KR20180028992A - 시클로스포린 a/시클로덱스트린 나노입자의 형성 - Google Patents

시클로스포린 a/시클로덱스트린 나노입자의 형성 Download PDF

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KR20180028992A
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토르스테인 로프트손
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오쿨리스 이에이치에프.
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Abstract

시클로스포린/시클로덱스트린 복합체 나노입자 및 마이크로입자를 형성하고, 형성된 나노- 및 마이크로현탁액을 눈 및 주변 영역의 질환의 치료를 위해 및 눈물 형성을 이끌어내거나 향상시키는데 적합한 수성 점안액의 형태로 인간 또는 동물의 눈으로 투여하는 방법. 수성 점안액 조성물은 시클로스포린 및 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 혼합물뿐만 아니라 하나 이상의 안정화 중합체를 함유한다. α-시클로덱스트린은 시클로스포린을 가용화시키며, γ-시클로덱스트린은 시클로스포린/시클로덱스트린 복합 집합체의 형성을 촉진한다. 중합체는 수성 나노- 및 마이크로현탁액을 안정화시킨다.

Description

시클로스포린 A/시클로덱스트린 나노입자의 형성
본 발명은 유효 성분이 시클로스포린 A인 신규 수성 점안액 조성물에 관한 것이다.
점안액의 국소 투여는 유리체내 주사 및 삽입과 같은 안과용 약물 투여의 다른 경로와 비교하여 점안액의 편의성 및 안전성 때문에 눈으로의 약물 투여의 바람직한 수단이다 (문헌 [Le Bourlais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems―Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58]). 약물은 주로 눈 표면으로부터 눈 및 주변 조직 내로 수동 확산에 의해 수송되며, 여기서 픽의 법칙(Fick's law)에 따라, 약물은 용해된 약물 분자의 구배에 의해 눈 내로 유도된다. 눈 내로의 수동 약물 확산은 3 개의 주요 장애물에 의해 방해된다 (문헌 [Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297]; [Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179]; [Urtti, A., 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 58, 1131-1135]).
첫 번째는 약물 수용해도(aqueous solubility)이다. 용해된 약물 분자만이 눈 내로 확산될 수 있고, 따라서 약물은 눈 내로 확산되기 위해 수성 눈물액에서 충분한 용해도를 가져야 한다. 예를 들어, 시클로덱스트린 복합체 형성을 통해 난용성(poorly soluble) 약물의 용해도를 증가시키는 것은 그들의 농도 구배 및 결과적으로 눈 내로의 그들의 수동 확산을 증가시킬 것이다 (문헌 [Loftsson, T., Jaervinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79]).
두 번째 장애물은 눈물액의 빠른 턴오버(turnover) 속도 및 결과적으로 용해된 약물 분자의 농도에서의 감소이다. 눈의 각막앞 영역 위로 점안액을 점적주입 (25-50 μl)한 후, 약물 용액의 더 많은 부분이 눈 표면으로부터 빠르게 배출되고 눈물 부피가 약 7 μl의 정상 잔류 부피로 되돌아온다. 그 후, 눈물 부피는 일정하게 남아있지만, 약물 농도가 눈물 턴오버에 의한 희석 및 각막 및 비-각막 흡수로 인해 감소한다. 표면적으로부터 점안액의 배출에 대한 1차 속도 상수의 값은 전형적으로 인간에서 약 1.5 분- 1이다. 정상 눈물 턴오버는 인간에서 약 1.2 μl/분이고 국소 적용된 약물의 각막앞 반감기는 1 내지 3 분이다 (문헌 [(Sugrue, M.F., 1989. The pharmacology of antiglaucoma drugs. Pharmacology & Therapeutics 43, 91-138]). 국소 적용된 약물의 각막앞 반감기는 그들의 생체이용율을 향상시키기 위해, 예를 들어, 작은 약물/시클로덱스트린 마이크로입자의 형성에 의해 증가될 필요가 있다 (문헌 [Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556]; [Loftsson, T., Jansook, P., Stefansson, E., 2012. Topical drug delivery to the eye: dorzolamide. Acta Ophthalmologica 90, 603-608]).
세 번째 장애물은 막 장벽, 즉 각막 및/또는 결막/공막을 통한 느린 약물 투과이다. 약물 분자는 그들이 막 장벽을 수동적으로 투과할 수 있기 전에 수성 외부로부터 막 내로 분배되어야 한다. 그 결과, 일반적으로 적용된 약물 용량의 몇 퍼센트만이 안구 조직 내로 전달된다. 투여된 용량의 많은 부분 (50-100 %)은 비강으로부터 다양한 부작용을 유발할 수 있는 전신 약물 순환 내로 흡수될 것이다.
안구건조증은 감소된 눈물 생성에 의해 유발되는 흔한 안구 장애이며, 그 결과 불쾌감 및 시각 장애가 생긴다. 안구건조증은 눈물막 불안정성, 눈물막의 증가된 몰삼투압농도 및 안구 표면을 잠재적으로 손상시킬 수 있는 안구 표면의 염증을 포함하는 다원적 병인을 갖는다. 이 질환에 이용가능한 요법은 거의 없다.
시클로스포린은 진균으로부터 단리된 펩티드 군이며, 이 중 시클로스포린 A가 가장 알려져 있다. 시클로스포린 B, C, D, E, F, G 및 H를 포함하는 수많은 다른 천연 및 반합성 시클로스포린이 존재한다 (문헌 [Lawen, A., 2015. Biosynthesis of cyclosporins and other natural peptidyl prolyl cis/trans isomerase inhibitors. Biochimica et Biophysica Acta 1850, 2111-2120]; [Peel, M., Sctiber, A., 2015. Semi-synthesis of cyclosporins. Biochimica et Biophysica Acta 1850, 2121-2144]).
시클로스포린 A는 2 종의 진균, 트리코더마 폴리스포룸(Trichoderma polysporum) 및 실린드로카르폰 루시둠(Cylindrocarpon lucidum)의 발효 브로쓰로부터 얻어진 시클릭 폴리펩티드 약물이다 (문헌 [Laupacis, A., Keown, P.A., Ulan, R.A., McKenzie, N., Stiller, C.R., 1982. Cyclosporin A: a powerful immunosuppressant. Canadian Medical Association Journal 126, 1041-1046]). 이것은 1202.6 Da의 분자량, 상온에서 0.008 mg/ml의 수용해도 및 21 ℃에서 LogP옥탄올 /물 = 2.92를 갖는다 (문헌 [El Tayar, N., Mark, A.E., Vallat, P., Brunne, R.M., Testa, B., Gunsteren, W.F.v., 1993. Solvent-dependent conformation and hydrogen-bonding capacity of cyclosporin A: evidence from partition coefficients and molecular dynamics simulations. J. Med. Chem. 36, 3753-3764]; [Loftsson, T., Hreinsdottir, D., 2006. Determination of aqueous solubility by heating and equilibration: A technical note. Aaps Pharmscitech 7, article number 4]).
시클로스포린 A는 면역억제, 소염 및 항진균 성질을 포함하는 다양한 생물학적 활성을 가지며, 다른 시클로스포린은 유사한 성질을 갖는다. 안과학에서 시클로스포린 A는 주로 건성안을 포함하는 다양한 염증성 안구 표면 장애가 있는 환자에 대해 유용하다고 증명되었지만, 이것은 또한 포도막염과 같은 안구내 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 전신적으로 사용되었다. 2003 년, 0.05 % (w/v)의 시클로스포린 A 오일 기재 점안액 (레스타시스(Restasis)®; 텍사스, 알콘(Alcon))이 안구건조증의 국소 치료를 위해 시판되었다 (문헌 [Utine, C.A., Stern, M., Akpek, E.K., 2010. Clinical Review: Topical Ophthalmic Use of Cyclosporin A. Ocular Immunology & Inflammation 18, 352-361]). 그러나, 시클로스포린 A를 국소적으로 전달하기 위한 오일 및 계면활성제를 사용하는 것이 낮은 약물 생체이용율을 가져오며 흐릿한 시력, 작열 감각, 결막의 가려움 및 자극을 유발할 수 있다. 이들 부작용은 수성 점안액의 형태로 시클로스포린 A를 전달함으로써 회피할 수 있다.
시클로스포린 A의 수용해도는 시클로덱스트린 복합체 형성을 통해 증가될 수 있고 눈 표면과의 시클로스포린 A의 접촉 시간이 마이크로- 및 나노입자의 형성을 통해 증가될 수 있다. α-시클로덱스트린, 메틸화된 α-시클로덱스트린 및 메틸화된 β-시클로덱스트린은 시클로스포린 A의 수용해도를 개선한다고 보고되었다 (문헌 [Miyake, K., Arima, H., Irie, T., Hirayama, F., Uekama, K., 1999. Enhanced absorption of cyclosporin A by complexation with dimethyl-beta-cyclodextrin in bile duct-cannulated and -noncannulated rats. Biological & Pharmaceutical Bulletin 22, 66-72]).
시클로덱스트린은 α-1,4-글리코시드 결합을 통해 연결된 6 (α-시클로덱스트린), 7 (β-시클로덱스트린) 및 8 (γ-시클로덱스트린) 글루코피라노스 단량체를 함유하는 시클릭 올리고당이다. α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린은 녹말의 미생물 분해에 의해 형성된 천연물이다. 도넛 형상 시클로덱스트린 분자의 외부 표면은 친수성이고, 수많은 히드록실 기를 보유하지만, 그들의 중심 공동은 다소 친유성이다 (문헌 [Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180]; [Loftsson, T., Brewster, M.E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025]). 3 개의 천연 시클로덱스트린에 추가로, 시클로덱스트린 중합체를 포함하는 수많은 수용성 시클로덱스트린 유도체가 합성되고 약물 운반체로서 시험되었다 (문헌 [Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42]).
수용액에서, 시클로덱스트린은 약물 분자, 또는 보다 빈번하게는 분자의 일부 친유성 모이어티를 중심 공동 내로 흡수함으로써 많은 약물과 포접 복합체를 형성할 수 있다. 이 성질은 약물 형성 및 약물 전달 목적을 위해 이용되었다. 약물/시클로덱스트린 포접 복합체의 형성, 약물의 생리화학적 성질에 대한 그들의 효과, 약물의 생체막을 투과하는 능력 및 제약 제품에서의 시클로덱스트린의 사용이 검토되었다 (문헌 [Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621]; [Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes" J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135]; [Loftsson, T., Jaervinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79]).
시클로덱스트린은 수용액에서 단백질 및 펩티드의 화학적 및 물리적 안정성 모두를 증가시킨다고 알려져 있다. 또한, 시클로덱스트린은 난용성 단백질 및 펩티드 약물의 수용해도를 증가시킨다고 알려져 있다 (문헌 [J. Horsky and J. Pitha, Inclusion complexes of proteins: interaction of cyclodextrins with peptides containing aromatic amino acids studies by competitive spectrophotometry. J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem., 18, 291-300, 1994]). 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 복합체는 집합체를 형성하기 위해 자기-결합(self-association)하고 약물/시클로덱스트린 복합 집합체는 약물 운반체로서 제제화되었다 (문헌 [Bonini, M., Rossi, S., Karlsson, G., Almgren, M., Lo Nostro, P., Baglioni, P., 2006. Self-assembly of beta-cyclodextrin in water. Part 1: Cryo-TEM and dynamic and static light scattering. Langmuir 22, 1478-1484]; [He, Y., Fu, P., Shen, X., Gao, H., 2008. Cyclodextrin-based aggregates and characterization by microscopy. Micron 39, 495-516]; [Loftsson, T., 2014. Self-assembled cyclodextrin nanoparticles and drug delivery. J Incl Phenom Macro 80, 1-7]; [Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208]). 과거에 약물/시클로덱스트린 집합체가 눈으로의 국소 약물 전달을 향상시키는 것이 입증되었다 (문헌 [Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 7,893,040 (Feb. 22, 2011)]; [Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No. 8,633,172 (Jan. 21, 2014)]; [Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US Pat. No. 8,999,953 (Apr. 7, 2015)]). 모든 약물이, 특히 모든 펩티드 및 단백질이 국소 투여 후 눈 표면 상에 보유되기에 충분한 크기의 약물/시클로덱스트린 집합체를 형성할 수는 없다.
놀랍게도, α-시클로덱스트린이 시클로스포린의 탁월한 가용화제이고, 시클로스포린/α-시클로덱스트린 수용액에의 γ-시클로덱스트린의 첨가가 시클로스포린/시클로덱스트린 복합체를 함유하는 나노- 및 마이크로입자의 형성을 촉진하는 것이 발견되었다.
첫 번째 측면에서,
(a) 안과용으로 유효량의 시클로스포린;
(b) 시클로스포린과 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
(c) 시클로스포린/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
(d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자;
(e) 물; 및
(f) 임의로, 중합체성 안정화제
를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린의 전체 분율이 약 10 % 이상인 수성 안과용 조성물이 본원에 제공된다.
두 번째 측면에서, 눈물 형성을 이끌어내거나 유도하는 유효량의 이전 단락에 정의된 조성물을 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 눈물 형성을 이끌어내거나 유도하거나 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.
세 번째 측면에서,
(a) 안과용으로 유효량의 시클로스포린 A;
(b) 시클로스포린 A와 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
(c) 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
(d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자;
(e) 물; 및
(f) 임의로, 중합체성 안정화제
를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린 A의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린 A의 전체 분율이 약 10 % 이상인 수성 안과용 조성물이 본원에 제공된다.
네 번째 측면에서, 치료 유효량의 시클로스포린, 특히 시클로스포린 A를, 시클로스포린을 본질적으로 완전히 용해시키기에 충분한 양의 α-시클로덱스트린과 물에 가용화시키고, 시클로스포린 (특히 시클로스포린 A)/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성하기에 충분한 γ-시클로덱스트린을 임의로 중합체성 안정화제와 첨가하여 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린 (특히 시클로스포린 A)/시클로덱스트린 입자를 생성하는 것을 포함하는, 시클로스포린, 특히 시클로스포린 A의 응집체를 형성시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에서 및 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "본질적으로 완전히"는 적어도 75 % 내지 약 100 %가 용해된 것을 의미한다. 견본이 되는 실시양태에서, 이것은 적어도 약 75 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 85 %, 적어도 약 90 %, 적어도 약 95 %를 의미할 수 있고, 바람직한 실시양태에서 적어도 약 90 %이다.
다섯 번째 측면에서,
(a) 안과용으로 치료 유효량의 시클로스포린, 바람직하게는 시클로스포린 A;
(b) 시클로스포린과 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
(c) 시클로스포린/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
(d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자;
(e) 물; 및
(f) 임의로, 중합체성 안정화제
를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린의 전체 분율이 약 10 % 이상인, 눈물 형성을 필요로 하는 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 조성물의 유효량을 국소 투여함으로써 눈물 형성을 이끌어내거나 향상시키는데 사용하기 위한 수성 안과용 조성물이 제공된다.
또한 여섯 번째 측면에서,
(a) 안과용으로 치료 유효량의 시클로스포린, 바람직하게는 시클로스포린 A;
(b) 시클로스포린과 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
(c) 시클로스포린/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
(d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자;
(e) 물; 및
(f) 임의로, 중합체성 안정화제
를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린의 전체 분율이 약 10 % 이상인, 눈물 형성을 필요로 하는 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 조성물의 유효량을 국소 투여함으로써 눈물 형성을 이끌어내기 위한 수성 안과용 조성물의 제조에 있어서의 시클로스포린의 용도가 본원에 제공된다.
본원에서 참조하는 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하고 각각 구체적으로 및 개별적으로 참고문헌으로 통합되도록 나타난 것처럼 동일한 정도로 그들 전체가 참고문헌으로 본원에 통합된다. 본원에 인용된 임의의 참고문헌 및 본 명세서의 특정 교시 간의 임의의 충돌은 후자를 지지하여 해결될 수 있다. 마찬가지로, 당업계에서 이해되는 단어 또는 어구의 정의 및 본 명세서에서 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 간의 임의의 충돌은 후자를 지지하여 해결될 수 있다.
전환적 어구에서든지 또는 청구범위의 본문에서든지, 본원에 사용되는 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제한되지 않은 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법에 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 기재된 단계를 포함하지만, 추가 단계를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 조성물에 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 조성물이 적어도 기재된 특징 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가 특징 또는 성분을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "본질적으로 구성된다" 또는 "본질적으로 구성되는"은 부분적으로 제한된 의미를 갖는다, 즉, 그들은 방법 또는 조성물의 본질적인 특성을 실질적으로 변화시킬 수 있는 단계 또는 특징 또는 성분; 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 원하는 성질을 심각하게 방해할 수 있는 단계 또는 특징 또는 성분을 포함하는 것을 허용하지 않는다, 즉, 방법 또는 조성물은 특정된 단계 또는 물질 및 방법 또는 조성물의 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 그것에 제한된다.
용어 "로 구성된다" 및 "구성된다"는 제한된 용어이고 기재된 단계 또는 특징 또는 성분을 포함하는 것만 가능하다.
특히 또한 본원에 사용되는 단수 형태 "한", "하나의" 및 "그"는 내용이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 그들이 지칭하는 용어의 복수 형태를 포함한다.
용어 "약"은 대략적으로, 그 영역에서, 대략 또는 주변을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치적 범위와 관련하여 사용될 때, 이것은 기재된 수치적 값 이상 및 이하로 경계를 확장함으로써 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 언급된 값 위 아래로 20 %의 변동까지 수치적 값을 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되는 변수에 대한 수치적 범위의 기재는 변수가 그 범위 내의 임의의 값과 동일할 수 있다는 것을 전달하도록 의도된다. 따라서, 본래 이산 변수에 대해서는, 변수가 범위의 종말점을 포함하는 수치적 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속 변수에 대해서는, 변수가 범위의 종말점을 포함하는 수치적 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예로서, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는, 본래 이산 변수에 대해서는 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속 변수에 대해서는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "또는"은 "어느 것/또는"의 "배타적인" 의미가 아니고 "및/또는"의 "포함적인" 의미에서 사용된다.
본원에 사용되는 기술적 및 과학적 용어는, 달리 정의되지 않는 한 본 기재에 관련된 업계의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 통상의 기술자에게 알려진 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참조된다. 약리학의 일반적 원리를 기재하는 표준 참고 연구는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다.
본원에 사용되는 "치료하는"은 본원에 기재된 조성물이 투여된 개체에서 조성물이 투여되지 않은 개체의 증상과 비교하여, 하나 이상의 증상의 발달을 감소시키는 것, 방해하는 것 또는 억제하는 것, 또는 이를 제어하는 것, 억제하는 것, 경감시키는 것 및/또는 반전시키는 것을 의미한다. 실시자는 본원에 기재된 조성물 및 방법이 후속 요법을 결정하기 위해 숙련된 실시자 (의사 또는 수의사)에 의해 임상 평가를 계속 수반하며 사용되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 평가는 구체적인 치료 용량을 증가시킬지, 감소시킬지 또는 유지할지 여부, 및/또는 투여 방식을 바꿀지 여부를 평가하는데 도움이 되고 정보를 제공할 것이다.
본원에 기재된 방법은 그들의 이점을 경험할 수 있는 임의의 대상/환자에 사용하도록 의도된다. 따라서, 용어 "대상"뿐만 아니라 "환자", "개체" 및 "온혈 동물" 및 "포유동물"은 인간뿐만 아니라 동일한 또는 유사한 안구 장애를 겪을 수 있는 비인간 동물과 같은 비인간 대상, 특히 개, 말 및 고양이를 포함한다. 구체적으로, 인간과 마찬가지로, 이들 동물은 너무 적은 눈물이 생성되는 상태를 앓을 수 있고 눈물 형성을 이끌어내거나 유도하는 본 방법으로부터 이익을 받을 수 있다.
다음의 정의 및 설명은 또한 본 출원에 관련이 있다.
안구 상태는 눈, 눈의 부분 또는 영역 중 하나 또는 눈물샘과 같은 주변 조직에 영향을 미치거나 관련된 질환, 병 또는 기타 상태이다. 넓게 말하자면, 눈은 눈알 및 눈알을 구성하는 조직 및 액체, 안구주위 근육 (경사근 및 직근과 같음), 눈알 및 눈물샘 및 눈꺼풀과 같은 주변 조직 내에 있거나 인접한 시신경의 부분을 포함한다.
전안부(anterior ocular) 상태는 수정체피막 또는 섬모체근의 후벽 앞에 위치한 안구주위 근육, 눈꺼풀, 눈물샘 또는 눈알 조직 또는 액체와 같은 전안부 (즉 눈의 앞) 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 관련된 질환, 병 또는 상태이다.
따라서, 전안부 상태는 주로 다음 중 하나 이상에 영향을 미치거나 관련된다: 결막, 각막, 전방, 홍채, 후방 (망막 뒤이지만, 수정체피막의 후벽의 앞임), 수정체 또는 수정체피막 및 전안부 영역 또는 부위에 혈관을 형성시키거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경. 전안부 상태는 또한 눈물기관, 특히 눈물을 분비하는 눈물샘 및 눈의 표면으로 눈물액을 운반하는 그들의 배설관으로까지 확장되는 것으로 본원에서 간주된다.
후안부(posterior ocular) 상태는 맥락막 또는 공막 (수정체피막의 후벽을 통해 평면 뒤에 위치함), 유리체, 유리체방, 망막, 시신경 (즉 시신경 유두) 및 후안부 영역 또는 부위에 혈관을 형성시키거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경과 같은 후안부의 영역 또는 부위에 주로 영향을 미치거나 관련된 질환, 병 또는 상태이다.
따라서, 후안부 상태는 예를 들어, 황반 퇴행 (예를 들어, 비-삼출성 노화-관련 황반 퇴행 및 삼출성 노화-관련 황반 퇴행); 맥락막 혈관신생; 급성 황반 신경망막병증; 황반 부종 (예를 들어, 낭포 황반 부종 및 당뇨 황반 부종); 베체트병(Behcet's disease), 망막 장애, 당뇨 망막병증 (증식성 당뇨 망막병증을 포함함); 망막 동맥 폐색성 질환; 중심 망막 정맥 폐색; 포도막염성 망막 질환; 망막 박리; 후안부 부위 또는 위치에 영향을 미치는 안구 외상; 안구 레이저 치료에 의해 유발되거나 이에 영향을 받은 후안부 상태; 광역학 치료에 의해 유발되거나 이에 영향을 받은 후안부 상태; 광응고; 방사선 망막병증; 망막앞막 장애; 분지 망막 정맥 폐색; 전방 허혈성 시신경병증; 비-망막병성 당뇨 망막 기능장애, 색소성 망막염 및 녹내장과 같은 질환, 병 또는 상태를 포함할 수 있다. 녹내장은 치료 목적이 망막 세포 또는 시신경 세포에의 손상 또는 이들의 손실로 인한 시력 손실을 예방하거나 시력 손실의 발생을 감소시키는 것 (즉 신경보호)이기 때문에 후안부 상태로 간주될 수 있다.
전안부 상태는 예를 들어, 무수정체증; 인공수정체눈; 난시; 눈꺼풀연축; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환; 각막 궤양; 안구건조증; 눈꺼풀 질환; 눈물기관 질환; 눈물관 폐쇄; 근시; 노시; 동공 장애; 굴절 장애 및 사시와 같은 질환, 병 또는 상태를 포함할 수 있다. 또한 녹내장은 녹내장 치료의 임상 목적이 눈의 전방에 수성 액체의 고압을 감소 (즉 안구내 압력을 감소)시키는 것일 수 있기 때문에 전안부 상태인 것으로 간주될 수 있다.
본 기재는 눈(들)에의 국소 약물 전달을 위한 안과용 조성물 및 전안부 상태 또는 후안부 상태 또는 전안부 상태 및 후안부 상태 모두로 특징될 수 있는 안구 상태와 같은 안구 상태의 치료 방법에 관련이 있고 이에 관한 것이다.
건성안 질환 (DED), 건성각막결막염 (KCS) 및 건성각막염으로도 알려져 있는 안구건조증 (DES)은 감소된 눈물 생성에 의해 유발되는 흔한 안구 상태이며, 그 결과 불쾌감 및 시각 장애가 생긴다. 안구건조증은 눈물막 불안정성, 눈물막의 증가된 몰삼투압농도 및 안구 표면을 잠재적으로 손상시킬 수 있는 안구 표면의 염증을 포함하는 다원적 병인을 갖는다. 건성안의 요법은 이것의 중증도에 따라 달라진다. 인공 눈물은 눈 자극 및 흐릿한 시력 증상에서 일시적 개선을 제공할 수 있다. 코르티코스테로이드는 안구 표면 염증을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 안구건조증에 대한 가장 유망한 치료는 눈물 생성을 증가시키고 따라서 염증을 경감시키는 국소 투여되는 시클로스포린 A이다. 임상 시험에서, 상업적 0.05 % 시클로스포린 A/오일성 비히클이 위약에서 5 %와 비교하여, 6 개월 후 15 %의 환자에서 효과적이었다.
시클로스포린 A는 T-세포 활성화를 억제하고 결과적으로 염증성 시토카인 생산을 억제하는 펩티드이다 (IL-I의 선택적 억제). 추가로, 시클로스포린 A는 미토콘드리아 투과성 전이 기공의 개방을 차단함으로써 및 결막 술잔 세포의 밀도를 증가시킴으로써 세포자멸을 억제한다 (문헌 [Kunert, K.S., Tisdale, A.S., Gipson, I.K., 2002. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine. Archives of Ophthalmology 120, 330-337]). 건성안에 관련된 상태는 또한 시클로스포린 A의 국소 투여로부터 이익을 받을 수 있다. 예를 들어, 각막의 굴절 수술은 건성안 환자에서 거의 금기이다. 수술 전 및 후 시클로스포린 A 치료는 이들 환자가 건성안의 위험 없이 그들의 굴절 오류의 수술 교정을 받도록 도울 수 있다. 시판되는 점안액은 0.05 % (w/v) 시클로스포린 A 안과용 에멀젼을 함유한다 (레스타시스®; 텍사스, 알콘). 점안액은 하루에 2 회 투여된다. 그러나, 시클로스포린 A를 국소적으로 전달하기 위한 오일 및 계면활성제를 사용하는 것이 낮은 약물 생체이용율을 제공하고 흐릿한 시력, 작열 감각, 결막의 가려움 및 자극을 유발할 수 있다. 이들 부작용은 수성 점안액의 형태로 시클로스포린 A를 전달함으로써 회피할 수 있다. 또한, 점안액 내 시클로스포린 A 농도가 0.05 % (w/v)에서 0.5 % (w/v)로 10 배 증가될 수 있는 경우 시클로스포린 A 점안액의 치료 효능이 증가될 수 있다. 시클로스포린(cyclosporin) A는 또한 시클로스포린(ciclosporin)으로 또는 시클로스포린(cyclosporine)으로 알려져 있다.
안과용 전달을 위한 마이크로입자
본 기재는 향상된 시간 동안 약물로 포화된 수성 눈물액을 유지함으로써 얻어진, 눈 및 주변 조직에의 향상된 국소 펩티드 및 단백질 약물 전달, 특히 시클로스포린, 특히 시클로스포린 A 전달에 관한 것이다. 눈물액이 약물로 포화될 때 그 다음 약물 분자가 눈물액으로부터 눈물액과 접촉하는 각막, 결막/공막 및 다른 조직 내로 분배되는 최대 경향을 갖는다. 이들 조직은 친유성 막에 의해 덮혀 있다. 이들 막을 통한 수동 약물 확산은 막 내의 화학 전위의 구배에 의해 유도되고, 따라서, 막 표면에서의 높은 약물 농도는 막을 통하여 및 주변 조직 내로 약물 전달을 향상시킬 것이다. 정상 상태 하에 점안 수용액으로서 눈에 투여되는 약물은 눈물액의 일정한 유동에 의해 빠르게 희석되고 눈 표면으로부터 씻겨나갈 것이다. 눈 표면 상의 약물 희석은 표면으로부터 눈 및 주변 조직 내로의 약물 유동을 감소시킨다. 많은 안과용 약물은 수성 눈물액에서 충분한 용해도를 나타내지 않는 난용성 화합물이다. 이러한 약물은 때때로 수성 점안 현탁액으로 투여되고 이는 그 결과 눈 표면에서 다소 지속적인 약물 농도를 나타낸다. 그러나, 그들의 낮은 수용해도 때문에, 눈 표면으로부터의 그들의 흡수가 용해 속도에 제한될 것이다, 즉, 눈 내로의 약물 흡수가 고체 약물의 느린 용해에 의해 방해될 것이다. 보다 수용성 약물/시클로덱스트린 복합체와 같은 친유성 약물의 투여가 용해 속도에 제한된 약물 흡수를 방지하며 눈물액에서 고체 약물의 용해 속도를 증가시킨다. 안과용 점안 현탁액 내 입자는 부분적으로 주변 조직에의 입자의 접착성으로 인해 용해된 약물 분자보다 눈 표면으로부터 더 느리게 씻겨나간다. 향상된 흡수는 수동 약물 확산을 위한 더 유리한 생리화학적 조건의 도입을 통해 얻어진다. 고체 약물/시클로덱스트린 복합체를 함유하는 수성 약물/시클로덱스트린 점안 현탁액의 투여가 연장된 시간 동안 수성 눈물액에 용해된 약물의 높은 농도를 일정하게 보장할 것이다.
상기 본원의 배경기술에 나타난 바와 같이, 다양한 각막앞 인자가 적용된 약물의 각막 접촉 시간을 줄임으로써 안구 흡수를 제한할 것이다. 가장 중요한 인자는 넣어진(installed) 용액의 배출, 비-각막 흡수 및 유도된 눈물분비이다. 이들 인자 및 막 장벽 그들 자체가 국소 투여된 안과용 약물의 투과를 제한할 것이다. 결과적으로, 적용된 용량의 몇 퍼센트만이 안구내 조직 내로 전달된다. 투여된 용량의 많은 부분 (50-100 %)이 전신 혈액 순환 내로 흡수될 것이며 이것이 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 눈의 각막앞 영역 위에 적용된 점안액을 점적주입 (25-50 μl)한 후, 약물 용액의 더 많은 부분이 눈 표면으로부터 빠르게 배출되고 용액 부피는 약 7 μl의 정상 잔류 눈물 부피로 되돌아온다. 그 후, 안구앞 용액 부피는 일정하게 남아있지만, 약물 농도가 눈물 턴오버 및 각막 및 비-각막 흡수에 의한 희석으로 인해 감소한다. 각막앞 영역으로부터 점안액의 배출에 대한 1차 속도 상수의 값은 전형적으로 인간에서 약 1.5 분-1이며 눈물 턴오버 속도는 약 1.2 μl/분이고, 결과적으로 국소 적용된 약물의 각막앞 반감기는 눈 표면으로부터 최초 점안액 배출 후 단지 1 내지 3 분이다.
약물/ 시클로덱스트린 입자의 형성
시클로덱스트린 및 약물/시클로덱스트린 복합체는 비-포접 복합체 형성 및 미셀-유사 가용화를 통해 난용성 약물을 가용화시킬 수 있는 나노-크기 집합체 및 미셀-유사 구조를 형성하도록 수용액에서 자기-조립(self-assemble)할 수 있다 (문헌 [Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208]). 시클로덱스트린은 수용액에서 시클로스포린 A를 가용화시킨다고 알려져 있고 시클로스포린 A 점안 수용액이 기재되었다 (문헌 [Kanai, A., Alba, R.M., Takano, T., Kobayashi, C., Nakajima, A., Kurihara, K., Yokoyama, T., Fukami, M., 1989. The effect on the cornea of alpha cyclodextrin vehicle for cyclosporin eye drops. Transplant. Proc. 21, 3150-3152]). 과거에 본 출원인은 시클로덱스트린 나노입자에 덱사메타손 (문헌 [Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556]; [Tanito, M., Hara, K., Takai, Y., Matsuoka, Y., Nishimura, N., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., Ohira, A., 2011. Topical dexamethasone-cyclodextrin microparticle eye drops for diabetic macular edema. Invest Ophth Vis Sci 52, 7944-7948]) 및 도르졸아미드 (문헌 [Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556]; [Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41]) 및 이르베사르탄 (문헌 [Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90])을 함유하는 시클로덱스트린-기재 점안액을 개발하고 시험했다. 연구는 나노입자가 안구 표면과의 약물 접촉 시간 및 약물의 안구 생체이용율을 증가시킨다는 것을 보여준다.
본 출원은 물 기재 시클로스포린 점안액의 제제화에 관한 것이며 여기서 α-시클로덱스트린은 시클로스포린 A의 수용해도를 증가시키기 위해 사용되고 γ-시클로덱스트린은 약물/시클로덱스트린 나노- 및 마이크로입자를 형성하기 위해 사용된다. α-시클로덱스트린이 수용성 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합체의 형성을 통해 시클로스포린 A를 가용화시킬 수 있지만, 형성된 복합체는 나노- 및 마이크로입자를 형성하려는 경향이 거의 없다. γ-시클로덱스트린은 시클로스포린 A와 복합체를 형성하려는 경향을 훨신 덜 갖는다. 그러나, 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합체 수용액에의 γ-시클로덱스트린의 첨가가 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합 집합체의 형성을 촉진시키는 것이 예상치 못하게 관찰되었다.
시클로스포린 A 점안액이 본 출원의 주요 초점이지만, 다른 시클로스포린, 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체 및 지용성 펩티드 전구약물과 같은 다른 지용성 및 난수용성(poorly water-soluble) 펩티드 약물이 기재된 시클로덱스트린-기재 약물 전달 시스템에 포함될 수 있다.
본원의 수성 점안액 조성물은 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 혼합물뿐만 아니라 하나 이상의 임의의 안정화 중합체를 함유하는 시클로덱스트린 복합체에 시클로스포린을 함유한다. α-시클로덱스트린은 시클로스포린을 가용화시키며 γ-시클로덱스트린은 시클로스포린/시클로덱스트린 복합 집합체의 형성을 촉진한다. 적어도 하나의 중합체가 수성 나노- 및 마이크로현탁액을 안정화시킨다.
중합체성 안정화제는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 셀룰로스 유도체 (알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스 및 히드록시알킬 알킬셀룰로스), 카르복시비닐 중합체 (즉 카르보폴(Carbopol) 971 및 카르보폴 974와 같은 카르보머), 폴리비닐 중합체, 폴리비닐 알콜, 및 폴리비닐피롤리돈 및 하기에 나타난 관련 중합체성 안정화제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
유용한 중합체성 안정화제는 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 디스테아레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸도데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 세토마크로골(cetomacrogol) 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 트윈(Tween) 20 및 트윈 80 (ICI 스페셜티 케미컬스(ICI Specialty Chemicals))); 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax) 3550 및 934 (유니온 카르바이드(Union Carbide))), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 셀룰로스, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플루로닉스(Pluronics) F68 및 FI08); 폴록사민 (예를 들어, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 순차적 첨가로부터 유도된 사관능성 블록 공중합체이고, 폴록사민(Poloxamine) 908로도 알려진 테트로닉(Tetronic) 908 (뉴저지주, 파르시파니, 바스프 와이언도트 코퍼레이션(BASF Wyandotte Corporation))); 테트로닉 1508 (T-1508) (바스프 와이언도트 코퍼레이션), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스(Tritons) X-200 (롬 앤드 하스(Rohm and Haas)); PEG-유도체화된 인지질, PEG-유도체화된 콜레스테롤, PEG-유도체화된 콜레스테롤 유도체, PEG-유도체화된 비타민 A, PEG-유도체화된 비타민 E, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 무작위 공중합체 및 기타를 포함한다.
특히 유용한 안정화제는 폴록사머이다. 폴록사머는 당업계에 알려진 임의의 유형의 폴록사머를 포함할 수 있다. 폴록사머는 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403, 폴록사머 407, 폴록사머 105 벤조에이트 및 폴록사머 182 디벤조에이트를 포함한다. 폴록사머는 플루로닉 10R5, 플루로닉 17R2, 플루로닉 17R4, 플루로닉 25R2, 플루로닉 25R4, 플루로닉 31R1, 플루로닉 F 108 캐스트 솔리드 수르팍타(Cast Solid Surfacta), 플루로닉 F 108 NF, 플루로닉 F 108 파스틸레(Pastille), 플루로닉 F 108NF 프릴(Prill) 폴록사머 338, 플루로닉 F 127, 플루로닉 F 127 NF, 플루로닉 F 127 NF 500 BHT 프릴, 플루로닉 F 127 NF 프릴 폴록사머 407, 플루로닉 F 38, 플루로닉 F 38 파스틸레, 플루로닉 F 68, 플루로닉 F 68 파스틸레, 플루로닉 F 68 LF 파스틸레, 플루로닉 F 68 NF, 플루로닉 F 68 NF 프릴 폴록사머 188, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 77 마이크로파스틸레(Micropastille), 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 87 NF, 플루로닉 F 87 NF 프릴 폴록사머 237, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 88 파스틸레, 플루로닉 F 98, 플루로닉 L 10, 플루로닉 L 101, 플루로닉 L 121, 플루로닉 L 31, 플루로닉 L 35, 플루로닉 L 43, 플루로닉 L 44 NF 폴록사머 124, 플루로닉 L 61, 플루로닉 L 62, 플루로닉 L 62 LF, 플루로닉 L 62D, 플루로닉 L 64, 플루로닉 L 81, 플루로닉 L 92, 플루로닉 L44 NF INH 수르팍탄트(Surfactant) 폴록사머 124 뷰(View), 플루로닉 N 3, 플루로닉 P 103, 플루로닉 P 104, 플루로닉 P 105, 플루로닉 P 123 수르팍탄트, 플루로닉 P 65, 플루로닉 P 84 및 플루로닉 P 85와 같은 그들의 상표명 플루로닉으로도 지칭된다.
다음의 실시예는 단지 예시의 방식으로 상세히 기재되고 사상에서 또는 범위에서 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 물질에서 및 방법에서 모두 많은 변형이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
물 내 시클로스포린 A의 용해도에 대한 시클로덱스트린의 효과가 조사되었다. 과량의 약물이 최대 20 % (w/v) 시클로덱스트린을 함유하는 수용액에 첨가되었다. 용액은 밀봉된 유리 바이알에서 45-60 분 동안 40-50 ℃에서 초음파처리되었고, 그 다음 실온 (22-23 ℃)으로 냉각되었다. 그 다음 소량의 고체 약물이 각 바이알에 첨가되었고, 바이알이 재밀봉되고 일정한 교반 하에 평형화되고 실온에서 7 일 동안 빛으로부터 보호되었다. 용액이 평형에 도달했을 때, 그들은 0.45 μm 막 필터를 통해 여과되고 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분석되었다. 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체에 대한 겉보기 복합체 형성 상수 (K1:1)가 히구치(Higuchi) 및 코너스(Connors)에 의해 개발된 상-용해도 방법을 사용하여 측정되었다 (문헌 [Higuchi, T., Connors, K.A., 1965. Phase solubility techniques. Advanced Analytical Chemistry of Instrumentation 4, 117-212]). 복합체 형성 효율 (CE)은 상-용해도 도식 (몰/l 단위인 전체 CD 농도 대 약물의 전체 용해도의 플롯)의 기울기로부터 측정되었으며 여기서 S0는 약물의 고유 용해도이다:
Figure pct00001
표 1
용해도 연구의 결과. 3 회 측정의 평균 ± 표준 편차. 이들 동일 조건 하에 순수한 물에서 시클로스포린 A의 용해도가 0.043 ± 0.004 mg/ml로 측정되었다.
Figure pct00002
표 1에서의 결과는 시클로덱스트린이 시클로스포린 A에 대해 가용화 효과를 갖는다는 점 및 수성 매질에서 시클로덱스트린 농도가 증가하면서 용해도가 증가한다는 점을 보여준다. α-시클로덱스트린은 시험된 다른 시클로덱스트린보다 시클로스포린 A에 대해 더 큰 가용화 효과를 가지고 더 높은 CE를 나타낸다. 시클로스포린 A의 용해도는 15 % (w/v) α-시클로덱스트린을 함유하는 순수 수용액에서 4.2 mg/ml로 나타났다. 상-용해도 도식은 유형 BS였다 (문헌 [Higuchi, T., Connors, K.A., 1965. Phase solubility techniques. Advanced Analytical Chemistry of Instrumentation 4, 117-212]). 실온에서 순수한 물에서 천연 β-시클로덱스트린의 용해도는 단지 2 % (w/v)이고 2 % (w/v) β-시클로덱스트린 수용액에서 시클로스포린 A의 최대 용해도는 0.094 mg/ml이다. γ-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린에 대해, 가장 높은 용해도는 γ-시클로덱스트린에 대해서는 20 % (w/v)에서 0.14 mg/ml 및 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린에서는 20 % 에서 0.066 mg/ml로 측정되었다. 시험된 2-히드록시프로필-α-시클로덱스트린 및 무작위로 메틸화된 β-시클로덱스트린의 가장 높은 농도는 15 % (w/v)였고, 그 시클로덱스트린 농도에서, 시클로스포린 A 용해도는 각각 0.46 mg/ml 및 0.72 mg/ml로 측정되었다. α-시클로덱스트린은 이것이 시험된 다른 시클로덱스트린보다 시클로스포린 A에 대해 훨씬 더 큰 가용화 효과를 나타냈기 때문에 추가 개발을 위해 선택되었다. 또한 γ-시클로덱스트린이 나노입자를 형성하는 이것의 우월한 능력으로 인해 추가로 시험되었다.
시클로스포린 A의 정량 분석이 DGP-3600A 펌프, SRD-3600 용매 래크(rack) 및 탈기기, WPS-3000TLS 웰 플레이트 샘플러, TCC-3100 컬럼 구획, 포토다이오드 어레이 검출기 및 매칭 가드 컬럼이 있는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C-18 150 mm x 4.60 mm 및 5 마이크론 컬럼으로 구성되는 디오넥스 소프트론 게엠베하(Dionex Softron GmbH) (독일, 저머링)로부터의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 구성 시스템 얼티메이트 3000 시리즈(Ultimate 3000 Series) 상에서 수행되었다. 이동상은 아세토니트릴, 메탄올 및 물 (60:20:20)로 구성되고, 유속은 1 ml/분이고, 컬럼 오븐 온도는 80 ℃이고 검출 파장은 205 nm였다.
실시예 2
수성 점안액 매질에서 시클로스포린 A/시클로덱스트린 집합체에 존재하는 시클로스포린 A 분율이 측정되었다. 수성 0.05 % (w/v) 시클로스포린 A 점안 마이크로현탁액이 70 ml 1.4 % (w/v) 폴리비닐 알콜 수용액에 벤즈알코늄 클로라이드 (20 mg) 및 디나트륨 에데테이트 탈수물 (100 mg)를 용해시킴으로써 제조되었다. 그 다음 50 mg의 시클로스포린 A 및 측정된 양의 상이한 시클로덱스트린 (즉, 순수 α-시클로덱스트린, 순수 γ-시클로덱스트린 또는 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 혼합물)이 용액에 첨가되었고 이것은 균질 현탁액이 얻어질 때까지 진탕되었다. 그 다음 부피는 1.4 % (w/v) 폴리비닐 알콜 수용액으로 100.0 ml로 조정되고 20 분 동안 121 ℃에서 오토클레이브 내 밀봉된 용기에서 가열되었다. 현탁액은 초음파처리 하에 실온으로 냉각되었다. 그 다음, 현탁액이 초음파처리기로부터 제거되고 빛으로부터 보호된 채, 7 일 동안 일정한 교반 하에 실온에서 평형화되었다. 시험된 상이한 수성 시클로스포린 A 점안 현탁액 (F1 내지 F7)의 조성이 표 2에 열거되었다. 점안액 제제 5 번 (F5)은 또한 시클로스포린 A의 시클로덱스트린 가용화 및 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체의 집합체 형성에 대한 부형제 효과를 평가하기 위한 노력으로 일부 부형제 없이 제조되었다. 이들 점안액 (F8 내지 F10)의 조성은 표 3에 제공된다.
표 2
시클로스포린 A 점안액 제제의 조성. 시클로덱스트린에 추가로, 각 제제는 0.05 % (w/v) 시클로스포린 A, 1.4 % (w/v) 폴리비닐 알콜, 0.02 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드 및 0.1 % (w/v) 디나트륨 에데테이트 탈수물을 함유했다.
Figure pct00003
표 3
시험 제제의 조성. 각 제제는 열거된 부형제에 추가로, 0.05 % (w/v) 시클로스포린 A, 10 % (w/v) γ-시클로덱스트린 및 4 % (w/v) α-시클로덱스트린을 함유했다.
Figure pct00004
시험된 제제 (4 ml)는 20-30 분 동안 실온 (22-23 ℃)에서 6000 rpm에서 원심분리되었다. 제제가 2 개의 층으로 분리되는 경우, 상층이 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석되었다 (실시예 1 참조). 고체 상 내 약물 함량이 다음과 같이 계산되었다:
Figure pct00005
고체 약물 분율은 7 개의 제제 각각에서 측정되었다 (표 4). 추가로, 제제 F5 (이것은 10 % w/v γ-시클로덱스트린 및 4 % w/v α-시클로덱스트린을 함유함)가 또한 집합체 형성에 대한 부형제 효과를 평가하기 위해 다른 부형제 (즉, 폴리비닐 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드 및 디나트륨 에데테이트 탈수물)와 함께 및 이들 없이 시험되었다.
표 4
상이한 시클로스포린 A 제제 내 고체 약물 분율.
Figure pct00006
α-시클로덱스트린만 함유하는 제제 F7에 대해서는, 고체 약물 분율이 낮고 대부분의 약물이 액체 상에 있었다. 제제가 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 혼합물을 함유할 때, 고체 약물 분율이 증가하고, 제제가 γ-시클로덱스트린만 함유할 때, 대부분의 약물이 고체 상에 있다. 가장 적은 양의 α-시클로덱스트린 및 가장 많은 γ-시클로덱스트린을 함유하는 제제 F1, F2 및 F3은 원심분리될 때 3 개의 층으로 분리되었으며, 여기서 가장 상층은 시클로스포린 A만 함유한다. 이것은 약물 중 일부가 시클로덱스트린과 복합체를 형성하지 않았고 따라서 수성 매질에 용해되지 않았다는 것을 나타낸다. 다른 제제는 원심분리 동안 2 개의 층으로 분리되었으며, 이는 제제가 시클로스포린 A를 완전히 용해시키기 위해 적어도 3 %의 α-시클로덱스트린을 함유해야 한다는 것을 보여준다. 제제 F4, F5 및 F6에서 제제 F7에서보다 더 많은 약물이 고체상에 있었지만, 모든 시클로스포린 A가 용해된 것으로 보였다. 이것은 일부 시클로스포린 A가 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체 내에 있는 것 및 형성된 복합체가 원심분리 동안 침전된 입자 내로 집합한 것을 의미한다. 또한 이것은 γ-시클로덱스트린이 집합체 형성을 증가시킨다는 것을 보여준다.
또한 집합체 형성에 대한 부형제 효과가 조사되었다. 10 % (w/v) γ-시클로덱스트린 및 4 % (w/v) α-시클로덱스트린을 함유하는 제제 F5가 이들 연구를 위해 선택되었으며 여기서 모든 시클로스포린 A가 용해되고 여기서 고체 약물 분율이 적합한 범위 내에 있다. 시클로덱스트린을 함유하지만 부형제가 없는 제제 F8에 대해서는, 고체 약물 분율이 F5와 같이 모든 부형제를 함유하는 제제와 유사하였다. 시클로덱스트린 및 폴리비닐 알콜을 함유한 제제 F9에 대해서는, 집합체 형성이 약간 증가하였다. 가장 큰 고체 약물 분율이 시클로덱스트린뿐만 아니라 벤즈알코늄 클로라이드 및 디나트륨 에데테이트 탈수물을 모두 함유하지만 폴리비닐 알콜은 없는 제제 F10에서 발견되었다. 이것은 부형제가 집합체 형성에 약간의 영향을 미치는 것을 보여준다.
F1, F5 및 F7의 생리화학적 성질이 측정되었다. 제제의 pH 값이 실온 (22-23 ℃)에서 측정되었다. 점안액 제제의 점도 측정은 25±2 ℃에서 브룩필드(Brookfield) 모델 DV-I+ (USA) 점도계로 수행되었고, 제제의 몰삼투압농도는 25 ℃에서 작동된 증기압 삼투압계에서 측정되었다 (표 5).
표 5
제제 F1, F5 및 F7의 점도, pH 값 및 몰삼투압농도. 3 회 측정의 평균 ± SD.
Figure pct00007
실시예 3
점안액 제제의 입자 크기 특징규명은 동적 광산란 (DLS)에 의해 수행되었다. 각 제제는 25 ℃, 180 ° 산란각 및 780 nm 레이저 빔에서 수행된 측정 전 0.45 μm 막 필터를 통해 여과되었고 (0.45 μm보다 큰 입자를 배제하기 위함), 각 측정은 3 회 반복하여 수행되었다. 입자 크기는 또한 샘플 여과 없이 광학 현미경을 이용하여 시각적으로 측정되었으며, 이는 얼마나 많은 입자가 현탁액에 있고 그들이 얼마나 큰지에 대해 보다 좋은 아이디어를 제공한다. 표 6은 DLS 측정으로부터 크기 분포 데이터를 보여준다.
표 6
제제 F1-F10에 대한 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체 크기 분석의 DLS 결과이며, 데이터는 나노-척도 범위에서 유체역학 직경 (d), 집단의 폭 및 강도 분포 (%I)로서 보고됨.
Figure pct00008
제제 F1, F2 및 F3의 DLS 측정은 2 또는 3 개의 크기 집단을 제공했고 평균 직경은 강도 분포를 기준으로 하여 200-400 nm였다. 현미경에 의해 관찰될 때, 이들 3 개의 제제는 다른 제제보다 상대적으로 더 큰 입자를 더 많은 양으로 함유했다. 이것은 약물/시클로덱스트린 복합체의 집합체 형성으로 인한 것이 아니고 주로 고체 약물 입자의 존재로 인한 것이었다.
제제 F4, F5 및 F6에서, 시클로스포린 A가 본질적으로 완전히 용해되고 크기 분포가 다른 제제에서보다 더 크고, 몇몇 크기 집단이 검출되고 주요 입자 크기는 4.9-5.3 nm 및 150-250 nm로 측정되었다. α-시클로덱스트린만 함유하는 제제 F7에서, 주요 입자 크기가 6 nm 및 155 nm인 2 개의 크기 집단이 발생한다. 이 제제가 광학 현미경에 의해 측정될 때, 제제는 투명하게 보였다. 이들 결과는 제제가 α-시클로덱스트린만 함유할 때, 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체가 더 큰 집합체를 형성하려는 강한 경향을 갖지 않는다는 것을 나타낸다. 제제가 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 함유할 때 복합체는 집합체를 형성하려는 더 강한 경향을 갖고 형성된 집합체는 또한 더 크다.
집합체 형성에 대한 부형제 효과가 제제 F8, F9 및 F10에서 시험되었다. 광학 현미경에 의해 측정될 때, 이들 제제 모두는 큰 1-5 μm 입자가 거의 없이 대개 투명하게 보였다. DLS에 의해 관찰될 때만, 일부 차이가 검출되었다. 시클로덱스트린을 제외하고 부형제가 포함되지 않은 제제 F8에서, 2 개의 크기 집단이 33.1 nm 및 156 nm에서 주요 입자 크기로 검출되었다. 제제가 벤즈알코늄 클로라이드 및 디나트륨 에데테이트 탈수물을 함유할 때 (F10), 4 개의 크기 집단이 1.53, 246, 362 및 611 nm인 것으로 측정된 주요 입자 크기로 발생한다. 제제가 폴리비닐 알콜만 함유할 때 (F9), 5 개의 크기 집단이 1.22, 5.37, 201, 434 및 850 nm의 주요 입자 크기로 검출되었다. 이들 결과는 부형제가 수성 점안액 매질에서 집합체 형성을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 4
투과 전자 현미경 (TEM)은 그들의 집합체를 포함하는 약물/시클로덱스트린 복합체의 형태 및 크기를 검출하기 위해 선택된 분석 방법이다. 선택된 시클로스포린 A 수성 점안 현탁액 (즉, F1, F5 및 F7) 내 집합체의 형태 및 크기가 분석되었다. 처음에, 샘플은 30 분 동안 20 ℃, 4000 rpm에서 원심분리 (독일, 헤투흐, 모델 로티나(Model Rotina) 35R)된 다음, 상등액이 피펫팅되고 폼바르(formvar)-코팅된 격자를 파라필름(Parafilm)® 상에서 제제의 액적 위에 부유시켜 격자 상에서 나노입자가 흡수되게 하였다. 필터 종이로 격자를 블로팅한 후, 격자는 일정한 진공 하에 우라닐 아세테이트 수용액 (1 %)을 사용함으로써 음성 염색의 점적 상으로 이동되었다. 마지막으로, 샘플은 모델 JEM-2100 투과 전자 현미경 (일본, 도쿄, 제올(JEOL))에서 실험되었다. 선택된 시클로스포린 A 점안 현탁액의 TEM 현미경사진은 F1 및 F5에서 각각 직경이 40-140 nm 및 20-100 nm인 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체의 구형 집합체를 보여준다. F7에서 시클로스포린 A/시클로덱스트린 집합된 나노입자의 우세한 크기는 10 nm 미만이었다. 그러나, 소량의 더 큰 입자 (120-140 nm) 또한 검출되었다. TEM 모노그래프의 집합체 크기는 DLS 기술에 따랐다. 구형 집합체의 관찰은 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체의 집합체가 비-포접 복합체 및/또는 미셀-유사 구조를 통해 약물 용해도를 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다. F5에서 조립된 나노입자의 직경은 100 내지 400 nm 범위였다. TEM에 의해 관찰된 입자 크기는 DLS에 의해 얻어진 그것과 일치했다.
F5의 형태가 주사 전자 현미경 (SEM)을 사용하여 또한 분석되었다. 온화한 교반 후 수성 점안 현탁액의 고체 물질이 슬라이드 상에 층으로 쌓아지고, 샘플은 실온에서 건조기에서 밤새 건조되게 하였다. 이어서, 이 층은 실온에서 아르곤 대기 하에 금으로 코팅되었다. 그 다음 샘플은 SEM (일본, 도쿄, 제올, 모델 JSM-5410LV)으로 그들의 표면 형태에 대해 관찰되었다. SEM은 직경이 100 내지 400 nm인 나노입자를 나타냈고 이는 DLS 및 TEM 결과와 일치했다.
실시예 5
일련의 반투과성 막을 통하는 F1, F5 및 F7로부터의 시클로스포린 A의 투과성이 공여자 및 수용자 구획으로 구성되는 프란즈(Franz) 확산 세포 장치에서 측정되었다. 공여자 및 수용자 챔버가 MWCO가 20, 50 또는 100 kDa이고 확산 면적이 1.77 cm2인 반투과성 막의 단일 층에 의해 분리되었다. 막이 투과성 연구 전 밤새 밀리-큐(Milli-Q) 물에 담가졌다. 공여자 상은 시험될 2 ml의 제제 (즉, F1, F5 또는 F7)로 구성된다. 제제 F7을 위한 수용자 상 (12 ml)은 시클로스포린 A 및 폴리비닐 알콜 없이 제제 F7로 구성되고, F1 및 F5를 위한 수용자 상은 시클로스포린 A 및 폴리비닐 알콜 없이 제제 F5로 구성된다. 이것은 적어도 3 % (w/v)의 α-시클로덱스트린이 0.5 mg/ml의 시클로스포린 A를 용해시키기 위해 필요하다는 사실 및 제제 F1 및 F5가 유사한 몰삼투압농도를 갖는다는 사실 때문이다. 폴리비닐 알콜이 유동 세포에 접착되어, 그 결과 낮은 UV 광 밀도 및 좋지 않은 HPLC 측정을 나타내는 사실 때문에 폴리비닐 알콜은 수용자 상으로부터 배제된다. 수용자 상은 이것이 수용자 구획에 배치되기 전에 용해된 공기를 제거하기 위해 탈기되었다. 연구는 300 rpm에서 회전하는 자기 교반 막대에 의해 수용자 상의 연속 교반 하에 실온에서 수행되었다. 수용자 매질의 100 μl 샘플이 5, 6, 7, 8 및 9 시간에 회수되었고 신선한 수용자 상으로 즉시 대체되었다. 수용자 샘플 내 시클로스포린 A 농도는 HPLC에 의해 측정되었다 (실시예 1 참조). 플럭스(flux) (J)가 투과 프로파일의 선형 구간의 기울기 (dq/dt)로부터 계산되었다, 즉, 수용자 챔버 내 시클로스포린 A의 양 (q) 대 시간 (t) 프로파일 및 투과 계수 (Pc)가 플럭스로부터 계산되었다:
Figure pct00009
여기서 A는 막의 표면적 (1.77 cm2)이고 Cd는 공여자 상에 용해된 시클로스포린 A의 초기 농도이다.
시클로스포린 A의 분자량은 1202.6 Da이고 α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 분자량은 각각 972.84 및 1297.12 Da이다. 단량체성 시클로스포린 A 분자 및 시클로스포린 A/시클로덱스트린 (1:1) 복합체는 이들 막을 통해 쉽게 투과할 수 있다. 연구는 시클로스포린 A가 직경이 20 kDa 초과인 입자로 집합된 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체로서 주로 존재하고 따라서 MWCO 20 kDa 막을 통과할 수 없었다는 것을 보여준다. γ-시클로덱스트린만 함유하는 제제 F1에 대해서는, 약물이 막을 투과하기 위해서 용해되어야 하기 때문에, 공여자 매질에 용해된 약물의 제한된 양이 또한 수용자 상에서 검출이 부족한 것에 대한 이유일 수 있다. 3 개 제제 모두에서의 시클로스포린 A가 MWCO가 50 및 100 kDa인 막을 투과했으며, 대부분의 집합체가 50 kDa보다 작은 것을 나타낸다. 각 제제에 대한 플럭스 및 투과 계수가 계산되었다 (표 7). 제제 F5 및 F7이 유사한 플럭스 값을 제공했지만, 제제 F1은 더 낮은 플럭스 값을 제공했다. 다시 말해, 이는 주로 공여자 매질에 용해된 시클로스포린 A의 더 낮은 농도 및 유리된 또는 시클로덱스트린 복합체 내 용해된 시클로스포린 A만이 막을 통하여 투과할 수 있다는 사실로 인한 것이다.
표 7
MWCO가 50.000 및 100.000 Da인 반투과성 막을 통한 제제 F1, F5 및 F7 내 시클로스포린 A에 대한 플럭스 및 투과 계수 (Pc).
Figure pct00010
실시예 6
또한 시클로스포린 A/약물 집합체 거동이 연구되었다. F5의 작은 샘플이 0.45 μm 막 필터를 통해 여과되거나, 이동상의 동등한 부피로 희석되거나 20-30 분 동안 실온에서 6000 rpm에서 원심분리만 되었다. 그 다음 얻어진 용액의 시클로스포린 A 농도는 HPLC에 의해 측정되었다 (실시예 1 참조). 또한 여과된 제제가 하루 동안 방치되게 한 다음 20-30 분 동안 실온에서 원심분리되었고 시클로스포린 A 농도가 HPLC에 의해 측정되었다. 샘플이 희석될 때, 모든 집합체가 용해되었고 시클로스포린 A 농도가 현탁액 내 약물의 전체 양을 나타낸다. 현탁액이 여과될 때, 대부분의 집합체가 원심분리 동안처럼 용액으로부터 여과되어야 하기 때문에, 여과물 내 시클로스포린 A의 농도가 현탁액이 원심분리될 때와 동일하거나 이에 가까워야 한다. 그러나, 이것은 그 경우가 아니었고 여과된 현탁액의 시클로스포린 A 농도가 원심분리된 그것이 아니라 희석된 그것에 가까웠다 (표 8). 또한 현탁액이 여과될 때, 이것은 투명해지지만, 흥미롭게도, 여과된 현탁액이 하루 동안 방치되고 있을 때, 일부 집합체 형성이 발생하고 용액이 다시 투명하지 않게 되었다. 따라서, 여과된 제제는 하루 동안 실온에서 방치된 후 원심분리되었고 그 다음 용해된 시클로스포린 A의 농도가 측정되었다. 그 다음 시클로스포린 A 농도가 희석된 그것이 아니라 원심분리된 그것에 가까웠다. 이는 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체가 집합하고 있지만, 집합체에서 이들 복합체를 결합시키는 힘이 매우 약하고 여과 동안 파괴되지만 그 다음 여과물에서 재형성된다는 것을 나타낸다.
표 8
희석된 후, 원심분리 된 후, 여과된 후, 및 1 일 후 여과되고 원심분리된 후 제제 F5 내 시클로스포린 A의 농도.
Figure pct00011
실시예 7
3 개의 점안액 제제가 제조되었고 그들의 생리화학적 성질이 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정되었다 (표 9). 점안액에 존재하는 α-시클로덱스트린의 양, 즉, 4 %, 12.5 % 및 15 %는 점안액 제제 내 존재하는 모든 시클로스포린 A를 가용화시키기에 충분한 것, 즉, 각각 0.05 %, 0.2 % 및 0.4 %보다 많았다. α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린의 수용해도가 각각 13 % 및 25 % (w/v)이다. γ-시클로덱스트린을 첨가하자, 작은 나노입자가 형성되었고, 수성 점안액이 오팔색이 되었다. 점안 현탁액으로부터 더 큰 입자 (작은 마이크로입자 범위 내)만 제거하는 상대적으로 낮은 속도로 점안액이 원심분리되어, 나노입자는 용액에 남아있었다 (실시예 3). 시클로스포린 A/시클로덱스트린 복합체 마이크로입자로 구성되는 고체 분율은 23 % 내지 29 %였다.
표 9
점안액의 조성
Figure pct00012
2 명의 건강한 자원자 (남성 및 여성, 둘 다 30 세)가 왼쪽 눈에 제제 B를 1 회의 점적으로 넣었다. 작열 감각, 흐릿한 시력, 가려움 또는 다른 부작용이 관찰되지 않았다. 점안액은 잘 허용되었다. 제제 B는 레스타시스® 점안액으로 시판되는 0.05 % 농도의 시클로스포린 A를 4 배 함유했다. 0.50 %와 같은 훨씬 더 높은 농도가 또한 잘 허용되는 것을 측정하기 위해 추가 시험이 예상된다.
임의의 특정 이론 또는 메커니즘에 구애받지 않길 바라지만, 본원에 기재된 수성 점안액이 용량 당 더 크고 더 많은 유효량의 시클로스포린, 특히 시클로스포린 A를 제공하며, 이것은 정기적 투여법, 예를 들어 1 일 2 회에서, 다른 면에서 더 낮은 용량의 오일-기재 시판 제품으로 가능한 것보다 더 이른 및 더 효율적인 눈물 생성을 더 빠르게 및 더 철저하게 달성할 수 있다고 여겨진다. 이것은 눈물을 분비하는 눈물샘 및 결막 및 각막을 덮도록 눈의 표면으로 눈물액을 운반하는 그들의 배설관을 포함하는 눈물기관 내로의 더 좋은 투과성으로 인한 것일 수 있다. 이것은 또한 본 발명의 점안액이 제공하는 시클로스포린의 지속 방출 및 응집체가 눈 표면 상에 제공하는 보호 및 진정 효과로 인한 것일 수 있다.
이해의 명확성의 목적으로, 본 기재가 예시, 실시예 및 바람직한 실시양태의 방식으로 일부 상세하게 표현되었지만, 당업자에 의해 다양한 변형, 치환, 생략 및 변화가 그의 사상에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 그의 범위가 다음의 청구범위 및 그의 동등물의 영역으로만 제한된다고 의도된다.

Claims (17)

  1. (a) 안과용으로 유효량의 시클로스포린 A;
    (b) 시클로스포린 A와 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
    (c) 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
    (d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린 A/시클로덱스트린 입자;
    (e) 물; 및
    (f) 임의로, 중합체성 안정화제
    를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린 A의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이며, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린의 전체 분율이 약 10 % 이상인 수성 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 안정화제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 수성 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 안정화제가 수용성 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체인 수성 안과용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) 시클로스포린 A가 약 0.05 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (b) α-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 20 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (c) γ-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (d) 고체 약물 분율이 직경이 약 200 nm 내지 약 50 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자를 포함하는 것인 수성 안과용 조성물.
  5. 눈물 형성을 유도하는 유효량의 제1항의 조성물을 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 눈물 형성을 유도하거나 향상시키는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 대상이 건성안을 앓고 있는 것인 방법.
  7. 치료 유효량의 시클로스포린 A를, 시클로스포린 A를 본질적으로 완전히 용해시키기에 충분한 양의 α-시클로덱스트린 및 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성하기에 충분한 γ-시클로덱스트린, 임의로 중합체성 안정화제와 물에 가용화시켜, α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린 A/시클로덱스트린 입자를 생성하는 것을 포함하는, 시클로스포린 A의 응집체를 형성하는 방법.
  8. (a) 안과용으로 치료 유효량의 시클로스포린 A;
    (b) 시클로스포린 A와 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
    (c) 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
    (d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린 A/시클로덱스트린 입자;
    (e) 물; 및
    (f) 임의로, 중합체성 안정화제
    를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린 A의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이며, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린 A의 전체 분율이 약 10 % 이상인, 눈물 형성을 필요로 하는 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 조성물의 유효량을 국소 투여함으로써 눈물 형성을 이끌어내는데 사용하기 위한 수성 안과용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 대상이 건성안을 앓고 있는 것인 수성 안과용 조성물.
  10. (a) 안과용으로 치료 유효량의 시클로스포린 A;
    (b) 시클로스포린 A와 수용성 복합체를 형성하는 유효량의 α-시클로덱스트린;
    (c) 시클로스포린 A/α-시클로덱스트린 복합 집합체를 형성시키는 유효량의 γ-시클로덱스트린;
    (d) α-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 모두를 포함하고, 직경이 약 100 nm 내지 약 100 μm인 시클로스포린 A/시클로덱스트린 입자;
    (e) 물; 및
    (f) 임의로, 중합체성 안정화제
    를 포함하며, 조성물 내 시클로스포린 A의 전체 농도가 약 0.01 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)이고, 조성물 내 α-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 조성물 내 γ-시클로덱스트린의 전체 농도가 약 1 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)이고, 직경이 약 300 nm 초과인 입자 내 시클로스포린 A의 전체 분율이 약 10 % 이상인, 눈물 형성을 필요로 하는 대상의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 조성물의 유효량을 국소 투여함으로써 눈물 형성을 이끌어내기 위한 수성 안과용 조성물의 제조에 있어서의 시클로스포린 A의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 대상이 건성안을 앓고 있는 것인 용도.
  12. 제8항에 있어서, 안정화제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 수성 안과용 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 안정화제가 수용성 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체인 수성 안과용 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    (a) 시클로스포린 A가 약 0.05 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (b) α-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 20 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (c) γ-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (d) 고체 약물 분율이 직경이 약 200 nm 내지 약 50 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자를 포함하는 것인 수성 안과용 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 안정화제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제10항에 있어서, 안정화제가 수용성 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체인 용도.
  17. 제10항에 있어서,
    (a) 시클로스포린 A가 약 0.05 % (w/v) 내지 약 1.0 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (b) α-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 20 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (c) γ-시클로덱스트린이 약 4 % (w/v) 내지 약 25 % (w/v)의 양으로 존재하고;
    (d) 고체 약물 분율이 직경이 약 200 nm 내지 약 50 μm인 시클로스포린/시클로덱스트린 입자를 포함하는 것인 용도.
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