KR20180081558A - 장기간-지속되는 가돌리늄 기반 종양 표적화 이미징 및 치료 제제 - Google Patents

장기간-지속되는 가돌리늄 기반 종양 표적화 이미징 및 치료 제제 Download PDF

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Abstract

가돌리늄에 킬레이팅된 다양한 킬레이팅 모이어티를 포함하는 알킬포스포콜린 유사체가 본원에 기재된다. 알킬포스포콜린 유사체는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00040

R1은 하나 이상의 가돌리늄 원자에 킬레이팅된 킬레이팅제를 포함하고; a는 0 또는 1이고; n은 12 내지 30의 정수이고; m은 0 또는 1이고; Y는 -H, -OH, -COOH, -COOX, -OCOX, 또는 -OX이고, 이 때 X는 알킬 또는 아릴알킬이고; R2는 -N+H3, -N+H2Z, -N+HZ2, 또는 -N+Z3이고, 이 때 각 Z는 독립적으로 알킬 또는 아로알킬이고; b는 1 또는 2이다. 화합물은 고형 종양을 검출하거나 고형 종양을 치료하는데 이용될 수 있다. 검출/이미징 응용에서, 가돌리늄은 자기 공명 영상을 이용하여 검출 가능한 신호를 방출한다. 치료적 치료에서, 가돌리늄은 초온도 중성자에 노출시 종양-표적화 하전된 입자를 방출한다.

Description

장기간-지속되는 가돌리늄 기반 종양 표적화 이미징 및 치료 제제
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 전문이 본원에 참조로서 포함되는 2015년 11월 6일 출원된 미국 가특허 출원 62/252,218호의 이익을 주장한다.
연방 후원된 연구 또는 개발에 관한 진술
해당 사항 없음.
개시내용의 분야
본 개시내용은 일반적으로 질병 치료 및 의학 진단/이미징에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 (a) 가돌리늄-함유 알킬포스포콜린 유사체, (b) 그러한 화합물을 이용하여 종양 세포를 검출/이미징하는 방법, 및 (c) 관련된 방사선치료 방법에 관한 것이다.
배경
본 발명자들은 이전에 특정 알킬포스포콜린 유사체가 악성 고형 종양(즉, 고형 종양 암) 세포에 우선적으로 흡수되어 유지됨을 보여 주었다. 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 공보 2014/0030187호에서, Weichert 등은 광범위한 고형 종양 암을 검출하고 위치를 파악할 뿐만 아니라 치료하기 위해 기본 화합물 18-(p-아이오도페닐)옥타데실 포스포콜린(NM404; 도 1 참조)의 유사체를 사용하는 것을 개시한다. 예를 들어, 요오드 모이어티가 요오드-124([124I]-NM404)와 같은 이미징-최적화된 방사성핵종인 경우, 그 유사체는 성인 고형 종양의 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 이미징에 사용될 수 있다. 대안적으로, 요오드 모이어티가 요오드-125 또는 요오드-131([125I]-NM404 또는 [131I]-NM404)과 같이 유사체가 흡수되는 고형 종양 세포에 치료 선량의 방사선을 전달하기에 최적화된 방사성핵종인 경우, 유사체는 고형 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
그러나, 생체내에서 종양 세포를 성공적으로 표적화하는 것으로 밝혀진 장기간-지속되는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명(MR) 영상 제제는 현재 존재하지 않는다. 둘 모두의 방식에서 단기간-지속되는 비특이적 제제가 신장 또는 간담즙 배설의 과정 동안 정상적인 장기 조직을 조영시킴에 의해 암 이미징에 이용된다. 현재 종양 이미징에 이용 가능한 다양한 방사성의약품이 있지만, 이들은 악성종양에 대한 비-특이성, 암을 염증과 구분할 수 없음, 짧은 생물학적 반감기, 및 일반적으로 PET 및 SPECT 스캔 방식과 관련된 불충분한 공간 해상도에 의해 제한적이다.
따라서, MR 스캐닝, CT 스캐닝, 또는 둘 모두의 이미징 방법에 사용하기 위한 종양-특이적 제제가 당 분야에서 요구된다. MR 또는 CT 스캐닝을 위한 그러한 종양-특이적 제제는 양전자 방출제 및 PET 스캐닝으로 현재 달성할 수 있는 공간 해상도의 적어도 10배 개선을 나타낼 것이다.
간단한 개요
본 개시내용은 장기간-지속되는 종양-특이적 MR 이미징 제제 및 중성자 포획 치료 제제로서 사용될 수 있는 새로운 가돌리늄(Gd)-표지된 인지질 화합물을 제공한다.
본원에 기술된 인지질 금속 킬레이트 화합물은 가돌리늄 원자에 킬레이팅된 다양한 금속 킬레이터 중 하나와 조합된 알킬-인지질 담체를 활용한다. 기재된 금속 킬레이트는 비-종양 세포와 비교하여 악성 고형 종양 세포에 의해 우선적으로 흡수된다. 그러한 화합물의 우선적인 흡수는 이들을 악성 고형 종양 검출/이미징 응용에 이용될 수 있는 Gd-함유 MR 조영제/이미징 제제로서 사용하기에 적합하게 만든다. 또한, 하나 이상의 고형 종양으로 외부 빔 방사선을 표적화하기 위한 조영제로서 화합물을 사용하여 수득된 MR 이미징 결과를 이용하거나, 종양에 대한 중성자 포획 요법을 용이하게 하기 위해 화합물을 사용함으로써, 화합물은 치료적 치료에 사용될 수 있다.
첫 번째 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00001
R1은 하나 이상의 가돌리늄 원자에 킬레이팅된 킬레이팅제이거나 이를 포함하고; a는 0 또는 1이고; n은 12 내지 30의 정수이고; m은 0 또는 1이고; Y는 -H, -OH, -COOH, -COOX, -OCOX, 또는 -OX이고, 이 때 X는 알킬 또는 아릴알킬이고; R2는 -N+H3, -N+H2Z, -N+HZ2, 또는 -N+Z3이고, 이 때 각 Z는 독립적으로 알킬 또는 아로알킬이고; b는 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 가돌리늄 원자는 Gd(III) 양이온의 형태이다.
일부 구체예에서, 금속 원자는 6시간 초과 내지 30일 미만의 반감기를 갖는 알파, 베타 또는 Auger 방출 금속 동위원소이다. 그러한 동위원소는 표적화 방사선요법 응용에 사용하기에 특히 적합하다. 그러한 동위원소의 비제한적인 예는 Lu-177, Y-90, Ho-166, Re-186, Re-188, Cu-67, Au-199, Rh-105, Ra-223, Ac-225, As-211, Pb-212, 및 Th-227을 포함한다.
일부 구체예에서, 킬레이팅제는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(DO3A) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세트산(NODA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-디아세트산(NODAGA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸,1-글루타르산-4,7,10-트리아세트산(DOTAGA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸-4,11-디아세트산(CB-TE2A) 또는 이의 유도체들 중 하나; 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(DTPA), 이의 디에스테르, 또는 이의 유도체들 중 하나; 2-사이클로헥실 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(CHX-A"-DTPA) 또는 이의 유도체들 중 하나; 데포록사민(DFO) 또는 이의 유도체들 중 하나; 1,2-[[6-카르복시피리딘-2-일]메틸아미노]에탄(H2dedpa) 또는 이의 유도체들 중 하나; 또는 DADA 또는 이의 유도체들 중 하나이고, 이 때 DADA는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
일부 구체예에서, a는 1 (지방족 아릴-알킬 사슬)이다. 다른 구체예에서, a는 0 (지방족 알킬 사슬)이다.
일부 구체예에서, m은 1 (아실포스포리피드 시리즈)이다.
일부 구체예에서, n은 12 내지 20의 정수이다.
일부 구체예에서, Y는 -OCOX, -COOX 또는 -OX이다. 일부 그러한 구체예에서, X는 -CH2CH3 또는 -CH3이다.
일부 구체예에서, m은 0 (알킬포스포리피드 시리즈)이다.
일부 구체예에서, b는 1이다.
일부 구체예에서, n은 18이다.
일부 구체예에서, R2는 -N+Z3이다. 일부 그러한 구체예에서, 각 Z는 독립적으로 -CH2CH3 또는 -CH3이다. 일부 그러한 구체예에서, 각 Z는 -CH3이다.
금속 원자에 킬레이팅될 수 있는 킬레이팅제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
기재된 이미징 및/또는 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
각 경우에, 예시적인 화합물은 하나 이상의 가돌리늄 원자에 킬레이팅된다.
일부 구체예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00016
두 번째 양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 화합물 중 하나 또는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
세 번째 양태에서, 본 개시내용은 암 또는 암성 세포의 자기 공명 영상에 사용하기 위한 상기 기술된 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
네 번째 양태에서, 본 개시내용은 중성자 포획 요법에 의해 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 기술된 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
다섯 번째 양태에서, 본 개시내용은 암을 치료 또는 이미징하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 기술된 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
여섯 번째 양태에서, 본 개시내용은 생물학적 샘플에서 하나 이상의 암 종양 세포를 검출 또는 이미징하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 (a) 생물학적 샘플을 상기 설명된 화합물 중 하나 이상과 접촉시켜, 상기 화합물이 생물학적 샘플 내의 악성 고형 종양 세포에 의해 차등적으로 흡수되도록 하는 단계; 및 (b) 가돌리늄의 특징적인 신호를 방출하는 생물학적 샘플 내의 개별적인 세포 또는 영역을 확인하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 가돌리늄의 특징적인 신호를 방출하는 생물학적 샘플 내의 개별적인 세포 또는 영역을 확인하는 단계는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 수행된다.
일부 구체예에서, 생물학적 샘플은 대상체의 일부 또는 전부이다.
일부 구체예에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터 수득된다.
일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구체예에서, 암 세포는 성인 고형 종양 세포 또는 소아 고형 종양 세포이다. 그러한 세포의 비제한적인 예는 흑색종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 부신암 세포, 결장암 세포, 결장직장암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 간암 세포, 피하암 세포, 편평 세포암 세포, 장암 세포, 망막모세포종 세포, 자궁경부암 세포, 신경아교종 세포, 유방암 세포, 췌장암 세포, 유잉 육종 세포, 횡문근육종 세포, 골육종 세포, 망막모세포종 세포, 윌름스 종양 세포, 및 소아 뇌종양 세포를 포함한다.
일곱 번째 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 진단하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 상기 요약된 이미징/검출 단계 중 하나 이상을 포함한다. 상기 방법에서, 생물학적 샘플은 대상체의 일부 또는 전부로부터 수득된다. 암 세포가 방법 단계에서 검출되거나 이미징되면, 대상체는 암으로 진단된다.
일부 구체예에서, 진단된 암은 성인 고형 종양 또는 소아 고형 종양이다. 그러한 암의 비제한적인 예는 흑색종, 신경모세포종, 폐암, 부신암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 간암, 피하암, 편평 세포 암, 장암, 망막모세포종, 자궁경부암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 유잉 육종, 횡문근육종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 및 소아 뇌종양을 포함한다.
여덟 번째 양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 암 치료의 효능을 모니터하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 생물학적 샘플에 대해 둘 이상의 상이한 시간에 상기 요약된 이미징/검출 단계 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플은 대상체의 일부 또는 전부로부터 수득된다. 둘 이상의 상이한 시간 사이에 금속 동위원소의 특징적인 신호의 강도 변화는 암 치료의 효능과 관련이 있다.
일부 구체예에서, 모니터되는 암 요법은 화학요법 또는 방사선요법이다.
아홉 번째 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 상기 요약된 이미징/검출 단계 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플은 대상체의 일부 또는 전부이다. 상기 방법은 또한 외부 방사선치료 빔을 대상체 내의 확인된 개별적인 세포 또는 영역으로 향하게 하는 단계를 포함한다.
열 번째 양태에서, 본 개시내용은 중성자 포획 요법에 의해 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 암을 가진 대상체에게 유효량의 상기 설명된 화합물 중 하나 이상을 투여하고, 초온도 중성자로 대상체를 방사시키는 단계를 포함한다. 화합물은 중성자를 흡수하고, 이어서 고-에너지 하전된 입자를 국소 환경으로 방출하여, 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 비경구, 비내, 설하, 직장, 또는 경피 전달에 의해 투여된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물은 종양내 투여된다.
일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구체예에서, 치료되는 암은 성인 고형 종양 또는 소아 고형 종양이다. 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예는 흑색종, 신경모세포종, 폐암, 부신암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 간암, 피하암, 편평 세포 암, 장암, 망막모세포종, 자궁경부암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 유잉 육종, 횡문근육종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 및 소아 뇌종양을 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 명세서, 청구범위 및 도면의 검토 후에 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 기본 화합물 18-(p-아이오도페닐)옥타데실 포스포콜린(NM404)의 화학 구조를 나타낸다.
도 2는 종양(T)의 증강을 24시간까지 보여주는 Gd-DO3A-404의 주입 후 종양-보유 마우스의 시간 경과 MRI 이미지를 나타낸다.
도 3(좌측 패널)은 R1 이완율을 Gd-DO3A-404 농도의 함수로서, T1-강조 이미지(상부 좌측) 및 플롯팅된 그래프(하부 좌측) 둘 모두로서 나타낸다. 그래프에 도시된 선형 관계는 종방향 이완성(r1)을 정의한다. 도 3(우측 패널)은 R2 이완율을 Gd-DO3A-404 농도의 함수로서, T1-강조 이미지(상부 우측) 및 플롯팅된 그래프(하부 우측) 둘 모두로서 나타낸다. 그래프에 도시된 선형 관계는 횡방향 이완성(r2)을 정의한다.
도 4는 종양-보유 마우스의 시간 경과 MRI 이미지를 나타낸다. 상부 패널은 조영제 주입 전(좌측, 화살표는 종양 위치를 보여줌), Gd-DO3A-404 주입 1시간 후(좌측에서 두 번째), Gd-DO3A-404 주입 24시간 후(좌측에서 세 번째), 및 Gd-DO3A-404 주입 48시간 후(가장 우측의 이미지)에 옆구리 A549(인간 NSCLC) 종양을 지닌 마우스의 이미지를 포함한다. 하부 패널은 조영제 주입 전(가장 좌측의 이미지, 화살표는 종양 위치를 보여줌), Gd-DO3A-404 주입 1시간 후(좌측에서 두 번째), Gd-DO3A-404 주입 24시간 후(좌측에서 세 번째), 및 Gd-DO3A-404 주입 48시간 후(가장 우측의 이미지)에 옆구리 U87(인간 신경아교종) 종양을 지닌 마우스의 이미지를 포함한다.
도 5는 도 4로부터 이어지는 종양-보유 마우스의 추가의 시간 경과 MRI 이미지를 나타낸다. 상부 패널은 Gd-DO3A-404 주입 3일 후(가장 좌측의 이미지), Gd-DO3A-404 주입 4일 후(좌측에서 두 번째), 및 Gd-DO3A-404 주입 7일 후(가장 우측의 이미지)에 옆구리 A549(인간 NSCLC) 종양을 지닌 마우스의 이미지를 포함한다. 하부 패널은 Gd-DO3A-404 주입 3일 후(가장 좌측의 이미지), Gd-DO3A-404 주입 4일 후(좌측에서 두 번째), 및 Gd-DO3A-404 주입 7일 후(가장 우측의 이미지)에 옆구리 U87(인간 신경아교종) 종양을 지닌 마우스의 이미지를 포함한다.
도 6은 도 4 및 도 5에 도시된 이미지로부터 정량된 결과의 막대 그래프이다. 구체적으로, 종양 대 근육 T1-강조 신호 비는 조영제 주입 전(pre), Gd-DO3A-404 주입 1시간 후, Gd-DO3A-404 주입 24시간 후, Gd-DO3A-404 주입 48시간 후, Gd-DO3A-404 주입 3일 후, Gd-DO3A-404 주입 4일 후, 및 Gd-DO3A-404 주입 7일 후에 옆구리 A549(인간 NSCLC) 종양을 지닌 마우스(음영처리된 막대) 및 옆구리 U87(인간 신경아교종) 종양을 지닌 마우스(음영처리되지 않은 막대) 둘 모두에 대해 도시된다. *조영제-전과 비교하여 p<0.05, A549. #조영제-전과 비교하여 p<0.05, U87.
도 7은 도 4 및 도 5에 도시된 이미지로부터 정량된 결과의 막대 그래프이다. 구체적으로, 종양 대 근육 R1 비는 조영제 주입 전(조영제-전), 및 Gd-DO3A-404 주입 48시간 후에 옆구리 A549(인간 NSCLC) 종양을 지닌 마우스(음영처리된 막대) 및 옆구리 U87(인간 신경아교종) 종양을 지닌 마우스(음영처리되지 않은 막대) 둘 모두에 대해 도시된다. *조영제-전과 비교하여 p<0.05, A549. #조영제-전과 비교하여 p<0.05, U87.
도 8, 9, 10, 11 및 12는 Gd-DO3A-404 조영제의 생체내 생체분포를 보여주는 3개의 다른 마우스 복부 단면의 T1-강조 스포일드 구배(SPGR) 자기 공명(MR) 이미지이다.
도 8은 조영제가 주입되기 전에 수득된 T1-강조 SPGR MR 이미지를 포함한다. 심근(M, 상부 이미지), 간(L, 중심 이미지), 및 신장(K, 하부 이미지)의 위치는 화살표로 표시되며, 도 9-12에 도시된 상응하는 이미지와 일치한다.
도 9는 Gd-DO3A-404 조영제가 주입된 지 1시간 후에 수득된 T1-강조 SPGR MR 이미지를 포함한다. 이미지는 심근(상부 이미지), 간(중심 이미지) 및 신장(하부 이미지)을 포함한다.
도 10은 Gd-DO3A-404 조영제가 주입된 지 24시간 후에 수득된 T1-강조 SPGR MR 이미지를 포함한다. 이미지는 심근(상부 이미지), 간(중심 이미지) 및 신장(하부 이미지)을 포함한다.
도 11은 Gd-DO3A-404 조영제가 주입된 지 4일 후에 수득된 T1-강조 SPGR MR 이미지를 포함한다. 이미지는 심근(상부 이미지), 간(중심 이미지) 및 신장(하부 이미지)을 포함한다.
도 12은 Gd-DO3A-404 조영제가 주입된 지 7일 후에 수득된 T1-강조 SPGR MR 이미지를 포함한다. 이미지는 심근(상부 이미지), 간(중심 이미지) 및 신장(하부 이미지)을 포함한다.
도 13은 DOTA-킬레이팅된 Gd3+(DOTAREM®, 상부 패널) 및 Gd-DO3A-404(하부 패널)의 주입 전(pre) 및 주입 후의 다양한 시간 동안 종양-보유(U87) 마우스의 시간 경과 MRI 이미지를 나타낸다. 마우스 옆구리의 종양 위치는 두 개의 "pre" 이미지에서 화살표로 표시된다.
도 14는 도 13에 도시된 이미지로부터 정량된 결과의 막대 그래프이다. 구체적으로, 종양 대 근육 신호 비는 DOTAREM®(음영처리된 막대) 또는 Gd-DO3A-404(음영처리되지 않은 막대)를 사용하여 주입 전(pre) 및 주입 후의 다양한 시간에 U87 마우스 모두에 대해 도시된다. *조영제-전과 비교하여 p<0.05, DOTAREM®. #조영제-전과 비교하여 p<0.05, Gd-DO3A-404.
도 15는 동소 아교모세포종 모델 마우스의 MRI 뇌 이미지를 나타낸다. 2.5 mg(상부 패널) 또는 3.7 mg(하부 패널)의 Gd-DOA3A-404를 정맥내 주입에 의해 마우스에게 투여하고, 조영제 주입 48시간 후에 이들 이미지를 얻었다.
도 16은 투여 72시간 후에 이종이식편 A549-옆구리 보유 마우스에서의 Gd-DO3A-404의 조직 생체분포를 보여주는 막대 그래프이다. n = 3마리 마우스.
도 17은 트랜스제닉 마우스 삼중-음성 유방암 모델(n = 4; 동물/열 1-4)로부터 수득된 시간 경과 MRI 이미지를 나타낸다. 알파-베타 결정질 과발현 마우스는 투여 전(가장 좌측의 컬럼) 및 투여 24시간 후(중심 컬럼) 및 48시간 후(가장 우측의 컬럼)에 이미징되었다.
도 18은 동소 이종이식 마우스 모델로부터 수득된 T1-강조 이미지를 나타낸다. 동소 U87 이종이식편을 갖는 NOD-SCID 마우스를 투여-전, Gd-DO3A-404의 투여 24시간 후, 및 48시간 후에 이미징하였다(좌측 패널). 동소 GSC 115를 투여 24시간 후에 이미징하였다(우측 패널). GSC는 인간 신경아교종 환자로부터 분리된 인간 신경아교종 줄기 세포 모델이다.
도 19는 임상 3.0T PET/MR을 사용한 U87 옆구리 이종이식편 보유 래트의 T1-강조 스캔을 나타낸다. 래트를 투여-전 및 Gd-DO3A-404 투여 24시간 후에 이미징하였다.
도 20은 Gd-DO3A-404 및 Cu-DO3A-404의 투여 24시간 후 U87-옆구리 보유 래트의 동시 PET/MR 이미지를 나타낸다. Gd-DO3A-404 및 64Cu-DO3A-404를 동시에 U87-옆구리 보유 래트에게 투여하였다. 래트를 동시 PET/MR을 사용하여 이미징하였다. 화살표는 종양을 가리킨다.
상세한 설명
I. 개괄
본 개시내용은 방법, 프로토콜, 재료, 및 시약이 다양할 수 있기 때문에 특정 방법, 프로토콜, 재료, 및 시약에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니고, 본 발명의 범위는 추후에 제출된 임의의 정규 출원에 의해서만 제한될 것이다.
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상물을 포함한다. 또한, 단수 형태, 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 이의 변형은 이러한 용어가 상세한 설명 및 청구 범위에 보이는 경우 제한적인 의미를 갖지 않는다. 따라서, 용어 "포함하는", "지니는" 및 "보유하는"이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본원에 구체적으로 언급된 모든 간행물 및 특허는 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 화학물질, 도구, 통계 분석 및 방법을 설명하고 기재하는 것을 포함하여 모든 목적을 위해 참조로서 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 당 분야의 기술 수준을 나타내는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 개시된 용어는 단지 구체예의 설명을 위한 것이며 본 발명을 전체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 명시되지 않는 한, 단수 형태 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용되며, 하나 또는 하나 초과를 의미한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물(중간체 포함)을 이성질체(예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 호변이성질체, 염, 용매화물, 다형체, 전구약물 등을 포함하는 임의의 이들의 약학적으로 허용되는 형태로 포함한다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 본 발명은 구체적으로 각 화합물의 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 용어 "화합물"은 명시적으로 언급되는 아니든 간에 (때때로 "염"이 명시적으로 언급되더라도) 임의의 또는 모든 그러한 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 화합물 또는 조성물 또는 담체가, 치료의 필요성에 비추어 과도하게 해로운 부작용 없이, 본원에 기재된 치료를 달성하기 위해 대상체에게 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 대상체, 조직 또는 세포의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 화합물의 양 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 건조 분말, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 본 발명의 방법으로 화합물을 투여할 목적에 유용한 물질이며, 이는 바람직하게는 무독성이고, 달리 비활성이고 약학적으로 허용되며, 본 발명의 화합물과 양립할 수 있는 고체, 액체, 기체성 물질일 수 있다. 그러한 담체의 예는 다양한 락토스, 만니톨, 오일, 예를 들어, com 오일, 완충액, 예를 들어, PBS, 염수, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리프로필렌 글리콜, 디메틸설폭사이드, 아미드, 예를 들어, 디메틸아세트아미드, 단백질, 예를 들어, 알부민, 및 세제, 예를 들어, Tween 80, 모노- 및 올리고다당류, 예를 들어, 글루코스, 락토스, 사이클로덱스트린 및 전분을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 치료 또는 예방하려는 질병 또는 병태로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 것을 지칭한다.
약리학에서의 투여 경로는 약물이 신체로 들어가는 경로이다. 투여 경로는 일반적으로 물질이 적용되는 위치에 의해 분류될 수 있다. 일반적인 예는 경구 및 정맥내 투여를 포함할 수 있다. 경로는 또한 작용 표적이 어디에 있는 지에 근거하여 분류될 수 있다. 작용은 국소(국부), 장관(시스템-전체 효과이지만, 위장관을 통해 전달됨), 또는 비경구(전신 작용이지만, GI 관 이외의 경로로 전달됨), 흡입에 의해 폐를 통한 것일 수 있다.
국소 투여는 국부 효과를 강조하며, 물질은 이의 작용이 요망되는 위치에 직접 적용된다. 그러나, 때로 용어 국소는 반드시 물질의 표적 효과를 포함하지 않으며, 신체의 국부적인 영역 또는 신체 부위의 표면에 적용되는 것으로 정의될 수 있으며, 이는 분류를 오히려 적용 위치에 기반한 분류의 변형으로 만든다. 장관 투여에서, 요망되는 효과는 전신적(비-국소적)이며, 물질은 소화관을 통해 제공된다. 비경구 투여에서, 요망되는 효과는 전신적이며, 물질은 소화관 이외의 경로에 의해 제공된다.
국소 투여를 위한 비제한적인 예는 표피(피부에의 적용), 예를 들어, 알레르기 시험 또는 전형적인 국소 마취, 흡입, 예를 들어, 천식 약물치료, 관장, 예를 들어, 장의 이미징을 위한 조영 매질, 점안액(결막 위), 예를 들어, 결막염에 대한 항생제, 점이액, 예를 들어, 외이도염에 대한 항생제 및 코르티코스테로이드, 및 신체의 점막을 통한 것들을 포함할 수 있다.
장관 투여는 위장관의 임의의 부분을 수반하고 전신 효과가 있는 투여일 수 있다. 예는 입(경구)에 의한 것들, 정제, 캡슐 또는 점적액과 같은 많은 약물, 위 영양 튜브, 십이지장 영양 튜브, 또는 위조루술에 의한 것들, 많은 약물 및 경장 영양제, 및 직장으로의 것들, 좌제의 다양한 약물을 포함할 수 있다.
비경구 투여의 예는 정맥내(정맥으로), 예를 들어, 많은 약물, 동맥내(동맥으로) 총 비경구 영양, 예를 들어, 혈관경련수축의 치료에서 혈관확장 약물 및 색전증의 치료를 위한 혈전용해 약물, 골내 주입(골수로), 근내, 대뇌내(뇌 실질로), 대뇌실내(대뇌 심실 시스템으로), 경막내(척주관으로의 주입), 및 피하(피부 아래)를 포함할 수 있다. 이들 중에서, 골내 주입은, 골수가 정맥 시스템으로 직접 배출되므로 사실상 간접적인 정맥내 접근이다. 정맥내 접근이 어려울 때 약물 및 체액에 대한 골내 주입이 응급 의학과 및 소아과에서 때때로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복강내 주입"또는 "IP 주입"은 배막(체강)으로의 물질의 주입을 지칭한다. IP 주입은 인간보다 동물에게 더 자주 적용된다. 일반적으로, IP 주입은 다량의 혈액 대체액이 필요하거나, 저혈압 또는 다른 문제가 정맥내 주입에 적합한 혈관의 사용을 방해하는 경우 바람직할 수 있다.
II. 본 발명
특정 양태에서, 본 개시내용은 의학적 검출 또는 대상체 또는 생물학적 샘플에서 암성 종양 또는 종양 세포의 검출/이미징을 위한 가돌리늄-표지된 알킬포스포콜린 유사체의 용도에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하기 위한 가돌리늄-표지된 알킬포스포콜린 유사체의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 가돌리늄-표지된 알킬포스포콜린 유사체 및 그러한 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
A. 중성자 포획 요법
중성자 포획 요법(NCT)은 원발성 뇌 종양 및 재발 두경부암과 같은 국소 침습성 악성 종양을 치료하기 위한 비-침습적 치료 방법이다. NCT에서, 환자에게 먼저 느린 중성자를 포획하기 위한 높은 성향 또는 단면(σ)을 갖는 비-방사성 동위원소를 함유하는 종양 국소화 약물을 주입한다("포획제"). 포획제의 단면은 수소, 산소 및 질소와 같은 조직에 존재하는 다른 원소의 단면보다 수 배 더 크다. 두 번째 단계에서, 환자에게 초온도 중성자를 방사시키는데, 이들은 조직을 관통하면서 에너지를 잃은 후, 포획제에 흡수된다. 그 뒤에 포획제는 암성 조직을 효과적으로 사멸시킬 수 있는 고-에너지 하전된 입자를 방출한다.
NCT에서 지금까지의 모든 임상 경험은 비-방사성 동위원소 boron-10을 포획제로서 사용한다. 그러나, 본원에 기재된 Gd-표지된 PLE 유사체는 이상적인 중성자 포획 요법제일 수 있는데, 그 이유는 이러한 화합물이 악성 종양 선택성을 나타내고, 157Gd이 임의의 안정한 뉴클레오티드의 가장 높은 열 중성자 단면, 즉 붕소의 8배인 25900반(barn)을 갖기 때문이다.
B. MRI 검출/이미징
기재된 화합물은 일반적인 넓은 스펙트럼 종양 이미징 및 특성화를 위한 최초의 장기간-지속되는 종양-특이적 MR 조영제이다. 또한, 본원에 기재된 화합물인 장기간-지속되는 종양-특이적 MR 조영제는 화학요법 및 방사선요법 둘 모두에 대한 치료 반응 모니터에 사용하기에 적합하고, MRI 유도된 외부 빔 방사선요법에 적합한 종양 조영제이다.
암 방사선요법의 과정은 5 내지 7주의 시간틀 동안 연장될 수 있다. 요법은 매일 전달되므로, 단기간-지속되는 MR 조영제의 투여는 신장 독성으로 인해 비실용적이다. 따라서, 수 분 내지 수 시간보다는 수 주의 생물학적 반감기를 갖는 장기간-지속되는 종양 특이적 조영제(예를 들어, 기재된 화합물)는 외부 빔 방사선요법에 이상적일 수 있다.
조영제는 종양에 적절한 제제 축적을 허용하기 위해 치료 시뮬레이션을 시작하기 며칠 전에 투여될 것이다. 부스트(boost) 용량은 치료 과정 중 매주 또는 격주로 투여되어야 할 수 있다. MRI 시뮬레이션을 수행하고, 치료 계획을 수립할 것이다. 이후 환자를 이제 상업적으로 이용 가능한 MRI 유도된 방사선치료 시스템을 사용하여 치료할 것이고, 이러한 MRI 유도된 방사선치료 시스템이 빠른 치료내 이미징을 허용하므로, 그 때 장기간-지속되는 종양-표적화 조영제를 사용하여 용량 전달을 최적화하고 치료 전달 중에 종양 이동을 추적할 것이다.
그러한 방법을 사용하여, 이동하는 종양은 치료 과정 동안 그러한 제제를 사용하여 추적될 수 있다. 그러나, 상기 지적된 바와 같이, 기재된 장기간-지속되는 종양 특이적 MRI 조영 이미징제의 유용성은 방사선요법을 훨씬 뛰어 넘는다. 그러한 이미징제는 방사선요법 뿐만 아니라 화학요법의 반응 모니터링에도 사용될 수 있다. 이것이 실현 가능하기 위해서는 종양 세포에 유지될 장기간-지속되는 종양 특이적 이미징제가 실제로 필요하다. 종양 세포가 아폽토시스를 통해 사멸되거나 분열 카타스트로피(catastrophe)를 겪으면, 이미징제는 종양 세포로부터 방출되어, 결과로서 얻은 MRI 신호의 변화로 이어지는데, 이는 치료 반응의 평가를 가능하게 한다.
C. 가돌리늄-표지된 PLE 유사체
기재된 구조는 알킬포스포콜린 담체 백본을 이용한다. 일단 합성되면, 제제는 종양 선택성을 유지하면서 이들을 주입에 적합하게 하는 제형 특성을 지녀야 한다. Gd-PLE 유사체의 비제한적인 예시적인 시리즈가 후술된다(추가의 비제한적인 예는 종래에 기술되었다). 도시된 구조는 최종 이미징제 또는 치료제를 생산하기 위해 가돌리늄 이온이 킬레이팅된 킬레이팅 모이어티를 포함한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
D. 예시적인 Gd-PLE 유사체를 합성하는 방법
화합물 1의 제안된 합성을 하기에 나타낸다. 합성의 첫 번째 단계는 문헌[Org Synth, 2008, 85, 10-14]이 기재된 것과 유사하다. 합성은 사이클렌에서 시작되어 DO3A 트리스-Bn 에스테르로 전환된다. 이후 중간체를 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 NM404와 컨쥬게이션한다. 마지막으로, 벤질 보호기를 촉매 수소화에 의해 제거한다.
Figure pct00019
화합물 2의 합성을 하기에 나타낸다. 이것은 DO3A 트리스-Bn 에스테르에서 시작되어 3-(브로모-프로프-1-이닐)-트리메틸실란으로 알킬화된다. 알킬화 후, 트리메틸실릴 기를 제거하고, 중간체 아세틸렌을 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 NM404와 커플링한다. 합성의 마지막 단계에서 벤질기를 제거하고, 삼중 결합을 동시에 수소화한다.
Figure pct00020
화합물 5 및 6은 동일한 전구체, DTPA 디안하이드라이드 및 18-p-(3-하이드록시에틸-페닐)-옥타데실 포스포콜린으로부터 하기 반응식에 도시된 대로 합성될 수 있다.
Figure pct00021
NOTA-NM404 컨쥬게이트는 유사한 방식으로 합성될 수 있다. 하나의 비제한적인 예는 NOTA-NM404 컨쥬게이트 7이다:
Figure pct00022
E. 투여 형태 및 투여 방법
임의의 투여 경로가 기재된 Gd-PLE 유사체를 대상체에게 투여하기에 적합할 수 있다. 한 구체예에서, 기재된 유사체는 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 기재된 유사체는 임의의 다른 적합한 전신 전달, 예를 들어, 경구, 비경구, 비내, 설하, 직장, 또는 경피 투여를 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 기재된 유사체는, 예를 들어, 흡입에 의해 비강 시스템 또는 입을 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 기재된 유사체는 복강내 주입 또는 IP 주입을 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 기재된 유사체는 약학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 그러나, 다른 염이 유사체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 유사체의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 비제한적으로 포함한다.
기재된 유사체가 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 기재된 알킬포스포콜린 유사체가 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 임의의 비율의 모든 그러한 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용은 또한 기재된 유사체 중 하나 이상을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 사용하는 방법을 포함한다. 바람직하게는 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여용 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰풀, 자동-주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 통상적인 정제 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위한 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합된다. 유사체가 혼입될 수 있는 경구 또는 주입에 의한 투여를 위한 액체 형태는 수용액, 적합하게는 착향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예를 들어, 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유로 착향된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서(elixirs) 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
기재된 유사체는 주입 가능한 담체 시스템과 조합하는 것을 포함하여, 약학적으로 주입 가능한 투여 형태로 제형화될 때 특히 유용하다. 본원에서 사용되는 주입 가능한 및 주입 투여 형태(즉, 비경구 투여 형태)는 활성 약물 물질을 캡슐화하는 인지질을 갖는 리포솜 주입액 또는 지질 이중층 소포를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 주입액은 비경구용으로 의도된 멸균 제조물을 포함한다.
5개의 별개의 주입제 부류가 USP에 정의되어 있다: 에멀젼, 지질, 분말, 용액 및 현탁액. 에멀젼 주입액은 비경구로 투여되도록 의도된 멸균의 발열원-비함유 제조물을 포함하는 에멀젼을 포함한다. 용액 주입을 위한 지질 복합체 및 분말은 비경구용 용액을 형성하기 위한 재구성을 위해 의도된 멸균 제조물이다. 현탁액 주입을 위한 분말은 비경구용 현탁액을 형성하기 위한 재구성을 위해 의도된 멸균 제조물이다. 리포솜 현탁 주입액을 위해 동결건조된 분말은 지질 이중층 내에 또는 수성 공간에 활성 약물 물질을 캡슐화하는데 사용되는 인지질을 갖는 지질 이중층 소포와 같이, 리포솜의 혼입을 허용하는 방식으로 제형화된 비경구용 재구성을 위해 의도된 멸균 동결 건조된 제조물이며, 이로써 제형은 재구성시 형성될 수 있다. 용액 주입을 위해 동결건조된 분말은 동결건조("냉동 건조")에 의해 제조된 용액을 위해 의도된 투여 형태이며, 이 과정은 매우 낮은 압력에서 동결된 상태의 생성물로부터 물을 제거하는 것을 포함하며, 그 이후 액체의 첨가는 주입을 위한 요건의 모든 측면을 준수하는 용액을 생성한다. 현탁 주입액을 위해 동결건조된 분말은 적합한 유체 매질 중에 현탁된 고체를 함유하는 비경구용으로 의도된 액체 제조물이며, 이는 멸균 현탁액에 대한 요건의 모든 측면을 준수하고, 현탁액을 위해 의도된 약제는 동결건조에 의해 제조된다. 용액 주입액은 적합한 용매 또는 주입에 적합한 상호 혼화성 용매의 혼합물에 용해된 하나 이상의 약물 물질을 함유하는 액체 제조물을 포함한다.
용액 농축 주입액은 적합한 용매의 첨가시 주입을 위한 요건의 모든 측면을 준수하는 용액을 제공하는 비경구용 멸균 제조물을 포함한다. 현탁 주입액은 액체상의 전체에 걸쳐 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 제조물(주입에 적합함)를 포함하며, 입자는 불용성이고, 이에 따라 오일상은 수성상 전체에 분산되거나 또는 그 반대로 된다. 현탁 리포솜 주입액은 리포솜(지질 이중층 내에 또는 수성 공간에 활성 약물 물질을 캡슐화하는데 사용되는 인지질을 일반적으로 함유하는 지질 이중층 소포)이 형성되는 방식으로 수성상 전체에 분산된 오일상을 갖는 액체 제조물(주입에 적합함)이다. 현탁 초음파처리된 주입액은 액체상 전체에 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 제조물(주입에 적합함)이며, 이 때 입자는 불용성이다. 또한, 기체가 현탁액을 통해 버블링됨에 따라 생성물은 초음파처리되어 고체 입자에 의한 미소구체의 형성을 초래할 수 있다.
비경구 담체 시스템은 용매 및 공용매, 용해제, 습윤제, 현탁화제, 증점제, 에멀젼화제, 킬레이팅제, 완충제, pH 조정제, 항산화제, 환원제, 항균 보존제, 증량제, 보호제, 장력 조정제, 및 특수 첨가제와 같은 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제를 포함한다.
다음 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 다음 실시예로부터 당업자에게 명백할 것이며 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속한다.
III. 실시예
개요:
실시예 1에서, 본 발명자들은 방사성 금속 동위원소를 킬레이팅하는 유사체 화합물의 합성을 위한 용도를 또한 보여주는 예시적인 합성을 제공한다.
실시예 2에서, 본 발명자들은 킬레이팅제 및 NM404의 요오드 부분 대신 치환된 킬레이팅된 금속을 갖는 유사체(Gd-DO3A-404)가 고형 종양 조직에 의해 흡수되어(및 고형 종양 조직에서 이미징될 수 있음), 기재된 금속 킬레이트를 TRT 및/또는 이미징제로서 사용하기 위한 개념 증명을 제공한다는 것을 입증한다.
실시예 3에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404의 안정성을 입증한다.
실시예 4에서, Gd-DO3A-404의 자기 공명(MR) 이완 특성(r1 및 r2)을 특성화한다.
실시예 5에서, 본 발명자들은 두 상이한 종양 모델에서 Gd-DO3A-404의 종양-표적화 능력 및 흡수 동력을 입증하기 위해 실시예 2의 결과를 확장시켰다.
실시예 6에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404에 대한 생체내 생체분포 데이터를 보고한다.
실시예 7에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404의 종양-표적화 성질이 NM404 표적화 모이어티에 존재함을 입증한다. 구체적으로, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404의 종양 흡수 및 잔류 데이터를 DOTA-킬레이팅된 Gd3+(DOTAREM®)을 사용하여 수득된 동일한 데이터와 비교한다.
실시예 8에서, 본 발명자들은 동소 아교모세포종 모델에서 Gd-DO3A-404 흡수를 입증한다.
실시예 9에서, 본 발명자들은 옆구리 A549 이종이식 마우스에 투여된 후 Gd-DOA-404에 대한 생체분포 데이터를 개시한다.
실시예 10에서, 본 발명자들은 삼중-음성 유방암 모델에서 Gd-DO3A-404 흡수를 입증한다.
실시예 11에서, 본 발명자들은 두 동소 이종이식 모델에서 Gd-DO3A-404 흡수를 입증한다.
실시예 12에서, 본 발명자들은 MRI 조영제로서 작용하는 가돌리늄 킬레이트 Gd-DO3A-404, 및 PET 조영제로서 작용하는 구리 방사성핵종 Cu-64 킬레이트 64Cu-DO3A-404의 동시 흡수 및 이미징(PET 및 MRI)를 입증한다.
실시예 1: 금속 킬레이팅된 DO3A-404의 합성
본 실시예에서, 본 발명자들은 한 예시적인 인지질 킬레이트인 Gd-DO3A-404를 합성하는데 사용된 합성 반응식을 보여준다.
Gd-DO3A-404를 합성하기 위한 반응식:
Figure pct00023
실시예 2: 생체내 이미징 개념 증명
본 실시예에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404를 MRI 조영제로서 사용하여 종양의 성공적인 생체내 MRI 이미징을 입증한다.
Gd-DO3A-404 제제의 종양 흡수에 대한 생체내 이미징을 개념 증명하기 위해, 옆구리 A549 종양(비소세포폐암) 이종이식편을 지닌 누드 무흉선 마우스를 스캔하였다. Gd-DO3A-404 제제(2.7 mg)를 꼬리 정맥 주입을 통해 전달하였다. 마우스를 마취시키고 조영제 투여 전 및 조영제 전달 후 1, 4, 24, 48 및 72시간에 스캐닝을 수행하였다. 이미징은 부피 구적 코일을 지닌 4.7T Varian 전임상 MRI 스캐너에서 수행하였다. T1-강조 이미지는 모든 이미징 시점에 패스트 스핀 에코 스캔(fast spin echo scan)을 이용하여 다음 펄스 시퀀스 파라미터로 획득하였다: 반복 시간 (TR) = 206 ms, 에코 간격 = 9 ms, 에코 트레인 길이 = 2, 유효 에코 시간 (TE) = 9 ms, 평균 10개, 40x40 mm2의 시야, 192x192 매트릭스, 각 1mm 두께의 10개 슬라이스.
도 2에서 알 수 있듯이, 주입-후 24시간까지 종양의 MRI 이미징이 크게 향상되었다.
이러한 결과는 알킬포스포콜린 유사체의 차등적인 흡수 및 잔류가 본원에 기재된 가돌리늄 킬레이팅된 유사체에 대해 유지됨을 입증한다. 따라서, 기재된 가돌리늄 킬레이트는 임상적 치료 및 이미징 용도에 용이하게 적용될 수 있다.
실시예 3: Gd-DO3A-404의 안정성
본 실시예에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404와 관련된 유리 Gd 농도를 정량하였다. 결과는 Gd-DO3A-404가 상당히 안정하고, 킬레이팅된 Gd(III) 이온을 실질적으로 유지함을 보여준다. 따라서, 이것은 이미징 및/또는 치료 용도에 사용하기 위한 종양-표적화제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명자들은 유리 Gd(III) 이온 농도를 정량하기 위해 통상적으로 사용되는 몇 가지 방법을 고려하였다. 첫째, 본 발명자들은 발색 리간드를 사용하는 것을 고려하였다. 예를 들어, 크실레놀 오렌지를 사용하여, 유리 Gd(III)가 1 μM의 농도 아래로 신뢰할 수 있게 검출될 수 있다. 상기 검출 한계는 이와 관련하여 유리 Gd를 신뢰할 수 있게 탐지하기에는 너무 높다. 5-Br-PADAP 리간드는 0.1 μM Gd(III) 아래의 상당히 낮은 검출 한계를 제공한다. 그러나, 본 발명자들은 리간드와 Gd-DO3A-404 사이의 유해한 상호작용을 관찰하였는데, 이는 상기 방법을 이와 관련하여 사용할 수 없게 만들었다.
다음으로, 본 발명자들은 막-기반 분리 접근법을 고려하였다. 그러나, 그러한 방법은 막에 의한 유리 Gd의 잔류로 인해, 이와 관련하여 문제가 되는 것으로 드러났다.
다른 대안을 고려한 후에, 본 발명자들은 선택적인 킬레이팅 및 유리 Gd의 분리에 의해 유리 Gd 농도를 정하기로 결정했다. 본 발명자들은 CHELEX® 고체상 추출에 의해 Gd-DO3A-404 복합체를 유리 Gd(III) 이온으로부터 분리하였다(문헌[Raju, et al., J. Anal. At. Spectrom. 25 (2010), 1573-1580]에 기재된 바와 같음). 구체적으로, 다가 전이 및 희토류 금속의 유리 이온 종에 대해 매우 높은 친화도를 갖는 고정된 리간드(이미노디아세테이트)를 포함하는 CHELEX® 고체상 추출 컬럼을 사용하여, Gd를 잔류시킨 후 알려진 비율의 킬레이팅된 Gd-DO3A-404 및 산-분해된 Gd-DO3A-404를 이용하여 용리시켰다. 샘플을 자기 섹터 ICP-MS에 의해 분석하여 유리 Gd의 농도를 결정하였다. 유리 Gd 농도는 0.081%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: Gd-DO3A-404는 T 1 -강조 이미징을 위한 유리한 이완성을 보여준다
본 실시예에서, 본 발명자들은 일반적으로 사용되는 조영제의 특성에 대해 유리하게 비교되는, Gd-DO3A-404의 자기 공명 이완 특징을 특성화하였다.
초기 연구를 위해, 이완성은 4.7T에서 측정되었다. R1 이완율과 농도 사이의 선형 관계에 의해 정의되는 종방향 이완성은 역전 회복 스핀 에코 시퀀스를 사용하여 측정되었다.
더 높은 이완성은 T1-강조 이미지에서 더 밝은 신호를 발생시키므로, 보다 큰 T1-강조 신호 향상 가능성을 나타낸다. Gd-DOTA-404 제제의 5개의 상이한 농도에서 R1(=1/T1) 대 농도를 플롯팅하고 결과로서 얻은 라인의 방정식을 결정함으로써(도 3, 좌측 패널 참조), 본 발명자들은 혈장에서 5.74 s-1/mM의 종방향 이완성을 계산하였다. 이것은 임상 T1 단축 조영제(예를 들어, DOTOAREM®)에 대해 유리하게 비교되며, 이러한 전계 강도에서 2-3 s-1/mM의 이완성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
유사하게, Gd-DOTA-404 제제의 5개의 상이한 농도에서 R2 대 농도를 플롯팅하고 결과로서 얻은 라인의 방정식을 결정함으로써(도 3, 우측 패널 참조), 본 발명자들은 혈장에서 20.4 s-1/mM의 횡방향 이완성을 계산하였다. 따라서, r2 이완성은 또한 Gd-DOTA-404를 조영제로서 사용할 때 유리하게 증가한다(도 3, 우측 패널 참조).
염수, 부형제 및 혈장에서 제제의 r1의 결정은 이것이 일관되게 단축된 T1 시간을 발생시킴을 보여주었다. 표 1을 참조하라.
표 1: Gd-DO3A-404의 종방향 이완성(r1) 및 횡방향 이완성(r2)
Figure pct00024
이러한 데이터는 기재된 가돌리늄 킬레이팅된 유사체가 자기 공명 영상 적용에 효과적인 조영제일 것임을 입증한다.
실시예 5: 다발 종양 모델에서 생체내 암 이미징
실시예 2의 이러한 확장에서, 본 발명자들은 MRI 조영제로서 Gd-DO3A-404를 사용하여, 두 별개의 옆구리 종양 유형에서 선택적인 흡수 및 생체내 MRI 이미징을 입증한다.
인간 암의 설치류 모델에서 흡수 및 잔류를 시험하기 위해, A549(인간 비소세포 폐암, NSCLC) 및 U87(인간 신경아교종)의 두 별개의 종양 유형에 대한 옆구리 이종이식편을 마우스에서 확립하였다. 각 모델에 대해 N = 3. 조영제-전 이미징을 위해, 종양 및 복부의 T1-W 이미지(도 4; 가장 좌측의 2개 이미지) 및 종양의 T1 맵을 수득하였다.
0시에("조영제"), 2.5 mg의 Gd-DO3A-404(약 12 mmol/체질량 kg)를 정맥내 주입에 의해 마우스에게 전달하였다. 동물을 조영제-전 및 조영제-후 1시간 내지 7일 사이의 다양한 시점(1시간, 24시간, 48시간, 3일, 4일 및 7일 후)에 스캐닝하였다. 종양과 복부의 T1-강조 영상과 함께, 종양의 T1 맵을 각 시점에 대해 획득하였다(도 4 및 5 참조).
NSCLC 모델에서, Gd-DO3A-404 흡수는 즉각적이지 않았고, 조영제-후 24-48시간에 최대에 도달하였다(도 4). 흡수는 수 일 동안 유지되었다(도 5). U87 모델에서, 흡수는 더 빨랐고(이미 전달한 지 1시간 후에 관찰 가능; 도 4 참조) 더 높은 수준에 도달하는 것으로 나타났으며, 더 오랜 기간 동안 유지되었다(도 5 참조).
이러한 관찰은 정량된 데이터에 의해 확인되었고, Gd-DO3A-404 전달 후 종양 대 근육 T1-강조 신호 비는 대략 두 배가 되었다(도 6). 종양 신호의 증가는 A549 종양과 비교하여 U87 종양에서 더 빠르고 더 길었다. 도 7에서 볼 수 있듯이, 둘 모두의 종양 유형에 대한 R1 이완율은 조영제 48시간 후에 현저하게 증가하였다.
이러한 결과는 다중 종양 유형에서 알킬포스포콜린 유사체의 차등적인 흡수 및 잔류가 본원에 기재된 가돌리늄 킬레이팅된 유사체에 대해 유지됨을 입증한다. 따라서, 기재된 가돌리늄 킬레이트는 임상적 치료 및 이미징 용도에 용이하게 적용될 수 있다.
실시예 6: Gd-DO3A-404의 생체내 생체분포를 결정하기 위한 MRI의 사용
본 실시예에서, 본 발명자들은 조영제 투여 후 Gd-DO3A-404의 생체내 생체분포를 결정하였다(실시예 5 참조). 실시예 4에 기재된 실험을 수행하는 과정 동안, 본 발명자들은 생체분포를 관찰하기 위해 마우스의 복부에서 T1-강조 스포일드 구배(SPGR) 이미지를 또한 획득하였다. 이미징된 복부 단면은 심근(도 8-12, 상부 이미지), 간(도 8-12, 중심 이미지) 및 신장(도 8-12, 하부 이미지)을 포함하였다. 조영제-전(도 8), 조영제 1시간 후(도 9), 24시간 후(도 10), 4일 후(도 11) 및 7일 후(도 12) 이미지가 도시된다.
심근 및 혈액 풀에서, Gd-DO3A-404 조영제는 거의 최대 하루 동안 순환하며, 그 후 관찰된 임의의 신호는 추가 흡수가 아닌 잔류 때문이다. 간 및 신장에서 Gd-DO3A-404 조영제는 시간 경과에 따라 실질적으로 제거되고, 간을 통해 더 빠른 제거가 발생하고, 신장을 통해 보다 장기적인 제거가 발생한다. 특히, Gd-DO3A-404 조영제는 관련된 알킬포스포콜린 유사체와 유사한 간담즙 배설을 포함하는 P-운동 프로파일을 나타낸다.
실시예 7:
Gd-DO3A-404 표적화 모이어티는 종양-선택적인 및 지속적인 흡수를 촉진한다
본 실시예에서, 본 발명자들은 종양 조직에서의 Gd-DO3A-404의 선택적인 흡수 및 잔류가 사실상 가돌리늄 금속 또는 이의 킬레이팅제에 의한다기 보다 종양-표적화 인지질 모이어티("404" 모이어티; 도 1 참조)에 의해 촉진된다는 것을 입증한다. 따라서, 본 실시예는 효과적인 종양-표적화 조영제가, 이들이 기재된 종양-표적화 인지질 모이어티를 포함하는 한, 특정 킬레이팅제를 갖는 것으로 한정되지 않는다는 것을 입증한다.
흡수 및 잔류가 "404" 모이어티의 표적화로 인한 것임을 확인하기 위해, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404의 흡수와 DOTA-킬레이팅된 Gd3+(DOTAREM®)의 흡수를 동일한 종양 모델(옆구리 U87 종양을 지닌 마우스) 및 이미징 시나리오에서, 각각 동일한 몰 수를 이용하여 직접 비교하였다. 도 13에서 볼 수 있듯이, DOTAREM®의 흡수 및 제거는 Gd-DO3A-404의 흡수 및 제거보다 훨씬 더 빠르다.
본 발명자들은 종양 대 근육 비를 정량하고, 이를 기준선 스캔과 비교하였다. 도 14에서 볼 수 있듯이, DOTOREM® 흡수는 Gd-DO3A-404와 비교하여 덜 현저하였고, 몇몇 초기 시점에서만 현저하였다.
이러한 결과는 킬레이팅제 및 킬레이팅된 금속(Gd-DO3A 모이어티)이 아닌 Gd-DO3A-404의 인지질 표적화 모이어티(404 모이어티)가 관찰된 선택적인 종양 흡수 및 잔류의 원인임을 보여준다. 따라서, 다양한 상이한 킬레이팅 모이어티가 기재된 킬레이트의 선택적인 종양 흡수 및 잔류 특성에 영향을 미치지 않으며 사용될 수 있다.
실시예 8: 동소 신경아교종 모델에서 Gd-DO3A-404의 뇌 종양 흡수
본 실시예에서, 본 발명자들은 더 높은 투여량의 Gd-DO3A-404가 뇌 종양 조직을 성공적으로 표적화하기 위해 혈-뇌 장벽을 통과할 수 있음을 입증한다.
종양 및 동일계내, 특히 뇌에서의 전이를 검출하기 위한 Gd-DO3A-404의 용도를 조사하기 위해, 본 발명자들은 뇌에 주입된 암 줄기 세포를 이용한 동소 아교모세포종 모델을 생성하였다. 모델을 생성하기 위해, 마우스의 뇌에 동소 아교모세포종 줄기 세포주 12.6의 세포를 주입하였다. T2-강조 MRI로 모니터된 충분한 종양 성장 후에, 본 발명자들은 조영제-전 및 Gd-DO3A-404의 두 상이한 용량(2.5 또는 3.7 mg; 약 0.12-0.18 mmole/kg)의 전달 후(24-72시간)에 대상체를 이미징하였다.
옆구리 이종이식편에 사용된 더 낮은 용량에서, 뇌 흡수는 관찰되지 않았다(도 15, 상부 패널 참조). 전달된 낮은 용량이 상대적으로 낮았기 때문에(임상 환경에서 체중 kg 당 전달된 것과 동일한 순서로), 본 발명자들은 또 다른 동물 그룹에 대한 용량을 증가시켰다. 이러한 그룹에서, 본 발명자들은 한 대상체에서 흡수를 관찰하였다(도 15, 하부 패널). 상기 결과는 혈-뇌 장벽(BBB)이 뇌 종양 흡수에 중요한 역할을 할 수 있으며, 투여량이 BBB를 통한 조영제의 통과를 촉진하도록 "조율"될 수 있음을 나타낸다.
실시예 9: 옆구리 A549 이종이식 마우스에서 Gd-DO3A-404에 대한 생체내 생체분포 데이터
실시예 6의 이러한 확장에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404가 투여된 후 이의 생체내 생체분포를 추가로 조사하였다. 구체적으로, 조직 생체분포는 Gd-DO3A-404 투여 72시간 후에 A549-옆구리 보유 마우스에서 측정되었다. 누드 무흉선 마우스를 희생시키고, 관류하고, 조직을 수집하여 고해상도(자기-섹터) 유도적으로-커플링된 플라즈마 질량 분석법(SF-ICPMS)에 의해 Gd에 대해 정량하였다. n = 3마리 마우스.
도 16에서 볼 수 있듯이, Gd-DO3A-404는 종양 조직에 의해 선택적으로 흡수되었고, 이는 종양 조직으로의 표적화된 전달을 위한 기재된 알킬포스포콜린 유사체의 적합성을 다시 입증하였다.
실시예 10: 삼중-음성 유방암 모델에서 Gd-DO3A-404의 흡수
본 실시예에서, 본 발명자들은 유방암 조직에 대한 Gd-DO3A-404의 성공적인 표적화를 입증한다.
알파-베타 결정질 과발현 마우스(삼중 음성 유방암 모델)는 투여 전 및 Gd-DO3A-400의 투여 24시간 후 및 48시간 후에 MR 이미징되었다(n = 4). 도 17에서 볼 수 있듯이, 48시간 동안, 조영제는 유방암 조직에 흡수되어 국소화되었다.
본 실시예는 기재된 알킬포스포콜린 금속 킬레이트가 광범위한 고형 종양 조직을 표적화하는데 이용될 수 있음을 예시한다.
실시예 11: 동소 모델에서 Gd-DO3A-404의 흡수
본 실시예에서, 본 발명자들은 두 상이한 동소 이종이식 모델에서 Gd-DO3A-404의 성공적인 표적화를 입증한다.
동소 U87 이종이식편을 갖는 NOD-SCID 마우스를 투여-전, Gd-DO3A-404의 투여 24시간 후, 및 48시간 후에 이미징하였다. 도 18(좌측 패널)에서 볼 수 있듯이, 조영제는 종양 조직에 의해 차등적으로 흡수되었다(화살표 참조).
동소 GSC 115를 Gd-DO3A-404의 투여 24시간 후에 이미징하였다. GSC는 인간 신경아교종 환자로부터 분리된 인간 신경아교종 줄기 세포 모델이다. 도 18(우측 패널)에서 볼 수 있듯이, 조영제는 종양 조직에 의해 차등적으로 흡수되었다(화살표 참조).
본 실시예는 기재된 알킬포스포콜린 금속 킬레이트가 광범위한 고형 종양 조직을 표적화하는데 이용될 수 있음을 예시한다.
실시예 12: Gd-DO3A-404 및 64 Cu-DO3A-404 둘 모두에 의한 종양 표적화를 입증하는 동시 PET/MR 이미징
본 실시예에서, 본 발명자들은 Gd-DO3A-404 및 64Cu-DO3A-404 둘 모두의 종양 표적화 조영제(MRI의 경우 Gd-DO3A-404 및 동시 PET 이미징의 경우 64Cu-DO3A-404)로서의 성공적인 사용을 입증한다.
동시 이미징은 임상 Pet/MRI 스캐너를 사용하여 수행되었다. 64Cu-DO3A-404는, 양전자 방출 방사성핵종인 64Cu가 Gd 대신 킬레이팅 모이어티에 킬레이팅되는 것을 제외하고, Gd-DO3A-404와 동일한 구조를 갖는다. 64Cu-DO3A-404를 합성하였다(및 본원에 개시된 방법을 사용하여 합성할 수 있다; 예를 들어, 실시예 1 참조). 64Cu-DO3A-404 및 Gd-DO3A-404 킬레이트 둘 모두를 옆구리 U87(인간 신경아교종) 이종이식편을 지닌 래트에게 동시에 주입하였다.
U87 옆구리 이종이식편의 T1-강조 스캔을 임상 3.0T PET/MR을 이용하여 수득하였다. 래트를 투여-전 및 Gd-DO3A-404 투여 24시간 후에 이미징하였다. 결과로서 얻은 MR 이미지는 Gd-DO3A-404 조영제의 선택적인 종양 흡수를 입증한다(도 19; 화살표는 종양 위치를 보여줌).
Gd-DO3A-404(MRI 조영제) 및 64Cu-DO3A-404(PET 조영제) 둘 모두의 동시 투여 24시간 후에 U87-옆구리 보유 래트의 동시 PET/MR 스캔을 수득하였다. 도 20에서 볼 수 있듯이, 융합된 T1-강조 MR 및 PET 이미지는 옆구리 및 복부에서 조영제의 탁월한 공동국소화 및 활성을 나타내었다(화살표는 종양을 가리킴). 종양은 T1 및 T2 MRI 이미지 둘 모두에서 향상되었다(도 20). 또한, 동시 PET 스캔은 64Cu-DO3A-404 PET 조영제의 종양 흡수를 입증하며(도 20), 이는 종양 이미징(예를 들어, PET 이미징) 및 방사선요법 응용에서 Gd가 방사성 금속으로 치환된 기재된 킬레이트를 사용하기 위한 개념 증명을 제공한다.
요약하면, 이러한 실시예는 본원에 기재된 바와 같은 적절한 종양-표적화 인지질 모이어티를 포함하는 가돌리늄 금속 킬레이트가 다중 암 유형에서 신호-향상 흡수 및 잔류를 나타내는 효과적인 MRI 조영제일 수 있음을 입증한다. 그러한 조영제는 높은 공간 해상도로 암 및 전이의 검출, 특성화, 및 병기 결정을 용이하게 할 것이다. 또한, 가돌리늄의 높은 중성자 포획 단면으로 인해, 그러한 제제는 또한 암의 표적화된 중성자 포획 요법에 응용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예 및 용도는 본원에 기재된 본 발명의 명세 및 실시에 대한 고려로부터 당업자에게 명백할 것이다. 모든 학술지 인용 및 미국/외국 특허 및 특허 출원을 포함하여, 어떤 이유로든 본원에 인용된 모든 참고문헌은 구체적으로 및 전체적으로 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명은 본원에 예시되고 설명된 특정 시약, 제형, 반응 조건 등에 한정되지 않고, 하기 청구 범위의 범위 내에서 도출된 이의 변형된 형태를 포함하는 것이 이해된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00025

    상기 식에서, R1은 하나 이상의 가돌리늄(Gd) 원자에 킬레이팅된 킬레이팅제를 포함하고;
    a는 0 또는 1이고;
    n은 12 내지 30의 정수이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Y는 -H, -OH, -COOH, -COOX, -OCOX, 및 -OX로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 X는 알킬 또는 아릴알킬이고;
    R2는 -N+H3, -N+H2Z, -N+HZ2, 및 -N+Z3으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 각 Z는 독립적으로 알킬 또는 아로알킬이고;
    b는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 가돌리늄 원자가 Gd(III) 이온의 형태인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 킬레이팅제가 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(DO3A) 및 이의 유도체; 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세트산(NODA) 및 이의 유도체; 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA) 및 이의 유도체; 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA) 및 이의 유도체; 1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-디아세트산(NODAGA) 및 이의 유도체; 1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸,1-글루타르산-4,7,10-트리아세트산(DOTAGA) 및 이의 유도체; 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA) 및 이의 유도체; 1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸-4,11-디아세트산(CB-TE2A) 및 이의 유도체; 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(DTPA), 이의 디에스테르, 및 이의 유도체; 2-사이클로헥실 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(CHX-A"-DTPA) 및 이의 유도체; 데포록사민(DFO) 및 이의 유도체; 1,2-[[6-카르복시피리딘-2-일]메틸아미노]에탄(H2dedpa) 및 이의 유도체; 및 DADA 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, a가 1 (지방족 아릴-알킬 사슬)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0 (지방족 알킬 사슬)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 (아실포스포리피드 시리즈)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, n은 12 내지 20의 정수인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, Y가 -OCOX, -COOX 또는 -OX인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, X가 -CH2CH3 또는 -CH3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 (알킬포스포리피드 시리즈)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 18인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -N+Z3인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 각 Z가 독립적으로 -CH2CH3 또는 -CH3인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 각 Z가 -CH3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 가돌리늄 원자에 킬레이팅되는 킬레이팅제가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031
  17. 제1항 내지 제8항 또는 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    상기 식에서, 선택된 화합물은 가돌리늄 원자에 킬레이팅된다.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00039
  19. 제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 암성 세포의 자기 공명 영상에 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 중성자 포획 요법에 의해 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료 또는 이미징하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  23. (a) 생물학적 샘플을 제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 가돌리늄의 특징적인 신호를 방출하는 생물학적 샘플 내의 개별적인 세포 또는 영역을 확인하여, 하나 이상의 암 종양 세포를 검출 또는 이미징하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 암 종양 세포를 검출 또는 이미징하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 가돌리늄의 특징적인 신호를 방출하는 생물학적 샘플 내의 개별적인 세포 또는 영역을 확인하는 단계가 자기 공명 영상(MRI)에 의해 수행되는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 생물학적 샘플이 대상체의 일부 또는 전부인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 대상체로부터 수득되는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 성인 고형 종양 세포 또는 소아 고형 종양 세포인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 암 세포가 흑색종 세포, 신경모세포종 세포, 폐암 세포, 부신암 세포, 결장암 세포, 결장직장암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 간암 세포, 피하암 세포, 편평 세포암 세포, 장암 세포, 망막모세포종 세포, 자궁경부암 세포, 신경아교종 세포, 유방암 세포, 췌장암 세포, 유잉 육종 세포, 횡문근육종 세포, 골육종 세포, 망막모세포종 세포, 윌름스 종양 세포, 및 소아 뇌종양 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법을 수행하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법으로서, 생물학적 샘플이 대상체의 일부 또는 전부로부터 수득되고, 암 세포가 검출되거나 이미징되는 경우, 대상체를 암으로 진단하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 진단된 암이 성인 고형 종양 또는 소아 고형 종양인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 암이 흑색종, 신경모세포종, 폐암, 부신암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 간암, 피하암, 편평 세포 암, 장암, 망막모세포종, 자궁경부암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 유잉 육종, 횡문근육종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 및 소아 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 생물학적 샘플에 대해 둘 이상의 상이한 시간에 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법을 수행하는 것을 포함하는 인간 대상체에서 암 치료의 효능을 모니터하는 방법으로서, 생물학적 샘플이 대상체의 일부 또는 전부로부터 수득되고, 둘 이상의 상이한 시간 사이에 가돌리늄의 특징적인 신호의 강도 변화가 암 치료의 효능과 관련되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 모니터되는 암 요법이 화학요법 또는 방사선요법인 방법.
  35. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법을 수행하고, 외부 방사선치료 빔을 대상체 내의 확인된 개별적인 세포 또는 영역으로 향하게 하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 생물학적 샘플이 대상체의 일부 또는 전부인, 방법.
  36. 중성자 포획 요법에 의해 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    (a) 암을 가진 대상체에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및
    (b) 초온도 중성자로 대상체를 방사시키는 단계를 포함하고;
    화합물이 중성자를 흡수하고 이어서 고-에너지 하전된 입자를 방출함으로써, 암을 치료하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화합물이 비경구, 비내, 설하, 직장, 또는 경피 전달에 의해 투여되는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 화합물이 정맥내 투여되는 방법.
  39. 제36항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암이 성인 고형 종양 또는 소아 고형 종양인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 암이 흑색종, 신경모세포종, 폐암, 부신암, 결장암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 간암, 피하암, 편평 세포 암, 장암, 망막모세포종, 자궁경부암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 유잉 육종, 횡문근육종, 골육종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 및 소아 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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