KR20180070701A - 호흡기 세포융합 바이러스 백신 - Google Patents
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18551—Methods of production or purification of viral material
Abstract
본 발명은 재조합 융합 단백질 항원을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 백신에 관한 것이다. 하나의 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 인단백질(P) 작용부분(이때, P 작용부분은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드임) 및 플라젤린 작용부분(이때, 플라젤린 작용부분은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드임)을 포함하고; 이때 P 작용부분 및 플라젤린 작용부분은 공유적으로 커플링되어 선형 폴리펩티드를 형성한다.
Description
본 발명은 일반적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV: respiratory syncytial virus)에 대한 예방제 및 치료제, 더욱 특별히 인단백질(P) 단백질을 함유하는 재조합 융합 단백질 항원을 포함하는 RSV 백신에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 전세계적으로 유아, 소아, 면역력이 약화된 노인 집단에서 기관지염 및 위중한 호흡기 질환에 대한 주요 원인이다. 소아에서 천연 RSV 감염은 장기간 지속되는 면역력을 일으키지 않고, 개개인은 일생을 걸쳐 반복된 RSV 감염에 취약한 채로 남는다. 반세기 이전에 유아에서 시험된 포르말린-불활성화된 RSV(FI-RSV) 백신은 이환율을 증진시켰고, 후속적으로 천연 RSV 감염에 노출시킨 후 2명이 사망하였다. FI-RSV 백신을 수여받은 유아 및 소아는 천연 감염 이후 더 낮은 중화 항체 수준을 나타내었다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014].
안전하고 효과적인 RSV 백신의 개발을 위해 많은 노력과 자원이 투입되었지만, 이용가능한 허가된 RSV 백신은 아직까지 존재하지 않는다. 이제까지 실행된 연구는 안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하는 것이 벅찬 도전임을 입증하였다.
따라서, RSV에 대한 안전하고 효과적인 백신을 개발하는 신규 방법을 탐구할 필요가 절실하다.
본 발명은 재조합 융합 단백질 항원을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 백신을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 인단백질(P) 작용부분(moiety)(이때, P 작용부분은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드임) 및 플라젤린(flagellin) 작용부분(이때, 플라젤린 작용부분은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드임)을 포함하고; 이때 P 작용부분 및 플라젤린 작용부분은 공유적으로 결합되어 선형 폴리펩티드를 형성한다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, P 작용부분은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 98% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고; 플라젤린 작용부분은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 98% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, P 작용부분은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 99% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고; 플라젤린 작용부분은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 99% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, P 작용부분은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드이고; 플라젤린 작용부분은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드이다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 P 작용부분 및 플라젤린 작용부분을 커플링시키는 제1 연결기를 추가로 포함하고; 이때 제1 연결기는 1개의 아미노산, 또는 2 내지 15개의 아미노산의 펩티드이다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 재조합 융합 단백질 항원의 정제를 용이하게 하기 위한 정제 태그(tag)를 추가로 포함하고, 이때 정제 태그는 재조합 융합 단백질 항원의 N-말단 또는 C-말단에 위치된다. 추가의 실시태양에서, 정제 태그는 6개의 히스티딘 잔기로 구성된다. 또 하나의 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 정제 태그를 P 작용부분 또는 플라젤린 작용부분과 선형으로 커플링시키는 제2 연결기를 추가로 포함한다. 역시 추가의 실시태양에서, 제2 연결기는, 화학적으로 또는 효소적으로 그의 C-말단에서 분할될 수 있는, 아미노산, 또는 아미노산의 서열로 구성된 분할가능한 연결기이다.
RSV 백신의 또 다른 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원은 서열번호 10으로 표시된다.
본 발명의 목적 및 이점은 첨부된 도면과 함께 본 발명의 바람직한 실시태양에 대한 아래의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 실시태양은 이제 도면과 관련하여 설명될 것이지만, 이때 유사한 참조숫자는 유사한 구성요소를 표시한다.
도 1은 하기 서열을 도시한다:
(1a) 서열번호 1, RSV A2 균주 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1b) 서열번호 2, RSV A2 균주 P 단백질의 아미노산 서열;
(1c) 서열번호 3, RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1d) 서열번호 4, RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질의 아미노산 서열;
(1e) 서열번호 5, 밑줄친 His 태그(tag)를 갖는 재조합 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1f) 서열번호 6, His 태그를 갖는 재조합 P 단백질의 아미노산 서열(이때, 서열번호 4로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질은 밑줄쳐지고, His 태그는 진하게 표시됨);
(1g) 서열번호 7, 재조합 플라젤린 KFD1의 뉴클레오티드 서열;
(1h) 서열번호 8, 재조합 플라젤린 KFD1의 아미노산 서열;
(1i) 서열번호 9, 재조합 P-KFD1의 뉴클레오티드 서열(이때, 서열번호 3으로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 단백질은 밑줄쳐지고, 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열은 2중으로 밑줄쳐지며, His 태그는 진하게 표시됨);
(1j) 서열번호 10, 재조합 P-KFD1의 아미노산 서열(이때, 서열번호 4로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 단백질은 밑줄쳐지고, 서열번호 8의 아미노산 서열은 2중으로 밑줄쳐지며, His 태그는 진하게 표시됨).
도 2a는 본 발명의 하나의 실시태양에 따른 재조합 P-KFD1 단백질에서의 기능 블럭(functional block)의 개략도를 도시하고; 도 2b는 정제된 P-KFD1 단백질의 웨스턴 블롯(western blot)을 도시한다.
도 3은 면역화 및 공격접종(challenge)의 일시적 프로토콜(protocol)에 대한 도표를 도시한다.
도 4는 P+CTB 또는 P-KFD1에 의해 면역화된 그룹으로부터의 혈청 및 질 샘플에서의 P-특이적 IgG 및 IgA 항체 역가를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 5는 공격접종 이후 코 또는 폐에서의 바이러스 적재량을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 6은 P-특이적 T 세포 반응을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 7은 폐 조직을 도시하는 사진 패널을 제공한다: (7a) 정상적이고 감염되지 않음; (7b) 염수로 면역화되고 RSV로 감염된 대조군; (7c) RSV로 감염된 FI-RSV 면역화된 그룹; (7d) RSV로 감염된 P+CTB 면역화된 그룹; 및 (7e) RSV로 감염된 P-KFD1 면역화된 그룹.
도 8은 공격접종 이후 체중 변화를 도시하는 그래프이다.
도 9는 공격접종 이후 상이한 그룹에서: (9a) 흡기 저항(RI: inspiratory resistance)과 메타콜린(MCH: methacholine)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프; 및 (9b) 호기 저항(RE: expiratory resistance)과 메타콜린(MCH)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 10은 공격접종 이후 8 일째 폐 조직으로의 림프구 침윤을 도시하는 그래프를 제공한다: (10a) 면역세포 수; (10b) 폐에서의 호중구 빈도; (10c) 폐에서의 호산구 빈도; 및 (10d) 폐에서 모집되는 대식세포 빈도.
도 1은 하기 서열을 도시한다:
(1a) 서열번호 1, RSV A2 균주 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1b) 서열번호 2, RSV A2 균주 P 단백질의 아미노산 서열;
(1c) 서열번호 3, RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1d) 서열번호 4, RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질의 아미노산 서열;
(1e) 서열번호 5, 밑줄친 His 태그(tag)를 갖는 재조합 P 단백질의 뉴클레오티드 서열;
(1f) 서열번호 6, His 태그를 갖는 재조합 P 단백질의 아미노산 서열(이때, 서열번호 4로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 P 단백질은 밑줄쳐지고, His 태그는 진하게 표시됨);
(1g) 서열번호 7, 재조합 플라젤린 KFD1의 뉴클레오티드 서열;
(1h) 서열번호 8, 재조합 플라젤린 KFD1의 아미노산 서열;
(1i) 서열번호 9, 재조합 P-KFD1의 뉴클레오티드 서열(이때, 서열번호 3으로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 단백질은 밑줄쳐지고, 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열은 2중으로 밑줄쳐지며, His 태그는 진하게 표시됨);
(1j) 서열번호 10, 재조합 P-KFD1의 아미노산 서열(이때, 서열번호 4로서 제시되는 RSV 돌연변이체 cpt-248 단백질은 밑줄쳐지고, 서열번호 8의 아미노산 서열은 2중으로 밑줄쳐지며, His 태그는 진하게 표시됨).
도 2a는 본 발명의 하나의 실시태양에 따른 재조합 P-KFD1 단백질에서의 기능 블럭(functional block)의 개략도를 도시하고; 도 2b는 정제된 P-KFD1 단백질의 웨스턴 블롯(western blot)을 도시한다.
도 3은 면역화 및 공격접종(challenge)의 일시적 프로토콜(protocol)에 대한 도표를 도시한다.
도 4는 P+CTB 또는 P-KFD1에 의해 면역화된 그룹으로부터의 혈청 및 질 샘플에서의 P-특이적 IgG 및 IgA 항체 역가를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 5는 공격접종 이후 코 또는 폐에서의 바이러스 적재량을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 6은 P-특이적 T 세포 반응을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 7은 폐 조직을 도시하는 사진 패널을 제공한다: (7a) 정상적이고 감염되지 않음; (7b) 염수로 면역화되고 RSV로 감염된 대조군; (7c) RSV로 감염된 FI-RSV 면역화된 그룹; (7d) RSV로 감염된 P+CTB 면역화된 그룹; 및 (7e) RSV로 감염된 P-KFD1 면역화된 그룹.
도 8은 공격접종 이후 체중 변화를 도시하는 그래프이다.
도 9는 공격접종 이후 상이한 그룹에서: (9a) 흡기 저항(RI: inspiratory resistance)과 메타콜린(MCH: methacholine)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프; 및 (9b) 호기 저항(RE: expiratory resistance)과 메타콜린(MCH)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 10은 공격접종 이후 8 일째 폐 조직으로의 림프구 침윤을 도시하는 그래프를 제공한다: (10a) 면역세포 수; (10b) 폐에서의 호중구 빈도; (10c) 폐에서의 호산구 빈도; 및 (10d) 폐에서 모집되는 대식세포 빈도.
본 발명은 본 발명의 특정 실시태양에 대한 하기 상세한 설명을 참고함으로써 더욱 쉽게 이해될 수 있다.
출판물들이 참조된 본원 전반에 걸쳐, 이들 출판물의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상태를 더욱 자세히 설명하기 위해 참고로 그의 전체가 이에 의해 본원에 혼입된다.
본 발명의 실행은, 달리 지시되지 않는 한, 당분야의 기술에 속하는 분자 생물학(재조합 기법 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기법을 이용할 것이다. 이러한 기법은, 예를 들어 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Mannual, second edition (Sambrook and Russel, 2001)]; [Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987)]에 충분히 설명되어 있다.
RSV는, 비-구조적 단백질(NS1 및 NS2), 대형 폴리머라아제(L), 인단백질(P), 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)(N), 기질 단백질(M), 표면 부착 당단백질(G), 표면 융합 당단백질(F), 소형 친수성 단백질(SH), 전사 인자(M2-1) 및 부속 단백질(M2-2)을 비롯한 11개의 단백질을 인코딩하는 10개의 유전자를 갖는 선형의 단일-가닥 RNA 게놈을 갖는다. G 및 F 단백질은 중화 항체를 이끌어내기 위한 2개의 주요 보호 항원인 것으로 고려되었다. G 단백질은 심하게 당화되고 숙주 세포로의 바이러스 부착에 관여하며, F 단백질은 세포 융합을 중재하여 세포의 세포질로의 바이러스의 침입 및 세포융합의 형성을 허용한다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014].
RSV F 단백질이 잠재적으로 점막 면역을 유도하는 매우 중요한 중화 항원이므로, 이는 RSV 백신의 개발을 위한 초점이 되어왔다. 융합전 F에서의 매우 강력한 중화 항원에 대한 최근의 식별에 기초하여, 차세대 RSV 백신 후보는 융합전 형태에서 발현되는 F 단백질을 포함하여야 한다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014].
RSV 감염이 기도에 제한되므로, RSV 백신은 RSV 재감염을 가장 효과적으로 방지하기 위해 상부 및 하부 기도에서 점막 면역을 이끌어 내야 한다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014]. 점막 면역 반응의 효율적인 유도는 적절한 투여 경로 및 특이적 보조제 및/또는 전달 시스템을 필요로 한다. 비강내 전달은 다른 점막 전달 경로와 비교하여 강력하고 광범위한 점막 면역 반응을 다수의 점막 자리에서 유도하는데 가장 효과적인 경로이다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014].
RSV 백신은 불활성화, 약독화, 유전자-기반 벡터, 및 서브유닛을 비롯한 4가지 주요 카테고리를 갖는다. 비강내로 투여된 약독화 RSV 백신, 및 명반(alum) 보조되고 근육내로 전달된 서브유닛 RSV 융합후 F 단백질 백신이 최근에 다수의 임상 실험에서 광범위하게 평가되었다. 그러나, 약독화 RSV 백신은 약독화 과정 동안 면역원성의 손실에 기인하여 천연 감염의 경우에 비해 크기가 더 약한 반응을 유도하였다[양(Yang) 및 바르가(Varga), 2014].
F 단백질-기반 RSV 백신은, 통상적으로 전신 면역화에 의해 전달되므로, 소아 및 성인에서 안전한 것으로 입증되었지만, 이들의 면역원성은 그다지 높지 않았고, 이들은 강력한 점막 면역을 유도하지 못하였다[그루트후이스(Groothuis JR) 등, 1998].
항원 선택
F 또는 G 단백질을 발현하는 VLP는 마우스에서 RSV 공격접종에 대해 보호 작용을 부여할 수 있었지만, VLP G 백신화는 단독으로 사용될 경우 질병을 증진시켰고; 한가지 흥미로은 결과는, 비록 타당한 설명이 제공되지는 않았지만, 혼합된 VLP F + VLP G가 백신-유도된 면역병리를 갖지 않았다는 사실이다[리(Lee S.) 등, 2014].
RSV 단백질 F, N 및 M2-1을 인코딩하는 침팬지 아데노바이러스 및 변형된 우두증 바이러스가 상 I 임상 실험에서 시험되었다[그린(Green C. A.), 2015].
VLP 함유 융합전 형태 F 단백질은 RSV에 대한 그의 보호에 관하여 코튼 래트(cotton rat)에서 시험되었다[쿨렌(Cullen L. M.) 등, 2015].
B형 간염 코어 단백질 바이러스-유사 입자(HBc-SHeB)에 화학적으로 컨주게이션(conjugation)된 HRSV B(CGGGS-NKLSEHKTFSNKTLEQCQMYQINT)의 바이러스 표면 소형 소수성(SH) 엑토도메인(ectodomain)에 상응하는 펩티드는 공격접종된 마우스 및 코튼 래트에서 바이러스 복제가 감소되었다[쉐펜스(Schepens, B.) 등, 2014].
보조제 선택
명반-보조된 FI-RSV는 체중 감소, 호산구 증가증, 및 폐 조직병리를 비롯한 위중한 백신-증진된 RSV 질병을 유도하는 반면, 이는 보조되지 않은 FI-RSV에 비하여 RSV에 대한 보호 작용을 증진시켰다[김(Kim KH) 등, 2015].
LPS, 폴리(Poly)(I:C), 또는 폴리U에 의해 보조된 불활성화 RSV는 살아있는 RSV 공격접종에 대한 보호 면역력을 유도하였지만[델가도(Delgado MF) 등, 2009]; 모든 보조제는 RSV중의 성분들 때문에 선택되고, 즉 F 단백질은 바이러스 게놈과 같이 TLR4 경로 유사 LPS; 폴리(I:C) 및 폴리U 기능을 활성화시킬 수 있다.
소 RSV
소 RSV는, 산업화된 육우 생산에 있어서 가장 경제적으로 중요하지만 해결되지 못한 복지 사안중 하나인 소 호흡기 복합 질환에서 중요한 역할자이다. BRSV 게놈은 RSV 게놈과 매우 유사하다[해그룬드(Hagglund S) 등, 2014].
BRSV-면역자극 복합체(ISCOM: immunostimulating complex)를 사용하여 소를 면역화시키는 경우, F, G, N 및 SH에 대해 특이적인 IgG 항체는 높은 역가를 갖고; M 및 P에 대한 유의적인 항체 반응은 검출되지 않았음을 주지한다[해그룬드(Hagglund S.) 등, 2014].
본 발명에 의해 안전하고 효과적인 RSV 백신이 발견되었고, 이때 백신은 재조합 융합 단백질 항원을 포함한다. 재조합 융합 단백질 항원은 인단백질(P) 작용부분 및 플라젤린 작용부분을 포함하고, 이때 P 작용부분 및 플라젤린 작용부분은 선형 폴리펩티드를 형성하기 위해 공유적으로 커플링된다. "융합 단백질"은 키메라 분자이고, 이때 구성 작용부분은 모두 폴리펩티드이고 서로 부착(융합)되어 키메라 분자가 연속적인 단일 쇄를 형성하도록 한다. 다양한 구성성분들이 서로 직접 부착되거나, 1개 이상의 펩티드 연결기를 통해 커플링될 수 있다. 키메라 분자에 관하여 사용될 경우 "연결기"는 키메라 분자의 구성 작용부분을 연결시키거나 결합시키는 임의의 분자를 지칭한다. 키메라 분자가 융합 단백질인 경우, 연결기는 융합 단백질을 포함하는 단백질들을 결합시키는 펩티드일 수 있다.
이제 도 1을 참조하면, P 단백질의 예시적인 서열은 RSV A2 균주(그의 뉴클레오티드 서열의 경우 서열번호 1 및 그의 아미노산 서열의 경우 서열번호 2) 및 RSV 돌연변이체 cpt-248 균주(그의 뉴클레오티드 서열의 경우 서열번호 3 및 그의 아미노산 서열의 경우 서열번호 4)를 포함한다. RSV 돌연변이체 cpt-248 균주로부터의 P 단백질이 다른 RSV A 균주로부터의 P 단백질과 98 내지 99%의 동일성을 공유하고, RSV B 균주의 P 단백질과 90% 이상의 동일성을 공유함을 주지한다.
이제 도 2a를 참조하면, 본 발명의 하나의 실시태양에 따른 재조합 융합 단백질 항원에서의 기능 블럭의 개략도가 제공된다. 재조합 단백질 항원(1)은 인단백질(P) 작용부분(10) 및 플라젤린 작용부분(20)을 포함하고, 이때 P 작용부분(10) 및 플라젤린 작용부분(20)은 선형으로 공유 커플링된다. 특정 실시태양에서, 플라젤린 작용부분(20)은 그의 N-말단을 사용하여 P 작용부분(10)의 C-말단과 커플링된다(도 2a에 도시된 바와 같음). 특정 실시태양에서, 플라젤린 작용부분(20)은 그의 C-말단을 사용하여 P 작용부분(10)의 N-말단과 커플링된다(도 2a와 관련하여 전환된 위치).
특정 실시태양에서, P 작용부분(10)은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드이다. 특정 실시태양에서, P 작용부분(10)은 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 적어도 90%, 바람직하게는 98%, 더욱 더 바람직하게는 99% 동일성을 공유하는 폴리펩티드이다.
특정 실시태양에서, 플라젤린 작용부분(20)은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드이다. 특정 실시태양에서, 플라젤린 작용부분(20)은 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 적어도 90%, 바람직하게는 98%, 더욱 더 바람직하게는 99% 동일성을 공유하는 폴리펩티드이다.
특정 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원(1)은 P 작용부분(10) 및 플라젤린 작용부분(20)을 커플링시키는 제1 연결기(30)를 추가로 포함하고, 이때 제1 연결기(30)는 1개의 아미노산, 또는 2개 이상의 아미노산의 펩티드이고; 제1 연결기(30)에서 아미노산(들)은 면역 반응을 방지하는 큰 측부 잔기를 갖지 않으면서 가요성일 것이다. 또한, 제1 연결기(30)는 이러한 백신이 투여될 경우 재조합 융합 단백질 항원을 안정화시키도록 효소 소화에 저항성일 것이다.
특정 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원(1)은 재조합 융합 단백질 항원(1)의 정제를 촉진시키기 위해 정제 태그(40)를 추가로 포함한다. 정제 태그(40)는 재조합 융합 단백질 항원(1)의 N-말단 또는 C-말단에 위치될 수 있다. 예를 들어, 6개의 히스티딘 잔기는 그의 N- 또는 C-말단에 융합적으로 위치되어, Ni2+ 칼럼을 사용하는 정제를 허용한다. 정제 이후, 6개의 히스티딘 잔기는 화학적 또는 효소적 분할에 의해 제거될 수 있다. 사실, 임의의 공지된 정제 태그가 본원에서 적합하고, myc 태그, HA 태그, 플래그(Flag)-펩티드, KT3 에피토프, 알파-튜불린(tubulin) 에피토프, T7 유전자 10 단백질 펩티드 태그, 글루타티온(glutathione)-S-전환효소(GST: glutathione-S-transferase), 스트렙(strep)-태그, 소 췌장 트립신 저해제(BPTI: bovine pancreatic trypsin inhibitor), 및 말토오스 결합 단백질(MBP: maltose binding protein)이 포함된다.
특정 실시태양에서, 재조합 융합 단백질 항원(1)은 정제 태그(40)를 P 작용부분(10) 또는 플라젤린 작용부분(20)과 선형으로 커플링시키는 제2 연결기(50)를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 제2 연결기(50)는 아미노산, 또는 아미노산의 서열로 구성되는 분할가능한 연결기이고, 이는 그의 C-말단에서 화학적으로 또는 촉매적으로 분할될 수 있다. 발현 벡터에서, 분할가능한 연결기는 아미노산, 또는 아미노산의 서열을 코딩하는 DNA 서열을 포함하고, 이는 그의 C-말단에서 화학적으로 또는 촉매적으로 분할될 수 있다.
단백질을 분할하기 위해 유용한 화학 제제의 예는 브롬화 시아노겐, 2-(2-니트로페닐설페닐)-3-브로모-3'-메틸인돌리늄[BNPS-스카톨(skatole)], 하이드록실아민 등이다. 브롬화 시아노겐은 메티오닌 잔기의 C-말단에서 단백질을 분할시킨다. BNPS-스카톨은 트립토판 잔기의 C-말단에서 분할시킨다. 하이드록실아민은 작용부분―Asn-Z-의 C-말단에서 분할시키고, 이때 Z는 Gly, Leu 또는 Ala이다.
분할에 유용한 효소 제제의 예는 트립신, 파파인(papain), 펩신, 플라스민(plasmin), 트롬빈(thrombin), 엔테로키나아제(enterokinase) 등이다. 각각은 이것이 인식하는 특별한 아미노산 서열에서의 분할에 영향을 미친다. 예를 들어, 엔테로키나아제는 아미노산 서열―(Asp)n-Lys-을 인식하고, 이때 n은 2 내지 4의 정수이다.
상기 논의된 바와 같이, 발현 벡터 클로닝, 작성 및 증폭을 위한 기법은 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 따라서, 재조합 융합 단백질 항원을 위한 발현 벡터는 일상적인 절차에 의해 작성될 수 있고; 본 발명의 원리를 모호하지 않게 하기 위해 추가의 세부사항은 본원에 제공되지 않는다.
본 발명의 RSV 백신은, 예컨대 염수, PBS를 비롯한 약학적으로 허용가능한 용액을 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, RSV 백신은 RSV로부터의 다른 단백질과 같은 기타 성분들을 포함할 수 있다.
실시예
1. 공격접종용 바이러스의 제조
RSV 균주 A2를 Hep-2 세포에서 증식시키고; 초음파 처리한 후 1,000g 및 4℃에서 10 분 동안 원심분리하고; 상청액을 수집하고; 80,000g 및 4℃에서 2 시간 동안 초-원심분리하여 바이러스를 정제하였다. 정제된 바이러스를 용균반 검사에 의해 적정하고, 공격접종을 위해 저장하였다.
2. FI-RSV의 제조
중성 포르말린을 정제된 RSV A2 바이러스 현탁액에 1:4,000으로 첨가하고, 37℃에서 3 일 동안 회전시키면서 항온처리하고; 이어서 30,000rpm에서 30 분 동안 원심분리하고; 펠릿을 고유 부피의 1/25의 부피로 재현탁시키고; 이어서 FI-RSV를 보조제 명반(4 mg/ml)과 혼합하고, 실온에서 24 시간 동안 항온처리하였다.
3. 재조합 단백질의 제조
이제 도 1을 참조하면, His 태그(서열번호 5의 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 6의 아미노산 서열), 재조합 플라젤린 KFD1(서열번호 7의 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 8의 아미노산 서열), 및 재조합 P-KFD1(서열번호 9의 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 10의 아미노산 서열)을 갖는 재조합 P 단백질의 서열이 제공된다. 프라이머(서열번호 11 내지 16)를 사용하여 DNA 단편을 pET28a 벡터내로 클로닝하고, 생성된 pET28a-P, pET28a-KFD1 및 pET28a-P-KFD1 발현 플라스미드를 통상적인 프로토콜에 따라 박테리아내로 형질전환시켰다. 모든 발현 재조합 단백질을 웨스턴 블롯(western blot)에 의해 확인하였고(도 2b), 이들의 His 태그를 사용하여 정제하였다. 사용 이전에 내독소를 제거하였다.
면역화
이제 도 3을 참조하면, 면역화 및 조작에 대한 일시적인 프로토콜이 제공된다. BALB/c 마우스 그룹(n＝18)을 0 일, 25 일 또는 50 일째 3회 면역화시켰다: (a) 10 ㎕의 염수(i.n); (c) 10 ㎕의 P 단백질(40 ㎍) 및 2 ㎕의 CTB 보조제[2 ㎍, 시그마(Sigma)] 혼합물(i.n); (d) 12 ㎕의 P-KFD1 단백질(24 ㎍)(i.n). 그룹 (b)의 경우, 이들을 2 ㎍의 FI-RSV 및 400 ㎍의 명반 보조제가 함유된 100 ㎕의 FI-RSV 백신으로 42 일째 1차 면역화시키고, 2주 이후에 추가접종하였다(i.m). 혈청을 21 일, 39 일 또는 64 일째 수집하고; 중화 항체의 역가를 검사하였다.
공격접종
마지막 면역 후 25 일째 공격접종을 수행하였다. 모든 마우스를 아베르틴(Avertin)(3급-펜틸 알코올중 용해된 트리브로모에탄올)으로 마취시키고, 1x107 PFU RSV A2에 의해 50 ㎕의 부피로 비강내로 감염시켰다. 면역화 및 공격접종을 위한 항원 및 조건은 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
면역화 및 공격접종을 위한 항원 및 조건에 대한 요약
비강 및 폐 조직에서 바이러스 역가를 결정하기 위한 면역 용균반 검사
공격접종 이후 4 일째, 마우스를 희생시키고, 비강 및 폐 조직을 수집하고, 균질기로 균질화시켰다. 24-웰 플레이트에서, 베로(Vero) 세포를 접종하고, 100% 밀집도(confluence)로 성장시키고; 이어서 희석된 균질화된 샘플을 웰에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 항온처리하고; 3회 세척한 후, 2% FBS, 1% P+S, 0.75% 메틸 셀룰로오스가 함유된 1 ㎖의 DMEM 배양 배지를 웰에 첨가하고; 이어서 4 내지 5 일 동안 항온처리기에서 항온처리하였다. 이어서, 웰로부터 배양 배지를 부드럽게 버리고; 웰을 파라포름알데히드 및 트리톤(Triton) X-100으로 20 분 동안 고정시키고; P 단백질-특이적 단일클론성 항체를 첨가하고; 2 시간 동안 항온처리하고; 염소 항-마우스 IgG-HRP를 첨가하고; 1 시간 동안 항온처리하고; 최종적으로 AEC 기질로 진행시키고, 용균반을 계수하였다.
혈청 중화 항체 역가의 적정
혈청을 불활성화시키고; 이어서 2-배로 연속적으로 희석시키고; 희석된 혈청 샘플(100 ㎕)을 200 PFU의 RSV A2 바이러스(100 ㎕)와 함께 37℃에서 1 시간 동안 항온처리하고; 이어서 베로 세포 단층 상에 첨가하고; 1 시간 동안 접착되도록 허용하고; 3 일 동안 항온처리하고; 상기 기재된 바와 같은 면역 용균반 검사를 사용하여 바이러스 역가를 결정하였다. 혈청 중화 항체 역가는 용균반 수의 50% 감소를 초래할 수 있는 혈청 역 희석 배수(serum inverse dilution fold), 즉 50% 용균반 감소 중화 역가(PRNT: plaque reduction neutralization titer)로서 정의된다.
마우스에서 기도 민감성의 측정
공격접종한지 4 일 이후, 마우스를 펜토바비탈 나트륨(pentobarbital sodium)으로 마취시키고, 수술용 가위로 마우스의 목 피부를 절개하여 개방시키고, 기관을 벗겨내고, 벗겨진 기관내로 기관 삽관기를 삽입하고, 기관 삽관기의 나머지 단부를 벤틸레이터(ventilator)에 연결시키고, 호흡수를 1.5:1로 설정하고, 벤틸레이터 수동 호흡기 빈도를 90 회/분으로 설정하였다.
이후, 마우스를 볼륨 스캔 박스(volume scan box)로 신속히 옮기고, 기관을 볼륨 스캔 박스의 기도와 연결시켰다. 기도 압력 변화 곡선을 관찰하는 애니레스(AniRes)2005 작동 소프트웨어를 개시하고 마우스의 자발적 호흡이 벤틸레이터 수동 호흡기의 영향에 저항할 수 없는 수준으로 마우스에 대한 공기량을 조정하였다. 압력 변화 곡선이 평활하고 규칙적이게된 이후, 마우스의 목 부분의 피부 및 근육을 분리하고, 정맥내 약물 투여 통로를 확립하기 위해 정맥 천자를 실행하여 바늘을 고정시켰다. 0.025, 0.05, 0.1, 0.2 mg MCH/kg의 연속적인 농도로 메타콜린(MCH)을 정맥내로 주사한 후, 분석 소프트웨어를 사용하여 마우스 기도 흡기 저항(RI), 호기 저항(RE) 및 폐 적응(cdyn) 변화 곡선을 동시에 기록하였다.
폐 조직의 소화
마우스를 펜토바비탈 나트륨으로 마취시키고, 심장을 우심방으로부터 5 ㎖의 PBS에 의해 관류시켰다. 폐 조직을 분리하고 1 내지 2 ㎟으로 절단하였다. 폐 조직을 2 ㎖의 소화 완충액에 의해 37℃에서 40 분 동안 소화시켰다. 소화 완충액의 배합은 다음과 같다: 콜라게나아제(Collagenase) I(125 U/㎖) 및 DN아제(DNase) I(30 U/㎖)이 함유된 HBSS 배양 배지. 소화 이후, 폐 조직을 부드럽게 문지르고 여과하여 단일 세포 현탁액을 수득하고, 이어서 퍼콜(Percoll) 분리 용액에 의해 분리하여, 림프구 및 단핵 세포를 수득하였다.
유세포분석 방법
폐에서 다양한 유형의 세포 침윤을 검출하기 위해, 세포를 다음의 특이적 단일클론성 항체에 의해 표면 염색하였고: FITC 항-마우스 F4/80, PE-Cy7 항-마우스 Gr-1, APC-EF780 항-마우스 CD11b, APC 항-마우스 CD45, PE 항-마우스 Siglec F; 염색을 4℃에서 30 분 동안 수행한 후 세포를 고정시켰다.
ELISPOT 검사를 사용한 T 세포 반응의 분석
공격접종 이후 4 일째, 폐 및 비장을 취하고, 림프구를 분리하였다. 활성화이후 예비-코팅된 IFN-γ ELISPOT 플레이트에 폐 림프구 및 비장 림프구를 접종하고, P 단백질에 의해 자극시켰다. 양성 및 음성 대조군을 설정하였다. 이어서, 플레이트를 항온처리기에서 48 시간 동안 항온처리하고, 후속적으로 AEC 기질 색상을 갖는 2차 항체와 함께 항온처리하고, 다작용 세포 분석 및 효소 연결된 점적 분석(enzyme linked spot analysis) 시스템에 의해 용균반을 계수하였다.
조직학
폐를 포르말린으로 고정시켰다. 고정화 이후, 표준 절차에 따라 조직 박편을 제조하였다. 몇몇 슬라이드를 헤마톡실린-에오신(H&E: hematoxylin-eosin)으로 염색하여 세포 침윤을 식별하였다.
결과
이제 도 4를 참조하면, P+CTB 또는 P-KFD1에 의해 면역화된 그룹으로부터의 혈청 및 질 샘플에서 P-특이적 IgG 및 IgA 항체 역가를 도시하는 그래프가 제공된다. P+CTB에 의해 면역화된 그룹은 P-KFD1의 그룹에 비해 더 높은 역가를 나타내었음이 분명하다.
이제 도 5를 참조하면, 공격접종 이후 (5a) 코 또는 (5b) 폐에서의 바이러스 적재량을 도시하는 그래프가 제공된다.
이제 도 6을 참조하면, P-특이적 T 세포 반응을 도시하는 그래프가 제공된다. P+CTB 면역화 그룹은 유의적인 T 세포 반응을 나타내었고; 대조적으로, P-KFD1 면역화 그룹은 유의적인 T 세포 반응을 나타내지 않았다.
이제 도 7을 참조하면, 폐 조직을 도시하는 사진 패널이 제공된다: (7a) 정상적이고 감염되지 않음; (7b) 염수로 면역화되고 RSV로 감염된 대조군; (7c) RSV로 감염된 FI-RSV 면역화된 그룹; (7d) RSV로 감염된 P+CTB 면역화된 그룹; 및 (7e) RSV로 감염된 P-KFD1 면역화된 그룹. 면역화된 그룹으로부터의 모든 박편은 감염 후 7 일째 마우스로부터 취해졌다. 염수 및 FI-RSV 그룹은 다수의 간질성 폐렴 및 기관지염을 나타내었고; P+CTB 그룹은 다수의 림프구 침윤을 나타내었으며; 놀랍게도 P-KFD1 그룹은 명백한 병리학적 병변을 나타내지 않았다.
이제 도 8을 참조하면, 공격접종 이후 체중 감소를 도시하는 그래프가 제공된다. P-KFD1 그룹은 나머지 그룹에 비해 체중 감소가 명백히 더 적었다.
이제 도 9를 참조하면, 공격접종 이후 상이한 그룹에서: (9a) 흡기 저항(RI)과 메타콜린(MCH)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프; 및 (9b) 호기 저항(RE)과 메타콜린(MCH)의 상이한 농도와의 상관관계를 도시하는 그래프가 제공된다. P-KFD1 그룹은 FI-RSV 및 P+CTB 그룹에 비해 더 우수한 RI 및 RE 값을 나타내었다.
이제 도 10을 참조하면, 공격접종 이후 8 일째 폐 조직으로의 림프구 침윤을 도시하는 그래프가 제공된다: (10a) 면역세포 수; (10b) 폐에서의 호중구 빈도; (10c) 폐에서의 호산구 빈도; 및 (10d) 폐에서 모집되는 대식세포 빈도. P-KFD1 그룹은 P+CTB 그룹에 비해 면역세포 침윤이 더 적었다. P+KFD1 그룹은 유의적인 침윤된 호산구 및 대식세포를 나타내지 않았다.
본 발명은 특별한 실시태양에 대하여 기재되었지만, 이러한 실시태양은 예시적이고 본 발명의 범주는 이에 제한되지 않음을 이해할 것이다. 본 발명의 대안의 실시태양은 본 발명이 속하는 분야에서의 통상적인 기술을 가진 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안의 실시태양은 본 발명의 범주내에 포괄되는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되고 이전의 설명에 의해 뒷받침된다.
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SEQUENCE LISTING
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<120> Respiratory syncytial virus vaccine
<130> 1002.P007
<140> PCT/CN2016/104026
<141> 2016-10-31
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 813
<212> DNA
<213> respiratory syncytial virus A2 P protein
<400> 1
atgggcagca gccatcatca tcatcatcac agcagcggcc tggtgccgcg cggcagccat 60
atggctagca tggaaaagtt cgcgcctgaa ttccatggag aagatgcaaa caacagggct 120
actaaattcc tagaatcaat aaagggcaaa ttcacatcac ccaaagatcc caagaaaaaa 180
gatagtatca tatctgtcaa ctcaatagat atagaagtaa ccaaagaaag ccctataaca 240
tcaaattcaa ctattatcaa cccaacaaat gagacagatg atactgcagg gaacaagccc 300
aattatcaaa gaaaacctct agtaagtttc aaagaagacc ctacaccaag tgataatccc 360
ttttctaaac tatacaaaga aaccatagaa acatttgata acaatgaaga agaatccagc 420
tattcatacg aagaaataaa tgatcagaca aacgataata taacagcaag attagatagg 480
attgatgaaa aattaagtga aatactagga atgcttcaca cattagtagt ggcaagtgca 540
ggacctacat ctgctcggga tggtataaga gatgccatgg ttggtttaag agaagaaatg 600
atagaaaaaa tcagaactga agcattaatg accaatgaca gattagaagc tatggcaaga 660
ctcaggaatg aggaaagtga aaagatggca aaagacacat cagatgaagt gtctctcaat 720
ccaacatcag agaaattgaa caacctattg gaagggaatg atagtgacaa tgatctatca 780
cttgaagatt ttaagcttgc gggcgcactc gag 813
<210> 2
<211> 271
<212> PRT
<213> respiratory syncytial virus A2 P protein
<400> 2
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser His Met Ala Ser Met Glu Lys Phe Ala Pro Glu Phe His
20 25 30
Gly Glu Asp Ala Asn Asn Arg Ala Thr Lys Phe Leu Glu Ser Ile Lys
35 40 45
Gly Lys Phe Thr Ser Pro Lys Asp Pro Lys Lys Lys Asp Ser Ile Ile
50 55 60
Ser Val Asn Ser Ile Asp Ile Glu Val Thr Lys Glu Ser Pro Ile Thr
65 70 75 80
Ser Asn Ser Thr Ile Ile Asn Pro Thr Asn Glu Thr Asp Asp Thr Ala
85 90 95
Gly Asn Lys Pro Asn Tyr Gln Arg Lys Pro Leu Val Ser Phe Lys Glu
100 105 110
Asp Pro Thr Pro Ser Asp Asn Pro Phe Ser Lys Leu Tyr Lys Glu Thr
115 120 125
Ile Glu Thr Phe Asp Asn Asn Glu Glu Glu Ser Ser Tyr Ser Tyr Glu
130 135 140
Glu Ile Asn Asp Gln Thr Asn Asp Asn Ile Thr Ala Arg Leu Asp Arg
145 150 155 160
Ile Asp Glu Lys Leu Ser Glu Ile Leu Gly Met Leu His Thr Leu Val
165 170 175
Val Ala Ser Ala Gly Pro Thr Ser Ala Arg Asp Gly Ile Arg Asp Ala
180 185 190
Met Val Gly Leu Arg Glu Glu Met Ile Glu Lys Ile Arg Thr Glu Ala
195 200 205
Leu Met Thr Asn Asp Arg Leu Glu Ala Met Ala Arg Leu Arg Asn Glu
210 215 220
Glu Ser Glu Lys Met Ala Lys Asp Thr Ser Asp Glu Val Ser Leu Asn
225 230 235 240
Pro Thr Ser Glu Lys Leu Asn Asn Leu Leu Glu Gly Asn Asp Ser Asp
245 250 255
Asn Asp Leu Ser Leu Glu Asp Phe Lys Leu Ala Gly Ala Leu Glu
260 265 270
<210> 3
<211> 723
<212> DNA
<213> respiratory syncytial virus mutant cpt-248 P protein
<400> 3
atggaaaagt tcgcgcctga attccatgga gaagatgcaa acaacagggc tactaaattc 60
ctagaatcaa taaagggcaa attcacatca cccaaagatc ccaagaaaaa agatagtatc 120
atatctgtca actcaataga tatagaagta accaaagaaa gccctataac atcaaattca 180
actattatca acccaacaaa tgagacagat gatactgcag ggaacaagcc caattatcaa 240
agaaaacctc tagtaagttt caaagaagac cctacaccaa gtgataatcc cttttctaaa 300
ctatacaaag aaaccataga aacatttgat aacaatgaag aagaatccag ctattcatac 360
gaagaaataa atgatcagac aaacgataat ataacagcaa gattagatag gattgatgaa 420
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<212> PRT
<213> respiratory syncytial virus mutant cpt-248 P protein
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Ala Thr Lys Phe Leu Glu Ser Ile Lys Gly Lys Phe Thr Ser Pro Lys
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Asp Pro Lys Lys Lys Asp Ser Ile Ile Ser Val Asn Ser Ile Asp Ile
35 40 45
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Pro Thr Asn Glu Thr Asp Asp Thr Ala Gly Asn Lys Pro Asn Tyr Gln
65 70 75 80
Arg Lys Pro Leu Val Ser Phe Lys Glu Asp Pro Thr Pro Ser Asp Asn
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Pro Phe Ser Lys Leu Tyr Lys Glu Thr Ile Glu Thr Phe Asp Asn Asn
100 105 110
Glu Glu Glu Ser Ser Tyr Ser Tyr Glu Glu Ile Asn Asp Gln Thr Asn
115 120 125
Asp Asn Ile Thr Ala Arg Leu Asp Arg Ile Asp Glu Lys Leu Ser Glu
130 135 140
Ile Leu Gly Met Leu His Thr Leu Val Val Ala Ser Ala Gly Pro Thr
145 150 155 160
Ser Ala Arg Asp Gly Ile Arg Asp Ala Met Val Gly Leu Arg Glu Glu
165 170 175
Met Ile Glu Lys Ile Arg Thr Glu Ala Leu Met Thr Asn Asp Arg Leu
180 185 190
Glu Ala Met Ala Arg Leu Arg Asn Glu Glu Ser Glu Lys Met Ala Lys
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Asp Thr Ser Asp Glu Val Ser Leu Asn Pro Thr Ser Glu Lys Leu Asn
210 215 220
Asn Leu Leu Glu Gly Asn Asp Ser Asp Asn Asp Leu Ser Leu Glu Asp
225 230 235 240
Phe
<210> 5
<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant P protein with His tag
<400> 5
atgggcagca gccatcatca tcatcatcac agcagcggcc tggtgccgcg cggcagccat 60
atggctagca tggaaaagtt cgcgcctgaa ttccatggag aagatgcaaa caacagggct 120
actaaattcc tagaatcaat aaagggcaaa ttcacatcac ccaaagatcc caagaaaaaa 180
gatagtatca tatctgtcaa ctcaatagat atagaagtaa ccaaagaaag ccctataaca 240
tcaaattcaa ctattatcaa cccaacaaat gagacagatg atactgcagg gaacaagccc 300
aattatcaaa gaaaacctct agtaagtttc aaagaagacc ctacaccaag tgataatccc 360
ttttctaaac tatacaaaga aaccatagaa acatttgata acaatgaaga agaatccagc 420
tattcatacg aagaaataaa tgatcagaca aacgataata taacagcaag attagatagg 480
attgatgaaa aattaagtga aatactagga atgcttcaca cattagtagt ggcaagtgca 540
ggacctacat ctgctcggga tggtataaga gatgccatgg ttggtttaag agaagaaatg 600
atagaaaaaa tcagaactga agcattaatg accaatgaca gattagaagc tatggcaaga 660
ctcaggaatg aggaaagtga aaagatggca aaagacacat cagatgaagt gtctctcaat 720
ccaacatcag agaaattgaa caacctattg gaagggaatg atagtgacaa tgatctatca 780
cttgaagatt ttaagcttgc gggcgcactc gagcaccacc accaccacca ctga 834
<210> 6
<211> 277
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant RSV P protein with His tag
<400> 6
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser His Met Ala Ser Met Glu Lys Phe Ala Pro Glu Phe His
20 25 30
Gly Glu Asp Ala Asn Asn Arg Ala Thr Lys Phe Leu Glu Ser Ile Lys
35 40 45
Gly Lys Phe Thr Ser Pro Lys Asp Pro Lys Lys Lys Asp Ser Ile Ile
50 55 60
Ser Val Asn Ser Ile Asp Ile Glu Val Thr Lys Glu Ser Pro Ile Thr
65 70 75 80
Ser Asn Ser Thr Ile Ile Asn Pro Thr Asn Glu Thr Asp Asp Thr Ala
85 90 95
Gly Asn Lys Pro Asn Tyr Gln Arg Lys Pro Leu Val Ser Phe Lys Glu
100 105 110
Asp Pro Thr Pro Ser Asp Asn Pro Phe Ser Lys Leu Tyr Lys Glu Thr
115 120 125
Ile Glu Thr Phe Asp Asn Asn Glu Glu Glu Ser Ser Tyr Ser Tyr Glu
130 135 140
Glu Ile Asn Asp Gln Thr Asn Asp Asn Ile Thr Ala Arg Leu Asp Arg
145 150 155 160
Ile Asp Glu Lys Leu Ser Glu Ile Leu Gly Met Leu His Thr Leu Val
165 170 175
Val Ala Ser Ala Gly Pro Thr Ser Ala Arg Asp Gly Ile Arg Asp Ala
180 185 190
Met Val Gly Leu Arg Glu Glu Met Ile Glu Lys Ile Arg Thr Glu Ala
195 200 205
Leu Met Thr Asn Asp Arg Leu Glu Ala Met Ala Arg Leu Arg Asn Glu
210 215 220
Glu Ser Glu Lys Met Ala Lys Asp Thr Ser Asp Glu Val Ser Leu Asn
225 230 235 240
Pro Thr Ser Glu Lys Leu Asn Asn Leu Leu Glu Gly Asn Asp Ser Asp
245 250 255
Asn Asp Leu Ser Leu Glu Asp Phe Lys Leu Ala Gly Ala Leu Glu His
260 265 270
His His His His His
275
<210> 7
<211> 801
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant flagellin KFD1
<400> 7
atggcacaag tcattaatac caacagcctc tcgctgatca ctcaaaataa tatcaacaag 60
aaccagtctg cgctgtcgag ttctatcgag cgtctgtctt ctggcttgcg tattaacagc 120
gcgaaggatg acgcagcggg tcaggcgatt gctaaccgtt tcacctctaa cattaaaggc 180
ctgactcagg cggcccgtaa cgccaacgac ggtatctccg ttgcgcagac caccgaaggc 240
gcgctgtccg aaatcaacaa caacttacag cgtgtgcgtg aactgacggt acaggccact 300
accggtacta actctgagtc tgatctgtct tctatccagg acgaaattaa atcccgtctg 360
gatgaaattg accgcgtatc tggtcagacc cagttcaacg gcgtgaacgt gctggcaaaa 420
aatggctcca tgaaaatcca ggttggcgca aatgataacc agactatcac tatcgatctg 480
aagcagattg atgctaaaac tcttggcctt gatgctagcg ctacgacgac ggatccgctg 540
aaagcgctgg acgatgctat cgcatctgta gacaaattcc gttcttccct cggtgcggtg 600
caaaaccgtc tggattccgc ggttaccaac ctgaacaaca ccactaccaa cctgtctgaa 660
gcgcagtccc gtattcagga cgccgactat gcgaccgaag tgtccaatat gtcgaaagcg 720
cagatcatcc agcaggccgg taactccgtg ttggcaaaag ctaaccaggt accgcagcag 780
gttctgtctc tgctgcaggg t 801
<210> 8
<211> 267
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant flagellin KFD1
<400> 8
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Ile Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Ile Asn Lys Asn Gln Ser Ala Leu Ser Ser Ser Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ala Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Val Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Ser Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Thr
85 90 95
Val Gln Ala Thr Thr Gly Thr Asn Ser Glu Ser Asp Leu Ser Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Lys Ser Arg Leu Asp Glu Ile Asp Arg Val Ser Gly
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Asn Val Leu Ala Lys Asn Gly Ser Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Asn Gln Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Lys Gln Ile Asp Ala Lys Thr Leu Gly Leu Asp Ala Ser Ala Thr Thr
165 170 175
Thr Asp Pro Leu Lys Ala Leu Asp Asp Ala Ile Ala Ser Val Asp Lys
180 185 190
Phe Arg Ser Ser Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Leu Asp Ser Ala Val
195 200 205
Thr Asn Leu Asn Asn Thr Thr Thr Asn Leu Ser Glu Ala Gln Ser Arg
210 215 220
Ile Gln Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala
225 230 235 240
Gln Ile Ile Gln Gln Ala Gly Asn Ser Val Leu Ala Lys Ala Asn Gln
245 250 255
Val Pro Gln Gln Val Leu Ser Leu Leu Gln Gly
260 265
<210> 9
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant P-KFD1
<400> 9
atgggcagca gccatcatca tcatcatcac agcagcggcc tggtgccgcg cggcagccat 60
atggctagca tggaaaagtt cgcgcctgaa ttccatggag aagatgcaaa caacagggct 120
actaaattcc tagaatcaat aaagggcaaa ttcacatcac ccaaagatcc caagaaaaaa 180
gatagtatca tatctgtcaa ctcaatagat atagaagtaa ccaaagaaag ccctataaca 240
tcaaattcaa ctattatcaa cccaacaaat gagacagatg atactgcagg gaacaagccc 300
aattatcaaa gaaaacctct agtaagtttc aaagaagacc ctacaccaag tgataatccc 360
ttttctaaac tatacaaaga aaccatagaa acatttgata acaatgaaga agaatccagc 420
tattcatacg aagaaataaa tgatcagaca aacgataata taacagcaag attagatagg 480
attgatgaaa aattaagtga aatactagga atgcttcaca cattagtagt ggcaagtgca 540
ggacctacat ctgctcggga tggtataaga gatgccatgg ttggtttaag agaagaaatg 600
atagaaaaaa tcagaactga agcattaatg accaatgaca gattagaagc tatggcaaga 660
ctcaggaatg aggaaagtga aaagatggca aaagacacat cagatgaagt gtctctcaat 720
ccaacatcag agaaattgaa caacctattg gaagggaatg atagtgacaa tgatctatca 780
cttgaagatt tcgggcgcgc catggcacaa gtcattaata ccaacagcct ctcgctgatc 840
actcaaaata atatcaacaa gaaccagtct gcgctgtcga gttctatcga gcgtctgtct 900
tctggcttgc gtattaacag cgcgaaggat gacgcagcgg gtcaggcgat tgctaaccgt 960
ttcacctcta acattaaagg cctgactcag gcggcccgta acgccaacga cggtatctcc 1020
gttgcgcaga ccaccgaagg cgcgctgtcc gaaatcaaca acaacttaca gcgtgtgcgt 1080
gaactgacgg tacaggccac taccggtact aactctgagt ctgatctgtc ttctatccag 1140
gacgaaatta aatcccgtct ggatgaaatt gaccgcgtat ctggtcagac ccagttcaac 1200
ggcgtgaacg tgctggcaaa aaatggctcc atgaaaatcc aggttggcgc aaatgataac 1260
cagactatca ctatcgatct gaagcagatt gatgctaaaa ctcttggcct tgatgctagc 1320
gctacgacga cggatccgct gaaagcgctg gacgatgcta tcgcatctgt agacaaattc 1380
cgttcttccc tcggtgcggt gcaaaaccgt ctggattccg cggttaccaa cctgaacaac 1440
accactacca acctgtctga agcgcagtcc cgtattcagg acgccgacta tgcgaccgaa 1500
gtgtccaata tgtcgaaagc gcagatcatc cagcaggccg gtaactccgt gttggcaaaa 1560
gctaaccagg taccgcagca ggttctgtct ctgctgcagg gtctcgagca ccaccaccac 1620
caccactga 1629
<210> 10
<211> 542
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinant P-KFD1
<400> 10
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser His Met Ala Ser Met Glu Lys Phe Ala Pro Glu Phe His
20 25 30
Gly Glu Asp Ala Asn Asn Arg Ala Thr Lys Phe Leu Glu Ser Ile Lys
35 40 45
Gly Lys Phe Thr Ser Pro Lys Asp Pro Lys Lys Lys Asp Ser Ile Ile
50 55 60
Ser Val Asn Ser Ile Asp Ile Glu Val Thr Lys Glu Ser Pro Ile Thr
65 70 75 80
Ser Asn Ser Thr Ile Ile Asn Pro Thr Asn Glu Thr Asp Asp Thr Ala
85 90 95
Gly Asn Lys Pro Asn Tyr Gln Arg Lys Pro Leu Val Ser Phe Lys Glu
100 105 110
Asp Pro Thr Pro Ser Asp Asn Pro Phe Ser Lys Leu Tyr Lys Glu Thr
115 120 125
Ile Glu Thr Phe Asp Asn Asn Glu Glu Glu Ser Ser Tyr Ser Tyr Glu
130 135 140
Glu Ile Asn Asp Gln Thr Asn Asp Asn Ile Thr Ala Arg Leu Asp Arg
145 150 155 160
Ile Asp Glu Lys Leu Ser Glu Ile Leu Gly Met Leu His Thr Leu Val
165 170 175
Val Ala Ser Ala Gly Pro Thr Ser Ala Arg Asp Gly Ile Arg Asp Ala
180 185 190
Met Val Gly Leu Arg Glu Glu Met Ile Glu Lys Ile Arg Thr Glu Ala
195 200 205
Leu Met Thr Asn Asp Arg Leu Glu Ala Met Ala Arg Leu Arg Asn Glu
210 215 220
Glu Ser Glu Lys Met Ala Lys Asp Thr Ser Asp Glu Val Ser Leu Asn
225 230 235 240
Pro Thr Ser Glu Lys Leu Asn Asn Leu Leu Glu Gly Asn Asp Ser Asp
245 250 255
Asn Asp Leu Ser Leu Glu Asp Phe Gly Arg Ala Met Ala Gln Val Ile
260 265 270
Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Ile Thr Gln Asn Asn Ile Asn Lys Asn
275 280 285
Gln Ser Ala Leu Ser Ser Ser Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg
290 295 300
Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg
305 310 315 320
Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ala Arg Asn Ala Asn
325 330 335
Asp Gly Ile Ser Val Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Ser Glu Ile
340 345 350
Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Thr Val Gln Ala Thr Thr
355 360 365
Gly Thr Asn Ser Glu Ser Asp Leu Ser Ser Ile Gln Asp Glu Ile Lys
370 375 380
Ser Arg Leu Asp Glu Ile Asp Arg Val Ser Gly Gln Thr Gln Phe Asn
385 390 395 400
Gly Val Asn Val Leu Ala Lys Asn Gly Ser Met Lys Ile Gln Val Gly
405 410 415
Ala Asn Asp Asn Gln Thr Ile Thr Ile Asp Leu Lys Gln Ile Asp Ala
420 425 430
Lys Thr Leu Gly Leu Asp Ala Ser Ala Thr Thr Thr Asp Pro Leu Lys
435 440 445
Ala Leu Asp Asp Ala Ile Ala Ser Val Asp Lys Phe Arg Ser Ser Leu
450 455 460
Gly Ala Val Gln Asn Arg Leu Asp Ser Ala Val Thr Asn Leu Asn Asn
465 470 475 480
Thr Thr Thr Asn Leu Ser Glu Ala Gln Ser Arg Ile Gln Asp Ala Asp
485 490 495
Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Ile Gln Gln
500 505 510
Ala Gly Asn Ser Val Leu Ala Lys Ala Asn Gln Val Pro Gln Gln Val
515 520 525
Leu Ser Leu Leu Gln Gly Leu Glu His His His His His His
530 535 540
<210> 11
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer P up with NheI
<400> 11
tatagctagc atggaaaagt tcgcgcctga a 31
<210> 12
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer P downstream with Hind III site
<400> 12
attaaagctt aaaatcttca agtgata 27
<210> 13
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for pET28a P upstream with NheI site
<400> 13
tatagctagc atggaaaagt tcgcgcctga a 31
<210> 14
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for pET28a P downstream with AscI site
<400> 14
atttggcgcg cccgaaatct tcaagtgata gat 33
<210> 15
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for pET28a KFD1 upstream with AscI site
<400> 15
atttggcgcg ccatggcaca agtcattaat ac 32
<210> 16
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer for pET28a KFD1 downstream with XhoI site
<400> 16
atatctcgag accctgcagc agagacag 28
Claims (10)
- 재조합 융합 단백질 항원을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스 백신으로서,
상기 재조합 융합 단백질 항원이 인단백질(P) 작용부분(moiety) 및 플라젤린(flagellin) 작용부분을 포함하고,
상기 P 작용부분이 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고,
상기 플라젤린 작용부분이 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 90% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고,
상기 P 작용부분 및 상기 플라젤린 작용부분이 공유적으로 커플링되어 선형 폴리펩티드를 형성하는,
호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
P 작용부분이 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 98% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고, 플라젤린 작용부분이 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 98% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드인, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
P 작용부분이 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드에 대해 99% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드이고, 플라젤린 작용부분이 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드에 대해 99% 이상의 동일성을 공유하는 폴리펩티드인, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
P 작용부분이 서열번호 2 또는 서열번호 4로 표시되는 폴리펩티드이고, 플라젤린 작용부분이 서열번호 8로 표시되는 폴리펩티드인, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
재조합 융합 단백질 항원이 P 작용부분 및 플라젤린 작용부분을 커플링시키는 제1 연결기를 추가로 포함하고, 상기 제1 연결기가 1개의 아미노산, 또는 2 내지 15개의 아미노산의 펩티드인, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
재조합 융합 단백질 항원이 재조합 융합 단백질 항원의 정제를 용이하게 하기 위한 정제 태그(tag)를 추가로 포함하고, 상기 정제 태그가 재조합 융합 단백질 항원의 N-말단 또는 C-말단에 위치되는, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제6항에 있어서,
정제 태그가 6개의 히스티딘 잔기로 구성되는, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제6항에 있어서,
재조합 융합 단백질 항원이 정제 태그를 P 작용부분 또는 플라젤린 작용부분과 선형으로 커플링시키는 제2 연결기를 추가로 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제8항에 있어서,
제2 연결기가, 화학적으로 또는 효소적으로 그의 C-말단에서 분할될 수 있는 아미노산, 또는 아미노산의 서열로 구성된 분할가능한 연결기인, 호흡기 세포융합 바이러스 백신. - 제1항에 있어서,
재조합 융합 단백질 항원이 서열번호 10으로 표시되는, 호흡기 세포융합 바이러스 백신.
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