KR20180014086A - 전립선암 예후 방법 - Google Patents

전립선암 예후 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 전립선암을 갖는 환자를 진단하기 위해, 예를 들어, 상기 환자에 대한 예후를 확립하기 위해 유전자 발현 시그너처를 결정하기 위한, 예를 들어, 1차 치료 후 상기 환자가 공격적 또는 지연성 질환을 발병할 소인을 결정하기 위한, 및/또는 이용 가능한 치료요법에 대한 환자의 동정 및 계층화를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용되는 제품, 예를 들어, 키트, 소프트웨어 등에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 개시된 방법들 중 임의의 하나로 진단되거나, 동정되거나, 계층화된 환자의 치료에 사용하기 위한 치료요법에 관한 것이다.

Description

전립선암 예후 방법
본 발명은, 전립선암을 갖는 환자를 진단하기 위해, 예를 들어, 상기 환자에 대한 예후를 확립하기 위해 유전자 발현 시그너처(signature)를 결정하기 위한, 예를 들어, 1차 치료 후 상기 환자가 공격적 또는 지연성(indolent) 질환을 발병할 소인(predisposition)을 결정하기 위한, 및/또는 이용 가능한 치료요법에 대한 환자의 동정 및 계층화(stratification)를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용되는 제품, 예를 들어, 키트, 소프트웨어 등에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본원에 개시된 방법들 중 임의의 하나로 진단되거나, 동정되거나, 계층화된 환자의 치료에 사용하기 위한 치료요법에 관한 것이다.
암은 세포 그룹이 비조절된 증식, 공격 및 때로는 전이를 나타내는 질환의 한 부류이다. 암의 이들 세가지 악성 성질은 이들을 자가-제한적이거나, 공격 또는 전이하지 않는 양성 종양과 구분된다.
전립선암(Prostate Cancer)(PCa)은 남성에서 가장 흔히 발생하는 비-피부 악성 종양으로 2008년에 전세계적으로 900,000개의 새로운 사례가 진단되는 것으로 추산된다. 고령화 인구로 인해, PC의 발병률은 향후 몇년간 급격히 증가할 것이다. 전립선-특이적 항원(prostate-specific antigen)(PSA)의 혈중 농도를 결정함에 의한 통상의 진단, 수지 직장 검사(digital rectal exam)(DRE) 및 경직장 초음파 분석(transrectal ultrasound analysis)(TRUS)은 비암성 양성 전립선 병태의 상당한 1차적 과다 진단(first-line over-diagnosis)을 유도한다: 미국에서만 연간 대략 100만건의 전립선 생검을 실시하여 약 250,000건의 새로운 사례를 발견하며 약 75%는 불필요하게 수행되어 환자에서 실질적 합병증(요로성 패혈증, 출혈, 요폐)과 > 20억 달러(생검 과정당 ~2,100 달러)의 총 비용 둘다를 초래한다. 음성 생검을 갖는 100명의 남성 중 적어도 4명은 부작용으로 인해 입원할 가능성이 있고 10,000명의 생검 환자 중 9명은 현재 사용된 절차로부터 사망할 위험에 처해 있다.
미국에서 매년 새로 발견되는 대략 250,000건의 PCa 사례 중에서, 약 200,000건은 처음에는 국소화된 질환, 즉 전립선 기관에 국한된 암으로 특징지어 진다. 상기 병태는 방사선 치료요법과 같은 1차 치료 접근법, 또는 특히 수술(전립선절제술)에 의한 전립선의 부분적 또는 전체 제거에 의해 어느 정도는 치료가능하다. 그러나, 이러한 중재는 전형적으로, 전립선절제술의 매우 흔한 결과로서 심각한 부작용, 특히 요실금 및/또는 발기 부전을 동반한다. 근치적 전립선절제술(radical prostatectomy)을 받은 남성의 50% 이하가 요실금이 발병한다. 연구는, 수술 1년 후 15% 내지 50%의 남성이 여전히 이러한 문제들을 토로하고 있음을 보여주었다. 발기 문제도 마찬가지로 근치적 전립선절제술(RP)의 심각한 부작용이다. 수술 받은 남성의 약 절반만이 발기 능력의 일부를 되찾을 수 있다. 추가로, 국소화된 PCa에 대해 통상적으로 적용되는 모든 치료는 비용이 많이 들며(전형적으로 20 내지 30,000달러 정도), 미국에서는 매년 50억 달러의 직접 비용이 발생한다.
미국에서 임상적으로 국소화된 질환으로 진단을 받은 남성 ~200,000명 중에서, 50% 이하는 매우 낮은 또는 낮은 위험 암을 갖는다. 따라서, NCCN(National Comprehensive Cancer Network)(국가 종합 암 네트워크)은 최근에 낮은 위험 질환을 갖는 환자를 위한 순하고 간편한 치료 대안으로서 능동적 감시(active surveillance)(AS)를 확대하기 위해 이들의 PCa 치료 가이드라인을 개정하였다. 적절한 환자를 AS로 언급함에 의해, 이러한 환자에 대한 ?꼭? 질은 1차 치료를 받은 남성과 비교하여 상당히 개선되고 AS에 대한 5년 비용은 환자당 10,000달러 미만인 것으로 보고된다.
더욱이, 수술(대 AS)이 주어진 환자에 대한 선택 치료로서 선택되는 경우, 환자의 종양의 잠재적 공격성에 따라 수술의 정도를 계층화하는 것이 상당한 이점이다. 예를 들어, 신경-보존 수술 기술(nerve-sparing operation technique)은 예측된 낮은-위험 질환을 갖는 남성에게 보다 일반적으로 적용되어 근치적 전립선절제술의 효능-관련 부작용을 최소화시킬 수 있다. 또한, 유럽 비뇨기과 학회(European Association Of Urology)(EAU)의 최신 전립선암 가이드라인에 따르면, 확대 림프절 절제술은 절차가 복잡하고 시간 소모적이고 보다 제한된 절차에 비해 보다 높은 합병증 발생률과 관련된다는 사실에도 불구하고 예측된 고-위험 암의 경우에 추천된다. 결과적으로, 덜 제한된 림프절 절제술은 림프절 전이의 약 50%를 소실하는 것으로 밝혀졌고, 국소화된 전립선암을 갖는 남성의 관리는 각 환자에 대한 가장 최적의 케어를 제공하기 위한 개별 종양의 공격 잠재력의 고도로 정확한 수술전 예측을 필요로 한다.
미국 제2013/196321 A1호는 임상적 결과의 가능성에 관한 정보를 제공하고, 위험 분류를 동정하고 치료 결정을 용이하게 하기 위해 전립선암 환자 기원의 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 측정을 포함하는 분자 검정을 기재한다. 상기 참조문헌은, 예를 들어, 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로 정규화된(normalized), 상기 검정에서 분석될 다수의 유전자를 개시하고 있다. 추가로, 검정 및 컴퓨터 기반 시스템을 수행하기 위한 유전자-특이적 프로브 및/또는 프라이머를 포함하는 키트, 알고리즘 및 발현 수준의 분석을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품이 또한 기재되어 있다.
문헌[The article "DYRK2 controls the epithelial-mesenchymal transition in breast cancer by degrading Snail" by Mimoto Rei et al. in Cancer Letters (2013), Volume 339, Number 2, pages 214-225]은 DYRK2가 인간 유방암 조직에서 하향 조절되고 낮은 DYRK2-발현 종양을 갖는 환자가 높은 SYRK2-발현 종양을 갖는 환자들 보다 더 나쁜 결과를 가짐을 개시한다. 저자들은 DYRK2가 유방암에 대한 강력한 예후 마커라고 결론짓고 추가로 DYRK2가 폐암, 결장암 및 전립선암에서도 하향-조절되는 것으로 밝혀졌음을 입증했다.
WO 제2010/131194 A1호는 악성 호르몬 민감성 전립선암에 대한 마커로서 PDE4D7에 관한 것이고 PDE4D7의 수준을 결정하는 단계를 포함하는 악성 호르몬 민감성 전립선암을 진단하고, 검출하고, 모니터링하고, 예후하기 위한 방법을 개시하고 있다. 또한, 특정 암 치료요법에 대한 적격성에 대해 개체를 동정하기 위한 방법 뿐만 아니라 PDE4D7 발현 생성물에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 또는 프로브를 포함하는, 상기 방법을 수행하기 위한 조성물이 기재되어 있다.
WO 제2014/153442 A2호는 특정 마커 유전자의 발현 수준의 결정을 포함하는 난소암의 진단, 예후 및 치료 방법을 개시하고 있다. 상기 발현 수준은 지수로 전환되고, 여기서, 상기 유전자들은 상향-조절된 유전자들의 발현 수준으로부터 하향-조절된 유전자의 발현 수준을 공제한 것과 동등하게 영향을 받는다.
본 발명은 목적하는 바이오마커 유전자 (또한 마커 유전자라고도 언급됨)의 유전자 발현 프로필, 시그너처 또는 패턴의 동정 및 용도에 관한 것이고 이는 전립선암과 임상적으로 관련된다. 특히, 본 발명은 생물학적 샘플로부터 수득된 핵산, 바람직하게는 바이오마커 유전자의 전사체의 유전자 발현 분석, 및 공격적 및 지연성 질환, 환자 생존 및 전립선암 재발과 관련된 바이오마커 유전자의 동정을 기준으로 한다. 이들 마커 유전자의 발현 분석은 환자를 공격적 및 지연성 질환을 갖는 환자와 상응하는 불량한 또는 양호한 예후를 갖는 환자로 분류하는데 사용될 수 있는 전립선암 진행 지수(Prostate Cancer Progression Index)(PCPI)를 제공하는데 사용될 수 있다.
추가로, PCPI는 또한 이전에 임상적으로 진단되고 치료된 대상체에서 질환의 진행을 예측하고 이들의 개별 PCPI에 따라 환자를 계층화하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, PCPI는 전립선암 환자의 진단, 예후 및 치료에 관한 개인 맞춤식 의약에 매우 도움이 되는 파라미터를 제공한다. PCPI는 단독으로 또는 환자의 개인 질환 상태 또는 질환 단계에 대한 정보를 제공하는 다른 수단 및 방법과 조합하여 사용될 수 있다.
담당의 및/또는 병리학자는 환자, 예를 들어, 공격적 및 지연성 전립선암 형태를 발병할 소인을 갖는 환자들을 진단하고, 동정하고, 예후하고, 분류하고/하거나 계층화하기 위한 다른 방법에서 수득된 결과를 확인하기 위해 PCPI를 유리하게 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된 방법 및 수단은 환자에 대한 최상의 치료를 찾고 부작용으로 인해 위험하고 때로는 더 이상 필요치 않고 대중 건강 시스템에 막대한 비용을 유발하는 불필요한 수술 또는 다른 치료를 피하기 위해 양호한 진단, 예후 등을 확립하는데 도움이 된다.
발명의 하나의 양상은,
시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형에 대한 유전자 발현 수준을 결정하여 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 수득함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로,
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고/하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고/하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로,
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로,
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로,
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하거나;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은 추가로,
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고;
대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
발명의 또 다른 양상은,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고/하거나;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고/하거나;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암 양성 또는 전립선암 음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필이 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 임의로 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하거나,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하거나,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하거나;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하거나;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 방법은,
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고;
대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함을 포함한다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 전립선암으로 진단된 환자이다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체 발현 프로필은 대상체 기원의 샘플로부터 수득된다.
본 발명의 다양한 양상의 특정 구현예에서, 상기 샘플은 세포주이다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 상기 환자는 (a) 새로 전립선암을 진단받은 환자들, (b) 전립선암에 대한 1차 치료를 받은 환자들을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 양상의 구현예에서, 상기 환자는 이전에 임상적으로 국소화된 전립선암을 앓는 것으로 진단되었다.
본 발명의 다양한 양상의 구현예에서, 1차 치료는 전립선 수술, 전립선 제거, 방사선치료요법, 화학치료요법, 제한된 또는 연장된 림프절 제거술로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 양상의 구현예에서, 그룹 (a)의 환자는 하기의 방법 중 적어도 하나에 적용된 새로 전립선암을 진단받은 환자로부터 추가로 선택된다: 전립선-특이적 항원(PSA)의 혈액 수준의 결정, 수지 직장 검사(DRE) 및 경직장 초음파 분석(TRUS) 및 전립선의 생검.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 미리 결정된 기간은 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 10년, 또는 적어도 15년이다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 하나 이상의 프로브 및/또는 하나 이상의 프로브 세트를 사용하여 mRNA 발현을 검출함에 의해 결정된다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 증폭 기반 방법 및/또는 마이크로어레이 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 RNA 서열분석, PCR, qPCR 또는 다중(multiplex)-PCR에 의해 결정된다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 환자 발현 프로필은 전립선암 진행 지수(PCPI)로 전환된다.
하나의 구현예에서, 상기 전립선암 진행 지수는 하기 식에 따라 계산된다:
PCPI = (GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)
여기서, GEV_av_GOI_up은 상향-조절된 유전자의 평균 유전자 발현 값이고, GEV_av_GOI_down은 하향-조절된 유전자의 평균 유전자 발현 값이고, 상기 값들은 각각의 대상체 샘플당 정규화된 유전자 발현 데이터를 기준으로 결정된다. PCPI 계산은 본원에 기재된 바와 같은 다른 임상적 적용에서 예후의 양호한 예측 또는 양호한 수행능을 부여할 수 있다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 시그너처 유전자 세트의 발현 수준은 표준 유전자의 발현으로 정규화되고, 바람직하게는 상기 표준 유전자는 하우스키핑 유전자이고, 보다 바람직하게는 상기 하우스키핑 유전자는 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A 또는 B2M이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 대상체를 COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현이 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 상향-조절되는 경우 전립선암-양성으로 분류하고, 여기서, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현은 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현과 비교하여 하향-조절되거나; 대상체를 COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현이 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 하향-조절되는 경우 전립선암-음성으로 분류하고, 여기서, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현은 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 상향-조절된다. 선택된 유전자는 분류에서 양호한 수행능을 부여할 수 있다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 대상체를 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 미만인 경우 양호한 예후를 갖는 것으로 분류하거나, 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 초과인 경우 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고/하거나; 대상체를 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 초과인 경우 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 분류하거나, 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 미만인 경우 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖지 않는 것으로 분류한다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체를 결정된 예후 또는 결정된 소인에 따라 공격적 질환 대 비-공격적 질환의 위험에 대해 계층화하고/하거나; 결정된 예후 또는 결정된 소인에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 적합한 암 치료를 제공함을 추가로 포함한다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 암 치료는 전립선 수술, 전립선 제거, 방사선치료요법, 화학치료요법, 호르몬치료요법, 제한된 또는 연장된 림프절 제거술 또는 이의 조합, 바람직하게는 호르몬치료요법 및 방사선치료요법의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 질환 진행에 민감한 불량한 예후 또는 전립선암의 소인은 전립선 수술, 전립선 제거, 화학치료요법, 방사선치료요법, 제한된 또는 연장된 림프절 절제술로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료들 중 임의의 하나 이상을 사용하여 치료받는 대상체의 적격성을 나타낸다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 공격적 전립선암에 대한 소인은 재-생검, 전립선 수술, 전립선 제거, 화학치료요법, 방사선치료요법, 호르몬치료요법, 제한된 또는 연장된 림프절 절제술 또는 이의 조합, 바람직하게는 호르몬치료요법과 방사선 치료요법의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료에 대한 적격성을 나타낸다.
본 발명의 다양한 양상의 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 단계들 중 하나의 결과를 사용자 인터페이스 장치, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체, 모니터 또는 네트워크의 일부인 컴퓨터에 표시하거나 출력함을 추가로 포함한다.
추가의 양상은,
시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형에 대한 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 포함하고;
임의로 상기 언급된 유전자들 이외의 도 1 또는 도 2에 열거된 유전자 세트의 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 추가로 포함하고;
임의로 표준 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 표준 유전자는 하우스키핑 유전자이고, 보다 바람직하게는 상기 하우스키핑 유전자는 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A 또는 B2M인, 생성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은, 예를 들어, PCR 키트, RNA-서열분석 키트, 또는 마이크로어레이 키트, 바람직하게는 DNA 마이크로어레이 키트를 포함하는 키트이다. 또 다른 구현예에서, 상기 생성물은 마이크로어레이이다. 상기 생성물은 본원에 기재된 바와 같은 수준을 결정하기 위해 효율적인 방식을 제공할 수 있고 따라서 본원에 기재된 바와 같은 임상적 적용에서 양호한 수행능을 부여할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 생성물이거나, 상기 생성물은 전립선암의 진단을 위한, 전립선암으로 진단된 환자에 대한 예후를 확립하기 위한, 전립선암으로 진단된 환자의 계층화를 위한, 전립선암을 갖는 환자에서 공격적 또는 지연성 암에 대한 소인의 결정을 위한 생성물이다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 도 1 또는 도 2 중 어느 하나에 의해 포함되는 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자의 유전자 발현의 분석에서 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드 프로브 서열을 각각 포함하는 핵산 분자 세트를 포함하는 조성물이다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 상기 정의된 바와 같은 전립선 발현 프로필 및/또는 PCPI를 결정하기 위해 유전자 세트에서 각각의 유전자에 대해 도 1 또는 도 2에 열거된 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자, 상기 유전자내 암호화 서열에 상보적이고 이에 하이브리드화될 수 있는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 프로브를 포함하는 핵산 어레이이다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 전립선암의 진단을 위한, 전립선암으로 진단된 환자에 대한 예후를 확립하기 위한, 전립선암으로 진단된 환자의 계층화를 위한, 본원에 기재된 방법 중 임의의 하나에 따른 전립선암을 갖는 환자에서 공격적 또는 지연성 전립선암에 대한 소인의 결정을 위한 키트이고, 이는 a) 본원에 정의된 바와 같은 어레이, b) 키트 제어; 및 c) 임의로 사용 지침서를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 생물학적 샘플로부터 수득된 핵산의 발현 분석을 위한 핵산 어레이이고, 여기서, 상기 어레이는 도 1 또는 도 2에서 언급되는 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자에 의해 암호화된 핵산 또는 이의 단편의 특이적 결합을 위해 적합한 프로브를 포함하는 기질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 생성물은 도 1 또는 도 2에서 언급되는 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자에 의해 암호화된 핵산 또는 이의 단편을 특이적으로 증폭시키고 검출하기 위한 시약을 포함하는 PCR에 대한 제품이다.
본 발명의 추가의 양상은 적격인 것으로 동정된 환자의 치료에 사용하기 위한 전립선 수술, 전립선 제거, 방사선치료요법, 호르몬치료요법, 제한된 또는 연장된 림프절 제거술 또는 이의 조합으로부터 선택되는 치료요법에 관한 것이고, 여기서, 상기 환자는 본 발명의 방법에 정의된 바와 같이 공격적 전립선암에 대한 소인을 갖는 것으로 진단된다.
본 발명의 추가의 측면은 컴퓨터에서 수행되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 방법 중 임의의 하나의 하나 이상의 단계 또는 모든 단계를 수행하는, 통신 네트워크로부터 다운로드 가능하거나 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장된 컴퓨터 판독가능한 코드를 포함하는, 컴퓨터 프로그램 제품에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 여기에 저장된 실행가능한 프로그램을 갖는 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 매체에 관한 것이고, 여기서, 상기 프로그램은 본 발명의 임의의 방법의 하나 이상의 단계를 수행하도록 마이크로프로세서에 지시한다.
여전히 본 발명의 추가의 양상은 도 1 또는 도 2에 언급된 유전자 또는 상기된 유전자에 의해 암호화된 핵산 (또는 이의 단편)의 유전자 발현 분석을 위한 장치에 관한 것이고, 여기서, 상기 장치는 바람직하게 다음을 포함한다:
a) 임상적 결과와 관련된 표준 유전자 발현 값을 포함하는 기록을 포함하는 데이터베이스(각각의 표준 프로필은 도 1 또는 도 2에 열거된 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자 세트의 발현 수준을 포함한다), 및/또는
b) 유전자 세트의 유전자 발현 값의 선택을 수용하고/하거나 입력할 수 있는 사용자 인터페이스(상기 세트는 데이터베이스내 유전자 표준 발현 프로필과 비교하는데 사용하기 위해 도 1 또는 도 2에 열거된 유전자 또는 상기된 바와 같은 유전자를 포함한다);
c) 유전자 세트의 발현 수준에 따른 임상적 예후의 예측을 표시하는 출력.
여전히 본 발명의 추가의 양상은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 본 발명의 생성물을 포함하는 시스템 및 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품 또는 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 본 발명의 핵산의 유전자 발현 분석을 위한 장치 또는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 장치에 관한 것이다.
도 1은 대중에게 이용 가능한 연구 데이터로부터 유래되는, 분석된 유전자 후보물을 포함하는 표를 보여준다.
도 2는 PCPI를 만들기 위해 분석된 57개 유전자 후보물을 포함하는 표를 보여준다.
도 3은 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE25136, GSE16560, GSE10645에 대한 1차 치료(전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 원거리 전이의 1차 발생 종점을 예측하기 위한 PCPI_18 또는 PCPI_17의 수행능에 대한 개요를 보여준다.
도 4는 데이터 세트 GSE46691에 대한 1차 치료 후 10 내지 15년 이내 원거리 전이의 1차 발생 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능을 보여준다.
도 5는 전처리 PSA, 생검 또는 병리학 글리슨(Gleason) 스코어, 또는 임상/병리 질환 단계와 같은 표준 임상 파라미터와 비교하여 다변수 COX 회귀 분석에서 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE16560, GSE10645에 대한 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 원거리 전이의 1차 발생 종점을 예측하기 위한 PCPI_18 또는 PCPI_17의 수행능을 보여준다. PCPI 및 개별 임상 파라미터에 대한 카이 제곱(Chi Square) 및 위험 비(Hazard Ratio)는 각각의 개별 데이터 세트에 대해 나타낸다.
도 6은 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE25136에 대한 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 생화학적 질환 재발(BCR)의 1차 발생 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능에 대한 개요를 보여준다.
도 7은 전처리 PSA, 생검 또는 병리 글리슨 스코어 또는 임상/병리 질환 단계와 같은 표준 임상 파라미터와 비교하여, 다변수 COX 회귀 분석에서 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE25136에 대한 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 생화학적 질환 재발(BCR)의 1차 발생 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능을 보여준다.
도 8은 능동적 감시(AS) 또는 능동적 치료(예를 들어, 전립선절제술, 방사선치료요법 및 호르몬치료요법)를 위한 예를 들어, 환자 계층화에 대한 임상적 결정 판단을 지지하기 위한 PCPI_18에 대한 ROC 곡선 컷-오프 분석을 보여준다.
도 9는 목적하는 유전자에 특이적인 프라이머 및 프로브 서열 뿐만 아니라, 이들의 전사체 ID, 단백질 ID와 함께 본원에서 언급된 목적하는 유전자를 열거한다.
도 10은 표준 유전자에 특이적인 프라이머 및 프로브 서열 뿐만 아니라 이들의 전사체 ID, 단백질 ID와 함께 본원에 언급된 표준 유전자를 열거한다.
도 11은 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 웹페이지(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp)의 가이드라인으로부터 추론될 수 있는 바와 같은 PCPI_19 및 NCCN 임상 위험 특성에 따라 분류된 422명 환자들에 대한 5 내지 10년 초과로 상이한 재발 위험의 분석을 보여준다.
도 12는 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 웹페이지(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp)의 가이드라인으로부터 추론될 수 있는 바와 같은 GPSu 스코어 및 NCCN 임상 위험 특성에 따라 분류된 407명의 환자들에 대한 5 내지 10년 초과로 상이한 재발 위험의 분석을 보여준다.
도 13은 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 웹페이지(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp)의 가이드라인으로부터 추론될 수 있는 바와 같은 CCP 스코어 및 NCCN 임상 위험 특성에 따라 분류된 407명의 환자들에 대한 5 내지 10년 초과로 상이한 재발 위험의 분석을 보여준다.
본 발명은 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만 이러한 기재는 제한적인 것으로 해석되지 말아야 한다.
본 발명의 예시적 구현예를 상세하게 기재하기 전에, 본 발명을 이해하기에 중요한 정의가 주어진다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같은, 단수 형태 "a" 및 "an"은 또한 달리 명백하게 지시되지 않는 한 각각의 복수를 포함한다.
본 발명과 관련하여 용어 "약" 및 "대략적으로"는 해당 특징의 기술적 효과를 여전히 보장하기 위해 당업자가 이해하는 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로는 ±20%, 바람직하게는 ±15%, 보다 바람직하게는 ±10%, 심지어 보다 바람직하게는 ±5%의 지시된 수치 값으로부터의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어진(consisting of)"은 용어 "로 구성되는(comprising of)"의 바람직한 구현예인 것으로 고려된다. 이후 그룹이 적어도 특정 수의 구현예를 포함하도록 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 단지 이들 구현예로 이루어진 그룹을 포함하는 것을 의미한다.
추가로, 본원의 기재 및 청구항에서 용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등은 유사 요소들 간을 구분하기 위해 사용되고 반드시 순차적 순서 또는 연대 순서를 위한 것은 아니다. 이와 같이 사용되는 용어는 적절한 상황하에 상호교환가능하고 본원에 기재된 발명의 구현예가 본원에 기재되거나 설명된 것 이외의 순서로 작동할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.
용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등의 경우는 단계들 사이에 시간이 없거나 시간 간격 일관성이 없는, 즉 단계들이 동시에 수행될 수 있거나, 본원의 상기 또는 하기에 제시된 바와 같이 본원에 달리 언급되지 않는 한 단계들 사이에 초, 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 심지어 수년의 시간 간격이 있을 수 있는 방법의 단계들 또는 용도에 관한 것이다. 본 발명은 이들이 다양할 수 있으므로 본운에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 단백질, 세균, 벡터, 시약 등에 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이고 단지 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명과 관련하여 용어 "시그너처 유전자(들)", 마커 유전자(들), 또는 "목적하는 유전자(gene of interest)(GOI)"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 이의 발현 수준이 본 발명의 방법에서 결정되는 바이오마커를 지정할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이들 유전자들은 본 발명의 도 2에 도시되어 있고 청구항에서 뿐만 아니라 하기에 명백하게 언급된다. 따라서, 본 발명은 1차 치료 후 또는 초기 전립선암 진단 후 수득된 전립선암 조직에서의 발현을 초기 전립선암 진단 전 및/또는 초기 전립선암-특이적 치료 전에 수득된 전립선암 조직에서의 발현과 비교하는 경우 이의 발현이 상향-조절되거나 하향-조절되는 마커 유전자(들)에 관한 것이다. 1차 치료 후 또는 초기 전립선암 진단 후 수득된 조직에서의 마커 유전자 발현은 환자 결과 파라미터들, 예를 들어, 생화학적 재발, 전이의 발병, 골암 및/또는 사망과 상호관련될 수 있다.
발현 값이 본 발명의 방법과 관련하여 결정된 경우, 개별화된 "유전자 발현 프로필"이 수득되고 이는 샘플에서 또는 대상체에서 GOI의 유전자 발현 값을 반영한다. 후자의 경우에, 발현 값은 또한 "대상체 발현 프로필"로서 언급된다. 상기 샘플 발현 프로필 및/또는 대상체 발현 프로필은 시간의 함수로서 변화할 수 있는 것으로 주지된다. 예를 들어, 전립선암 진단받은 환자의 치료학적 치료 전 후 유전자 발현 프로필은 상이할 수 있다. 유사하게는, 전립선암 세포를 함유하는 샘플에서 발견되는 유전자 발현 프로필은 전립선암 세포를 함유하지 않는 샘플에서 발견되는 것들과 상이하다.
따라서 본원에 사용된 용어 "마커 유전자(들)" 또는 "목적하는 유전자(들)"은 이의 발현 수준이 대조군 수준과 비교하는 경우, 바람직하게는 상이한 시점에서, 예를 들어, 초기 진단에서, 1차 치료 직후 또는 후, 즉, 초기 진단 또는 1차 치료 후 수개월 또는 수년에 수득된 전립선 조직에서의 발현과 비교하는 경우, 상기 세포 또는 조직 또는 이의 일부 또는 단편을 포함하는 전립선암 세포 또는 조직 또는 임의의 유형의 샘플에서 상향-조절되거나 하향-조절된다. 상기 용어는 상기 유전학적 유니트 또는 서열의 임의의 발현 생성물, 특히 mRNA 전사체를 언급한다. 마커 유전자 또는 목적하는 유전자가 처음으로 조사되는 경우, 즉, 환자가 처음으로 전립선암을 갖는 것으로 의심되는 경우, 또한 정상 조직 또는 양성 전립선 종양 조직으로부터 유래된 추가의 대조군 물질을 사용하는 것이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "발현 수준"은 한정된 수의 세포 또는 한정된 조직 부분으로부터 유래될 수 있는 마커 유전자 전사체(들)의 양, 바람직하게는 표준 핵산(예를 들어, RNA) 추출 과정에서 수득가능한 전사체의 양을 언급한다. 적합한 추출 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "대조군 수준"(또는 "대조군 상태")은 이의 병태 또는 질환 상태, 예를 들어, 비-암성, 정상 또는 양성 전립선 종양, 진행성 전립선암 등은 공지되어 있는 환자/환자들로부터 이전에 수거되고 저장된 샘플(들)을 사용함에 의해 시험 샘플과 동시에 및/또는 유사하거나 상응하는 조건하에 결정될 수 있는 발현 수준에 관한 것이다. 공격적 대 지연성 암에 대한 소인을 결정하기 위해, 대조군 수준은 바람직하게는 후기 단계, 예를 들어, 1차 치료 후 결정된 GOI의 발현과 비교되는 초기 진단을 확립하기 위해 수득된 암 조직에서 결정된다. 용어 "질환 상태" 또는 "암성 질환 상태"는 비-암성 세포 상태와 말기 암성 세포 상태(를 포함하는) 간의 세포 또는 분자 조건의 임의의 상태 또는 유형에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 용어는 비-암성 세포 상태 (및 이를 배제하는)와 말기 암성 세포 상태(를 포함하는) 간의 유기체에서 상이한 암성 증식/발병 단계 또는 종양 발병 수준을 포함한다. 상기 발병 단계는 UICC에 의해 정의된 바와 같은, 예를 들어, 단계 0 및 I 내지 IV의 악성 종양의 TNM(종양, 결절, 전이) 분류 시스템의 모든 단계를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 TNM 단계 0 전의 단계, 예를 들어, 당업자에게 공지된 암 바이오마커가 변형된 발현 또는 발현 패턴을 보여주는 발병 단계를 포함한다.
상기 언급된 바와 같은 발현 수준은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준일 수 있다.
본 발명과 관련하여 용어 "암성"은 상기 본원에 정의된 바와 같은 암성 질환 상태에 대한 것이다.
본 발명과 관련하여 용어 "비-암성"은 양성 또는 악성 증식이 검출될 수 없는 병태에 대한 것이다. 상기 검출을 위해 적합한 수단은 당업계에 공지되어 있다.
상기 발현 대조군 수준은 질환 상태가 공지된 대상체 기원의 샘플 중에 본 발명의 마커 유전자(들)의 이전에 결정된 발현 수준(들)을 분석함에 의해 수득된 결과에 기반한 통계학적 방법에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 상기 대조군 수준은 이전에 시험된 환자, 조직 또는 세포 기원의 발현 패턴 또는 발현 수준의 데이터베이스로부터 유래될 수 있다. 상기 대조군 수준은 전립선암, 예를 들어, 호르몬-독립적 또는 호르몬-내성 전립선암을 앓는 것으로 진단된 환자로부터 유래된 표준 샘플로부터 결정될 수 있다. 더욱이, 시험될 생물학적 샘플에서 본 발명의 마커 유전자의 발현 수준은 다수의 대조군 수준과 비교될 수 있고, 이의 대조군 수준은 다수의 표준 샘플로부터 결정된다. 대상체 유래된 생물학적 샘플의 것과 유사한 조직 유형으로부터 유래된 표준 샘플로부터 결정된 대조군 수준을 사용하는 것이 고려된다. 특히 질환 상태가 상기 본원에 정의된 바와 같이 암성인 환자로부터 유래된 샘플(들)을 사용하는 것이 바람직하다.
본원에 기재된 마커 유전자를 사용하는 전립선암의 일반 진단학적 방법에서, 또한 양성 또는 악성 증식이 검출될 수 없는 건강한 병태를 제공하는 대상체의 조직에서의 대조군 수준을 결정할 수 있다. 또한 상기 본원에 정의된 양성 전립선 종양을 갖는, 즉, 양성 증식이 검출될 수 있는 건강한 병태를 제공하는 환자/환자들로부터 유래된 샘플(들)을 사용하는 것이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "양성 전립선 종양"은 암의 모든 3개의 악성 성질이 없는, 즉 비제한적으로, 공격적 방식으로 성장하지 않고, 주변 조직을 공격하지 않고 전이하지 않는 전립선 종양을 언급한다. 전형적으로, 양성 전립선 종양은 암의 공격적 성질이 없는 온화하고 비-진행성 전립선 전이 또는 부종 질환을 의미한다. 추가로, 양성 전립선 종양은 전형적으로 캅셀화되고 따라서 악성 방식으로 행동하는 이들의 능력이 억제된다. 양성 종양 또는 건강한 병태는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 독립적 분자, 조직학적 또는 생리학적 방법에 의해 결정될 수 있다.
대안적으로, 표준 샘플은 세포주, 예를 들어, 불멸화된 암 세포주로부터 유래된 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 전립선암 세포주로부터 유래된 물질은 본 발명에 따라 표준 샘플에 포함될 수 있다. 바람직한 암 세포주의 예는 세포주 PC346P, PC346B, LNCaP, VCaP, DuCaP, PC346C, PC3, DU145, PC346CDD, PC346Flul, PC346Flu2를 포함한다.
추가의 바람직한 대안에서, 표준 샘플은 임상 환경에서 수득된 대상체/환자 조직 또는 조직 패널 또는 조직 수거물로부터 유래될 수 있다. 상기 샘플은, 예를 들어, 수술을 받은 남성 환자로부터 수득될 수 있다. 상기 샘플은 임의의 적합한 조직 유형으로부터, 예를 들어, 전립선 조직 또는 림프절로부터 유래될 수 있다. 환자 조직 수거물의 바람직한 예는 수술 절차(예를 들어, 전립선절제술)로부터 유래된다.
더욱이, 공지된 질환 상태를 갖는 집단, 예를 들어, 양성 전립선 종양을 갖는 집단 또는 건강한 집단에서 본 발명의 마커 유전자(들)의 발현 수준의 표준 값을 사용하는 것이 고려된다. 표준 값은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 평균 ±2SD(표준 편차) 또는 평균 ±3SD의 범위는 표준 값으로서 사용될 수 있다.
추가로, 상기 대조군 수준은 또한 이의 질환 상태가 암성인 것으로 공지된, 즉 전립선암을 앓는, 특히 공격적 전립선암을 앓는 것으로 독립적으로 진단된 환자/환자들로부터 이전에 수거되고 저장된 샘플(들)을 사용함에 의해 시험 샘플과 동시에 및/또는 유사하거나 상응하는 조건하에 결정될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 암성이 아닌 것으로 공지된 생물학적 샘플로부터 결정된 대조군 수준은, 예를 들어, 건강한 조직 샘플 또는 양성 전립선 종양 샘플이고 "정상 대조군 수준"으로 불리운다.
대조군 수준이 암성 생물학적 샘플, 특히 이에 대한 전립전암이 독립적으로 진단된 환자 기원의 샘플로부터 결정된 경우, "암성 대조군 수준"으로서 지정될 수 있다.
용어 "전립선암"은 전립선의 세포가 돌연변이되고 제어 불가능하게 증식하기 시작하는 경우 일어나는 남성 생식계에서 전립선암에 대한 것이다. 전형적으로, 전립선암은 상승된 수준의 전립선-특이적 항원(PSA)과 연관된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 용어 "전립선암"은 4.0 초과의 PSA 수준을 보여주는 암에 대한 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 용어는 2.0 초과의 PSA 수준을 보여주는 암에 대한 것이다. 용어 "PSA 수준"은 혈중 PSA의 농도를 ng/ml 단위로 언급한다.
용어 "전립선암"은 또한 이들의 성장 또는 증식에 관련되는 한 남성 호르몬 자극에 대해 민감한 전립선암 또는 전립선암 세포주를 포함한다. 용어 "민감한"은 전립선암 또는 전립선암 세포주가 남성 호르몬의 존재하에 생화학적 또는 세포 반응 패턴을 보여주지만 성장 및/또는 증식을 위해 남성 호르몬을 필요로 하는 상황에 대한 것이다. 따라서 호르몬-민감성 전립선은 PIN(전립선 상피내 신생물)과 같은 악성전(pre-malignant) 형태로부터 발병된 악성 전립선 종양으로서 이해되고, 이의 성장이 여전히 남성 호르몬 안드로겐의 존재에 의존하는 사실을 특징으로 한다. 대조적으로, 상기 종양이 호르몬 고갈 치료요법에 의해 치료되면, 상기 암은 전형적으로 안드로겐의 존재와 무관하게 성장하는 호르몬-내성 형태로 발전한다.
용어 "호르몬-내성 전립선암"은 전립선암 또는 전립선암 세포주의 성장 및 증식이 남성 호르몬 자극에 내성임을 의미한다. 상기 용어는 또한 항-호르몬, 바람직하게는 상기 본원에 정의된 바와 같은 항-안드로겐의 투여에 더 이상 반응할 수 없는 후기 전립선암 발병 단계에 대한 것이다.
본원에 사용된 용어 "남성 호르몬"은 안드로겐, 바람직하게는 테스토스테론, 안드로스테네디온, 디하이드로테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론, 안드로스테네디올 또는 안드로스테론을 언급한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 악성, 호르몬-민감성 전립선암 또는 전립선암으로의 진행을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 마커로서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명과 관련하여 용어 "상향-조절된" 또는 "상향-조절된 발현 수준" 또는 "발현 수준의 증가"(동의어로 사용될 수 있음)는 분석될 상황, 예를 들어, 환자의 샘플로부터 유래될 수 있는 상황, 및 정상 대조군 수준 또는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 전립선 종양 또는 암 단계로부터 유래될 수 있는 암성 대조군 수준일 수 있는 표준 지점 간의 발현 수준에서의 상승을 지칭한다. 발현 수준은, 예를 들어, 분석될 샘플에서 유전자 발현이 차이가 있는 경우, 즉 예를 들어, 대조군 수준과 비교하여 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 또는 50% 초과로 상승되는 경우 또는 대조군 수준과 비교하여 적어도 0.1배, 적어도 0.2배, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 이상까지 상승되는 경우 "상향-조절된" 것으로 간주된다. 대조군 수준은 상기 본원에 정의된 바와 같이 정상 대조군 수준 또는 암성 대조군 수준일 수 있다. 암성 대조군 수준과의 비교가 수행되어야만 하는 경우, 정상 대조군 수준과의 추가의 비교가 바람직하다. 상기 추가의 비교는 변형의 경향의 결정을 가능하게 하고, 예를 들어, 발현 수준의 증가 정도를 관찰할 수 있고/있거나 상응하는 결론을 도출할 수 있다. 양성 전립선 종양 또는 건강한 조직 또는 건강한 개체로부터 유래된 샘플과의 비교가 바람직하다.
따라서 본 발명과 관련하여 용어 "하향-조절된" 또는 "하향-조절된 발현 수준" 또는 "발현 수준의 감소"(동의어로 사용될 수 있음)는 분석될 상황, 예를 들어, 환자의 샘플로부터 유래할 수 있는 상황 및 정상 대조군 수준 또는 바람직하게는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 전립선 종양 또는 암 단계로부터 유래할 수 있는 암성 대조군 수준일 수 있는 표준 지점 간의 발현 수준에서의 강하를 지칭한다. 발현 수준은, 예를 들어, 분석될 샘플에서 유전자 발현이 차이가 있는, 예를 들어, 대조군 수준과 비교하여 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 또는 50% 초과로 감소되거나, 대조군 수준과 비교하여 적어도 0.1배, 적어도 0.2배, 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 이상으로 감소되는 경우 "하향-조절된" 것으로 간주된다. 대조군 수준은 상기 본원에 정의된 바와 같이 정상 대조군 수준 또는 암성 대조군 수준일 수 있다. 암성 대조군 수준과의 비교가 수행되어야만 하는 경우, 정상 대조군 수준과의 추가의 비교가 가능하다. 상기 추가의 비교는 변형의 경향의 결정을 가능하게 하고, 예를 들어, 발현 수준의 감소 정도를 관찰할 수 있고/있거나 상응하는 결론을 도출할 수 있다. 양성 전립선 종양, 또는 건강한 조직 또는 건강한 개체로부터 유래된 샘플과의 비교가 바람직하다.
본원에 언급된 목적하는 유전자(들)의 발현 값은 하기 식을 사용하는 "전립선암 진행 지수(PCPI)"를 확립하기 위해 사용될 수 있다:
PCPI = (GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)
여기서, GOI는 선택된 목적하는 유전자, 예를 들어, 1차 치료 후 진행의 존재 또는 부재하에 환자 그룹 간에 상향-조절된 것들과 비교하여 1차 치료 후 진행의 존재 또는 부재하에 환자 그룹 간에 하향-조절된 것들로 분류된 (바이오-) 마커 유전자를 언급한다. 하향-조절된 유전자에 대한 평균 유전자 발현 값은 계산(GEV_av_GOI_down)되고 상향-조절된 유전자에 대한 평균 유전자 발현 값(GEV_av_GOI_up)이다.
특정 구현예에서 대상체 샘플 특이적 전립선암 진행 지수는 하기 식에 따라 계산된다:
PCPI = (GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)
여기서, GEV_av_GOI_up은 상향-조절된 유전자들의 평균 유전자 발현 값이고, GEV_av_GOI_down은 하향-조절된 유전자의 평균 유전자 발현 값이고, 상기 값은 각각의 환자 샘플당 정규화된 유전자 발현 데이터를 기준으로 결정되고 "상향-조절된 유전자"는 1차 치료 후 진행 존재 및 부재하에 환자 그룹 간에 상향-조절된 유전자들을 언급하고 "하향-조절된 유전자"는 1차 치료 후 진행의 존재 및 부재하에 환자 그룹 간에 하향-조절된 유전자를 언급한다.
전립선암에서 환자 계층화와 잠재적으로 관련된 유전자의 선택 또는 1차 치료 후 공격적 전립선암을 발병할 소인을 결정하는 것은, 예를 들어, 도 2에 제공된다. 도 2는 상당히 (p<0.05) 차등적으로 발현되는 것으로 밝혀지고 동일한 방향(즉, 상향- 또는 하향-조절된)에서 환자 그룹 간에 조절되는 57개 선택된 유전자들의 개요를 제공한다. 이들 57개 유전자들은 본 발명의 하나의 양상에 따라 GOI로서 사용될 수 있다. 또한, 상기 57개 유전자로부터 선택된 유전자, 예를 들어, 적어도 17개 유전자, 적어도 18개 유전자, 적어도 19개 유전자, 적어도 20개 유전자, 적어도 21개 유전자, 적어도 22개 유전자, 적어도 23개 유전자, 적어도 24개 유전자, 적어도 25개 유전자, 적어도 26개 유전자, 적어도 27개 유전자, 적어도 28개 유전자, 적어도 29개 유전자, 적어도 30개 유전자, 적어도 31개 유전자, 적어도 32개 유전자, 적어도 33개 유전자, 적어도 34개 유전자, 적어도 35개 유전자, 적어도 36개 유전자, 적어도 37개 유전자, 적어도 38개 유전자, 적어도 39개 유전자, 적어도 40개 유전자, 적어도 41개 유전자, 적어도 42개 유전자, 적어도 43개 유전자, 적어도 44개 유전자, 적어도 45개 유전자, 적어도 46개 유전자, 적어도 47개 유전자, 적어도 48개 유전자, 적어도 49개 유전자, 적어도 50개 유전자 이상으로부터 선택된 유전자를 사용할 수 있다.
또 다른 양상에서, 개별 유전자들의 조합으로 구성된 유전자 발현 예후 시그너처가 제공되고, 여기서, 이들 GOI의 발현 수준은, 예를 들어, 정량적 방식으로 인간 전립선암 조직 샘플로부터 추출된 RNA를 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 특징을 단일 데이터 모델(즉, PCPI)에 조합함으로써 전립선암의 진행을 예측하기 위해 상당히 개선된 분류력을 제공한다.
하나의 바람직한 구현예에서, PCPI 시그너처는 하기의 19개 유전자를 포함한다: PDE4D5, PDE4D7, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, 및 DYRK2.
용어 "포스포디에스테라제 4D5" 또는 "PDE4D5"는 인간 포스포디에스테라제 PDE4D의 스플라이스 변이체 5, 즉 인간 포스포디에스테라제 PDE4D5 유전자에 대한 것이고, 바람직하게는 NCBI 표준 서열에 정의된 바와 같은 서열: NM_001197218.1에 대한 것이고, 보다 바람직하게는 PDE4D5 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 PDE4D5 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001184147.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 2에 제시된 것과 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "포스포디에스테라제 4D5" 또는 "PDE4D5"는 또한 프라이머 쌍 PDE1D5_정배향(서열번호 3) 및 PDE1D5_역배향(서열번호 4)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 5에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "포스포디에스테라제 4D7" 또는 "PDE4D7"은 인간 포스포디에스테라제 PDE4D의 스플라이스 변이체 7, 즉, 인간 포스포디에스테라제 PDE4D7 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001165899.1에 정의된 서열, 보다 바람직하게는 PDE4D7 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 6에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 PDE4D7 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표분 서열 NP_001159371.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 7에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "포스포디에스테라제 4D7" 또는 "PDE4D7"은 또한 프라이머 쌍 PDE1D7_정배향(서열번호 8) 및 PDE1D7_역배향(서열번호 9)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 10에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "AZGP1"은 알파-2-당단백질 1-아연-결합 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001185.3에 정의된 서열, 보다 바람직하게는 AZGP1 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 11에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 AZGP1 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 참조 서열 NP_001176.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 12에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "AZGP1"은 또한 프라이머 쌍 AZGP1_정배향(서열번호 13) 및 AZGP1_역배향(서열번호 14)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 15에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "FBLN1"은 Fibulin1 유전자, NCBI 표준 서열: NM_001996.3, 　NM_006485.3, NM_006486.2 및 NM_006487.2에 정의된 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 Fibulin1 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 16, 17, 18 및 19에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 Fibulin1 폴리펩타이드를 암화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001987.2, NP_006476.2, NP_006477.2 및 NP_006478.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 20, 21, 22 및 23에 제시된 바와같이 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "FBLN1"은 또한 프라이머 쌍 FBLN1_정배향(서열번호 24) 및 FBLN1_역배향(서열번호 25)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 26에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "ILK"는 인테그린-연결된 키나제 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001014794.2, NM_001014795.2, NM_001278441.1, NM_001278442.1 및 NM_004517.3에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 인테그린-연결된 키나제 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 27, 28, 29, 30 및 31에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 인테그린-연결된 키나제 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001014794.1, NP_001014795.1, NP_001265370.1, NP_001265371.1 및 NP_004508.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 32, 33, 34, 35 및 36에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "ILK"는 또한 프라이머 쌍 ILK _정배향(서열번호 37) 및 ILK_역배향(서열번호 38)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 39에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "KRT15"는 케라틴(Keratin) 15개 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_002275.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 KRT15 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 40에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 KRT15 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_002266.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 41에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "KRT15"는 또한 프라이머 쌍 KRT15_정배향(서열번호 42) 및 KRT15_역배향(서열번호 43)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 44에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "MEIS2"는 메이스 호메오박스(Meis Homeobox) 2, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001220482.1, NM_002399.3, NM_170674.4, NM_170675.4, NM_170676.4, NM_170677.4, NM_172315.2 및 NM_020149.2에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 MEIS2 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 45, 46, 47, 48, 49, 50, 및/또는 51에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 MEIS2 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001207411.1, NP_002390.1, NP_733774.1, NP_733775.1, NP_733776.1, NP_733777.1, NP_758526.1 및 NP_758527.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및/또는 60에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "MEIS2"는 또한 프라이머 쌍 MEIS2_정배향(서열번호 61) 및 MEIS2_역배향(서열번호 62)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 63에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "MYBPC1"은 미오신 결합 단백질 C, 슬로우 유형(Slow Type), 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001254718.1, NM_001254719.1, NM_001254720.1, NM_001254721.1, NM_001254722.1, NM_001254723.1, NM_002465.3, NM_206819.2, NM_206820.2 및 NM_206821.2에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 MYBPC1 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72 및/또는 73에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 MYBPC1 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001241647.1, NP_001241648.1, NP_001241649.1, NP_001241650.1, NP_001241651.1, NP_001241652.1, NP_002456.2 ,NP_996555.1, NP_996556.1 및 NP_996557.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 및/또는 83에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "MYBPC1"은 또한 프라이머 쌍 MYBPC1_정배향(서열번호 84) 및 MYBPC1_역배향(서열번호 85)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 86에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "PAGE4"는 P 항원 계열, 구성원 4 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_007003.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 PAGE4 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 87에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 PAGE4 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_008934.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 88에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "PAGE4"는 또한 프라이머 쌍 PAGE4_정배향(서열번호 89) 및 PAGE4_역배향(서열번호 90)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 91에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "SRD5A2"는 스테로이드 5-알파-리덕타제 2 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_000348.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 SRD5A2 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 92에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 SRD5A2 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_000339.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 93에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "SRD5A2"는 또한 프라이머 쌍 SRD5A2_정배향(서열번호 94) 및 SRD5A2_역배향(서열번호 95)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 96에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "COL1A1"은 콜라겐, I형, 알파 1 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_000088.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 COL1A1 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 97에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 COL1A1 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_000079.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 98에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "COL1A1"은 또한 프라이머 쌍 COL1A1_정배향(서열번호 99) 및 COL1A1_역배향(서열번호 100)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 101에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "COL3A1"은 콜라겐, III형, 알파 1 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_000090.3에서 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 COL3A1 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 102에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 COL3A1 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_000081.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 103에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "COL3A1"은 또한 프라이머 쌍 COL3A1_정배향(서열번호 104) 및 COL3A1_역배향(서열번호 105)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 106에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "COL5A2"는 콜라겐, V형, 알파 2 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_000393.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 COL5A2 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 107에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 SRD5A2 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_000384.2에 정의된 단백질 서열에 상하는 서열번호 108에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "COL5A2"는 또한 프라이머 쌍 COL5A2_정배향(서열번호 109) 및 COL5A2_역배향(서열번호 110)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 111에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "INHBA"는 인히빈(Inhibin), 베타 A 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_002192.2에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 INHBA 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 112에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 INHBA 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_002183.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 113에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "INHBA"는 또한 프라이머 쌍 INHBA _정배향(서열번호 114) 및 INHBA_역배향(서열번호 115)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 116에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "THBS2"는 트롬보스폰딘 2 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_003247.3에 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 THBS2 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 117에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 THBS2 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_003238.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 118에 제시된 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "THBS2"는 또한 프라이머 쌍 THBS2_정배향(서열번호 119) 및 THBS2_역배향(서열번호 120)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 121에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "VCAN"는 베르시칸(Versican) 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001126336.2, NM_001164097.1, NM_001164098.1 및 NM_004385.4에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 VCAN 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 122, 123, 124 및 125에 제시된 바와 같은 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 VCAN 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001119808.1, NP_001157569.1, NP_001157570.1 및 NP_004376.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 126, 127, 128 및 129에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 상기 용어 "VCAN"은 또한 프라이머 쌍 VCAN_정배향(서열번호 130) 및 VCAN_역배향(서열번호 131)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 132에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "BNG"는 비글리칸(Biglycan) 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001711.4에서 정의된 바와 같은 서열, 보다 바람직하게는 BNG 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 서열번호 133에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 BNG 폴리펩타이드를 암호화하는 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001702.1에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 134에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "BNG"는 또한 프라이머 쌍 BNG _정배향(서열번호 135) 및 BNG _역배향(서열번호 136)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 137에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘에 대한 것이다.
용어 "BIRC5"는 베르시칸 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_001012270.1, NM_001012271.1 및 NM_001168.2에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 BIRC5 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 138, 139 및 140에 제시된 바와 같은 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 BIRC5 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_001012270.1, NP_001012271.1 및 NP_001159.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 141, 142 및 143에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "BIRC5"는 또한 프라이머 쌍 BIRC5_정배향(서열번호 144) 및 BIRC5_역배향(서열번호 145)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 146에 의해 검출될 수 있는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
용어 "DYRK2"는 베르시칸 유전자, 바람직하게는 NCBI 표준 서열: NM_003583.3 및 NM_006482.2에 정의된 바와 같은 하나 이상의 서열, 보다 바람직하게는 DYRK2 전사체의 상기 지적된 NCBI 표준 서열의 서열에 상응하는 각각 서열번호 147 및 148에 제시된 바와 같은 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열에 대한 것이고, 또한 DYRK2 폴리펩타이드를 암호화하는 각각 NCBI 단백질 승인 표준 서열 NP_003574.1 및 NP_006473.2에 정의된 단백질 서열에 상응하는 서열번호 149 및 150에 제시된 바와 같은 상응하는 아미노산 서열에 대한 것이다. 용어 "DYRK2"는 또한 프라이머 쌍 DYRK2_정배향(서열번호 151) 및 DYRK2_역배향(서열번호 152)에 의해 생성될 수 있고 프로브 서열번호 153에 의해 검출될 수 잇는 앰플리콘(들)에 대한 것이다.
다른 구현예에서, PCPI 시그너처는 PDE4D5 및 PDE4D7 대신 PDE40을 포함하는 18-유전자 목록일 수 있거나 나머지 17개 유전자를 포함할 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, PCPI 시그너처는 상기 언급된 17개 유전자를 포함하고 PDE4D5 또는 PDE4D7을 포함하지 않는 17-유전자 목록일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 정량적 방식으로 인간 전립선암 조직 샘플로부터 추출된 RNA에 대해 측정될 수 있는 19개 개별 유전자의 조합으로 이루어진 유전자 발현 예후 시그너처를 제공한다. 단일 데이터 모델(=PCPI -> 전립선암 진행 지수)로의 이들 특징의 조합은 전립선암의 진행을 예측하기 위해 상당히 개선된 분류력을 제공한다. 이들 19개 유전자, 또는 17, 18 또는 57를 사용하는 구현예에서, 본 발명에 언급된 PCPI는 환자의 개별 질환 상태 및 질환의 예측된 발병을 예후하는, 샘플 중에 전립선암을 진단하는 방법에 사용되고 이는 적용될 수 있는 경우 개별적으로 바람직한 치료 또는 치료요법에 대한 환자를 계층화하고/하거나 동정하기 위한 방법에서의 파라미터를 제공한다. PCPI 파라미터를 기준으로, 예를 들어, 종양이 공격적 전립선암으로 진행하는 소인 또는 가능성이 결정될 수 있다. 예를 들어, 종양의 분석에 수득된 PCPI가 한정된 컷-오프 (또는 역치) 수준보다 높은 경우, 상기 종양이 공격적 형태로 진행할 가능성 또한 높고 그 반대의 경우도 그렇다.
따라서 본원에 기재된 방법에 따라 분석된 종양 샘플의 분류 단계는 과거에(예를 들어, 전립선암의 초기 진단 전) 특정 시점에서 수득된 샘플과 후기 단계에서 수득된 샘플 간의 PCPI 값의 비교를 포함한다. 상기 후기 단계에서 종양 샘플의 분석에서 수득된 PCPI가 정의된 역치 또는 컷-오프보다 높은 경우, 상기 파라미터는 공격적 전립선암 쪽으로의 진행의 지적으로서 사용될 수 있다.
컷-오프는 진행의 존재 또는 부재하에 환자 그룹을 포함하는 표준 데이터 세트를 기준으로 정의될 수 있다. 컷-오프는 진행의 존재 또는 부재하에 환자의 분류와 관련하여, 예를 들어, 70%, 80%, 85%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 민감도로 설정될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 컷-오프는 90% 민감도로 설정될 수 있다.
물론, PCPI는 또한 적절한 치료를 위해 그룹으로 환자들을 계층화하기 위한 방법에서 환자들의 예후를 확립하는 방법에 사용될 수 있고 이의 도움으로 담당의는 특정 치료가 적절하지 않거나 치료요법이 (여전히) 필요하지 않거나, 치료요법이 환자의 전반적인 신체 상태를 고려하여 더 이상 필요하지 않다고 결론을 내린다.
따라서 본 발명의 구현예는 전립선암과 임상적으로 관련된 마커 유전자 (또는 서열) 발현 패턴 (또는 "프로필" 또는 "시그너처")의 동정 및 용도에 관한 것이다. 핵산 발현, 단백질 또는 다른 발현 포맷으로 구현되는지의 상기 마커 유전자 발현 프로필은 전립선암을 앓는 대상체의 전립선암 재발 및/또는 생존을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 상기 마커 유전자들은 공격적 또는 지연성 질환을 갖는 환자들의 동정/분류에 사용되는 본원에 기재된 전립선암 진행 프로필(PCPI)을 확립하는데 사용된다.
본원과 관련하여, 표현 "초기 진단"은 본 발명에 따른 방법들 중 하나가 수행되고 PCPI가 계산되는 날보다 먼저 제1 또는 후속적 진단을 언급한다. 예를 들어, 초기 진단은 이의 전립선 조직 물질이 처음으로 및 바람직하게는 전립선암의 진단 전에 분석되었던 환자에 대해 확립될 수 있다.
본원과 관련하여, 용어 "초기 진단 후 미리 결정된 기간"은 약 6 개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 15년 또는 20년 이상의 기간을 포함한다. 본원과 관련하여, 표현 "새로 전립선암을 진단받은 환자"는 처음으로 환자로부터 취해진 샘플에서 전립선암 세포의 존재의 의심을 확인하거나 제기하는 생화학적 값, 임상적 값 또는 PCPI 값을 갖는 것으로서 진단된 개체를 언급한다.
본원과 관련하여, 표현 "전립선암에 대한 1차 치료"는 전립선암의 치료, 즉, 수술, 화학치료요법, 생물학 치료, 방사선 치료요법 등의 치료를 위한 임의의 공지된 방법을 언급한다.
본원과 관련하여, 표현 "생물학적 치료"는 시험관내 뿐만 아니라 생체내에서 성장, 증식, 유지, 또는 전립선암 세포에 의해 사용되는 임의의 다른 대사 경로에 연루된 생물학적 분자를 특이적으로 억제하거나 차단하거나 중화시키는 모노클로날 항체 또는 이의 유도체 또는 펩타이드 또는 이의 단편을 사용한 전립선암의 치료를 언급한다. 확립된 표적으로 지시된 모노클로날 항체는 트라스투주맙과 같은 항-인간 EGFR-2 모노클로날 항체, 시툭시맙 및 파니투무맙과 같은 항-EGFR 항체 및 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 모노클로날 항체 베바시주맙과 같이 고형 종양을 위해 승인된 것들을 포함한다.
본원과 관련하여, 표현 "생화학적 재발"은, 예를 들어, 샘플 중 전립선암 세포의 존재를 지적하는 증가된 PSA의 재발성 생화학적 값을 언급한다. 그러나, 또한 존재의 검출에 사용될 수 있거나 상기 존재의 의심을 상승시키는 다른 마커를 사용할 수 있다.
본원과 관련하여, 용어 "임상적 재발"은, 예를 들어, 글리슨 스코어를 사용하여 측정된 바와 같은 임상적 징후 또는 임상적 값의 존재를 언급한다.
본원과 관련하여, 표현 "질환 진행에 민감한 전립선암의 소인"은 샘플이 조사되는 환자가 즉, 예를 들어, 전립선절제술, 화학치료요법 및/또는 방사선 치료요법에 의한 진단된 전립선암의 1차 치료 후, 공격적 전립선암을 발병할 가능성, 림프절 및 골에서 전이의 형성과 같은 공격적 성장을 위한 잠재력을 갖는 전립선암 세포가 재출현할 가능성에 대한 징후를 제공하는, 측정가능하고 유의적 파라미터(예를 들어, PCPI)를 언급한다.
본원과 관련하여, 표현 "전립선암을 갖는 환자의 예후를 결정하기 위한 컴퓨터 수행된 방법"은 소프트웨어 알고리즘이 PCPI를 계산하고 이에 기초하여 분석될 환자에 대한 예후를 제공하는 방법을 언급하고, 여기서, 상기 방법은 본원에 언급된 유전자의 유전자 발현 수준을 측정하고 상기된 식을 사용하여 이를 PCPI로 전환할 때 얻은 미가공 데이터(raw data)를 사용한다.
본원과 관련하여, 공격적 전립선암의 발병 또는 진행을 위한 소인의 진단, 예후, 동정, 전립선암을 앓는 환자 또는 1차 치료 후 전립선암이 재발되는 대상체의 동정을 위한 방법은, 본 발명에 따른 임의의 방법으로 수득된 결과를 기반으로 하는 적합한 치료학적 용법으로 치료될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 예후가, 환자가 상기 유형의 암에 대한 소인을 결정하는 결과를 토대로 공격적 전립선암을 발병하는 것인 경우, 담당의는 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 호르몬치료요법 또는 이의 조합 등과 같은 전립선암의 치료를 위해 이용 가능한 치료요법을 사용할 것인지 여부를 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 또한 환자가 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법을 받아야만 하는지의 여부 또는 추가의 생검이 수행되어야 하는지의 여부를 결정할 수 있는 것에 기반한 PCPI의 도움으로 정보를 제공한다. 따라서, PCPI는 개별화된 진단, 예후를 확립하는데 중요한 파라미터를 제공하고 공격적 전립선암에 대한 소인을 갖는 환자를 동정하거나 상기 환자에게 최상으로 적합한 치료요법을 위해 이를 계층화할 수 있게 한다. PCPI는 또한 본원에 논의된 바와 같이 진단 또는 예후를 확립하고 환자를 동정 또는 계층화하기 위해 다른 수단 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 환자에 대해 가장 적합한 암 치료를 선택한다는 관점과 함께 임의로 다른 진단학적 또는 예후적 방법과 함께 PCPI에 기반한 상기 치료요법을 위해 적격인 것으로서 동정된 환자의 치료에 사용하기 위한 상기 지적된 바와 같은 전립선암-특이적 치료요법 또는 치료에 관한 것이다. 예를 들어, 림프절의 완전한 제거는 PCPI가 대조군 샘플과 비교하여 높은 경우 본 발명에 따른 방법을 사용하여 동정되거나 진단된 또는 예후가 확립된 환자의 치료에 선택사항일 수 있다.
초기 임상 진단 후 전립선절제술에 의해 처리된 환자를 포함하는 본 발명의 구현예에서, 본 발명은 전립선암 재발, 암 전이 및/또는 상승된 PSA 수준의 재발의 가능성 또는 소인을 예측하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예는 전립선암과 관련된 예후 정보를 제공하는 샘플에서 마커 유전자 (또는 서열) 발현 프로필을 동정하고 이어서 사용하는 방법에 관한 것이다. 발현 프로필은 양호하거나 불량한 암 재발, 암 전이 및/또는 생존 결과를 갖는 환자들(이들을 구분할 수 있도록 하는)과 상호관련된다.
본 발명의 구현예에서, 전립선암에 걸린 환자들에서 암 재발 및/또는 전이와 관련된 마커 유전자 발현 프로필을 동정하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 환자 기원의 전립선암 세포에서 유전자 발현 분석을 포함하는 샘플 중에 마커 유전자 (또는 서열) 발현을 동정된 발현 프로필과 비교하는 방법에서, PCPI는, 예를 들어, 전립선절제술, 화학치료요법, 방사선치료요법 등의 후에 환자에 대한 가능한 결과를 결정하기 위해 제공된다. 본 발명의 이들 구현예의 추가의 양상에서, 수득된 정보는 환자가 이로부터, 예를 들어, 전립선암을 치료하기 위한 수술로부터 가능한 이로움을 받는지를 또는 환자가 수술에 추가로 또 다른 유형의 치료로 보다 양호지거나 보조 치료를 필요로 하는지를 예측하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 근치적 전립선절제술과 같은 수술로부터 가능한 이로움을 받는 환자들은, 본원에 개시된 바와 같이 수술 후 암 재발 및/또는 전이가 없는 환자의 전립선 샘플의 발현 프로필을 기준으로 선택될 수 있다. 추가의 구현예에서, 수술로부터 이로움을 받지 못할 것으로 예상될 수 있는 환자는 본원에 개시된 바와 같이 수술 후 암 전이를 발병하는 환자의 전립선암 세포의 발현 프로필에 의해 예측되는 환자이다. 예를 들어, 전립선암의 재발은 동일한 위치에 있을 수 있지만 전이는 흔히 상이한 위치 또는 조직, 예를 들어, 림프절 또는 골에 발생한다. 본 발명의 추가의 구현예는 전립선암 세포를 갖는 환자 또는 하기의 전립선절제술을 받고 또 다른 서브집단에 상대적으로 양호한 암 재발 및/또는 생존 결과(예를 들어, 재발 또는 전이의 보다 낮은 위험)를 갖는 환자의 서브집단에 속하거나 또 다른 서브집단에 상대적으로 불량한 암 재발 및/또는 생존 결과(예를 들어, 재발 또는 전이의 상승된 위험)를 갖는 환자의 서브집단에 속하는 집단으로부터 환자를 동정하기 위한 방법에 대한 것이다. 따라서 본 발명의 방법은 환자를 서브집단 또는 서브타입으로의 계층화를 가능하게 한다.
본 발명의 방법은 임의로 전립선절제술 후 본원에 개시된 PCPI에 대한 분석에 의해 양호하거나 불량한 암 재발, 암 전이 및/또는 생존 결과를 가질 가능성이 있는 것으로서 전립선암을 갖는 환자의 동정을 위한 구현예에 대한 것이다. 환자로부터 수득된 샘플의 이전에 주관적 해석(면역조직화학 염색 및 주관적 분석에 기반한 것들)이 공격적 대 지연성 질환에 대한 소인 및/또는 전립선암 환자, 또는 전립선절제술 전 또는 후 환자 또는 상이한 치료요법에 의해 치료 받은 전립선암 환자의 치료를 결정하기 위해 사용되어온 경우, 본 발명은 생존 및 암의 재발 또는 전이를 포함하는, 환자 결과의 보다 정확한 평가를 제공하기 위해 단독으로 또는 다른(주관적 및/또는 객관적) 기준과 조합하여 사용될 수 있는 발현 패턴을 반영하는 객관적 지수를 도입한다. 따라서 본 발명의 마커 유전자 발현 패턴의 분석에 기반한 방법은 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후의 예후를 검출하고/진단하거나, 보다 일반적으로 1차 치료 전 또는 후 공격적 또는 지연성 질환에 대한 소인을 결정하기 위한 수단을 포함한다.
PCPI는 전립선암 단계, 또는 상당한 정확도를 갖는 전립선절제술 전 또는 후 전립선암 단계들을 구분할 수 있는 하나 이상의 마커 유전자 또는 발현된 서열의 분석에 기반한다. 마커 유전자(들)의 발현 수준(들) 또는 목적하는 발현된 서열(들)은 결과와 상호 관련시켜 발현 수준(들)이 환자의 바람직한 치료 프로토콜의 결정에 관련되도록 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 따라 환자 결과와 서로 관련되는 발현 수준에 대한 상기 환자 기원의 암 세포를 함유할 것으로 의심되는 전립선 샘플을 분석함에 의해, 임의로 전립선절제술 전 또는 후에 전립선암에 걸린 대상체의 결과를 결정하기 위한 방법에 관한 구현예를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상체 환자에서 전립선암 재발 및/또는 전이의 위험을 결정하기 위한 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서, 환자로부터 전립선암 세포를 포함할 것으로 의심되는 샘플은 본원에 개시된 마커 유전자의 발현 수준에 대해 분석된다. 마커 유전자의 응집된 발현 수준은 전립선암 세포 집단에서 이의 평균 또는 메디안 발현 수준(들)과 비교될 수 있다. 이어서 상기 평가는 샘플이 수득된 대상체에서 PCPI가 사용되는 경우 전립선암 재발 및/또는 전이의 위험을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 유전자 (또는 발현 서열)의 발현 수준은 암 재발 및/또는 전이의 낮은 위험 또는 암 재발 및/또는 전이의 높은 위험과 상호 관련된다.
달리 말하면, 본원에 개시된 개별 마커 유전자 (또는 발현된 서열)는 보다 높거나 보다 낮은 수준으로 발현되어 (전립선암 세포 집단에서 정규화된 발현 값과 비교하여) 편차가 이전에 전립선암으로 진단된 환자, 임의로 전립선암에 대해 특이적으로 이미 치료받은 환자 또는 드 노보 진단된 환자들에서 공격적 대 지연성 암의 발병에 대한 보다 높거나 보다 낮은 위험 또는 소인과 관련된다.
일부 구현예에서, 발현 수준에 대한 검정은 본원에 개시된 바와 같은 마커 유전자를 특이적으로 인지하는 선택된 핵산 프로브를 사용함에 의해 수행될 수 있다. 이들 프로브는 적절한 조건하에 하이브리드화하고 본원에 개시된 발현된 서열을 검출한다. 본 발명의 구현예에서, 프로브는 발현된 마커(유전자) 서열로부터 증폭된 서열 영역을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
마커(유전자) 서열의 발현 수준의 검출 또는 결정은 발현 프로필 또는 시그너처를 검출하거나 결정하는 것으로 언급될 수 있다. 개시된 마커 유전자 서열을 포함하는 본 발명의 발현 패턴이 본원에 개시된 바와 같이 동정되고 사용된다. 이들의 동정을 위해, 전립선암 세포를 함유하는 샘플 중 유전자 발현 수준의 대형 샘플링은 mRNA의 발현 수준을 정량함을 통해 수득된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 단순한 생검에 의해 절개되거나 달리 단리되거나 정제되거나 이에 의해 가능한 것 보다 그 이상의 오염 세포로부터 단일 세포 또는 균일한 세포 집단으로부터 유전자 발현을 분석함에 의해 마커 유전자 (또는 서열) 발현 수준을 검출함을 포함한다. 많은 유전자들의 발현은 동일한 환자 샘플 기원의 세포 간 뿐만 아니라 상이한 환자 기원의 세포 간에 변동하기 때문에, 개별 유전자 서열의 발현으로부터 다수의 데이터는 표준 데이터로서 사용되어 모델을 생성하여 이는 이어서 유전자 및 서열의 발현이 특정 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과와 서로 관련된, 개별 유전자 및 서열의 동정을 가능하게 하거나 공격적 대 지연성 암에 대한 이들의 소인에 따라 환자들을 분류할 수 있게 한다. 이들 방법에서, 유전자 발현 수준은 바람직하게는 본원의 청구항 및 본원의 전반에 걸쳐 언급된 목적하는 마커 유전자를 사용하여 상기 정의된 PCPI로 전환된다.
본 발명에 따라, 이들 모델에서 다양한 유전자들의 마커 유전자 발현 수준은 이어서 이의 발현이 전립선암, 또는 전립선암 치료 후, 결과와 양성으로 또는 음성으로 상호관련된 핵산 서열을 동정하기 위해 분석되었다.
본 발명의 바람직한 구현예는 본원에 기재된 바와 같이 결과와 상호관련된 것으로 동정되는, 세포내 발현된 마커 유전자 서열의 서브세트의 동정에 기반한다. 본 발명의 발현 패턴 또는 프로필은 PCPI로 전환되는 이들 동정된 마커 서열 (또는 유전자)의 조합을 포함한다. 발현된 서열의 동정을 위한 다수의 샘플의 사용은 유전자가 전립선암 재발, 전이 및/또는 생존 결과와 상호관련된 것으로 고려되는 신뢰도를 증가시킨다. 충분한 신뢰도 없이는 특정 유전자가 실제로 결과와 상호관련되어 있는지 그리고 또한 유전자의 발현이 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 대상체 또는 환자에 대한 결과를 동정하기 위해 성공적으로 사용될 수 있는지가 예측 불가능하다. 목적하는 개시된 마커 유전자 (또는 발현된 서열)에 상응하는 동정된 핵산 서열은 이의 예측 성질을 위해 검출되거나 평가된 발현 프로필로서의 평가를 위해 선택될 수 있다.
또 다른 결과와 상대적인 하나의 결과와 고도로 상호관련된 발현 수준 또는 PCPI의 프로필을 사용하여 대상체 또는 환자 기원의 전립선암 세포 함유 샘플을 검정하고 샘플이 수득된 대상체의 결과를 예측한다. 상기 검정은 동정된 결과를 기반으로 상기 대상체에 대한 치료학적 치료를 결정하는 방법의 일부로서 사용될 수 있다. 상기 상호관련성은 본원에 개시된 바와 같은 전립선암 재발, 암 전이 및/또는 생존 결과의 분자 결정을 제공한다. 이론에 국한되는 것 없이, 본 발명의 이해를 개선하기 위해 제공되는 본원에 개시된 분자 결정은 전립선 혈청 항원(PSA) 수준의 결정과 같은 전립선암과 관련된 다른 분자 지표보다 더 강력하다. 상호관련된 발현 패턴 및 프로필의 추가의 사용은 세포 및 조직의 분류; 진단 및/또는 예후의 결정; 및 치료요법의 결정 및/또는 변형에 있다.
구분하는 능력은 적절하게 개별 마커 유전자 서열의 발현의 동정에 의해 부여되고 발현의 실제 수준을 결정하기 위해 사용되는 검정 형태에 의해 부여되지 않는다. 본 발명의 방법은 "전사체"(게놈내 유전자들의 전사된 분획) 내 마커 유전자 서열(들)의 정량적 또는 정성적 발현을 반영한다. 전립선암 세포 함유 샘플의 특성은 새로운 조직, 새롭게 동결된 조직 및 고정된 조직, 예를 들어, 포르말린-고정된 파라핀-매립(FFPE) 조직이 개시된 방법에 사용될 수 있기 때문에 제한적이지 않다. 일부 구현예에서, 상기 샘플은 니들(코어) 생검 또는 다른 생검의 샘플일 수 있다.
동정된 발현 패턴 또는 PCPI 시그너처를 검출하기 위해, 본 발명의 구현예는 단순한 생검에 의해 절제되거나 달리 단리되거나 정제되거나 이에 의해 가능한 것보다 그 이상의 오염 세포로부터 단일 세포 또는 균일한 세포 집단으로부터 글로벌 또는 거의 글로벌 유전자 발현 데이터를 수집함에 의해 유전자(또는 서열) 발현 패턴을 포함한다. 이어서 패턴 또는 프로필 내 마커 유전자(서열)의 발현 수준은 검출되거나 달리 측정된다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 단지 다른 유전자 또는 서열의 평가 또는 다른 결정 없이 프로필에서 유전자(서열)의 발현 수준을 검출하거나 측정할 수 있다.
추가의 양상에서, 발현 수준의 분석은 전립선암의 다른 평가 또는 지표와 조합하거나 이 대신에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 분석은 대상체 기원의 전립선암 세포를 포함하는 샘플 중에 전립선암의 등급을 결정하는 방법과 조합하여 수행된다. 다른 구현예에서, 상기 조합은 샘플 중에 전립선암의 단계를 결정하는 방법과의 조합이다. 제3 가능성은 임의로 전립선암 세포를 단리하기 위해 사용되는 과정 전에 대상체 중 PSA 수준을 검출하거나 결정하는 것과의 조합이다. 물론, 이들 대표적인 예 중 어느 1개, 2개 또는 모두 3개와의 조합이 가능하다. 하나 초과 유형의 평가가 사용될 때마다 상기 결과는 다변수 분석이다. 본 발명은 명백하게 다변수 구현예로서 본원에 기재된 모든 가능한 평가의 조합을 포함한다.
일반적으로, 당업자에게 공지된 바와 같은 전립선암 등급 및/또는 단계의 임의의 허용된 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 전립선암 등급을 결정하는 방법은 글리슨 스코어 (또는 글리슨 등급)의 결정을 포함한다. 다른 경우에, 전립선암 단계를 결정하는 방법은 전립선암 단계를 평가하기 위한 미국 암 연합 위원회(American Joint Committee on Cancer)(AJCC) 종양 단계 결정 시스템에 따른 결정을 포함한다. 그리고 본원에 기재된 바와 같이, 유전자(서열) 발현 수준의 분석은 글리슨 스코어 또는 AJCC 종양 단계 결정 대신에 또는 이와 조합하여 수행될 수 있다. PSA 수준의 경우에, 이의 평가는 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위해 전립선암 세포를 포함하는 샘플을 제공하기 위해 사용되는 전립선절제술 전에 수행될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 유전자 (또는 서열)의 발현을 검출하기 위한 물리적 및 방법적 수단을 포함한다. 이들 수단은 유전자 (또는 서열)을 발현하기 위한 중간체로서 사용되는 RNA의 유전자 (또는 서열)의 발현을 지원하는 DNA 주형(들) 또는 유전자 (또는 서열)에 의해 발현된 단백질성 생성물의 하나 이상의 양상을 분석하는 것으로 지시될 수 있다.
본 발명은 주로 인간 전립선암과 관련하여 기재되지만, 이는 전립선암에 잠재적으로 걸린 것으로 공지된 임의의 동물의 전립선암과 관련하여 수행될 수 있다. 본 발명의 적용을 위한 동물의 비제한적 예는 포유동물, 특히 농업 적용을 위해 중요한 것들(예를 들어, 이에 제한되지 않지만 소, 양, 말, 및 다른 "가축"), 전립선암의 동물 모델 및 인간 애완용 동물(예를 들어, 이에 제한되지 않지만 개 및 고양이)이다.
유전자 발현 "패턴" 또는 "프로필" 또는 "시그너처" 및 상응하는 계산된 PCPI는 이의 발현이 결과들을 구분해줄 수 있는 것과 상호관련된 2개 이상의 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 암 재발, 전이 및/또는 생존 결과 간의 목적하는 유전자의 상대적 발현(발현된 서열)을 언급한다.
"유전자" 또는 "발현된 서열"은 천연적으로 RNA 또는 단백질이든 상관 없이 검출가능한 방식으로 구분된 생성물을 암호화하고 발현하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나 초과의 폴리뉴클레오타이드는 구분된 생성물을 암호화할 수 있는 것으로 평가된다. 용어는 정상 유사분열 동안에 재조합하는 염색체 위치 및 능력을 기준으로 동일한 생성물, 또는 기능적으로 관련된(기능의 획득, 상실 또는 조절) 유사체를 암호화하는 유전자 또는 발현된 서열의 대립형질유전자 및 다형태를 포함한다.
용어 "상호관련된다" 또는 "상호관련성" 또는 이의 동어의는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용함에 의해 동정된 바와 같이 하나 이상의 다른 상태를 배제한, 전립선 세포의 2개의 이상의 유전자 및 생리학적 상태의 발현 간의 연합을 언급한다. 유전자는 보다 높거나 낮은 수준으로 발현될 수 있으며 여전히 하나 이상의 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 상태 또는 결과와 상호관련된다.
본원에 사용된 바와 같이, 이의 발현이 본 발명과 관련하여 분석되는 "마커 유전자" 또는 "마커 유전자 서열"은 또한 목적하는 유전자(GOI)로서 기재될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 소정의 마커 유전자 (또는 발현된 서열)의 발현 강도는 정규화되어(예를 들어, 상대적으로 일정 수준으로 발현되는 표준 유전자의 발현에 상대적으로, 또는 GOI의 발현은 모든 이용 가능한 샘플에 걸쳐 측정되고 발현 값은 표준화된다) 마커 유전자 발현 시스네이쳐(예를 들어, PCPI) 및 다른 파라미터, 예를 들어, 임상적 데이터의 상호 관련 분석을 위해 표준화된 값 또는 스코어를 제공한다. 많은 경우에, 발현 데이터는 클러스터링 및 구분 분석에서와 같이 추가의 사용 전에 당업자에게 공지된 바와 같이 표준화되고, 메디안-집중되고 로그-전환된다(log-transformed). 하나 초과의 발현 수준이 사용되는 경우(유전자 발현 프로필 또는 지수의 경우에서와 같이, 예를 들어, PCPI), 값 또는 스코어는 합산하고, 이어서 상호관련성을 평가하거나 상호관련성을 기준으로 분류를 수행하기 위한 응집 값으로서 분석될 수 있다.
"폴리뉴클레오타이드"는 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태인 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드이다. 상기 용어는 단지 분자의 1차 구조를 언급한다. 따라서, 상기 용어는 이중가닥 및 단일가닥의 DNA 및 RNA를 포함한다. 이는 또한 당업계에 공지된 표지를 포함하는 공지된 유형의 변형, 메틸화, "캡스", 자연 발생하는 하나 이상의 뉴클레오타이드의 유사체로의 치환 및 비하전 연결체(linkage)(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)와 같은 뉴클레오타이드 상호 변형(internucleotide modification), 및 비변형된 형태의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
용어 "증폭시킨다"는 광범위한 의미에서 증폭 생성물이 DNA 또는 RNA 폴리머라제를 사용하여 효소적으로 제조될 수 있음을 의미하기 위해 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 "증폭"은 일반적으로 목적하는 서열의 다수의 카피물, 특히 샘플의 카피물을 제조하는 공정을 언급한다. "다중 카피물"은 적어도 2개의 카피물을 의미한다. "카피물"은 필연적으로 주형 서열에 대한 완전한 서열 상보체 또는 동일체를 의미하지 않는다. 당업계에 공지된 임의의 서열 분석 방법을 추가로 사용하여 GOI의 서열을 동정할 수 있다.
용어 "상응하는"은 경우에 따라 또 다른 핵산 분자와 상당량의 서열 동일성를 공유하는 핵산 분자를 언급할 수 있다. 상당량은 적어도 95%, 통상적으로 적어도 98% 및 보다 통상적으로 적어도 99%를 의미하고 서열 동일성은 문헌[Altschul et al. (1990), J. Mol. Biol. 215:403-410 (공개된 디폴트 세팅을 사용한, 즉 파라미터 w=4, t=17)]에 기재된 바와 같이 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정된다. mRNA를 증폭시키기 위한 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고 역전사 PCR(RT-PCR) 및 문헌[미국 특허 출원 일련 번호 제10/062,857호(2001년 10월 25일자 출원), 및 미국 가특허 출원 제60/298,847호(2001년 6월 15일자 출원) 및 제60/257,801호(2000년 12월 22일자 출원), 이 모두는 완전히 제시된 바와 같이 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다]에 기재된 것들을 포함한다. 사용될 수 있는 또 다른 방법은 정량적 PCR (또는 Q-PCR)이다. 대안적으로, RNA는 직접적으로 당업계에 공지된 방법에 의해 상응하는 cDNA로서 표지될 수 있다.
용어 "Cq 값"은 qRT-PCR(정량적 실시간 PCR)에서 PCR 사이클이 측정된 형광이 처음으로 백그라운드 형광을 교차하는 경우임을 정의한다.
"마이크로어레이"는 이에 제한되지 않지만 유리, 플라스틱 또는 합성 막과 같은 일반적으로 고형 지지체의 표면 상에 각각 형성된 한정된 영역을 갖는 구분 영역들의 선형 또는 2차원 어레이이다. 마이크로어레이 상에 구분 영역의 밀도는 단일 고형상 지지체의 표면 예를 들어, 적어도 약 50/㎠, 적어도 약 100/㎠, 적어도 약 500/㎠이지만 일부 구현예에서 약 1,000/㎠ 미만 상에 검출될 고정화된 폴리뉴클레오타이드의 총수에 의해 결정된다. 상기 어레이는 총 약 500개 미만, 약 1000개 미만, 약 1500개 미만, 약 2000개 미만, 약 2500개 미만, 또는 약 3000개 미만의 고정화된 폴리뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 DNA 마이크로어레이는 샘플 기원의 증폭되거나 클로닝된 폴리뉴클레오타이드와 하이브리드화 하도록 사용되는 칩 또는 다른 표면 상에 위치된 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 어레이이다. 상기 어레이에서 각각의 특정 그룹의 폴리뉴클레오타이드의 위치는 공지되어 있기 때문에, 샘플 폴리뉴클레오타이드의 동일성은 마이크로어레이에서 특정 위치로의 이들의 결합을 기준으로 결정될 수 있다.
본 발명은 과발현되거나 하향-발현되는 유전자 (또는 발현된 서열)의 동정에 의존하기 때문에, 본 발명의 하나의 구현예는 샘플 세포의 mRNA, 또는 이의 증폭되거나 클로닝된 버젼의 특정 유전자 서열에 독특한 폴리뉴클레오타이드로의 하이브리드화에 의해 발현을 결정함을 포함한다. 상기 유형의 폴리뉴클레오타이드는 다른 유전자 서열에서 발견되지 않는 적어도 약 20개, 적어도 약 22개, 적어도 약 24개, 적어도 약 26개, 적어도 약 28개, 적어도 약 30개, 또는 적어도 약 32개 연속 염기쌍의 유전자 서열을 함유할 수 있다. 이전의 문장에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 진술된 수치로부터 1의 증가 또는 감소를 언급한다. 다른 구현예는 다른 유전자 서열 중에서 발견되지 않는 유전자 서열의 적어도 또는 약 50개, 적어도 또는 약 100개, 적어도 또는 약 150개, 적어도 또는 약 200개, 적어도 또는 약 250개, 적어도 또는 약 300, 적어도 또는 약 350, 또는 적어도 또는 약 400개 염기쌍의 폴리뉴클레오타이드를 사용할 수 있다. 이전의 문장에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 진술된 수치로부터 10%의 증가 또는 감소를 언급한다. 상기 폴리뉴클레오타이드는 또한 본원에 기재된, 유전자의 서열 또는 이의 독특한 부분에 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 프로브로서 언급될 수 있다. 많은 경우에, 하이브리드화 조건은 약 56 내지 약 65℃ 이상에서 하이브리드화를 위한 약 30% v/v 내지 약 50% 포름아미드 및 약 0.01M 내지 약 0.15M 염 및 세척 조건을 위한 약 0.01M 내지 약 0.15M 염의 엄중 조건 또는 이의 균등한 조건이다.
다른 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 폴리뉴클레오타이드 프로브는 이의 발현이 결정될 마커 유전자 서열과 약 또는 95%, 약 또는 96%, 약 또는 97%, 약 또는 98%, 약 또는 99% 동일성을 가질 수 있다. 동일성은 상기된 바와 같이 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정된다. 이들 프로브는 또한 상기된 바와 같은 엄중 조건 또는 이에 균등한 조건하에 본 발명의 방법에 사용되는 발현된 마커 유전자에 하이브리드화하는 능력을 기초로 기재될 수 있다.
많은 경우에, 상기 서열은 마커 유전자에 의해 암호화된 mRNA, 상기 mRNA에상응하는 cDNA 및/또는 상기 서열의 증폭된 버젼의 서열이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드 프로브는 어레이, 다른 장치 또는 상기 프로브를 국소화하는 개별 스팟 상에 고정화된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 표지는 방사능동위원소, 뉴클레오타이드 발색단, 효소, 기질, 형광성 분자, 화학발광 잔기, 자기 입자, 생발광 모이어티 등을 포함한다. 이와 같이, 표지는 분광기, 광화학, 생화학, 면역화학, 전기, 광학적 또는 화학적 수단에 의해 검출가능한 임의의 조성이다. 용어 "지지체"는 비드, 입자, 딥스틱(dipstick), 섬유, 필터, 막 및 실란, 또는 유리 슬라이드와 같은 실리케이트 지지체와 같은 통상적 지지체를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 "전립선 조직 샘플" 또는 "전립선암 세포 샘플"은 전립선암에 걸인 개체와 같은 개체로부터 단리된 전립선 조직의 샘플을 언급한다. 상기 샘플은 근치적 전립선절제술과 같은 전립선절제술을 통해 제거된 물질로부터 기원할 수 있다. 대안적으로, 이들은 다른 수단, 예를 들어, 바늘(코어) 생검 또는 측면으로 지시된 생검과 같은 다른 생검 기술, 통상의 육분의 생검 방법, 연장된 기술로서 육분 및 측면 생검의 상이한 조합, 경직장 초음파 가이드된 전립선 생검 및 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 수득된다. 상기 샘플은 1차 단리물(배양된 세포와는 대조적으로)이고 당업계에 인지된 임의의 적합한 수단에 의해 수거될 수 있다. 일부 구현예에서, "샘플"은 공격적 방법에 의해 수거될 수 있고 이는 수술적 생검을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 샘플은 공지된 방법 또는 종사자에 의해 바람직한 것으로 간주되는 다른 적절한 방법에 의해 단리된 전립선 종양 세포를 함유할 수 있다. 단리 방법은 본 발명에 따른 사용 전에 미세절제술(microdissection), 레이저 포획 미세절제술(LCM: laser capture microdissection), 또는 레이저 미세절제술(LMD)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "발현" 및 "유전자 발현"은 핵산 물질의 전사 및/또는 해독을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 이의 동족어는 이들의 포괄적 의미로 사용된다; 즉, "포함하는" 및 이의 상응하는 동족어와 동등하다.
반응이 일어나도록 "허용하는" 조건 또는 하이브리드화, 가닥 연장 등과 같은 반응이 일어나기에 "적합한" 조건 또는 "적합한" 조건은 상기 반응이 일어나는 것을 방해하지 않는 조건이다. 따라서, 이들 조건은 반응을 허용하고, 증진시키고, 촉진시키고/시키거나 이에 도움이 된다. 당업계에 공지되고 본원에 기재된 상기 조건은, 예를 들어, 뉴클레오타이드 서열, 온도 및 완충 조건의 특성에 의존한다. 이들 조건은 또한, 하이드리드화, 절단, 가닥 연장 또는 전사와 같은 어떤 반응이 요구되는지에 의존한다.
"검출"은 유전자 발현 및 여기에서의 변화의 직간접적 검출을 포함하는 임의의 검출 수단을 포함한다. 예를 들어, "검출가능하게 적은" 생성물은 직간접적으로 관찰될 수 있고 상기 용어는 임의의 감소(검출가능한 시그날의 부재를 포함함)를 지적한다. 유사하게는, "검출가능하게 많은" 생성물은 직간접적으로 관찰되는지에 상관 없이 임의의 증가를 의미한다.
"전립선절제술"은 외과의와 같은 전문 임상의에 의한 전립선 조직의 제거를 언급한다. 비-제한적인 예는 근치적 전립선절제술; 개방(통상의) 전립선절제술(복막을 통한 절개를 포함함); 복강경 전립선절제술; 및 로봇식(신경 보존) 전립선절제술을 포함한다.
"글리슨 스코어"는 전립선 조직의 샘플의 세포에서 유사성을 기준으로 1 내지 5의 숫자를 사용하여 글리슨 스코어를 암성 조직 또는 정상 전립선 조직으로 할당하는, 글리슨 시스템에 따른 훈련받은 병리학자에 의해 전립선암의 샘플의 등급화를 언급한다. 정상 전립선 조직과 많이 유사한 것으로 보이는 조직은 1의 스코어 또는 등급을 제공하고 정상의 특징이 없는 조직 및 전립선을 통해 우연히 전파하는 것 처럼 보이는 세포는 5의 스코어 또는 등급을 부여한다. 2 내지 4까지의 스코어 또는 등급은 포괄적으로 이들 가능성 사이의 특징을 갖는다. 그러나, 전립선암은 상이한 스코어 또는 등급을 갖는 영역을 가질 수 있기 때문에, 별도의 스코어 또는 등급은 조직의 대부분을 구성하는 2개의 영역에 부여한다. 2개의 스코어 또는 등급은 2 내지 10의 글리슨 스코어(또는 글리슨 합계)를 산출하기 위해 부가된다.
본원에 언급된 마커 유전자의 발현 수준은 본원에 기재된 바와 같은 임상적 결과와 상호관련되고 따라서 본원에 기재된 바와 같은 예측인자로서 사용될 수 있다. 동정된 유전자는 웹주소(http://csbi.ltdk. Helsinki.fi/anduril/tcga-gbm/table4_2.html)에 명시된 바와 같이 다양한 세포 기능에 참여하는 것으로 보고되었다. 본 발명의 구현예를 지원하는 방법에서, 이들 데이터는 문헌[WO2010131194 및 WO2010131195, 이의 내용은 본원에 참조로 인용된다]에 기재된 바와 같은 추정 예후 유전자 마커 PDE4D7과 상호관련이 있었다. 본 발명과 관련하여, 상당한 상호관련성을 보여주는 상기 분자 경로는 다운-스트림 분석을 위해 선택되었다(도 2).
본 발명의 구현예에서, 상기 마커 유전자 발현 패턴 (또는 PCPI)은 수술 전 또는 후 PSA 수준, 글리슨 스코어 및 pT 단계와 서로 관련될 수 있다. 상기 프로필은 또한 <=6 및 7의 글리슨 스코어를 갖는 샘플을 PSA 부전증의 낮고 높은 위험으로 계층화하는 능력을 갖는다. 공지된 예후 인자를 사용한 다변수 분석에서, 상기 프로필은 통계학적으로 유의적인 것(p<0.05)으로 남아있는 유일한 예측인자이다. 따라서, 생검에서 또는 전립선절제술 동안에 제거된 조직에서 프로필의 검출은 지연성 암과 공격적 암을 구분할 수 있도록 한다.
따라서, 본 발명의 구현예는 대상체에서 전립선암 생존 및 재발 결과를 구분하는 (또는 이와 상호관련되는) 유전자 발현 패턴 (또는 프로필 또는 "시그너처")의 동정 및 사용에 대한 것이다. 상기 패턴은 정상 또는 다른 비-암성 세포와 반대되는 바와 같은 전립선암 세포를 반영하는, 전립선암의 병리에서 통상의 병리학자에 의해 검토되는 것들과 같은 다수의 표준 세포 또는 조직 샘플을 사용함에 의해 본 발명의 방법에 의해 결정될 수 있다. 샘플이 유래한 대상체가 경험한 결과는 발현 데이터와 서로 관련되어 상기 결과와 상호관련되는 패턴을 동정할 수 있다. 전체 유전자 발현 프로필은 개인 마다(person to person) 및 암 마다(cancer to cancer) 및 암 세포 마다(cancer cell to cancer cell) 상이하기 때문에, 특정 세포와 발현되거나 하향발현된 유전자 간의 상호관련성은 본원에 개시된 바와 같이 수행되어 전립선암 결과를 구분할 수 있는 유전자를 동정할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 전립선암 (또는 전립선절제술 전 또는 후) 생존, 전이 또는 재발 결과와 상당한 상호관련성을 갖는 유전자들을 사용하여 결과를 구분한다. 패턴 또는 지수는 모델에서 구분을 위해 사용되는 유전자들의 발현을 기준으로 미지의 샘플의 분류를 예측할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 전립선암 또는 전립선절제술/1차 치료 전 또는 후, 결과와의 상호관련성에서 발현된 마커 유전자(서열)는 유전자 발현 분석이 상이한 결과들 중에 대상체를 계층화하는 능력에 기여하는 상기 유전자에게만 집중하도록 하는 능력을 제공한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 발현 패턴 (및 PCPI)는 전립선암, 또는 전립선절제술 전 또는 후에 상이한 결과를 구분하기 위해 매우 유용하고 당업자에 의해 용이하게 수행되어 상기된 바와 같이 모델의 생성을 가능하게 하여 이들 유전자의 발현 수준을 기준으로 미지의 샘플의 상태를 예측할 수 있다.
본 발명의 수행에서 유전자(발현된 서열)의 (상향-조절되거나 하향-조절된) 발현 수준을 결정하기 위해, 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 동정되고 본원에 개시된 유전자 (또는 프로브 서열)에 하이브리드화하는 RNA의 검출을 기반으로 하는 발현이 사용되다. 이는 당업계에 공지되거나, 이의 등가물로서 인지되는 임의의 RNA 검출 또는 증폭 + 검출 방법에 의해 용이하게 수행되고, 상기 방법은, 예를 들어, RNA 서열분석, 역전사-PCR (RT-PCR), 실시간 PCR, 실시간 RT-PCR, 미국 특허 출원 일련번호 제10/062,857호(2001년 10월 25일자 출원) 및 미국 가특허 출원 제60/298,847호(2001년 6월 15일자 출원) 및 제60/257,801호(2000년 12월 22일자 출원), 및 RNA 안정화 또는 탈안정화 서열의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 있지만 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, DNA 상태의 검출을 기반으로 하는 발현이 사용될 수 있다. 메틸화되거나 결실된 것으로서 동정된 유전자의 DNA의 검출은 특정 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과와의 상호관련성에서 감소된 발현을 갖는 유전자에 대해 사용될 수 있다. 이는 Q-PCR을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 PCR 기반 방법에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
역으로, 증폭된 바와 같은 동정된 유전자의 DNA의 검출은 특정 전립선암 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과와 상호관련성에서 상향-조절된 발현을 갖는 유전자에 대해 사용될 수 있다. 이는 당업계에 공지된 PCR 기반 형광성 제위치 하이브리드화(FISH: fluorescent in situ hybridization) 및 염색체 제위치 하이브리드화(CISH: chromosome in situ hybridization)에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
단백질 수준 또는 활성에서 존재, 증가 또는 감소의 검출을 기반으로 하는 발현은 또한, 예를 들어, 개별 샘플/환자에 대해 PCPI를 계산하는 것에 추가로 사용될 수 있다. 검출은 당업계에 공지되고 단백질의 검출을 위해 적절한 것으로 인지된 임의의 면역조직화학(IHC) 기반, 혈액 기반(특히 분비된 단백질에 대해), 항체(단백질에 대한 자가항체를 포함함) 기반, 엑스폴리에이트 세포(암으로부터) 기반, 질광 분광측정 기반 및 이미지(표지된 리간드 사용을 포함함) 기반 방법에 의해 수행될 수 있다. 항체 및 이미지 기반 방법은 추가로 비-공격적 과정(예를 들어, 세척 또는 바늘 흡인)에 의해 수득된 세포의 사용에 의한 암의 결정 후 종양의 국소화를 위해 유용하고, 여기서, 암성 세포의 공급원은 공지되어 있지 않다. 표지된 항체 또는 리간드를 사용하여 환자 내 암종(들)을 국소화할 수 있다.
발현을 결정하기 위한 핵산 기반 검정의 사용과 관련된 본 발명의 구현예는 어레이로서 고형 기질 또는 당업계에 공지된 비드 또는 비드 기반 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 지지체 상의 폴리뉴클레오타이드로서 본원에 동정된 마커 유전자들의 하나 이상의 서열의 고정화에 의해 성취된다. 일부 구현예에서, 상기 검정은 제조원(Illumina)으로부터 이용 가능한 DASL(cDNA-매개된 어닐링, 선택, 연장 및 연결) 검정이다. 대안적으로, 당업계에 공지된 용액 기반 발현 검정이 또한 사용될 수 있다. 고정화된 폴리뉴클레오타이드 프로브는 개시된 유전자 (또는 발현된 서열)에 독특하거나 달리 특이적이어서 폴리뉴클레오타이드는 유전자 (또는 발현된 서열)에 상응하는 DNA 또는 RNA에 하이브리드화할 수 있다. 이들 폴리뉴클레오타이드는 완전한 길이의 유전자 (또는 발현된 서열)일 수 있거나, 임의로 최소로 중단된 (예를 들어, 미스매치 또는 삽입된 비-상보적 염기쌍에 의해) 보다 짧은 길이(서열의 5' 또는 3' 말단으로부터 결실에 의해 당업계에 공지된 완전한 길이의 서열 보다 1개 뉴클레오타이드 이하가 짧은)의 프로브여서 유전자 (또는 발현된 서열)에 상응하는 이들의 동족어 DNA 또는 RNA와의 이들의 하이브리드화가 영향을 받지 않는다. 많은 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 프로브는 개시된 유전자 또는 발현된 서열의 3' 말단으로부터의 서열을 함유한다. 개시된 유전자의 서열에 상대적으로 돌연변이를 함유하는 폴리뉴클레오타이드 프로브는 또한 돌연변이의 존재가 여전히 검출가능한 시그날을 생성하기 위해 하이브리드화를 가능하게 하는 이상 사용될 수 있다. 고정화된 폴리뉴클레오타이드는 샘플의 대상체(예를 들어, 샘플이 수득된 환자)의 결과가 공지되지 않은 샘플 전립선 세포(들)로부터 제조된 핵산 샘플의 상태를 결정하거나 이미 샘플의 대상체에게 할당된 결과의 확인을 위해 사용될 수 있다. 본 발명을 제한하는 것 없이, 상기 세포는 전립선암을 갖는 환자로부터 기원할 수 있거나, 예를 들어, 전립선절제술에 의해 제거된 물질로부터 기원할 수 있다. 고정화된 폴리뉴클레오타이드(들)는 단지 적합한 조건하에 샘플로부터 유래된 상응하는 핵산 분자에 특이적으로 하이브리드화하기에 충분할 필요가 있다. 심지어 단일의 상호관련된 유전자 발현은 2개의 전립선암 결과를 구분하는데 적당한 정확도를 제공할 수 있지만, 본 발명은 하나 초과의 유전자 또는 발현된 서열로부터 발현 수준의 사용을 포함한다. 특히, 실시예 섹션(하기 참조)에서 언급되는 17, 18, 19의 세트 또는 57의 세트의 유전자(발현된 서열)가 사용된다.
일부 구현예에서, 샘플 전립선암 세포(들)로부터 유래된 핵산은 우선적으로 적절한 프라이머(PCR에 사용된 바와 같이)의 사용에 의해 증폭되어 분석될 유전자만이 증폭됨으로 샘플 중에 다른 발현된 유전자 또는 서열로부터 백그라운드 시그날의 오염을 감소시킨다. 본 발명의 PCR 앰플리콘의 크기는 임의의 크기일 수 있고, 이는 적어도 또는 약 50개, 적어도 또는 약 100개, 적어도 또는 약 150개, 적어도 또는 약 200개, 적어도 또는 약 250개, 적어도 또는 약 300, 적어도 또는 약 350개, 또는 적어도 약 400개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고 상기 부분을 포함하는 모두는 사용된 PCR 프라이머에 상보적이다. 물론, PCR은 임의로 역전사 커플링된 PCR (또는 RNA 출발 물질의 경우에 RT-PCR) 또는 정량적 PCR, 예를 들어, 실시간 PCR, 또는 이의 조합일 수 있다. 물론, 본원에 기재된 샘플로부터의 RNA는 당업자에게 용이하게 공지된 수단에 의해 제조되고 사용될 수 있다. 대안적으로, 및 다중 유전자가 분석되어야만 하는 경우 또는 매우 적은 세포 (또는 하나의 세포)가 사용되는 경우, 상기 샘플로부터 핵산은, 예를 들어, 어레이 또는 마이크로어레이 상에 고정화된 폴리뉴클레오타이드 프로브로 하이브리드화하기 전에 범용으로 증폭될 수 있다. 물론 RNA, 또는 이의 cDNA 대응물은 증폭 없이 당업계에 공지된 방법에 의해 직접적으로 표지되고 사용될 수 있다. 본원에 기재된 마커 유전자의 검출을 위한 방법의 바람직한 구현예는 RNA 서열분석이다.
본 발명은 전립선암, 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과를 구분하기 위한 (또는 기재하기 위한) 구분된 마커 유전자 세트의 유전자 발현 프로필의 형태로 보다 객관적 세트의 기준을 제공하고, 공격적 대 지연성 질환에 대한 소인의 예측을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 상기 검정은 약 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년 또는 심지어 그후 이내에 양호한 결과 내지 불량한 결과를 구분하기 위해 사용된다.
보다 양호하고 불량한 암 재발, 전이 및/또는 생존 결과는 서로와 비교하여 상대적으로 정의될 수 있지만, "보다 양호한" 결과 또는 "우수한 예후"는 전립선암 종양(들)을 제거하기 위한 수술적 중재 후 약 60개월 후 암 재발의 50% 기회 및/또는 생존의 50% 기회보다 양호한 하나로서 검토될 수 있다. "보다 양호한" 결과 또는 "우수한 예후"는 또한 수술적 중재 후 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 암 재발 및/또는 약 60개월의 생존 기회 보다 양호할 수 있다. "보다 불량한" 결과/예후는 전립선암 종양(들)을 제거하기 위해 수술적 중재 후 약 60개월 후 암 재발의 50% 이상의 기회 및/또는 생존의 50% 미만 기회로서 검토될 수 있다. 본 발명에 따른 PCPI 및 방법은 환자들을 상기 예후를 갖는 것들로 분류하는 것을 도와준다.
개시된 방법은 또한 고형 조직 물질과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 고형 생검은 본원에 동정된 2개 이상의 유전자 또는 발현된 서열의 발현의 가시화에 이어서 결정하여 전립선암, 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과를 결정함에 의해 수거되고 제조될 수 있다. 하나의 수단은 상기 유전자(들)의 발현을 검정하기 위한 프로브(들)을 동정하는 폴리뉴클레오타이드와 제위치 하이브리드화를 사용하는 것이다.
일부 구현예에서, 샘플로부터 유전자 발현의 검출은 편의 및 정확도를 위해 본원에 개시된 일부 또는 모든 유전자로부터 유전자 발현을 검정할 수 있는 단일 마이크로어레이의 사용에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 용도는 추가의 리서치 또는 연구를 위해 특정 전립선암 생존 또는 재발 결과와 상호관련된 전립선암 세포 샘플을 동정하는 능력을 제공함을 포함한다. 이는 객관적 유전학적 또는 분자 표준을 기준으로 세포의 동정을 요구하는 많은 기재내용에서 특정 이점을 제공한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 물질은 이상적으로 널리 공지된 과정에 따라 제조된 키트의 제조를 위해 적합하다. 따라서 본 발명은 전립선암, 또는 전립선절제술 전 또는 후, 결과를 동정하기 위한 개시된 유전자 및 서열의 발현의 검출을 위한 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 임의로, 동정하는 기재와 함께 제제, 또는 표지 또는 본 발명의 방법에서 이들의 용도와 관련된 지침서를 포함한다. 상기 키트는 컨테이너를 포함할 수 있고, 각각은 상기 방법에 사용되는 하나 이상의 다양한 시약(전형적으로 농축된 형태로)을 갖고, 상기 시약은, 예를 들어, 조립전 마이크로어레이, 완충액, 적당한 뉴클레오타이드 트리포스페이트(예를 들어, dATP, dCTP, dGTP 및 dTTP; 또는 rATP, rCTP, RGTP 및 UTP), 역전사효소, DNA 폴리머라제, RNA 폴리머라제, 및 본 발명의 하나 이상의 프라이머 복합체(예를 들어, 적당한 길이의 폴리(T) 또는 RNA 폴리머라제와 반응성인 프로모터에 연결된 무작위 프라이머)를 포함한다. 지침서 세트는 또한 전형적으로 포함된다.
본 발명에 의해 제공된 방법은 또한 전체 또는 부분적으로 자동화될 수 있다. 본 발명의 모든 양상이 또한 수행될 수 있고 이들은 필수적으로 세포 함유 샘플을 통한 전립선암 재발, 전이 및/또는 생존 결과의 동정과 관련없는 물질은 제외하고 본원에 개시된 유전자의 서브세트로 이루어진다.
본 발명의 방법과 관련하여, PCPI는 환자에서 전립선암을 진단하고, 환자에서 전립선암을 동정하고, 전립선암 환자에 대한 예후를 확립하고, 공격적 대 지연성 질환을 발병하기 위한 소인을 결정하고, 전립선암 환자를 계층화하기 위해 사용되어 적어도 환자가 어떻게 치료받아야만 하는지에 대해 치료 담당의에 의해 결정을 내릴 수 있다. PCPI는 상기 목적을 위한 유일한 파라미터로서 사용될 수 있거나 이는 다른 공지된 진단학적, 예후적 또는 계층화 방법과 조합하여 담당의에 대한 추가의 지원을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전립선암을 진단하는"은 환자 또는 개체가, 본 발명의 GOI(들)의 발현 수준이 상기 본원에 정의된 바와 같은 대조군 수준과 비교하여, 바람직하게는 상기 본원에 정의된 바와 같은 정상 대조군 수준과 비교하는 경우 상향-조절되거나 하향-조절되는 경우 전립선암을 앓고 있는 것으로 간주될 수 있음을 의미하고, PCPI는 대조군 조직에서 발견된 것보다 상당히 높고/이와는 상이하다. 용어 "진단하는"은 또한 상기 비교 과정을 통해 도달한 결론을 언급한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 진단은 특정 전립선암 바이오마커에서 추가의 암 바이오마커 발현 수준의 설명(elucidation)과 조합될 수 있다. 여러 특정 전립선암 바이오마커는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, PSA와 같은 바이오마커의 발현이 시험될 수 있다.
전립선암은 본 발명의 GOI의 발현 수준이 상기 본원에 정의된 바와 같은 정상 대조군 수준과 비교하여 상향-조절되거나 하향-조절되는 경우 및 PCPI가 (대조군 물질로 수득된 것 보다 상당히 높은) 경우 진단된 것으로서 고려될 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 전립선암은 본원에 언급된 GOI의 발현 수준이 대조군 수준, 바람직하게 정규화된 대조군 수준과 비교하여 시험 샘플 중에서 20% 내지 80%의 값, 바람직하게는 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%의 값에 의해 상향-조절되거나 하향-조절되는 경우 결정될 공격적 대 지연성 질환을 발병할 소인이 있거나 진단된 것으로서 간주될 수 있다. 상기 대조군 수준은 상기 본원에 정의된 바와 같이 정상 대조군 수준 또는 암성 대조군 수준일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 전립선암은 상기 본원에 정의된 바와 같은 발현 수준이 대조군 수준, 특히 건강한 조직 또는 양성 전립선 종양과 비교하여, 또는 매우 바람직하게는 초기 진단에서 동일한 환자의 전립선암 조직과 비교하여 시험 샘플 중 1.5- 내지 10-배 인자, 바람직하게는 2- 내지 5-배 인자에 의해 상향-조절되거나 하향-조절되는 경우 공격적 대 지연성 질환을 발병할 소인이 있거나 진단된 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전립선암을 검출하는"은 유기체에서 전립선암 질환 또는 장애의 존재가 결정될 수 있거나 상기 질환 또는 장애가 유기체에서 동정될 수 있음을 의미한다. 전립선암 질환 또는 장애의 결정 또는 동정은 상기 본원에 정의된 바와 같이 본 발명의 GOI의 발현 수준과 정상 대조군 수준을 비교함에 의해 또는 PCPI를 결정함에 의해 성취될 수 있다. 전립선암은 GOI의 발현 수준이 상기 본원에 정의된 바와 같이 정상 대조군 수준과 비교하여 상향-조절되거나 하향-조절되는 경우 검출될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 전립선암은 GOI의 발현 수준이 확립된, 예를 들어, 독립적으로 확립된 전립선암 세포 또는 세포주, 예를 들어, 전립선암 세포주 또는 상기 본원에 언급된 바와 같은 세포주의 발현 수준과 유사한 경우 검출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전립선암을 모니터링하는" 및 "질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 대상체를 동정하는" (즉, 공격적 질환 대 지연성 질환의 동정)은, 예를 들어, 치료 과정 동안에 또는 이후 또는 특정 기간 동안에 또는 이후, 전형적으로 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년 또는 1차 치료의 개시 또는 종료 후 또는 이 동안의 임의의 기타 시기에 진단된 또는 검출된 전립선암 질환 또는 장애의 수반에 대한 것이다. 용어 "수반"은 상기 본원에 정의된 바와 같은 질환의 상태 또는 PCPI 및 특히 이들 질환 상태 또는 PCPI의 변화가 샘플 중 본 발명의 GOI의 발현 수준과 상기 본원에 정의된 바와 같은 정상 대조군 수준, 바람직하게는 양성 종양 대조군 또는 건강한 대조군으로부터 유래된 대조군 발현 수준을 비교하거나, 확립된, 예를 들어, 독립적으로 확립된, 전립선암 세포 또는 세포주, 예를 들어, 임의의 유형의 주기적 시간 기간, 예를 들어, 매주, 2주마다, 개월 마다, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 마다, 1.5년 마다, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 마다, 임의의 시기 동안에, 예를 들어, 각각 2주 동안에, 3주 동안에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20년 동안에 전립선암 세포주 또는 세포주의 발현 수준과 비교함에 의해 검출될 수 있다. 추가의 대조군 수준을 유발하는 확립된, 예를 들어, 독립적으로 확립된, 전립선암 세포 또는 세포주는, 예를 들어, TNM 분류 시스템의 단계 0 및 I 내지 IV의 상이한 암 발현 단계에 상응하는 샘플로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 용어는 진단된 전립선암, 예를 들어, 악성, 호르몬-민감성 전립선암의 수반에 대한 것이다. 상기 모니터링은 또한 추가의 유전자 또는 유전학적 요소, 예를 들어, GAPDH 또는 PBGD와 같은 하우스키핑 유전자의 발현의 검출을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 공격적 전립선암을 발병할 가능성이 있는 환자들을 동정하기 위해 본원 명세서 전반에 걸쳐 개시된 바와 같이 PCPI를 사용하여 본원에 개시된 시그너처 유전자에서 변화를 동정하기 위한 관점으로 환자를 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 이어서 이들 환자들은 본원 명세서 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이 치료된다.
본원에 사용된 용어 "(공격적) 전립선암을 예후하는"는, 예를 들어, 특정 시기 동안에, 치료 동안에 또는 치료 후 진단되거나 검출된 공격적 전립선암의 과정 또는 결과의 예측을 언급한다. 상기 용어는 또한 환자의 예상된 생존 시간의 예측 뿐만 아니라 질환으로부터 생존 또는 회수의 변화의 결정을 언급한다. 예후는 구체적으로 특정 기간 동안에 환자의 생존가능성을 향후 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년 또는 임의의 다른 기간과 같은 미래의 시간으로 확립함을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전립선암으로의 진행" 및 "공격적 (대 지연성) 전립선암으로의 진행"은 상이한 암 발병 단계, 예를 들어, TNM 분류의 0 및 I 내지 IV 단계 또는 건강한 상태로부터 개시하여 악성 호르몬-민감성 또는 악성 호르몬-내성 전립선암까지의 임의의 다른 단계 또는 서브단계 간의 스위치에 대한 것이다. 전형적으로 상기 스위치는 동일한 개체로부터 이전의 시험 샘플과 비교하여, 예를 들어, 양성 전립선 종양 대조군 또는 건강한 조직 대조군으로부터 유래된 샘플과 비교하여 시험 샘플 중 본원에 사용된 바와 같은 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준 및 상이한 PCPI의 변형이 수반된다. 공격적 전립선암으로의 진행은 상기 본원에 정의된 바와 같이 PCPI를 계산하기 위해 사용되는 GOI의 발현 수준이, 예를 들어, 동일한 개체로부터 시험 샘플 중에 유전자 발현 값으로부터 계산된 이전의 PCPI와 비교하여 시험 샘플 중 3% 내지 50%의 값, 바람직하게는 10%, 15%, 20% 또는 25%의 값으로 상이한 경우 검출되거나 진단된 것으로서 간주될 수 있다. 상기 변형은 임의의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20년에 걸쳐 검출될 수 있고, 즉, 상기 지적된 값은 제1 시점에서 및 상기 지적된 기간 후 제2 시점에서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준 또는 PCPI를 비교함에 의해 계산될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 용어 "전립선암으로의 진행"은 건강한 상태 또는 양성 전립선 종양 상태로부터 악성 전립선암 상태로의 스위치에 대한 것이다. 건강한 상태로부터 전립선암 상태로의 진행은 상기 본원에 정의된 바와 같은 PCPI가 건강한 것으로 진단된 동일한 개체로부터 이전의 시험 샘플과 비교하여 시험 샘플 중 20% 내지 50%의 값, 바람직하게는 20%, 25%, 30% 또는 35%의 값으로 보다 높은 경우 검출되거나 진단된 것으로서 간주될 수 있다. 대안적으로, 비교를 위해, 다른 개체로부터의 시험 샘플이 사용될 수 있고 예를 들어, 건강한 개체의 시험 샘플이 사용될 수 있다. 또한 암 세포 수거 샘플 등의 발현 또는 사용상의 이용 가능한 데이터베이스 정보의 용도가 예상된다.
양성 전립선 종양 상태로부터 악성 전립선암 상태로의 진행은 상기 본원에 정의된 바와 같이 PCPI가 양성 전립선 종양을 앓는 것으로서 진단된 동일한 개체 기원의 이전의 시험 샘플과 비교하여 시험 샘플 중에 3% 내지 30%의 값, 바람직하게는 5%, 10%, 15%, 또는 20%의 값으로 보다 높은 경우 검출되거나 진단된 것으로서 간주될 수 있다. 대안적으로, 비교를 위해, 다른 개체로부터의 시험 샘플이 사용될 수 있고, 예를 들어, 시험 샘플은 양성 전립선 종양을 앓는 것으로 진단된 개체의 시험 샘플이다. 또한, 암 세포 수거 샘플 등의 발현 또는 사용에 대해 이용 가능한 데이터베이스 정보의 사용이 예상된다.
상기 변형은 임의의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20년에 걸쳐 검출될 수 있고, 즉 상기 지정된 값은 제1 시점에서 및 상기 지정된 기간 후 제2 시점에서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준을 비교함에 의해 계산될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 전립선암을 발병하는 소인의 진단 및 검출에 관한 것이다. 본 발명과 관련하여 "(공격적) 전립선암을 발병하는 소인"은 (공격적) 전립선암을 발병하는 위험 상태이다. 바람직하게는, 공격적 전립선암을 발병하는 소인은 상기 본원에 정의된 GOI 발현 수준 또는 PCPI가 본원에 정의된 바와 같은 대조군 수준, 즉, 확실히 건강한 환자의 조직 또는 샘플로부터 또는 전립선암의 초기 진단 전 수득된 환자의 샘플 또는 조직으로부터 유래된 표준 발현 수준 또는 표준 PCPI와는 상당히 상이한 경우에 존재할 수 있어서, 또한 암성 조직에서 유전자 발현을 기준으로 계산된 PCPI가 대조군 샘플에 대해 수득된 PCPI보다 높다. 따라서, 공격적 전립선암에 대한 소인은 상기된 상황이 관찰되는 경우 진단되거나 검출된 것으로서 간주될 수 있다.
일반적으로, 및 또한 PCPI의 확립에서, 시험 생물학적 샘플의 발현 수준과 대조군 수준 간의 차이는 추가의 대조군 핵산, 예를 들어, 이의 발현 수준이 세포의 암성 또는 비암성 상태에 의존하여 상이하지 않은 것으로 공지된 하우스키핑 유전자의 발현 수준으로 정규화될 수 있다. 예시적 대조군 유전자는 특히 β-액틴, 글리세린알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH), 포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) 등을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 용어 "진단하는" 및 "예후하는"은 또한 예측 및 가능성 분석을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서 파라미터로서 상기 PCPI는 치료학적 중재 또는 진단학적 기준, 예를 들어, 질환에 대한 감시를 포함하는 치료 양상에 관한 결정을 내릴때 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 환자의 병태를 조사하기 위한 중간 결과가 제공될 수 있다. 상기 중간 결과는 환자가 질환을 앓는지를 진단하기 위해 의사, 간호사 또는 다른 종사자를 돕기 위한 추가의 정보와 조합될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 환자-유래된 조직에서 암성 세포를 검출하고 환자가 질환을 앓는지를 진단하기 위한 유용한 정보를 의사에게 제공하기 위해 사용될 수 있다.
진단되거나 모니터링되거나, 전립선암, 공격적 대 지연성 전립선암 또는 공격적 대 지연성 전립선암에 대한 소인이 본 발명에 따라 검출되거나 예후되어야만 하는 환자 또는 개체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 당업자에 공지된 바와 같은 분자 이미지화 도구, 예를 들어, 자기 공명 이미지화(MRI) 및/또는 자기 광자 공명 이미지화(MPI) 기술 및/또는 다중-파라미터 MRI(mpMRI) 기술, 및 공격적 대 지연성 전립선암으로 진행하는 전립선암을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 마커로서 PCPI를 사용한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 개체에서 전립선암 또는 전립선암으로의 진행 또는 전립선암에 대한 소인을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 GOI 발현 생성물(들)에 대한 핵산 친화성 리간드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "GOI 발현 생성물에 대한 핵산 친화성 리간드"는 GOI 전사체에 특이적으로 결합할 수 있는 핵산 분자를 언급한다. 핵산 친화성 리간드는 또한 GOI 서열 또는 상기 서열의 임의의 단편과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성인 핵산 서열에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "발현 생성물"은 GOI, 또는 GOI의 발현에 의해 생성된 mRNA 분자의 전사체를 언급한다. 보다 바람직하게는, 상기 용어는 상기 본원에 정의된 바와 같은 가공된 전사체에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, GOI 발현 생성물에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 세트 및/또는 GOI 발현 생성물에 특이적인 프로브를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "GOI 발현 생성물에 특이적인 올리고뉴클레오타이드"는 GOI의 센스- 또는 안티센스-가닥에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 언급한다.
올리고뉴클레오타이드는 GOI의 서열 또는 이의 상보체로부터 유도가능한 바와 같이, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 길이 및 서열을 가질 수 있다. 전형적으로, 상기 올리고뉴클레오타이드는 8 내지 60개 뉴클레오타이드의 길이, 바람직하게는 10 내지 35개의 뉴클레오타이드의 길이, 보다 바람직하게는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 33개 뉴클레오타이드의 길이를 가질 수 있다. 올리고뉴클레오타이드 서열, 예를 들어, GOI 발현 생성물에 특이적인 정배향 및 역배향 프라이머로서 사용가능한 올리고뉴클레오타이드는 당업자에게 공지된 소프트웨어 도구의 도움으로 한정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "GOI 발현 생성물에 특이적인 프로브"는 본원에 기재된 GOI의 센스- 또는 안티센스-가닥에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 의미한다.
상기 프로브는 본원에 기재된 GOI의 서열로부터 유래할 수 있는 바와 같이 당업자에게 공지된 임의의 적합한 길이 및 서열을 가질 수 있다. 전형적으로, 상기 프로브는 6 내지 300개 뉴클레오타이드 길이, 바람직하게는 15 내지 60개 뉴클레오타이드 길이, 보다 바람직하게는 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개 뉴클레오타이드의 길이를 가질 수 있다. GOI 발현 생성물에 특이적인 프로브 서열은 당업자에게 공지된 소프트웨어 도구의 도움으로 한정될 수 있다.
상기 본원에 기재된 바와 같은 핵산 친화성 리간드는 다양한 마커로 표지될 수 있거나 바이러스 마커로 표지된 2차 친화성 리간드에 의해 검출되어 검출, 가시화 및/또는 정량을 가능하게 한다. 이는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 기술 또는 방법을 사용하여, 발현 생성물과 상호작용할 수 있는 친화성 리간드 또는 임의의 2차 친화성 리간드에 접합될 수 있는 임의의 적합한 표지를 사용함에 의해 성취될 수 있다. 용어 "2차 친화성 리간드"는 상기 본원에 정의된 바와 같이 친화성 리간드(즉, 시스템과 관련하여 2개의 상호작용 친화성 리간드와 사용되는 경우 "1차 친화성 리간드")에 결합할 수 있는 분자를 언급한다. 결합 상호작용은 바람직하게는 특이적 결합이다.
1차 및/또는 2차 친화성 리간드에 접합될 수 있는 표지의 예는 형광성 염료 또는 금속(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 피코에리트린, 플루레스카민), 발색성 염료(예를 들어, 로돕신), 화학발광 화합물(예를 들어, 루미날, 이미다졸) 및 생발광 단백질(예를 들어, 루시페린, 루시퍼라제), 합텐(예를 들어, 바이오틴)을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 프로브, 특히 상기 본원에 정의된 바와 같은 GOI 발현 생성물에 특이적인 프로브는 6-FAM, HEX, TET, ROX, Cy3, Cy5, 텍사스 레드(Texas Red) 또는 로다민과 같은 형광성 표지로 표지될 수 있고/있거나 동시에 TAMRA, Dabcyl, 블랙 홀 켄처(Black Hole Quencher), BHQ-I 또는 BHQ-2와 같은 켄칭 표지로 표지될 수 있다. 다양한 다른 유용한 형광제 및 발색단은 문헌[Stryer, 1968, Science, 162:526-533]에 기재되어 있다. 친화성 리간드는 또한 효소(예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 베타-락타마제), 방사능동위원소(예를 들어, 3H, 14C, 32P, 33P, 35S, 125I) 또는 입자(예를 들어, 금)로 표지될 수 있다. 상이한 유형의 표지는 다양한 화학반응, 예를 들어, 아민 반응 또는 티올 반응을 사용하여 친화성 리간드에 접합될 수 있다. 그러나, 아민 및 티올 이외의 다른 반응성 그룹, 예를 들어, 알데하이드, 카복실산 및 글루타민이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 추가로, 당업자에게 공지된, 상기 본원에 정의된 바와 같은 검출 수행능을 위해 필요한 PCR 완충제, dNTP, 폴리머라제, 2가 양이온 또는 1가 양이온과 같은 이온, 하이브리드화 용액, 검출 염료 및 임의의 다른 적합한 화합물 또는 액체와 같은 보조 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같이, 개체에서 전립선암 또는 공격적 대 지연성 전립선암으로의 진행 또는 공격적 대 지연성 질환에 대한 소인을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 조성물의 제조를 위해 상기 본원에 정의된 바와 같은 GOI 발현 생성물에 대한 핵산의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같이, 개체에서 전립선암 또는 공격적 대 지연성 전립선암으로의 진행 또는 공격적 대 지연성 질환에 대한 소인을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 조성물의 제조를 위해 상기 본원에 정의된 바와 같은 GOI 발현 생성물에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 세트 및/또는 발현 생성물에 대해 특이적인 프로브의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 조성물은 진단학적 조성물이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 GOI 발현 생성물에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 세트, GOI 발현 생성물에 특이적인 프로브를 포함하는, 전립선암 또는 전립선암으로의 진행 또는 공격적 전립선암에 대한 소인을 검출하거나, 진단하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 진단학적 키트에 관한 것이다.
전형적으로, 본 발명의 진단학적 키트는 상기 본원에 정의된 바와 같은 마커 유전자(들) 또는 GOI의 특이적 검출을 가능하게 하는 하나 이상의 제제를 함유한다. 진단학적 키트의 제제 또는 성분은 본 발명에 따라 하나 이상의 컨테이너 또는 별도의 실체에 포함될 수 있다. 제제의 특성은 키트가 의도되는 검출 방법에 의해 결정된다.
추가로, 키트는 키트의 보정을 위해 또는 내부 대조군으로서 사용될 수 있는 공지된 핵산 분자의 양을 포함할 수 있다. 전형적으로, 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 생성물의 검출을 위한 진단학적 키트는 PCR 완충제, dNTP, 폴리머라제, 2가 양이온 또는 1가 양이온과 같은 이온, 하이브리드화 용액 등과 같은 보조 성분을 포함할 수 있다. 상기 성분은 당업자에게 공지되어 있고 수행되는 검출 방법에 따라 다양할 수 있다. 추가로, 키트는 지침 전단을 포함할 수 있고/있거나 수득된 결과의 적절성에 대한 정보를 제공할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 적어도 샘플 중에 마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 예를 들어, 개체에서 전립선암 또는 공격적 대 지연성 전립선암으로의 진행을 검출하거나, 진단하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 방법에 관한 것이다. 용어 "마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준을 결정하는"은 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 생성물의 존재 또는 양의 결정을 언급한다. 따라서 용어 "마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준"은 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 생성물, 예를 들어, 전사체(들)의 존재 또는 양 및/또는 마커 유전자(들) 또는 GOI의 존재 또는 양의 결정을 의미한다. 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 생성물의 존재 또는 양의 결정은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 생성물의 존재 또는 양의 결정은 핵산의 측정에 의해 성취된다. 따라서, 발현 수준(들)은 유전자에 의해 암호화된 mRNA의 검출을 포함하는 방법에 의해 결정될 수 있다.
예를 들어, 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현의 핵산 수준의 측정은 샘플로부터 수득된 핵산 분자(예를 들어, RNA 또는 cDNA)의 정제에 이어서 상기 본원에 정의된 바와 같은 특이적 올리고뉴클레오타이드 프로브와 하이브리드화함에 의해 평가될 수 있다. 발현 수준의 비교는 가시적으로 또는 적당한 장치에 의해 성취될 수 있다. mRNA 또는 발현 생성물의 검출 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
대안적으로, 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현의 핵산 수준은 DNA 어레이 또는 마이크로어레이 방법에서 검출될 수 있다. 전형적으로, 시험될 환자로부터 유래된 샘플 핵산은 가공되고 표지되고, 바람직하게는 형광성 표지로 표지된다. 후속적으로, 상기 핵산 분자는 본 발명의 마커 유전자에 상응하는 고정화된 포획 프로브와의 하이브리드화 방법에 사용될 수 있다. 마이크로어레이 분석을 수행하기 위해 적합한 수단은 당업자에게 공지되어 있다.
표준 셋업에서, DNA 어레이 또는 마이크로어레이는 다수의 유전자를 검출하기 위해 고정화된 고-밀도 프로브를 포함한다. 어레이 상의 프로브는 마커 유전자의 서열의 하나 이상의 부분에 상보적이다. 전형적으로, cDNA, PCR 생성물, 및 올리고뉴클레오타이드는 프로브로서 유용하다.
DNA 어레이- 또는 마이크로어레이-기반 검출 방법은 전형적으로 하기의 단계를 포함한다: (1) 샘플로부터 mRNA를 단리하고 임의로 상기 mRNA를 cDNA로 전환시키고, 이어서 상기 RNA 또는 cDNA를 표지시키는 단계. RNA를 단리시키고, 이를 cDNA로 전환시키고 핵산을 표지시키기 위한 방법은 마이크로어레이 기술에 대해 매뉴얼에 기재되어 있다. (2) 단계 1 기원의 상기 핵산을 마커 유전자에 대한 프로브와 하이브리드화시키는 단계. 샘플 기원의 핵산은 형광성 염료 Cy3(적색) 또는 Cy5(청색)과 같은 염료로 표지시킬 수 있다. 일반적으로 대조군 샘플은 상이한 염료로 표지시킨다. (3) 샘플 기원의 핵산과 프로브의 하이브리드화를 검출하고 적어도 정성적으로 및 보다 특히 정량적으로 조사된 마커 유전자에 대한 샘플 중 mRNA의 양을 결정하는 단계. 샘플과 대조군 간의 발현 수준에서의 차이는 시그날 강도에서의 차이를 기반으로 평가될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 제조원(Affymetrix)에 의해 제공된 소프트웨어와 같은 적절한 소프트웨어에 의해 측정되고 분석될 수 있다.
DNA 어레이 상에 스팟팅된, 사용된 마커 유전자에 상응하는 프로브의 수에 어떠한 제한도 없다. 또한, 마커 유전자는 2개 이상의 프로브에 의해 나타낼 수 있고, 상기 프로브는 유전자의 상이한 부분에 하이드리드화한다. 프로브는 각각 선택된 마커 유전자에 대해 디자인된다. 상기 프로브는 전형적으로 5 내지 50개 뉴클레오타이드 잔기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드이다. 보다 긴 DNA는 PCR에 의해 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 올리고뉴클레오타이드를 합성하고 이들을 기재 상에 적용하기 위한 방법은 마이크로어레이 분야에서 널리 공지되어 있다. 마커 유전자 이외의 다른 유전자는 또한 DNA 어레이 상에 스팟팅될 수 있다. 예를 들어, 이의 발현 수준이 상당히 변형되지 않는 유전자에 대한 프로브는 DNA 어레이 상에 스팟팅하여 검정 결과를 정규화하거나 다중 어레이 또는 상이한 검정의 검정 결과를 비교할 수 있다.
대안적으로, 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현의 핵산 수준은 정량적 RT-PCT 방법에서, 바람직하게는 목적하는 역전사 전사체 후 실시간 PCR 방법에서 검출될 수 있다. 전형적으로, 제1 단계로서, 전사체는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 cDNA 분자로 역전사된다. 정량적 또는 실시간 PCR 방법은 후속적으로 상기된 바와 같이 수득된 제1 DNA 가닥을 기준으로 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 유형의 주요 FRET-기반 프로브로서 타크만(Taqman) 또는 분자 비콘 프로브(Molecular Beacon probe)는 정량적 PCR 검출을 위해 사용될 수 있다. 2개의 경우에, 프로브는 목적하는 표적 영역, 바람직하게는 상기 본원에 정의된 바와 같은 마커 유전자(들) 특이적 올리고뉴클레오타이드 세트를 플랭킹하는 반대 프라이머 쌍과 연계하여 사용되는 내부 프로브로서 작용한다. 표적 분절의 증폭시, 프로브는 프라이머 부위 사이에 동정 서열에서 생성물에 선택적으로 결합할 수 있고 이에 의해 표적 빈도의 증가에 상대적으로 FRET 시그날 전달을 증가시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 정량적 PCR 방법을 위해 사용될 타크만 프로브는 상기 정의된 바와 같이 양 말단 상에 FRET 쌍으로 표지된 약 22 내지 30개 염기의 특이적 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 전형적으로, 5' 말단은 플루오레세인(예를 들어, FAM)과 같은 보다 짧은 파장의 형광단을 갖고 3' 말단은 통상적으로 보다 긴 파장의 형광성 켄처(예를 들어, TAMRA) 또는 비-형광성 켄처 화합물(예를 들어, 블랙 홀 켄처)로 표지된다. 정량적 PCR을 위해 사용될 프로브, 특히 상기 본원에 정의된 바와 같은 프로브는, 프로브가 분해된 후 리포터 형광성의 켄칭을 회피하기 위해 리포터 염료에 인접한 5' 말단에는 어떠한 구아닌(G)도 갖지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 정량적 PCR 방법을 위해 사용될 분자 비콘 프로브는 바람직하게는 PCR 생성물을 검출하고 정량하기 위한 FRET 상호작용을 사용하고 각각의 프로브는 5' 형광성-표지된 말단 및 3' 켄처-표지된 말단을 갖는다. 프로브 구조물의 상기 헤어핀 또는 스템-루프 형태는 바람직하게는 2개의 짧은 자가-결합 말단을 갖는 스템 및 약 20 내지 30개 염기의 긴 내부 표적-특이적 영역을 갖는 루프를 포함한다.
또한 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 대안적 검출 기작은 단지 루프 구조물과 조립되고 짧은 상보적 스템 영역이 없는 프로브에 지시된다. 본 발명과 관련하여 또한 사용될 수 있는 정량적 PCR을 위한 대안적 FRET-기반 방법은 표적 상의 인접한 부위에 결합하는 2개의 하이브리드화 프로브의 용도를 기반으로 하고, 여기서, 상기 제1 프로브는 3' 말단에 형광성 공여체 표지를 갖고 제2 프로브는 이의 5' 말단에 형광성 수용체 표지를 갖는다.
추가의 단계로서 여전히 또 다른 구현에서, 암의 존재 또는 단계 또는 암의 진행에 대한 결정은 비교 단계의 결과를 기반으로 할 수 있다. 악성, 호르몬-민감성 전립선암은 진단되거나 예후될 수 있거나(공격적) 전립선암으로의 진행은, 악성 전립선암에 대한 마커로서 마커 유전자(들) 또는 GOI와 관련하여 상기 본원에 제공된 상응하는 정의에 따른 상기 방법에서 진단되거나 예후될 수 있다.
또 다른 구현에에서, 본 발명은 적어도,
(a) GOI 발현 생성물의 발현 수준에 대해 전립선암을 앓고 있는 것으로 의심되는 적어도 하나의 개체로부터 수득된 적어도 하나의 샘플에서 시험하는 단계;
(b) GOI 발현 생성물의 발현 수준에 대해 적어도 하나의 대조군 샘플에서 시험하는 단계;
(c) 단계 (a) 및 (b)의 발현에서 차이를 결정하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득된 결과를 기반으로 하는 전립선암의 존재 또는 단계 또는 공격적 전립선암으로의 진행에 대해 결정하는 단계
를 포함하는 (공격적) 전립선암 또는 (공격적) 전립선암으로의 진행을 검출하거나, 진단하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 상기 진단 방법의 단계 a), b), c) 및/또는 d)는 인간 또는 동물 신체 외부, 예를 들어, 환자 또는 개체로부터 수득된 샘플에서 수행될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 예를 들어, 공격적, 전립선암 또는 공격적 전립선암으로의 진행을 진단하거나, 모니터링하거나, 예후하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 방법은 양성 및 공격적 전립선암을 구분하고,
(a) 마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준을 결정하는 단계;
(b) 샘플 중에 표준 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계;
(c) 마커 유전자(들) 또는 GOI의 측정된 발현 수준을 표준 유전자의 발현으로 정규화시키는 단계; 및
(d) 상기 정규화된 발현 수준을, 양성 전립선 종양을 배제하기 위해 선택된 미리 결정된 컷오프 값과 비교하는 단계로서, 여기서, 컷오프 값 초과의 정규화된 발현 수준이 공격적 전립선암을 나타내고, 상기 컷오프 값이 -2 내지 +2이고, 바람직하게는 약 0인 단계를 포함한다.
발현 결과는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 정규화될 수 있다. 전형적으로, 당업자에게 공지된 상기 시험 또는 상응하는 식을 사용하여 발현 데이터를 표준화시켜 유전자 발현 수준 내 실시간 변화와 측정 공정으로 인한 변화를 구별할 수 있다. 마이크로어레이를 위해, 강력한 다중-어레이 평균(RMA: Robust Multi-array Average)은 정규화 방법으로서 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 정규화된 값은 하기의 식을 적용함에 의해 생성된다:
N(Cq 목적하는 유전자 ) = 평균(Cq 표준 유전자 ) - (Cq 목적하는 유전자 )
여기서, N(Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 선택된 유전자에 대해 정규화된 유전자 발현 값이고; 여기서, 평균(Cq 표준 유전자 )은 표준 유전자의 선택된 조합의 PCR Cq 값의 산술 평균이고; 여기서 (Cq 목적하는 유전자 )는 목적하는 유전자의 PCR Cq 값이다.
특정 구현예에서, 정규화된 값은 하기를 적용함에 의해 생성된다:
N(Cq 목적하는 유전자 ) = 평균(Cq 표준 유전자 ) - (Cq 목적하는 유전자 )
여기서, N(Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 선택된 유전자에 대한 정규화된 유전자 발현 값이고; 여기서, 평균(Cq 표준 유전자 )은 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, POLR2A, B2M, PUM1, K-ALPHA-1 및 ALAS-1로부터 선택된 적어도 2개의 표준 유전자의 PCR Cq 값의 산술 평균이고; 여기서, (Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 유전자의 PCR Cq 값이다.
특정 구현예에서, 정규화된 값은 하기를 적용함에 의해 생성된다:
N(Cq 목적하는 유전자 ) = 평균(Cq 표준 유전자 ) - (Cq 목적하는 유전자 )
여기서, N(Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 선택된 유전자에 대한 정규화된 유전자 발현 값이고; 여기서, 평균(Cq 표준 유전자 )는 표준 유전자 TBP, HPRT1, ACTB 및 RPLP0의 PCR Cq 값의 산술 평균이고; 여기서, (Cq 목적하는 유전자 )는 목적하는 유전자의 PCR Cq 값이다.
특정 구현예에서, 정규화된 값은 하기를 적용함에 의해 생성된다:
N(Cq 목적하는 유전자 ) = 평균(Cq 표준 유전자 ) - (Cq 목적하는 유전자 )
여기서, N(Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 선택된 유전자에 대한 정규화된 유전자 발현 값이고; 여기서, 평균(Cq 표준 유전자 )은 표준 유전자 TBP, HPRT1, PUM1, K-ALPHA-1 및 ALAS-1의 PCR Cq 값의 산술 평균이고, 여기서, (Cq 목적하는 유전자 )는 목적하는 유전자의 PCR Cq 값이다.
예시적 표준 유전자는 특히 호모 사피엔스 TATA 박스 결합 단백질(TBP), 호모 사피엔스 하이포크산틴 포스포리보실트랜스퍼라제 1(HPRT1), 호모 사피엔스 액틴, 베타, mRNA(ACTB), 호모 사피엔스 60S 산성 리보솜 인단백질 P0 mRNA(RPLP0), 호모 사피엔스 푸밀리오 RNA-결합 계열 구성원(PUM1), 폴리머라제(RNA) II(DNA 지시된) 폴리펩타이드 A, 220kDa(POLR2A), 베타-2-마이크로글로불린(B2M), 튜불린-알파-1b(K-ALPHA-1), 아미노레불리네이트-델타-신타제(ALAS-1)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 표준 유전자의 조합은 TATA 박스 결합 단백질(TBP), 호모 사피엔스 하이포크산틴 포스포리보실트랜스퍼라제 1(HPRT1), 호모 사피엔스 액틴, 베타, mRNA(ACTB), 호모 사피엔스 60S 산성 리보솜 인단백질 P0 mRNA(RPLP0), 호모 사피엔스 푸밀리오 RNA-결합 계열 구성원(PUM1), 폴리머라제(RNA) II(DNA 지시된) 폴리펩타이드 A, 220kDa(POLR2A), 베타-2-마이크로글로불린(B2M), 튜불린-알파-1b(K-ALPHA-1), 아미노레불리네이트-델타-신타제(ALAS-1)로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 시그너처 유전자의 발현 수준은 표준 유전자의 발현으로 정규화되고, 여기서, 표준 유전자는 바람직하게는 하우스키핑 유전자이고 여기서, 상기 하우스키핑 유전자는 바람직하게는 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A 또는 B2M이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 표준 유전자들의 조합은 TBP, HPRT1, 및 ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A, B2M, K-ALPHA-1(TUBA1B) 또는 ALAS-1을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1객, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 추가의 표준 유전자들을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 표준 유전자들의 조합은 ACTB, RPLP0, PUM1, K-ALPHA-1(TUBA1B) 또는 ALAS-1을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 추가의 표준 유전자를 포함한다.
특히 바람직한 조합은 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0이다. 또 다른 특히 바람직한 조합은 TBP, HPRT1, PUM1, K-ALPHA-1, ALAS-1이다.
표준 유전자의 상세한 기재는 이들의 전사체 ID(NCBI RefSeq) 및 상응하는 뉴클레오타이드 서열의 서열번호를 포함하고, 단백질 ID(단백질 승인 번호) 및 상응하는 아미노산 서열의 서열번호는 도 10에 개시되어 있다. 추가로 도 10은 각각의 표준 유전자에 대해 정배향 프라이머, 표준 유전자에 대해 특이적인 앰플리콘의 생성을 위한 역배향 프라이머 및 앰플리콘에 특이적으로 결합하는 프로브 서열을 기재한다. 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준은 상기 본원에 기재된 바와 같은 핵산에 대해 결정될 수 있다. 마커 유전자(들) 또는 GOI 전사체(들)의 발현 수준의 결정이 바람직하다. 추가로, 샘플 중 하우스키핑 유전자의 수준이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표준 유전자"는 선택된 유기체에서 임의의 적합한 유전자, 예를 들어, 임의의 안정하게 발현되고 연속적으로 검출가능한 유전자, 유전자 생성물, 발현 생성물, 단백질 또는 단백질 변이체를 언급한다.
상기 발현은 바람직하게는 동일한 샘플에서 수행될 수 있고, 즉, 표준 유전자의 마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준 및 표준 유전자의 수준은 동일한 샘플에서 결정된다. 시험이 동일한 샘플에서 수행되는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 단일 검출 또는 다중 검출 방법이 수행될 수 있다. 다중 검출의 수행을 위해, 프라이머 및/또는 프로브 올리고뉴클레오타이드의 농도가 변형될 수 있다. 추가로, 완충제, 이온 등과 같은 추가의 성분의 농도 및 존재는 변형될 수 있고, 예를 들어, 제조업자의 지적과 비교하여 상향-조절되거나 하향-조절될 수 있다.
추가로, 발현 결과는 참조 사례 또는 데이터베이스로부터의 이미 공지된 결과와 비교될 수 있다. 상기 비교는 추가로 결과의 통계학적 관련성을 개선시키기 위해 정규화 과정을 포함할 수 있다.
발현 결과는, 예를 들어, 표준 스코어, 스튜던트 t-시험(Student's T-tes), 스튜던트화된 잔류 시험(studentized residual test), 표준화된 모멘트 시험(standardized moment text) 또는 변동 계수 시험(coefficient variation test)과 같은 정규화 통계학적 방법에 따라, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 정규화될 수 있다. 전형적으로, 당업자에게 공지된 상기 시험 또는 상응하는 식을 사용하여 발현 데이터를 표준화하여 유전자 발현 수준에서 실제 변화와 측정 과정으로 인한 변화를 구분할 수 있다.
단계 (a) 및 (b)에서 수득된 발현 결과 및/또는 단계 (c)에서 수득된 정규화된 결과를 기준으로, GOI 발현 수준에 대한 컷오프 값과의 비교가 수행될 수 있다. 이를 초과하면 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 수준이 공격적 전립선암을 나타냄으로써 양성 전립선 종양 형태 또는 건강한 상황 또는 건강한 조직 형태를 배제하는 상기 컷오프 값은 약 -3 내지 + 3, -3 내지 + 2.75, -3 내지 + 2.5, -3 내지 + 2.25, -3 내지 + 2, -3 내지 + 1.75, -3 내지 +1.5, -3 내지 + 1.25, -3 내지 + 1, -3 내지 + 0.75, -3 내지 + 0.5, -3 내지 + 0.25, -3 내지 0, -2.75 내지 + 3, - 2.5 내지 + 3, -2.25 내지 + 3, -2 내지 + 3, -1.75 내지 + 3, -1. 5 내지 + 3, -1.25 내지 + 3, -1 내지 + 3, -0.75 내지 + 3, -0. 5 내지 + 3, -0.25 내지 + 3, 또는 0 내지 + 3이다. 약 0, 예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 -0.9, -0.8, -0.7, -0.6, -0.5, -0.4, -0.3, - 0.2, 또는 -0.1의 컷오프 값이 보다 바람직하다.
측정되고/되거나 정규화된 발현 수준이 지정된 컷오프 값 미만인 경우, 이는 상기 개체가 전립선 종양과 관련하여 건강하거나 단지 양성 전립선 종양을 앓지만 공격적 전립선암을 앓지 않는 징후로서 보여질 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 적어도,
(a) 개체에서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현에 대해 시험하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에 결정된 바와 같은 상기 발현을 대조군 수준과 비교하는 단계
를 포함하는 데이터 획득 방법에 관한 것이다. 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현을 위한 시험은 상기 본원에 정의된 바와 같은 단계에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 시험은 마커 유전자(들) 또는 GOI의 핵산의 측정으로서 수행될 수 있다. 상기 시험은 개체 내부, 즉 생체내 또는 개체 외부, 즉 생체외 또는 시험관내에서 수행될 수 있다. 데이터 획득 방법과 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "대조군 수준"은 본원에 언급된 마커 유전자 또는 상기 본원에 정의된 바와 같은 정상 대조군 또는 암성 대조군에서 다른 적합한 마커의 발현을 언급한다. 대조군 수준의 상태, 특성, 양 및 조건은 필요에 따라 조정될 수 있다. 바람직하게는 정상, 건강한 대조군 수준이 사용될 수 있다. 발현과 대조군 수준의 비교는 데이터를 사정하거나, 계산하거나, 평가하거나, 가공하는 임의의 적합한 방법에 따라 수행될 수 있고, 특히 2개의 데이터 세트 간의 차이의 검출을 목적으로 한다. 상기 차이의 유의성의 통계학적 평가는 추가로 수행될 수 있다. 적합한 통계학적 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 수득된 데이터 및 정보는 당업자에게 공지된 적합한 정보학 또는 컴퓨터 방법 또는 도구에 의해 저장되거나, 축적되거나, 가공될 수 있고/있거나, 종사자가 하나 이상의 후속적 추론 또는 결론 단계를 위한 데이터를 사용할 수 있도록 하기 위해 적절한 방식으로 제공될 수 있다.
추가로, 샘플 중에서 상기 본원에 정의된 바와 같은 표준 유전자의 수준이 결정될 수 있다. 대안적으로, 상기 표준 유전자의 결정은 임의의 적합한 제제를 사용하여 수행될 수 있거나 본원에 기재된 바와 같은 핵산의 존재 또는 양의 검출과 조합될 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은
(a) 개체로부터 수득된 샘플 중에서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현에 대해 시험하는 단계;
(b) 상기 샘플에서 표준 유전자의 발현에 대해 시험하고/하거나 대조군 샘플에서 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현에 대해 시험하는 단계;
(c) 단계 (b)의 수준에 상대적으로 단계 (a)의 발현 수준을 분류하고; 각각의 PCPI를 계산하는 단계,
(d) 전립선암 치료요법을 수용하기에 적격인 것으로서 개체를 동정하는 단계로서, 여기서, 상기 개체의 샘플이 공격적 질환을 나타내는 마커 유전자(들) 또는 GOI 발현 또는 PCPI의 상향-조절되거나 하향-조절된 수준으로 분류하는 단계
를 포함하는, 전립선암 치료요법에 대한 적격성에 대해 개체를 동정하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "단계 (b)의 수준에 상대적으로 단계(a)의 발현 수준을 분류하는"은 GOI에 대한 시험 샘플 중 발현 및 GOI에 대한 대조군 샘플 중 발현이, 예를 들어, 적합한 정규화 표준에 대한 정규화 후 및/또는 각각의 PCPI를 계산한 후 비교됨을 의미한다.
PCPI의 계산에 따라, 개체는 유전자 발현 수준이 대조군 샘플과 비교하여 상당히 상이한 경우 전립선암 치료요법을 위해 적격인 것으로서 고려될 수 있다.
용어 본원에 사용된 용어 "개체 또는 개체의 코호트를 전립선암 치료요법으로 계층화하는"은 개체가 이의 최적 치료요법 형태가 전립선암 치료요법, 예를 들어, 상기 본원에 기재된 바와 같은 PCPI의 계산 결과에 따른 치료요법인 유사한 개체의 그룹에 속하는 것으로서 동정됨을 의미한다.
상기 본원에 기재된 바와 같이 전립선암 치료요법을 위해 적격인 것으로 고려되거나 전립선암 치료요법으로 계층화되는 개체는 당업자에게 공지된 상기 전립선암 형태를 위해 임의의 적합한 치료학적 치료를 수용할 수 있다. 특히, 본원에 사용된 용어 "전립선암 치료요법"은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 전립선암 치료요법을 언급하고 바람직하게는 남성 호르몬 생성의 주요 기관으로서 고환의 제거에 의한 수술적 거세, 예를 들어, 안드로겐 생성의 억제와 같은 호르몬치료요법에 의한 또는 안드로겐 수용체 활성의 억제, 세포독성, 화학치료요법, 방사선 치료요법(외부 빔 방사선 치료요법(External Beam Radiation Therapy), 근접방사선치료요법(Brachytherapy)), 냉동치료요법, HIFU 절제와 같은 병소 치료요법(고주파 초음파 절제) 또는 열 절제 또는 이의 조합, 바람직하게는 호르몬치료요법 및 방사선 치료요법의 조합에 의한 화학적 거세를 포함한다.
전형적으로, 전립선암 치료요법을 위해 적격인 것으로 간주되는 개체는 (공격적) 전립선암을 앓거나 향후, 예를 들어, 다음 1 내지 24개월 내에 이러한 암이 발병할 경향이 있는 것으로 간주될 수 있다. 상응하게는 동정되거나 계층화된 개체는 억제성 약제학적 조성물로 치료될 수 있다. 추가의 구현예에서, 상응하게 동정된 개체는 추가의 암 치료요법과 함께 억제성 약제학적 조성물로 치료될 수 있다. 용어 "추가의 암 치료요법"은 당업자에게 공지된 임의의 유형의 암 치료요법을 언급한다. 전립선암에 대해 공지된 암 치료요법 형태가 바람직하다. 용어는, 예를 들어, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 수술, 항체 치료요법 등의 모든 적합한 형태를 포함한다.
대안적으로, 상응하게 동정되거나 계층화된 개체는 또한 단독으로 화학치료요법, 방사선 치료요법, 수술, 항체 치료요법 등과 같은 하나 이상의 암 치료요법으로 치료될 수 있다. 전립선암에 대해 전형적으로 사용되는 암 치료요법이 바람직하고, 공격적 전립선암에 대해 사용되는 암 치료요법이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 상기 본원에 기재된 바와 같은 적격성 또는 계층화를 위한 분류 방법은 또한 개체, 예를 들어, 공격적 전립선암을 앓는 것으로 분류하는 개체의 치료를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 모니터링 공정은 장기간에 걸쳐, 예를 들어, 치료 회기 동안에 또는 이후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10주, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개월 또는 1, 2, 3년 이상 동안 발현 결정으로서 수행될 수 있다. 결정 단계는 적합한 간격으로, 예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 2개월 마다, 3개월 마다, 6개월 마다, 12개월 마다 등으로 수행될 수 있다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 상기 본원에 언급된 바와 같은 임의의 치료 계획은 조정되거나, 예를 들어, 강제되거나, 약화되거나, 모니터링 공정 결과에 상응하게 임의의 적합한 방식으로 변형될 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 상기 본원에 기재된 바와 같이 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 및 상응하는 PCPI를 기준으로 공격적 전립선암 치료요법에 대한 적격성에 대해 개체를 동정하는 방법은 추가로 하나 이상의 상이한 바이오마커의 발현을 기준으로 하나 이상의 유사한 동정 방법과 조합될 수 있다. 혈중 전립선 특이적 항원(PSA)의 수준의 결정이 바람직하다. 따라서, 혈중 PSA의 수준이 약 2 내지 5ng/ml 이상, 바람직하게는 약 2.2 내지 4.8ng/ml 이상, 2.4 내지 4.4ng/ml 이상, 2.6 내지 4.2ng/ml 이상 또는 2.8 내지 4.0ng/ml 이상, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 4ng/ml 이상의 범위에 있게 되는 경우, 개체는 악성 전립선암을 앓거나 가까운 미래에, 즉, 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 14, 48개월 내에 악성 전립선암을 발병할 가능성이 있는 것으로 간주될 수 있다. 마커 유전자(들) 또는 GOI의 발현 및 PCPI의 결정에 대한 시험은 상기 본원에 정의된 바와 같은 단계에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 바와 같은 진단, 검출, 모니터링 또는 예후는 개체로부터 수득된 샘플에 대해 수행되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "개체로부터 수득된 샘플"은 개체로부터 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 통해 수득된 임의의 생물학적 물질에 대한 것이다. 본 발명과 관련하여 사용된 샘플은 바람직하게는 임상적으로 허용가능한 방식으로, 보다 바람직하게는 핵산 (특히 RNA) 또는 단백질이 보존되는 방식으로 수거되어야만 한다.
상기 생물학적 샘플은 체조직 및 체액, 예를 들어, 혈액, 땀 및 뇨를 포함할 수 있다. 추가로, 생물학적 샘플은 상피 세포, 바람직하게는 암성 상피 세포 또는 암인 것으로 의심되는 조직으로부터 유래된 상피 세포를 포함하는 세포 집단으로부터 유래된 세포 추출물을 함유할 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 생물학적 샘플은 선상 조직으로부터 유래된 세포 집단을 함유할 수 있고, 예를 들어 상기 샘플은 남성 개체의 전립선으로부터 유래될 수 있다. 추가로, 세포는 필요한 경우 수득된 체조직 및 체액으로부터 정제될 수 있고, 이어서 생물학적 샘플로서 사용될 수 있다.
특히 초기 가공 후 샘플은 풀링(pool)될 수 있다. 그러나, 또한, 풀링되지 않은 샘플이 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 생물학적 샘플의 내용물은 또한 집적 단계에 적용될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 특정 세포 유형, 예를 들어, 자기 입자로 기능성화된, 전립선암의 세포막 또는 세포기관에 특이적인 리간드와 접촉될 수 있다. 자기 입자에 의해 농축된 물질은 후속적으로 상기 또는 하기 본원에 기재된 바와 같은 검출 및 분석 단계를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 생검 또는 절제 샘플이 수득되고/되거나 사용될 수 있다. 상기 샘플은 세포 또는 세포 용해물을 포함할 수 있다.
추가로, 세포, 예를 들어, 종양 세포는 유체 또는 액체 샘플, 예를 들어, 혈액, 뇨 등의 여과 과정을 통해 집적될 수 있다. 상기 여과 과정은 또한 상기 본원에 기재된 바와 같이 리간드 특이적 상호작용을 기준으로 집적 단계와 조합될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 샘플은 조직 샘플, 생검 샘플, 뇨 샘플, 뇨 침강 샘플, 혈액 샘플, 침샘 샘플, 정액 샘플, 순환 종양 세포를 포함하는 샘플 또는 전립선 분비된 엑소좀을 함유하는 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은, 예를 들어, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플일 수 있다.
전립선암의 치료에서, 암 세포에 대해 활성인 화합물 또는 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 호르몬-억제제, 바람직하게는 항-안드로겐 또는 안드로겐 길항제, 예를 들어, 스피로놀락톤, 사이프로테론 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 케토코나졸, 피나스테리드 또는 두타스테리드를 포함할 수 있다.
추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 전립선암의 발병을 모니터링하는 방법을 고려하고, 이는 특정 기간에 걸쳐, 즉, 반복적인 결정 단계 후, 예를 들어, 4주 마다, 6주 마다, 2개월 마다, 4개월 마다, 6개월 마다, 8개월 마다, 12개월 마다, 1.5년 마다, 2년 마다, 2.5년 마다, 3년 마다, 4년 마다 또는 임의의 다른 적합한 기간 등에 걸쳐 바람직하게는 상기 본원에 기재된 바와 같은 표준 유전자의 결정과 조합된 마커 유전자(들) 또는 GOI의 결정을 포함한다. 상기 방법은 대조군, 예를 들어, 비-암성 대조군, 암성 대조군과 비교하거나 동일한 개체로부터 수득된 조기 데이터와 비교하여 마커 유전자(들) 또는 GOI의 수준의 증가 또는 감소를 보여주는 데이터를 제공할 수 있다. 당업자에게 공지된 적합한 통계학적 방법의 도움으로, 상기 곡선내 위치가 결정될 수 있다. 상기 곡선내 위치에 따라, 즉 상기 곡선의 증강 부분 또는 하강 부분에서, 존재 또는 향후 발병 전립선암이 진단될 수 있다. 상응하게, 약제학적 조성물의 사용이 고려된다. 바람직하게는, 임의의 상기 결정은 특정 PSA에서 2차 바이오마커, 예를 들어, 전립선암에 대한 마커의 결정과 조합될 수 있다. 낮은 PSA 수준의 경우에 (2.0 내지 4.0ng/ml 이하), GOI 데이터는 조기 전립선암, 즉, 양성 또는 호르몬-의존적/호르몬-민감성 전립선암과 관련된 분석일 수 있다. 보다 높은 PSA 수준의 경우에(약 20ng/ml, 예를 들어, 약 30, 40 또는 50ng/ml보다 높은), 데이터는 보다 진행된 전립선암, 예를 들어, 호르몬-내성 전립선암과 관련하여 분석될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "호르몬-민감성 단계 I 내지 IV 전립선암"은 암에 대한 국제 연합(International Union Against Cancer)(UICC)에 의한 단계 I 내지 IV로의 TNM 분류에 따라 분류될 수 있는 전립선암을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "호르몬-민감성 재발 전립선암"은 이의 성장 및 진행이 조절되고 남성 호르몬에 의존하는 전립선암을 지칭한다. 상기 남성 호르몬의 바람직한 예는 안드로겐이다.
본원에 사용된 바와 같은 "호르몬-민감성 전이성 전립선암"은 이의 성장 및 진행이 조절되고 남성 호르몬에 의존하는 전립선암을 지칭한다. 상기 남성 호르몬의 바람직한 예는 안드로겐이다.
본원에 사용된 바와 같은 "호르몬-불응성(hormone-insensitive) 전립선암"은 이의 성장 및 진행이 조절되지 않고 남성 호르몬에 의존하지 않는 전립선암을 지칭한다. 상기 남성 호르몬의 바람직한 예는 안드로겐이다.
본 발명의 추가의 양상은 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장되거나 컴퓨터상에 수행되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 방법 중 임의의 하나의 하나 이상의 단계 또는 모든 단계를 수행하는 통신 네트워크로부터 다운로드가능한 컴퓨터 판독가능한 코드를 포함하는, 컴퓨터 프로그램 제품에 관한 것이다.
하나 이상의 컴퓨터 판독가능한 매체(들)의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 상기 컴퓨터 판독가능한 매체는 컴퓨터 판독가능한 시그날 매체 또는 컴퓨터 판독가능한 저장 매체일 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는, 예를 들어, 전기, 자기, 광학적, 전자기, 적외선 또는 반도체 시스템, 장비 또는 장치, 또는 이전의 임의의 적합한 조합일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 컴퓨터 판독가능한 저장 매체의 보다 구체적인 예(비-전면 목록)는 하기를 포함한다: 하나 이상의 선을 갖는 전기 연결, 휴대용 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, 랜덤 액세스 메모리(RAM), 리드-온니 메모리(ROM: read-only memory), 소거 및 프로그램가능 리드-온니 메모리(EPROM 또는 플래쉬 메모리), 광학 섬유, 휴대용 컴팩트 디스크 리드-온니 메모리(CD-ROM), 광학 저장 장치, 자기 저장 장치, 또는 이전의 임의의 적합한 조합. 상기 내용과 관련하여, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는 지침 수행 시스템, 장비 또는 장치에 의해 또는 이와 접속하여 사용하기 위한 프로그램을 포함할 수 있거나 저장할 수 있는 임의의 감지할 수 있는 매체일 수 있다.
컴퓨터 판독가능한 시그날 매체는, 예를 들어, 베이스밴드(baseband)에서 또는 반송파(carrier wave)의 일부로서 구현된 컴퓨터 판독가능한 프로그램을 사용한 전파된 데이터 시그날을 포함할 수 있다. 상기 전파된 시그날은 임의의 다양한 형태를 취할 수 있고 이는 전자기, 광학 또는 이의 임의의 적합한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 컴퓨터 판독가능한 시그날 매체는 지침 수행 시스템, 장비 또는 장치에 의해 또는 이와 연결하여 사용하기 위한 프로그램과 통신하거나, 전파하거나, 수송할 수 있고 컴퓨터 판독가능한 저장 매체가 아닌 임의의 컴퓨터 판독가능한 매체일 수 있다.
컴퓨터 판독가능한 매체 상에서 구현된 프로그램 코드는 무선, 유선, 광섬유 케이블, RF 등, 또는 이전의 임의의 적합한 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적당한 매체를 사용하여 전송될 수 있다.
본 발명의 양상에 대한 작동을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 객체 지향 프로그래밍 언어(object oriented programming language), 예를 들어, 자바(Java), 스몰토크(Smalltalk), C++ 등 및 통상의 절차 프로그래밍 언어, 예를 들어, "C" 프로그래밍 언어 또는 유사 프로그래밍 언어를 포함하는 하나 이상의 프로그래밍 언어의 임의의 조합으로 기록될 수 있다. 상기 프로그램 코드는 전반적으로 사용자의 컴퓨터상에서, 부분적으로 사용자 컴퓨터상에서, 스탠드-얼론 소프트웨어 팩키지(stand-alone software package), 부분적으로 사용자 컴퓨터 상에 및 부분적으로 리모트 컴퓨터상에 또는 전체적으로 리모트 컴퓨터 또는 서버상에서 수행할 수 있다. 후자 시나리오에서, 리모트 컴퓨터는 근거리 통신망(LAN) 또는 광역망(WAN)을 포함하는 임의의 유형의 네트워크를 통해 사용자 컴퓨터에 연결될 수 있거나 상기 연결은 외부 컴퓨터로 만들어질 수 있다(예를 들어, 인터넷 서비스 사업자를 사용한 인터넷을 통해).
이들 컴퓨터 프로그램 지침은 또한 특정 방식으로 기능하도록 컴퓨터, 다른 프로그램가능한 데이터 가공 장비 또는 다른 장치를 지시하여 컴퓨터 판독가능한 매체 중에 저장된 지침이 본원에 특정된 기능/작용을 수행하는 지침을 포함하는 제품을 생성할 수 있는 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장될 수 있다.
컴퓨터 프로그램 지침은 또한 컴퓨터, 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장비 또는 다른 장치로 로딩되어 일련의 작업 단계가 컴퓨터, 다른 프로그램가능한 장비 또는 다른 장치 상에서 수행될 수 있도록 하고 컴퓨터 수행된 공정을 생성하여 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장비 상에서 수행하는 상기 지침은 본원에 특정된 기능/작용을 수행하기 위한 공정을 제공한다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
하기의 실시예 및 도면은 설명을 목적으로 제공된다. 따라서 실시예 및 도면은 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 당업자는 명백히 본원에 제시된 원칙의 추가의 변형을 고려할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 전립선암 예후 지수(PCPI)를 구축하기 위한 유전자 선택
PCPI를 구축하기 위한 유전자 후보물을 선택하기 위해 다양한 분자 경로(웹주소(http://csbi.ltdk.helsinki.fi/anduril/tcga-gbm/table4_2.html)상에 명시된 바와 같이)를 문헌[WO2010131194 및 WO2010131195]에 기재된 바와 같이 추정 예후 유전자 마커 PDE4D7의 상호관련성에 대해 조사하였다. 상당한 상호관련성을 보여주었던 이들 분자 경로를 다운스트림 분석을 위해 선택하였다(도 1).
추가로, 전이성 및/또는 호르몬-난치성 전립선암과 관련된 유전자 후보물은 하기의 문헌으로부터 선택되었다.
- Gorlov IP et al. Candidate pathways and genes for prostate cancer: a meta-analysis of gene expression data; BMC Medical Genomics 2009, 2:48
- Stanbrough M et al: Increased Expression of Genes Converting Adrenal Androgens to Testosterone in Androgen-Independent Prostate Cancer; Cancer Res 2006;66:2815-2825
- Tamura K et al. Molecular Features of Hormone-Refractory Prostate Cancer Cells by Genome-Wide Gene Expression Profiles; Cancer Res 2007; 67(11):5117-25
- Lapointe J et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer; PNAS 2003; 101(3):8110816
- Sun Y et al. Optimizing Molecular Signatures for Predicting Prostate Cancer Recurrence. The Prostate, 69:1119-1127 (2009)
종합적으로 전립선암 진행과 잠재적으로 관련된 것으로 보고된 967개의 유전자들(도 1 참조)을 추가의 분석을 위해 선택하였다.
19-유전자 시그너처, 즉, 목적하는 마커 유전자 세트를 빌드(build)하기 위해, 하기의 데이터 세트를 사용하였다:
- Taylor BS et al. Integrative Genomic Profiling of Human Prostate Cancer. Cancer Cell 18, 11-22, 2010 (GEO data set ID: GSE21032)
- Boormans JL et al. Identification of TDRD1 as a direct target gene of ERG in primary prostate cancer. Int J Cancer 2013 Jul 15; 133(2):335-45 (GEO data set ID: GSE41408)
- Sun Y et al. Optimizing Molecular Signatures for Predicting Prostate Cancer Recurrence. The Prostate, 69:1119-1127 (2009) (GEO data set ID: GSE25136)
- Sboner A et al. Molecular sampling of prostate cancer: a dilemma for predicting disease progression. BMC Medical Genomics 2010, 3:8 (GEO data set ID: GSE16560)
- Nagakawa T et al. A Tissue Biomarker Panel Predicting Systemic Progression after PSA Recurrence Post-Definitive Prostate Cancer Therapy. PLoS ONE 3(5), e2318 (2010) (GEO data set ID: GSE10645)
빌드된 전립선암 예후 지수(PCPI)를 추가로 시험하고 입증하기 위해 하기의 데이터 세트를 사용하였다:
Erho N et al. Discovery and Validation of a Prostate Cancer Genomic Classifier that Predicts Early Metastasis Following Radical Prostatectomy. PLoS One 8(6), e66855 (2013) (GEO data set ID: GSE46691)
GSE 유전자 발현 데이터의 프로세싱
각각의 CEL 파일은 GEO (Gene Expression Omnibus)로부터 다운로드하였다: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/. CEL 파일 데이터는 익스프레션 컨솔(Expression Console) (Affymetrix Inc; Build 1.3.1.187)로 업로드하고 제조원(Affymetix Inc)에 의해 제공된 적당한 프로브 세트 주석 파일을 사용하여 예비 프로세싱하였고 적당한 경우, 즉, 데이터 세트는 Affymetrix Inc 플랫폼 상에서 수행하였다: GSE21032, GSE41408, GSE25136. DASL 플랫폼(즉, GSE16560, GSE10645) 상에서 데이터 세트 수행을 위해, 데이터 시리즈 매트릭스 파일은 다운스트림 데이터 분석을 위해 GEO에 의해 제공된 바와 같이 사용하였다.
표준 유전자는 가공되는 샘플과는 독립적으로 안정한 발현을 갖는 것으로 보이고 따라서 PCR 분석의 산출 Cq 값을 정규화하기 위한 내부 표준으로서 사용될 수 있어 상기 결과가 사용된 투입 샘플의 양과는 무관하게 상응할 수 있도록 하였다. 상기 유전자는 안정한 것으로 보이지만, 이들의 발현에서 있어서 항상 일부 변동이 있고 이 안정성은 또한 분석되는 조직에 의존할 수 있다. 상기 이유 때문에, PCR Cq 값의 정규화에서 하나 초과의 표준 유전자를 사용하고 분석되는 조직/샘플의 특정 유형에서 낮은 변동을 제공하는 유전자 세트를 사용하는 것이 추천된다(C. L. Andersen, J. L. Jensen, and T. F. Ørntoft, "Normalization of Real-Time Quantitative Reverse Transcription-PCR Data: A Model-Based Variance Estimation Approach to Identify Genes Suited for Normalization, Applied to Bladder and Colon Cancer Data Sets," Cancer Res., vol. 64, no. 15, pp. 5245-5250, Aug. 2004; J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, A. De Paepe, and F. Speleman, "Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes," Genome Biol., vol. 3, no. 7, p. RESEARCH0034, Jun. 2002).
본 연구에 사용될 9개 표준 유전자들의 초기 선택을 수행하였다. 정규화를 위해 사용된 표준 유전자 세트의 최종 선택은 모든 분석된 임상 샘플에 대해 Biogazelle 소프트웨어 도구로 전개함에 의해 수행되었다(qBase+ with GeNorm analysis J. Hellemans, G. Mortier, A. D. Paepe, F. Speleman, and J. Vandesompele, "qBase relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data," Genome Biol., vol. 8, no. 2, p. R19, Feb. 2007.).
PCR 검정의 산출 Cq 값은 고유적으로 대수적이고 (베이스 2) 샘플에 존재하는 mRNA의 양에 역비례한다. 본원 발명자는 하기 식을 사용하여 미가공 Cq 값을 정규화한다:
N(Cq 목적하는 유전자 ) = 평균(Cq 표준 유전자 ) - (Cq 목적하는 유전자 )
여기서, N(Cq 목적하는 유전자 )은 목적하는 선택된 유전자 값에 대해 정규화된 유전자 발현 값이고; 여기서, 평균(Cq 표준 유전자 )은 표준 유전자의 선택된 조합의 PCR Cq 값의 산술 평균이고; 여기서, (Cq 목적하는 유전자 )는 목적하는 유전자의 PCR Cq 값이다.
표준 유전자 또는 목적하는 유전자의 발현을 측정하기 위해 qRT-PCR 외에 다른 기술이 사용되는 경우에, PCR Cq 값은 각각의 기술의 정규화된 측정(예를 들어, DNA 마이크로어레이에 대한 RMA(강력한 다중-어레이 평균) 정규화된 유전자 발현 값, 또는 RNA 서열분석을 위해 FPKM(맵핑된 100만개 단편당 엑손 킬로베이스당 단편) 정규화된 유전자 발현 값)에 의해 대체된다.
전립선암 진행 지수(PCPI)의 계산
선택된 목적하는 유전자(GOI)는 1차 치료 후 진행의 존재 및 부재의 환자 그룹 간의 상향-조절된 것들과 비교하여 1차 치료 후 진행의 존재 및 부재의 환자 그룹 간에 하향-조절된 것들로 분류된다. 각각의 분석된 환자 샘플당 정규화된 유전자 발현 데이터로부터 상향-조절된 유전자(GEV_av_GOI_up)에 대한 평균 유전자 발현 값 뿐만 아니라 하향-조절된 유전자들에 대한 평균 유전자 발현 값이 계산(GEV_av_GOI_down)되었다. 환자 샘플당 전립선암 진행 지수(PCP)I는 다음과 같이 결정되었다:
PCPI = (GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)
계산된 PCPI는 임의의 추가의 통계학적 데이터 분석을 위해 사용되었다.
PCPI_17 계산(정량적 실시간 PCR 데이터를 기준으로)
PCPI는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
PCPI = 평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 )) - 평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 ))은 유전자: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2, 및 VCAN에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이고,
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))은 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, 및 SRD5A2에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이다.
PCPI_18 계산 (정량적 실시간 PCR 데이터를 기준으로)
PCPI는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
PCPI = 평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 )) - 평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 ))은 유전자: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2, 및 VCAN에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이고:
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))은 유전자: PDE4D, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, 및 SRD5A2에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이다.
PCPI_19 계산 (정량적 실시간 PCR 데이터를 기준으로)
PCPI는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
PCPI = 평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 )) - 평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 상향 ))은 유전자: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2, 및 VCAN에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이고,
여기서,
평균(N(Cq PCPI 유전자 하향 ))은 유전자: DE4D5, PDE4D7, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, 및 SRD5A2에 대한 정규화된 유전자 발현 값(상기 참조)의 산술 평균이다.
전립선암 진행 지수(PCPI) 대 환자 결과에 대한 임상적 파라미터의 상호관계 분석
PSA, p글리슨, pT 단계와 같은 임상적 파라미터와 비교하여 PCPI 및 환자 결과에 대한 이의 상호관련성의 모든 통계학적 분석(예를 들어, 로지스틱 회귀 분석, ROC 분석, COX 회귀 분석 등)은 XLSTAT 버젼 2014.1.03을 사용하여 수행하였다.
결과
967개의 선택된 유전자 후보물은 1차 치료 후 이들의 질환의 진행을 보여주지 않았던 전립선암 환자 대 하기의 임상적 종점 중 어느 하나로의 질환 진행을 입증하는 상기 환자 그룹 간의 상기 유전자 발현 데이터에서의 차등 발현에 대해 조사하였다: 생화학적 재발, 국소 또는 원거리 전이의 검출에 의한 임상적 재발, 전립선암 특이적 사망.
표 2(도 2 참조)는 상당히 (p<0.05) 차등적으로 발현되는 것으로 밝혀지고 적어도 5개의 시험된 데이터 세트 중 3개에서 상기 언급된 환자 그룹 간에 동일한 방향(즉, 상향- 또는 하향-조절되는)으로 환자 그룹 간에 조절되는 57개의 선택된 유전자들의 개요를 제공한다. 후속적으로, 유전자들은 하기의 기준에 따라 3개의 카테고리로 랭크되었다:
랭크_3: 동일한 방향에서 유의적 p-값(p<0.05)으로 차등적으로 발현되는 max 3 데이터 세트에서 관찰될었던 모든 유전자 또는 비-독특한 주석을 갖는 유전자
랭크_2: 동일한 방향에서 유의적 p-값(p<0.05)으로 차등적으로 발현되는 4 또는 5 데이터 세트에서 관찰되었던 모든 유전자
랭크_1: 동일한 방향에서 유의적 p-값(p<0.05)으로 차등적으로 발현되는 4 또는 5 데이터 세트에서 관찰되었던 모든 유전자이지만 하향-조절되는 10개 유전자 뿐만 아니라 상향-조절된 9개 유전자로 제한됨
바람직한 PCPI 시그너처는 하기의 19개의 유전자를 포함하거나 이들로 이루어진다: PDE4D5, PDE4D7, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, 및 DYRK2.
모든 데이터 세트가 PDE4D 이소형(즉, PDE4D5 및 PDE4D7)의 전사체 수준에 대한 정보를 제공하지 않지만 입증된 결과들은 PDE4D 유전자의 측정을 기준으로 하고 PDE40의 발현은 데이터 세트 GSE21032 및 GSE41408에서 PDE4D7 (PDE4D5의 발현으로 정규화된)의 발현과 매우 상호관련성이 있고; 결과적으로, 결정된 PCPI_18 은 하기의 18개 유전자를 포함하였다: PDE4D, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2.
PDE4D 유전자가 측정되지 않은(즉, GSE16560, GSE10645) 상기 데이터 세트에 대해, 상기 결정된 PCPI_17은 하기의 17개 유전자를 포함하였다: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2.
1차 치료 후 전립선암 환자의 임상적 결과와 PCPI의 상호관련성
표 3(도 3 참조)은 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE25136, GSE16560, GSE10645에 대해 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 원거리 전이의 발병의 1차 종점을 예측하기 위한 PCPI_18 또는 PCPI_17의 수행능에 대한 개요를 보여준다. 데이터 세트 GSE16560에서 조사된 환자들에 대해, 전립선암은 TURP(경요도 절제술) 동안에 검출되었고 환자들은 후속적으로 보존적으로 (즉, 전립선의 제거 없이) 관리되었다. 데이터 세트 GSE10645에서 조사된 환자들에 대해, 종점에 대한 환자들의 모니터링은 단지 생화학적 재발 후 개시하였다. 이들 데이터 세트를 사용하여 PCPI 시그너처(표본 데이터)를 빌드하였다. 그룹(진행이 없는 것 대 전이로의 진행)당 환자들의 수 및 ROC 분석으로부터 유래된 AUC(곡선 이하 면적)를 나타낸다. AUC는 코호트내 1차 종점을 예측하기 위해 상이한 데이터 세트에서 PCPI의 상대적 파워를 지적한다.
표 4(도 4 참조)는 데이터 세트 GSE46691에 대한 1차 치료 후 10 내지 15년 이내 원거리 전이의 발병의 1차 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능을 보여주고; 상기 데이터는 PCPI를 교시하기 위해 사용되지 않았고 독립적 입증 데이터 세트(확인 데이터)로서 사용된다. 데이터 세트 GSE10645에서 조사된 환자에 대해 종점에 대한 환자의 모니터링은 단지 생화학적 재발 후 개시하였다. 그룹(진행이 없는 것 대 전이로의 진행)당 환자들의 수 및 ROC 분석으로부터 유래된 AUC(곡선 이하 면적)를 나타낸다. AUC는 코호트내 1차 종점을 예측하기 위해 상이한 데이터 세트에서 PCPI의 상대적 파워를 지적한다.
표 5(도 5 참조)는 전처리 PSA, 생검 또는 병리학 글리슨 스코어 또는 임상적/병리 질환 단계와 같은 표준 임상적 파라미터와 비교하여 다변수 COX 회귀 분석에서 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE16560, GSE10645에 대한 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 명확한 전이의 발병의 1차 종점을 예측하기 위한 PCPI_18 또는 PCPI_17의 수행능을 보여준다. 카이 제곱 및 PCPI와 개별 임상적 파라미터에 대한 위험 비율은 각각의 개별 데이터 세트에 대해 나타낸다.
표 6(도 6 참조)은 데이터 세트 CSE21032, GSE41408, GSE25136에 대해 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 생화학적 질환 재발(BCR)의 발병의 1차 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능에 대한 개요를 보여준다. 그룹(진행이 없는 것 대 BCR로의 전이 진행)당 환자들의 수 및 ROC 분석으로부터 유래된 AUC(곡선 이하 면적)를 나타낸다. AUC는 코호트내 1차 종점을 예측하기 위해 상이한 데이터 세트에서 PCPI의 상대적 파워를 지적한다.
표 7(도 7 참조)은 전처리 PSA, 생검 또는 병리학 글리슨 스코어 또는 임상적/병리 질환 단계와 같은 표준 임상적 파라미터와 비교하여 다변수 COX 회귀 분석에서 데이터 세트 GSE21032, GSE41408, GSE25136에 대한 1차 치료(일반적으로 전립선 수술) 후 10 내지 15년 이내 생화학적 질환 재발(BCR) 발병의 1차 종점을 예측하기 위한 PCPI_18의 수행능을 보여준다. 카이 제곱 및 PCPI와 개별 임상적 파라미터에 대한 위험 비율은 각각의 개별 데이터 세트에 대해 나타낸다.
표 8(도 8 참조)은 능동적 감시(AS) 또는 능동적 치료(예를 들어, 전립선 절제술, 방사능치료요법, 호르몬치료요법)에 대한 환자 계층화에 대한 임상적 결정을 지지하기 위한 PCPI_18에 대한 ROC 곡선 컷-오프 분석을 보여준다. 표에 보여지는 바와 같은 상기 컷-오프는 공격적 질환을 갖는 남성 >=90%가 올바르게 분류되도록 (90% 민감도에 상응하는) ROC 곡선으로부터 선택되었다. 상기 컷-오프는, 예를 들어, 수술 대신 능동적 감시에 대한 매우 낮은 위험 프로필을 갖는 134명의 계층화를 가능하게 한다. 상기 후속 대략 10년에 걸쳐 전이 질환의 종점에 대한 상기 코호트에서 진행-부재 생존은 85%에 가까웠다. 상기 동일한 방법은 임상 모델 (병리학적 글리슨 스코어)에 적용하고 상기 결과는 <=6 글리슨 스코어의 컷-오프가, 예를 들어, 수술 대신, 예를 들어, 능동적 감시에 대한 단지 57명의 남성의 계층화를 유도한다는 것이다. 상기 환자 코호트에서 진행 부재 생존은 90%에 가까웠지만 비용에 대해 비-진행성 질환을 갖는 보다 많은 남성이, 예를 들어, 수술로 계층화되고; PCPI_18의 사용은 병리학 글리슨 스코어와 비교하여 2배 초과의 많은 남성을 AS로 계층화하고 위험 프로필은 매우 상응하였다(각각 85% 대 90% 진행-부재 생존). 상기 계층화 파워는 심지어 PCPI_18 및 병리학적 글리슨의 조합 모델에 의해 추가로 증가될 수 있다. 상기 모델을 사용하여, 146명의 남성(134명과 비교하여)은 10년에 걸쳐 약 87%의 진행-부재 가능성을 갖는 AS로 계층화된다.
상기 보여지는 환자 코호트의 컷-오프 분석은 총 코호트(545명의 환자들), >=7의 병리학 글리슨 스코어를 갖는 서브-코호트(482명의 환자들), 및 >=8의 병리학 글리슨 스코어를 갖는 또 다른 서브-코호트(211명의 환자들)에 대해 수행하였다.
도 11, 도 12 및 도 13은 PCPI_19의 수행능과 비교하는 후속 종축 조사와 함께 대략 500명의 환자들에 대해 수행된 연구로부터 수득된 분석을 언급하고(도 11), 상기 GPSu 스코어는 12개 암 관련 유전자 및 5개 표준 유전자의 발현을 분석하는 RNAseq 데이터로부터 유래하고 문헌["Analytical validation of the Oncotype DX prostate cancer assay - a clinical RT-PCR assay optimized for prostate needle biopsies" by Dejan Knezevic et al. in BMC Genomics (2013), 14: 690]으로부터 추론될 수 있는 한 상기 방법에 따라 계산되었고(도 12) 상기 CCP 스코어는 31개의 유전자의 발현 수준으로부터 유래하고 문헌["Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes for recurrence and death from prostate cancer: A retrospective study in two cohorts" by Jack Cuzick et al. in Lancet Oncol. (2011); 12(3): 245-255)]으로부터 추론될 수 있는 한 계산되었다(도 13).
보다 양호한 비교를 위해, GPSu 및 CCP 스코어는 1 내지 5의 범위로 스케일되었다.
도 11, 도 12 및 도 13은 상이한 환자 그룹에 따라 5년 또는 10년에 걸친 상이한 재발 위험(기재에 대해 하기 참조)을 보여준다. x-축 상에서, 환자 그룹은 NCCN 위험 그룹; VL&LR=매우 낮고 낮은 위험; FIR=우호적 중간 위험; UIR=비우호적 중간 위험; HR=고위험에 의해 정의되었다. NCCN은 통상적으로 종양학에서 미국 가이드라인에 따라 사용하였다 (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp). y-축 상에서, 환자 그룹은 상이한 스코어의 4개 카테고리에 의해 정의되었다: 스코어 1-2; 2-3; 3-4, 및 4-5. 4x4 그리드에서, 환자는 NCCN 임상 위험 특징에 따라 및 이들이 PCPI, GPSu 또는 CCP에 대해 갖는 스코어에 따라 그리드의 임의의 세포에 대해 선택되었다. 임상 위험 그룹에 따른 상이한 위험이 계산되거나(바닥에서 라인) 또는 스코어 카테고리에 따라 계산되었다(표의 우측면 상의 칼럼). 세포 내에서 단지 5년 BCR 재발 위험이 명확성의 이유로 도시된다.
위험 기재는 다음과 같다:
5-y BCR - 5년에 걸친 생화학적 재발
10-y CR - 10년에 걸친 전이로의 임상적 재발
10-y PCSM - 10년에 걸친 전립선암 특이적 치사율
10-y OM - 10년에 걸친 전체 치사율(모든 이유로 인해)
도 11, 도 12 및 도 13에서 밑줄친 번호는 다른 시그너처보다 PCPI의 향상된 수행능의 영역을 지적한다. 이러한 범주에 속하는 환자들은 능동적 치료 임상적 결정과 비교하여 능동적 감시에 대한 잠재적 환자이고, 따라서 바람직하게는 가능한 한 재발 위험이 적어야 한다. PCPI는 이들 영역에서 다른 시그너처를 능가한다.
SEQUENCE LISTING <110> Koninklijke Philips N.V. <120> MMETHODS OF PROSTATE CANCER PROGNOSIS <130> P14144 2014PF00611 <150> 15169782.8 <151> 2015-05-29 <160> 204 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 7979 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 cagcagcagg ctcagacctg cttccctgga catttccggg accgtgagcg agggaaccac 60 gttgccctgg attcttgcca gctgtacaaa gttgaccagg aaaatggctc agcagacaag 120 cccggacact ttaacagtac ctgaagtgga taatccgcat tgtccaaacc cgtggctgaa 180 cgaagacctt gtgaaatcct tgcgagaaaa cctgttgcag catgagaagt ccaagacagc 240 gaggaaatcg gtttctccca agctctctcc agtgatctct ccgagaaatt cccccaggct 300 tctgcgcaga atgcttctca gcagcaacat ccccaaacag cggcgtttca cggtggcaca 360 tacatgtttt gatgtggaca atggcacatc tgcgggacgg agtcccttgg atcccatgac 420 cagcccagga tccgggctaa ttctccaagc aaattttgtc cacagtcaac gacgggagtc 480 cttcctgtat cgatccgaca gcgattatga cctctctcca aagtctatgt cccggaactc 540 ctccattgcc agtgatatac acggagatga cttgattgtg actccatttg ctcaggtctt 600 ggccagtctg cgaactgtac gaaacaactt tgctgcatta actaatttgc aagatcgagc 660 acctagcaaa agatcaccca tgtgcaacca accatccatc aacaaagcca ccataacaga 720 ggaggcctac cagaaactgg ccagcgagac cctggaggag ctggactggt gtctggacca 780 gctagagacc ctacagacca ggcactccgt cagtgagatg gcctccaaca agtttaaaag 840 gatgcttaat cgggagctca cccatctctc tgaaatgagt cggtctggaa atcaagtgtc 900 agagtttata tcaaacacat tcttagataa gcaacatgaa gtggaaattc cttctccaac 960 tcagaaggaa aaggagaaaa agaaaagacc aatgtctcag atcagtggag tcaagaaatt 1020 gatgcacagc tctagtctga ctaattcaag tatcccaagg tttggagtta aaactgaaca 1080 agaagatgtc cttgccaagg aactagaaga tgtgaacaaa tggggtcttc atgttttcag 1140 aatagcagag ttgtctggta accggccctt gactgttatc atgcacacca tttttcagga 1200 acgggattta ttaaaaacat ttaaaattcc agtagatact ttaattacat atcttatgac 1260 tctcgaagac cattaccatg ctgatgtggc ctatcacaac aatatccatg ctgcagatgt 1320 tgtccagtct actcatgtgc tattatctac acctgctttg gaggctgtgt ttacagattt 1380 ggagattctt gcagcaattt ttgccagtgc aatacatgat gtagatcatc ctggtgtgtc 1440 caatcaattt ctgatcaata caaactctga acttgccttg atgtacaatg attcctcagt 1500 cttagagaac catcatttgg ctgtgggctt taaattgctt caggaagaaa actgtgacat 1560 tttccagaat ttgaccaaaa aacaaagaca atctttaagg aaaatggtca ttgacatcgt 1620 acttgcaaca gatatgtcaa aacacatgaa tctactggct gatttgaaga ctatggttga 1680 aactaagaaa gtgacaagct ctggagttct tcttcttgat aattattccg ataggattca 1740 ggttcttcag aatatggtgc actgtgcaga tctgagcaac ccaacaaagc ctctccagct 1800 gtaccgccag tggacggacc ggataatgga ggagttcttc cgccaaggag accgagagag 1860 ggaacgtggc atggagataa gccccatgtg tgacaagcac aatgcttccg tggaaaaatc 1920 acaggtgggc ttcatagact atattgttca tcccctctgg gagacatggg cagacctcgt 1980 ccaccctgac gcccaggata ttttggacac tttggaggac aatcgtgaat ggtaccagag 2040 cacaatccct cagagcccct ctcctgcacc tgatgaccca gaggagggcc ggcagggtca 2100 aactgagaaa ttccagtttg aactaacttt agaggaagat ggtgagtcag acacggaaaa 2160 ggacagtggc agtcaagtgg aagaagacac tagctgcagt gactccaaga ctctttgtac 2220 tcaagactca gagtctactg aaattcccct tgatgaacag gttgaagagg aggcagtagg 2280 ggaagaagag gaaagccagc ctgaagcctg tgtcatagat gatcgttctc ctgacacgta 2340 acagtgcaaa aactttcatg cctttttttt ttttaagtag aaaaattgtt tccaaagtgc 2400 atgtcacatg ccacaaccac ggtcacacct cactgtcatc tgccaggacg tttgttgaac 2460 aaaactgacc ttgactactc agtccagcgc tcaggaatat cgtaaccagt tttttcacct 2520 ccatgtcatc cgagcaaggt ggacatcttc acgaacagcg tttttaacaa gatttcagct 2580 tggtagagct gacaaagcag ataaaatcta ctccaaatta ttttcaagag agtgtgactc 2640 atcaggcagc ccaaaagttt attggacttg gggtttctat tcctttttat ttgtttgcaa 2700 tattttcaga agaaaggcat tgcacagagt gaacttaatg gacgaagcaa caaatatgtc 2760 aagaacagga catagcacga atctgttacc agtaggagga ggatgagcca cagaaattgc 2820 ataattttct aatttcaagt cttcctgata catgactgaa tagtgtggtt cagtgagctg 2880 cactgacctc tacattttgt atgatatgta aaacagattt tttgtagagc ttacttttat 2940 tattaaatgt attgaggtat tatatttaaa aaaaactatg ttcagaactt catctgccac 3000 tggttatttt tttctaagga gtaacttgca agttttcagt acaaatctgt gctacactgg 3060 ataaaaatct aatttatgaa ttttacttgc accttatagt tcatagcaat taactgattt 3120 gtagtgattc attgtttgtt ttatatacca atgacttcca tattttaaaa gagaaaaaca 3180 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gtatttcccc cacagagtgc ctagaatctt aataatgaat aaaataaaaa gcagcaatat 4920 gtcattaaca aatccagacc tgaaagggta aagggtttat aactgcacta ataaagagag 4980 gctctttttt tttcttccag tttgttggtt tttaatggta ccgtgttgta aagataccca 5040 ctaatggaca atcaaattgc agaaaaggct caatatccaa gagacaggga ctaatgcact 5100 gtacaatctg cttatccttg cccttctctc ttgccaaagt gtgcttcaga aatatatact 5160 gctttaaaaa agaataaaag aatatccttt tacaagtggc tttacatttc ctaaaatgcc 5220 ataagaaaat gcaatatctg ggtactgtat ggggaaaaaa atgtccaagt ttgtgtaaaa 5280 ccagtgcatt tcagcttgca agttactgaa cacaataatg ctgttttaat tttgttttat 5340 atcagttaaa attcacaata atgtagatag aacaaattac agacaaggaa agaaaaaact 5400 tgaatgaaat ggattttaca gaaagcttta tgataatttt tgaatgcatt atttattttt 5460 tgtgccatgc attttttttc tcaccaaatg accttacctg taatacagtc ttgtttgtct 5520 gtttacaacc atgtatttat tgcaatgtac atactgtaat gttaattgta aattatctgt 5580 tcttattaaa acatcatccc atgatgggat ggtgttgata tatttggaaa ctcttggtga 5640 gagaatgaat ggtgtgtata catactctgt acatttttct tttctcctgt aatatagtct 5700 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cattccaaga cacctgaagc 2700 aaacctatat ccgcagagtt ggagaagctg tcaatctggt tatacctttc cagggaaaac 2760 caagaccaga attaacttgg aagaaggatg gtgcagaaat tgataagaat caaataaaca 2820 ttcgcaactc tgagactgat acaatcatat ttattagaaa agcagagagg agccactctg 2880 ggaaatatga tctgcaagtc aaagtggaca aattcgtgga gaccgcatca attgacatcc 2940 agatcattga ccgtccaggt ccaccccaaa ttgtgaagat tgaggatgtc tggggagaaa 3000 atgtcgctct cacatggact ccaccaaagg atgatggaaa tgctgctatc acaggctata 3060 ccattcagaa ggctgacaag aagagcatgg aatggtttac tgtcattgag cattatcatc 3120 gaaccagtgc caccattact gaattggtca tagggaatga atattacttc cgggtctttt 3180 ctgaaaacat gtgtggcctc agtgaggatg ccaccatgac taaagagagt gcagtgatcg 3240 ccagggatgg taaaatctac aaaaatccag tgtatgaaga ctttgatttc tcagaggcac 3300 ccatgtttac tcagcctttg gttaacacct atgccatagc tggttacaat gccaccctaa 3360 actgcagtgt gagaggaaat cctaagccta aaataacctg gatgaaaaac aaagttgcta 3420 ttgtggatga tccaagatac aggatgttca gcaaccaggg agtctgtacc ctggaaattc 3480 gcaagcccag cccctatgat ggaggcactt actgctgcaa 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gggtttgaca ggaaatcctg gtgttcaagg tcctgaagga aaacttggac 2040 ctttgggtgc gccaggggaa gatggccgtc caggtcctcc aggctccata ggaatcagag 2100 ggcagcccgg gagcatgggc cttccaggcc ccaaaggtag cagtggtgac cctgggaaac 2160 ctggagaagc aggaaatgct ggagttcctg ggcagagggg agctcctgga aaagatggtg 2220 aagttggtcc ttctggtcct gtgggcccgc cgggtctagc tggtgaaaga ggagaacaag 2280 gacctccagg ccccacaggt tttcaggggc ttcctggtcc tccagggcct cctggagaag 2340 gtggaaaacc aggtgatcaa ggtgttcctg gagatcccgg agcagttggc ccgttaggac 2400 ctagaggaga acgaggaaat cctggggaaa gaggagaacc tgggataact ggactccctg 2460 gtgagaaggg aatggctgga ggacatggtc ctgatggccc aaaaggcagt ccaggtccat 2520 ctgggacccc tggagataca ggcccaccag gtcttcaagg tatgccggga gaaagaggaa 2580 ttgcaggaac tcctggcccc aagggtgaca gaggtggcat aggagaaaaa ggtgctgaag 2640 gcacagctgg aaatgatggt gcaagaggtc ttccaggtcc tttgggccct ccaggtccgg 2700 caggtcctac tggagaaaag ggtgaacctg gtcctcgagg tttagttggc cctcctggct 2760 cccggggcaa tcctggttct cgaggtgaaa atgggccaac tggagctgtt ggttttgccg 2820 gaccccaggg 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ggacgatcaa gctaagaacc tcaaaaaagc tgtggttctc aaaggggcaa 4560 atgacttaga tatcaaagca gagggaaata ttagattccg gtatatcgtt cttcaagaca 4620 cttgctctaa gcggaatgga aatgtgggca agactgtctt tgaatataga acacagaatg 4680 tggcacgctt gcccatcata gatcttgctc ctgtggatgt tggcggcaca gaccaggaat 4740 tcggcgttga aattgggcca gtttgttttg tgtaaagtaa gccaagacac atcgacaatg 4800 agcaccacca tcaatgacca ccgccattca caagaacttt gactgtttga agttgatcct 4860 gagactcttg aagtaatggc tgatcctgca tcagcattgt atatatggtc ttaagtgcct 4920 ggcctcctta tccttcagaa tatttatttt acttacaatc ctcaagtttt aattgatttt 4980 aaatattttt caatacaaca gtttaggttt aagatgacca atgacaatga ccacctttgc 5040 agaaagtaaa ctgattgaat aaataaatct ccgttttctt caatttattt cagtgtaatg 5100 aaaaagttgc ttagtattta tgaggaaatt cttcttcctg gcaggtagct taaagagtgg 5160 ggtatataga gccacaacac atgtttattt tgcttggctg cagttgaaaa atagaaatta 5220 gtgccctttt gtgacctctc attccaagat tgtcaattaa aaatgagttt aaaatgttta 5280 acttgtgatc gagacctaca tgcatgtctt gatattgtgt aactataata gagactcttt 5340 aaggagaatc ttaaaaaaaa aaaaacgttt ctcactgtct taaatagaat ttttaaatag 5400 tatatattca gtggcatttt ggagaacaaa gtgaatttac ttcgacttct taaatttttg 5460 taaaagacta taagtttaga catctttctc attcaaattt aaagatatct ttctcctctt 5520 gatcaatcta tcaatattga tagaagtcac actagtatat accatttaat acatttacac 5580 tttcttattt aagaagatat tgaatgcaaa ataattgaca tatagaactt tacaaacata 5640 tgtccaagga ctctaaattg agactcttcc acatgtacaa tctcatcatc ctgaagccta 5700 taatgaagaa aaagatctag aaactgagtt gtggagctga ctctaatcaa atgtgatgat 5760 tggaattaga ccatttggcc tttgaacttt cataggaaaa atgacccaac atttcttagc 5820 atgagctacc tcatctctag aagctgggat ggacttacta ttcttgttta tattttagat 5880 actgaaaggt gctatgcttc tgttattatt ccaagactgg agataggcag ggctaaaaag 5940 gtattattat ttttccttta atgatggtgc taaaattctt cctataaaat tccttaaaaa 6000 taaagatggt ttaatcacta ccattgtgaa aacataactg ttagacttcc cgtttctgaa 6060 agaaagagca tcgttccaat gcttgttcac tgttcctctg tcatactgta tctggaatgc 6120 tttgtaatac ttgcatgctt cttagaccag aacatgtagg tccccttgtg tctcaatact 6180 ttttttttct taattgcatt tgttggctct attttaattt ttttctttta aaataaacag 6240 ctgggaccat cccaaaagac aagccatgca tacaactttg gtcatgtatc tctgcaaagc 6300 atcaaattaa atgcacgctt ttgtcatgtc agtggttttt gttttgtgaa attcctttga 6360 ccatattaga tctatttcat ttccaatagt gaaaaggaga tgtggtggta tactttgttt 6420 gccatttgtt taaaagatac aacggatacc ttctatcatg tatgtactgg cttataaatg 6480 aaaatctatc tacaacatta cccacaaagg caacatgaca ccaattatca ctgcctctgc 6540 ccttaaaaat gtcagagtag tattattgat aaaaagggca agcaatagat ttttcatgac 6600 tgaataaact gtaataataa aacatatgtc tcaaagtgta tcacatatga atttagccta 6660 attgttttca gtttcattct caatatttag tttacaacat cattttcccc taaactggtt 6720 atattttgac ctgtatatct taaatttgag tatttatatg cctaaataca tgtgtgagtt 6780 ttgtttgact tccaagtcca aactataaga ttatataagt tcatatagat gaatcagaaa 6840 tatgtggtaa tactattaag tcacaaacac taacaatttc caactataga aataacagtt 6900 cttatttgga ttttgggaat gctaccaata 6930 <210> 108 <211> 1499 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Met Met Ala Asn Trp Ala Glu Ala Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ile 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DNA <213> Homo sapiens <400> 160 aatataagtg gaggcgtcgc gctggcgggc attcctgaag ctgacagcat tcgggccgag 60 atgtctcgct ccgtggcctt agctgtgctc gcgctactct ctctttctgg cctggaggct 120 atccagcgta ctccaaagat tcaggtttac tcacgtcatc cagcagagaa tggaaagtca 180 aatttcctga attgctatgt gtctgggttt catccatccg acattgaagt tgacttactg 240 aagaatggag agagaattga aaaagtggag cattcagact tgtctttcag caaggactgg 300 tctttctatc tcttgtacta cactgaattc acccccactg aaaaagatga gtatgcctgc 360 cgtgtgaacc atgtgacttt gtcacagccc aagatagtta agtgggatcg agacatgtaa 420 gcagcatcat ggaggtttga agatgccgca tttggattgg atgaattcca aattctgctt 480 gcttgctttt taatattgat atgcttatac acttacactt tatgcacaaa atgtagggtt 540 ataataatgt taacatggac atgatcttct ttataattct actttgagtg ctgtctccat 600 gtttgatgta tctgagcagg ttgctccaca ggtagctcta ggagggctgg caacttagag 660 gtggggagca gagaattctc ttatccaaca tcaacatctt ggtcagattt gaactcttca 720 atctcttgca ctcaaagctt gttaagatag ttaagcgtgc ataagttaac ttccaattta 780 catactctgc ttagaatttg ggggaaaatt tagaaatata attgacagga 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cttgtcttca 2760 atgaaatcct ccaggctgcc taccaactca tggtggatgt gtttggtaat tacgtcattc 2820 agaagttctt tgaatttggc agtcttgaac agaagctggc tttggcagaa cggattcgag 2880 gccacgtcct gtcattggca ctacagatgt atggctgccg tgttatccag aaagctcttg 2940 agtttattcc ttcagaccag cagaatgaga tggttcggga actagatggc catgtcttga 3000 agtgtgtgaa agatcagaat ggcaatcacg tggttcagaa atgcattgaa tgtgtacagc 3060 cccagtcttt gcaatttatc atcgatgcgt ttaagggaca ggtatttgcc ttatccacac 3120 atccttatgg ctgccgagtg attcagagaa tcctggagca ctgtctccct gaccagacac 3180 tccctatttt agaggagctt caccagcaca cagagcagct tgtacaggat caatatggaa 3240 attatgtaat ccaacatgta ctggagcacg gtcgtcctga ggataaaagc aaaattgtag 3300 cagaaatccg aggcaatgta cttgtattga gtcagcacaa atttgcaagc aatgttgtgg 3360 agaagtgtgt tactcacgcc tcacgtacgg agcgcgctgt gctcatcgat gaggtgtgca 3420 ccatgaacga cggtccccac agtgccttat acaccatgat gaaggaccag tatgccaact 3480 acgtggtcca gaagatgatt gacgtggcgg agccaggcca gcggaagatc gtcatgcata 3540 agatccggcc ccacatcgca actcttcgta agtacaccta tggcaagcac 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1380 ctctgattct gggaaccatg cctccatgat ccaagggatt cgaaacagcc gagtgccaaa 1440 gtacatcttc cgccacaatg atgtcagcca cctcagagaa ctgctgcaaa gatctgaccc 1500 ctcagtcccc aagattgtgg catttgaaac tgtccattca atggatgggg cggtgtgccc 1560 actggaagag ctgtgtgatg tggcccatga gtttggagca atcaccttcg tggatgaggt 1620 ccacgcagtg gggctttatg gggctcgagg cggagggatt ggggatcggg atggagtcat 1680 gccaaaaatg gacatcattt ctggaacact tggcaaagcc tttggttgtg ttggagggta 1740 catcgccagc acgagttctc tgattgacac cgtacggtcc tatgctgctg gcttcatctt 1800 caccacctct ctgccaccca tgctgctggc tggagccctg gagtctgtgc ggatcctgaa 1860 gagcgctgag ggacgggtgc ttcgccgcca gcaccagcgc aacgtcaaac tcatgagaca 1920 gatgctaatg gatgccggcc tccctgttgt ccactgcccc agccacatca tccctgtgcg 1980 ggttgcagat gctgctaaaa acacagaagt ctgtgatgaa ctaatgagca gacataacat 2040 ctacgtgcaa gcaatcaatt accctacggt gccccgggga gaagagctcc tacggattgc 2100 ccccacccct caccacacac cccagatgat gaactacttc cttgagaatc tgctagtcac 2160 atggaagcaa gtggggctgg aactgaagcc tcattcctca gctgagtgca acttctgcag 2220 gaggccactg cattttgaag tgatgagtga aagagagaag tcctatttct caggcttgag 2280 caagttggta tctgctcagg cctgagcatg acctcaatta tttcacttaa ccccaggcca 2340 ttatcatatc cagatggtct tcagagttgt ctttatatgt gaattaagtt atattaaatt 2400 ttaatctata gtaaaaacat agtcctggaa ataaattctt gcttaaatgg tgaaaaaa 2458 <210> 165 <211> 2281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 165 cagaagaagg cagcgcccaa ggcgcatgcg cagcggtcac tcccgctgta tattaaggcg 60 ccggcgatcg cggcctgagg ctgctcccgg acaagggcaa cgagcgtttc gtttggactt 120 ctcgacttga gtgcccgcct ccttcgccgc cgcctctgca gtcctcagcg cagtctttcc 180 acaggagcca gcatacttcc tgaacatgga gagtgttgtt cgccgctgcc cattcttatc 240 ccgagtcccc caggcctttc tgcagaaagc aggcaaatct ctgttgttct atgcccaaaa 300 ctgccccaag atgatggaag ttggggccaa gccagcccct cgggcattgt ccactgcagc 360 agtacactac caacagatca aagaaacccc tccggccagt gagaaagaca aaactgctaa 420 ggccaaggtc caacagactc ctgatggatc ccagcagagt ccagatggca cacagcttcc 480 gtctggacac cccttgcctg ccacaagcca gggcactgca agcaaatgcc ctttcctggc 540 agcacagatg aatcagagag 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Asp Leu Glu Pro Thr Val Ile Asp Glu Val Arg Thr 65 70 75 80 Gly Thr Tyr Arg Gln Leu Phe His Pro Glu Gln Leu Ile Thr Gly Lys 85 90 95 Glu Asp Ala Ala Asn Asn Tyr Ala Arg Gly His Tyr Thr Ile Gly Lys 100 105 110 Glu Ile Ile Asp Leu Val Leu Asp Arg Ile Arg Lys Leu Ala Asp Gln 115 120 125 Cys Thr Gly Leu Gln Gly Phe Leu Val Phe His Ser Phe Gly Gly Gly 130 135 140 Thr Gly Ser Gly Phe Thr Ser Leu Leu Met Glu Arg Leu Ser Val Asp 145 150 155 160 Tyr Gly Lys Lys Ser Lys Leu Glu Phe Ser Ile Tyr Pro Ala Pro Gln 165 170 175 Val Ser Thr Ala Val Val Glu Pro Tyr Asn Ser Ile Leu Thr Thr His 180 185 190 Thr Thr Leu Glu His Ser Asp Cys Ala Phe Met Val Asp Asn Glu Ala 195 200 205 Ile Tyr Asp Ile Cys Arg Arg Asn Leu Asp Ile Glu Arg Pro Thr Tyr 210 215 220 Thr Asn Leu Asn Arg Leu Ile Ser Gln Ile Val Ser Ser Ile Thr Ala 225 230 235 240 Ser Leu Arg Phe Asp Gly Ala Leu Asn Val Asp Leu Thr Glu Phe Gln 245 250 255 Thr Asn Leu Val Pro Tyr Pro Arg Ile His Phe Pro Leu Ala Thr Tyr 260 265 270 Ala Pro Val Ile Ser Ala Glu Lys Ala Tyr His Glu Gln Leu Ser Val 275 280 285 Ala Glu Ile Thr Asn Ala Cys Phe Glu Pro Ala Asn Gln Met Val Lys 290 295 300 Cys Asp Pro Arg His Gly Lys Tyr Met Ala Cys Cys Leu Leu Tyr Arg 305 310 315 320 Gly Asp Val Val Pro Lys Asp Val Asn Ala Ala Ile Ala Thr Ile Lys 325 330 335 Thr Lys Arg Ser Ile Gln Phe Val Asp Trp Cys Pro Thr Gly Phe Lys 340 345 350 Val Gly Ile Asn Tyr Gln Pro Pro Thr Val Val Pro Gly Gly Asp Leu 355 360 365 Ala Lys Val Gln Arg Ala Val Cys Met Leu Ser Asn Thr Thr Ala Ile 370 375 380 Ala Glu Ala Trp Ala Arg Leu Asp His Lys Phe Asp Leu Met Tyr Ala 385 390 395 400 Lys Arg Ala Phe Val His Trp Tyr Val Gly Glu Gly Met Glu Glu Gly 405 410 415 Glu Phe Ser Glu Ala Arg Glu Asp Met Ala Ala Leu Glu Lys Asp Tyr 420 425 430 Glu Glu Val Gly Val Asp Ser Val Glu Gly Glu Gly Glu Glu Glu Gly 435 440 445 Glu Glu Tyr 450 <210> 176 <211> 640 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Met Glu Ser Val Val Arg Arg Cys Pro Phe Leu Ser Arg Val Pro Gln 1 5 10 15 Ala Phe Leu Gln Lys Ala Gly Lys Ser Leu Leu Phe Tyr Ala Gln Asn 20 25 30 Cys Pro Lys Met Met Glu Val Gly Ala Lys Pro Ala Pro Arg Ala Leu 35 40 45 Ser Thr Ala Ala Val His Tyr Gln Gln Ile Lys Glu Thr Pro Pro Ala 50 55 60 Ser Glu Lys Asp Lys Thr Ala Lys Ala Lys Val Gln Gln Thr Pro Asp 65 70 75 80 Gly Ser Gln Gln Ser Pro Asp Gly Thr Gln Leu Pro Ser Gly His Pro 85 90 95 Leu Pro Ala Thr Ser Gln Gly Thr Ala Ser Lys Cys Pro Phe Leu Ala 100 105 110 Ala Gln Met Asn Gln Arg Gly Ser Ser Val Phe Cys Lys Ala Ser Leu 115 120 125 Glu Leu Gln Glu Asp Val Gln Glu Met Asn Ala Val Arg Lys Glu Val 130 135 140 Ala Glu Thr Ser Ala Gly Pro Ser Val Val Ser Val Lys Thr Asp Gly 145 150 155 160 Gly Asp Pro Ser Gly Leu Leu Lys Asn Phe Gln Asp Ile Met Gln Lys 165 170 175 Gln Arg Pro Glu Arg Val Ser His Leu Leu Gln Asp Asn Leu Pro Lys 180 185 190 Ser Val Ser Thr Phe Gln Tyr Asp Arg Phe Phe Glu Lys Lys Ile Asp 195 200 205 Glu Lys Lys Asn Asp His Thr Tyr Arg Val Phe Lys Thr Val Asn Arg 210 215 220 Arg Ala His Ile Phe Pro Met Ala Asp Asp Tyr Ser Asp Ser Leu Ile 225 230 235 240 Thr Lys Lys Gln Val Ser Val Trp Cys Ser Asn Asp Tyr Leu Gly Met 245 250 255 Ser Arg His Pro Arg Val Cys Gly Ala Val Met Asp Thr Leu Lys Gln 260 265 270 His Gly Ala Gly Ala Gly Gly Thr Arg Asn Ile Ser Gly Thr Ser Lys 275 280 285 Phe His Val Asp Leu Glu Arg Glu Leu Ala Asp Leu His Gly Lys Asp 290 295 300 Ala Ala Leu Leu Phe Ser Ser Cys Phe Val Ala Asn Asp Ser Thr Leu 305 310 315 320 Phe Thr Leu Ala Lys Met Met Pro Gly Cys Glu Ile Tyr Ser Asp Ser 325 330 335 Gly Asn His Ala Ser Met Ile Gln Gly Ile Arg Asn Ser Arg Val Pro 340 345 350 Lys Tyr Ile Phe Arg His Asn Asp Val Ser His Leu Arg Glu Leu Leu 355 360 365 Gln Arg Ser Asp Pro Ser Val Pro Lys Ile Val Ala Phe Glu Thr Val 370 375 380 His Ser Met Asp Gly Ala Val Cys Pro Leu Glu Glu Leu Cys Asp Val 385 390 395 400 Ala His Glu Phe Gly Ala Ile Thr Phe Val Asp Glu Val His Ala Val 405 410 415 Gly Leu Tyr Gly Ala Arg Gly Gly Gly Ile Gly Asp Arg Asp Gly Val 420 425 430 Met Pro Lys Met Asp Ile Ile Ser Gly Thr Leu Gly Lys Ala Phe Gly 435 440 445 Cys Val Gly Gly Tyr Ile Ala Ser Thr Ser Ser Leu Ile Asp Thr Val 450 455 460 Arg Ser Tyr Ala Ala Gly Phe Ile Phe Thr Thr Ser Leu Pro Pro Met 465 470 475 480 Leu Leu Ala Gly Ala Leu Glu Ser Val Arg Ile Leu Lys Ser Ala Glu 485 490 495 Gly Arg Val Leu Arg Arg Gln His Gln Arg Asn Val Lys Leu Met Arg 500 505 510 Gln Met Leu Met Asp Ala Gly Leu Pro Val Val His Cys Pro Ser His 515 520 525 Ile Ile Pro Val Arg Val Ala Asp Ala Ala Lys Asn Thr Glu Val Cys 530 535 540 Asp Glu Leu Met Ser Arg His Asn Ile Tyr Val Gln Ala Ile Asn Tyr 545 550 555 560 Pro Thr Val Pro Arg Gly Glu Glu Leu Leu Arg Ile Ala Pro Thr Pro 565 570 575 His His Thr Pro Gln Met Met Asn Tyr Phe Leu Glu Asn Leu Leu Val 580 585 590 Thr Trp Lys Gln Val Gly Leu Glu Leu Lys Pro His Ser Ser Ala Glu 595 600 605 Cys Asn Phe Cys Arg Arg Pro Leu His Phe Glu Val Met Ser Glu Arg 610 615 620 Glu Lys Ser Tyr Phe Ser Gly Leu Ser Lys Leu Val Ser Ala Gln Ala 625 630 635 640 <210> 177 <211> 640 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 177 Met Glu Ser Val Val Arg Arg Cys Pro Phe Leu Ser Arg Val Pro Gln 1 5 10 15 Ala Phe Leu Gln Lys Ala Gly Lys Ser Leu Leu Phe Tyr Ala Gln Asn 20 25 30 Cys Pro Lys Met Met Glu Val Gly Ala Lys Pro Ala Pro Arg Ala Leu 35 40 45 Ser Thr Ala Ala Val His Tyr Gln Gln Ile Lys Glu Thr Pro Pro Ala 50 55 60 Ser Glu Lys Asp Lys Thr Ala Lys Ala Lys Val Gln Gln Thr Pro Asp 65 70 75 80 Gly Ser Gln Gln Ser Pro Asp Gly Thr Gln Leu Pro Ser Gly His Pro 85 90 95 Leu Pro Ala Thr Ser Gln Gly Thr Ala Ser Lys Cys Pro Phe Leu Ala 100 105 110 Ala Gln Met Asn Gln Arg Gly Ser Ser Val Phe Cys Lys Ala Ser Leu 115 120 125 Glu Leu Gln Glu Asp Val Gln Glu Met Asn Ala Val Arg Lys Glu Val 130 135 140 Ala Glu Thr Ser Ala Gly Pro Ser Val Val Ser Val Lys Thr Asp Gly 145 150 155 160 Gly Asp Pro Ser Gly Leu Leu Lys Asn Phe Gln Asp Ile Met Gln Lys 165 170 175 Gln Arg Pro Glu Arg Val Ser His Leu Leu Gln Asp Asn Leu Pro Lys 180 185 190 Ser Val Ser Thr Phe Gln Tyr Asp Arg Phe Phe Glu Lys Lys Ile Asp 195 200 205 Glu Lys Lys Asn Asp His Thr Tyr Arg Val Phe Lys Thr Val Asn Arg 210 215 220 Arg Ala His Ile Phe Pro Met Ala Asp Asp Tyr Ser Asp Ser Leu Ile 225 230 235 240 Thr Lys Lys Gln Val Ser Val Trp Cys Ser Asn Asp Tyr Leu Gly Met 245 250 255 Ser Arg His Pro Arg Val Cys Gly Ala Val Met Asp Thr Leu Lys Gln 260 265 270 His Gly Ala Gly Ala Gly Gly Thr Arg Asn Ile Ser Gly Thr Ser Lys 275 280 285 Phe His Val Asp Leu Glu Arg Glu Leu Ala Asp Leu His Gly Lys Asp 290 295 300 Ala Ala Leu Leu Phe Ser Ser Cys Phe Val Ala Asn Asp Ser Thr Leu 305 310 315 320 Phe Thr Leu Ala Lys Met Met Pro Gly Cys Glu Ile Tyr Ser Asp Ser 325 330 335 Gly Asn His Ala Ser Met Ile Gln Gly Ile Arg Asn Ser Arg Val Pro 340 345 350 Lys Tyr Ile Phe Arg His Asn Asp Val Ser His Leu Arg Glu Leu Leu 355 360 365 Gln Arg Ser Asp Pro Ser Val Pro Lys Ile Val Ala Phe Glu Thr Val 370 375 380 His Ser Met Asp Gly Ala Val Cys Pro Leu Glu Glu Leu Cys Asp Val 385 390 395 400 Ala His Glu Phe Gly Ala Ile Thr Phe Val Asp Glu Val His Ala Val 405 410 415 Gly Leu Tyr Gly Ala Arg Gly Gly Gly Ile Gly Asp Arg Asp Gly Val 420 425 430 Met Pro Lys Met Asp Ile Ile Ser Gly Thr Leu Gly Lys Ala Phe Gly 435 440 445 Cys Val Gly Gly Tyr Ile Ala Ser Thr Ser Ser Leu Ile Asp Thr Val 450 455 460 Arg Ser Tyr Ala Ala Gly Phe Ile Phe Thr Thr Ser Leu Pro Pro Met 465 470 475 480 Leu Leu Ala Gly Ala Leu Glu Ser Val Arg Ile Leu Lys Ser Ala Glu 485 490 495 Gly Arg Val Leu Arg Arg Gln His Gln Arg Asn Val Lys Leu Met Arg 500 505 510 Gln Met Leu Met Asp Ala Gly Leu Pro Val Val His Cys Pro Ser His 515 520 525 Ile Ile Pro Val Arg Val Ala Asp Ala Ala Lys Asn Thr Glu Val Cys 530 535 540 Asp Glu Leu Met Ser Arg His Asn Ile Tyr Val Gln Ala Ile Asn Tyr 545 550 555 560 Pro Thr Val Pro Arg Gly Glu Glu Leu Leu Arg Ile Ala Pro Thr Pro 565 570 575 His His Thr Pro Gln Met Met Asn Tyr Phe Leu Glu Asn Leu Leu Val 580 585 590 Thr Trp Lys Gln Val Gly Leu Glu Leu Lys Pro His Ser Ser Ala Glu 595 600 605 Cys Asn Phe Cys Arg Arg Pro Leu His Phe Glu Val Met Ser Glu Arg 610 615 620 Glu Lys Ser Tyr Phe Ser Gly Leu Ser Lys Leu Val Ser Ala Gln Ala 625 630 635 640 <210> 178 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TBP_forward primer <400> 178 gccaagaaga aagtgaacat cat 23 <210> 179 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TBP_reverse primer <400> 179 atagggattc cgggagtcat 20 <210> 180 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TBP probe <400> 180 tcagaacaac agcctgccac ctta 24 <210> 181 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HPRT1_forward primer <400> 181 gaggatttgg aaagggtgtt tatt 24 <210> 182 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HPRT1_reverse primer <400> 182 acagagggct acaatgtgat g 21 <210> 183 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HPRT1 probe <400> 183 acgtcttgct cgagatgtga tgaagg 26 <210> 184 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACTB_forward primer <400> 184 ccaaccgcga gaagatga 18 <210> 185 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACTB_reverse primer <400> 185 ccagaggcgt acagggatag 20 <210> 186 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ACTB probe <400> 186 ccatgtacgt tgctatccag gct 23 <210> 187 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RPLP0_forward primer <400> 187 taaaccctgc gtggcaat 18 <210> 188 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RPLP0_reverse primer <400> 188 acatttcgga taatcatcca atagttg 27 <210> 189 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RPLP0 probe <400> 189 aagtagttgg acttccaggt cgcc 24 <210> 190 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> POLR2A_forward primer <400> 190 agtcctgagt ccggatgaa 19 <210> 191 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> POLR2A_reverse primer <400> 191 cctccctcag tcgtctct 18 <210> 192 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> POLR2A probe <400> 192 tgacggaggg tggcatcaaa tacc 24 <210> 193 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> B2M_forward primer <400> 193 ccgtggcctt agctgtg 17 <210> 194 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> B2M_reverse primer <400> 194 ctgctggatg acgtgagtaa a 21 <210> 195 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> B2M probe <400> 195 tctctctttc tggcctggag gcta 24 <210> 196 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PUM1_forward primer <400> 196 gccagcttgt cttcaatgaa at 22 <210> 197 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PUM1_reverse primer <400> 197 caaagccagc ttctgttcaa g 21 <210> 198 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PUM1 probe <400> 198 atccaccatg agttggtagg cagc 24 <210> 199 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> K-ALPHA-1_forward primer <400> 199 tgactccttc aacaccttct tc 22 <210> 200 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> K-ALPHA-1_reverse primer <400> 200 tgccagtgcg aacttcat 18 <210> 201 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> K-ALPHA-1 probe <400> 201 ccgggctgtg tttgtagact tgga 24 <210> 202 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ALAS-1_forward primer <400> 202 agccacatca tccctgt 17 <210> 203 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ALAS-1_reverse primer <400> 203 cgtagatgtt atgtctgctc at 22 <210> 204 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ALAS-1 probe <400> 204 tttagcagca tctgcaaccc gc 22

Claims (15)

  1. - 시그너처(signature) 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형에 대한 유전자 발현 수준을 결정하여 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 수득함
    을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 추가로,
    - 대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암-양성 또는 전립선암-음성으로 분류하고/하거나;
    - 대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암의 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고/하거나;
    - 대상체를, 상기 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인(predisposition)을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함
    을 포함하는, 방법.
  3. - 대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 전립선암 양성 또는 전립선암 음성으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필이 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고/하거나;
    - 대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 양호한 예후 또는 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 여기서, 상기 양호한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 증가된 생존가능성 및/또는 1차 치료 후 질환의 진행 부재를 예측하고, 상기 불량한 예후는 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측하고/하거나;
    - 대상체를, 상기 대상체에 대한 대상체 발현 프로필을 기준으로 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 또는 갖지 않는 것으로 분류하고, 여기서, 상기 대상체 발현 프로필은 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형의 유전자 발현 수준을 포함하고, 상기 소인은 초기 진단 후 미리 결정된 기간 내에 공격적 질환, 감소된 생존가능성, 증가된 생화학적 재발 가능성, 증가된 임상적 재발 가능성 및/또는 국소 또는 원거리 전이의 존재를 예측함
    을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 발현 프로필이 전립선암 진행 지수로 전환되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 전립선암 진행 지수가 하기 식에 따라 계산되는, 방법.
    PCPI = (GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)
    여기서, GEV_av_GOI_up은 상향-조절된 유전자의 평균 유전자 발현 값이고, GEV_av_GOI_down은 하향-조절된 유전자의 평균 유전자 발현 값이고, 상기 값들은 각각의 대상체 샘플당 정규화된(normalized) 유전자 발현 데이터를 기준으로 결정된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시그너처 유전자 세트의 발현 수준이 표준 유전자의 발현으로 정규화되고, 바람직하게는 상기 표준 유전자가 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)이고, 보다 바람직하게는 상기 하우스키핑 유전자가 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A 또는 B2M인, 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 대상체를 COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현이 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 상향-조절되는 경우 전립선암-양성으로 분류하고, 여기서, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현은 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현과 비교하여 하향-조절되거나;
    상기 대상체를 COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 유전자의 발현이 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 하향-조절되는 경우 전립선암 음성으로 분류하고, 여기서, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 발현은 대조군 샘플에서 상응하는 유전자 발현 수준과 비교하여 상향-조절되는, 방법.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 대상체를 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 미만인 경우 양호한 예후를 갖는 것으로 분류하거나, 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 초과인 경우 불량한 예후를 갖는 것으로 분류하고/하거나;
    상기 대상체를 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 초과인 경우 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖는 것으로 분류하거나, 상기 전립선암 진행 지수가 선택된 역치 미만인 경우 질환 진행에 민감한 전립선암의 소인을 갖지 않는 것으로 분류하는, 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체를 결정된 예후 또는 결정된 소인에 따라 공격적 질환 대 비-공격적 질환의 위험에 대해 계층화(stratified)하고/하거나;
    결정된 예후 또는 결정된 소인에 따라 이를 필요로 하는 상기 대상체에 적합한 암 치료를 제공함을 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제2항 또는 제3항에 있어서, 질환 진행에 민감한 전립선암의 상기 불량한 예후 또는 상기 소인이 전립선 수술, 전립선 제거, 화학치료요법, 방사선치료요법, 근접방사선치료요법(brachytherapy), 제한된 또는 연장된 림프절 절제술, 호르몬치료요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료들 중 임의의 하나 이상을 사용하여 치료받는 대상체의 적격성을 나타내는, 방법.
  11. 시그너처 유전자: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 및 DYRK2, 및 임의로 PDE4D5 및/또는 PDE4D7을 포함하는 PDE4 이소형에 대한 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 포함하고;
    임의로 상기 언급된 유전자들 이외의 도 1 또는 도 2에 열거된 유전자 세트의 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 추가로 포함하고/하거나;
    임의로 표준 유전자의 유전자 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 표준 유전자는 하우스키핑 유전자이고, 보다 바람직하게는 상기 하우스키핑 유전자는 TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A 또는 B2M인, 생성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 생성물이 PCR 키트, RNA-서열분석 키트, 또는 마이크로어레이 또는 마이크로어레이 키트인, 생성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 생성물이 제1항에 따르는 방법을 수행하기 위한 생성물이거나, 상기 생성물이 전립선암의 진단을 위한, 전립선암으로 진단된 환자에 대한 예후를 확립하기 위한, 전립선암으로 진단된 환자의 계층화를 위한, 전립선암을 갖는 환자에서 공격적 또는 지연성(indolent) 전립선암에 대한 소인의 결정을 위한 생성물인, 생성물.
  14. 컴퓨터에서 수행되는 경우 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 단계를 수행하는, 통신 네트워크로부터 다운로드 가능하거나 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장된 컴퓨터 판독가능한 코드를 포함하는, 컴퓨터 프로그램 제품.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 생성물 및 제14항의 컴퓨터 프로그램 제품을 포함하는, 시스템.
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