KR20180025907A - 라벨, 세포독성 또는 면역조절 그룹에 연결된 slc6a3으로의 신세포 암의 검출 및 치료 - Google Patents

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slc6a3 ligand
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KR1020187002690A
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하칸 액셀슨
제니퍼 한손
데이비드 린드그렌
레나 구스타브슨
엘린 요한슨
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아쿠루 파마 아베
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Abstract

본 발명은 ccRCC의 진단 및 치료를 위한 방법 및 물질을 제공한다. 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에게 투명세포 신세포 암(ccRCC)의 진단 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드의 사용을 포함한다.

Description

라벨, 세포독성 또는 면역조절 그룹에 연결된 SLC6A3으로의 신세포 암의 검출 및 치료
본 발명은 투명세포 신세포 암(clear cell renal cell carcinoma: ccRCC)의 검출을 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ccRCC의 검출을 위한 도파민 운반체 리간드의 용도에 관한 것이다.
신세포 암(RCC)은 성인 암 환자의 약 3 %를 차지하며 두번째로 흔한 비뇨기학인 신생물이다. 스웨덴에서는 연간 약 1000건의 RCC가 있다. RCC의 주된 유형은 ccRCC, 유두 RCC 및 난염성 RCC이며 이들은 다른 예후와 치료 적응증을 갖는다. ccRCC는 가장 일반적인 유형으로, 모든 RCC의 약 75%를 나타낸다.
국소화된 ccRCC 종양은 예후가 좋으며 신장 절제술 (영향받은 신장의 제거)을 받고 5년 생존율은 약 85-90%이다. 그러나 모든 환자의 1/3은 이미 진단시 전이성이 있다. 전이된 질병 환자는 5년 생존율이 약 20%로 매우 나쁜 예후를 나타낸다. 따라서, RCC의 조기 발견 방법이 바람직하다.
세포 증식 억제 및 방사선 같은 일반적인 항-종양 치료법은 RCC에 영향을 미치지 않거나 매우 제한적이기 때문에 현재의 전이성 질환 치료법은 소라페닙(sorafenib) 및 수니티닙(sunitinib)과 같은 작은 키나제 억제제 또는 템시로리무스(temsirolimus)와 같은 mTOR 억제제를 사용하는 혈관 신생 억제를 기반으로 하지만, 내성 발달은 여전히 큰 문제이며 임상적 이점이 제한적이다.
CT (컴퓨터 단층촬영) 및 MR (자기 공명) 이미징은 병변 크기의 변화를 기반으로 한 분류인 형태학적 기준(RECIST)에 근거하여 치료에 대한 종양 반응을 평가하는 데 사용되었다. 18F-FDG-PET (18F는 글루코스 유사체인 2-플루오로-2-데옥시-D-글루코스와 결합되었음)를 이용한 기능적 이미징은 고형암의 검출 및 이미징에 널리 사용된다. 이 방법은 종양이 주변 조직보다 대사적으로 더 활성을 나타내어 더 많은 당을 대사한다는 관찰에 기반한다. 또한 18F-FDG-PET는 RCC를 연구하는데 사용되고 있으며 최근 보고에 의하면 TKI로 치료받는 환자의 무진행 생존율을 예측하는데 사용될 수 있다. 그러나 RCC에서 18F-FDG의 흡수 정도가 상대적으로 낮아 검출 가능한 병변의 크기가 제한된다는 것이 지적되어야 한다. 또한, 만성 염증 및 감염과 같은 다른 비-악성 상태 동안에도 흡수가 관찰될 수 있다. 또한, 18F-FDG-PET는 RCC의 다른 아형들 사이의 구별에 사용될 수 없다. RCC의 다른 아형들이 현재 이용 가능한 다른 치료 양식에 다르게 반응함에 따라, 이것은 점점 더 중요해지고 있다.
따라서, ccRCC에 대한 향상된 검출 및 치료 양식에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 예를 들어, ccRCC를 검출하는 방법 및/또는 국소화된 질병과 전이된 질병을 구별하는 방법이 바람직하다.
본 발명은 ccRCC의 신규한 검출 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 ccRCC 세포가 정상 신장 세포 및 RCC의 다른 아형에 비해 [3H]-도파민의 향상된 흡수를 나타낸다는 놀라운 발견에 기초한다. 뉴런의 시냅스 틈에서 도파민은 "도파민 운반체"라고도 알려진 용질 운반체 패밀리 구성원 3(solute carrier family member 3: SLC6A3)의 도움으로 세포 내로 운반된다. 본 발명은 ccRCC가 도파민의 흡수를 중재할 수 있는 기능성 SLC6A3을 발현하는 반면, 정상 신장은 SLC6A3을 전혀 발현하지 않는 것을 입증한다. 기능성 SLC6A3의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 진단 및/또는 치료 방법에 이용될 수 있다.
RCC에서 차등적 유전자 발현에 대한 다양한 어레이 기반 연구는 이전에 SLC6A3 RNA 의 적어도 단편이 RCC에서 높은 수준으로 발현된다는 것을 나타냈다(예를 들어 Skubitz and Skubitz, 2002 참조). 그러나 Skubitz 및 Skubitz와 같은 어레이 기반 플랫폼의 결과는 단순히 전사체의 존재를 나타내지만 기능성 단백질의 존재에 대한 정보는 제공하지 않는다. 예를 들어, 어레이 기반 플랫폼을 사용할 때, 특히 300개 초과의 구성원을 포함하는 용질 운반체 패밀리와 같은 큰 상동성 유전자 패밀리의 경우에서, 프로브가 다른 전사체와 교차 반응을 일으킬 위험이 항상 있다. 또한, 어레이-기반 플랫폼을 사용하는 경우, 발현된 전사체가 그의 기능적 형태로 발현되는지 여부, 예를 들어 전사체가 대체적 스플라이스(splice) 형태로 발현되는지 또는 단백질을 코딩할 능력이 없는 비기능적 전사체의 잘못된 시작의 결과인지를 알 수 없다(Chen and Weiss, Oncogene 2015). 이러한 종양 특이적 이상 전사체의 수많은 보고가 있다. 또한, miRNA가 mRNA 수준에 영향을 주지 않으면서 유전자 번역을 조절할 수 있다는 것이 널리 알려져 있다. 따라서, 높은 mRNA 수준은 반드시 단백질 수준 상승 및/또는 단백질 기능의 상승과 관련이 있는 것은 아니다.
SLC6A3은 뉴런의 시냅스 틈에서 도파민의 재흡수를 중재한다. SLC6A3의 기능은 높은 세포외 농도와 함께 Na+ 구배에 크게 의존한다(Torres et al., 2003). 두 개의 Na+ 이온과 하나의 Cl- 이온이 SLC6A3에 결합하여 이온이 도파민의 한 분자와 세포 내 공간으로 동시에 운반되는 구조 변화를 유도한다(Sonders et al., 1997). Na+ 구배는 원형질막 Na+/K+ ATPase의 효과를 통해 얻어진다. 낮은 Na+ 농도는 [3H]-도파민의 흡수를 감소시키고 시험관 내에서 최대 흡수속도의 감소를 매개한다(Wheeler et al., 1993). 따라서, 시냅스 틈의 미세환경은 SLC6A3 단백질이 도파민 수송체로서 기능하는데 필수적이라고 여겨져 왔다.
본 발명은 놀랍게도 도파민성 시냅스 틈의 미세환경과 매우 다른 ccRCC 종양의 미세환경에서도 SLC6A3 단백질이 기능적이라는 것을 입증한다. 따라서, SLC6A3는 SLC6A3에 의해 특이적으로 운반되거나 이에 결합되는 화합물을 사용하여 ccRCC의 진단 및 치료하기 위한 표적으로 사용될 수 있다. 이 화합물은 ccRCC를 고도의 특이적 치료 또는 이미징을 위한 세포독성 모이어티, 면역조절 모이어티 또는 방사성 라벨과 연결될 수 있다.
그러므로 본 발명의 하나의 실시양태에서는 개체에서 투명세포 신세포 암의 진단 또는 치료에서 사용하기 위한, 라벨(방사성 라벨), 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 제공한다.
또한 본 발명의 하나의 실시 양태는 개체에서 ccRCC를 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 방사성 라벨과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에 투여하는 단계,
b) 상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재를 검출하는 단계를 포함하며,
상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재는 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것이다.
또한 본 발명의 하나의 실시 양태는 치료를 필요로 하는 개체에게 ccRCC를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 SLC6A3 및 대조군의 발현을 나타낸다. 패널 A는 25 가지 종양 유형 (log2 발현, N=정상, T=종양)의 암 유전체 아틀라스(TCGA) 데이터 세트에 걸친 원형의 저산소-유도 유전자 CAIX의 발현을 요약한 박스 플롯을 보여준다. 패널 B는 TCGA 데이터 세트 (log2 표현, N=정상, T=종양)로 대표되는 25 가지의 상이한 종양 유형에 걸친 SLC6A3의 발현을 요약한 박스 플롯을 나타낸다.
1. 부신피질 암종 (ACC) 2. 요로상피 방광암 (BLCA), 3. 유방암 (BRCA), 4. 자궁 경부암 (CESC), 5. 결장 선암 (COAD), 6. 다형성 교모세포종 (GBM) 7. 머리 및 목의 편평 상피암 (HNSC), 8. 난염성 신세포 암 (KICH), 9. 투명세포 신세포 암 (KIRC), 10. 유두 신세포 암 (KIRP), 11. 낮은 등급의 신경 교종 (LGG), 12 간세포 암 (LIHC), 13. 폐 선암 (LUAD) 14. 폐 편평세포 암(LUSC), 15. 중피종 (MESO), 16. 난소 장액 낭샘암 (OV), 17. 췌장 관세포암 (PAAD), 18. 갈색 세포종 및 곁신경절종 (PCPG), 19. 전립선 선암 (PRAD), 20. 직장 선암 (READ), 21. 육종 (SARC), 22. 피부 흑색종 (SKCM), 23. 유두 갑상선암 (THCA), 24. 자궁체부 자궁내막암 (UCEC) 및 25. 자궁 암육종 (UCS).
패널 C는 정상 조직 샘플에 걸친 SLC6A3의 발현을 나타내며, 유전자가 CNS의 특정 부위에서 발현되지만 정상 신장에서는 발현되지 않음을 나타낸다. 353 개의 사후 분석 샘플에서 SLC6A3 유전자 발현의 박스플롯 (log2 발현)은 인간 중추 신경계 (CNS)와 비 CNS 조직의 20 개의 해부학적으로 분리된 부위 (GSE3526, Roth 등)로부터 수집되었다. 샘플 1 및 2은 흑질 및 배쪽 부분 영역을 각각 나타낸다. 샘플 33과 59는 신장 수질과 신장 피질을 각각 나타낸다. 패널 D는 53 개의 정상 조직 유형 레인 20, 뇌 흑질, 레인 34 정상 신장에서 SLC6A3 발현의 박스플롯 (선형 발현)을 보여준다. GTEx portal release V6에서 데이터를 얻었다.
도 2는 531개의 ccRCC (A), 127개의 정상 신장 샘플 (B), 66개의 난염성 RCC (C), 및 237개의 유두상 RCC (D)의 TCGA 코호트의 분석에 기반한, SLC6A3의 15개 코딩 엑손(5 '내지 3')을 통한 유전자 특이적 판독의 분포를 나타낸다. 각 엑손의 중간(median) 판독수는 유전자에 걸쳐 동일하게 분포되며, 이는 ccRCC 코호트에서 유전자의 정상적인 개시 및 통독(read-through)을 나타낸다.
도 3은 1차 신세포 암세포 (1) 및 동일한 환자의 일치된 일차 정상 신장 세포 (2)에 의한시간 경과 (분)에 걸친 [3H]-도파민 흡수를 나타낸다. 흡수는 검정 웰 당 [3H] 도파민의 pmol과 관련된 방사능으로 평가되었다.
도 4: 5.36MBq (123I-이오플루판)을 주사 한 마우스의 SPECT/CT 이미지. 이미지 주사 1시간 35분 후, KMRC-3 세포가 주입된 좌측 신장에서 (123I-이오플루판)의 흡수를 보여 주었지만 반대쪽 신장에서는 신호가 검출되지 않았다.
도 5는 16개의 일치된 원발성 ccRCC 종양 (ccrcc) 및 전이 (ccrcc.met)에서 SLC6A3의 발현 분석을 나타낸다. SLC6A3은 일차 ccRCC (1) 및 35 전이 (2)에서 모두 발현된다 GSE23629 (Lopez - Lago MA, 2010).
도 6은 SLC6A3 발현이 일차 ccRCC, KMRC3 및 SNU-349에 존재하지만 다른 통상적 인 세포주에서는 손실된다는 것을 보여준다.
패널 A는 대조군으로서 ccRCC-세포주 및 유방암 세포주 MCF7에서의 SLC6A3의 상대적인 mRNA 발현을 나타낸다 1. SNU-349, 2. KMRC3, 3. SKRC10, 4.RCC4, 5 . RCC4 +VHL 6. RCB1963, 7. SKRC7, 8. SKRC17, 9. SKRC21, 10. 786-O, 11. WT7, 12. MCF7. 패널 B는 일치된 정상 (1) 및 종양 (2)으로부터의 일차 신장 세포 (3-6)의 단기 배양에서의 SLC6A3의 상대적 mRNA 발현 및 종양 샘플에서의 상향 조절된 SLC6A3의 발현을 나타낸다 (p = 0.025 (paired 2-tailed student t-test). 평균 ± SEM 및 mRNA 수준으로 나타나는 데이터는 하우스 키핑 유전자 SDHA, UBC 및 YWHAZ와 관련이 있었다.
도 7은 주요 ccRCC 세포가 도파민을 적극적으로 흡수하는 것을 보여준다.
패널 A는 경쟁적 비 표지된 도파민 2 μM (4) 또는 20 μM (5) 존재 또는 부재하에 일치 종양 (1) 및 정상 (2) [3H] 도파민 부재에 노출된 샘플(3)로부터 얻은 일차 신장세포에서 단기 배양된 [3H] 도파민 흡수를 나타낸다. [3H] 흡수는 검정 웰당 [3H] 도파민의 pmol과 관련된 방사능으로 평가하였다. 패널 B는 (A)에서와 같이 처리된 4개의 단기 배양된 일차 ccRCC 세포 샘플 (4-7)에서의 [3H] 도파민 흡수를 나타낸다. Ctrl (1), 2 μm의 경쟁적 비표지된 도파민 (2) 또는 20 μm의 경쟁적 비표지된 도파민 (3). 데이터는 평균 ± 표준 편차로 나타내었다. 통계적 유의성은 2-tailed students t-test * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001로 계산되었다.
도 8은 ccRCC 세포주에서 도파민 흡수가 특정 SLC6A3 억제제를 사용하여 감소될 수 있음을 보여준다.
패널 A는 얼음 냉각 세척 완충제에 의한 흡수의 중단(abortion) 전에 5분 동안 30nM GBR12935의 부재 (1) 또는 존재 (2)에서 SKRC10 세포의 [3H] 도파민 흡수를 나타낸다. 패널 B는 얼음 냉각 세척 완충액에 의한 흡수의 중단 전에 5분 동안 GBR12909의 부재 (1) 또는 10nM (2), 30nM (3) 또는 90nM의 존재 (4) 하에 KMRC3 세포의 [3H] 도파민 흡수를 나타낸다. 패널 C는 얼음 냉각 세척 완충제에 의한 흡수의 중단 전에 5분 동안 GBR12909가 부재 (1) 또는 10nM (2), 30nM (3) 또는 90nM의 존재 (4) 하에서 SNU-349 세포의 [3H] 도파민 흡수를 나타낸다. (A) 흡수는 검정 웰 당 pmol의 [3H] 도파민과 관련된 방사능 및 ug 단백질 당 [3H] 도파민의 (B-C) pmol에 대한 방사능으로 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계적 유의성은 2-tailed paired students t-test * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001로 계산되었다.
정의
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬에 관한 것이다. 바람직하게 알콕시는 C1-3-알콕시와 같은 C1-6-알콕시이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소 펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함하는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-6-알킬)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 (C2-6-알케닐)를 포함한다. 알케닐은 바람직하게는 하나의 이중 결합을 포함하는 (메틸을 제외하고) 상기 기재된 임의의 알킬일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "암페타민 유사체"는 SLC6A3에 특이적으로 결합하고 SLC6A3에 의해 세포막을 거쳐 수송되나 어떠한 유의한 친화력으로도 도파민 수용체에는 결합하지 않는 화합물을 의미한다. 따라서, 암페타민 유사체는 바람직하게는 도파민 수용체에 대한 결합보다 적어도 3배, 예를 들어 적어도 5배 높은 친화력으로 SLC6A3에 결합한다. 따라서, 암페타민 유사체 화합물은 SLC6A3에 대해 암페타민과 유사한 기능을 갖는 화합물이다
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리 내의 C로부터 하나의 -H를 제거함으로써 아렌으로부터 유래된 치환기를 의미한다. 본 발명에 사용되는 유용한 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 및 피레닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 할로겐은 -F, -Cl, -Br 및 -I 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 헤테로아렌 고리 구조의 원자로부터 하나의 -H를 제거하여 헤테로아렌으로부터 유래된 치환기를 의미한다. 헤테로 아렌은 고리 구조에 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 단환 또는 다환 방향족 화합물이다. 상기 헤테로 원자는 바람직하게는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "ccRCC"는 투명세포 신세포 암을 의미한다. ccRCC는 전형적으로 명확한 세포질을 갖는 악성 상피 세포를 특징으로한다. ccRCC는 종양 억제 유전자 VHL (von Hippel Lindau)의 거의 전반적인 소실을 나타내며, ccRCC는 전형적으로 강력한 혈관 신생 유도를 특징으로 하며, 동시에 해당 과정에 기반한 독특한 대사 프로파일을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "코카인 유사체"는 SLC6A3에 특이적으로 결합하지만 SLC6A3에 의해 세포막을 걸쳐 수송되지 않으며 임의의 상당한 친화력으로 도파민 수용체에 결합하지 않는 화합물을 의미한다. 따라서, 코카인 유사체는 바람직하게는 도파민 수용체에 대한 결합보다 적어도 3배, 예를 들어 적어도 5배 이상의 높은 친화력으로 SLC6A3에 결합한다. 따라서, 코카인 유사체는 SLC6A3에 대해 코카인과 유사한 기능을 갖는 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "SLC6A3 리간드"는 SLC6A3에 특이적으로 결합하고 및/또는 SLC6A3에 의해 특이적으로 세포막을 거쳐 수송되는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 의해 주위로부터 세포막을 거쳐 세포질로 수송되는 화합물일 수 있다. SLC6A3 리간드는 Ki가 최대 100nM인 SLC6A3에 대해 높은 친 화성을 갖는 것이 바람직하다. 또한, SLC6A3 리간드는 SERT에 대한 친화력보다 적어도 10배 높은 SLC6A3에 대한 친화력을 갖는 것이 바람직하다. 또한 SLC6A3 리간드가 도파민 수용체보다 SLC6A3에 대해 더 높은 친화도를 갖는 것이 바람직하다.
유기 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "X로 치환된"은 상기 유기화합물의 하나의 수소 분자가 X로 치환된 것을 의미한다.
제제(Agent)
본 발명은 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제에 관한 것이다.
상기 제제는 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함할 수 있다.
SLC6A3 리간드는 "SLC6A3 리간드" 부분 예를 들어 표 1에 열거된 화합물 중 임의의 것일 수 있다. 방사성 라벨은 이하 "방사성 라벨" 부분에 기술된 임의의 라벨일 수 있다. 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티는 이하 "세포독성 또는 면역조절 모이어티" 부분에 기술된 임의의 세포독성 또는 면역 모이어티일 수 있다.
상기 SLC6A3 리간드는 임의의 적절한 수단으로 상기 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결될 수 있지만, 본 발명의 하나의 실시 형태에서SLC6A3 리간드는 상기 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티와 공유 결합적으로 연결되어있다. 상기 SLC6A3 리간드는 하나의 공유 결합을 통해 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 직접 연결될 수 있지만, 또한 본 발명 내에서 링커를 통해 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절성과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함할 수 있다.
전형적으로, SLC6A3 리간드가 방사성 라벨에 연결되는 경우, 이는 상기 SLC6A3 리간드의 적어도 하나의 원자를 상기 원자의 방사성 동위원소로 치환함으로써 얻어진다. 대안적으로, 상기 SLC6A3 리간드는 공유 결합을 통해 방사성 동위 원소에 연결될 수 있다.
SLC6A3 리간드가 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결되는 본 발명의 실시 형태에서, 이는 빈번하게 짧은 링커를 통해 연결될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 이하의 "치료 방법" 부분에 기재되어있는 바와 같이 ccRCC의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 제제는 "진단 방법" 부분에 하기에 기술된 바와 같이 ccRCC의 진단을 위한 진단 방법에 사용될 수 있다.
진단 방법
하나의 실시 형태에서 본 발명은 ccRCC를 진단하는 방법에 사용하기 위한 제제에 관한 것이다. 이러한 실시 형태에서, 상기 제제는 바람직하게는 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함한다.
상기 진단 방법은 전형적으로 하기의 단계를 포함한다:
a) 방사성 라벨과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에 투여하는 단계,
b) 상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재를 검출하는 단계
상기 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨과 연결될 수 있으며, 예를 들어 SLC6A3 리간드는 공유 결합에 의해 방사성 라벨과 연결될 수 있다. 또한, 본 발명에 포함되는 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드는, 적어도 하나의 원자가, 예를 들어 본원에서 이하 "방사성 라벨" 부분에서 언급되는 임의의 방사성 라벨과 같은 방사성 동위원소로 치환되는 SLC6A3 리간드일 수 있다.
SLC6A3 리간드는 "SLC6A3 리간드" 부분에서 기술되는 임의의 SLC6A3 리간드일 수 있다. 몇몇 실시 형태에서 진단 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 특이 적으로 결합할 수 있지만 SLC6A3에 의해 세포막을 걸쳐 수송되지 않는 SLC6A3 리간드 일 수 있다. 따라서, 본 발명의 진단 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 예를 들어 코카인 유사체일 수 있다.
본 발명의 진단 방법에 사용하기 위한 제제는 예를 들어 하기 표 1에서 언급되는 임의의 화합물을 포함한다.
상기 SLC6A3 리간드는 유용한 임의의 수단에 의해 투여된다. 종종, SLC6A3 리간드를 포함하는 제제는 비경구 투여를 위해 제조된다.
비경구 투여는 임의의 투여 경로가 입/장 경로가 아니기 때문에 약물이 간에서의 1 차-통과 분해를 피할 수 있다. 따라서, 비경구 투여는 임의의 주사 및 주입, 예를 들어, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여와 같은 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 또한, 비경 구 투여는 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
하나의 실시 형태에서 SLC6A3 리간드를 포함하는 제제는 정맥 내 투여를 위해 제조된다. 상기 정맥 내 투여는 하나 이상의 주사에 의한 투여일 수 있다. 이오플루판 (123I)과 같은 방사성 라벨에 연결된 몇몇 SLC6A3 리간드는 정맥 내 투여를 위해 준비된 복용량 단위로 상업적으로 입수할 수 있다.
정맥 내 투여는 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어 말초 정맥 캐뉼라를 통해 수행될 수 있다.
방사성 요오드와 연결된 SLC6A3 리간드를 사용하는 할 때, 방사성 요오드의 갑상선 흡수를 차단하는 것이 좋다. 이것은 예를 들어 요오드화 칼륨 같은 요오드 염의 투여에 의해 개체에 요오드를 투여함으로써 수행될 수 있다. 상기 요오드 염은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 전형적으로, 상기 요오드 염은 방사성 요오드에 연결된 SLC6A3 리간드의 투여 전 및/또는 투여 후, 예를 들어 1 내지 3시간 범위의 전 및/또는 방사성 요오드에 연결된 리간드 투여에 뒤이어 12 내지 36시간 후에 투여될 수 있다.
개체에 SLC6A3 리간드를 포함하는 제제를 투여 한 후, SLC6A3의 국소적 존재가 검출된다. 전형적으로, SLC6A3는 검출이 수행되기 전에 SLC6A3을 발현하는 조직에 국소화 되기 충분한시간이 필요하기 때문에, 투여와 검출 사이에는 적어도 어느 정도시간이 지나야한다. 따라서, 검출은 예를 들어 SLC6A3 리간드를 포함하는 제제 투여 후 1 내지 24시간, 예를 들어 1 내지 12시간, 예를 들어 2 내지 8시간, 예를 들어 3 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
검출은 임의의 유용한 방법으로 수행될 수 있다. 일부 검출 방법은 몇몇 방사성 동위 원소의 검출에 더 유용할 수 있지만, 다른 방법은 다른 방사성 동위 원소의 검출에 더 유용하다.
하나의 실시 형태에서 제제의 존재는 감마선을 사용하는 이미징 기법을 사용하여 검출된다. 이것은 SLC6A3 리간드가 감마선 방출 방사성 동위 원소와 연결된 경우일 수 있다. 감마선을 사용하는 이미징 기술은 예를 들어 감마 카메라를 사용하는 종래의 핵 의학 평면 이미징(nuclear medicine planar imaging)일 수도 있고 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)일 수도 있다. 그러한 방법은 예를 들어 SLC6A3이 123I 에 연결된 실시 형태에서 유용할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서 제제의 존재는 양전자-방출 방사성 핵종에 의해 간접적으로 방출되는 감마선 쌍을 검출하는 영상 기술을 사용하여 검출된다. 이러한 영상 기술의 예는 양전자 방출 단층 촬영(PET)이다. 몇몇 실시 형태에서, PET가 유리하게 CT 스캔과 조합될 수 있다. 따라서, 제제의 존재는 PET 또는 PET/CT에 의해 결정될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들어 SLC6A3이 예를 들어 125I와 같은 방사성 라벨에 연결된 실시 형태에서 유용할 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이 SLC6A3은 주로 중추 신경계의 도파민성 뉴런에서 주로 발현된다. 따라서, SLC6A3 리간드는 중추 신경계, 특히 뇌에 국소화될 수 있다. 그러나, SLC6A3은 일반적으로 다른 조직 수준에서 측정할 수 있는 정도로 발현되지 않으며, 특히 SLC6A3은 정상 신장에서 발현되지 않는다.
또한, 본원에 개시된 바와 같이, ccRCC는 일차 종양 및 전이 모두에서 높은 수준의 SLC6A3을 발현하는 반면, 분석된 다른 악성 종양은 임의의 측정할 수 있는 수준으로 SLC6A3을 발현하지 않는다.
따라서 SLC6A3 리간드가 중추 신경계 외부의 조직에 국소화된다면 이는 개체가 ccRCC로 고통받고 있음을 나타낸다. 원발성 ccRCC가 신장에 국한되기 때문에 SLC6A3 리간드가 중추 신경계 외부 ?? 신장 외부에 국소화되어 있으면 전이된 ccRCC를 나타낸다.
전이된 ccRCC의 진단 방법 중 하나는 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드를 개체에 투여하고 상기 개체의 림프절에서 상기 SLC6A3 리간드의 국소화된 존재를 검출하는 것이다. 림프절에서의 상기 SLC6A3 리간드의 국소적 존재는 상기 개체에서 전이된 ccRCC의 지표이다. 림프절은 임의의 림프절일 수 있지만, 신장에 가장 가까운 곳에 위치한 림프절일 수 있다.
하나의 실시 형태에서, ccRCC의 진단 방법은 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하는 제제를 개체에 투여하고 상기 개체의 신장에서 제제의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 개체의 신장에서 상기 약물의 존재는 ccRCC의 존재를 나타낸다.
치료 방법
하나의 실시 형태에서 본 발명은 ccRCC의 치료 방법에서 사용하기 위한 제제에 관한 것이다. 몇몇 실시 형태에서 상기 제제는 바람직하게는 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
상기 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨과 연결될 수 있으며, 예를 들어 SLC6A3 리간드는 공유 결합에 의해 방사성 라벨과 연결될 수 있다. 상기 방사성 라벨은 바람직하게는 세포독성이 되기에 충분한 방사선을 방출하거나 세포독성이 되기에 충분한 방사선을 방출하도록 유도될 수 있는 방사성 동위 원소이다. 또한 그러한 방사성 동위 원소는 "세포독성 특성을 갖는 방사성 라벨"로 언급 될 수 있다. 예를 들어, 상기 방사성 라벨은 131I 와 같은 β 방사체(emitter)일 수 있다. 유용한 방사성 라벨의 예는 아래의 "방사성 라벨" 부분에 기재되어 있다.
또한 ccRCC의 치료 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 "세포독성 또는 면역조절 모이어티"부분에 기재된 모이어티 임의의 것과 같은 세포독성 모이어티 및/또는 면역조절 모이어티에 연결될 수 있다.
상기 SLC6A3 리간드는 부분 "SLC6A3 리간드"에 기재된 임의의 SLC6A3 리간드일 수 있다.
몇몇 실시 형태에서 치료 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 특이적으로 결합할 수 있지만 SLC6A3에 의해 세포막을 걸쳐 수송되지 않는 SLC6A3 리간드 일 수 있다. 따라서, 본 발명의 진단 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 예를 들어 코카인 유사체일 수 있다. 이것은 특히 실시 형태에서 SLC6A3 리간드가 방사성 라벨에 연결된 것일 수 있다.
몇몇 실시 형태에서 치료 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 특이 적으로 결합할 수 있고 SLC6A3에 의해 세포막을 걸쳐 수송되는 SLC6A3 리간드일 수 있다. 따라서, 본 발명의 진단 방법에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드는 예를 들어 암페타민 유사체일 수 있다. 이는 특히 SLC6A3 리간드가 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 것일 수 있다.
SLC6A3 리간드는 임의의 유용한 수단으로 투여된다. 종종, SLC6A3 리간드를 포함하는 제제는 비경구 투여를 위해 제조된다. 비경구 투여는 "진단 방법"부분에서 전술한 바와 같다.
하나의 실시 형태에서 ccRCC의 치료에 사용하기 위한 SLC6A3 리간드를 포함하는 제제는 정맥 내 투여를 위해 제조된다. 상기 정맥 내 투여는 하나 이상의 투여에 의한 주입일 수 있다. 종종, 상기 제제의 다수 투여가 유리할 수 있는데, 예를 들어 1 내지 100회 투여 범위, 예를 들어 1 내지 50회 투여 범위이다.
정맥 내 투여는 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어 말초 정맥 캐뉼라를 통해 수행될 수 있다.
SLC6A3 리간드
본 발명에 사용되는 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 또한 SLC6A3은 도파민 수송체로도 알려져 있다. 인간 SLC6A3의 서열은 UniProt 데이터베이스에서 수탁 번호 Q01959-1로 얻을 수 있다. 관련 서열은 1993년 4월 1일 데이터베이스에 입력되었다.
도파민은 도파민 수용체뿐만 아니라 SLC6A3을 비롯한 몇몇의 막 단백질에 결합할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, SLC6A3 리간드는 도파민 수용체보다 훨씬 높은 친 화성으로 SLC6A3에 결합할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 적어도 3배, 예를 들어 도파민 수용체에 대한 결합보다 적어도 5배 높은 친화력으로 결합할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시 형태에서 SLC6A3는 암페타민 유사체일 수 있다. 이것은 특히 본 발명의 실시 형태에서 ccRCC의 치료 방법에 관한 경우일 수 있으며, 상기SLC6A3 리간드는 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된다.
본 발명의 몇몇 실시 형태에서 SLC6A3는 코카인 유사체일 수 있다. 이것은 특히 본 발명의 실시 형태에서 ccRCC의 진단 및/또는 치료 방법에 관한 경우일 수 상기 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨에 연결된다.
또한 본 발명의 실시 형태에서 치료 방법과 관련하여 SLC6A3 리간드가 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없는 것이 더욱 바람직하다. 혈액 뇌 장벽을 통과하지 못하는 SLC6A3 리간드의 비 제한적 예는 FMIP 이다(예를 들어, De Bruyne et al., 2009 and 2010 참고).
일반적으로 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 대해 높은 친화력을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, SLC6A3 리간드는 Ki가 최대100nM 로 SLC6A3에 대해 친화력을 갖는 것이 바람직하다. Ki는 억제 상수이고, 이는 예를 들어 문헌(Boos et al., 2006) 및 여기에 기술된 참고 문헌, 특히 문헌(Greiner et al., 2003)에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 또한 Ki는 문헌(Hong et al., 2016) 및 그 안에 기재된 참고 문헌에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
또한, SLC6A3 리간드가 SLC6A3에 대해 높은 친화력을 가지며, Kd가 최대 10,000nM, 바람직하게는 최대 1000nM 인 것이 바람직하다. Kd는 해리 상수이고, 예를 들어 문헌(Huot et al., 2015) 및 여기에 기재된 문헌에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
또한, SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 대해 높은 특이성을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 전술한 바와 같이, SLC6A3 리간드는 도파민 수용체 보다 높은 친화력으로 SLC6A3에 결합하는 것이 바람직하다. 따라서 도파민 수용체에 대한 SLC6A3 리간드의 Kd는 SLC6A3에 대해 SLC6A3 리간드의 Kd의 적어도 3배 이상, 예컨데 적어도 5배 이상인 것이 바람직하다.
또한, SLC6A3 리간드는 세로토닌 수용체 (SERT)에 비해 훨씬 높은 친화력으로 SLC6A3에 결합하는 것이 바람직하다. 따라서, SERT와 관련하여 SLC6A3 리간드의 Ki가 SLC6A3에 대해 SLC6A3 리간드의 Ki보다 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 높은 것이 바람직하다. 또한 SERT에 관해 SLC6A3 리간드의 Kd에서 SLC6A3에 대해 SLC6A3 리간드의 Kd의 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배 이상인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태 에서 상기 SLC6A3 리간드는 트로판 유도체 또는 노르트로판 유도체이다. 트로판은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00001
본 발명에 따른 트로판 유도체는 하나 이상의 트로판의 수소가 다른 치환체로 치환된 화합물이다.
노르트로판 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00002
본 발명에 따른 노르트로판의 유도체는 하나 이상의 노르트로판의 수소가 다른 치환체로 치환된 화합물이다.
예를 들어, 상기 SLC6A3 리간드는 페닐의 3번 위치가 치환된 트로판 또는 노르트로판일 수 있으며, 상기 트로판, 노르트로판 및 페닐은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 추가적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 I의 화합물일 수 있다:
Figure pct00003
(I)
상기 식에서,
R1 은 -H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 또는 NH2로 치환될 수 있고;
R2는 CO2-R6, C=N-O-R6 또는 헤테로아릴-R6이고, 상기 R6는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3는 C1-3-알킬, 할로겐 또는 헤테로아릴이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5은 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R1은 예를 들어 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R1은, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서 R1은 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐이고, 상기 C1-4-알킬 or C2-4-알케닐은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
따라서, 예를 들어 R1은 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐이며, 상기 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 할로겐은 특히 -F 및 -I로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R2는 CO2-R6이고, 상기 R6는 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R2은 CO2-R6이고, 상기 R6은 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
그러므로, 예를 들어 R2는CO2-R6이고, 상기 R6 는C1 -4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 할로겐은 특히 -F 및 -I로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R2는 CO2-R6이고, 상기 R6는 메틸과 같은 불포화된 C1-3-알킬이다.
하나의 실시 형태에서, R3는 C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R3는 메틸 또는 할로겐이다. 상기 할로겐 임의 할로겐이고, 즉. 상기 할로겐은-F, -Br, -Cl 및 -I로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R4 및 R5은 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 R4 및 R5 모두는 -H이다,
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서
R1은 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2은 CO2-R6이고, 상기 R6은 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드 화학식 I의 화합물이고, 상기 식에서
R1은 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐이고, 상기 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2은 CO2-R6이고, 상기 R6은 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
일반적으로, 상기 기재된 화학식 I의 SLC6A3 리간드는 하나 이상의 할로겐을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 할로겐은 임의의 할로겐, 즉 -F, -Br, -Cl 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐일 수 있다. 바람직하게는 상기 본원에 기재된 화학식 I의 SLC6A3 리간드는 -F 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐을 포함한다. 상기 -F 및 -I 에 추가로, SLC6A3 리간드는 하나 이상의 추가적인 할로겐을 포함할 수 있다.
그러므로, 화학식 I의 SLC6A3 리간드에서, R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 할로겐을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화학식 I의 SLC6A3 리간드는 하나 이상의 할로겐을 포함하는 것이 바람직하고, 할로겐은 상기 할로겐의 방사성 동위 원소이다. 할로겐의 상기 방사성 동위 원소에 추가로, SLC6A3 리간드는 하나 이상의 추가적인 할로겐을 포함 할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 SLC6A3 리간드에서, R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 할로겐의 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 방사성 동위 원소는 "방사성 라벨"부분에서 이하에 언급된 임의의 방사성 동위 원소일 수 있다.
또 다른 본 발명의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00004
상기 식에서:
X는 -Cl, -Br, -I 또는 OSO2Rc기 이고; - Z는 RaC=CRb 또는 에티닐이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 아릴, 상기 알킬 또는 아릴기는 선택적으로 하나 내지 셋의Rd 기로 치환될 수 있고;
- 화학식 II 의 화합물과 관련하여 R3는 H 또는 C1-6 알킬이고, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 내지 셋의 Rd기로 치환될 수 있고;
- p는1 , 2 또는 3이고 ;
- 화학식 II 의 화합물과 관련하여 R4는 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, 또는 C1-6 알킬이고, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 내지 셋의 Rd기로 치환될 수 있고;
- Rc는 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 C1-4 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 모노-, 폴리- or 퍼할로겐화 C3-8 사이클로알킬 또는 C6-12 아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 선택적으로 하나 내지 셋의 C1-4 알킬기 또는 F, Cl, Br, NO2, 또는 CN으로 치환되고;
- Rd는 OH, F, Cl, Br, 페닐 또는 메틸이고,
- m 및 n은 1 내지 8의 동일하거나 다른 정수이다. 바람직하게는, m+n < 10. 더욱 바람직하게는, m 은 1, 2, 3 또는 4이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다.
X는 OSO2Rc기일 수 있고, 예를 들어 OSO2-C6H4-CH3, OSO2-C6H4-Br, OSO2-C6H4-NO2, OSO2-CH3, OSO2-CF3, OSO2- C4F9 또는 OSO2-CH2-CF3에서 선택된다. 이러한, OSO2-C6H4-CH3, OSO2-CF3, OSO2-CH3는 일반적으로 각각 토일록시 (OTs), 메실록시 (OMs) 및 트리필록시(OTf)로 나타낸다.
X는 Cl, Br, I일 수 있고, 예를 들어 X는 Cl이다. Z는 RaC=CRb 또는 에티닐일 수 있다. 예를 들어 Z는 트랜스 RaC=CRb. 와 같은 RaC=CRb이고,
Ra 및 Rb는 예를 들어 독립적으로 H 및 C1-4 알킬에서 선택되고, 주로 메틸 또는 에틸이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 H이다.
하나의 실시 형태에서 m은 1이다. 하나의 실시 형태에서 n은 1이다.
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 문헌(Hong et al., 2016)에 기술된 임의의 3β-아릴 트로판과 같은 3β-아릴 트로판이다. 예를 들어, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다:
Figure pct00005
(IIIa) 또는
Figure pct00006
(IIIb).
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물과 관련하여, X, Y 및 R은 예를 들어 -H 및 -Cl-과 같은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유용한 치환체일 수 있다.
특히, 상기 SLC6A3 리간드는 화합물 LX-10, LX-11, LX-13, LX-12, LX-16, LX-15, LX-19, LX-20, LX-21, LX-22, LX-23 및 LX-24 (예를 들어 Hong et al., 2016에 개시)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특히, 상기 SLC6A3 리간드는 2β-Ph2COCH2-3β-4-Cl-Ph일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드 예를 들어 문헌(Huot et al. 2015)에 기재된 임의의 DAT 억제제 선택적인 DAT 억제제이다. 그러므로 상기 SLC6A3 리간드는 하기의 군에서 선택되는 것일 수 있다:
Figure pct00007
상기 SLC6A3 리간드는 하기의 군에서 선택되는 것일 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
.
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 문헌(Boos et al., 2006)에 기재된 임의의 GBR 시리즈의 N-벤질 피페리딘일 수 있다. 그러므로 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IV의 화합물이다:
Figure pct00010
(IV),
상기 식에서
R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3-알킬, 하나이상의 할로겐으로 치환된 C1-3-알킬, -CN, 및 NO2로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
종종, 적어도 둘 이상의 R1, R2 및 R3는 -H이고, 반면에 세번째는 할로겐, C1-3-알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3-알킬, -CN, 및 NO2으로 이루어진 군에서 선택된다.
특히, 상기 SLC6A3 리간드는 문헌(Boos et al., 2006)의 표 1에 기술된 화합물 2 내지 35의 어느 하나일 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 예를 들어 본 명세서에 기재된 요오드의 방사성 동위 원소 중 어느 하나와 같은 할로겐의 방사성 동위 원소를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 화학식IV의 화합물이고, 상기 R1 및 R2 는 -H이고 상기 R3는 -I이다. 또한 이 화합물은 FMIP로서 알려져 있다. 특히 상기SLC6A3 리간드는 방사성 라벨에 연결되고 예를 들어 123I과 같은 방사성 라벨에 연결된 FMIP일 수 있다:
Figure pct00011
(123I-FMIP)
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 V의 화합물이다:
Figure pct00012
(V).
화학식 V에 관한 R은 임의의 유용한 치환체일 수 있으며, 예를 들어 R은 -H, 할로겐, -NH2, -NCS, NO2 및 말레인이미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 GBR-구조이다. 예를 들어, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VI의 화합물일 수 있다.
Figure pct00013
(VI)
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 -할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴, -NH2, -NCS, -NO2, 또는 말레이미드-1-일이고;
R2는 C1-3-알킬, C1-3 알케닐, -CH2-사이클로프로필, 또는
Figure pct00014
이고, 및
R3는 -H, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클릭 방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이들은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있으며, 선택적으로 할로겐, -OH, 알콕시 또는 옥시로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서 화학식 VI의 화합물에 관한 R1은 선택적으로 하나 이상의 -할로겐, -NH2, -NCS, -NO2 또는 말레인이미드-1-일로 치환된 페닐이다.
하나의 실시 형태에서 화학식 VI의 화합물에 관한 R3는페닐이다.
하나의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 벤조트로핀 유사체이다. 예를 들어 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VII의 화합물일 수 있다:
Figure pct00015
(VII)
상기 식에서,
R1은 -H 또는 L-B이고;
L은 C1-6-알킬, 또는 -CH2CH2-Y-CH2CH2-이고,
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
B는 -OH, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, -H, -OR3, 또는 NHR2 이고,
R2는 -CO-아릴 또는 -CO-헤테로아릴이고; 및
X1 및 X2는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐, -OH, -O-C1-6-알킬, -NH2, -NR3R4이고,
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, -CN 또는 NO2이다.
하나의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 설핀아세트아마이드 유사체이다. 예를 들어 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure pct00016
(VIII)
상기 식에서
Y는 -S- 또는 SO이고;
X는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐 또는 CN이고; 및
R은 선택적으로 아릴로 치환되는, C1-6 알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 VIII의 화합물은 동일하거나 상이한 다양한 치환체X를 포함할 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 퀴나졸린 유사체이다. 예를 들어 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IX의 화합물이다:
Figure pct00017
(IX),
상기 식에서,
R1 은 C1-3 알킬일 수 있다.
하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 1-피페라진프로판아민, 4-[2-[4-아지도-3-(요오도-)페닐]에틸]-N,N-비스(4-플루오로페닐)-9(CI)이다. 특히 상기 SLC6A3 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨(예, 125I )에 연결된 전술한 것일 수 있다:
Figure pct00018
하나의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 하기의 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
Figure pct00019
(GBR12909) 또는
Figure pct00020
(GBR12935).
본 발명의 방법과 함께 사용되는 상기 SLC6A3 리간드는 상기 본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 상기 기재된 화학식I, II, IIIa, IIIb, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX 또는 입체 이성질체 형태, 입체 이성질체 형태의 혼합물, 용매화물 및 이들의 염 형태 일 수 있다. 따라서, 상기 SLC6A3 리간드는 상기 기재된 화학식 I, II, IIIa, IIIb, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨과 연결되어 있으며, 문헌(Shen et al., 2012)에 기술된 도파민 운반체를 표적으로 하는 방사성 추적자(radiotracer) 일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 방사성 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드는 WO2008/059349에 기술된 트로판 유도체의 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨에 연결될 수 있으며, 그러한 실시 형태 상기 방사성 라벨에 연결될 SLC6A3 리간드는 β-CFT (WIN 35,428), β-CIT (RTI-55), β-CCT (RTI-31), β- CMT (RTI-32), FECNT, β-CCT-FP (β-FPCT), β-CBT, β-FECT (β-FE-CCT), β-FETT (β-FE-CMT), β-FIPCT (β-FiP-CCT), β-CFT-FE, β-CFT-FP, β-CBT-FE, β-CIT-FP (FP-CIT), β-CMT-FP (FP-CMT), β-CBT-FP (FP-CBT), β-CDCT, β-IP-CIT (RTI-121), NS-2214 (BMS-204756), β-C IT-FE, β-CpFMT, β-CmFMT, β-CoFMT (o-FWIN), β-CPPIT, FCT, E-IACFT (Altropane), MCL301, MCL322, FE@CIT, FBCINT, FE-3FPT 및 PE2I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
치료 방법에 관한 본 발명의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 예를 들어 β-CFT (WIN 35,428), β-CIT (RTI-55), β-CCT (RTI-31), β-CMT (RTI-32), FECNT, β-CCT-FP (β-FPCT), β-CBT, β-FECT (β-FE-CCT), β-FETT (β-FE-CMT), β-FIPCT (β-FiP-CCT), β-CFT-FE, β-CFT-FP, β-CBT-FE, β-CIT-FP (FP-CIT), β-CMT-FP (FP-CMT), β-CBT-FP (FP-CBT), β-CDCT, β-IP-CIT (RTI-121), NS-2214 (BMS-204756), β-C IT-FE, β-CpFMT, β-CmFMT, β-CoFMT (o-FWIN), β-CPPIT, FCT, E-IACFT (Altropane), MCL301, MCL322, FE@CIT, FBCINT, FE-3FPT 및 PE2I로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 여기서
i) 상기 화합물의 방사성 라벨은 세포독성 특성을 갖는 방사성 라벨로 치환되었고/되었거나(하기 "방사성 라벨" 부분 참고);
ii) 상기 화합물의 방사성 라벨은 비-방사성 대조군에 대해 제거되거나 교환되었으며, 상기 화합물은 세포독성 특성을 갖는 방사성 라벨에 공유결합 되었고/되었거나 (하기 "방사성 라벨" 부분 참고);
iii) 상기 화합물의 방사성 라벨은 비-방사성 대조군에 대해 제거되거나 교환되었으며, 상기 화합물은 세포독성 모이어티 및/또는 면역조절 모이어티에 공유결합 되었고/되었거나
iv) 상기 화합물은 세포독성 모이어티 및/또는 면역조절 모이어티에 연결된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드 may be 표 1에 기재되어있는 임의의 화합물 일 수 있으며 또는 예를 들어, 123I-FMIP과 같은 방사성 라벨에 연결되거나 포함하는 FMIP일 수 있다.
Figure pct00021
본 발명의 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 123I-FMIP, [11C]-2β-카보메톡시-3β-l트로판, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-((E)-3-요오도-프로프-2-엔일)트로판, [123I]-(1R)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-노르트로판, [99mTc]테크네튬 [2-[[2-[[[3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]옥트-2-yl]-메틸](2-메르캅토에틸)아미노]-에틸]아미노]에탄티올라토(3-)-N2,N2',S2,S2']옥소-[1R-(엑소엑소)], [123I]-2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-(1-요오도프로프-1-엔-3-일)-오르트로판, 및 [123I]-N-(3-요오도프로펜-2-일)-2-카보메톡시-3베타-(4-클로로페닐)-트로판으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
또 다른 본 발명의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 123I-FMIP, [11C]-2β-카보메톡시-3β-l트로판, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-((E)-3-요오도-프로프-2-엔일)트로판, [123I]-(1R)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-노르트로판, [99mTc]테크네튬 [2-[[2-[[[3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]옥트-2-일]-메틸](2-메르캅토에틸)아미노]-에틸]아미노]에탄티올라토(3-)-N2,N2',S2,S2']옥소-[1R-(엑소엑소)], [123I]-2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-(1-요오도프로프-1-엔-3-일)-오르토트로판, 및 [123I]-N-(3-요오도프로펜-2-일l)-2-카보메톡시-3베타-(4-클로로페닐)- 트로판으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이는 특히 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우일 수 있으며, 상기 전술한 SLC6A3 리간드가 적어도 하나의 123I, 125I, 11C, 18F, 76Br, 99mTc, 13N, 15O 68Ga, 89Zr 및 82Rb 로 이루어진 군으로부터 선택되는 원자가 방사성 동위 원소로 교환된다.
치료 방법과 관련된 본 발명의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 예를 들면 123I-FMIP, [11C]-2β-카보메톡시-3β-l트로판, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-((E)-3-요오도-프로프-2-엔일)트로판, [123I]-(1R)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-노르트로판, [99mTc]테크네튬 [2-[[2-[[[3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]옥트-2-일]-메틸](2-메르캅토에틸)아미노]-에틸]아미노]에탄티올라토(3-)-N2,N2',S2,S2']옥소-[1R-(엑소엑소)], [123I]-2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-(1-요오도프로프-1-엔-3-일)-오르토트로판, 및 [123I]-N-(3-요오도프로펜-2-일)-2-카보메톡시-3베타-(4-클로로페닐)- 트로판으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서
i) 상기 화합물의 방사성 라벨은 세포독성 특성을 갖는 방사성 라벨로 치환되었고/되었거나 (하기 "방사성 라벨" 부분 참고)
ii) 상기 화합물의 방사성 라벨은 비-방사성 대조군에 대해 제거되거나 교환되었으며, 상기 화합물은 세포독성 특성을 갖는 방사성 라벨에 공유결합 되었고/되었거나 (하기 "방사성 라벨" 부분 참고)
iii) 상기 화합물의 방사성 라벨은 비-방사성 대조군에 대해 제거되거나 교환되었으며, 상기 화합물은 세포독성 모이어티 및/또는 면역조절 모이어티에 공유결합 되어있고/있거나
iv) 상기 화합물은 세포독성 모이어티 및/또는 면역조절 모이어티에 연결된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)노르트로판이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 하기 구조의 이오플루판(ioflupane)이다:
Figure pct00022
.
이오플로판의 "I"는 123I 일 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
또한 이오플로판의 "I"는 125I 일 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
이오플로판의 "I"는 131I 일 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
이오플루판 (123I)은 FP-CIT 또는 123I-FP-CIT로서 언급될 수 있으며, 상표명 DaTSCAN으로 상업적으로 이용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 123I -FMIP이다. 123I-FMIP의 구조는 상기에서 제공되며, 123I-FMIP는 특히 진단 방법과 관련된 본 발명의 실시 형태에서 유용할 수 있다. 또한 상기 SLC6A3 리간드는 예를 들어 진단 또는 치료 방법에 적합한 125I-FMIP일 수 있다. 또한 상기 SLC6A3 리간드는 치료 방법에 적합한 125I-FMIP일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서 상기 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다. SLC6A3은 막횡단 단백질이기 때문에 이러한 항체는 SLC6A3의 세포외 도메인에 특이적으로 결합할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 SLC6A3 리간드는 특히 항체일 수 있으며, 본 발명의 실시 형태에서, 상기 SLC6A3 리간드는 방사성 라벨과 연결되어 있다.
SLC6A3는 때때로 SCL6A3로 언급될 수 있다.
방사성 라벨
본 발명의 방법의 사용하기 위한 제제는 바람직하게는 방사성 라벨인 라벨에 연결된 SLC6A3 리간드일 수 있다. 방사성 표지법 SLC6A3 리간드는 "SLC6A3 리간드"부분에 기술 된 SLC6A3 리간드 중 어느 하나 일 수 있으며 . 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 "SLC6A3 리간드" 부분에 기술된 방사성 라벨에 결합되거나 이를 포함하는 상기 SLC6A3 리간드 중 어느 하나일 수 있다. 그러므로, 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 "SLC6A3 리간드"에 기술된 상기 SLC6A3 리간드 중 어느 하나일 수 있으며, 여기서 하나의 원자는 예를 들어 이 부분에 기술된 방사성 라벨 중 임의의 방사성 동위원소로 치환된다.
상기 방사성 라벨은 유용한 임의의 방사성 라벨일 수 있다. 예를 들어 상기 방사성 라벨은 123I, 125I, 11C, 18F, 76Br, 99mTc, 13N, 15O 68Ga, 89Zr 및 82Rb로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 이것은 본 발명의 실시 형태에서 진단 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
그러므로, 하나의 실시 형태에서 상기 방사성 라벨은 123I일 수 있다.
일반적으로 방사성 라벨은 진단 방법을 수행하기에 충분히 방사성이어야한다. 당업자는 주어진 방사성 표지가 충분히 방사성인지 여부를 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, 투여시의 활성은 적어도50 MBq일 수 있고, 바람직하게는 적어도 100 MBq, 예컨대 적어도 111 MBq일 수 있다. 이오플루판 (Ioflupane) 123I의 경우, 투여시의 활성은 일반적으로 약 150 MBq 내지 약 250 MBq, 예컨대 약 185 MBq이다.
방사성 라벨은 또한 125I, 131I, 89Sr, 153Sm 및 223Ra 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이것은 특히 본 발명의 실시 형태에서 치료 방법과 관련된 경우에 해당될 수 있다.
그러므로, 하나의 실시 형태에서 방사성 라벨은 125I 및 131I로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
치료 방법에 있어서, 방사성 라벨이 세포독성을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 방사성 라벨이 바로 근처에서 세포를 죽일 수 있을 만큼 충분히 방사성 활성인 것이 바람직하다. 따라서 적어도 30 Gy, 바람직하게는 적어도 40 Gy, 더욱 더 바람직하게는 50 Gy가 ccRCC 종양에 투여될 수 있는 것이 바람직하다.
세포독성 및 면역조절 모이어티
본 발명에 따른 ccRCC의 치료 방법에 사용하기 위한 제제는 세포독성 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드일 수 있다.
상기 세포독성 모이어티는 예를 들어 암의 치료에 사용되는 세포독성 약물일 수 있다. 유사하게, 면역조절 모이어티는 암 치료에 사용되는 면역조절 약물일 수 있다.
세포독성 약물 또는 면역조절 약물은 당업자에게 널리 알려져 있다.
비제한적인 세포독성 약물은 하기를 포함한다:
알킬화제
벤다뮤스틴(Bendamustine)
부설판(Busulfan)
카르뮤스틴(Carmustine)
클로람부실(Chlorambucil)
사이클로포스파미드(Cyclophosphamide)
다카바진(Dacarbazine)
이포스파미드(Ifosfamide)
멜팔란(Melphalan)
프로카바진(Procarbazine)
스트렙토조신(Streptozocin)
테모졸로미드(Temozolomide)
대사 길항 물질 (anti-metabolite)
아스파라지나제(Asparaginase)
카페시타빈(Capecitabine)
시타라빈(Cytarabine)
5-플루오로 우라실(5- Fluoro Uracil)
플루다라빈(Fludarabine)
제미시타빈(Gemcitabine)
메토트렉세이트(Methotrexate)
페메트렉시드(Pemetrexed)
랄티트렉시드(Raltitrexed)
항-종양 항생제
액티노마이신 D/닥티노마이신(Actinomycin D / Dactinomycin)
블레오마이신(Bleomycin)
다우노루비신(Daunorubicin)
독소루비신(Doxorubicin)
독소루비신 (페킬화된 리포좀) (Doxorubicin (pegylated liposomal))
에피루비신(Epirubicin)
이다루비신(Idarubicin)
미토마이신(Mitomycin)
미토산트론(Mitoxantrone)
식물 알칼로이드/ 미세소관 억제제
에토포사이드(Etoposide)
도씨탁셀(Docetaxel)
이리노테칸(Irinotecan)
파클리탁셀(Paclitaxel)
토포테칸(Topotecan)
빈블라스틴(Vinblastine)
빈크리스틴(Vincristine)
비노렐빈(Vinorelbine)
DNA 연결 제제
카보플라틴(Carboplatin)
시스플라틴(Cisplatin)
옥살리플라틴(Oxaliplatin)
면역조절 약물 (IMiD)의 비제한적인 예는 탈리도마이드 및 이의 유사체, 레날리도 미드(enalidomide), 포말리도미드 (pomalidomide) 및 아프레밀라스트 (apremilast)이다.
아이템
본 발명은 또한 다음 아이템과 관련될 수 있다:
1. 개체에서 투명세포 신세포 암 (clear cell renal cell carcinoma: ccRCC)의 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 라벨(방사성 라벨), 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제.
2. 제1 아이템에 있어서, 상기 제제는 ccRCC의 진단 방법에 사용하기 위해 방사선 표지된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 제제.
3. 제2 아이템에 있어서, 상기 ccRCC의 진단 방법은 상기 제제를 상기 개체에 투여하고 개체의 신장에서 개체의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 개체의 신장에서 상기 제체의 존재는 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 제제.
4. 제1 아이템 내지 제3 아이템 중 어느 한 아이템에 있어, 상기 방법은 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 진단 방법인 것인, 제제.
5. 제4 아이템에 있어서, 상기 방법은 상기 제제를 상기 개체에 투여하고 상기 제제의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 중추 신경계 외부에 상기 제제의 국소적 존재가 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 제제.
6. 제4 아이템에 있어서, 상기 방법은 상기 제제를 상기 개체에 투여하고 상기 제제의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 신장 및 중추 신경계 외부에 상기 제제의 국소적 존재가 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 제제.
7. 제2 아이템 내지 제6 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 림프절에서 상기 제제의 존재는 전이된 ccRCC를 나타내는 것인 제제.
8. 제1 아이템 내지 제7 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서 상기 제제는 비경구투여로 제조되는 것인, 제제.
9. 개체에서 ccRCC를 진단하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 방사성 라벨과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에 투여하는 단계,
b) 상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재를 검출하는 단계를 포함하며,
상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재는 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인 방법.
10. 개체에서 ccRCC를 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에서 중추 신경계 외부에 방사성 라벨이 연결된 SLC6A3 리간드의 국소적 존재를 검출하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
11. 제10 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 상기 개체에 투여되는 것인, 방법.
12. 개체에서 ccRCC 존재의 위험을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 방사성 라벨과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에 투여하는 단계,
b) 상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재를 검출하는 단계를 포함하며,
상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재는 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인 방법.
13. 제9 아이템 내지 제12 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 신장에서 상기 제제의 존재는 개체에서 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 방법.
14. 제9 아이템 내지 제13 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 개체의 신장 및 중추 신경계 외부에 상기 제제의 국소적 존재가 전이된 ccRCC 존재를 나타내는 것인, 방법.
15. 제9 아이템 내지 제14 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 림프절에서 상기 제제의 존재는 전이된 ccRCC를 나타내는 것인, 방법.
16. 제1 아이템 내지 제15 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 개체는 ccRCC로 고통받거나 이전에 ccRCC로 고통받은 적이 있는 것인, 방법.
17. 제9 아이템 내지 제16 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 방법은 상기 제제를 상기 개체에 주사하는 것을 포함하는 것인, 방법.
18. 제2 아이템 내지 제17 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3리간드는 코카인 유사체인 것인, 제제 또는 방법.
19. 제2 아이템 내지 제5 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드가 123I, 125I, 11C, 18F, 76Br, 99mTc, 13N, 15O 68Ga, 89Zr 및 82Rb로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 라벨을 포함하거나 이에 연결된 것인, 제제 또는 방법
20. 제2 아이템 내지 제18 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 123I 인 방사성 라벨을 포함하거나 이에 연결된 것인, 제제 또는 방법.
21. 제1 아이템에 있어서, 상기 제제는 이를 필요로 하는 개체에게 투명세포 신세포 암(ccRCC)의 치료 방법에서 사용하기 위해, 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 제제.
22. 치료를 필요로 하는 개체에게 ccRCC를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
23. 제21 아이템 내지 제22 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 암페타민 유사체인 것인, 제제 또는 방법.
24. 제21 아이템 내지 제22 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 코카인 유사체인 것인, 제제 또는 방법.
25. 제1 아이템 내지 제24 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없는 것인, 제제 또는 방법.
26. 제1 아이템 내지 제25 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 대한 Ki가 최대 100nM 인 것인, 제제 또는 방법.
27. 제1 아이템 내지 제26 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 대한 Kd가 최대 10,000nM 인 것인, 제제 또는 방법.
28. 제1 아이템 내지 제26 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드가 SERT에 대한 Ki를 갖고, SLC6A3에 대한 Ki보다 적어도 10배 이상(at least) 높은 것인, 제제 또는 방법.
29. 제22 아이템 내지 제28 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서 상기 SLC6A3 리간드는 125I 및 131I을 포함하는 군에서 선택되는 방사성 라벨에 연결되거나 이를 포함하는 것인, 제제 또는 방법.
30. 제1 아이템 내지 제29 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 ccRCC는 국소적 ccRCC인 것인, 제제 또는 방법.
31. 제1 아이템 내지 제30 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 ccRCC는 전이된 ccRCC인 것인, 제제 또는 방법.
32. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 트로판 유도체 또는 노르트로판 유도체인 것인, 제제 또는 방법.
33. 제1 아이템 내지 제32 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 I 의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00023
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 CO2-R6, C=N-O-R6 또는 헤네로아릴-R6이고, 상기 R6는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 C1-3-알킬, 할로겐 또는 헤테로아릴이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
34. 제33 아이템에 있어서,
R1은 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 CO2-R6이고, 상기 R6는 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 상기 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3는 C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5는 독립적으로-H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬 은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 것인, 제제 또는 방법.
35. 제34 아이템에 있어서
R1은 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐이고, 상기 C1-4-알킬 또는 C2-4-알케닐은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 CO2-R6이고 상기 R6은 C1-4-알킬이고, 상기 C1-4-알킬 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3는 C1-3-알킬 또는 할로겐, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있는 것인, 제제 또는 방법.
36. 제33 아이템 내지 제35 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 할로겐을 포함하는 것인, 제제 또는 방법.
37. 제33 아이템 내지 제36 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, R1, R2, R3, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 할로겐의 방사성 동위원소를 포함하는 것인, 제제 또는 방법.
38. 제1 아이템 내지 제37 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 β-CFT (WIN 35,428), β-CIT (RTI-55), β-CCT (RTI-31), β-CMT (RTI-32), FECNT, β-CCT-FP (β-FPCT), β-CBT, β-FECT (β-FE-CCT), β-FETT (β-FE-CMT), β-FIPCT (β-FiP-CCT), β-CFT-FE, β-CFT-FP, β-CBT-FE, β-CIT-FP (FP-CIT), β-CMT-FP (FP-CMT), β-CBT-FP (FP-CBT), β-CDCT, β-IP-CIT (RTI-121), NS-2214 (BMS-204756), β-C IT-FE, β-CpFMT, β-CmFMT, β-CoFMT (o-FWIN), β-CPPIT, FCT, E-IACFT (Altropane), MCL301, MCL322, FE@CIT, FBCINT, FE-3FPT, PE2I 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
39. 제1 아이템 내지 제38 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 123I-FMIP, [11C]-2β-카보메톡시-3β-l트로판, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-((E)-3-요오도-프로프-2-엔일)트로판, [123I]-(1R)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-노르트로판, [99mTc]테크네튬 [2-[[2-[[[3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]옥트-2-일]-메틸](2-메르캅토에틸)아미노]-에틸]아미노]에텐티올라토(3-)-N2,N2',S2,S2']오소-[1R-(엑소엑소)], [123I]-2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-(1-요오도프로프-1-엔-3-일)-오르트로판, 및 [123I]-N-(3-요오도프로펜-2-일)-2-카보메톡시-3베타-(4-클로로페닐)- 트로판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
40. 제1 아이템 내지 제39 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)노르트로판인 것인, 제제 또는 방법.
41. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00024
(IIIa) 또는
Figure pct00025
(IIIb).
42. 제41 아이템에 있어서, 상기 X 및 Y는 -H 또는 할로겐이고 R은 할로겐인 것인, 제제 또는 방법.
43. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IV의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00026
(IV)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3-알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3-알킬, -CN, 및 NO2으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
44. 제43 아이템에 있어서, 상기 적어도 둘의 R1, R2 및 R3는 -H이고, 세번째는 할로겐, C1-3-알킬, 하나 이상의 할로겐, -CN, 및 NO2으로 치환된 C1-3-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제제 또는 방법.
45. 제43 아이템 또는 제44 아이템에 있어서, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3는 할로겐인 것인, 제제 또는 방법.
46. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 V의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00027
(V),
47. 제46 아이템에 있어서,상기 R은 -H, 할로겐, -NH2, -NCS, .NO2, 및 말레인이미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
48. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VI의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00028
(VI)
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 -할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴, -NH2, -NCS, -NO2, 또는 말레이미드-1-일이고;
R2는 C1-3-알킬, C1-3 알케닐, -CH2-사이클로프로필, 또는
Figure pct00029
이고, 및
R3는 -H, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클릭 방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이들은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있으며, 선택적으로 할로겐, -OH, 알콕시 또는 옥시로 치환될 수 있다.
49. 제48 아이템에 있어서, 상기 R1은선택적으로 하나 이상의 -할로겐, -NH2, -NCS, -NO2, 또는 말레인이미드-1-일로 치환되는 페닐인 것인, 제제 또는 방법.
50. 제48 아이템 또는 제49 아이템에 있어서 상기 R3는 페닐인 것인, 제제 또는 방법.
51. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식VII의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00030
(VII)
상기 식에서,
R1은 -H 또는 L-B이고;
L은 C1-6-알킬, 또는 -CH2CH2-Y-CH2CH2-이고,
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
B는 -OH, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, -H, -OR3, 또는 NHR2 이고,
R2는 -CO-아릴 또는 -CO-헤테로아릴이고; 및
X1 및 X2는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐, -OH, -O-C1-6-알킬, -NH2, -NR3R4이고,
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, -CN 또는 NO2이다.
52. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VIII의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00031
(VIII)
상기 식에서
Y는 -S- 또는 SO이고;
X는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐 또는 CN이고; 및
R은 선택적으로 아릴로 치환되는, C1-6 알킬 또는 사이클로알킬이다.
53. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IX의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
Figure pct00032
상기 식에서,
R1 은 C1-3 알킬일 수 있다.
54. 제1 아이템 내지 제31 아이템 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 GBR12909, GBR12935, 1-피페라진프로판아민, 4-[2-[4-아지도-3-(요오도-)페닐]에틸]-N,N-비스(4-플루오로페닐)-9(Cl) 및 FMIP 중에서 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
55. 제2 아이템 내지 제20 아이템에 중 어느 한 아이템에 있어서, 상기 개체의 신장에 상기 제제의 존재는 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 또는 단일 광자방사형 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography: SPECT)에 의해 검출되는 것인, 제제 또는 방법.
56. 개체에서 투명세포 신세포 암 (ccRCC)의 진단 또는 치료에서 사용하기 위한, 제제의 제조에서 사용하기 위한, 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드의 용도.
57. 제56 아이템에 있어서,상기 SLC6A3 리간드는 제1 아이템 내지 제55 아이템에서 정의된 바와 같은 것인, 용도.
실시예
실시예 1
기능성 SLC6A3의 발현
500개 초과의 ccRCC 및 수백가지의 다른 신장 악성종양을 포함하는 최근 발표된 TCGA (The Cancer Genome Atlas) 데이터 세트의 심층 분석을 위한 포괄적인 생물 정보학 플랫폼이 확립되었다. 데이터 세트에는 임상 정보, 게놈 특성 데이터 및 종양 게놈에 대한 높은 수준의 서열 분석이 포함되어 있다. 본 발명자들은 SLC6A3가 원발성 종양과 그의 전이 형태의 ccRCC에서 mRNA의 예외적으로 높은 발현을 보아는 반면, 다른 분석된 종양 유형은 감지할만한 유전자 발현을 나타내지 않았다는 것을 입증하였다(도 1 및 도 5 참조).
이 분석은 TCGA 코호트의 분석에 기초한 SLC6A3의 15개 엑손을 통한 유전자 특이적 판독의 RNA 서열 데이터를 기반으로 하며, 서열 판독이 유전자의 모든 엑손에 대해 분포한다는 것을 보여준다(도 2 참조). 이것은 전체 유전자가 ccRCC에서 전사된다는 것을 증명한다.
SLC6A3 (Dat1로도 알려짐)은 중추 신경계의 도파민성 뉴런에서 주로 발현되는 도파민 운반체이다(도 1C-D 참조). 이의 주요 기능은, 후속 방출을 위한 소포로의 격리를 하기 위해, 방출된 도파민으로부터 시냅스를 깨끗이 하기 위한 것이다.
[3H]-도파민을 사용하여 확립된 ccRCC 및 원발성 ccRCC 세포 모두에 대한 일련의 실험이 수행되었다. 흡수 실험은 37 ℃에서 12-웰 플레이트에서 배양된 세포에서 수행되었다. 관심의 세포는 흡수 실험이 수행되기 48시간 전에 80.000 세포/웰로 시딩되었다. 웰을 1X PBS로 세척한 후, 37 ℃에서 10mM HEPES, pH 7,4로 보충된 페놀 레드가 없이 CaCl2 및 MgCl2를 포함하는 검정 완충액(Hanks Balanced salt solution: HBSS) 1ml로 세척하고, 이어서 5분 동안 완충 용액 0.5 ml과 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 웰을 1, 5, 10 및 20분의 시간 동안 7nM [3H] 도파민 (56.8 Ci/mmol)을 함유하는 분석 완충액과 함께 인큐베이션하였다. 경쟁 실험을 위해, 5분 동안 0 μM, 2 μM 또는 20 μM의 경쟁적 비표지된 도파민이 보충된 7 nM [3H]도파민 (56.8 Ci/mmol)을 포함하는 검정용 완충액과 함께 세포를 인큐베이션하였다. 특정 SLC6A3 억제를 위해, 세포를 억제제 GBR12935 (30nM) 또는 GBR12909 (10-90nM)과 1시간 동안 예비 인큐베이션한 후, GBR12935 (30nM) 또는 GBR12909 (10-90nM)의 존재 하에서 7nM [3H] 도파민 (56.8Ci/mmol)을 함유하는 검정용 완충액과 함께 인큐베이션 함으로써 흡수를 수행하였다. 흡수 완충액을 제거하고 각 웰에 1 ml의 얼음-냉각된 검정용 완충액을 첨가하고 즉시 완충액을 흡출하고 1 ml의 얼음-냉각된 완충액으로 3회 더 세척하여 모든 흡수 실험을 중단시켰다. 실온에서 1시간 동안 1% Triton-X로 세포를 가용화시켜 삽입된 방사능을 추출하고, 이후에 6 ml의 섬광 유체를 첨가하였다. 방사능의 양은 Tri-carb 2810TR 액체 섬광 분석기 (Perkin Elmer)로 측정하였다.
실험은 ccRCC 세포주가 [H3]도파민을 흡수하고 SLC6A3의 발현 수준과 도파민 흡수간에 강한 상관 관계가 있음을 입증한다. 또한, 원발성 ccRCC 세포는 일차 정상 피질 세포와 비교하여 도파민의 향상된 흡수를 나타낸다(도 3 및 도 7A 참조) 또한, 원발성 ccRCC 종양 세포는 경쟁적 비표지된 도파민에 반응하여 감소된 흡수를 나타낸다(도 7A-B). 조사된 확립 ccRCC 세포주 중에서 2개의 세포주(KMRC-3 및 SNU-349)를 제외한 모든 세포주는 비교적 낮은 수준의 SLC6A3을 발현한다(도 6A 참조). 대조적으로, 조사된 모든 원발성 ccRCC 종양 및 단기 일차 세포 배양물은 높은 수준의 운반체를 발현한다(도 6B).
실시예 2
SLC6A3의 조절 및 기능은 도파민성 뉴런에서의 이의 기능 및 파킨슨병과 같은 신경 질환에서의 이의 역할과 관련하여 널리 연구되어 왔다. 코카인과 암페타민을 포함한 몇몇의 화합물은 SLC6A3과의 간섭을 통해 효과를 나타내며 따라서 시냅스 틈에서 도파민 수준에 영향을 미친다.
승인된 방사성 의약품인 이오플루판 (123I) (GE Healthcare)이 신장에서 SLC6A3의 검출에 유용할지의 여부를 시험하였다. 이오플루판 (123I) 은 파킨슨병 진단에 사용되며, 이오플루판 (123I)은 시냅스 틈에서 SLC6A3의 기능을 검출하는데 사용된다. SLC6A3의 기능은 Na+ 구배에 크게 의존하며 높은 세포외 농도 및 낮은 Na+ 농도는 [3H] - 도파민의 흡수 감소를 매개한다. 따라서, ccRCC 종양 미세환경과 도파민성 시탭스 틈의 미세환경의 차이로 인해, 이오플루판 (123I)이 신장 환경에서 유용할 수 있는지의 여부는 불분명했다. 이오플루판 (123I)의 화학명은 N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)노르트로판이고 구조는 표 1에 제시되어 있다.
ccRCC 세포주 KMRC-3 세포를 마우스에 40ul PBS 중 2 * 106개 세포로 같은 위치로(orthotopically) 주입했다. 13주 후 마우스에게 5,36 MBq 123I-이오플루판을 주입하고 1시간 35분 후 SPECT/CT 이미징으로 분석하였다. 실험 결과에 따르면 SPECT/CT를 사용하여 분석했을 때 같은 위치로 주입된 신장 세포는 명확하게 이오플루판 (123I) 의 향상된 흡수를 나타내는 반면, 주입된 종양세포가 없는 반대쪽 신장은 이오플루판 (123I) 의 향상된 흡수를 나타내지 않는다(도 4 참조).
또한, [3H]-도파민 흡수 실험은 SLC6A3의 특이적인 억제제인 코카인 유사체, GBR12935 및 GBR12909의 존재하에 수행되었다. 이러한 저해제를 저농도로 사용하면 ccRCC 세포에 의해 흡수되는 [3H]-도파민의 양을 분명히 줄일 수 있었다(도 8A-C 참조).
따라서, GBR12935 및 GBR12909는 SLC6A3을 발현하는 ccRCC 세포와 기능적으로 상호 작용할 수 있다.
실시예 3
SLC6A3의 발현 분석을 16개의 매칭된 원발성 ccRCC 종양 및 전이에서 조사하였다 (Lopez-Lago et al., Cancer Res 70 (23) 2010).
도 5에 도시된 바와 같이, SLC6A3은 원발성 ccRCC 및 전이 모두에서 발현된다.
참고문헌
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Claims (22)

  1. 개체에서 투명세포 신세포 암 (clear cell renal cell carcinoma: ccRCC)의 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 ccRCC의 진단 방법에 사용하기 위해 방사선 표지된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방법은 상기 제제를 상기 개체에 투여하고 상기 제제의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 중추 신경계 외부에 상기 제제의 국소적 존재가 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 제제를 상기 개체에 투여하고 상기 제제의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 신장 외부 및 중추 신경계 외부에 상기 제제의 국소적 존재가 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인, 제제.
  5. 개체에서 ccRCC를 진단하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 방사성 라벨과 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 제제를 개체에 투여하는 단계,
    b) 상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재를 검출하는 단계를 포함하며,
    상기 개체의 중추 신경계 외부에서 상기 제제의 국소적 존재는 상기 개체에서 ccRCC 또는 전이된 ccRCC의 존재를 나타내는 것인 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드가 123I, 125I, 11C, 18F, 76Br, 99mTc, 13N, 15O 68Ga, 89Zr 및 82Rb로 이루어진 군에서 선택되는 방사성 라벨을 포함하거나 이에 연결된 것인, 제제 또는 방법.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 123I 인 방사성 라벨을 포함하거나 이에 연결된 것인, 제제 또는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제제는 이를 필요로 하는 개체에게 투명세포 신세포 암(ccRCC)의 치료 방법에 사용하기 위해 방사성 라벨, 세포독성 모이어티 또는 면역조절 모이어티에 연결된 SLC6A3 리간드를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 암페타민 유사체인 것인, 제제 또는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 코카인 유사체인 것인, 제제 또는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 SLC6A3에 대한 Ki가 최대 100nM 이고/이거나 SLC6A3에 대한 Kd가 최대 10,000nM 인 것인, 제제 또는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 트로판 유도체 또는 노르트로판 유도체인 것인, 제제 또는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 I 의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00033
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 CO2-R6, C=N-O-R6 또는 헤네로아릴-R6이고, 상기 R6는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 페닐 또는 벤질은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R3은 C1-3-알킬, 할로겐 또는 헤테로아릴이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 -H, C1-3-알킬 또는 할로겐이고, 상기 C1-3-알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00034
    (IIIa) 또는
    Figure pct00035
    (IIIb).
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IV의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00036
    (IV)

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-3-알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3-알킬, -CN, 및 NO2으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 V의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00037
    (Ⅴ),
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VI의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00038
    (VI)
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 -할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴, -NH2, -NCS, -NO2, 또는 말레이미드-1-일이고;
    R2는 C1-3-알킬, C1-3 알케닐, -CH2-사이클로프로필, 또는
    Figure pct00039
    이고, 및
    R3는 -H, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클릭 방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이들은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있으며, 선택적으로 할로겐, -OH, 알콕시 또는 옥시로 치환될 수 있다.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식VII의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00040
    (Ⅶ)
    상기 식에서,
    R1은 -H 또는 L-B이고;
    L은 C1-6-알킬, 또는 -CH2CH2-Y-CH2CH2-이고,
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    B는 -OH, 할로겐, 아릴, 헤테로사이클릴, -H, -OR3, 또는 NHR2 이고,
    R2는 -CO-아릴 또는 -C O-헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐, -OH, -O-C1-6-알킬, -NH2, -NR3R4이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, -CN 또는 NO2이다.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 VIII의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00041
    (VIII)
    상기 식에서
    Y는 -S- 또는 SO이고;
    X는 독립적으로 -H, C1-6-알킬, 할로겐 또는 CN이고;
    R은 선택적으로 아릴로 치환되는, C1-6 알킬 또는 사이클로알킬이다.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 화학식 IX의 화합물인 것인, 제제 또는 방법:
    Figure pct00042
    (Ⅸ)
    상기 식에서,
    R1은 C1-3 알킬일 수 있다.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLC6A3 리간드는 GBR12909, GBR12935, 1-피페라진프로판아민, 4-[2-[4-아지도-3-(요오도-)페닐]에틸]-N,N-비스(4-플루오로페닐)-9(Cl) 및 FMIP 중에서 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 라벨에 연결된 상기 SLC6A3 리간드는 β-CFT (WIN 35,428), β-CIT (RTI-55), β-CCT (RTI-31), β-CMT (RTI-32), FECNT, β-CCT-FP (β-FPCT), β-CBT, β-FECT (β-FE-CCT), β-FETT (β-FE-CMT), β-FIPCT (β-FiP-CCT), β-CFT-FE, β-CFT-FP, β-CBT-FE, β-CIT-FP (FP-CIT), β-CMT-FP (FP-CMT), β-CBT-FP (FP-CBT), β-CDCT, β-IP-CIT (RTI-121), NS-2214 (BMS-204756), β-C IT-FE, β-CpFMT, β-CmFMT, β-CoFMT (o-FWIN), β-CPPIT, FCT, E-IACFT (Altropane), MCL301, MCL322, FE@CIT, FBCINT, FE-3FPT, PE2I, [11C]-2β-카보메톡시-3β-l트로판, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-((E)-3-요오도-프로프-2-엔일)트로판, [123I]-(1R)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, [123I] N-ω-플루오로프로필-2β-카보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-노르트로판, [99mTc]테크네튬 [2-[[2-[[[3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비사이클로-[3.2.1]옥트-2-일]-메틸](2-메르캅토에틸)아미노]-에틸]아미노]에탄티올라토(3-)-N2,N2',S2,S2']옥소-[1R-(엑소엑소)], [123I]-2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-(1-요오도프로프-1-엔-3-일)-오르트로판, 및 [123I]-N-(3-요오도프로펜-2-일)-2-카보메톡시-3베타-(4-클로로페닐)-트로판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제제 또는 방법.
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