변이가 허용될 수 있는 아미노산 위치뿐만 아니라 상기 위치에서 치환될 수 있는 아미노산 잔기의 유형을 판정하기 위해서 표 6에 요약하였다.

항체 B-S3-45의 CDR 중 아미노산 잔기의 단일-부위 돌연변이
No.^※	원래 아미노산	치환을 위한 아미노산의 유형	No.^※		원래 아미노산	치환을 위한 아미노산의 유형
HCDR1				LCDR1
H31	S	R, Y, S, H, N	L24		R	H, L, W, S, T, C, R
H32	G	Y, F, W, G, D	L25		S	L, V, P, N, S
H33	Y	Y	L26		N	G, E, V, Y, A, S, D, N
H34	H	N, L, H	L27		Q	T, R, H, M, Y, V, A, Q
H35	W	Y, H, P, W	L27A		S	Q, F, S
H35A	N	I, S, P, G, H, N	L27B		L	L
HCDR2				L27C		V	E, F, N, W, G, L, V
H50	Y	R, G, L, F, S, V, Y	L27D		H	L, V, G, W, Y, S, F, N, H
H51	I	V, M, L, T, F, C, I	L27E		S	P, R, V, M, S
H52	S	D, A, G, V, F, P, S	L28		Y	F, W, G, D, A, E, R, L, S, V, K, Y
H53	Y	P, N, S, E, L, F, K, I, Y	L29		G	F, I, Y, D, V, L, G
H54	D	V, T, N, L, A, S, I, F, D	L30		D	E, S, C, F, R, A, Q, L, P, N, M, T, D
H55	G	I, H, S, F, C, E, L, V, G	L31		T	I, V, Q, F, M, A, C, R, S, L, T
H56	S	N, A, M, L, Q, G, F, T, P, R, S	L32		Y	W, F, G, L, Y
H57	D	X	L33		L	R, V, F, S, M, A, P, Y, L
H58	H	S, T, F, W, Y, V, G, E, L, R, H	L34		H	F, N, R, Q, G, H
H59	Y	Y	LCDR2
H60	N	N	L50		K	N, R, F, S, T, L, K
H61	P	S, A, L, D, P	L51		V	C, A, N, D, L, V
H62	S	G, E, R, S	L52		S	L, V, M, W, A, F, S
H63	L	H, F, L	L53		N	C, H, K, R, P, S, N
H64	E	L, A, I, T, G, V, E	L54		R	I, F, N, M, L, R
H65	N	G, R, S, W, H, D, A, Y, N	L55		F	R, N, C, F
HCDR3				L56		S	L, F, W, T, K, R, Q, S
H95	G	G	LCDR3
H96	F	F	L89		S	L, G, N, T, V, S
H101	D	N, D	L90		Q	H, S, Q
H102	H	Y, R, S, T, A, L, I, H	L91		N	N
			L92		T	A, S, P, T
			L93		H	A, S, K, R, L, T, Y, F, W, N, M, V, I, E, H
			L94		V	T, N, D, K, F, Y, P, H, L, R, S, G, V
			L95		P	A, I, S, C, V, P
			L96		Y	N, A, V, R, T, H, Y
			L97		T	S, T
^※: 상기 언급된 아미노산 잔기 위치를 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링하며; "X"는 20개의 천연 아미노산 중 임의의 아미노산을 나타낸다.

실시예 3: 인간화된 항체 B-S3-45의 최적화 및 조작인간화된 항체의 FR은 약 10%의 쥐 아미노산 잔기(표 4 참조)를 추가로 포함하고 CDR 중의 아미노산 잔기들은 실질적으로 쥐의 것이었기 때문에, 인간 피실험자에게 투여시, 상기 인간화된 항체는 어느 정도 면역학적 거부를 유발할 것이다. 상기와 같은 면역학적 거부를 가능한 한 많이 감소시키고 인간화된 항체가 그의 모 쥐 항체의 기능 및 성질(즉 항원 결합 활성, 바이러스-중화 활성, 및 HBV DNA 및 HBsAg의 제거 능력)을 가능한 한 많이 유지하게 하기 위해서, 인간화된 항체 B-S3-45를 추가로 최적화하고 조작하였다.

간단히, 인간화된 항체 B-S3-45의 아미노산 서열, 아미노산 잔기가 CDR 중에서 치환될 수 있는 위치 및 실시예 2에서 확인된 치환을 위한 아미노산 잔기의 유형뿐만 아니라 NCBI BLAST로부터의 정렬 결과를 토대로, 발명자는 인간화된 항체 B-S3-45의 FR 및 CDR 중의 아미노산 돌연변이의 상이한 조합들을 도입하고 115개의 새로운 인간화된 항체를 설계하였다. 상기 115개의 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열들을 도 6A 내지 6J에 도시하였으며, 여기에서 도 6A 내지 6E는 상기 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; 도 6F 내지 6J는 상기 인간화된 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시하고; "."는 그 위치의 아미노산 잔기가 항체 B-S3-45의 상응하는 위치의 아미노산 잔기와 동일함을 의미한다. 또한, 상기 115개의 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 및 중쇄 FR(FR1-FR4) 및 CDR(CDR1-CDR3)의 아미노산 서열 번호를 또한 표 1 및 표 2에 요약하였다.

상기 115개의 인간화된 항체들 중에서, 항체 162B, B3-S4-N-130, B3-S4-N-65, B4-T13-11, B3-S4-N-68, P-44, P-50, B3-S4-N-50, 112, 110, 84, 116, 153, 187, 127, 62, 23, 123, 83, 138, 및 192는 97%의 인간화 정도를 가졌으며, 이의 FR 영역은 오직 4개의 쥐 아미노산 잔기만을 유지하였다.

상기 115개의 인간화된 항체 및 실시예 1의 20개의 인간화된 항체로부터 랜덤하게 선택된 10개 항체의 진핵생물 발현 및 항원 결합 활성을 측정하였다.

3.1: 진핵생물 발현을 위한 재조합 벡터의 구성

중쇄를 발현하는 재조합 벡터의 구성: EcoRI 효소 절단 부위(GAATTC) 및 HindIII 효소 절단 부위(AAGCTT)에 의해, 상기 중쇄 가변 영역을 암호화하는 유전자 서열을 이미 구성된 중쇄 발현 벡터 pTT5-CH(인간 항체의 중쇄 불변 영역을 암호화하는 서열을 포함한다)에 삽입하였다. 간단히, 이어맞추기 중복 연장-PCR(SOE-PCR) 방법을 사용함으로써, 상기 125개 인간화된 항체의 중쇄 가변 영역의 유전자 단편을 수득하였다. PCR 증폭 산물을 회수하고 젤 전기영동에 의해 정제하였다. 나중에, 상기 회수된 PCR 증폭 산물(첫 번째 라운드 PCR의 생성물)을 주형으로서 사용하였으며, 프라이머 PTT5-VHF2/6D11-PTT5-VHR(서열을 표 5에 나타내었다)을 사용하여 두 번째 라운드 PCR을 수행하여 두 번째 PCR 증폭 산물(전체 VH 유전자 및 신호 펩티드를 암호화하는 서열을 포함한다)을 수득하였다. 상기 두 번째 PCR 증폭 산물을 DNA 추출 키트(티안젠)에 의해 회수하였다. 이어서 상기 두 번째 PCR 증폭 산물 및 벡터 PTT5-CH에 2개의 제한 엔도뉴클레아제 EcoRI 및 HindIII에 의해 이중 효소 절단을 가하였다. T4 리가제(NEB)를 사용하여 상기 두 효소의 절단 생성물을 결찰시켜, 중쇄를 발현하는 재조합 벡터, VH+CH+pTT5를 수득하였다. 상기 결찰 반응에 사용된 조건은 16 ℃에서 4시간 동안의 결찰이다. 상기 재조합 벡터 VH+CH+pTT5를 이 콜라이 균주 5α 내로 형질전환시켰다. 이어서 상기 형질전환된 이 콜라이를 LB 플레이트상에 펴고, 37 ℃에서 밤새 정치시켰다. 단일의 세균 콜로니를 상기 플레이트로부터 채집하고, 서열분석하여, 상기 제조합 벡터 VH+CH+pTT5의 서열이 정확함을 확실히 하였다.

경쇄를 발현하는 재조합 벡터의 구성: EcoRI 효소 절단 부위(GAATTC) 및 XbaI 효소 절단 부위(TCTAGA)에 의해, 상기 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 유전자 서열을 경쇄 발현 벡터 pTT5에 삽입하였다. 간단히, 이어맞추기 중복 연장-PCR(SOE-PCR) 방법을 사용함으로써, 상기 125개 인간화된 항체의 경쇄 가변 영역의 유전자 단편을 수득하였다. PCR 증폭 산물을 회수하고 젤 전기영동에 의해 정제하였다. 나중에, 상기 회수된 PCR 증폭 산물(첫 번째 라운드 PCR의 생성물)을 주형으로서 사용하였으며, 프라이머 PTT5-VKF2/6D11-PTT5-VKR(서열을 표 5에 나타내었다)을 사용하여 두 번째 라운드 PCR을 수행하여 두 번째 PCR 증폭 산물(전체 VK 유전자 및 신호 펩티드를 암호화하는 서열을 포함한다)을 수득하였다. 상기 두 번째 PCR 증폭 산물을 DNA 추출 키트(티안젠)에 의해 회수하였다. 상기 경쇄 불변 영역 유전자를 포함하는 벡터를 주형으로서 사용하였으며, 프라이머 PTT5-CK-F/PTT5-CK-R(서열을 표 5에 나타내었으며, 여기에서 프라이머 PTT5-CK-R은 XbaI 효소 절단 부위를 포함한다)을 사용하여 PCR 증폭을 수행하여 경쇄 불변 영역 유전자 CK를 수득하였다. 상기 경쇄 불변 영역 유전자 CK를 회수하고 젤 전기영동에 의해 정제하였다. 나중에, 이어맞추기 중복 연장-PCR 방법을 사용함으로써, 두 번째 PCR 증폭 산물을 상기 경쇄 불변 영역 유전자 CK에 결찰시켜 전체 경쇄 유전자 VK+CK를 형성시켰다. 프라이머 PTT5-VKF2 및 PTT5-CK-R을 사용하여 유전자 VK+CK를 증폭시켰다. 상기 유전자 VK+CK 및 벡터 pTT5에 2개의 제한 엔도뉴클레아제 EcoRI 및 XbaI에 의해 이중 효소 절단을 가하였다. 상기 유전자 VK+CK의 절단 생성물을 DNA 추출 키트(티안젠)에 의해 회수하고 벡터 pTT5의 절단 생성물을 젤 전기영동에 의해 회수하였다. T4 리가제(NEB)를 사용하여 유전자 VK+CK의 절단 생성물 및 벡터 pTT5를 함께 결찰시켜, 경쇄를 발현하는 재조합 벡터, VK+CK+pTT5를 수득하였다. 상기 결찰 반응에 사용된 조건은 16 ℃에서 4시간 동안의 결찰이다. 상기 재조합 벡터 VK+CK+pTT5를 이 콜라이 균주 5α 내로 형질전환시켰다. 이어서 상기 형질전환된 이 콜라이를 LB 플레이트상에 펴고, 37 ℃에서 밤새 정치시켰다. 단일의 세균 콜로니를 상기 플레이트로부터 채집하고, 서열분석하여, 상기 제조합 벡터 VK+CK+pTT5의 서열이 정확함을 확실히 하였다.

3.2: 인간화된 항체의 진핵생물 발현

재조합 벡터 VH+CH+pTT5 및 VK+CK+pTT5를 사용하여 CHO-S 현탁액 세포(약 2x10⁶ 세포/㎖의 세포 밀도에서)를 동시-형질감염시켰다. 상기 형질감염된 세포를 CO₂ 배양기에서 32 ℃에서 7일 동안 배양하고, 이어서 세포 상등액을 항체 정제를 위해 수집하였다. 제조사의 설명에 따라, 상기 상등액 중의 IgG 항체를 단백질 A 컬럼에 의해 정제하였다. 상기 정제된 IgG 항체를 SDS-PAGE에 의해 분석하여 IgG 항체의 순도를 측정하였다.

3.3: 인간화된 항체의 항원 결합 활성의 측정

인간화된 항체의 HBsAg-결합 활성을 화학발광 방법에 의해 측정하였다. 간단히, 먼저, BCA 단백질 정량분석 키트를 사용하여 상기 정제된 항체의 농도를 측정하고, 모든 항체를 200 ㎍/㎖의 농도로 희석하였다. 나중에, 상기 항체를 20 ㎍/㎖로 출발하여 20% NBS로 3배 연속 희석하여 총 12개의 농도를 획득하였다. 이어서 상기 희석된 항체를 2 ㎍/㎖ HBsAg로 코팅된 화학발광 플레이트에 가하고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서 MAH-HRP 효소-표지된 2차 항체를 가하고, 30분 동안 배양하였다. 배양 후에, 상기 플레이트를 세척하고, 발광 용액을 가하고, 광 강도를 측정하였다. 상기 데이터를 그래프패드 프리즘에 의해 분석하고, 결과를 도 7A 내지 7W에 도시하였다. 도 7A 내지 7W의 결과는 모든 시험된 인간화된 항체가 양호한 항원 결합 활성을 가지며, 항원 HBsAg에 대한 친화성에 관하여 6D11-mAb 및 6D11-cAb보다 우수하거나, 또는 6D11-mAb 및 6D11-cAb에 적어도 필적함을 보였다. 이들 결과는 본 발명에 따른 인간화된 항체가 매우 높은 인간화 정도(97%까지의)를 갖고 면역학적 거부의 가능성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 모 쥐 항체의 항원 결합 활성을 실질적으로 유지하거나, 또는 심지어 상기 모 쥐 항체보다 더 높은 항원 결합 활성을 나타냄을 보였다. 상기와 같은 기술적 효과들은 유의수준이었고 뜻밖의 것이었다.

양호한 HBsAg-결합 활성을 갖는 인간화된 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 분석하였다. 상기 분석 결과를 표 7A 내지 7B에 요약하였다.

[표 7A]

[표 7B]

실시예 4: 인간화된 항체의 중화 활성의 측정

마우스 단클론 항체 6D11-mAb는 HBV 바이러스 입자에 특이적으로 결합하여, 이미 분화된 HepaRG 세포에의 HBV의 흡착을 차단하고, 세포내로의 HBV 침입을 억제할 수 있었으며, 이는 HBV의 감염 능력을 상실시켰다. 중화 항체의 부재하에서, HBV는 상기 분화된 HepaRG 세포를 침입하였으며 상기 세포내에서 복제하여 샘플 중에 높은 수준의 HBV 항원(HBeAg)을 생성시켰다. 반대로, 중화 항체의 존재하에서, 상기 HBV의 침입 및 복제는 약화되거나 또는 완전히 억제되어 상기 샘플 중에 낮은 수준의 HBV 항원(HBeAg)을 생성시킬 수 있을 것이다. 따라서, 상기 HBV 항원(HBeAg)의 수준을 측정함으로써, 상이한 인간화된 항체들을 그들의 HBV 중화 능력에 대해 측정할 수 있다.

HepaAD38 세포는 실험에 의해 제조된, HBV의 조절된 발현이 가능한 세포였다. HepaAD38 세포를 HBV의 발현 없이 증식시킬 필요가 있을 때, HBV의 전사 및 복제를 억제하기 위해서 테트라사이클린을 배양 배지에 가할 수 있다. 상기 HBV의 발현이 필요할 때, HBV의 전사 및 복제를 개시시키기 위해서 테트라사이클린이 없는 배양 배지를 사용할 수 있다. 상기 HepaAD38 세포로부터 유래된 배양 상등액을 상기 분화된 HepaRG 세포와 접촉시켰다. 결과는 상기 배양 상등액이 HBV를 함유하고 상기 분화된 HepaRG 세포를 유효하게 감염시킬 수 있음을 보였다.

상기 HepaRG/HBV 감염 모델을 사용함으로써, 인간화된 항체를, 100의 MOI로 그의 HBV 감염의 중화/차단 능력에 대해 평가하였다. 상기 인간화된 항체에 10 ㎍/㎖로 출발하여 2배 연속 희석을 가하여 총 10개의 농도를 획득하였다. 세포 감염을 위한 바이러스 용액 중에, 명시된 농도의 인간화된 항체를 미리 가하고, 이어서 상기 바이러스 용액을 사용하여 HepaRG 세포를 감염시켰다. 감염후 7일째에, 상기 세포 배양물의 상등액을 취하여 그의 HBeAg 수준(HBV 감염의 성공을 가리키는 중요한 지표)을 측정하였다. 그 방법은 하기와 같았다:

(1) 코팅: 항-HBeAg 단클론 항체를 20 mM PB7.4에서 2 ㎍/㎖의 최종 농도로 희석하였다. 96-웰 플레이트에, 상기 희석된 항-HBeAg 단클론 항체(100 ㎕/웰)를 가하고, 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 상기 사용된 물질을 베이징 완타이 생물 제약 기업(Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise Co., LTD.)으로부터 구입하였다.

(2) 세척: 96-웰 미세플레이트를 PBST로 1회 세척하고, 이어서 상기 세척물을 제거하였다.

(3) 차단: 차단 용액을 200 ㎕/웰로 상기 96-웰 미세플레이트에 가하였다. 상기 차단 용액을 베이징 완타이 생물 제약 기업으로부터 구입하였다.

(4) 배양: 시험 샘플을 100 ㎕/웰로 가하고, 37 ℃에서 60분 동안 배양하였다.

(5) 세척: 96-웰 미세플레이트를 PBST로 5회 세척하였다.

(6) 배양: 양고추냉이 페록시다제-표지된 항-HBeAg 항체(100 ㎕/웰)를 가하고, 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 상기 물질을 베이징 완타이 생물 제약 기업으로부터 구입하였다.

(7) 세척: 96-웰 미세플레이트를 PBST로 5회 세척하였다.

(8) 발색: 화학발광 시약 루미놀을 가하였다(100 ㎕/웰).

(9) 플레이트 판독: 값을 화학발광 ELISA 장비를 사용하여 판독하였다.

실시예에서, 하기의 인간화된 항체들의 중화 능력을 측정하였다: 24-40, 6-16, 162, 7-34-239, H11/K1, H17/K1, H40/K1, H42/K1, H162/K1, D11/K1, D162/K1, D239/K1, 11-3, D11/41K, 162/41k, D239/41K, 84, 110, 116, 162ccp-S5-N-56, 162ccp-S6-N-149, 162ccp-S5-P-64, 162ccp-S5-N-32, 162ccp-S4-N-81, 162ccp-S5-P-27, 162ccp-S5-P-77, 162ccp-S5-N-41, 162ccp-S5-N-69, 162ccp-S5-N-70, 162ccp-S6-N-101, 162ccp-S6-N-111, 162ccp-S6-N-137, 162ccp-S6-N-146, 162ccp-S6-N-160, 162ccp-S6-N-66 및 162ccp-S6-N-45.

상기 실험 결과를 도 8A 내지 8G에 도시하였다. 도 8A 내지 8G의 결과는 인간화된 항체 24-40, 6-16, 162, 7-34-239, H11/K1, H17/K1, H40/K1, H42/K1, H162/K1, D11/K1, D162/K1, D239/K1, 11-3, D11/41K, 162/41k, D239/41K, 84, 110, 116, 162ccp-S5-N-56, 162ccp-S6-N-149, 162ccp-S5-P-64, 162ccp-S5-N-32, 162ccp-S4-N-81, 162ccp-S5-P-27, 162ccp-S5-P-77, 162ccp-S5-N-41, 162ccp-S5-N-69, 162ccp-S5-N-70, 162ccp-S6-N-101, 162ccp-S6-N-111, 162ccp-S6-N-137, 162ccp-S6-N-146, 162ccp-S6-N-160, 162ccp-S6-N-66 및 62ccp-S6-N-45가 양호한 바이러스-중화 활성을 가지며, HBV-중화 활성에 관하여 키메릭 항체 6D11-cAb보다 우수하고, 상기 중화 항체의 일부는 심지어 중화 활성에 관하여 6D11-mAb에 필적함을 보였다. 이들 결과는 본 발명에 따른 인간화된 항체가 매우 높은 인간화 정도(97%까지)를 갖고 면역학적 거부의 가능성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 키메릭 항체 6D11-cAb보다 더 높은 바이러스-중화 활성을 나타냄을 보였다. 상기와 같은 기술 효과는 유의수준이었으며 뜻밖이었다.

양호한 바이러스-중화 활성을 갖는 인간화된 항체를 또한 그들의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열에 대해 분석하였다. 상기 분석 결과를 표 8A 내지 8B에 요약하였다.

[표 8A]

[표 8B]

실시예 5: 동물에서 인간화된 항체의 치료 효과의 평가

HBV 트랜스제닉 마우스를 사용하여 동물에서 인간화된 항체의 바이러스-제거 능력을 평가하였다. 상기 바이러스-제거 능력은 약물로서 상기 항체의 가능성을 직접 반영하였다. 명시된 농도에서 상기 정제된 인간화된 항체를 0.22 ㎛ 필터로 여과하여 멸균 상태를 보장하였다. 상기 인간화된 항체의 10 ㎎/㎏의 단일 용량을 꼬리 정맥 주사에 의해 HBV 트랜스제닉 마우스에게 투여하였다. 나중에, 명시된 시간에, 후방-안와 정맥총으로부터 채혈하여 상기 마우스의 혈액 샘플을 수득하였다. 마우스 혈청 중의 HBsAg 수준을 정량분석하여 측정하였다.

5.1: HBsAg의 정량분석적 측정

(1) 반응 플레이트의 제조: 상기 항-HBsAg 마우스 단클론 항체 HBs-45E9를 1xPB 완충제로 2 ㎍/㎖로 희석하고, 이어서 ELISA 플레이트에 가하였다. 상기 플레이트를 2 내지 8 ℃에서 16 내지 24시간 동안 코팅하고, 이어서 37 ℃에서 2시간 동안 코팅하였다. 나중에, 상기 플레이트를 PBST로 1회 세척하였다. 세척 후에, 각 웰에 200 ㎕ 차단 용액을 가하고, 상기 플레이트를 37 ℃에서 2시간 동안 차단하였다. 나중에, 상기 차단 용액을 버리고, 상기 플레이트를 건조시키고 진공 알루미늄 호일 주머니에 패키징하고 사용을 위해 2 내지 8 ℃에서 보관하였다.

(2) 샘플 희석: 상기 수집된 마우스 혈청을 정량분석적 측정을 위해서 20% 갓난 송아지 혈청을 함유하는 PBS 용액으로 1:30 및 1:150으로 희석하였다.

(3) 샘플 변성: 15 ㎕의 희석된 혈청 샘플을 7.5 ㎕의 변성 완충제(15% SDS, 20 mM PB7.4에 용해됨)와 충분히 혼합하고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 나중에, 90 ㎕ 중화 완충제(4% CHAPS, 20 mM PB7.4에 용해됨)를 가하고, 충분히 혼합하였다.

(4) 샘플 반응: 100 ㎕의 변성된 혈청 샘플을 반응 플레이트의 웰에 가하고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 플레이트를 PBST로 5회 세척하였다.

(5) 효소-표지된 항체와의 반응: HBs-A6A7-HRP 반응 용액(100 ㎕/웰)을 상기 반응 플레이트의 웰에 가하고, 이어서 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 플레이트를 PBST로 5회 세척하였다.

(6) 발광 반응 및 측정: 발광 기질 용액(100 ㎕/웰)을 상기 반응 플레이트의 웰에 가하고, 광 강도를 측정하였다.

(7) 시험되는 혈청 샘플 중의 HBsAg 농도의 측정: 기지 농도의 HBsAg를 갖는 표준을 병행 실험에 사용하였다. 상기 표준의 측정된 결과를 토대로, 표준 곡선을 플롯팅하였다(즉 표준의 측정된 광 강도 및 HBsAg 농도에 대한 선형 회귀 분석을 수행하였다). 이어서, 시험되는 혈청 샘플 중의 HBsAg 농도를 상기 표준 곡선에 의해 계산할 수 있었다.

실시예에서, 하기의 인간화된 항체들을 동물에서 그들의 바이러스-제거 능력에 대해 시험하였다: 24-40, 7-34-239, 162, 11-3, 162/41K, 116, 110 및 138. 실험 결과를 도 9A 내지 9B에 도시하였다.

도 9A 내지 9B는 인간화된 항체 24-40, 7-34-239, 162, 11-3, 162/41K, 116, 110 및 138이 양호한 바이러스-제거 능력을 가지며, 동물에서 HBsAg의 제거 능력에 관하여 키메릭 항체 6D11-cAb보다 우수함을 보였다. 이들 결과는 본 발명에 따른 인간화된 항체가 매우 높은 인간화 정도(97%까지)를 갖고 면역학적 거부의 가능성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 키메릭 항체 6D11-cAb보다 더 높은 바이러스-제거 능력을 나타냄을 보였다. 상기와 같은 기술 효과는 유의수준이었으며 뜻밖이었다.

양호한 바이러스-제거 능력을 갖는 인간화된 항체를 또한 그들의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열에 대해 분석하였다. 상기 분석 결과를 표 9A 내지 9B에 요약하였다.

[표 9A]

[표 9B]

실시예 6: 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 약효성에 대한 평가

1. 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 등전점의 측정

인간화된 항체 162의 등전점을 모세관 등전점 전기영동(cIEF)에 의해 측정하였다. 상기 실험 결과를 도 10에 도시하였다. 결과는 인간화된 항체 162가 7.78의 pI 값(범위: 7.03-7.87)을 가졌으며 기본 피크가 0.99%를 차지하고, 주요 피크가 55.87%를 차지하고, 산성 피크가 43.14%를 차지함을 보였다.

항체 162, 116, 110, 153 및 138의 등전점을 측정하였으며, 결과를 도 11에 도시하였고, 여기에서 상기 등전점은 7.83 내지 8.6의 범위였다. 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 등전점을 표 10에 요약하였다.

인간화된 항체의 등전점
	등전점		교정된 피크 면적
샘플	주요 피크	범위	기본 피크 (%)	주요 피크 (%)	산성 피크 (%)
116	8.06	7.57 ∼ 8.22	2.78%	75.26%	21.96%
110	8.35	7.86 ∼ 8.49	4.49%	76.04%	19.47%
153	8.02	7.57 ∼ 8.20	6.70%	78.99%	14.31%
138	8.60	8.27 ∼ 8.88	22.70%	64.33%	12.97%
162	7.77	7.02 ∼ 7.87	1.31%	55.78%	42.91%

2. 인간화된 항체의 안정성에 대한 시험항체 분자의 안정성을 기재하는데 Tm 값이 일반적으로 사용된다. Tm 값이 높을수록, 항체 분자의 열안정성이 양호하다. 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138을 1 ㎎/㎖로 희석하고, 차동 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정하였다. 상기 주사는 10 ℃의 온도에서 시작하여 200 ℃/시간의 주사속도로 110 ℃의 온도에서 종료되었으며, 여기에서 냉각 속도는 Exp로서 설정하였고, 장치를 최종적으로 25 ℃의 온도에서 유지시켰으며, 데이터 포착 빈도는 10초였고, 모세관 온도는 샘플 로딩전에 30 ℃였다. 상기 실험 결과를 도 12, 도 13, 표 11 및 표 12에 도시하였다. 결과는 인간화된 항체 162의 경우, 상기 Tm 개시가 61.81 ℃이고, Tm 1이 71.21 ℃이고, Tm 2가 84.48 ℃인 반면, Tm 값은 항체 116, 110, 153 및 138의 경우 80 ℃를 초과함을 보였으며, 이는 항체 162, 116, 110, 153 및 138이 양호한 열 안정성을 가졌음을 가리킨다.

인간화된 항체 162의 DSC 결과
샘플 명칭	Tm 개시	Tm 1	Tm 2
162	61.81 ℃	71.21 ℃	84.48 ℃

인간화된 항체 116, 110, 153 및 138의 DSC 결과
샘플 명칭	Tm(℃)	1	2	3	X±S	상대적인 표준편차 (%)
116	Tm1	86.30	86.10	86.01	86.14±0.15	0.17
	Tm2	69.65	69.70	69.61	69.65±0.05	0.06
110	Tm1	84.58	84.53	84.46	84.52±0.06	0.07
	Tm2	69.91	69.86	70.04	69.94±0.09	0.13
153	Tm1	86.71	86.73	86.93	86.79±0.12	0.14
	Tm2	69.81	69.58	69.53	69.64±0.15	0.21
138	Tm1	86.91	86.58	86.58	86.69±0.19	0.22
	Tm2	69.50	69.68	70.18	69.79±0.35	0.50

또한, 인간화된 항체 162를 5% 슈크로스 및 0.02% PS80을 함유하는 3개의 완충제(즉 완충제 1은 25 mM 시트레이트 용액(pH 5.0)이었고; 완충제 2는 25 mM 히스티딘 용액(pH 6.0)이었으며; 완충제 3은 25 mM 포스페이트 용액(pH 7.0)이었다)에 60 ㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 이어서 각각 5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서 보관하였다. 상기 샘플들을 그들의 물리화학적 성질(외관, pH 값, 단백질 농도, 입자 크기 등 포함)에 대해 0주(T0), 1주(T1W), 2주(T2W) 및 4주(T4W)째에 모니터하였다.외관 모니터링

샘플 병을 깨끗하게 닦고, 샘플들의 색상 및 투명도를 투명도 검출기(흑색 배경 및 백색 배경)에 의해 관찰하였다. 결과를 표 13에 도시하였다. 표 13은 상이한 보관 조건(상이한 완충제, 상이한 온도, 및 상이한 보관 기간)하에서 인간화된 항체 162의 외관의 변화를 나타내었다. 결과는 완충제 1에 용해된 인간화된 항체 162가 40 ℃에서 4주 동안 보관후 유백색으로 변한 반면, 상기 샘플들은 다른 보관 조건하에서는 현저한 변화를 나타내지 않음을 보였다.

상이한 보관 조건하에서 인간화된 항체 162의 외관 변화
완충제	pH	투명도
		T0	5 ℃				25 ℃				40 ℃
		T0	T1W	T2W	T4W	T1W	T2W	T4W	T1W	T2W	T4W
1	5.0	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SO
2	6.0	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS
3	7.0	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS	SS
SS = 약간 황색, 약간 유백색; SO = 약간 황색, 유백색.

pH 값 및 단백질 농도의 모니터링상기 샘플들의 흡광도를 A280에서 측정하였으며, 상기 샘플들의 단백질 농도를 비어 램버트(Beer-Lambert) 법칙에 따라 계산하였다. 또한, 상기 샘플들의 pH 값을 pH 미터에 의해 측정하였으며, 이는 2개 측정치의 평균이었다. 상기 실험 결과를 도 14A 내지 14F에 도시하였다. 도 14A 내지 14F. 도 14는 상이한 보관 조건하에서 인간화된 항체 162의 pH 값(도 14A 내지 14C) 및 단백질 농도(도 14D 내지 14F)의 변화를 도시한다. 결과는 인간화된 항체 162가 4주 동안 상이한 온도에서 상이한 완충제 중에서 보관 후에 pH 값(도 14A 내지 14C) 및 단백질 농도(도 14D 내지 14F)의 그다지 의미있는 변화를 갖지 않음을 보였다.

항체의 안정성에 대한 SDS-PAGE

37 ℃ 및 40 ℃에서 상이한 시간 동안 보관된 항체 162, 116, 110, 153 및 138에 비-환원된 및 환원된 SDS-PAGE 분석을 수행하였으며, 여기에서 상기 비-환원된 SDS-PAGE 젤에서, 폴리아크릴아미드의 농도는 10%였고, 환원된 SDS-PAGE 젤에서, 폴리아크릴아미드의 농도는 12%였다. 상기 실험 결과를 도 15에 도시하였다. 전기영동도로부터 나타난 바와 같이, 밴드들은 실질적으로 안정하였으며, 보관이래로 2주내에 현저한 분해 및 응집은 발생하지 않았다.

입자-크기 분석 및 SEC-HPLC 분석

상이한 조건하에서 보관된 인간화된 항체 162의 샘플에서, 상기 분자 중합체의 입자 크기를 DLS에 의해 분석하였다. 간단히, 생물안전작업대에서, 40 ㎕ 샘플을 미세피펫을 사용하여 나노 ZS 입자 크기 분석기의 샘플 셀에 가하고, 이어서 나노 ZS 입자 크기 분석기에서 시험하였다. 실험 데이터를 분석하고 제타사이저(Zetasizer) 나노 소프트웨어에 의해 처리하였다. 상기 실험 결과를 도 12G 내지 12I에 도시하였다. 결과는 상이한 온도(5 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃)에서 보관되고 완충제 2(pH 6.0)에서 용해된 인간화된 항체 162가 가장 작은 유체역학적 직경을 가지며; 5 ℃에서, 상이한 완충제에 용해된 인간화된 항체 162는 유체역학적 직경의 현저한 변화가 없는 반면, 25 ℃ 및 40 ℃에서 인간화된 항체 162는 시간에 따라 증가된 유체역학적 직경을 가짐을 보였다. 또한 40 ℃에서 완충제 2(pH 6.0)에 용해된 인간화된 항체 162의 입자 크기는 4주째에 실질적으로 포화되었고, 이는 약 16 nM이었다. 이들 결과는 상이한 완충제들에 용해된 인간화된 항체 162가 5 ℃에서 안정성이며; 완충제 1 및 3에 비해, 완충제 2(pH 6.0)에 용해된 인간화된 항체 162가 더 안정성임을 보였다.

에이질런트(Agilent) 1260 인피티니, TSK G3000SWXL 젤 컬럼(5 ㎛, 7.8 ㎜x300 ㎜)을 사용하는 SEC-HPLC에 의해, 상이한 조건하에서 보관된 인간화된 항체 162의 샘플을 분석하였으며, 여기에서 이동상은 50 mM PB 및 300 mM NaCl, pH 7.0±0.2로 이루어졌고; 유량은 1.0 ㎖/분이었으며; 검출 파장은 280 ㎚이었고; 샘플 농도는 10 ㎎/㎖이었으며; 주입 부피는 10 ㎕이었다. 상기 실험 결과를 도 12J 내지 12L에 도시하였다. 결과는 상이한 보관 조건(상이한 완충제, 상이한 온도, 및 상이한 보관 기간)하에서, 인간화된 항체 162를 함유하는 샘플은 85% 초과의 주요 피크를 가짐을 보였다. 이는 인간화된 항체 162가 안정성임을 가리켰다.

3. 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 용해도의 분석

인간화된 항체 162를 5% 슈크로스 및 0.02% PS80을 함유하는 25 mM 히스티딘 용액(pH 6.0, 완충제 2)에 60 ㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 상기 샘플 용액의 액체 수준이 원심분리 시간의 증가에 따라 그다지 감소하지 않을 때까지 원심분리 한외여과(5 ℃의 원심분리 온도, 및 4850 rpm의 회전 속도에서)에 의해 농축시켰다. 상기 샘플을 미세피펫으로 조심스럽게 회수하고, 상기 샘플을 관찰하였다. 결과는 상기 용액 샘플이 황색임을 보였다.

이어서, 1000 ㎕ 용액 샘플을 1.5 ㎖ EP 튜브로 옮기고, 10000 rpm에서 20분 동안 원심분리시켰다. 상기 원심분리 결과는 샘플 층화가 발생하지 않으며, 액체는 투명하고, 침전물이 나타나지 않음을 보였다. 상기 샘플의 상부 및 하부 부분을 미세피펫으로 조심스럽게 채취하고 단백질 농도를 UV280에 의해 측정하였다. 결과는 항체 162의 샘플의 상부 용액이 171.81 ㎎/㎖의 단백질 농도를 갖고 하부 용액은 188.61 ㎎/㎖의 단백질 농도를 가짐을 보였다. 상기 상부 용액의 단백질 농도를 완충제 시스템에 대한 인간화된 항체 162의 용해도(즉 상기 용해도는 171.81 ㎎/㎖이었다)로서 사용하였다. 항체 116의 용해도는 185.99 ㎎/㎖이었고; 항체 110의 용해도는 144.27 ㎎/㎖이었으며; 항체 153의 용해도는 159.87 ㎎/㎖이었다.

더욱 또한, 5% 슈크로스 및 0.02% PS80(pH 6.0, 완충제 2)을 함유하는 25 mM 히스티딘 용액에 용해된 인간화된 항체의 점도를 측정하였다. 상기 측정 결과를 도 16 및 도 17에 도시하였다. 결과는 상기 완충제 시스템에서, 인간화된 항체 162는 150 ㎎/㎖의 농도에서 9.66 cp(1 cP = 1 mPa.s)의 점도를 가지며 160 ㎎/㎖의 농도에서는 11.73 cp의 점도를 가짐을 보였다. 항체 116은 그의 최고 용해도에서 12.37 cp의 점도를 가졌고; 항체 110은 그의 최고 용해도에서 6.6 cp의 점도를 가졌으며; 항체 153은 그의 최고 용해도에서 8.54 cp의 점도를 가졌다.

실시예 7: 키노몰구스 원숭이에 대한 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162, 116, 110 및 153의 단일 정맥내 주사 후 약동학 및 독성에 대한 평가

9 마리의 수컷 키노몰구스 원숭이(거대분자(>2000 달톤)의 투여를 포함한 어떠한 실험도 경험하지 않았다)를 3개의 그룹, 3마리 원숭이/그룹으로 나누었다. CHO 세포에 의해 발현된 HBsAg(CHO-HBsAg)의 용액을 정맥내 주사에 의해 3 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 1의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였다. 인간화된 항체 162의 용액을 정맥내 주사에 의해 20 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 2의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였다. CHO-HBsAg의 용액을 정맥내 주사에 의해 3 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 3의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였고, 10분 후에, 인간화된 항체 162의 용액을 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여하였다. 약동학적 특성 및 독성에 대한 예비 연구의 평가를, CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162를 키노몰구스 원숭이에게 단일 정맥내 주사한 후 수행하였다. 특정한 실험 설계는 하기와 같았다(표 14):

항체 162의 약동학적 특성 및 독성의 평가를 위한 실험 설계
그룹	투여되는 물질	동물 양	투여 경로	용매	용량	부피	농도	동물 번호
1	CHO-HBsAg	3	정맥내 주사	PBS 완충제	3 ㎎/㎏	3 ㎖/㎏	1 ㎎/㎖	P1001, P1002, P1003
2	항체 162	3			20 ㎎/㎏	2 ㎖/㎏	10 ㎎/㎖	P2001, P2002, P2003
3	CHO-HBsAg + 항체162	3			3 ㎎/㎏ + 20 ㎎/㎏	3 ㎖/㎏ + 2 ㎖/㎏	1 ㎎/㎖ + 10 ㎎/㎖	P3001, P3002, P3003

27 마리의 수컷 키노몰구스 원숭이(거대분자(>2000 달톤)의 투여를 포함한 어떠한 실험도 경험하지 않았다)를 9개의 그룹, 3마리 원숭이/그룹으로 나누었다. CHO 세포에 의해 발현된 HBsAg(CHO-HBsAg)의 용액을 정맥내 주사에 의해 3 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 9의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였다. 인간화된 항체 116, 110, 153 및 138의 용액을 정맥내 주사에 의해 각각 20 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 1, 3, 5 및 7의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였다. CHO-HBsAg의 용액을 정맥내 주사에 의해 3 ㎎/㎏의 용량으로 그룹 2, 4, 6 및 8의 키노몰구스 원숭이에게 투여하였고, 10분 후에, 인간화된 항체 116, 110 및 153의 용액을 각각 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여하였다. 약동학적 특성 및 독성에 대한 예비 연구의 평가를, CHO-HBsAg 및 인간화된 항체를 키노몰구스 원숭이에게 단일 정맥내 주사한 후 수행하였다. 특정한 실험 설계는 하기와 같았다(표 15):

인간화된 항체의 약동학적 특성 및 독성을 평가하기 위한 실험 설계
그룹	샘플	동물 번호	주사 방식	용량	주사 부피	농도
1	116	C1001C1002 C1003	정맥내 주사	20㎎/㎏	2㎖/㎏	10㎎/㎖
2	CHO-HBsAg+116	C2001C2002 C2003	정맥내 주사	3㎎/㎏+20㎎/㎏	3㎖/㎏+2㎖/㎏	1㎎/㎖+10㎎/㎖
3	110	C3001C3002 C3003	정맥내 주사	20㎎/㎏	2㎖/㎏	10㎎/㎖
4	CHO-HBsAg+110	C4001C4002 C4003	정맥내 주사	3㎎/㎏+20㎎/㎏	3㎖/㎏+2㎖/㎏	1㎎/㎖+10㎎/㎖
5	153	C5001C5002 C5003	정맥내 주사	20㎎/㎏	2㎖/㎏	10㎎/㎖
6	CHO-HBsAg+153	C6001C6002 C6003	정맥내 주사	3㎎/㎏+20㎎/㎏	3㎖/㎏+2㎖/㎏	1㎎/㎖+10㎎/㎖
7	CHO-HBsAg	C7001C7002 C7003	정맥내 주사	3㎎/㎏	3㎖/㎏	1㎎/㎖

투여 전(0시간)에, 실험 동물의 건강 및 외관 상태를 2회(9:30 am 및 4:00 pm) 관찰하였다. 실험 전에, 상기 실험 동물을 신체 검사하여 동물의 건강 상태를 확인하였다. 투여 당일에, 실험 동물의 일반적인 상태, 행동, 활성 양, 배설, 호흡 및 다른 이상 증상을 포함하여 상기 실험 동물의 상태를 각 채혈 시점 전후에 관찰하였다. 결과는 동물들이 투여 중 및 투여 후에 어떠한 이상 반응도 보이지 않음을 나타내었다(주: 비교적 빠른 투여 속도(주사 기간이 약 1분이었다) 및 비교적 낮은 약물 용액 온도(37 ℃까지 가열되지 않음)로 인해, 그룹 1의 실험 동물 P1001은 투여 후 곧 불편해 한 반면; 약 3분의 기간 동안 상기 약물 용액(주사 전에 37 ℃로 가열됨)이 주사된 다른 실험 동물들은 어떠한 불합리한 반응도 보이지 않았다).또한, 투여 후, 실험 동물들의 체중 및 체온을 모니터하였다. 결과를 표 16 내지 18에 나타내었다.

항체 162의 투여 후 실험 동물들의 체중
그룹	동물 번호	체중 (㎏)
그룹	동물 번호	0일	7일	28일
1	P1001	5.47	5.53	5.71
	P1002	6.14	6.18	6.20
	P1003	5.59	5.70	5.86
2	P2001	4.57	4.69	4.66
	P2002	5.66	5.76	5.96
	P2003	4.89	4.89	4.99
3	P3001	3.78	3.80	3.91
	P3002	5.30	5.22	5.19
	P3003	6.30	6.31	6.45

항체 116, 110, 153 및 138의 투여 후 실험 동물들의 체중
동물 번호	체중 (㎏)
	0일		7일		14일	21일	28일
C1001	3.10		2.98		3.06	3.24	3.11
C1002	2.77		2.73		2.83	2.79	2.77
C1003	2.54		2.55		2.65	2.68	2.59
C2001	2.77		2.74		2.81	2.97	2.87
C2002	2.54		2.65		2.68	2.76	2.7
C2003	2.61		2.49		2.74	2.84	2.83
C3001	2.81		2.84		2.87	2.87	2.86
C3002	2.52		2.55		2.74	2.97	2.9
C3003	2.51		2.46		2.61	2.68	2.6
C4001	2.73		2.61		2.80	2.87	2.83
C4002	2.63		2.64		2.77	2.73	2.77
C4003	2.45		2.45		2.66	2.7	2.7
C5001	2.79		2.75		2.87	2.96	2.95
C5002	2.74		2.64		2.83	2.96	2.85
C5003	2.34		2.26		2.44	2.56	2.49
C6001	2.73		2.74		2.86	3	2.86
C6002	2.58		2.49		2.63	2.67	2.68
C6003	2.46		2.40		2.56	2.6	2.54
C7001	2.71		2.59		2.76	2.84	2.78
C7002	2.45		2.40		2.50	2.6	2.5
C7003	2.34		2.24		2.40	2.47	2.37
C8001	2.75		2.60		2.73	2.83	2.75
C8002		2.55		2.44		2.53	2.7	2.53
C8003		2.38		2.29		2.49	2.44	2.42
C9001		2.80		2.70		2.93	2.97	2.85
C9002		2.52		2.47		2.63	2.57	2.52
C9003		2.29		2.19		2.29	2.42	2.28

항체 162의 투여 후 실험 동물들의 체온
시간 (h)	체온 (℃)
시간 (h)	P1001	P1002	P1003	P2001	P2002	P2003	P3001	P3002	P3003
1	36.8	37.5	38.0	38.4	39.0	38.8	39.0	38.4	37.5
4	38.4	38.4	38.3	38.8	38.5	38.2	38.8	38.6	38.5
6	38.5	38.5	38.2	38.0	38.3	38.1	38.3	38.9	38.0
10	38.7	37.2	37.0	36.6	36.7	36.5	37.5	38.7	37.2
24	38.5	38.1	37.5	38.2	38.1	38.2	38.8	38.0	38.2

상기 실험 결과들은 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 투여 후에, 상기 실험 동물들에서 부작용이 발생하지 않음을 보였으며, 이에 의해 인간화된 항체 162, 116, 110, 153 및 138의 양호한 안전성이 예비로 입증되었다.또한, 약 1.0 ㎖의 전혈을 투여전 (0h) 및 투여후 0.25h (15분), 0.5h (30분), 1h, 2h, 4h, 10h, 24h (1일), 48h (2일), 72h (3일), 96h (4일), 144h (6일), 192h (8일), 240h (10일), 336h (14일, P1001 이외의 실험 동물들의 경우), 360h (15일, 실험 동물 P1001의 경우), 408h (17일), 504h (21일) 및 672h (28일)째에 실험 동물의 두정맥으로부터 채혈하였다. 상기 채혈된 혈청 및 전혈에 하기의 분석을 수행하였다.

화학발광 면역분석(CLIA)을 사용함으로써, 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162의 농도를 측정하였다. 혈청 중 CHO-HBsAg의 정량분석 하한(LLOQ)은 0.037 ng/㎖이었고, 정량분석 상한(ULOQ)은 20 ng/㎖이었다. 혈청 중 인간화된 항체 162의 정량분석 하한(LLOQ)은 0.063 ng/㎖이었고, 정량분석 상한(ULOQ)은 4.0 ng/㎖이었다. 검출 결과를 도 18 내지 22에 도시하였다.

도 18은 CHO-HBsAg 및/또는 인간화된 항체 162의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 상이한 그룹의 수컷 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162의 평균 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 19는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 1)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 20은 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 단일 정맥내 주사 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 2)의 혈청 중 인간화된 항체 162의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 21은 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 투여 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 22는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 162의 투여 후, 시간에 대한 각 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 인간화된 항체 162의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

약동학적 소프트웨어 윈놀린(WinNonlin)(상표) 버전 6.2.1(파사이트(Pharsight), 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)을 사용함으로써, CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162의 실험 데이터를 정맥내 주사(IV 일시주사 주입)의 비-구획 모델에서 처리하였다.

도 23은 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이(그룹 3)의 혈청 중 CHO-HBsAg의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 24는 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 인간화된 항체 116, 110 및 153의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

도 25는 3 ㎎/㎏ 용량으로 CHO-HBsAg 및 20 ㎎/㎏ 용량으로 인간화된 항체 116, 110 또는 153의 투여 후, 시간에 대한 각 그룹의 키노몰구스 원숭이의 혈청 중 인간화된 항체의 혈액 농도의 곡선을 도시하였다.

하기의 매개변수들을 로그-선형 사다리꼴법을 사용하여 계산하였다: 초기 혈청 약물 농도(C0), 최종 검출가능한 시점(T_last), 제거 반감기(T_1/2), 겉보기 분배부피(Vdss), 총 제거율(CL), 0시점에서부터 농도를 검출할 수 있는 최종 시점까지의 평균 체류시간(MRT_0-last), 0시점에서부터 무한대로의 평균 체류시간(MRT_0-inf), 0시점에서부터 농도를 검출할 수 있는 최종 시점까지의 혈청 농도-시간 곡선아래 면적(AUC_0-last), 및 0시점에서부터 무한대로의 혈청 농도-시간 곡선아래 면적(AUC_0-inf).

결과는 하기를 나타내었다: CHO-HBsAg를 3 ㎎/㎏의 용량으로 단일 정맥내 주사한 후에, 수컷 키노몰구스 원숭이(그룹 1)는 CHO-HBsAg에 대해 0.535±0.0188 ㎖/min/㎏의 CL을 가졌다(이는 간 혈류의 약 1.23%를 차지하였다). 키노몰구스 원숭이는 CHO-HBsAg에 대하여 21.6±0.723 h의 평균 제거 반감기(t_1/2)를 가졌다. 키노몰구스 원숭이의 혈청에서, CHO-HBsAg의 Vdss 및 AUC_0-inf는 각각 0.430±0.0344 L/㎏ 및 93533±3235 ng.h/㎖이었다.

비교에 의해; CHO-HBsAg 3 ㎎/㎏의 용량 및 인간화된 항체 162 20 ㎎/㎏의 용량을 함께 투여한 후에, 수컷 키노몰구스 원숭이(그룹 3)는 CHO-HBsAg에 대해서 2.09±0.603 ㎖/min/㎏까지 증가된 총 제거율(CL)(이는 간 혈류의 약 4.79%를 차지하였다), 24.7±1.04 h의 평균 제거 반감기(t_1/2), 0.357±0.0778 L/㎏의 겉보기 분배부피, 및 25567±8741 ng.h/㎖의 AUC_0-inf를 가졌다. 따라서, 그룹 3의 수컷 키노몰구스 원숭이에서, CHO-HBsAg의 C0, AUC_0-inf 및 CL값은 각각 그룹 1의 경우의 1.09, 0.273 및 3.91배였다.

결과는 또한 하기를 나타내었다: 인간화된 항체 162를 20 ㎎/㎏의 용량으로 단일 정맥내 주사한 후에, 수컷 키노몰구스 원숭이는 인간화된 항체 162에 대해 6.30±1.50 ㎖/min/㎏의 CL을 가졌다(이는 간 혈류의 약 14.4%를 차지하였다). 상기 인간화된 항체 162는 158±52.7 h의 평균 제거 반감기(t_1/2)를 가졌다. 키노몰구스 원숭이의 혈청에서, 인간화된 항체 162는 각각 80.4±12.6 L/㎏ 및 54967±13077 ㎍.h/㎖의 Vdss 및 AUC_0-inf 값을 가졌다.

비교에 의해; CHO-HBsAg 3 ㎎/㎏의 용량 및 인간화된 항체 162 20 ㎎/㎏의 용량을 함께 투여한 후에, 수컷 키노몰구스 원숭이(그룹 3)는 인간화된 항체 162에 대해서 11.1±1.09 ㎖/min/㎏까지 증가된 총 제거율(CL)(이는 간 혈류의 약 25.5%를 차지하였다), 87.6±102 h의 평균 제거 반감기(t_1/2), 109±60.4 L/㎏의 겉보기 분배부피, 및 30200±3100 ㎍.h/㎖의 AUC_0-inf를 가졌다. 따라서, 그룹 3의 수컷 키노몰구스 원숭이에서, 인간화된 항체 162의 C0, AUC_0-inf 및 CL값은 각각 그룹 2의 경우의 0.867, 0.549 및 1.76배였다.

상기에 논의된 실험 결과를 또한 표 19, 표 20 및 표 21에 요약하였다.

그룹 1-3의 수컷 키노몰구스 원숭이의 혈청에서 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162의 주요 약동학적 매개변수들
시험 주체	CHO-HBsAg			인간화된 항체 162
그룹	1	3	2	3
C0	15067 ng/㎖	16467 ng/㎖	483μg/㎖	419μg/㎖
T_last (h)	344	336	672	616
T_1/2 (h)	21.6	1.34	158	87.6
AUC_0-last	93533 ng.h/㎖	25533 ng.h/㎖	51633μg.h/㎖	29067μg.h/㎖
AUC_0-inf	93533 ng.h/㎖	25567 ng.h/㎖	54967μg.h/㎖	30200μg.h/㎖
Vdss (L/㎏)	0.430	0.357	80.4	109
Cl (㎖/min/㎏)	0.535	2.09	6.30	11.1
MRT_0-last (h)	13.3	2.58	186	146
MRT_0-inf (h)	13.4	2.90	225	171
AUCextra (%)	0.0390	0.0869	5.40	3.37

키노몰구스 원숭이의 혈청 중 CHO-HBsAg의 반감기(h)
	CHO-HBsAg	CHO-HbsAg+162C
CHO-HbsAg	20.42
CHO-HbsAg+116		1.4
CHO-HbsAg+110		1.29
CHO-HbsAg+ 153		1.54

키노몰구스 원숭이의 혈청 중 항체 116, 110 및 153의 반감기(h)
	Ab	CHO-HBsAg+Ab
116	125.87	151.51
110	154.33	128.35
153	233.23	184.12

또한, 상기 키노몰구스 원숭이의 혈청에 혈액 정기 시험 및 화학 분석을 수행하였다. 키노몰구스 원숭이의 혈청에서 지수들의 명백한 이상은 관찰되지 않았다(빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제, 총 단백질, 알부민, 알칼리성 포스파타제, γ-글루타밀트랜스퍼라제, 글루코스, 우레아, 크레아티닌, 칼슘 이온, 인, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 클로라이드 이온, 글로불린 등의 수준 포함). 이들 실험 결과는 CHO-HBsAg 및 인간화된 항체 162, 116, 110 및 153의 단일 정맥내 주사가 명시된 용량에서 안전함을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 인간화된 항체 162, 116, 110 및 153을 피실험자(예를 들어 인간)에게 투여하여 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)을 예방 및/또는 치료할 수 있다.본 발명의 실시태양들을 상세히 기재하였지만, 당해 분야의 숙련가는 개시된 모든 교시에 따라, 세부내용을 보정 및 변형할 수 있고 이들 변경이 모두 본 발명의 보호 범위내에 있음을 알 것이다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위 및 그의 임의의 균등물에 의해 한정된다.

[표 16A]

수컷 키노몰구스 원숭이에 대하여 CHO-HBsAg 및/또는 인간화된 항체 162를 투여하기 전 및 후의 혈액 정기 검사 결과

[표 16B]

수컷 키노몰구스 원숭이에 대하여 CHO-HBsAg 및/또는 인간화된 항체 162를 투여하기 전 및 후의 혈청 생화학 분석 결과

참고: mM: mmol/L; uM: μmol/L

<110> XIAMEN UNIVERSITY; YANG SHENG TANG COMPANY,LTD <120> Antibody against hepatitis B surface antigen and use thereof <130> IEC140025PCT <160> 320 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 1 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Pro Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Val Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp His Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Glu Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ile Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Ile Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Gly Lys Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 2 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 2 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln 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Leu Ser Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Val Leu Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Gly Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 279 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 279 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Arg Gly 20 25 30 Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Val Leu Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Asp Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 280 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 280 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ser Ser Ile Thr 20 25 30 <210> 281 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 281 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser 20 25 30 <210> 282 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 282 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Arg Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser 20 25 30 <210> 283 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 283 Trp Ile Arg Gln Tyr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 284 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 284 Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 285 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 285 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Val Leu Phe Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 286 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 286 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 287 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 287 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 288 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 288 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 289 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 289 Arg Val Thr Val Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 290 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 290 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Ser 20 25 30 <210> 291 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 291 Arg Val Ala Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 292 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 292 Arg Val Thr Ile Ser Glu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 293 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 293 Arg Val Thr Ile Ser Met Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 294 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 294 Arg Val Thr Ile Gly Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 295 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 295 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Arg Ser Val Thr Asp Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 20 25 30 <210> 296 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 296 Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 297 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 297 Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 298 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 298 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ile Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 299 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 299 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 300 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 300 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Pro Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 301 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 301 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Tyr Gly Asp Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 302 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 302 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Pro Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 303 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 303 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Phe Gly Pro Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 304 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 304 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala His Pro 20 25 30 Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 305 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 305 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Tyr Gly Asp Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 306 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 306 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Pro Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 307 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 307 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Pro Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Val Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 308 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 308 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro 20 25 30 Tyr Gly Ser Thr Tyr Phe His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Gly Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 309 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 309 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ile Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 310 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 310 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 311 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 311 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 312 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 312 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr 1 5 10 15 <210> 313 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 313 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 314 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 314 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 315 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 315 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 316 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 316 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Gly Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 317 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 317 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 318 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 318 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro Phe Gly Pro Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 319 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 319 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala His Pro Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 320 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 320 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Pro Tyr Gly Ser Thr Tyr Phe His 1 5 10 15

Claims

(a) (i) 하기의 서열: 서열번호 3, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 3과 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR1;
(ii) 하기의 서열: 서열번호 4, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 4와 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR2, 및
(iii) 하기의 서열: 서열번호 5, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1 또는 2개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 5와 상이한 서열로 이루어지는 VH CDR3
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역(VH)의 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 상보성 결정 영역(CDR); 및/또는
(b) (iv) 하기의 서열: 서열번호 6, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 6과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR1;
(v) 하기의 서열: 서열번호 7, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 7과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR2, 및
(vi) 하기의 서열: 서열번호 8, 또는 하나 또는 다수의 치환, 결실 또는 부가(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환, 결실 또는 부가)에 의해 서열번호 8과 상이한 서열로 이루어지는 VL CDR3
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역(VL)의 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 CDR
을 포함하는, HBsAg에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항에 있어서,
제 1 항에 정의된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
제 1 항에 정의된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR1이 서열번호 3이거나, 또는
(01) H31에서 R, Y, H, 또는 N;
(02) H32에서 Y, F, W, 또는 D;
(03) H34에서 N, 또는 L;
(04) H35에서 Y, H, 또는 P; 및
(05) H35A에서 I, S, P, G, 또는 H
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 3과 상이하며;
(01) 내지 (05)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧(Kabat) 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR1이 서열번호 3이거나, 또는
(01) H31에서 R, Y, H, 또는 N(바람직하게는 R 또는 Y); 및
(02) H32에서 Y, F, W, 또는 D(바람직하게는 W 또는 D)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 3과 상이하며;
(01) 내지 (02)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR1이 서열번호 3이거나, 또는
(01) H31에서 R 또는 Y; 및
(02) H32에서 W
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 3과 상이하며;
(01) 내지 (02)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR1이
SGYHWN (서열번호 3);
RGYHWN (서열번호 121);
HGYHWN (서열번호 122);
NGYHWN (서열번호 123);
RDYHWN (서열번호 125);
RWYHWN (서열번호 126);
YGYHWN (서열번호 124);
NFYHWN (서열번호 127); 및
RYYHWN (서열번호 128)
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖고;
바람직하게는, 상기 VH CDR1의 서열이
SGYHWN (서열번호 3);
RWYHWN (서열번호 126);
HGYHWN (서열번호 122);
YGYHWN (서열번호 124);
RGYHWN (서열번호 121);
NGYHWN (서열번호 123); 및
RDYHWN (서열번호 125)
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 VH CDR1의 서열이
SGYHWN (서열번호 3);
RWYHWN (서열번호 126);
YGYHWN (서열번호 124); 및
RGYHWN (서열번호 121)
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR2가 서열번호 4이거나, 또는
(06) H50에서 R, G, L, F, S, 또는 V;
(07) H51에서 V, M, L, T, F, 또는 C;
(08) H52에서 D, A, G, V, F, 또는 P;
(09) H53에서 P, N, S, E, L, F, K, 또는 I;
(10) H54에서 V, T, N, L, A, S, I, 또는 F;
(11) H55에서 I, H, S, F, C, E, L, 또는 V;
(12) H56에서 N, A, M, L, Q, G, F, T, P, V, 또는 R;
(13) H57에서 임의의 천연 아미노산;
(14) H58에서 S, T, F, W, Y, V, G, E, L, Q, 또는 R;
(15) H61에서 S, A, L, 또는 D;
(16) H62에서 G, E, 또는 R;
(17) H63에서 H, 또는 F;
(18) H64에서 L, A, I, T, G, K, 또는 V; 및
(19) H65에서 G, R, S, W, H, D, A, 또는 Y
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환)에 의해 서열번호 4와 상이하며;
(06) 내지 (19)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR2가 서열번호 4이거나, 또는
(08) H52에서 A, 또는 G;
(09) H54에서 N;
(12) H56에서 N, A, T, 또는 V;
(13) H57에서 V, I, S, N, Q, 또는 R;
(14) H58에서 S, F, L, Q, 또는 R;
(18) H64에서 K; 및
(19) H65에서 G, 또는 S
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환)에 의해 서열번호 4와 상이하며;
상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR2가 서열번호 4이거나, 또는
(12) H56에서 T;
(13) H57에서 V, I, 또는 N (바람직하게는 V 또는 N); 및
(14) H58에서 L
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 4와 상이하며;
상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR2가
YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);
YISYDGSVFYNPSLEN (서열번호 143);
YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144);
YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145);
YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);
YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147);
YISYDGTSLYNPSLEN (서열번호 148);
YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149);
YISYDGNILYNPSLEN (서열번호 150);
YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151);
YISYDGSNLYNPSLEN (서열번호 152);
YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153);
YISYDGTIRYNPSLEN (서열번호 154);
YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155);
YISYDGSVLYNPSLKG (서열번호 156);
YIAYDGVQSYNPSLKG (서열번호 157);
YIGYDGAVQYNPSLKS (서열번호 158);
YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159);
YISYDGSRLYNPSLKS (서열번호 160); 및
YISYDGSVLFNPSLKS (서열번호 285)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖고;
바람직하게는, VH CDR2의 서열이
YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);
YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);
YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145);
YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149);
YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151); 및
YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
바람직하게는, VH CDR2의 서열이
YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4);
YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146);
YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149); 및
YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151)
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR3이 서열번호 5이거나, 또는
(20) H101에서 N; 및
(21) H102에서 Y, R, S, T, A, L, 또는 I
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 5와 상이하며;
(20) 내지 (21)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR3이 서열번호 5이거나, 또는 H102에서 Y 또는 T (바람직하게는 Y)에 의해 서열번호 5와 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
VH CDR3이
GFDH (서열번호 5);
GFDY (서열번호 181); 및
GFDT (서열번호 182)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR1이 서열번호 6이거나, 또는
(22) L24에서 H, L, W, S, T, 또는 C;
(23) L25에서 L, V, P, 또는 N;
(24) L26에서 G, E, V, Y, A, N, 또는 D;
(25) L27에서 T, R, H, M, Y, V, 또는 A;
(26) L27A에서 Q, 또는 F;
(27) L27C에서 E, F, N, W, G, 또는 L;
(28) L27D에서 L, V, G, W, Y, S, F, 또는 N;
(29) L27E에서 P, R, V, T, 또는 M;
(30) L28에서 F, W, G, D, A, E, R, L, S, V, 또는 K;
(31) L29에서 F, I, Y, D, V, 또는 L;
(32) L30에서 E, S, C, F, R, A, Q, L, P, N, M, 또는 T;
(33) L31에서 I, V, Q, F, M, A, C, R, S, 또는 L;
(34) L32에서 W, F, G, 또는 L;
(35) L33에서 R, V, F, S, M, A, P, 또는 Y; 및
(36) L34에서 F, N, R, Q, 또는 G
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환)에 의해 서열번호 6과 상이하며;
(22) 내지 (36)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR1이 서열번호 6이거나, 또는
(29) L27E에서 P, R, 또는 T; 및
(32) L30에서 S, R, A, P, N, 또는 T
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1 또는 2개의 치환)에 의해 서열번호 6과 상이하며;
상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR1이
RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6);
RSNQSLVHSYGDTYLH (서열번호 232);
RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234);
RSSQSLVHTYGNTYLH (서열번호 235);
RSSQSLVHPYGSTYLH (서열번호 236);
RSSQSLVHRYGTTYLH (서열번호 237);
RSSQSLVHPYGATYLH (서열번호 238);
RSSQSLVHPYGRTYLH (서열번호 239);
RSSQSLVHPFGPTYLH (서열번호 318);
RSSQSLAHPYGSTYLH (서열번호 319); 및
RSSQSLVHPYGSTYFH (서열번호 320)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖고;
바람직하게는, VL CDR1의 서열이 서열번호 6인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR2가 서열번호 7이거나, 또는
(37) L50에서 N, R, F, S, T, 또는 L;
(38) L51에서 C, A, N, D, S, 또는 L;
(39) L52에서 L, V, M, W, A, 또는 F;
(40) L53에서 C, H, K, R, P, Q, 또는 S;
(41) L54에서 I, F, N, M, 또는 L;
(42) L55에서 R, N, 또는 C; 및
(43) L56에서 L, F, W, T, K, R, 또는 Q
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 7과 상이하며;
(37) 내지 (43)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR2가 서열번호 7이거나, 또는
(37) L50에서 L50;
(38) L51에서 A 또는 S;
(40) L53에서 H, K, 또는 Q; 및
(42) L55에서 N
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 7과 상이하며;
상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR2가
KVSNRFS (서열번호 7);
KVSKRNS (서열번호 241);
KASQRNS (서열번호 242); 및
RSSHRNS (서열번호 243)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖고;
바람직하게는, VL CDR2의 서열이 서열번호 7인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR3이 서열번호 8이거나, 또는
(44) L89에서 L, G, N, T, 또는 V;
(45) L90에서 H, 또는 S;
(46) L92에서 A, S, 또는 P;
(47) L93에서 A, S, K, R, L, T, Y, F, W, N, M, V, I, 또는 E;
(48) L94에서 T, N, D, K, F, Y, P, H, L, R, S, A, 또는 G;
(49) L95에서 A, I, S, C, 또는 V;
(50) L96에서 N, A, V, R, T, 또는 H; 및
(51) L97에서 S
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 8과 상이하며;
(44) 내지 (51)에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR3이 서열번호 8이거나, 또는
(44) L89에서 G;
(46) L92에서 A, 또는 S;
(47) L93에서 K, R, Y, M, 또는 I; 및
(48) L94에서 T, P, L, 또는 A
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환)에 의해 서열번호 8과 상이하며;
상기에서 언급된 아미노산 위치들은 카밧 넘버링 시스템에 따라 넘버링되고;
바람직하게는, 상기 VL CDR3이 서열번호 8이거나, 또는 L94에서 L에 의해 서열번호 8과 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
VL CDR3이
SQNTHVPYT (서열번호 8);
SQNTHLPYT (서열번호 245);
GQNAKTPYT (서열번호 246);
GQNARVPYT (서열번호 247);
SQNSYVPYT (서열번호 248);
SQNTIPPYT (서열번호 249);
GQNSMAPYT (서열번호 250); 및
GQNAHLPYT (서열번호 251)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 서열을 갖고;
바람직하게는, VL CDR3의 서열이
SQNTHVPYT (서열번호 8); 및
SQNTHLPYT (서열번호 245)
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(b) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 245)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(c) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 232)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(d) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNAKTPYT (서열번호 246)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(e) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNARVPYT (서열번호 247)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(f) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 248)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(g) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 249)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(h) RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNSMAPYT (서열번호 250)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(i) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSKRNS (서열번호 241)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(j) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(k) RSSQSLVHTYGNTYLH (서열번호 235)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(l) RSSQSLVHPYGSTYLH (서열번호 236)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(m) RSSQSLVHRYGTTYLH (서열번호 237)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(n) RSSQSLVHPYGATYLH (서열번호 238)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KASQRNS (서열번호 242)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3;
(o) RSSQSLVHPYGPTYLH (서열번호 234)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 GQNAHLPYT (서열번호 251)에 제시된 바와 같은 VL CDR3; 또는
(p) RSSQSLVHPYGRTYLH (서열번호 239)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; RSSHRNS (서열번호 243)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3
을 포함하는 VL을 포함하고;
바람직하게는, 상기 항체의 VL이 RSSQSLVHSYGDTYLH (서열번호 6)에 제시된 바와 같은 VL CDR1; KVSNRFS (서열번호 7)에 제시된 바와 같은 VL CDR2; 및 SQNTHVPYT (서열번호 8) 또는 SQNTHLPYT (서열번호 245)에 제시된 바와 같은 VL CDR3 (바람직하게는 SQNTHVPYT (서열번호 8)에 제시된 바와 같은 VL CDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) SGYHWN (서열번호 3)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(b) RGYHWN (서열번호 121)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVFYNPSLEN (서열번호 143)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(c) HGYHWN (서열번호 122)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(d) NGYHWN (서열번호 123)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(e) RGYHWN (서열번호 121)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(f) HGYHWN (서열번호 122)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(g) SGYHWN (서열번호 3)에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144)에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(h) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(i) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(j) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(k) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(l) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(m) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(n) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(o) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTSLYNPSLEN (서열번호 148) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(p) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(q) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(r) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(s) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDT (서열번호 182) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(t) NFYHWN (서열번호 127) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(u) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(v) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(w) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(x) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(y) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(z) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(aa) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNILYNPSLEN (서열번호 150) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ab) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ac) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSNLYNPSLEN (서열번호 152) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ad) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ae) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(af) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ag) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ah) NFYHWN (서열번호 127) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGNVLYNPSLEN (서열번호 147) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ai) RYYHWN (서열번호 128) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTIRYNPSLEN (서열번호 154) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(aj) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVHYNPSLEN (서열번호 153) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ak) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(al) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(am) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDY (서열번호 181) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(an) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKG (서열번호 156) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ao) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YIAYDGVQSYNPSLKG (서열번호 157) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ap) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(aq) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(ar) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSVLYNPSLKS (서열번호 155) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(as) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YIGYDGAVQYNPSLKS (서열번호 158) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(at) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3;
(au) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYDGSRLYNPSLKS (서열번호 160) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3; 또는
(av) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1; YISYNGSVLYNPSLKS (서열번호 159) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 및 GFDH (서열번호 5) 에 제시된 바와 같은 VH CDR3
를 포함하는 VH를 포함하고;
바람직하게는, 상기 항체의 VH가 GFDH (서열번호 5)에 제시된 바와 같은 VH CDR3, 및
(a) SGYHWN (서열번호 3) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSDHYNPSLEN (서열번호 4) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(d) NGYHWN (서열번호 123) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(e) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSILYNPSLEN (서열번호 144) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(j) RWYHWN (서열번호 126) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(k) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTVLYNPSLEN (서열번호 146) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(l) RDYHWN (서열번호 125) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(m) HGYHWN (서열번호 122) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTILYNPSLEN (서열번호 145) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2;
(z) YGYHWN (서열번호 124) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGSVLYNPSLEN (서열번호 149) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2; 또는
(ad) RGYHWN (서열번호 121) 에 제시된 바와 같은 VH CDR1 및 YISYDGTNLYNPSLEN (서열번호 151) 에 제시된 바와 같은 VH CDR2
중에서 선택된 VH CDR1 및 VH CDR2를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 중에서 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:

.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
인간화되고;
바람직하게는, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96% 또는 적어도 97%의 인간화 정도를 가지며;
바람직하게는, 20 이하, 15 이하, 14 이하, 13 이하, 12 이하, 11 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 또는 4 이하의 쥐 아미노산 잔기를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278 및 279에 제시된 중쇄 가변 영역으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역을 갖고;
바람직하게는, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 11-92 및 263-279 중 어느 하나에 제시된 중쇄 가변 영역 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307 및 308에 제시된 경쇄 가변 영역으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고;
바람직하게는, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 186-214 및 298-308 중 어느 하나에 제시된 경쇄 가변 영역 중에서 선택되는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 28 항에 정의된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 제 29 항에 정의된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 서열번호 11에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 186에 제시된 바와 같은 VL;
(2) 서열번호 16에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(3) 서열번호 14에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(4) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;
(5) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 199에 제시된 바와 같은 VL;
(6) 서열번호 17에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(7) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(8) 서열번호 69에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(9) 서열번호 44에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(10) 서열번호 73에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(11) 서열번호 32에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(12) 서열번호 77에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 206에 제시된 바와 같은 VL;
(13) 서열번호 45에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(14) 서열번호 74에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 209에 제시된 바와 같은 VL;
(15) 서열번호 47에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(16) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(17) 서열번호 73에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(18) 서열번호 36에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(19) 서열번호 36에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(20) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;
(21) 서열번호 46에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(22) 서열번호 74에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(23) 서열번호 92에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;
(24) 서열번호 76에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 204에 제시된 바와 같은 VL;
(25) 서열번호 42에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(26) 서열번호 48에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(27) 서열번호 20에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(28) 서열번호 49에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(29) 서열번호 18에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(30) 서열번호 24에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(31) 서열번호 19에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(32) 서열번호 25에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(33) 서열번호 21에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(34) 서열번호 27에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(35) 서열번호 22에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(36) 서열번호 29에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(37) 서열번호 12에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(38) 서열번호 30에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(39) 서열번호 33에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(40) 서열번호 34에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(41) 서열번호 35에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(42) 서열번호 23에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(43) 서열번호 75에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 203에 제시된 바와 같은 VL;
(44) 서열번호 40에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(45) 서열번호 37에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(46) 서열번호 13에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(47) 서열번호 15에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(48) 서열번호 38에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(49) 서열번호 41에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(50) 서열번호 39에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(51) 서열번호 43에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(52) 서열번호 78에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(53) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(54) 서열번호 26에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(55) 서열번호 28에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(56) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 194에 제시된 바와 같은 VL;
(57) 서열번호 70에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 198에 제시된 바와 같은 VL;
(58) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 195에 제시된 바와 같은 VL;
(59) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 197에 제시된 바와 같은 VL;
(60) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 196에 제시된 바와 같은 VL;
(61) 서열번호 90에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(62) 서열번호 51에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 188에 제시된 바와 같은 VL;
(63) 서열번호 54에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;
(64) 서열번호 83에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 208에 제시된 바와 같은 VL;
(65) 서열번호 79에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;
(66) 서열번호 85에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;
(67) 서열번호 62에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(68) 서열번호 62에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(69) 서열번호 66에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(70) 서열번호 66에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(71) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(72) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(73) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(74) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(75) 서열번호 65에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(76) 서열번호 63에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(77) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(78) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(79) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(80) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(81) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(82) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(83) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(84) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(85) 서열번호 57에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(86) 서열번호 57에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(87) 서열번호 58에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(88) 서열번호 58에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(89) 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(90) 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 193에 제시된 바와 같은 VL;
(91) 서열번호 68에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(92) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 191에 제시된 바와 같은 VL;
(93) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 199에 제시된 바와 같은 VL;
(94) 서열번호 55에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;
(95) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(96) 서열번호 52에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(97) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 210에 제시된 바와 같은 VL;
(98) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 VL;
(99) 서열번호 50에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(100) 서열번호 80에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 207에 제시된 바와 같은 VL;
(101) 서열번호 88에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 214에 제시된 바와 같은 VL;
(102) 서열번호 52에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 189에 제시된 바와 같은 VL;
(103) 서열번호 89에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 VL;
(104) 서열번호 81에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 VL;
(105) 서열번호 84에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 211에 제시된 바와 같은 VL;
(106) 서열번호 86에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 VL;
(107) 서열번호 87에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 213에 제시된 바와 같은 VL;
(108) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(109) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 306에 제시된 바와 같은 VL;
(110) 서열번호 72에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;
(111) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 300에 제시된 바와 같은 VL;
(112) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;
(113) 서열번호 263에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;
(114) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(115) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;
(116) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;
(117) 서열번호 264에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(118) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(119) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 VL;
(120) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(121) 서열번호 266에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 205에 제시된 바와 같은 VL;
(122) 서열번호 266에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL;
(123) 서열번호 267에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 298에 제시된 바와 같은 VL;
(124) 서열번호 268에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 299에 제시된 바와 같은 VL;
(125) 서열번호 269에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 301에 제시된 바와 같은 VL;
(126) 서열번호 270에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 302에 제시된 바와 같은 VL;
(127) 서열번호 271에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(128) 서열번호 272에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 303에 제시된 바와 같은 VL;
(129) 서열번호 273에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 304에 제시된 바와 같은 VL;
(130) 서열번호 274에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 305에 제시된 바와 같은 VL;
(131) 서열번호 275에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 200에 제시된 바와 같은 VL;
(132) 서열번호 276에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL;
(133) 서열번호 277에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 307에 제시된 바와 같은 VL;
(134) 서열번호 278에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 308에 제시된 바와 같은 VL; 또는
(135) 서열번호 279에 제시된 바와 같은 VH 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VL
을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
HBsAg에 특이적으로 결합하고, 피실험자에서 HBV 독성을 중화시키고/시키거나 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시킬 수 있는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
scFv, Fab, Fab', (Fab')₂, Fv 단편, 디아바디, 이중특이성 항체, 및 다중특이성 항체로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게는, scFv 항체인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
IgG1 아이소타입의 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
IgG1 또는 IgG2 또는 IgG4 아이소타입의 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
표지되고; 바람직하게는, 검출 가능한 마커, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 물질, 발광 물질, 발색성 물질 또는 효소(예를 들어 양고추냉이 페록시다제)로 표지된 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 단리된 핵산 분자.
제 37 항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터(예를 들어 클로닝 벡터 또는 발현 벡터).
제 37 항에 따른 핵산 분자 또는 제 38 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제 39 항에 따른 숙주 세포를 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건하에서 배양하고, 상기 배양된 숙주 세포의 배양물로부터 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 회수함을 포함하는, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성을 중화시키기 위한, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제 41 항에 따른 약학 조성물의 용도.
피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 시험관내에서 또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성의 중화에 사용하기 위한, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준의 감소에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제 41 항에 따른 약학 조성물.
피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 질병(예를 들어 B형 간염)의 예방 또는 치료를 위한, 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV 독성을 중화시키기 위한, 및/또는 피실험자(예를 들어 인간)에서 HBV DNA 및/또는 HBsAg의 혈청 수준을 감소시키기 위한 방법으로, 상기 예방 또는 치료, 중화 및/또는 감소가 필요한 피실험자에게 유효량의 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제 41 항에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법.