KR20180008554A - 폴리사카라이드의 제조방법 - Google Patents

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KR20180008554A
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페라 로렌조 드
에토레 아미라티
시모나 안드레아시
마우로 안니발디
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바바라 핀토
펠리체 스트라콸루시
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케미 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 베타 1,4-글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된 화학식 III의 D-자일로스 단위[여기서, R1은 수소 또는 아세틸이고; R2는 수소, 아세틸 또는 4-O-메틸 글루쿠론산 단위이고; R2가 4-O-메틸 글루쿠론산 단위인 경우, 동일한 당 단위상 R1 그룹은 G(여기서, G는 수소 또는 아세틸이다)로 정의되고; 이러한 폴리사카라이드의 환원 말단에서의 당 단위는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스이다]로 구성된 폴리사카라이드의 제조방법에 관한 것으로,
화학식 III
Figure pct00010

본 제조방법은 비치 우드로부터 추출된 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계; 및 상기 단계에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 이성체화 단계를 포함하거나, 비치 우드로부터 추출된 자일란의 이성체화 단계; 및 상기 단계에서 수득한 이성체화 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계를 포함한다. 본 제조방법은 약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조에 유용하다.

Description

폴리사카라이드의 제조방법
폴리사카라이드는 천연물 중에서 광범위하게 존재하고 의료 용도로 더욱더 관심을 모으고 있는 몇 가지 유용한 생화학적 특성을 나타낸다.
예로서, 면역 조절제 또는 진해제로서의 몇 가지 폴리사카라이드의 특성은 몇 개의 과학 보고서의 주제이다.
분지, 아세틸 그룹 및 희귀한 당 단위와 같은 특정한 구조적 요소의 존재는 이들 폴리사카라이드 및 이로부터 합성될 수 있는 유도체의 생화학적 및 잠재적 약리학적 특성에 영향을 미친다.
이러한 유도체들 사이에서, 펜토산 폴리설페이트는 특별히 중요하다.
몇 개의 약제학적 제품은 활성 성분으로서 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 염을 함유한다. 예로서, 설페이트화도가 높고 분자량이 4000-6000 달톤인 나트륨 펜토산 폴리설페이트인, 엘미론(Elmiron)®은 간질성 방광염의 치료용으로 미국에서 인가되어 있다.
구조적인 관점에서, 펜토산 폴리설페이트는 가장 빈발한 반복 단위로서 설페이트화 β-(1→4)-D-자일로피라노스(이하, 자일로스 단위)를 갖는 설페이트화 폴리사카라이드 쇄의 착체 혼합물로 기재되어 있다.
자일로스 단위의 2위치에 결합된 설페이트화 4-O-메틸 α-D-글루코피라노실 우론산 단위(이하, 메틸 글루쿠론산 단위)가 또한 존재한다.
기술 및 과학 문헌에 보고된 바와 같은 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 염의 구조식을 화학식 I에 나타낸다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
Z는 -S03Y(여기서, Y는 H 및 나트륨 또는 칼슘 등의 약제학적으로 허용되는 양이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원이다)이다.
펜토산 폴리설페이트는 반합성 생성물로, 비치 우드(beech wood) 또는 기타 식물원으로부터 추출된 자일란을 설페이트화제, 예를 들면, 클로로설폰산 또는 설퍼릴 클로라이드로 처리하여 수득할 수 있다. 설페이트화 후, 펜토산 폴리설페이트는 통상적으로 수산화나트륨으로 처리하여 상응하는 나트륨 염을 수득한다.
펜토산 폴리설페이트는 US 제2689848호에 개시되어 있다. 당해 특허에는 자일란을 피리딘의 존재하에 클로로설폰산으로 처리하여 자일란의 황산 에스테르 염을 수득한 다음, 산 또는 중성 수성 매질 중에서 산화 탈중합시켜 탈중합 생성물을 수득하고, 이를 투석하고 분별하여 목적하는 생성물을 수득함을 포함하는 펜토산 폴리설페이트의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나, 당해 방법은 목적하는 분자량 프로파일을 갖는 최종 생성물을 제공하지 않는다. 더욱이, 당해 방법은 지루하고 비용이 많이 들고 펜토산 폴리설페이트를 저 수율로 제공한다.
WO 제2008107906호에는 나트륨 펜토산 폴리설페이트를 유사하게 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 이는 조 탈중합 펜토산 폴리설페이트의 정제를 위하여 나노여과 막 시스템을 사용하는 것을 수반한다.
제조 공정 상의 차이로 인해 분지, 설페이트화도, 폴리사카라이드 쇄 상의 설페이트 그룹의 위치 및 분자량 등의 펜토산 폴리설페이트의 분자 차이가 발생할 수 있다.
설페이트화 탄수화물의 임상 효능이 -S03- 그룹의 유형 및 위치 등의 상기 차이에 의하여 영향받을 수 있음은 익히 공지되어 있다. 그러므로, 분자를 완전히 제어하고 특징화시킬 필요가 체감된다.
약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트의 제조방법은 약제학적 제품에 함유된 펜토산 폴리설페이트에서 인지된 모든 구조적 요소가 정확한 약리학적 프로파일, 치료 효능 및 이의 안전성을 보장하기 위하여 보존되는 것을 보장할 것이다. 이는 엘미론®과 같은 착체 조성물의 약제의 일반 버전의 허가에 대한 미국 식품의약품국(FDA)으로부터의 요건에 따르며; 사실상, 이들 용도에 대하여, 일반 후보가 참조 목록 약제의 동일한 화학적, 물리적 및 면역화학적 특징을 가진다는 증거 서류가 요청된다.
그럼에도 불구하고, 엘미론® 등의 약제학적 제품에 함유된 펜토산 폴리설페이트의 완전한 구조적 특징화는 아직 완전히 평가되거나 개시된 적이 없다.
특허원 제WO2014114723호에 기재된 심화된 구조 연구에 의하여, 시판중인 약제학적 제품에 함유된 펜토산 폴리설페이트의 특정 구조적 요소를 확인하는 것이 가능했다. 특히, 엘미론® 등의, 시판중인 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트를 분석함으로써, 아세틸화 모노사카라이드 단위의 존재가 나타났다.
특히, HSQC, HMBC, TOCSY 및 COSY 분석 등의 몇 개의 NMR 기술을 조합함으로써, 아세틸 그룹이 펜토산 폴리설페이트를 구성하는 반복 단위의 2위치와 3위치 사이에서 동등하게 분포되어 있지 않지만, 자일로스의 반복 단위의 3위치에 주로 존재함을 알아내는 것이 가능하였다. 추가로, 제WO2014114723호에는 상기 아세틸 그룹이 2위치에 4-0-메틸-글루쿠론산 단위를 또한 갖는 자일로스 단위의 3위치에 주로 결합됨이 밝혀져 있다.
펜토산 폴리설페이트내 O-아세틸 그룹의 양, 즉 아세틸화도는 따라서 정확한 약리학적 프로파일, 치료 효능 및 이의 안전성을 보장하기 위하여, 약제학적 사용을 위해 펜토산 폴리설페이트를 제조시 고려해야 하는 또 다른 중요한 특징이다.
NMR 분광법은 폴리사카라이드 및 설페이트화 폴리사카라이드의 구조적 특징화의 분야에서 매우 유용한 분석 기술인 것으로 나타났고; 몇 가지 특정 신호가 펜토산 폴리설페이트내 특정 구조적 요소의 존재를 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 1H NMR 스펙트럼내 약 2.3ppm에서의 신호 및 HSQC NMR(이종핵 단일 양자 결맞음 NMR)내 5.25/75.96ppm에서의 신호의 존재는, 위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I에 나타낸 설페이트 그룹 -SO3Y 대신, 메틸 글루쿠론산 단위에 결합된 자일로스 단위의 3위치에서의 산소상 아세틸 그룹의 존재를 확인한다.
본 발명자들은 엘미론® 등의 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트의 구조가 이제까지 확인되거나 기재되지 않은 추가의 구조적 요소를 특징으로 하고, 이는 약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트의 치료 효능 및 안전성과 상호 연관될 수 있음을 입증하였다.
특히, 엘미론® 등의 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트의 모세관 전기이동 전기영동도(CE 전기영동도)를 분석함으로써, 본 발명자들은 가장 풍부한 피크에 근접한 위성 신호의 존재를 입증하였다. 위성 피크는 또한 본원에서 도 1에 보고된, 문헌[Watzig et al. Journal of Chromatography A (1998), 817, 297]의 도 2(여기서, 추가된 화살표는 위성 피크를 나타낸다)에서 재생된 전기영동도에 존재한다.
가장 풍부한 피크는 환원 말단에서의 설페이트화 자일로스 단위를 갖는 펜토산 폴리설페이트 쇄에 상응하여야 하는 반면, 위성 신호는 개질된 펜토산 폴리설페이트 쇄에 상응하여야 하며, 여기서 환원 말단에서의 설페이트화 자일로스 단위는 자일로스의 설페이트화 이성체에 의하여 치환된다. 이러한 이성체는 릭소스 또는 자일룰로스일 수 있다.
따라서, 전기영동도내 위성 피크를 나타내는, 엘미론® 등의 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트는 환원 말단에 릭소스 단위, 자일룰로스 단위 또는 이들 둘 다를 포함하여야 한다.
약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트는 범위에 적합한 순도, 분자량 분포 및 아세틸화도의 요건 이외에, 이의 구조 내에 엘미론® 등의 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트에서 인지된 모든 위에서 언급된 구조적 요소를 이미 갖는 적합한 폴리사카라이드의 설페이트화 반응에 의하여 수득되어, 최종적으로 합성되고 분리된 펜토산 폴리설페이트에 분명히 반영될 수 있다.
설폰화 반응은 폴리사카라이드의 위에서 언급한 구조적 요소에 영향을 미치지 않고 폴리사카라이드 쇄 단위의 유리 -OH 그룹 상에서 발생한다.
그러므로, 시판중인 펜토산 폴리설페이트에서 인지되는 모든 구조적 요소를 갖는 적합한 폴리사카라이드에 대한 개선된 제조방법을 개발할 필요가 있으며, 이러한 적합한 폴리사카라이드는 설페이트화에 의하여, 약제학적 제품에 함유된 펜토산 폴리설페이트에서 인지되는 모든 구조적 요소를 갖는 펜토산 폴리설페이트를 수득하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은,
비치 우드로부터 추출된 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계 a); 및
단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 이성체화 단계 b)를 포함하거나,
비치 우드로부터 추출된 자일란의 이성체화 단계 c); 및
단계 c)에서 수득한 이성체화 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계 d)를 포함하는, 베타 1,4-글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된 화학식 III의 D-자일로스 단위로 구성된 폴리사카라이드의 제조방법이다.
[화학식 III]
Figure pct00002
위의 화학식 III에서,
R1은 수소 또는 아세틸이고,
R2는 수소, 아세틸 또는 4-O-메틸 글루쿠론산 단위이고,
R2가 4-O-메틸 글루쿠론산 단위인 경우, 동일한 사카라이드 단위상 R1 그룹은 G(여기서, G는 수소 또는 아세틸이다)로 정의되고,
이러한 폴리사카라이드의 환원 말단에서의 당 단위는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스이다.
R1 및 R2의 위에서 기재된 의미는 다른 사카라이드 단위에서 R1 및 R2의 의미와 독립적으로 사카라이드 단위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은,
비치 우드로부터 추출된 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계 a); 및
단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 이성체화 단계 b)를 포함하거나,
비치 우드로부터 추출된 자일란의 이성체화 단계 c); 및
단계 c)에서 수득한 이성체화 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계 d)를 포함하는, 화학식 II의 폴리사카라이드의 제조방법이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
위의 화학식 II에서,
R은 수소 또는 아세틸이고,
G는 수소 또는 아세틸이고,
A는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스 단위이다.
본 발명의 폴리사카라이드 목적은 이의 쇄 길이, 이의 치환도(R 및 G 그룹에 의하여 화학식 II에 나타냄), 환원 말단에서의 당 단위(A 그룹에 의하여 화학식 II에 나타냄), 및 화학식 II에 예시적으로 나타낸, 4-O-메틸 글루쿠론산 단위의 위치에서 서로 상이한 성분들의 혼합물로 구성된다.
자일란은 당해 기술분야에 공지된 상이한 절차에 의하여 비치 우드로부터 추출될 수 있다. 고려되어야 하는 한 가지 제한은 강한 알칼리성인 추출 조건을 피해야 한다는 것이다. 이는 자일란의 모든 아세틸 그룹의 완전한 제거를 피하려는 것이며, 이는 그렇지 않은 경우 발생할 것이다. 이러한 이유로, 수산화나트륨 농축 용액을 사용한 추출을 기반으로 한 문헌에 자주 보고되는 절차 또는 농축 수산화칼륨이 사용되는 유사한 절차를 따르는 것이 권장되지 않는다.
편리하게 사용될 수 있는 적합한 추출 방법은 열수 추출(예를 들면, 참조: X. Chen et al. Bioresurce Technology (2010), 101, 7812), DMSO로 미리 탈리그닌화시킨 비치 우드로부터 자일란 추출(참조: E. Hagglund et al. Acta Chemica Scandinavica (1956), 10, 1160 and D. V. Evtuguin et al. Carb. Res. (2008), 343, 256) 및 이온성 액체를 사용한 자일란 추출을 기반으로 한 절차(예를 들면, 참조: R. C. Sun et al. Bioresources (2013), 8, 1946 and C. Froschauser et al. (2013), 14, 1741)이다.
비치 우드로부터 추출된 자일란의 선택적 탈아세틸화가 수행되어 과도한 아세틸 그룹을 클리빙한다.
선택적 탈아세틸화는 공정의 필요 단계로, 이들 절차로 추출된 비치 자일란의 아세틸화도는 시판중인 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트에서 발견되는 것보다 높다.
놀랍게도, R1(동일한 당 단위내 R2가 4-O-메틸 글루쿠로닉 단위가 아닌 경우), R2 및 R 그룹의 대부분의 아세틸을 선택적 방식으로 제거하면서, 동시에 아세틸로서 화학식 III 또는 II의 다수의 G 그룹을 보존하는 것이 가능함이 밝혀졌다.
단계 a) 또는 단계 d)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란은 화학식 III 또는 II의 G 그룹의 20% 이상이 아세틸이고; 바람직하게는 화학식 III 또는 II의 G 그룹의 35 내지 70%가 아세틸임을 특징으로 한다.
단계 a) 또는 단계 d)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란은 또한, 전체 아세틸 그룹의 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상이 화학식 III 또는 II의 G 그룹 상에 존재함을 특징으로 한다. 단계 a) 또는 단계 d)는 수성 환경하에 염기성 시약의 존재하에서 염기성 또는 약한 염기성 반응 조건하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 선택적 탈아세틸화는 pH = 8 내지 12; 보다 바람직하게는 pH = 9 내지 11의 pH 범위에서 수행된다.
적합한 염기성 시약은 알칼리성 또는 알칼리 토류 수산화물이고; 바람직하게는 염기성 시약은 수산화나트륨 수용액이다.
단계 a) 또는 단계 d)의 선택적 탈아세틸화는 수중 비치 우드로부터 추출된 자일란의 혼합물에 염기성 시약을 가하여 수행될 수 있다.
염기성 시약의 첨가는 바람직하게는 pH 값이 설정값으로부터, 자일렌 물질로부터 아세트산을 방출하기 위한 더 낮은 pH 값의 방향으로 또는 과도한 염기성 시약 첨가로 인한 더 높은 값 쪽으로 절대로 과도하게 벗어나도록 하지 않는 방식으로(즉, pH 고정기 설정), 반응 혼합물의 pH의 척도에 의하여 염기성 시약의 첨가 속도를 자동적으로 제어하는, 일정한 pH 조건에서(즉, pH 고정기 설정) 바람직하게 수행된다.
반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
반응 기간은 강하게는 채택된 반응 조건에 따라, 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 4 내지 10시간으로 변화할 수 있다.
시간 경과에 따라 선택된 반응 pH를 유지시키는 데 필요한 염기성 시약의 양의 제어는 변환이 일정한 pH 조건하에 수행될 때 반응 진행을 모니터링하는 편리한 방법이다.
추가로, 반응의 진행 및 반응 선택도는 특히, 상이한 아세틸 그룹에 상응하는 별개의 신호가 발견되는, 2.0 내지 2.5ppm의 범위의 신호를 관찰하는 1H NMR 분광법에 의하여 편리하게 모니터링할 수 있다.
단계 a)의 종료시 또는 단계 d)의 종료시 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 분리는 기술 문헌 및 과학 문헌에 보고된 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들면, 메탄올 및/또는 에탄올과 같은 유기 용매의 첨가에 의한 침전이 있다. 대안적 방법으로, 한외여과 이후 동결 건조를 기반으로 한 절차가 또한 유리하게 수행될 수 있다.
단계 b) 또는 단계 c)에서는, 폴리사카라이드 쇄의 환원 말단에서의 일부 자일로스 단위가 릭소스 또는 자일룰로스 단위로 이성체화된다.
이성체화는 자일란의 완전한 탈아세틸화를 피하는 반응 조건에서 수행되어야 한다. 그러므로, 지나치게 심한 염기성 조건은 피하여야 한다. 단계 b) 또는 단계 c)는 단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란 또는 충분한 시간 동안 피리딘 중의 비치 우드로부터 추출된 자일란을 가열하여 수행할 수 있다. 피리딘은 무수 형태로 또는 함수율 80% 이하의 물의 존재하에 사용될 수 있다. 함수율은 또한, 이성체화 동안, 용매가 반응기로부터 증류되는 경우, 반응 시간 동안 변화될 수 있다.
자일란에 대한 피리딘과 물의 총 용적은 2 내지 40용적, 바람직하게는 4 내지 20용적일 수 있다.
반응 시간은 4 내지 12시간으로 변화될 수 있다.
반응 온도는 70 내지 150℃로 변화될 수 있다. 반응이 환류 온도에서 수행되는 경우, 반응 온도는 함수율의 함수로서, 94 내지 115℃에서 변화된다.
일 양태에서, 단계 a)에서 수득된 선택적으로 탈아세틸화된 자일란 1g 또는 비치 우드로부터 추출된 자일란 1g은 물 5㎖와 피리딘 5㎖에 용해되고, 8시간 동안 환류 가열될 수 있다.
반응 시간은 알루미나 또는 다가 금속, 예를 들면, 알루미늄 또는 칼슘 화합물을 함유하는 물질로부터 선택된 하나 이상의 추가 물질의 존재하에 감소될 수 있다. 바람직한 알루미늄 화합물은 아세트산알루미늄이다. 바람직한 칼슘 화합물은 염화칼슘 및 아세트산칼슘이다.
자일란 양으로 언급하는, 이러한 추가 화합물의 양은 편리하게는 10 내지 100중량%, 바람직하게는 20 내지 50중량%로 포함될 수 있다.
추가의 양태에서, 단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란 1g 또는 비치 우드로부터 추출된 자일란 1g은 물 5㎖와 피리딘 5㎖에 용해될 수 있고; 알루미나 0.2g을 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다.
분리는 반응 혼합물에서 물을 공비증류하여 무수화한 다음, 필요한 경우, 에탄올을 가하여 수행할 수 있다. 침전물 자일란은 여과에 의하여 건조하고 분리한다.
단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 폴리사카라이드 쇄의 환원 말단 또는 비치 우드로부터 추출된 자일란의 폴리사카라이드 쇄의 환원 말단에서의 자일로스 단위의 이성체화는 상기 자일란의 중합체 구조를 변경하지 않고, 즉 실질적으로 변화되지 않는 폴리사카라이드 쇄내 자일로스 단위 및 메틸 글루쿠론산 단위의 수를 유지함으로써 수행한다. 이는 단계 a)에서 수득된 탈아세틸화 자일란의 분자량 프로파일을 이성체화 단계 b) 이후 수득되는 화학식 III 또는 II의 폴리사카라이드의 분자량 프로파일과 비교하여 입증된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 방법의 단계 a) 및 b)는 아세틸 보존 방법에 의하여 비치 우드로부터 추출된 자일란을 반응시키는, "원-포트(one-pot)"에서 수행되고; 이는 수성 환경하에 다가 금속을 함유하는 하나 이상의 물질의 존재하에 염기성 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
적합한 염기성 시약은 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼슘이고; 바람직하게는 염기성 시약은 수성 수산화나트륨이다.
다가 금속을 함유하는 적합한 물질은 염화칼슘, 아세트산칼슘 및 알루미늄 화합물, 예를 들면, 아세트산알루미늄이다.
반응 조건은 선택적 탈아세틸화에 적합한 반응 조건과 유사하며 반응의 개시 이후로 다가 금속 함유 물질이 반응 혼합물에 첨가되는 차이가 있다. 이의 양은 물질에 대하여 30중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하일 수 있다.
염기성 시약의 첨가는 바람직하게는, 염기성 시약을 서서히 가하는 한편 pH를 제어(즉, pH 고정기 제어)하는, 일정한 pH 조건에서(즉, pH 고정기 설정) 수행된다.
일 양태에서, 단계 a) 및 b)의 원-포트 선택적 탈아세틸화 및 이성체화는 염기성 시약과 다가 금속을 함유하는 물질을 동시에 제공하는 이러한 방식으로, 수성 수산화칼슘 또는 수성 알루민산나트륨의 존재하에 수행될 수 있다.
이렇게 수득한 자일란의 분리는 기술 문헌 및 과학 문헌에 보고된 방법에 따라 편리하게 달성될 수 있다. 예를 들면, 메탄올 및/또는 에탄올과 같은 유기 용매를 가하여 침전시킨다. 대안적으로, 초음파 이후 동결 건조를 기반으로 한 절차가 또한 유리하게 수행될 수도 있다.
본 발명의 추가의 측면은 위에서 언급한 공정을 통하여 수득 가능한 화학식 III 또는 II의 폴리사카라이드로 나타낸다.
위에서 언급한 공정은 설페이트화 반응에 의한 화학식 III 또는 II의 폴리사카라이드의 펜토산 폴리설페이트로의 전환을 추가로 포함한다. 설페이트화 반응은 당해 기술분야에 공지된 절차, 예를 들면, 비치 우드로부터 추출된 자일란이 출발 물질로서 사용되는, 문헌[Daus et al. (2011), Macromolecular Materials and Engineering, 296, pages 551-561]에 개시된 절차에 의하여 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 위에서 언급한 공정을 통하여 수득 가능한 펜토산 폴리설페이트이다.
위에서 언급한 공정은 본 발명에 따라 수득되는 펜토산 폴리설페이트를 적합한 금속 수산화물, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼슘으로 처리하여, 펜토산 폴리설페이트를 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 펜토산 폴리설페이트는 수산화나트륨으로 처리하여 상응하는 나트륨 염을 수득한다.
본 발명의 목적은 베타 1,4-글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된 화학식 III의 D-자일로스 단위로 구성된 폴리사카라이드이다.
화학식 III
Figure pct00004
위의 화학식 III에서,
R1은 수소 또는 아세틸이고,
R2는 수소, 아세틸 또는 4-O-메틸 글루쿠론산 단위이고,
R2가 4-O-메틸 글루쿠론산 단위인 경우, 동일한 사카라이드 단위상 R1 그룹은 G(여기서, G는 수소 또는 아세틸이다)로 정의되고,
이러한 폴리사카라이드의 환원 말단에서의 당 단위는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 II의 폴리사카라이드이다.
화학식 II
Figure pct00005
위의 화학식 II에서,
R은 수소 또는 아세틸이고,
G는 수소 또는 아세틸이고,
A는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스 단위이다.
본 발명의 폴리사카라이드 목적은 이의 쇄 길이, 이의 치환(R 및 G 그룹에 의하여 화학식 II에 나타냄), 환원 말단에서의 당 단위(A 그룹에 의하여 화학식 II에 나타냄) 및 화학식 II에 예시적으로 나타낸, 4-O-메틸 글루쿠론산 단위의 위치에서 서로 상이한 성분들의 혼합물로 구성된다.
본 발명에 따라 수득된 화학식 III 및 II의 폴리사카라이드 및 펜토산 폴리설페이트는 모세관 전기이동, HSQC NMR 및 1H NMR에 의하여 분석되어 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트에서 인지되는 특징적인 구조 단위의 존재를 입증할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 따라서 또한 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트, 펜토산 폴리설페이트의 샘플뿐만 아니라 본 발명에 따라 수득한 화학식 III 및 II의 폴리사카라이드에서 인지된 구조적 요소의 존재를 확인하는 방법, 및 약제학적으로 사용하기 위한 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 이의 적용에 관한 것이다.
상기 방법은 화학식 III 및 II의 폴리사카라이드 및/또는 본 발명에 따라 수득한 펜토산 폴리설페이트의 CE 전기영동도, HSQC NMR 및 1H NMR 스펙트럼을 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트의 스펙트럼과 비교함을 포함한다.
정의
본원에서의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염화 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 갖고 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여시 부작용을 생성하지 않는 염 또는 유도체를 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 염일 수 있고; 약제학적으로 허용되는 염의 예는 이들로 제한되지는 않지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 정보는 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008]에서 찾을 수 있다.
용어 "반복 단위"는 단량체의 단일 분자로부터 유도된 중합체 쇄의 부분을 말한다.
용어 "원-포트"는 각각의 중간체 생성물 또는 생성물들을 분리시키지 않고 수행되는 2개 이상의 연속 반응을 말한다.
용어 "환원 말단"은 글리코시드 결합에 수반되지 않는 아노머 탄소(Cl)를 갖는 폴리사카라이드 쇄의 말단 모노사카라이드를 말한다.
용어 "구조적 요소"는 쇄에 규칙적으로 분포되거나 그렇지 않은, 폴리사카라이드 쇄내 단일 단위로서 또는 반복 단위로서 존재할 수 있는, 폴리사카라이드 쇄의 어떠한 특징적인 부분을 말한다. 예를 들면, 적합한 구조적 요소는 분지되거나 특정한 치환체를 포함하거나 빈발성 모노사카라이드의 반복 단위의 이성체일 수 있음을 특징으로 하는 모노사카라이드 단위일 수 있다.
용어 "약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트"는 시판중인 약제학적 제품, 예를 들면, 엘미론®으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트에서 인지되는 모든 구조적 요소를 갖는 펜토산 폴리설페이트를 말한다. 모든 인지된 구조적 요소의 존재는 약제학적 사용을 위한 펜토산 폴리설페이트의 CE 전기영동도, HSQC NMR 및 1H NMR 스펙트럼을 펜토산 폴리설페이트를 함유하는 약제학적 제품, 예를 들면, 엘미론®으로부터 분리된 펜토산 폴리설페이트의 스펙트럼과 비교하여 입증될 수 있다.
본원에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허원은 이로써 전체적으로 참조로 인용된다.
다음 실시예는 발명의 가능한 실현을 나타내고, 어떠한 경우에도 유효한 이의 값 및 분야를 제한하기 위하여 사용될 수 없다.
실시예
실시예 1
아세틸 그룹의 분석 방법
자일란 샘플(약 25mg)을 D2O 0.7㎖에 가용화시킨다. 1H-NMR 스펙트럼들의 획득을 위하여, 애질런트 머큐리(Agilent Mercury) -200MHz 장치를 사용하였다.
관련 아세틸 그룹의 수소원자에 대한 신호 속성은 다음과 같다:
2.20ppm: 4-O-메틸 글루쿠론산 단위와 2위치에서 연결된 자일로스 단위의 3위치에 결합된 아세틸 그룹
2.14ppm: 4-O-메틸 글루쿠론산 단위에 연결되지 않은 자일로스 단위의 3위치에 결합된 아세틸 그룹
2.09ppm: 자일로스 단위의 2위치에 결합된 아세틸 그룹
실시예 2
모노사카라이드에 대한 분석 방법
자일란 샘플(약 25mg)을 110℃에서 1.5시간 동안 1M 황산 4㎖ 중에서 가수분해한다. 가수분해 후 혼합물을 수산화나트륨으로 중화시킨다. 유도체화를 위하여 중화된 용액 0.1㎖를 0.23M 인산염 완충액(pH = 8) 0.4㎖ 및 메탄올 중의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(PMP) 87mg/㎖ 용액 0.2㎖와 혼합한다.
혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온에서 클로로포름 0.7㎖로 3회 추출한다. 유도체화 용액을 수성 상 0.1㎖를 상 B(용출제 참조) 1㎖로 희석하여 제조한다. HPLC 분석을 위하여 에어리스(Aeris) 펩티드 XB-C18 4.6×250mm (Phenomenex)를 사용한다. 크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
유량: 0.8㎖/min
컬럼 T: 35℃
구배: t = 0min 상 A 30% 상 B 70%
t = 1min 상 A 30% 상 B 70%
t = 41min 상 A 0% 상 B 100%
t = 42min 상 A 30% 상 B 70%
t = 55min 상 A 30% 상 B 70%
용출제: 상 A = 100% Na2HP04 완충제 0.1M pH 7
상 B = 80% Na2HP04 완충제 0.1 M pH 7
20% 아세토니트릴
검출기: UV 250 nm
주입: 유도체화 용액 5㎕
체류 시간: 릭소스 약 25min
자일로스 약 37min
실시예 3
비치 자일란의 추출
수산화나트륨 15% 용액을 퍼아세트산 10% 용액 270㎖에 pH = 4까지 가한다. 비치 톱밥(14g)을 교반하에 가하고, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서 30분 동안 교반을 유지한다. 탈색이 관찰된다. 실온에서 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 회수된 고체를 새로운 물로 세척한다. 40℃에서 진공하에 건조 후, 7.5g을 수득한다. 건조된 생성물에 DMSO 450㎖를 가한다. 현탁액을 60℃에서 질소하에 가열하고, 24시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시키고, 여과한다. DMSO 추출을 고체 상에서 반복한다. DMSO 용액 각각을 에탄올 2ℓ와 가하고, 4℃에서 냉각시키고, 3일 동안 유지시킨다. 고체를 여과하고, 함께 혼합하고, 건조시켜 비치 자일란 총 0.33g을 수득한다.
실시예 4
비치 자일란의 추출
가속화 용매 추출기 장치(Dianox ASE 150 모델, 제조원: Thermo Scientific)를 사용하여 자일란 추출을 수행한다. 기구의 100㎖ 스테인레스 강 셀을 비치 톱밥 30g으로 충전시킨다. 탈이온수를 추출 용매로서 사용한다. 다음의 기구 파라미터를 적용하여 추출을 수행한다:
온도 150℃
정적 시간 90min
린스 용적 220sec
정적 사이클 1
릴리프 감소 끔
예열 시간 0min
예열 퍼지 끔
우회 가열 끔
이러한 추출 절차를 10회 반복하고, 회수된 갈색 용액을 함께 혼합한다. DMSO(60㎖)를 가한다. 용액을 65℃에서 설정된 외부 욕 온도로 진공하에 농축하고, 일단 대부분의 물이 증발되면, 교반하에 에탄올(1500㎖)을 가하여 자일란을 침전시킨다. 교반을 1시간 동안 지속하고, 생성물을 여과하고, 에탄올(2회, 각각 200㎖)로 세척한다. 건조 후 비치 자일란 29g을 수득한다.
실시예 5
자일란의 선택적 탈아세틸화
물(160㎖)과 비치 자일란(10g)을 교반하에 혼합한다. 온도를 항온조로 10℃가 되도록 한다. 수산화나트륨 30% 수용액을 pH = 11.0까지 가한다. 교반을 지속하고 온도를 유지시키면서 수산화나트륨 5% 수용액을 자동으로 가하여 pH를 pH = 11.0 내지 pH = 11.1의 범위로 유지한다. 수산화나트륨 용액의 첨가를 pH 고정기 시스템에 의하여 제어한다.
8시간 후 수산화나트륨 5% 용액 총 10.6g을 가하였다. 아세트산을 중화를 위하여 가한다. 반응 혼합물에 DMSO(20㎖)를 가하고, 혼합물을 잔여 중량이 약 35g이 될때까지 진공하에 농축시킨다. 농축된 용액을 에탄올(600㎖)에 가한다. 침전물이 형성되고, 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과한다. 건조 후, 약간 착색된 분말 7.8g을 수득한다.
출발 물질(비치 자일란) 및 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란 생성물을 둘 다 1H-NMR에 의하여 아세틸 분포에 대하여 분석한다. 4-O-메틸-글루쿠론산 단위를 또한 갖는 자일로스 단위에 연결된 아세틸 그룹은 출발 물질 중의 총 아세틸 그룹 10% 및 선택적으로 탈아세틸화된 생성물 중의 총 아세틸 그룹 83%인 결과가 나타났다.
실시예 6
비치 자일란의 이성체화
실시예 5의 비치 자일란(5g)을 물 50㎖ 및 피리딘 50㎖와 혼합한다. 혼합물을 환류 가열하고, 온도를 교반하에 8시간 동안 유지시킨다. 용매를 잔여 중량이 10g이 될 때까지 진공하에 제거한다. 에탄올을 가하고, 다시 용매를 잔류 중량이 약 10g이 될 때까지 진공하에 제거한다. 에탄올(150㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 진공하에 45℃에서 건조시켜 4.3g을 수득한다. 출발 물질(비치 자일란)과 생성물(이성체화 비치 자일란) 둘 다 모노사카라이드 조성물에 대하여 분석하였고: 출발 물질 중의 릭소스에 대한 결과는 수득한 생성물 중의 0(릭소스가 검출되지 않음) 및 0.9%였다.

Claims (15)

  1. 베타 1,4-글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된 아래 화학식 III의 D-자일로스 단위로 구성된 폴리사카라이드의 제조방법으로서,
    화학식 III
    Figure pct00006

    위의 화학식 III에서,
    R1은 수소 또는 아세틸이고,
    R2는 수소, 아세틸 또는 4-O-메틸 글루쿠론산 단위이고,
    R2가 4-O-메틸 글루쿠론산 단위인 경우, 동일한 사카라이드 단위상 R1 그룹은 G로 정의되고, 여기서, G는 수소 또는 아세틸이며,
    이러한 폴리사카라이드의 환원 말단에서의 당 단위는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스이며,
    상기 제조방법은,
    a) 비치 우드로부터 추출된 자일란의 선택적 탈아세틸화(selective deacetylation) 단계; 및
    b) 단계 a)에서 수득한 선택적으로 탈아세틸화된 자일란의 이성체화(isomerization) 단계;를 포함하거나,
    c) 비치 우드로부터 추출된 자일란의 이성체화 단계; 및
    d) 단계 c)에서 수득한 이성체화 자일란의 선택적 탈아세틸화 단계;를 포함하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 a) 또는 단계 d)가,
    염기성 시약, 바람직하게는 수성 수산화나트륨의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    단계 a) 또는 단계 d)가,
    pH = 8 내지 pH = 12, 바람직하게는 pH = 9 내지 pH = 11의 범위에 포함되는 pH에서 수성 환경하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 b)가,
    피리딘의 존재하에 단계 a)에서 수득된 탈아세틸화 자일란을 가열하여 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 c)가,
    피리딘의 존재하에 비치 우드로부터 추출된 자일란을 가열하여 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    단계 b) 또는 단계 c)가,
    알루미나, 알루미늄 화합물 또는 칼슘 염으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 물질의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 a) 및 단계 b)가,
    "원-포트"에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 "원-포트" 반응이 염기성 시약 및 수성 환경하에 다가 금속을 함유하는 적어도 하나의 물질의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    다가 금속을 함유하는 상기 적어도 하나의 물질이 염화칼슘, 아세트산칼슘 및 아세트산알루미늄 등의 알루미늄 화합물을 포함한 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    제1항의 폴리사카라이드를 설페이트화 반응에 의하여 펜토산 폴리설페이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    펜토산 폴리설페이트를 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리사카라이드가 화학식 II로 나타내어지는 제조방법:
    화학식 II
    Figure pct00007

    위의 화학식 II에서,
    R은 수소 또는 아세틸이고,
    G는 수소 또는 아세틸이고,
    A는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스 단위이다.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 통하여 수득 가능한 폴리사카라이드.
  14. 베타 1,4-글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된 화학식 III의 D-자일로스 단위로 구성된 폴리사카라이드:
    화학식 III
    Figure pct00008

    위의 화학식 III에서,
    R1은 수소 또는 아세틸이고,
    R2는 수소, 아세틸 또는 4-O-메틸 글루쿠론산 단위이고,
    R2가 4-O-메틸 글루쿠론산 단위인 경우, 동일한 당 단위상 R1 그룹은 G로 정의되고, 여기서, G는 수소 또는 아세틸이고,
    이러한 폴리사카라이드의 환원 말단에서의 당 단위는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스이다.
  15. 화학식 II의 폴리사카라이드:
    화학식 II
    Figure pct00009

    위의 화학식 II에서,
    R은 수소 또는 아세틸이고,
    G는 수소 또는 아세틸이고,
    A는 자일로스, 릭소스 또는 자일룰로스 단위이다.
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