KR20180043447A - 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180043447A
KR20180043447A KR1020160135915A KR20160135915A KR20180043447A KR 20180043447 A KR20180043447 A KR 20180043447A KR 1020160135915 A KR1020160135915 A KR 1020160135915A KR 20160135915 A KR20160135915 A KR 20160135915A KR 20180043447 A KR20180043447 A KR 20180043447A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
chlorin
mixing
present
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020160135915A
Other languages
English (en)
Inventor
김용완
이정환
이양구
Original Assignee
동성제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동성제약주식회사 filed Critical 동성제약주식회사
Priority to KR1020160135915A priority Critical patent/KR20180043447A/ko
Publication of KR20180043447A publication Critical patent/KR20180043447A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현되는 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.

Description

트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for treatment of cancer having trisodium Chlorin e6}
본 발명은 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
악성종양에 대한 광역학치료법(이하 PDT)은 현재 광범위하게 임상에 적용되고 있다. PDT의 효율성을 규정하는 중요한 요소 중의 하나는 표적성 또는 선택성(selectivity)으로서 종양조직과 정상조직에 있어 종양조직에만 광민감제를 선택적으로 축적시키는 정도를 나타낸다. 표적성이 높으면 PDT의 효과성이 높아져 치료시간을 단축시킬 수 있으며, 또한 체내에 주입된 약물의 부작용도 줄일 수 있게 된다. 특정 파장을 지닌 빛으로 광민감제를 활성화시키면 활성 산소종의 일종인 일중항산소(singlet oxygen)와 라디칼 종(radical species)을 발생시키게 되는데, 이를 통해 직접적으로 종양세포를 죽이게 되며, 면역염증반응을 일으키고 또한 종양의 미소혈관계에 손상을 입히게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 다음의 구조
Figure pat00001
를 가지며 분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현되는 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
상술한 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물에서, 상기 트리소듐 Chlorin e6는 PVP(polyvinylpyrrolidone)와 복합체를 형성하고 있는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 다음의 구조
Figure pat00002
를 가지고, 분자식(molecular formula) C34H36N4O6 로 표현되는 Chlorin e6;
PVP (polyvinylpyrrolidone);
NaOH; 및
HCl; 를 혼합하는 단계;를 포함하며,
상기 혼합하는 단계는 다음의 구조
Figure pat00003
를 가지며 분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현되는 트리소듐 Chlorin e6와 상기 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체, 그리고 NaCl을 생성하는 단계인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공될 수 있다.
상술한 실시예에서
상기 암은 피부암, 구순암, 흑색종, 유방암, 피부기저세포암, 변형성 피부암, 피부편평상피세포암, 아랫입술의 편평세포암, 편평세포암, 폐암, 전신경 교모세포종, 신경 교모세포종, 전형적 교모세포종, 중간엽 교모세포종, 복막의 암, 위장암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 대장암, 대장직장암, 자궁내 막암, 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 두경부암, B 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 림프아구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 이식 후 림프증식성 장애(post-transplant lymphoproliferative disorder: PTLD), 모반증과 연관된 이상 혈관 증식 중 어느 하나일 수 있다.
상술한 실시예에서,
상기 혼합하는 단계는,
상기 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 혼합시키는 단계와,
상기 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 혼합물과 NaOH와 HCl을 혼합시키는 단계를 순차적으로 수행하는 단계일 수 있다.
상술한 실시예에서,
상기 혼합하는 단계는,
상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl를 혼합시키는 단계와
상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl의 혼합물과 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 혼합시키는 단계를 순차적으로 수행하는 단계일 수 있다.
상술한 실시예에서,
상기 혼합하는 단계는
상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 동시에 혼합시키는 단계일 수 있다.
상술한 실시예에서,
상기 혼합하는 단계는
상기 혼합하는 단계의 혼합물의 PH가 8.5가 되도록 하는 것일 수 있다. 상술한 실시예는
상기 혼합하는 단계를 수행한 결과물을 동결 건조시키는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예들에 따르면, 암의 치료 효과를 발휘한다. 특히 구순암, 흑색종(피부전이), 유방암(피부전이), 피부기저세포암, 변형성 피부암, 피부편평상피세포암, 또는 아랫입술의 편평세포암에 대하여는 임상실험을 통해서 그 치료 효과를 확인할 수 있었다. 한편, 본 발명의 실시예에 따른 복합체는 주사용으로도 사용이 가능하다.
도 1은 임상 실험들에 참여한 환자들의 연령 분포를 나타낸 것이다.
도 2는 임상 실험들에 참여한 환자들의 성별 분포이다.
도 3은 임상 실험들에 참여한 환자들의 종양 종류를 나타낸 것이다.
도 4는 임상 시험예 1에서의 일부 환자들에 대한 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 임상 시험예 1에서의 일부 환자들에 대한 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 임상 시험예 2에서의 3 ~ 6주 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 임상 시험예 2에서의 2 ~ 12개월 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 임상 시험예 3에서의 3 ~ 6주 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 임상 시험예 3에서의 2 ~ 12개월 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 10은 임상 시험예들에서 3 ~ 6주 후의 효과를 종합한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 임상 시험예들에서 2 ~ 12개월 후의 효과를 종합한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 임상 실험 예들에서의 효과의 비교 및 유효성을 나타낸 것이다.
도 13은 임상 실험 예들에서 용량에 따른 치료 효과를 나타낸 것으로 (a)는 3 ~ 6주의 치료 효과를 나타낸 것이고, (b)는 2 ~ 12 개월 후의 치료 효과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 400 ~ 700 nm에서의 흡수스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 함량의 계산을 설명하기 위한 것이다.
도 16은 암과 건강한 조직에서의 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 선택적 집적을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소는 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본원 명세서에서 용어 "암" 및 "종양"은 통상적으로 제어되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병증을 의미하거나 기술한다. 양성 및 악성 암, 및 휴면 종양 또는 미소전이가 이 정의에 포함된다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 암의 더 특정한 예는 예를 들어 피부암, 구순암, 흑색종(피부전이), 유방암(피부전이), 피부기저세포암, 변형성 피부암, 피부편평상피세포암, 및 아랫입술의 편평세포암을 포함하지만, 이들로 제한 되지는 않는다. 다른 암은 예를 들어 유방암, 편평세포암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암 및 폐의 편평 암종 포함), 전신경 교모세포종, 신경 교모세포종, 전형적 교모세포종 및 중간엽 교모세포종, 복막의 암, 위장암,위암(위장관암 포함), 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 대장암, 대장직장암, 자궁내 막암, 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 다양한 유형의 두경부암, B 세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL); 소림프성 (small lymphocytic: SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역아구성 NHL; 고등급 림프아 구성 NHL; 고등급 작은 비분할 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증 포함), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 림프아구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 이식 후 림프증식성 장 애(post-transplant lymphoproliferative disorder: PTLD), , 모반증과 연관된 이상 혈관 증식, 부종(예컨대, 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그스 증후군(Meigs' syndrome)을 포함한다.
또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "암" 및 "종양"은 모든 신생 세포 성장 및 증식(악성이든 또는 양성이든), 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 의미한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에 언급되는 것으로 상호 배타적이지 않다.
본 발명의 일 실시예에 따른 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물(이하, '약학적 조성물'이라고 함)은 트리소듐 Chlorin e6 를 유효 성분으로 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 트리소듐 Chlorin e6는 다음의 구조
Figure pat00004
를 가지며 분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현된다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 약학적 조성물은 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체일 수 있다. 이러한 복합체는 예를 들면 파우더의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 제조방법
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은
다음의 구조
Figure pat00005
를 가지고, 분자식(molecular formula) C34H36N4O6 로 표현되는 Chlorin e6;
PVP (polyvinylpyrrolidone);
NaOH; 및
HCl; 를 혼합하는 단계;를 포함하며,
이러한 혼합하는 단계의 수행결과 다음의 트리소듐 Chlorin e6가 생성되고 이러한 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체가 생성된다.
본원 명세서에서, 용어 '복합체'라고 함은 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는, 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)가 1:9, 5:5, 4:6, 또는 6:4, 9:1로 구성된 것일 수 있다. 이러한 수치는 예시적인 것이므로 본원 발명의 권리범위가 그러한 수치에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 혼합하는 단계는, 혼합하는 단계의 수행결과인 혼합물의 PH가 8.5가 되도록 수행된다.
한편, 혼합하는 단계는
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
와 같이 표현될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 혼합하는 단계는,
Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 먼저 혼합시키고 난 후, Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 혼합물과 NaOH와 HCl을 혼합시키는 방법으로 구현될 수 있다. 여기서, NaOH와 HCl의 몰수는 혼합하는 단계의 결과물의 PH가 8.5가 되도록 정해진다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 혼합하는 단계는
Chlorin e6와 NaOH와 HCl를 먼저 혼합시키고 난 후, Chlorin e6와 NaOH와 HCl의 혼합물과 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 혼합시키는 방법으로 구현될 수 있다. 여기서, NaOH와 HCl의 몰수는 혼합하는 단계의 결과물의 PH가 8.5가 되도록 정해진다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 혼합하는 단계는
Chlorin e6와 NaOH와 HCl와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 동시에 혼합시키고,
혼합물의 PH가 8.5가 되도록 하는 방법으로 구현될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법은, 상기 혼합하는 단계를 수행한 결과물인 트리소듐 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체를 동결 건조시켜 파우더 형태의 약학적 조성물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 파우더 형태의 약학적 조성물은 생리식염수와 혼합되어 주사용으로 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 '샘플'은 악성 종양이 존재하는 부위로서 치료할 부위를 의미한다.
이하에서 설명할 시험에서 사용된 본원 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 트리소듐 Chlorin e6과 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)의 복합체이다. 본원 명세서에서, 용어 '복합체'는 트리소듐 Chlorin e6과 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)의 복합체를 의미하는 것으로 사용하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 트리소듐 Chlorin e6과 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)의 복합체는 정맥투여 후 종양조직에 집적되며 663nm(660~670nm)와 같은 레이저의 노출 후 종양 괴사를 유발한다. 본 약학적 조성물은 수용성이고, 동결 건조된 흑녹색의 보랏빛 광을 가지기도 하는 가루형태이다. 치료 효과는 활성산소의 생성을 매개하며 광과 산소를 가지고 복합체의 세포 내 반응에 의존하는 과정이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 높은 종양/조직 농도율을 생성하나 그 자체에 의해 활성화되지 않는다. 적정한 파장의 광에 노출되었을 때, 과민물질은 활성화된 산소족, 단일체 산소를 생성하여 종양세포의 주요 요소를 산화시킨다. 광에 의해 활성화될 때, 유리 라디칼을 생성하여, 종양 세포쪽으로 상대적으로 선택적인 선택성을 가지고 세포막 손상, 혈관 손상, 면역 매개손상을 유발한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 항종양활성은 레이저에서 663nm(660~670nm)의 광으로 광활성에 달려있다. 최대 광흡수는 내인성 생체분자에 의해 흡수가 실제적으로 광치료 영역내에서 일어난다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 병리학적 조직(다양한 기원의 양성, 악성 신생물과 주로 신생혈관에 의한 국지화)에 선택적으로 축적되고, 적정파장(660~670nm)의 레이저 조도하에서 기저상태에서 활성 단일체 상태로 변환된다. 이 상태로부터, 약물은 형광 방출에 의해 기저상태로 직접 되돌아가는데, 이것이 photo detection을 임상적으로 사용할 수 있는 성질이기도 하다. 그러나, 치료적인 광역학 효과를 얻기 위해서, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 삼중체 상태로 전자 spin 변환을 해야 한다. 산소의 존재하에서, 활성화된 분자는 양자나 전자 전달에 의해서, 라디칼이나 라디칼이온을 형성하기 위해, 물질과 직접적으로 반응할 수 있다. 그리고 산화물을 생성하기 위해 산소와 반응할 수 있다. 선택적으로, 활성화된 광감작제의 에너지는 단일체 산소를 형성하기 위해 산소에 직접적으로 전달한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 트리소듐 Chlorin e6과 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)의 복합체를 정맥으로 주사한 후에, 종양에 생성물의 최대량이 약물 주입 3시간 후에 발견되고, 활성물질의 농도는 서서히 감소한다. 혈관내피세포에서 생성물의 최대량이 주입 시작 후 10~15분 내에 측정된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 정맥 주입 후 24시간 지나서 생성물의 잔량만이 혈액에서 발견될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 환자에게 투여될 때, 환자는 태양과 자외선 조사를 피하고 어두운 방에서 주입되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 진통제와 동시투약은 가능하다. 국소적 마취제(침투성 마취)는 추천되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 광과민성에 영향을 주는 다른 약물과 동시에 처방되어서는 안된다. 예를 들어 테트라싸이클린, 플로르퀴놀론, 설폰아마이드, 페노씨아진, 당뇨약-설폰닐유레아계(글리벤클라마이드), 씨아자이드 이뇨제, 그리세오풀빈 등, 알려진 광과민성 활성의 물질등이 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 치료 효능을 감소시키는 약물과 동시에 처방되어서는 안된다(-카로틴, 에탄올 등). 간에 알려진 손상을 가지는 물질과의 동시 투약뿐 아니라 클로린 대사에 영향을 주는 물질과의 동시 투여, 전신 광독성 지속물질과의 동시투여(CYP3a4 억제제, 유도체-시메티딘, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리쓰로마이신, 사퀴나미어, 리토나비어, 리팜피신)은 금지된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 섭씨 10도를 초과하지 않는 차광된 장소에 보관한다.
복합체 확인시험
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 물에서 녹고, 함량시험을 위해 조제한 용액은 흑녹색이다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체 1바이알을 물 25 mL로 희석시키고 10 분간 방치한다. 이 액 0.2 mL을 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣고 희석액(95 % 에탄올)을 넣어 표선까지 채운 다음 녹인다. 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 400 ~ 700 nm에서 흡수스펙트럼을 측정할 때 약 402, 502, 533, 608, 662nm의 파장들에서 흡수를 나타낸다(도 14 참조).
복합체 함량시험
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체 1 바이알을 물 25 mL로 희석시키고 10 분간 방치한다. 이 액 0.2 mL을 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣고 희석액(95 % 에탄올)을 넣어 표선까지 채운 다음 녹여 검액으로 한다. (표준액 : 95 % 에탄올) 검액 및 표준액을 가지고 1 cm 분광광도계용 셀에 넣어 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 662 nm에서 투과율을 측정하여 계산한다(도 15의 수식 참조).
복합체 생체 조직 분포
조직분포는 악성 피부암을 가진 22명의 성인 환자에서 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 내성과 효능을 연구하기 위해 수행된 비맹검, 무대조군 임상시험에서 측정되었다. 투여용량은 체중 1kg당 2.5mg(15명), 2.0mg(7명)이었다. 환자는 위 그룹의 하나로 무작위로 할당되었다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체 투여 4시간 후에, 종양에 광감작제의 축적은 신체 정상부위의 2배정도 높았다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체 투여 24시간 후에, 농도는 여전히 상대적으로 높았다. 이후에. 농도는 감소하였고 7일후에 복합체의 미량만 관찰될 수 있었다.
복합체의 전암부위와 악성 종양의 광역학 치료
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 다음과 같이 준비될 수 있다. 정맥으로 체중 kg당 2.5~3.0mg 양으로 도입된다. 계산된 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 용량은 0.9% NaCl 200ml으로 재구성하여 30분 이상 정맥내 점적 투여한다. 주사 3~4시간 후에, 100~600J/cm2의 양에서 660~670nm의 레이저 파장으로 종양의 국소적 조사 과정이 시행된다.
복합체의 임상적 적응증, 용량, 사용기간에 관한 정보
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 수술/방사선요법으로 치료될 수 없는 환자에서 다양한 형태와 일부 피부와 점막 종양에 대한 광역학 치료 목적의 종양제거제이다. 정맥투여 3-4시간 후에, 종양조직에 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 최대 축적이 발생한다. 이후에 농도는 서서히 감소한다. 동물실험 랫트의 실험에서(육종 M-1)은 24시간 후에 초기 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물 혈액 농도의 18.5%(투여 후 25분에 측정)가 혈액에서 관찰될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 종양조직에 선택적으로 축적되고, 조직과 세포장벽을 통과한다.
복합체 투여
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체(함량: kg 2.0~2.5mg)의 투여 3~4시간 후, 치료부위는 승인된 레이저로부터 660-670nm 파장으로 조사된다. 광은 종양의 전체 면에 전달되어야 한다. 최소 광량은 100J/cm2 이다. 추천되는 광량은 100~600J/cm2으로 다양하다. 각 부위는 치료당 한번 광이 조사되는 것이다. 의학적으로 필요하다면 20~24시간 후에 반복하여 조사하는 것은 가능하다. 여러 번 중복되지 않는 부위를 조사할 수 있다. 목표영역 주위의 조직이 산란된 광이나 반사된 광에 의해 광활성이 되는 것을 피하도록 완전히 차단되어야 한다.
종양과 건강한 조직에서 복합체의 잔류
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 건강한 조직에 비해 종양에 선택적으로 집적된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 계산된 양을 200ml saline 에 녹여서, 30분 이상 종양으로 주입한다. 복합체 투여 3~4시간 후에, 종양의 레이저 조사(670nm)가 200~300 mW/cm2로 시행되었다. 종양 위치를 모니터링하고 가시화하기 위해, 40 mW/cm2 광밀도에너지로 665nm 파장의 광조사가 시행되었다. 한번이나 두 번의 광조사 동안, 임상적 형태학적 진단과 침투의 깊이에 따라, 광에너지는 100~600J/cm2 양으로 종양에 적용되었다(도 16 참조).
본 발명의 실시예는 임상 시험들을 통해서 그 종양이 완전히 또는 부분적으로 치료되는 것을 확인하였다.
종양종류 임상
시험예 1		 임상시험예 2 임상 시험예 3
피부암 14
구순암 3
흑색종(피부전이) 3 3
유방암(피부전이) 2 2 1
피부기저세포암 26 17
변형성 피부암 1
피부편평상피세포암 3
아랫입술의 편평세포암 5 2
합계 22 40 20
참고로, 도 1은 임상 실험들에 참여한 환자들의 연령 분포를 나타낸 것이고, 도 2는 임상 실험들에 참여한 환자들의 성별 분포이고, 도 3은 임상 실험들에 참여한 환자들의 종양 종류를 나타낸 것이다.
임상 시험들에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량은 1.5 ~ 3.0mg/kg 사이의 범위를 가졌다. 임상 시험들에서 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 계산된 양을 200ml 의 주사용 멸균수(예를 들면, Saline)에 녹여서 샘플에 주입한 후 소정의 시간(예를 들면 3 시간)이 경과 된 후, 레이저 조사(670nm)를 200~300 mW/cm2로 수행하였다. 그리고 샘플을 모니터링하고 가시화하기 위해, 40mW/cm2 광 밀도에너지로 665nm 파장의 빛 조사도 시행되었다. 1회 또는 2회의 레이저 조사 동안, 임상적 형태학적 진단과 침투의 깊이에 따라, 빛 에너지는 100 ~ 600 J/cm2 양으로 샘플에 적용되었다.
임상 시험들에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체가 샘플에 주사된 후, 레이저 분광기에 의해 정상 피부 영역에서뿐 아니라 종양 조직에서도 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 함량이 측정되었다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 형광은 형광검출기에 의해 측정되었다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 샘플에 주사되고, 소정 시간(예를 들면, 3~4시간)후에 치료 부위로 레이저의 조사가 이루어졌다. 일 실시예에 따르면 조사되는 레이저의 전력은 200 ~ 240mW/cm2 이고 조사되는 레이저의 광량은 100~600J/cm2이었다.
임상 시험들에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체를 샘플에 주사한 후, 3 ~ 4 시간 후에 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 함량이 측정되었다. 종양에 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 집적은 신체 대칭부위의 정상조직보다 2배 높았다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물을 샘플에 주사하고 24시간 후, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 측정 농도는 여전히 정상조직보다 종양에서 상대적으로 높았다. 그 이후, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 측정 농도는 감소하였고, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물이 샘플에 주사되고 7일 후 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 미량이 검출될 수 있었다.
임상 시험예 1
임상 시험예 1에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 피부암 14명, 구순암 3명, 흑색종(피부전이) 3명, 유방암(피부전이) 환자 2명의 정맥에 주사되었고, 레이저 조사가 이루어졌다.
임상 시험예 1에 따르면, 총 22명의 환자들 중에서 7명에 대하여는 주사된 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량이 2.0 mg/kg 이었고, 레이저 조사 후 1개월 후의 병변 관찰 결과, 이들 중에서 5명에 대하여는 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 나머지 2명에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다. 도 4는 임상 시험예 1에서의 일부 환자들에 대한 효과를 설명하기 위한 도면이다.
또한, 임상 시험예 1에 따르면, 총 22명의 환자들 중에서 나머지 15명에 대하여는 주사된 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량이 2.5 mg/kg 이었고, 레이저 조사 후 1개월 후의 병변 관찰 결과, 이들 중에서 14명에 대하여는 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 나머지 1명에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다. 도 5는 임상 시험예 1에서의 일부 환자들에 대한 효과를 설명하기 위한 도면이다.
임상 시험예 1에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체를 환자들에게 주사하고 레이저를 조사하고 3~4시간 후에 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 함량을 측정한 결과, 종양에서 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 축적은 신체 대칭 부위 정상조직에서보다 2배 정도 높았고, 레이저 조사하고 7일 후에는 종양에서 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 축적은 미량만이 관찰될 수 있었다.
결과적으로, 환자 중 19명(86.4%)의 환자에서 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 3명(13.6%)의 환자가 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다.
임상 시험예 2
임상 시험예 2에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체가 피부기저세포암 26명, 변형성 피부암 1명, 피부편평상피세포암 3명, 흑색종의 피부 전이 3명, 유방암의 피부전이 2명, 및 아랫입술의 편평세포암 5명의 정맥에 주사되었고 레이저 조사가 이루어졌다.
임상 시험예 2에 따르면, 총 40명의 환자들에 대하여 주사된 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량이 1.5 ~ 3.0 mg/kg 이었다. 구체적으로, 복합체의 용량이 1.5 ~ 2.0 mg/kg 인 경우가 7명, 복합체의 용량이 2.5 mg/kg 인 경우는 30명이고, 복합체의 용량이 3.0 mg/kg 인 경우는 3명이었다.
레이저 조사하고 3 ~ 6주 후에 병변 관찰 결과, 35명(복합체의 용량이 1.5 ~ 2.0 mg/kg이 투여된 7명 중에서 6명, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량이 2.5 mg/kg이 투여된 30명 중 26명, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 용량이 3.0 mg/kg이 투여된 3명)에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 나머지 5명에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다.
도 6은 임상 시험예 2에서의 3 ~ 6주 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
한편, 2 ~ 12개월 후에 병변을 다시 관찰 결과, 29명(복합체의 용량이 1.5 ~ 2.0 mg/kg이 투여된 7명 중에서 5명, 복합체의 용량이 2.5 mg/kg이 투여된 30명 중 21명, 복합체의 용량이 3.0 mg/kg이 투여된 3명)에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 3명에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었고 6명에 대하여는 종양이 진행중이었고, 나머지 2명에 대하여는 평가를 할 수 없었다. 도 7은 임상 시험예 2에서의 2 ~ 12개월 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
임상 시험예 2에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 함량이 1.5~2.0mg/kg 인 경우, 조직 대조도(종양/정상 조직에 축적의 관계)는 1.5:1 또는 2:1이었고 복합체의 함량이 2.5mg/kg인 경우에 조직 대조도는 4:1이었으며, 복합체의 함량이 3.0mg/kg인 경우 조직 대조도는 5:1이었다. 즉, 정상조직과 비교하여, 2.5mg/kg 또는 3.0kg/mg의 복합체의 투여가 악성 조직 보다 선택적인 축적을 획득할 수 있었다. 복합체의 함량이 낮은 경우(1.5~1.9mg/kg), 2~12개월 후에 효과뿐 아니라 짧은 기간 효과가 2.5mg/kg에서 얻어지는 것과 비교할 만하다. 임상 시험예 2에 따르면 레이저 조사하고 3~6주 후에 가장 좋은 치료 결과가 피부암과 아랫입술 암 환자에서 얻어졌다.
결과적으로, 35명(87.5%)의 환자에서 완전한 효과가 관찰되었고, 5명(12.5%)의 환자에서 부분적인 효과(흑색종 전이: 2명, 유방암 전이 2명: 기저세포암 1명)가 관찰되었다.
임상 시험예 3
임상 시험예 3에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물인 트리소듐 Chlorin e6과 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone)의 복합체가
피부기저세포암 17명, 유방암의 피부전이 1명, 및 아랫입술의 편평세포암 환자 2명의 정맥에 주사되었고 레이저 조사가 이루어졌다.
임상 시험예 2에 따르면, 총 20명의 환자들에 대하여 주사된 복합체의 용량이 2.0 ~ 2.5 mg/kg 이었고, 레이저 조사하고 3 ~ 6주 후에 병변 관찰 결과, 19명(95%)에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 나머지 1명(5.0%)에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다. 도 8은 임상 시험예 3에서의 3 ~ 6주 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
한편, 2 ~ 12개월 후에 병변을 다시 관찰 결과, 19명(95%)에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 3명(5.0%)에 대하여 평가를 할 수 없었다. 도 9는 임상 시험예 3에서의 2 ~ 12 개월 후의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
결과적으로 19명 환자에서(95%) 완전한 효과가 있었고, 유방암 전이를 가진 1명의 환자에서(5%)에서 부분적 효과가 관찰되었다.
상술한 임상 시험결과들을 통해서 본 발명자들은 아래와 같은 사실들을 알 수 있다.
- 피부와 점막의 악성 종양에서 본 발명에 따른 복합체의 효능은 2.0 ~ 2.5mg/kg의 용량 범위에서 확인될 수 있었다.
- 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체를 종양에 주사하고 3~4시간 후 레이저 조사(670nm)가 이루어졌으며, 모니터링 결과 종양에 복합체의 축적은 신체 대칭 부위 정상조직에서보다 2배 정도 높았고, 레이저 조사 7일 후에는 복합체의 미량만이 관찰될 수 있었다. 시험결과에 기초하여, 복합체는 악성피부종양에 대한 매우 효과적인 것으로 평가되었다. 다른 광과민물질에 비해, 복합체의 일반적 광독성은 낮게 측정되었다.
- 치료 과정동안 평균 수축기압과 이완기압에 관련 변화는 없었다. 또한 복합체를 2.0 ~ 2.5mg/kg 의 용량 범위에서 주사한 후, 체온이 어떠한 유의성 있는 변화가 관찰되지 않았다
- 임상 실험들에서 환자는 보호되지 않은 피부 부위에 햇빛 노출을 피하고, 광으로부터 보호할 수 있는 안경을 사용하였다. 어떤 환자에서도 광피부염이나 광결막염이 관찰되지 않았다.
- 본 발명에 따른 복합체는 혈액화학 변수(총단백질, 트랜스아미나제, 크레아티닌, 알칼리성 인산분해효소, 빌리루빈, 요소, 포도당)의 상당한 변화를 유도하지 않았다.
- 본 발명의 임상 실험들에서, 트랜스아미나제 활성의 미약한 초기 증가를 가진 두 환자에서, 치료동안 더 이상 나빠지는 것이 관찰되지 않았다. 당뇨 환자에서, 초기 포도당 농도의 더 이상의 변화가 관찰되지 않았다.
- 본 발명에 따른 복합체를 환자들에게 주사하고 레이저 조사한 후에, 말초혈액에서 백혈구 수의 증가가 관찰되었다. 다른 관련된 혈액학적 변화는 관찰되지 않았다. 혈뇨나 백혈구뇨가 관찰되지 않았다.
도 10은 임상 시험예들에서 3 ~ 6주 후의 효과를 종합한 결과를 나타낸 것이다.
도 10을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체를 종양에 주사하고 레이저 조사 후 3 ~ 6 후에 병변을 관찰한 결과, 총 82명 중에서 73명에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 나머지 8명에 대하여는 부분적인 효과(종양 크기의 감소/전이나 종양이 존재하는 영역의 감소(적어도 50%))가 관찰되었다.
도 11은 임상 시험예들에서 2 ~12 개월 후의 효과를 종합한 결과를 나타낸 것이다.
도 11을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체를 종양에 주사하고 레이저 조사 후 2 ~ 12개월 후에 병변을 관찰한 결과, 총 82명 중에서 19명에 대하여 완전한 효과(종양 성장의 눈에 보이거나 촉진되는 증후의 완전한 제거)가 관찰되었고, 3명에 대하여 평가를 할 수 없었고 8명에 대하여는 종양이 진행되고 있었다.
도 12는 임상 실험 예들에서의 효과의 비교 및 유효성을 나타낸 것으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 임상적 유효성(정맥 투여)은 3 ~ 6주 후 100%, 추적 조사(2 ~ 12 개월)후 85%로 매우 높았음을 알 수 있고, 도 13은 임상 실험 예들에서 용량에 따른 치료 효과를 나타낸 것으로 (a)는 3 ~ 6주의 치료 효과이고 (b)는 2 ~ 12 개월 후의 치료 효과이다.
부작용의 분석
- 모든 환자는 치료 영역에서 레이저 조사 후 국소 통증을 보고하였다. 15명 환자에서, 통증은 비마약성 진통제로 치료되었고, 한 환자만이 마약성 진통제로 치료받았다. 일반적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체는 만족할 만한 내성이 있었고 상당한 부작용이나 실험실적 변수의 변화를 유발하지 않았다. 주사 후, 주사에 사용된 정맥에 어떠한 국소 통증이 보고되지 않았다.
- 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 투여 후, 체온의 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다(복합체 투여전 36.60.2, 복합체 투여후 36.70.1, 레이저 조사 후 36.70.1, 레이저 조사 7일 후 36.50.2). 한 환자에서, 7일째에 37.4로 증가하였다.
- 임상 시험 중에, 평균 수축기압과 이완기압의 관련 변화는 없었다. 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체에 심한 알레르기 반응이 관찰되지 않았다. 18명의 환자에서, 심전도상에 병리학적 변화가 시험 참여에 기재되었다. 그들 중 4명에서, 치료 7일후에 약간의 악화가 관찰되었으나, 어떤 심각한 심장학적 변화의 임상적 증거는 관찰되지 않았다. 77세의 여성환자에서, 기왕력의 심한 심장학적 병리가 PDT 동안 악화되지 않았다.
- 한 환자에서, 빌리루빈 농도(25umol/l)의 증가가 치료 후 7일에 관찰되었다. 트랜스아미나제 활성의 미약한 초기 증가를 가진 2명의 환자에서, 치료 동안 더 이상의 악화는 관찰되지 않았다. 1명의 당뇨 환자에서, 초기 혈당농도에서 더 이상의 변화는 관찰되지 않았다.
- 레이저 조사 후에, 백혈구 수의 증가가 말초혈액에서 관찰되었다. 혈뇨나 백혈구뇨는 관찰되지 않았다. 만성 신우신염으로 고생하는 한 환자에서, 이미 존재하는 단백뇨가 치료 과정중에 악화되지 않았다. 일반적인 광보호도구로(3일 이상 광요법의 지속하에), 광피부염이 관찰되지 않았다.
상기와 같이 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 그러므로, 본 발명는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

Claims (11)

  1. 다음의 구조
    Figure pat00008

    를 가지며 분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현되는 트리소듐 Chlorin e6를 유효성분으로 포함하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 트리소듐 Chlorin e6는 PVP(polyvinylpyrrolidone)와 복합체를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는, 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 파우더 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서
    상기 암은 피부암, 구순암, 흑색종, 유방암, 피부기저세포암, 변형성 피부암, 피부편평상피세포암, 아랫입술의 편평세포암, 편평세포암, 폐암, 전신경 교모세포종, 신경 교모세포종, 전형적 교모세포종, 중간엽 교모세포종, 복막의 암, 위장암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 대장암, 대장직장암, 자궁내 막암, 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 두경부암, B 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 림프아구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 이식 후 림프증식성 장애(post-transplant lymphoproliferative disorder: PTLD), 모반증과 연관된 이상 혈관 증식 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  5. 다음의 구조
    Figure pat00009

    를 가지고, 분자식(molecular formula) C34H36N4O6 로 표현되는 Chlorin e6;
    PVP (polyvinylpyrrolidone);
    NaOH; 및
    HCl; 를 혼합하는 단계;를 포함하며,
    상기 혼합하는 단계는 다음의 구조
    Figure pat00010

    를 가지며 분자식 C34Н33О6N4Na3로 표현되는 트리소듐 Chlorin e6와 상기 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체를 생성하는 단계인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 혼합하는 단계는,
    상기 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 혼합시키는 단계와,
    상기 Chlorin e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 혼합물과 NaOH와 HCl을 혼합시키는 단계를 순차적으로 수행하는 단계인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 혼합하는 단계는,
    상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl를 혼합시키는 단계와
    상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl의 혼합물과 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 혼합시키는 단계를 순차적으로 수행하는 단계인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 혼합하는 단계는
    상기 Chlorin e6와 NaOH와 HCl와 PVP(polyvinylpyrrolidone)를 동시에 혼합시키는 단계인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 혼합하는 단계는
    상기 혼합하는 단계의 혼합물의 PH가 8.5가 되도록 하는 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 혼합하는 단계를 수행한 결과물을 동결 건조시키는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 구순암, 흑색종, 유방암, 피부기저세포암, 변형성 피부암, 피부편평상피세포암, 아랫입술의 편평세포암, 편평세포암, 폐암, 전신경 교모세포종, 신경 교모세포종, 전형적 교모세포종, 중간엽 교모세포종, 복막의 암, 위장암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 대장암, 대장직장암, 자궁내 막암, 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 두경부암, B 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 림프아구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 이식 후 림프증식성 장애(post-transplant lymphoproliferative disorder: PTLD), 모반증과 연관된 이상 혈관 증식 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 광역학적으로 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는 방법.
KR1020160135915A 2016-10-19 2016-10-19 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 KR20180043447A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160135915A KR20180043447A (ko) 2016-10-19 2016-10-19 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160135915A KR20180043447A (ko) 2016-10-19 2016-10-19 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190052472A Division KR20190051923A (ko) 2019-05-03 2019-05-03 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180043447A true KR20180043447A (ko) 2018-04-30

Family

ID=62081148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160135915A KR20180043447A (ko) 2016-10-19 2016-10-19 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20180043447A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724867C2 (ru) * 2020-02-25 2020-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ фотодинамической терапии перевивной эктодермальной опухоли меланомы b16 мышей

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724867C2 (ru) * 2020-02-25 2020-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ фотодинамической терапии перевивной эктодермальной опухоли меланомы b16 мышей

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sheleg et al. Photodynamic therapy with chlorin e6 for skin metastases of melanoma
US9033962B2 (en) Photodynamic therapy including light pretreatment
Taber et al. Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin e6 (Npe6) for the treatment of cutaneous disease: a Phase I clinical study.
Senge et al. Temoporfin (Foscan®, 5, 10, 15, 20‐tetra (m‐hydroxyphenyl) chlorin)—a second‐generation photosensitizer
Forbes et al. Phototherapy of human tumours using haematoporphyrin derivative
Simelane et al. Photodynamic diagnosis and photodynamic therapy of colorectal cancer in vitro and in vivo
Busch et al. Fluence rate-dependent intratumor heterogeneity in physiologic and cytotoxic responses to Photofrin photodynamic therapy
Yakubovskaya et al. Experimental photodynamic therapy: 15 years of development
Chu et al. Ultradeep photothermal therapy strategies
Feng et al. Exosome camouflaged coordination-assembled Iridium (III) photosensitizers for apoptosis-autophagy-ferroptosis induced combination therapy against melanoma
KR102245552B1 (ko) 나노약물 복합체, 이의 제조방법 및 이의 용도
Nascimento et al. Ring-fused diphenylchlorins as potent photosensitizers for photodynamic therapy applications: in vitro tumor cell biology and in vivo chick embryo chorioallantoic membrane studies
CN109420181A (zh) 一种用于肿瘤荧光成像及光热/光动力治疗的多功能纳米粒子
Liang et al. Fluorescence-guided photoimmunotherapy using targeted nanotechnology and ML7710 to manage peritoneal carcinomatosis
Hu et al. Albumin-Based Cyanine Crizotinib Conjugate Nanoparticles for NIR-II Imaging-Guided Synergistic Chemophototherapy
US20230364239A1 (en) Platinum-based drug-/photosensitizer-loaded protein nanoparticle, and preparation method therefor and application thereof
Jurczyszyn et al. Assessment of in vivo experiments: The newly synthesized porphyrin with proper light source enhanced effectiveness of PDT comparing to 5-ALA-mediated PDT
KR20180043447A (ko) 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
KR20190051923A (ko) 트리소듐 Chlorin e6를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
WO2010071230A1 (ja) 細胞特異的能動集積性を有する光線力学療法剤
CN113616809B (zh) 超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物中的应用
Hornung Photomedical approaches for the diagnosis and treatment of gynecologic cancers
Qin et al. An oxygen-enriched photodynamic nanospray for postsurgical tumor regression
RU2621845C2 (ru) Способ фотодинамической терапии неонкологических косметических дефектов кожи
Tan et al. Developmental synergism in the management of oral potentially malignant disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application