JP2018521131A - 標識である細胞毒性基または免疫調節基へ連結したslc6a3リガンドを用いる腎細胞癌の検出および治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ccRCCの診断および治療のための方法および材料を提供する。したがって、本発明は、腎明細胞癌(ccRCC)の診断または治療を必要とする個体における個体におけるccRCCの診断または治療のための方法に関し、ここで、当該方法は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドの使用を含む。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、腎明細胞癌(ccRCC)の検出のための材料および方法に関する。特に、本発明は、ccRCCの検出のためのドーパミン輸送体リガンドの使用に関する。
腎細胞癌(RCC)は、成人癌症例のおよそ3%を占め、2番目に最も普遍的な泌尿器科腫瘍である。スウェーデンにおいて、年間およそ1000症例のRCCがある。RCCの主なタイプはccRCC、乳頭状RCCおよび色素嫌性RCCであり、これらは異なる予後および治療上の適応症を有する。ccRCCは、はるかに最も普遍的なタイプであり、RCC全体のおよそ75%を表す。
局所性ccRCC腫瘍は、良好な予後を有し、当該腫瘍において、患者は腎摘除(罹患した腎臓の摘出)を受け、5年間の生存は約85〜90%である。しかしながら、全患者の1/3は、診断時において既に転移を伴う。広がった疾患を有する患者は、予後が非常に悪く、5年間の生存は約20%である。したがって、RCCの早期検出のための方法が望まれる。
細胞分裂阻害薬および放射線のような普遍的な抗腫瘍療法はRCCに何ら効果を及ぼさず、または非常に限定された効果しか及ぼさないので、転移性疾患のための現行の治療投与計画は、ソラフェニブおよびスニチニブなどの小さなキナーゼ阻害薬ならびにテムシロリムスなどのmTOR阻害薬を用いる血管新生の阻害に基づくが、抵抗の発達は大問題のままであり、臨床上の利益は制限されている。
コンピュータ断層撮影(CT)および磁気共鳴(MR)撮像は、病変の大きさの変化を基にした分類である形態学的基準を基にした療法(RECIST)に対する腫瘍応答を評価するために、歴史的に使用されてきた。18F−FDG−PETを用いる機能的撮像(18Fはグルコース類似体2−フルオロ−2−デオキシ−D−グルコースと組み合わされる)は、固形癌の検出および撮像のために広く使用される。当該方法は、腫瘍が周辺組織よりも代謝的に活性であり、それゆえより多くの糖を代謝するという知見に基づく。18F−FDG−PETは、RCCを研究するためにも使用されてきており、近年の報告は、TKIを用いて治療した患者の進行を伴わない生存を予測するために、それが潜在的に使用できることを示している。しかしながら、RCCにおける18F−FDGの取り込みの程度は比較的低く、そのことが検出可能な病変の大きさを制限することは、指摘されるべきである。さらに、取り込みは、慢性炎症および感染などの他の非悪性容態の間にも観察されることがある。さらに、18F−FDG−PETは、RCCの異なるサブタイプ間の識別に使用できない。これは、今や利用可能な異なる治療様式に対しRCCの異なるサブタイプが異なって応答するので、より一層重要となりつつある。
したがって、ccRCCのための改善された検出様式および治療様式についての満たされていない需要がある。例えば、ccRCCを検出するための方法および/または局所性疾患と転移性疾患との識別を提供する方法が望まれる。
本発明は、ccRCCの検出のための新規の方法を提供する。本発明の方法は、ccRcc細胞が正常腎細胞および他のサブタイプのRCCと比較して[3H]−ドーパミンのより高い取り込みを示すという、驚くべき発見に基づいている。ニューロンのシナプス間隙において、ドーパミンは、「ドーパミン輸送体」としても公知の溶質担体ファミリーメンバー3型(SLC6A3)の支援で細胞内へと輸送される。本発明は、ccRCCが、ドーパミンの取り込みを仲介できる機能的SLC6A3を発現するのに対し、正常腎はSLC6A3を全く発現しないことを実証する。機能的SLC6A3の発現は、本明細書において説明される診断および/または療法の方法において利用できる。
RCCの異なる遺伝子発現に関する種々のアレイベースの研究は、SLC6A3 RNAの少なくとも断片がRCCにおいて高レベルで発現することを既に示している(例えば、SkubitzおよびSkubitz,2002を参照されたい)。しかしながら、SkubitzおよびSkubitzにあるように、アレイベースのプラットフォームからの結果は、転写産物の存在を単に示すが、機能的タンパク質の存在に関するいかなる情報も提供しない。例えば、アレイベースのプラットフォームを用いる際に、特に300超のメンバーを含む溶質担体ファミリーなどの大きな相同性のある遺伝子ファミリーの場合、プローブが他の転写産物と交差反応するという危険が常にある。さらに、アレイベースのプラットフォームを用いる際に、発現される転写産物がその機能的形態で発現するかどうか、例えば、転写産物が代替的なスプライシング形態でまたは、タンパク質をコードする能力を欠く非機能的転写産物の誤った開始の結果で発現されることを知るのは不可能である(ChenおよびWeiss,Oncogene 2015)。このような腫瘍特異的な異常のある転写産物に関する報告は多数ある。さらに、miRNAがmRNAレベルに影響することなく遺伝子翻訳を調節できることは、広く確立されている。したがって、高いmRNAレベルは、増加したタンパク質レベル、および/または増加したタンパク質機能と必ずしも相関しない。
SLC6A3は、ニューロンのシナプス間隙からのドーパミンの再取り込みを仲介する。SLC6A3の機能は、高い細胞外濃度のNa+勾配に非常に依存する(Torresら,2003)。2つのNa+イオンおよび1つのCl−イオンはSLC6A3を結合し立体配座の変化を誘導し、ここでイオンがドーパミンの1つの分子とともに細胞内空間内へと同時輸送される(Sondersら,1997)。Na+勾配は、形質膜Na+/K+ATPアーゼの効果を通じて達成される。より低いNa+濃度は、インビトロで[3H]−ドーパミンの取り込みの低下および取り込みの最大速度の低下を仲介する(Wheelerら,1993)。したがって、シナプス間隙の微小環境は、ドーパミン輸送体としてのSLC6A3の機能に必須であると考えられてきた。
本発明は驚くべきことに、ドーパミン作動性シナプス間隙の微小環境とは非常に異なるccRCC腫瘍の微小環境においてでさえ、SLC6A3タンパク質が機能的であることを実証する。したがって、SLC6A3は、SLC6A3によって特異的に輸送される、またはSLC6A3に対して結合する化合物を用いるccRCCの診断および療法のための標的として、使用できる。これらの化合物は、ccRCCの非常に特異的な療法または撮像のための細胞毒性部分、免疫調節部分または放射性標識のいずれかに連結し得る。
したがって、個体における腎明細胞癌(ccRCC)の診断または治療のための方法における使用のための放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を提供することが、本発明の一態様である。
個体におけるccRCCを診断するための方法を提供することも、本発明の一態様であり、当該方法は、
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在は、その個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す。
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局所的存在は、その個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す。
ccRCCの治療を必要とする個体におけるccRCCの治療方法を提供することも、本発明の態様であり、当該方法は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を当該個体へ医薬有効量で投与することを含む。
定義
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、−O−アルキルを指す。好ましくは、アルコキシは、C1〜3アルコキシなどのC1〜6アルコキシである。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、−O−アルキルを指す。好ましくは、アルコキシは、C1〜3アルコキシなどのC1〜6アルコキシである。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルおよびイソへキシルを含む、1〜6個の炭素原子を含有する(C1〜6アルキル)。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。当該炭化水素鎖は好ましくは、2〜6個の炭素原子を含有する(C2〜6アルケニル)。アルケニルは好ましくは、1個以上の二重結合を含有する先に説明したアルキルのうちのいずれかであってもよい(メチルを除く)。
本明細書で使用する「アンフェタミン類似体」という用語は、SLC6A3へ特異的に結合し、およびSLC6A3によって細胞膜を通過して輸送され、ならびにいかなる有意な親和性でドーパミン受容体へ結合しない化合物を指す。したがって、アンフェタミン類似体は好ましくは、ドーパミン受容体への結合よりも少なくとも5倍高い親和性などの、少なくとも3倍高い親和性でSLC6A3を結合する。したがって、アンフェタミン類似体は、アンフェタミンと類似している、SLC6A3に関する機能を有する化合物である。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、アレーンにおけるCからの1個の−Hの除去によって当該環から得られる置換基を指す。本発明とともに使用される有用なアリールの例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、およびピレニルを含む。
本明細書において使用するハロゲンという用語は、−F、−Cl、−Brおよび−Iからなる群から選択される置換基を指す。
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアレーンの環構造における原子からの1個の−Hの除去によって当該ヘテロアレーンから得られる置換基を指す。ヘテロアレーンは、当該環構造における1個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式の芳香族化合物である。当該ヘテロ原子は好ましくは、S、NおよびOからなる群から選択される。
本明細書において使用する「ccRCC」という用語は、腎明細胞癌を指す。ccRCCは典型的には、透明な細胞質を有する悪性上皮細胞を特徴とする。ccRCCは、腫瘍抑制遺伝子フォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)のほぼ全般的な喪失を示し、ccRCCは、血管新生の強い誘導を典型的に特徴とし同時に解糖を基にした独特な代謝特性を示す。
本明細書において使用する「コカイン類似体」という用語は、SLC6A3を特異的に結合するが、SLC6A3によって細胞膜を通過して輸送されず、およびいかなる有意な親和性でドーパミン受容体へ結合しない化合物を指す。したがって、コカイン類似体は好ましくは、ドーパミン受容体への結合よりも少なくとも5倍高いなどの、少なくとも3倍高い親和性でSLC6A3を結合する。したがって、コカイン類似体は、コカインと類似している、SLC6A3に関する機能を有する化合物である。
本明細書において使用する「SLC6A3」という用語は、SLC6A3へ特異的に結合する、および/またはSLC6A3によって細胞膜を通過して特異的に輸送される化合物を指す。例えば、SLC6A3リガンドは、SLC6A3によって周辺部から細胞膜を通過して細胞質内へと輸送される化合物であり得る。SLC6A3リガンドが最高100nMのKiでSLC6A3に対する高い親和性を有することが好ましい。さらに、SLC6A3リガンドが、SERTに対する親和性よりも少なくとも10倍高い、SLC6A3に対する親和性を有することが好ましい。SLC6A3リガンドが、ドーパミン受容体に対するよりもSLC6A3に対して高い親和性を有することも好ましい。
有機化合物との関連で本明細書において使用する「Xで置換された」という用語は、当該有機化合物の1個の水素分子がXで置換されていることを指す。
薬剤
本発明は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるSLC6A3リガンドを含むまたは当該SLC6A3リガンドからなる薬剤に関する。
本発明は、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるSLC6A3リガンドを含むまたは当該SLC6A3リガンドからなる薬剤に関する。
当該薬剤は、一実施形態において、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されるSLC6A3リガンドからなる。
SLC6A3リガンドは、以下の「SLC6A3」の節で本明細書において説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれか、例えば、表1において列挙される化合物のうちのいずれかであり得る。放射性標識は、以下の「放射性標識」の節で本明細書において記載される標識のうちのいずれかであり得る。細胞毒性部分または免疫調節部分は、以下の本明細書における「細胞毒性部分または免疫調節部分」の節において説明される細胞毒性部分または免疫調節部分のうちのいずれかであり得る。
SLC6A3リガンドは、何らかの適切な手段によって当該放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結され得るが、本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、当該放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ共有結合される。SLC6A3リガンドは、1個の共有結合を介して放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ直接連結し得るが、SLC6A3リガンドが、リンカーを介して放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結されることも、本発明内に含まれる。
典型的には、SLC6A3リガンドが放射性標識へ連結される場合、これは、当該SLC6A3リガンドの少なくとも1個の原子を当該原子の放射性同位体で置換することによって達成される。あるいは、SLC6A3リガンドは、共有結合によって放射性同位体に連結してもよい。
SLC6A3リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される本発明の複数の実施形態において、これはしばしば、短いリンカーを介してであり得る。
本発明による薬剤は、以下の「治療方法」の節において説明されるccRCCの治療における使用のためであり得る。本発明による薬剤は、例えば、以下の「診断方法」の節において説明されるccRCCの診断のための診断方法における使用のためでもあり得る。
診断方法
一実施形態において、本発明は、ccRCCを診断する方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含む。
一実施形態において、本発明は、ccRCCを診断する方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含む。
当該診断方法は典型的には、
a)放射性標識へ連結されるSLC6A3リガンドを含むまたは当該SLC6A3リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含む。
a)放射性標識へ連結されるSLC6A3リガンドを含むまたは当該SLC6A3リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含む。
SLC6A3リガンドは、放射性標識へ連結され得、例えば、SLC6A3リガンドは、共有結合によって放射性標識へ連結され得る。放射性標識へ連結されたSLC6A3リガンドはSLC6A3リガンドであり、ここで、以下の節「放射性標識」において本明細書で説明される放射性標識のうちのいずれかのような、放射性標識のために、少なくとも1つの原子が交換されたことも、本発明内に含まれる。
SLC6A3リガンドは、以下の節「SLC6A3リガンド」において本明細書で説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり得る。診断方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、いくつかの実施形態において、SLC6A3を特異的に結合できるが、SLC6A3によって細胞膜を通過して輸送されないSLC6A3リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、例えばコカイン類似体であり得る。
本発明の診断方法における使用のための薬剤は、例えば、以下の表1において記載される化合物のうちのいずれかを含むまたは当該化合物のうちのいずれかからなる。
SLC6A3リガンドは、何らかの有用な手段によって投与される。しばしば、SLC6A3リガンドを含む薬剤は、非経口投与のために調製される。
非経口投与は、経口/腸経路ではない何らかの投与経路であり、それにより薬剤は、肝臓における初回通過分解を回避する。したがって、非経口投与は、何らかの注射および注入、例えば、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与のような、ボーラス注射または連続注入を含む。さらに、非経口投与は、吸入投与および局所投与を含む。
一実施形態において、SLC6A3リガンドを含む薬剤は、静脈内投与のために調製される。当該静脈内投与は、単回以上の用量の注射による投与であり得る。ロフルパン(123I)などの、放射性標識へ連結されたいくつかのSLC6A3リガンドは、静脈内投与のために調製された薬用量単位で市販されている。
静脈内投与は、何らかの適切な方法で、例えば、末梢静脈カニューレを介して実施され得る。
放射性ヨウ素へ連結したSLC6A3リガンドを使用する際に、放射性ヨウ素の甲状腺取り込みを遮断することは好ましくあり得る。このことは、例えば、ヨウ素塩、例えば、ヨウ素カリウムの投与による、個体へのヨウ素の投与によって達成され得る。当該ヨウ素塩は、経口投与によるなどの何らかの適切な経路によって投与され得る。典型的には、当該ヨウ素塩は、放射性ヨウ素へ連結したSLC6A3リガンドの投与の前におよび/または投与の後に、例えば、放射性ヨウ素へ連結したSLC6A3リガンドの投与の1〜3時間前からおよび/または12〜36時間後の範囲で投与され得る。
SLC6A3リガンドを含む薬剤の個体への投与の後で、SLC6A3リガンドの局在が検出される。典型的には、投与と検出の間に少なくともある時間が過ぎていなければならず、その理由は、SLC6A3が、検出が実施される前にSLC6A3を発現する組織へ局在するために十分な時間を必要とするからである。したがって、検出は、SLC6A3リガンドを含む薬剤の投与後1〜12時間など、例えば2〜8時間、3〜6時間などの、1〜24時間に例えば実施され得る。
検出は、何らかの有用な方法によって実施され得る。いくつかの検出方法は、いくつかの放射性同位体の検出のためにより有用であり得るのに対し、その他の検出方法は、他の放射性同位体の検出のためにより有用である。
一実施形態において、当該薬剤の存在は、ガンマ線を用いる撮像技術を用いて検出される。これは、SLC6A3リガンドがガンマを放出する放射性同位体へ連結される場合であり得る。ガンマ線を用いる撮像技術は例えば、ガンマカメラを用いる従来の核医学平面撮像であり得、または単光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)であり得る。このような方法は例えば、SLC6A3が123Iへ連結される実施形態において有用であり得る。
別の実施形態において、当該薬剤の存在は、ポジトロン放射型核種によって間接的に放射されるガンマ線の対を検出する撮像技術を用いて検出される。このような撮像技術の例は、ポジトロン放射型断層撮影(PET)である。いくつかの実施形態において、PETは、CT走査と有利に組み合わせてもよい。したがって、当該薬剤の存在は、PETまたはPET/CTによって決定され得る。このような方法は、例えば、SLC6A3が放射性標識、例えば125Iへ連結される実施形態において有用であり得る。
先に説明したように、SLC6A3は通常、主として中枢神経系のドーパミン作動性ニューロンにおいて発現する。したがって、SLC6A3リガンドは、中枢神経系へ、特に脳へ局在し得る。しかしながら、SLC6A3は概して、何らかの感知できるレベルで他の組織において発現せず、特にSLC6A3は、正常腎においては発現しない。
さらに、本明細書において開示するように、ccRCCは、原発性腫瘍においても転移癌においても高レベルでSLC6A3を発現するのに対し、分析された他の悪性腫瘍は、いかなる感知できるレベルにおいてもSLC6A3を発現しない。
したがって、SLC6A3リガンドが中枢神経系の外側にある組織へ局在する場合、そのことは、当該個体がccRCCに罹患していることを示す。原発性ccRCCは腎臓へ局在するので、中枢神経系の外側および腎臓の外側におけるSLC6A3リガンドの局在は、転移したccRCCを示す。
転移したccRCCの診断のための一方法は、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含む薬剤を個体へ投与すること、および当該個体のリンパ節における当該SLC6A3リガンドの局在を検出することである。リンパ節における当該SLC6A3リガンドの局在は、当該個体における転移したccRCCを示す。リンパ節は任意のリンパ節であってよいが、しばしば、腎臓に対して最も近くにあるリンパ節が研究され得る。
一実施形態において、ccRCCの診断のための方法は、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含む薬剤を個体へ投与すること、および当該個体の腎臓における薬剤の存在の検出を含む。個体の腎臓における当該薬剤の存在は、ccRCCの存在を示す。
治療方法
一実施形態において、本発明は、ccRCCの治療方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を、当該薬剤を必要とする個体へ医薬有効量で投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、ccRCCの治療方法における使用のための薬剤に関する。このような実施形態において、当該薬剤は好ましくは、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を、当該薬剤を必要とする個体へ医薬有効量で投与することを含む。
SLC6A3リガンドは、放射性標識へ連結され得、例えば、SLC6A3リガンドは、共有結合によって放射性標識へ連結され得る。当該放射性標識は好ましくは、細胞毒性であるのに十分な放射線を放射する、または細胞毒性であるのに十分な放射線を放射するよう誘導できる放射性同位体である。このような放射性同位体は、「細胞毒性特性を有する放射性標識」とも呼ばれ得る。例えば、放射性標識は、131Iなどのβエミッターであり得る。有用な放射性標識の例は、以下の「放射性標識」の節において説明される。
ccRCCの治療方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、以下の「細胞毒性部分または免疫調節部分」の節において本明細書で説明される部分のうちのいずれかのような、細胞毒性部分および/または免疫調節部分へも連結され得る。
SLC6A3リガンドは、以下の「SLC6A3リガンド」の節において本明細書で説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり得る。
治療方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、いくつかの実施形態において、SLC6A3を特異的に結合できるが、SLC6A3によって細胞膜を通過して輸送されないSLC6A3リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、例えば、コカイン類似体であり得る。これは特に、SLC6A3リガンドが放射性標識へ連結される実施形態における場合であり得る。
治療方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、いくつかの実施形態において、SLC6A3を特異的に結合でき、SLC6A3によって細胞膜を通過して輸送されるSLC6A3リガンドであり得る。したがって、本発明の診断方法における使用のためのSLC6A3リガンドは、アンフェタミン類似体であり得る。これは特に、SLC6A3リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される実施形態における場合であり得る。
SLC6A3リガンドは、何らかの有用な手段によって投与される。しばしば、SLC6A3リガンドを含む薬剤は、非経口投与のために調製される。非経口投与は、「診断方法」の節において先に説明したとおりであり得る。
一実施形態において、ccRCCの治療における使用のためのSLC6A3リガンドを含む薬剤は、静脈内投与のために調製される。当該静脈内投与は、単回用量以上の注射によって投与され得る。しばしば、1〜100回の投与の範囲でなどの、例えば、1〜50回の投与の範囲での、当該薬剤の数回の投与が有利であり得る。
静脈内投与は、何らかの適切な方法で、例えば末梢静脈カニューレを介して実施され得る。
SLC6A3リガンド
本発明とともに使用されるSLC6A3リガンドは、SLC6A3に特異的に結合できる任意の化合物であり得る。SLC6A3は、ドーパミン輸送体としても公知である。ヒトSLC6A3の配列は、受託番号Q01959−1の下でUniProtデータベースにおいて入手可能である。関連配列は、1993年4月1日に当該データベースに入力された。
本発明とともに使用されるSLC6A3リガンドは、SLC6A3に特異的に結合できる任意の化合物であり得る。SLC6A3は、ドーパミン輸送体としても公知である。ヒトSLC6A3の配列は、受託番号Q01959−1の下でUniProtデータベースにおいて入手可能である。関連配列は、1993年4月1日に当該データベースに入力された。
ドーパミンは、SLC6A3およびドーパミン受容体を含む、数個の膜タンパク質へ結合できる。一実施形態において、SLC6A3リガンドが、ドーパミン受容体よりも非常に高い親和性でSLC6A3へ結合できることが好ましい。したがって、SLC6A3リガンドは、ドーパミン受容体に対する結合よりも少なくとも5倍などの、少なくとも3倍高い親和性でSLC6A3を結合し得る。
SLC6A3は、本発明のいくつかの実施形態において、アンフェタミン類似体であり得る。これは特に、SLC6A3リガンドが細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結される、ccRCCの治療のための方法に関する本発明の実施形態における場合であり得る。
SLC6A3は、本発明のいくつかの実施形態において、コカイン類似体であり得る。これは特に、SLC6A3リガンドが放射性標識へ連結される、診断方法および/または治療方法に関する本発明のいくつかの実施形態における場合であり得る。
治療方法に関する本発明の実施形態において、SLC6A3リガンドが血液脳関門を通過できないことはさらに好ましい。血液脳関門を通過しないSLC6A3の非限定例は、FMIPである(例えば、De Bruyneら,2009および2010を参照されたい)。
SLC6A3リガンドがSLC6A3に対する高い親和性を有することは概して好ましい。したがって、SLC6A3リガンドは最高100nMのKiでSLC6A3に対する親和性を有することが好ましい。Kiとは阻害定数であり、例えば、Boosら,2006および当該文献において記載された参考文献、特にGreinerra,2003において説明されるように測定され得る。Kiは、Hongら,2016および当該文献において記載される参考文献で記載されるようにも測定され得る。
SLC6A3リガンドが、最高10,000nMの、好ましくは、最高1000nMのKdでSLC6A3に対する高い親和性を有することも好ましくあり得る。Kdとは解離定数であり、例えば、Huotら,2015および当該文献において記載された参考文献において説明されるように測定され得る。
さらに、SLC6A3リガンドがSLC6A3に対する高い特異性を有することは好ましい。したがって、先に説明されるように、SLC6A3がドーパミン受容体についてより高い親和性でSLC6A3へ結合することが好ましい。したがって、ドーパミン受容体に関するSLC6A3リガンドのKdは、SLC6A3に関するSLC6A3リガンドのKdよりも少なくとも5倍など、少なくとも3倍高い。
SLC6A3リガンドがセロトニン受容体(SERT)について非常により高い親和性でSLC6A3へ結合することも好ましい。したがって、SERTに関してSLC6A3リガンドのKiが、SLC6A3に関するSLC6A3リガンドのKiよりも少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍高いことが好ましい。SERTに関するSLC6A3リガンドのKdがSLC6A3に関するSLC6A3リガンドのKdよりも少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍高いことも好ましくあり得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である。トロパンは、式
の化合物である。本発明によるトロパン誘導体は、トロパンの1つ以上の水素が別の置換基で置換された化合物である。
の化合物である。本発明によるトロパン誘導体は、トロパンの1つ以上の水素が別の置換基で置換された化合物である。
例えば、SLC6A3リガンドは、3位でフェニルで置換されたトロパンまたはノルトロパンであり得、ここで、当該トロパン、ノルトロパンおよびフェニルは任意に、1つ以上の置換基でさらに置換され得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、式I
の化合物であり得、式中、
R1は、−H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンまたはNH2で置換され得、
R2は、CO2−R6、C=N−O−R6またはヘテロアリール−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
の化合物であり得、式中、
R1は、−H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンまたはNH2で置換され得、
R2は、CO2−R6、C=N−O−R6またはヘテロアリール−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、R1は例えば、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり得、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得る。別の実施形態において、R1は、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルであり得、ここで、当該C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
したがって、例えば、R1は、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルであり得、ここで、当該C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルは、少なくとも1つのハロゲンで置換される。当該ハロゲンは特に、−Fおよび−Iからなる群から選択され得る。
一実施形態において、R2は、CO2−R6であり得、式中、R6は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり得、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、R2は、CO2−R6、であり得、式中、R6は、C1〜4アルキルであり、ここで、当該C1〜4アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
したがって、例えば、R2は、CO2−R6であり得、式中、R6は、C1〜4アルキルであり得、ここで、当該C1〜4アルキルは、少なくとも1つのハロゲンで置換される。当該ハロゲンは特に、−Fおよび−Iからなる群から選択され得る。
一実施形態において、R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、メチルなどの非置換C1〜3アルキルである。
一実施形態において、R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、R3は、メチルまたはハロゲンである。当該ハロゲンは、何らかのハロゲンであり得、すなわち、当該ハロゲンは、−F、−Br、−Clおよび−Iからなる群から選択され得る。
一実施形態において、R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり得、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、R4およびR5はいずれも、−Hであり得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、式Iの化合物であり、式中、
R1は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
R1は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、式Iの化合物であり、式中、
R1は、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルであり、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜4アルキルであり、ここで、当該C1〜4アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
R1は、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルであり、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜4アルキルであり、ここで、当該C1〜4アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る。
概して、先の本明細書に説明される式IのSLC6A3リガンドが、少なくとも1つのハロゲンを含むことは好ましい。当該ハロゲンは、何らかのハロゲン、すなわち、−F、−Br、−Clおよび−Iからなる群から選択されるハロゲンであり得る。好ましくは、先の本明細書に説明される式IのSLC6A3リガンドは、−Fおよび−Iからなる群から選択される少なくとも1つのハロゲンを含む。当該−Fおよび−Iに加えて、SLC6A3リガンドは、1つ以上の追加のハロゲンを含み得る。
したがって、式IのSLC6A3リガンドにおいて、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、ハロゲンを含み得る。
先の本明細書に説明される式IのSLC6A3リガンドは、少なくとも1つのハロゲンを含み、ここで、当該ハロゲンは、当該ハロゲンの放射性同位体であることが好ましい。ハロゲンの当該放射性同位体に加えて、SLC6A3リガンドは、1つ以上の追加のハロゲンを含み得る。したがって、式IのSLC6A3リガンドにおいて、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、ハロゲンの放射性同位体を含み得る。放射性同位体は、以下の「放射性標識」の節において本明細書に記載される放射性同位体のいずれかであり得る。
本発明の別の実施形態において、SLC6A3リガンドは、式(II)
の化合物であり得、式中、
Xは、−Cl、−Br、−IまたはOSO2Rc基であり、−Zは、RaC=CRbまたはエチニルであり、RaおよびRbは各々独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜10アリールであり、ここで、当該アルキル基またはアリール基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
式IIの化合物と関連してR3は、HまたはC1〜6アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
pは、1、2または3であり、
式IIの化合物と関連してR4は独立して、H、Cl、Br、I、F、またはC1〜6アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
Rcは、C1〜6アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル(当該アルキルは任意に、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはペルハロゲン化される)、C3〜8シクロアルキルまたはC6〜12アリールであり、ここで、当該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは任意に、1〜3個のC1〜4アルキル基またはF、Cl、Br、NO2、もしくはCNによって置換され、
Rdは、OH、F、Cl、Br、フェニルまたはメチルであり、
mおよびnは、同じであるかまたは異なっており、1〜8に及ぶ整数である。好ましくは、m+n<10である。より好ましくは、mは、1、2、3または4であり、かつnは、1、2、3または4である。
の化合物であり得、式中、
Xは、−Cl、−Br、−IまたはOSO2Rc基であり、−Zは、RaC=CRbまたはエチニルであり、RaおよびRbは各々独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜10アリールであり、ここで、当該アルキル基またはアリール基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
式IIの化合物と関連してR3は、HまたはC1〜6アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
pは、1、2または3であり、
式IIの化合物と関連してR4は独立して、H、Cl、Br、I、F、またはC1〜6アルキルであり、ここで、当該アルキル基は任意に、1〜3個のRd基によって置換され、
Rcは、C1〜6アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル(当該アルキルは任意に、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはペルハロゲン化される)、C3〜8シクロアルキルまたはC6〜12アリールであり、ここで、当該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは任意に、1〜3個のC1〜4アルキル基またはF、Cl、Br、NO2、もしくはCNによって置換され、
Rdは、OH、F、Cl、Br、フェニルまたはメチルであり、
mおよびnは、同じであるかまたは異なっており、1〜8に及ぶ整数である。好ましくは、m+n<10である。より好ましくは、mは、1、2、3または4であり、かつnは、1、2、3または4である。
Xは、例えば、OSO2−C6H4−CH3、OSO2−C6H4−Br、OSO2−C6H4−NO2、OSO2−CH3、OSO2−CF3、OSO2−C4F9またはOSO2−CH2−CF3から選択されるOSO2Rc基であり得る。これらのうち、OSO2−C6H4−CH3、OSO2−CF3、OSO2−CH3はそれぞれ、トリルオキシ(OTs)、メシルオキシ(OMs)およびトリフィルオキシ(OTf)と通常呼ばれる。
Xは、Cl、Br、Iであり得、例えば、Xは、Clであり得る。Zは、RaC=CRbまたはエチニルであり得る。例えば、Zは、トランスRaC=CRbなどのRaC=CRbであり得る。
RaおよびRbは例えば、HおよびC1〜4アルキル、特にメチルまたはエチルから独立して選択され得る。例えば、RaおよびRbは、Hであり得る。
一実施形態において、mは、1であり得る。一実施形態において、nは、1であり得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、Hongら,2016によって説明される3β−アリールトロパンのうちのいずれかなどの、3β−アリールトロパンである。例えば、SLC6A3リガンドは、式IIIaまたは式IIIb
の化合物であり得る。
の化合物であり得る。
式IIIaおよび式IIIbの化合物に関して、X、YおよびRは、何らかの有用な置換基、例えば、−Hおよびハロゲン、例えば、−Cl−からなる群から選択される置換基であり得る。
特に、SLC6A3リガンドは、化合物LX−10、LX−11、LX−13、LX−12、LX−16、LX−15、LX−19、LX−20、LX−21、LX−22、LX−23およびLX−24(例えば、Hongら,2016において説明される)からなる群から選択され得る。特に、SLC6A3リガンドは、2β−Ph2COCH2−3β−4−Cl−Phであり得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、選択的DAT阻害薬であり、例えば、Huotら,2015によって説明されるDAT阻害薬のうちのいずれかである。したがって、SLC6A3リガンドは、
からなる群から選択され得る。SLC6A3リガンドは、
からなる群からも選択され得る。
からなる群から選択され得る。SLC6A3リガンドは、
からなる群からも選択され得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、Boosら,2006によって説明されるGBRシリーズのN−ベンジルピペリジンのうちのいずれかであり得る。したがって、SLC6A3リガンドは、式IV
の化合物であり得、式中、
R1、R2およびR3は個々に、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択され得る。しばしば、R1、R2およびR3の少なくとも2つは、−Hであるのに対し、3つめは、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択される。
の化合物であり得、式中、
R1、R2およびR3は個々に、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択され得る。しばしば、R1、R2およびR3の少なくとも2つは、−Hであるのに対し、3つめは、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択される。
特に、SLC6A3リガンドは、Boosら,2006の表1において説明される化合物2〜35のうちのいずれかであり得る。
一実施形態において、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つは、ハロゲンの放射性同位体、例えば、本明細書に説明されるヨウ素の放射性同位体のうちのいずれかを含み得またはそれからなる。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、式IVの化合物であり、式中、R1およびR2は、−Hであり、かつR3は、−Iである。この化合物は、FMIPとしても公知である。特に、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、放射性標識、例えば、123Iへ連結したFMIPであり得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、式V
の化合物である。式Vと関連してRは、何らかの有用な置換基であり得、例えば、Rは、−H、ハロゲン、−NH2、−NCS、NO2、およびマレイミドからなる群から選択され得る。
の化合物である。式Vと関連してRは、何らかの有用な置換基であり得、例えば、Rは、−H、ハロゲン、−NH2、−NCS、NO2、およびマレイミドからなる群から選択され得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、GBR構造である。例えば、SLC6A3リガンドは、式VI
の化合物であり得、式中、
R1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたアリールであり、
R2は、C1〜3−アルキル、C1〜3アルケニル、−CH2−シクロプロピル、または
であり、かつ
R3は、−H、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり(部分的にまたは完全に飽和していてよい)、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−OH、アルコキシまたはオキシで置換され得る。
の化合物であり得、式中、
R1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたアリールであり、
R2は、C1〜3−アルキル、C1〜3アルケニル、−CH2−シクロプロピル、または
R3は、−H、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり(部分的にまたは完全に飽和していてよい)、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−OH、アルコキシまたはオキシで置換され得る。
一実施形態において、式VIの化合物に関してR1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたフェニルである。
一実施形態において、式VIの化合物に関してR3は、フェニルである。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、ベンズトロピン類似体である。例えば、SLC6A3リガンドは、式VII
の化合物であり得、式中、
R1は、−HまたはL−Bであり、式中、
Lは、C1〜6アルキル、または−CH2CH2−Y−CH2CH2−であり、式中、
Yは、−NH−または−O−であり、かつ
Bは、−OH、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−H、−OR3、またはNHR2であり、式中、
R2は、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールであり、かつ
X1およびX2は独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−C1〜6アルキル、−NH2、−NR3R4であり、
式中、
R3およびR4は独立して、−H、C1〜6アルキル、−CNまたはNO2であり得る。
の化合物であり得、式中、
R1は、−HまたはL−Bであり、式中、
Lは、C1〜6アルキル、または−CH2CH2−Y−CH2CH2−であり、式中、
Yは、−NH−または−O−であり、かつ
Bは、−OH、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−H、−OR3、またはNHR2であり、式中、
R2は、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールであり、かつ
X1およびX2は独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−C1〜6アルキル、−NH2、−NR3R4であり、
式中、
R3およびR4は独立して、−H、C1〜6アルキル、−CNまたはNO2であり得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、スルフィンアセトアミド類似体である。例えば、SLC6A3リガンドは、式VIII
の化合物であり得、式中、
Yは、−S−またはSOであり、
Xは独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはCNであり、かつ
Rは、C1〜6アルキルまたはシクロアルキルである(アリールで任意に置換される)。
の化合物であり得、式中、
Yは、−S−またはSOであり、
Xは独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはCNであり、かつ
Rは、C1〜6アルキルまたはシクロアルキルである(アリールで任意に置換される)。
式VIIIの化合物は、同じであるかまたは異なり得る複数の置換基Xを含み得る。
一実施形態において、SLC6A3リガンドは、1−ピペラジンプロパンアミン、4−[2−[4−アジド−3−(ヨード−)フェニル]エチル]−N,N−ビス(4−フルオロフェニル)−9−(Cl)である。特に、放射性標識へ連結されるSLC6A3リガンドは、放射性標識、例えば125Iへ上述のように連結され得る。
本発明の方法とともに使用されるSLC6A3リガンドは、先の本明細書に説明される化合物のうちのいずれか、例えば、先の本明細書に説明される式I、II、IIIa、IIIb、IV、V、VI、VII、VIIIもしくはIXの化合物のうちのいずれか、またはそれらの立体異性形態、立体異性形態の混合物、溶媒和物および塩形態であり得る。したがって、SLC6A3リガンドは、先に説明される式式I、II、IIIa、IIIb、IV、V、VI、VII、VIIIもしくはIXの化合物またはそれらの医薬として許容され得る塩のうちのいずれかであり得る。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、Shenら,2012において説明されるドーパミン受容体を標的とする放射性とレーサーのうちのいずれかであり得る。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、WO2008/059349において説明されるトロパン誘導体のうちのいずれかであり得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、放射性標識へ連結され得、このような実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、β−CFT(WIN35,428)、β−CIT(RTI−55)、β−CCT(RTI−31)、β−CMT(RTI−32)、FECNT、β−CCT−FP(β−FPCT)、β−CBT、β−FECT(β−FE−CCT)、β−FETT(β−FE−CMT)、β−FIPCT(β−FiP−CCT)、β−CFT−FE、β−CFT−FP、β−CBT−FE、β−CIT−FP(FP−CIT)、β−CMT−FP(FP−CMT)、β−CBT−FP(FP−CBT)、β−CDCT、β−IP―CIT(RTI−121)、NS−2214(BMS−204756)、β−CIT−FE、β−CpFMT、β−CmFMT、β−CoFMT(o−FWIN)、β−CPPIT、FCT、E−IACFT(アルトロパン)、MCL301、MCL322、FE@CIT、FBCINT、FE−3FPTおよびPE2Iからなる群から選択され得る。これは、特に、診断のための方法に関する本発明の実施形態における場合であり得る。
治療方法に関する本発明の実施形態において、SLC6A3リガンドは、例えば、β−CFT(WIN35,428)、β−CIT(RTI−55)、β−CCT(RTI−31)、β−CMT(RTI−32)、FECNT、β−CCT−FP(β−FPCT)、β−CBT、β−FECT(β−FE−CCT)、β−FETT(β−FE−CMT)、β−FIPCT(β−FiP−CCT)、β−CFT−FE、β−CFT−FP、β−CBT−FE、β−CIT−FP(FP−CIT)、β−CMT−FP(FP−CMT)、β−CBT−FP(FP−CBT)、β−CDCT、β−IP―CIT(RTI−121)、NS−2214(BMS−204756)、β−CIT−FE、β−CpFMT、β−CmFMT、β−CoFMT(o−FWIN)、β−CPPIT、FCT、E−IACFT(アルトロパン)、MCL301、MCL322、FE@CIT、FBCINT、FE−3FPTおよびPE2Iからなる群から選択され得、ここで、
i)当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され(「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
ii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iv)当該化合物は、細胞毒性部分および/もしくは免疫調節部分へ連結される。
i)当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され(「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
ii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iv)当該化合物は、細胞毒性部分および/もしくは免疫調節部分へ連結される。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、以下の表1における本明細書に示される化合物のうちのいずれかであり得、または放射性標識を含むもしくは当該放射性標識へ連結したFMIP、例えば、123I−FMIPであり得る。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、123I−FMIP、[11C]−2β−カルボメトキシ−3β−ルトロパン、2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−((E)−3−ヨード−プロパ−2−エニル)トロパン、[123I]−(1R)−2−β−カルボメトキシ−3−β−(4−ヨードフェニル)−トロパン、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパン、[99mTc]テクネチウム[2−[[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−2−イル]−メチル](2−メルカプトエチル)アミノ]−エチル]アミノ]エタンチオラト(3−)−N2,N2’,S2,S2’]オキソ−[1R−(エキソエキソ)]、[123I]−2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヨードプロパ−1−エン−3−イル)−オルトロパン、および[123I]−N−(3−ヨードプロペン−2−イル)−2−カルボメトキシ−3ベータ−(4−クロロフェニル)−トロパンからなる群から選択され得る。これは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
本発明の別の実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、123I−FMIP、[11C]−2β−カルボメトキシ−3β−ルトロパン、2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−((E)−3−ヨード−プロパ−2−エニル)トロパン、[123I]−(1R)−2−β−カルボメトキシ−3−β−(4−ヨードフェニル)−トロパン、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパン、[99mTc]テクネチウム[2−[[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−2−イル]−メチル](2−メルカプトエチル)アミノ]−エチル]アミノ]エタンチオラト(3−)−N2,N2’,S2,S2’]オキソ−[1R−(エキソエキソ)]、[123I]−2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヨードプロパ−1−エン−3−イル)−オルトロパン、および[123I]−N−(3−ヨードプロペン−2−イル)−2−カルボメトキシ−3ベータ−(4−クロロフェニル)−トロパンからなる群から選択され得る。これは、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得、ここで、上述のSLC6A3リガンドの少なくとも1つの原子は、放射性同位体、例えば、123I、125I、11C、18F、76Br、99mTc、13N、15O、68Ga、89Zrおよび82Rbからなる群から選択される放射性同位体と交換されている。
治療方法に関する本発明の複数の実施形態において、SLC6A3リガンドは、例えば、123I−FMIP、[11C]−2β−カルボメトキシ−3β−ルトロパン、2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−((E)−3−ヨード−プロパ−2−エニル)トロパン、[123I]−(1R)−2−β−カルボメトキシ−3−β−(4−ヨードフェニル)−トロパン、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパン、[99mTc]テクネチウム[2−[[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−2−イル]−メチル](2−メルカプトエチル)アミノ]−エチル]アミノ]エタンチオラト(3−)−N2,N2’,S2,S2’]オキソ−[1R−(エキソエキソ)]、[123I]−2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヨードプロパ−1−エン−3−イル)−オルトロパン、および[123I]−N−(3−ヨードプロペン−2−イル)−2−カルボメトキシ−3ベータ−(4−クロロフェニル)−トロパンからなる群から選択され得、ここで、
i)当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され(「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
ii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iv)当該化合物は、細胞毒性部分および/もしくは免疫調節部分へ連結される。
i)当該化合物の放射性標識は、細胞毒性特性を有する放射性標識と交換され(「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
ii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iii)当該化合物の放射性標識は、除去され、もしくは非放射性対応物と交換され、および当該化合物は、細胞毒性特性を有する放射性標識へ共有結合され(以下の「放射性標識」の節を参照されたい)、ならびに/または
iv)当該化合物は、細胞毒性部分および/もしくは免疫調節部分へ連結される。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)ノルトロパンである。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、構造
のイオフルパンである。イオフルパンの「I」は、123Iであり得る。これは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
のイオフルパンである。イオフルパンの「I」は、123Iであり得る。これは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
イオフルパンの「I」は、125Iでもあり得る。これは特に、診断または治療のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
イオフルパンの「I」は、131Iでもあり得る。これは特に、治療のための方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
イオフルパン(123I)は、FP−CITとも123I−FP−CITとも呼ばれ得、商標DaTSCANの下で市販されている。
本発明の一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、123I−FMIPである。123I−FMIPの構造は、上で提供されており、123I−FMIPは特に、診断のための方法に関する本発明の複数の実施形態において有用であり得る。SLC6A3リガンドは、例えば、診断または治療のための方法に適している125I−FMIPでもあり得る。SLC6A3リガンドは、例えば、治療方法に適している131I−FMIPでもあり得る。
本発明の一実施形態において、SLC6A3リガンドは、SLC6A3に特異的に結合する抗体であり得る。SLC6A3は膜貫通タンパク質であるので、このような抗体がSLC6A3の細胞外ドメイン(複数可)へ特異的に結合できることが好ましい。SLC6A3リガンドは特に、本発明の複数の実施形態における抗体であり得、ここで、SLC6A3リガンドは、放射性標識へ連結される。
SLC6A3は時に、SCL6A3とも呼ばれ得る。
放射性標識
本発明の方法における使用のための薬剤は、標識、好ましくは放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドであり得る。放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、放射性標識を含むまたは放射性標識へ結合した、「SLC6A3リガンド」の節において説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり得る。したがって、一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、「SLC6A3リガンド」の節において説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり、ここで、1個の原子は、放射性同位体、例えば、当該節において説明される放射性標識のうちのいずれかと交換されている。
本発明の方法における使用のための薬剤は、標識、好ましくは放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドであり得る。放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、放射性標識を含むまたは放射性標識へ結合した、「SLC6A3リガンド」の節において説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり得る。したがって、一実施形態において、放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、「SLC6A3リガンド」の節において説明されるSLC6A3リガンドのうちのいずれかであり、ここで、1個の原子は、放射性同位体、例えば、当該節において説明される放射性標識のうちのいずれかと交換されている。
放射性標識は、任意の有用な放射性標識であり得る。例えば、放射性標識は、123I、125I、11C、18F、76Br、99mTc、13N、15O、68Ga、89Zrおよび82Rbからなる群から選択され得る。これは特に、診断方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
したがって、一実施形態において、放射性標識は、123Iであり得る。
概して、放射性標識は、診断方法を実施するのに十分に放射性であるべきである。当業者は、付与された放射性標識が十分に放射性であるかどうかを決定できるであろう。
例えば、投与時の活性は、少なくとも50MBq、好ましくは少なくとも111MBqなど、少なくとも100MBqであり得る。イオフルパン123Iについては、投与時の活性は、約185MBqなど、典型的には150〜250MBqの範囲にある。
放射性標識は、125I、131I、89Sr、153Smおよび223Raからなる群からも選択され得る。これは特に、治療方法に関する本発明の複数の実施形態における場合であり得る。
したがって、一実施形態において、放射性標識は、125Iおよび131Iからなる群から選択され得る。
治療方法について、放射性標識は細胞毒性特性を有することが好ましい。したがって、放射性標識は、すぐ近くにある細胞を殺滅できるのに十分放射性であることが好ましい。したがって、少なくとも30Gy、好ましくは少なくとも40Gy、より好ましくは少なくとも50GyがccRCC腫瘍へ投与できることが好ましい。
細胞毒性部分および免疫調節部分
本発明によるccRCCの治療方法における使用のための薬剤は、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドであり得る。
本発明によるccRCCの治療方法における使用のための薬剤は、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドであり得る。
細胞毒性部分は例えば、癌の治療において使用される細胞毒性薬であり得る。同様に、免疫調節部分は、癌の治療において使用される免疫調節薬であり得る。
細胞毒性薬または免疫調節薬は、当業者に周知である。
細胞毒性薬の非限定例としては、以下を含む。
アルキル化薬
・ベンダムスチン
・ブスルファン
・カルムスチン
・クロラムブシル
・シクロホスファミド
・ダカルバジン
・イフォスファミド
・メルファラン
・プロカルバジン
・ストレプトゾシン
・テモゾロミド
代謝拮抗薬
・アスパラギナーゼ
・カペシタビン
・シタラビン
・5−フルオロウラシル
・フルダラビン
・ゲムシタビン
・メトトレキサート
・ペメトレキセド
・ラルチトレキセド
抗腫瘍性抗生物質
・アクチノマイシンD/ダクチノマイシン
・ブレオマイシン
・ダウノルビシン
・ドキソルビシン
・ドキソルビシン(ペグ化リポソーム型)
・エピルビシン
・イダルビシン
・マイトマイシン
・ミトキサントロン
植物アルカロイド/微小管阻害薬
・エトポシド
・ドセタキセル
・イリノテカン
・パクリタキセル
・トポテカン
・ビンブラスチン
・ビンクリスチン
・ビノレルビン
DNA結合薬
・カルボプラチン
・シスプラチン
・オキサリプラチン
アルキル化薬
・ベンダムスチン
・ブスルファン
・カルムスチン
・クロラムブシル
・シクロホスファミド
・ダカルバジン
・イフォスファミド
・メルファラン
・プロカルバジン
・ストレプトゾシン
・テモゾロミド
代謝拮抗薬
・アスパラギナーゼ
・カペシタビン
・シタラビン
・5−フルオロウラシル
・フルダラビン
・ゲムシタビン
・メトトレキサート
・ペメトレキセド
・ラルチトレキセド
抗腫瘍性抗生物質
・アクチノマイシンD/ダクチノマイシン
・ブレオマイシン
・ダウノルビシン
・ドキソルビシン
・ドキソルビシン(ペグ化リポソーム型)
・エピルビシン
・イダルビシン
・マイトマイシン
・ミトキサントロン
植物アルカロイド/微小管阻害薬
・エトポシド
・ドセタキセル
・イリノテカン
・パクリタキセル
・トポテカン
・ビンブラスチン
・ビンクリスチン
・ビノレルビン
DNA結合薬
・カルボプラチン
・シスプラチン
・オキサリプラチン
免疫調節薬(IMiDs)の非限定例は、サリドマイドおよびその類似体、レナリドマイド、ポマリドマイドならびにアプレミラストである。
項目
本発明はさらに、以下の項目に関し得る。
本発明はさらに、以下の項目に関し得る。
1.個体における腎明細胞癌(ccRCC)の診断または治療のための方法における使用のための標識(例えば、放射性標識)、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤。
2.ccRCCの診断のための方法における使用のための放射性標識したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる、項目1に記載の薬剤。
3.ccRCCの診断のための方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび当該個体の腎臓における薬剤の存在の検出を含み、ここで、個体の腎臓における当該薬剤の存在は、ccRCCの存在を示す、項目2に記載の薬剤。
4.当該方法は、ccRCCまたは転移したccRCCの診断のためである、項目1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
5.当該方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび薬剤の存在の検出を含み、ここで、中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す、項目4に記載の薬剤。
6.当該方法は、当該薬剤を当該個体へ投与することおよび当該薬剤の存在の検出を含み、ここで、腎臓の外側および中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、転移したccRCCの存在を示す、項目4に記載の薬剤。
7.リンパ節における当該薬剤の存在は、転移したccRCCの存在を示す、項目2〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
8.当該薬剤は、非経口投与のために調製される、項目1〜7のいずれか一項に記載の薬剤。
9.個体におけるccRCCを診断するための方法であって、
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す、当該方法。
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す、当該方法。
10.個体における中枢神経系の外側にある放射性標識へ連結されたSLC6A3リガンドの局在を検出することを含む、個体におけるccRCCを診断するための方法。
11.当該SLC6A3リガンドは、当該個体へすでに投与されている、項目10に記載の方法。
12.個体におけるccRCCの存在の危険性を決定するための方法であって、
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す、当該方法。
a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ、
b)当該個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで、個体における中枢神経系の外側にある当該薬剤の局在は、当該個体におけるccRCCまたは転移したccRCCの存在を示す、当該方法。
13.腎臓における当該薬剤の存在は、個体におけるccRCCの存在を示す、項目9〜12のいずれか一項に記載の方法。
14.当該個体の腎臓および中枢神経系の外側にある当該薬剤の存在は、転移したccRCCの存在を示す、項目9〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.リンパ節における当該薬剤の存在は、転移したccRCCを示す、項目9〜14のいずれか一項に記載の方法。
16.当該個体は、ccRCCに罹患しているまたはccRCCに前に罹患したことのある、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
17.当該方法は、当該薬剤を当該個体へ注射することを含む、項目9〜16のいずれか一項に記載の方法。
18.当該SLC6A3リガンドは、コカイン類似体である、項目2〜17のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
19.当該SLC6A3リガンドは、123I、125I、11C、18F、76Br、99mTc、13N、15O、68Ga、89Zrおよび82Rbからなる群から選択される放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
20.当該SLC6A3リガンドは、123Iである放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、項目2〜18のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
21.当該薬剤は、腎明細胞癌(ccRCC)の治療の必要のある個体における当該治療の方法における使用のための、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる、項目1に記載の薬剤。
22.放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは当該リガンドからなる薬剤を当該個体へ医薬有効量で投与することを含む、ccRCCの治療の必要のある個体における当該治療の方法。
23.当該SLC6A3リガンドは、アンフェタミン類似体である、項目21〜22のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
24.当該SLC6A3リガンドは、コカイン類似体である、項目21〜22のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
25.当該SLC6A3リガンドは、血液脳関門を通過できない、項目1〜24のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
26.当該SLC6A3リガンドは、最高100nMのSLC6A3についてのKiを有する、項目1〜25のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
27.当該SLC6A3リガンドは、最高10.000nMのSLC6A3についてのKdを有する、項目1〜26のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
28.当該SLC6A3リガンドは、SLC6A3についてのKiよりも少なくとも10倍高い、SERTについてのKiを有する、項目1〜27のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
29.当該SLC6A3リガンドは、125Iおよび131Iからなる群から選択される放射性標識を含有するまたは当該放射性標識へ連結される、項目22〜28のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
30.当該ccRCCは、局在型ccRCCである、項目1〜29のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
31.当該ccRCCは、転移したccRCCである、項目1〜30のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
32.当該SLC6A3リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である、項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
33.当該SLC6A3リガンドは、式I
の化合物であり、式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6、C=N−O−R6またはヘテロアリール−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目1〜32のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
の化合物であり、式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6、C=N−O−R6またはヘテロアリール−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目1〜32のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
34.R1は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルフェニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルフェニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目33に記載の薬剤または方法。
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、ここで、当該C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルフェニルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目33に記載の薬剤または方法。
35.R1は、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルであり、ここで、当該C1〜4アルキルまたはC2〜4アルケニルフェニルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜4アルキルであり、ここで、当該C1〜4アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目33に記載の薬剤または方法。
R2は、CO2−R6であり、式中、R6は、C1〜4アルキルであり、ここで、当該C1〜4アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで、当該C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
項目33に記載の薬剤または方法。
36.R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、ハロゲンを含む、項目33〜35のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
37.R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、ハロゲンの放射性同位体を含む、項目33〜36のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
38.放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、I−FMIP、β−CFT(WIN35,428)、β−CIT(RTI−55)、β−CCT(RTI−31)、β−CMT(RTI−32)、FECNT、β−CCT−FP(β−FPCT)、β−CBT、β−FECT(β−FE−CCT)、β−FETT(β−FE−CMT)、β−FIPCT(β−FiP−CCT)、β−CFT−FE、β−CFT−FP、β−CBT−FE、β−CIT−FP(FP−CIT)、β−CMT−FP(FP−CMT)、β−CBT−FP(FP−CBT)、β−CDCT、β−IP―CIT(RTI−121)、NS−2214(BMS−204756)、β−CIT−FE、β−CpFMT、β−CmFMT、β−CoFMT(o−FWIN)、β−CPPIT、FCT、E−IACFT(アルトロパン)、MCL301、MCL322、FE@CIT、FBCINT、FE−3FPTおよびPE2Iからなる群から選択される、項目1〜37のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
39.放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、123I−FMIP、[11C]−2β−カルボメトキシ−3β−ルトロパン、2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−((E)−3−ヨード−プロパ−2−エニル)トロパン、[123I]−(1R)−2−β−カルボメトキシ−3−β−(4−ヨードフェニル)−トロパン、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパン、[99mTc]テクネチウム[2−[[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−2−イル]−メチル](2−メルカプトエチル)アミノ]−エチル]アミノ]エタンチオラト(3−)−N2,N2’,S2,S2’]オキソ−[1R−(エキソエキソ)]、[123I]−2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヨードプロパ−1−エン−3−イル)−オルトロパン、および[123I]−N−(3−ヨードプロペン−2−イル)−2−カルボメトキシ−3ベータ−(4−クロロフェニル)−トロパンからなる群から選択される、項目1〜38のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
40.放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドは、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパンである、項目1〜39のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
42.当該XおよびYは、−Hまたはハロゲンであり、かつRは、ハロゲンである、項目41に記載の薬剤または方法。
43.当該SLC6A3リガンドは、式IV
の化合物であり、式中、
R1、R2およびR3は個々に、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択され得る、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
の化合物であり、式中、
R1、R2およびR3は個々に、−H、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択され得る、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
44.R1、R2およびR3の少なくとも2つは、−Hであり、かつ3つめは、ハロゲン、C1〜3アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜3アルキル、−CN、およびNO2からなる群から選択される、項目43に記載の薬剤または方法。
45.R1、R2およびR3の少なくとも1つは、ハロゲンである、項目43および44のうちのいずれか一項に記載の薬剤または方法。
47.Rは、−H、ハロゲン、−NH2、−NCS、NO2、およびマレイミドからなる群から選択される、項目46に記載の薬剤または方法。
48.当該SLC6A3リガンドは、式VI
の化合物であり、式中、
R1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたアリールであり、
R2は、C1〜3−アルキル、C1〜3アルケニル、−CH2−シクロプロピル、または
であり、かつ
R3は、−H、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり(部分的にまたは完全に飽和されてよい)、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−OH、アルコキシまたはオキシで置換され得る、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
の化合物であり、式中、
R1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたアリールであり、
R2は、C1〜3−アルキル、C1〜3アルケニル、−CH2−シクロプロピル、または
R3は、−H、アリール、ヘテロアリール、二環式芳香環または複素環式環系であり(部分的にまたは完全に飽和されてよい)、ここで、上述のうちのいずれかは、ハロゲン、−OH、アルコキシまたはオキシで置換され得る、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
49.R1は、1つ以上の−ハロゲン、−NH2、−NCS、−NO2、またはマレイミド−1−イルで任意に置換されたフェニルである、項目48に記載の薬剤または方法。
50.R3は、フェニルである、項目48および49のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
51.当該SLC6A3リガンドは、式VII
の化合物であり、式中、
R1は、−HまたはL−Bであり、式中、
Lは、C1〜6アルキル、または−CH2CH2−Y−CH2CH2−であり、式中、
Yは、−NH−または−O−であり、かつ
Bは、−OH、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−H、−OR3、またはNHR2であり、式中、
R2は、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールであり、かつ
X1およびX2は独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−C1〜6−アルキル、−NH2、−NR3R4であり、式中、
R3およびR4は独立して、−H、C1〜6アルキル、−CNまたはNO2である、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
の化合物であり、式中、
R1は、−HまたはL−Bであり、式中、
Lは、C1〜6アルキル、または−CH2CH2−Y−CH2CH2−であり、式中、
Yは、−NH−または−O−であり、かつ
Bは、−OH、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−H、−OR3、またはNHR2であり、式中、
R2は、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールであり、かつ
X1およびX2は独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−C1〜6−アルキル、−NH2、−NR3R4であり、式中、
R3およびR4は独立して、−H、C1〜6アルキル、−CNまたはNO2である、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
52.当該SLC6A3リガンドは、式VIII
の化合物であり、式中、
Yは、−SまたはSOであり、
Xは独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはCNであり、かつ
Rは、アリールで任意に置換された、C1〜6アルキルまたはシクロアルキルである、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
の化合物であり、式中、
Yは、−SまたはSOであり、
Xは独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはCNであり、かつ
Rは、アリールで任意に置換された、C1〜6アルキルまたはシクロアルキルである、
項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
54.当該SLC6A3リガンドは、GBR12909、GBR12935、1−ピペラジンプロパンアミン、4−[2−[4−アジド−3−(ヨード−)フェニル]エチル]−N,N−ビス(4−フルオロフェニル)−9(Cl)およびFMIPから選択される、項目1〜31のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
55.当該個体の腎臓における薬剤の存在は、ポジトロン放射型断層撮影(PET)によってまたは単光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)によって検出される、項目2〜20のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
56.個体における腎明細胞癌(ccRCC)の診断または治療における使用のための薬剤の調製における使用のための、放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドの、使用。
57.当該SLC6A3リガンドは、項目1〜56のいずれか一項において定義されるようである、項目56に記載の使用。
実施例
実施例1
機能的SLC6A3の発現
500超のccRCCおよび数百の他の腎悪性腫瘍を含む、近年公開されたTCGA(癌ゲノムアトラス)データセットの徹底的な分析についての包括的なバイオインフォマティクスプラットフォームを確立した。当該データセットは、腫瘍ゲノムの臨床情報、ゲノム特徴づけデータ、および高レベルの配列分析を含有した。本発明者らは、SLC6A3が、ccRCCにおけるmRNAの例外的に高い発現を原発性腫瘍およびその転移の両方において示したが、他の分析した腫瘍タイプは当該遺伝子の明らかな発現を示さなかったことを、本明細書で実証する(図1および図5を参照されたい)。
実施例1
機能的SLC6A3の発現
500超のccRCCおよび数百の他の腎悪性腫瘍を含む、近年公開されたTCGA(癌ゲノムアトラス)データセットの徹底的な分析についての包括的なバイオインフォマティクスプラットフォームを確立した。当該データセットは、腫瘍ゲノムの臨床情報、ゲノム特徴づけデータ、および高レベルの配列分析を含有した。本発明者らは、SLC6A3が、ccRCCにおけるmRNAの例外的に高い発現を原発性腫瘍およびその転移の両方において示したが、他の分析した腫瘍タイプは当該遺伝子の明らかな発現を示さなかったことを、本明細書で実証する(図1および図5を参照されたい)。
当該分析は、癌ゲノムアトラスコホートの分析を基にしたSLC6A3の15個のエキソンを通じての遺伝子特異的読み取りを有するRNA配列データを基にしており、配列読み取りは、当該遺伝子のエキソン全部にわたって分布することを示す(図2を参照されたい)。これは、遺伝子全体がccRCCにおいて転写されることを実証する。
SLC6A3(Dat1としても公知)は、主として中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンにおいて通常発現するドーパミン輸送体である(図1のC〜Dを参照されたい)。SLC6A3の主要機能は、それより後の放出のための小胞への隔離のために、放出されたドーパミンをシナプスから除去することである。
[3H]−ドーパミンを用いて、確立されたccRCC細胞および初代ccRCC細胞の両方に関する一連の実験を実施した。取り込み実験を37℃の12穴プレート中で培養した細胞において実施した。関心対象の細胞を80.000個/ウェルで播種して48時間の後、取り込み実験を実施した。ウェルを1×PBS中で洗浄した後、37℃にて1mlのアッセイ緩衝液(10mM HEPES(pH7.4)を補充したフェノールレッドを含有せず、CaCl2およびMgCl2を含有する、Hanks平衡化塩溶液(HBSS))中で洗浄した後、0.5mlの緩衝液とともに5分間インキュベートした。その後、当該ウェルを7nMの[3H]ドーパミン(56.8Ci/mmol)を含有するアッセイ緩衝液とともに、次の時点、すなわち、1、5、10および20分間インキュベートした。競合的実験のために、細胞を、0uM、2uMまたは20uMの標識していない競合的なドーパミンを補充した7nMの[3H]−ドーパミン(56.8Ci/mmol)を含有するアッセイ緩衝液とともに5分間インキュベートした。特異的SLC6A3阻害のために、細胞を阻害薬GBR12935(30nM)またはGBR12909(10〜90nM)とともに1時間プレインキュベートし、その後、取り込みを、GBR12935(30nM)またはGBR12909(10〜90nM)の存在下で7nMの[3H]−ドーパミン(56.8Ci/mmol)を含有するアッセイ緩衝液とともにインキュベートすることによって実施した。取り込み実験はすべて、取り込み緩衝液を除去し1mlの氷冷アッセイ緩衝液を各ウェルへ添加し、当該緩衝液を即時吸引し1mlの氷冷緩衝液で3回さらに洗浄することによって停止した。組み込まれた放射能を、1%トリトン−Xで室温で1時間可溶化することによって抽出した後、6mlのシンチレーション流体を添加した。放射能の量を、Tri−carb 2810TR液体シンチレーション分析装置(Perkin Elmer)で測定した。
本実験は、ccRCC細胞株が[H3]ドーパミンを取り込み、SLC6A3の発現レベルとドーパミンの取り込みの間の強い相関を示すことを実証する。また、初代ccRCC細胞は、初代皮質細胞と比較してドーパミンの取り込みの増加を示す(図3および図7Aを参照されたい)。さらに、原発性ccRCC腫瘍細胞は、競合的な非標識ドーパミンに応じて取り込みの低下を示す(図7A〜B)。研究した確立されたccRCC細胞株のうち、2つ(KMRC−3およびSNU−349)以外のすべては比較的低レベルのSLC6A3を発現する(図6A)。対照的に、原発性ccRCC腫瘍および短期初代細胞培養物はすべて、高レベルの当該輸送体を発現する(図6B)。
実施例2
SLC6A3の調節および機能は、ドーパミン作動性ニューロンにおけるその機能および、パーキンソン病などの神経学的疾患におけるその役割に関して広く試験されてきた。コカインおよびアンフェタミンを含むいくつかの化合物は、SLC6A3への干渉、すなわち、シナプス間隙におけるドーパミンのレベルへの干渉を通じてその効果を発揮する。
SLC6A3の調節および機能は、ドーパミン作動性ニューロンにおけるその機能および、パーキンソン病などの神経学的疾患におけるその役割に関して広く試験されてきた。コカインおよびアンフェタミンを含むいくつかの化合物は、SLC6A3への干渉、すなわち、シナプス間隙におけるドーパミンのレベルへの干渉を通じてその効果を発揮する。
認可された放射性医薬であるロフルパン(123I)(GE Healthcare)が腎臓におけるSLC6A3の検出に有用であり得るかどうかを検査した。ロフルパン(123I)は、パーキンソン病の診断に使用されており、当該診断において、ロフルパン(123I)は、シナプス間隙におけるSLC6A3の機能を検出するために使用される。SLC6A3の機能は、Na+勾配に高度に依存しており、高い細胞外濃度およびより低いNa+濃度は、[3H]−ドーパミンの取り込みの低下を仲介する。したがって、ccRCC腫瘍における微小環境対ドーパミン作動性シナプス間隙のうちの1つにおける差により、ロフルパン(123I)が腎臓環境において有用であるかどうかは不明であった。ロフルパン(123I)の化学名は、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)ノルトロパンであり、その構造を表1において本明細書に提供する。
40μlのPBS中の2×106個のccRCC細胞株KMRC−3細胞を、マウス中に同所的に注射した。13週間後、マウスに5.36MBqの123I−ロフルパンを注射し、1時間35分後にSPECT/CT撮像によって分析した。本実験の分析は、SPECT/CTを用いて分析した場合、同所的に注射された腎細胞がロフルパン(123I)の取り込みの増加を明らかに示すのに対し、腫瘍細胞を注射していない対照側の腎臓は、ロフルパン(123I)の取り込みの増加を示さないことを示す(図4を参照されたい)。
さらに、[3H]−ドーパミン取り込み実験を、SLC6A3の特異的阻害薬であるコカイン類似体GBR12935およびGBR12909の存在下で実施した。低濃度でこれらの阻害薬を使用することは、ccRCC細胞によって取り込まれた[3H]−ドーパミンの量を明らかに減少できた(図8A〜Cを参照されたい)。
したがって、GBR12935およびGBR12909の両方は、SLC6A3を発現するccRCC細胞と機能的に相互作用できる。
実施例3
SLC6A3の発現の分析を16のマッチした原発性ccRCC腫瘍および転移において研究した(Lopez−Lagoら,Cancer Res 70(23)2010)。
SLC6A3の発現の分析を16のマッチした原発性ccRCC腫瘍および転移において研究した(Lopez−Lagoら,Cancer Res 70(23)2010)。
図5に示すように、SLC6A3は、原発性ccRCCおよび転移の両方において発現する。
参考文献
Boosら,“Structure−activity relationships of substituted N−benzyl piperidines in the GBR series: Synthesis of 4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(2−trifluoromethylbenzyl piperidine,an allosteric modulator of the serotonin transporter”,Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14:3967〜3973、
De Bruyneら,“Synthesis,radiosynthesis and in vivo evaluation of [123I]−4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(4−iodobenzyl)piperidine as a selective tracer for imaging the dopamine transporter” J.Label Compd.Radiopharm (2009),52 304〜311
De Bruyneら,“In vivo evaluation of [123I]−4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(4−iodobenzyl)piperidine, an iodinated SPECT tracer for imaging the P−gp transporter”, Nuclear Medicine and Biology (2010), 37:469〜477
J ChenおよびWA Weiss “Alternative splicing in cancer: implications for biology and therapy” Oncogene (2015), 34:1〜14
Greiner Eら,“Structure−activity relationship studies of highly selective inhibitors of the dopamine transporter: N−benzylpiperidine analogues of 1−[2−[bis(4−fluorophenyl)methoxy]ethyl]−4−(3−phenylpropyl)piperazine” J.Med.Chem.(2003),46:1465〜1469。
Hongら, “2−Substituted 3b−Aryltropane Cocaine Analogs Produce Atypical Effects without Inducing Inward−Facing Dopamine Transporter Conformations” J Pharmacol Exp Ther (2016),356:624〜634
Hout Pら, “Monoamine Reuptake Inhibitors in Parkinson’s Disease”, Parkinson’s Dis (2015), 2015:609428
Lopez−Lago MAら, “Genomic deregulation during metastasis of renal cell carcinoma implements a myofibroblast−like program of gene expression”. Cancer Res (2010), 70:9682〜9692
Skubitz KM, Skubitz AP “Differential gene expression in renal−cell cancer”. J Lab Clin Med. (2002) 140:52〜64。
Sonders MSら, “Multiple ionic conductances of the human dopamine transporter: the actions of dopamine and psychostimulants”. J.Neurosci. (1997), 17:960〜974。
Torres GEら, “Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function” Nat. Rev. Neurosci (2003), 4:13〜25
Wheeler DDら, “A model of the sodium dependence of dopamine uptake in rat striatal synaptosomes”. Neurochem. Res. (1993), 18:927〜936。
Boosら,“Structure−activity relationships of substituted N−benzyl piperidines in the GBR series: Synthesis of 4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(2−trifluoromethylbenzyl piperidine,an allosteric modulator of the serotonin transporter”,Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14:3967〜3973、
De Bruyneら,“Synthesis,radiosynthesis and in vivo evaluation of [123I]−4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(4−iodobenzyl)piperidine as a selective tracer for imaging the dopamine transporter” J.Label Compd.Radiopharm (2009),52 304〜311
De Bruyneら,“In vivo evaluation of [123I]−4−(2−(bis(4−fluorophenyl)methoxy)ethyl)−1−(4−iodobenzyl)piperidine, an iodinated SPECT tracer for imaging the P−gp transporter”, Nuclear Medicine and Biology (2010), 37:469〜477
J ChenおよびWA Weiss “Alternative splicing in cancer: implications for biology and therapy” Oncogene (2015), 34:1〜14
Greiner Eら,“Structure−activity relationship studies of highly selective inhibitors of the dopamine transporter: N−benzylpiperidine analogues of 1−[2−[bis(4−fluorophenyl)methoxy]ethyl]−4−(3−phenylpropyl)piperazine” J.Med.Chem.(2003),46:1465〜1469。
Hongら, “2−Substituted 3b−Aryltropane Cocaine Analogs Produce Atypical Effects without Inducing Inward−Facing Dopamine Transporter Conformations” J Pharmacol Exp Ther (2016),356:624〜634
Hout Pら, “Monoamine Reuptake Inhibitors in Parkinson’s Disease”, Parkinson’s Dis (2015), 2015:609428
Lopez−Lago MAら, “Genomic deregulation during metastasis of renal cell carcinoma implements a myofibroblast−like program of gene expression”. Cancer Res (2010), 70:9682〜9692
Skubitz KM, Skubitz AP “Differential gene expression in renal−cell cancer”. J Lab Clin Med. (2002) 140:52〜64。
Sonders MSら, “Multiple ionic conductances of the human dopamine transporter: the actions of dopamine and psychostimulants”. J.Neurosci. (1997), 17:960〜974。
Torres GEら, “Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function” Nat. Rev. Neurosci (2003), 4:13〜25
Wheeler DDら, “A model of the sodium dependence of dopamine uptake in rat striatal synaptosomes”. Neurochem. Res. (1993), 18:927〜936。
Claims (22)
- 個体における腎明細胞癌(ccRCC)の診断または治療のための方法における使用のための、標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは前記SLC6A3リガンドからなる、薬剤。
- 前記薬剤は、ccRCCの診断のための方法における使用のための放射性標識したSLC6A3リガンドを含むまたは前記SLC6A3リガンドからなる、請求項1に記載の薬剤。
- 前記方法は、前記薬剤を前記個体へ投与することおよび前記薬剤の存在の検出を含み、ここで前記中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、前記個体中のccRCCの存在または転移性ccRCCの存在を示す、請求項2に記載の薬剤。
- 前記方法は、前記薬剤を前記個体へ投与することおよび前記薬剤の存在の検出を含み、ここで前記腎の外側にあるおよび前記中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、転移性ccRCCの存在を示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
- a)放射性標識へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは前記SLC6A3リガンドからなる薬剤を個体へ投与するステップ
b)前記個体中の中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在を検出するステップ
を含み、ここで前記個体中の中枢神経系の外側にある前記薬剤の局在は、前記個体中のccRCCの存在または転移性ccRCCの存在を示す、個体におけるccRCCを診断するための方法。 - 前記SLC6A3リガンドは、123I、125I、11C、18F、76Br、99mTc、13N、15O、68Ga、89Zrおよび82Rbからなる群から選択される、放射性標識を含有するまたは前記放射性標識へ連結される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記SLC6A3リガンドは、123Iである、放射性標識を含有するまたは前記放射性標識へ連結される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記薬剤は、腎明細胞癌(ccRCC)の治療の必要のある個体における前記治療の方法における使用のための放射性標識、細胞毒性部分または免疫調節部分へ連結したSLC6A3リガンドを含むまたは前記SLC6A3リガンドからなる、請求項1に記載の薬剤。
- 前記SLC6A3リガンドは、アンフェタミン類似体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記SLC6A3リガンドは、コカイン類似体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記SLC6A3リガンドは、最高100nMでのSLC6A3についてのKi、および/または最高10,000nMでのSLC6A3についてのKdを有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記SLC6A3リガンドは、トロパン誘導体またはノルトロパン誘導体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記SLC6A3リガンドは、式I
の化合物であり、式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R2は、CO2−R6、C=N−O−R6またはヘテロアリール−R6であり、式中、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、フェニルまたはベンジルであり、ここで前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルフェニルまたはベンジルは任意に、1つ以上のハロゲンで置換され得、
R3は、C1〜3アルキル、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、ここで前記C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得、かつ
R4およびR5は個々に、−H、C1〜3アルキルまたはハロゲンであり、ここで前記C1〜3アルキルは任意に、ハロゲンで置換され得る、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬剤または方法。 - 前記SLC6A3リガンドは、式VII
の化合物であり、式中、
R1は、−HまたはL−Bであり、式中、
Lは、C1〜6アルキル、または−CH2CH2−Y−CH2CH2−であり、式中、
Yは、−NH−または−O−であり、かつ
Bは、−OH、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−H、−OR3、またはNHR2であり、式中、
R2は、−CO−アリールまたは−CO−ヘテロアリールであり、かつ
X1およびX2は独立して、−H、C1〜6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−C1〜6−アルキル、−NH2、−NR3R4であり、式中、
R3およびR4は独立して、−H、C1〜6アルキル、−CNまたはNO2である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤または方法。 - 前記SLC6A3リガンドは、GBR12909、GBR12935、1−ピペラジンプロパンアミン、4−[2−[4−アジド−3−(ヨード−)フェニル]エチル]−N,N−ビス(4−フルオロフェニル)−9(Cl)およびFMIPから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 放射性標識へ連結した前記SLC6A3リガンドは、β−CFT(WIN35,428)、β−CIT(RTI−55)、β−CCT(RTI−31)、β−CMT(RTI−32)、FECNT、β−CCT−FP(β−FPCT)、β−CBT、β−FECT(β−FE−CCT)、β−FETT(β−FE−CMT)、β−FIPCT(β−FiP−CCT)、β−CFT−FE、β−CFT−FP、β−CBT−FE、β−CIT−FP(FP−CIT)、β−CMT−FP(FP−CMT)、β−CBT−FP(FP−CBT)、β−CDCT、β−IP―CIT(RTI−121)、NS−2214(BMS−204756)、β−CIT−FE、β−CpFMT、β−CmFMT、β−CoFMT(o−FWIN)、β−CPPIT、FCT、E−IACFT(アルトロパン)、MCL301、MCL322、FE@CIT、FBCINT、FE−3FPT、PE2I、[11C]−2β−カルボメトキシ−3β−ルトロパン、2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−((E)−3−ヨード−プロパ−2−エニル)トロパン、[123I]−(1R)−2−β−カルボメトキシ−3−β−(4−ヨードフェニル)−トロパン、[123I]N−ω−フルオロプロピル−2β−カルボメトキシ−3β−(4−ヨードフェニル)−ノルトロパン、[99mTc]テクネチウム[2−[[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−2−イル]−メチル](2−メルカプトエチル)アミノ]−エチル]アミノ]エタンチオラト(3−)−N2,N2’,S2,S2’]オキソ−[1R−(エキソエキソ)]、[123I]−2β−カルボメトキシ−3β−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヨードプロパ−1−エン−3−イル)−オルトロパン、および[123I]−N−(3−ヨードプロペン−2−イル)−2−カルボメトキシ−3ベータ−(4−クロロフェニル)−トロパンからなる群から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
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