KR20180006970A

KR20180006970A - 판토락톤의 제조

Info

Publication number: KR20180006970A
Application number: KR1020177036046A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 피셔; 벤야민 넬스; 위르겐 데슐러; 발터 도블러; 아르눌프 라우테르바흐; 자비네 슐라우트만
Original assignee: 바스프 에스이
Priority date: 2015-06-19
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2018-01-19
Also published as: WO2016202965A1; EP3310768B1; CN107709307A; EP3310768A1; US20180111911A1; JP2018524317A; US10150746B2

Abstract

본 발명은 상 분리 방법에서 히드록시피발알데히드 시아노히드린의 반응에 의한 팍토락톤의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

Description

판토락톤의 제조 {PREPARATION OF PANTOLACTONE}

본 발명은 상 분리 방법에서 히드록시피발알데히드 시아노히드린의 반응에 의한 판토락톤의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

판토락톤 (α-히드록시-β,β-디메틸-γ-부티로락톤, 디히드로-3-히드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸라논) 은 화장품 및 약학품의 제조를 위한 가치있는 화합물이다. 예를 들어, D-판토락톤은 덱스판테놀 또는 판토테놀로도 칭하는, 판테놀의 제조를 위한 출발 재료로서 기여한다. 판테놀은 오랫동안 피부 및 점막의 질환을 위한 국소 적용을 위한 활성 성분으로서 및 화장용으로는 스킨케어 조성물에서 사용되어 왔다. 판토텐산 (비타민 B₅), 판토락톤과 β-알라닌과의 반응 생성물은 신진대사에서 아실기의 전이를 촉매화하는, 코엔자임 A 의 합성에 요구된다. 이는 탄수화물, 지방, 아미노산의 합성 및 분해, 및 스테로이드 호르몬의 형성을 위해 유기체에서 사용되는 콜레스테롤의 합성에 포함된다.

알돌 부가에서 포름알데히드가 이소부티르알데히드와 반응되어 히드록시피발알데히드 (α,α-디메틸-β-히드록시프로피온알데히드) 를 수득할 수 있고, 이러한 알데히드가 이후에 시안화수소산의 첨가를 통해 추가 전환되어 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (2,4-디히드록시-3,3-디메틸부티로니트릴) (이는 판토락톤의 비누화로부터 유도되는 판토에이트 및/또는 판토락톤의 제조를 위한 출발 화합물로서 기여함) 을 수득할 수 있는 것으로 알려져 있다.

US 2,328,000 은 히드록시피발알데히드의 수득을 위한 알칼리 금속 카르보네이트의 존재 하에 포름알데히드 및 이소부티르알데히드의 반응, 및 이후에는 추가로 시아노히드린의 수득을 위한 시안화수소산의 첨가에 의한, 라세미 판토락톤의 제조를 기재하고 있다. 이후, 시아노히드린을 진한 HCl 과 반응시켜 락톤을 수득한다. 방법에서, 단지 작업예에서, 시아노히드린의 에테르성(ethereal) 용액을 진한 HCl 과 부가혼합하고, 혼합물을 밤새 정치시켜 두며, 그 동안에 염화암모늄은 결정화되고, 물의 첨가 후에 에테르를 증류해내고, 수득한 혼합물을 NaOH 를 사용해 pH 7.2 로 조정한 후, 에테르로 연속 추출한다. 판토락톤을 수합한 에테르 추출물로부터 단리한다.

FR 1 175 516 은 마찬가지로 알돌 반응, 시아노-히드린의 형성 및 이의 가수분해 (고리 닫힘) 에 의한, 포름알데히드 및 이소부티르알데히드로부터 출발하는 판토락톤의 제조 방법을 기재하고 있다. 판토락톤을 추출로 단리하고, 증류로 정제한다.

DE-A-26 27 940 은 라세미 판토락톤의 제조 방법으로서, 이때 제 1 단계에서 히드록시피발알데히드를 제자리 제조한 시안화수소산과 반응시킨 후, 제 2 단계에서 그 방법에서 수득한 시아노히드린을 강산성 매질에서 가수분해하고, 형성된 판토락톤을 분리해내고, 정제하는데, 이때 a) 두 방법 단계 모두에서 사용되는 유일한 용매는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알코올이고, b) 제 1 단계에서 히드록시피발-알데히드와 HCl 및 알칼리 금속 시아니드와의 반응은 10 내지 20℃ 및 8.2 내지 9.2 의 pH 에서 (10% 강도 HCN 과잉량을 사용함) 실시되고, c) 제 2 단계에서 과잉의 진한 HCl 을 사용하는 산성 가수분해를 100 내지 105℃ 의 온도에서 20 내지 30 분에 걸쳐 수행한 후, 판토락톤을 분리해내는 것을 기재하고 있다.

DE-A-27 58 883 은 판토락톤의 제조 방법으로서, 이때 포름알데히드 및 이소부티르알데히드를 이소부티르알데히드의 몰 당 0.01 내지 0.3 mol 의 3 차 아민의 존재 하에 반응시키고, 이렇게 형성된 반응 혼합물을 시안화수소산과 반응시키며, 이때 반응 동안 시안화수소산 농도는 반응 혼합물에 대해 1 중량% 이하이고, 이렇게 수득한 반응 혼합물을 기체 염화수소와 반응시키는 것을 기재하고 있다. 최종 생성물의 워크 업(work up) 에 대해서는, 예를 들어 메틸렌 클로라이드를 사용한 추출 및 용매의 증류가 기재되어 있다.

거울상이성질체적으로 풍부한 판토락톤의 제조를 위해, 거울상선택적으로 시아노히드린 합성을 수행하는 것이 알려져 있다. 따라서, F. Effenberger 등은 Tetrahedron Asymmetry vol. 6, no. 1, pages 271 - 282, 1995 에서 (R)-판토락톤의 제조를 위해 시안화수소산의 치환된 피발알데히드 상에의 효소적 촉매화된 첨가를 기재하고 있다.

L. Synoradzki 등은 Organic Research & Development 2006, 10, 103 - 108 에서 (R)-판토락톤의 제조를 위해 히드록시피발-알데히드의 개선된 옥시니트릴라아제-촉매화된 비대칭 히드로시안화를 기재하고 있다. 여기서, 아몬드 낟알, 사과 종자 및 플럼 스톤(plum stone) 으로부터의 옥시니트릴라아제가 사용된다.

EP 0 528 256 A1 은 D-옥시니트릴라아제의 존재 하에 히드록시피발알데히드와 시안화수소와의 반응에 의한, D-판토락톤 및 D-판토텐산의 키랄 중간체로서의 D-2,4-디히드록시-3,3-디메틸-부티로니트릴의 효소적 제조를 기재하고 있다. 판토락톤의 제조를 위한 시아노히드린의 반응은 승온에서 수성-산성 매질 중에서 실시된다. 무기산, 예컨대 황산 또는 진한 염산이 적합한 산으로서 명시되어 있다. 판토락톤의 단리를 위해, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출한다.

판토락톤의 공지된 제조 방법은 각종 단점을 갖는다. 예를 들어, 낮은 생성물 농도 값 (흔히, 30% 미만) 을 갖는 판토에이트 수용액이 최종 생성물로서 수득되는 방법은 달성 가능한 제조 능력에 있어서 한계가 있다. 게다가, 소정 농도의 생성물 수용액은 항상 에너지의 관점에서 매우 고가이다. 판토락톤을 유기 용매를 사용한 추출에 의해 단리하는 것에 따른 방법은 용매의 정제 및 재사용에 관한 방안을 요구한다. 시아노히드린의 판토락톤으로의 전환를 위한, 염화수소 및 구체적으로는 기체 HCl 의 사용은 고부식성으로 인해 문제가 없는 것은 아니다. 이후에, NaOH 가 중화에 사용되는 경우, 수득한 생성물은 일반적으로 높은 염화나트륨 함량을 가질 것이며, 이는 하기 라세미체 분할에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 게다가, HCl 및 NaOH 의 사용은 보다 높은 제조비를 야기한다. 게다가, 알칼리 금속 히드록시드의 사용 시에, 판토락톤을 일반적으로 비누화시켜 상응하는 판토에이트를 수득한다. 하지만, 판토에이트의 라세미체 분할은 복잡하고, 비용-집약적이다. 그 결과, 수득한 생성물이 거울상이성질체 혼합물로서 판토락톤 (이를 이후에 효소적 거울상이성질체 분리에 적용할 수 있음) 인 경우에 유리하다.

본 발명의 목적은 판토락톤의 개선된 제조 방법을 제공하는 것으로, 이는 수많은 이러한 언급된 단점들을 가능한 극복한다.

놀랍게도, 히드록시피발알데히드 시아노히드린을 우선 단일-상 반응 혼합물 중에서 충분한 몰 과잉의 중화 당량의 산과 반응시킨 후, 이를 중화에 적용하는데, 중화 완료 후에 수득한 반응 혼합물이 과잉으로 높은 pH 및 과잉으로 높은 물 함량을 갖는 것을 피하는 것으로 현재 밝혀졌다. 유리하게는, 중화 동안 반응 혼합물은 2 개의 상으로 분리되는데, 상부 유기상은 고농도의 판토락톤을 포함하고, 하부 수성상은 고농축된, 바람직하게는 포화된, 염 용액을 포함한다.

발명의 개요

본 발명은 판토락톤 (I) 의 제조 방법으로서:

이때,

a) 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 을 포함하는 수성 조성물

을 출발 재료로서 제공하는 단계,

b) 단계 a) 에서 제공되는 출발 재료를 균일 액체상 중에서 1.1 미만의 pH 의 강산과의 반응에 적용하는 단계,

c) 하나 이상의 염기를 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하며, 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상, 및 강산의 염기 염을 포함하는 수성상이 형성되는 단계,

d) 상을 분리되도록 두고, 유기상을 수성상으로부터 분리해내는 단계인 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법의 특정 구현예에서, 사용되는 산은 H₂SO₄ 이고, 사용되는 염기는 NH₃ 이다.

본 발명에 따른 방법은 도 1 에 의해 하기에 보다 상세히 설명되며, 하기 구현예로 제한되지 않는다.
도 1 에서, 하기 축약어 및 참조 기호가 사용된다:
HPACH 수성 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 용액
A 산, 예를 들어 98% H₂SO₄
B 염기, 예를 들어 NH₃
N₂ 불활성 기체 스트림, 특히 질소
G 배기 기체
W 수성상, 하부 상
PLtech 판토락톤을 포함하는 유기상
R1 반응기
R2 체류 시간 용기
R3 중화 용기
R4 상 분리 용기
도 1 은 개략적으로 본 발명에 따른 방법을 연속 수행하기 위한 기기를 나타낸다. 수성 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 용액 (HAPACH) 및 황산 (A) 을 반응기 R1 에서 동시에, 즉 일제히 별개의 라인을 통해, 예를 들어 펌프를 통해 계량한다. 반응기 R1 의 반응은 액체상 중 균일하게 불활성 기체 분위기 (N₂) 하에 실시된다. 단일-상 반응 혼합물이 목적하는 체류 시간 후에, 예를 들어 가열된, 수평의 체류 시간 컨테이너 R2 에 오버플로(overflow) 를 통해 도달한다. 이의 내용물의 보다 양호한 혼합 목적을 위해, 반응기 R2 에는 외부 서킷(circuit) 이 제공된다. 완전 전환을 위한 충분한 체류 시간 하에, 반응 배치는 교반 중화 컨테이너 R3 으로 흐른다. 반응기 R3 에서, pH 를 연속 또는 특정 간격으로 기록한다. 목적하는 pH 를 동시 냉각 하에 기체 암모니아의 계량 첨가를 통해 설정한다. 수득한 에멀션을 상 분리 컨테이너 R4 에 통과시킨다. 거기에서, 판토락톤을 포함하는 유기 상부 상 (PLtech) 및 수성 하부 상 (수성상) 이 형성된다. 2 개의 상을 별개로 제거한다. 생성물을 포함하는 유기상을 추가 워크-업에 공급할 수 있다. 수성 하부 상을 임의로는 중간 정제 후에 방법에 재순환시킬 수 있거나, 또는 방법으로부터 배출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 하기 이점을 갖는다:

- 생성물을 매우 높은 판토락톤 함량을 갖는 유기상 (상부 상) 형태로 본 발명에 따른 상 분리 방법에 의해 단리할 수 있다. 수득한 수성상 (하부 상) 은 고농축된, 바람직하게는 포화된, 염 용액 (산으로서 H₂SO₄ 및 염기로서 NH₃ 을 사용하는 경우, 예를 들어 포화 암모늄 술페이트 수용액) 이다.

- 예를 들어, 추출용매로서 외부 유기 용매의 사용이 생략될 수 있다.

- 본 발명에 따른 방법에서, 시아노히드린의 판토락톤으로의 전환을 위한 염화수소 및 구체적으로는 기체 HCl 의 사용이 생략될 수 있다. 또한, 중화를 위한 알칼리 금속 히드록시드의 사용의 생략이 가능하다. 본 발명에 따른 방법은 따라서 낮은 염화나트륨 함량을 갖는 판토락톤의 제조를 가능케 한다.

- 본 발명에 따른 상 분리 방법을 사용하여, 판토락톤의 판토에이트로의 비누화를 피할 수 있다. D,L-이성질체 혼합물 형태의 이렇게 수득한 판토락톤은 유리하게는 효소적 거울상이성질체 분리에서의 사용에 적합하다.

본 발명에 따른 방법에서 pH 값의 측정을 위해, 예를 들어 편로드(single-rod) 측정 체인 형태의 참조 전극 및 pH 전극 기재의 표준 시판 pH 측정 체인을 사용할 수 있다. 달리 하기에 언급되지 않는 한, pH 는 온도-보정된다. 보정을 위해, 예를 들어, 온도 센서, 예를 들어 저항 온도계를 갖는 pH 측정 체인을 사용할 수 있다. 이러한 유형의 측정 체인은 측정 부위에서 온도를 확인하고, 온도 정정이 자동으로 실시되도록 측정기에 이를 통과시킨다. 측정 용액이 단지 약간의 온도 변동만 있거나, 또는 전혀 없는 경우에, 또한 온도를 별개로 1 회 또는 충분한 시간 간격으로 확인하고, 이러한 방식으로 확인한 값을 수동으로 측정기에 진입시킨 후, 이들 온도 데이터를 기준으로 pH 정정을 실시할 수 있다. 단계 c) 의 2-상 반응 혼합물에서 pH 측정은 바람직하게는 완전 혼합된 에멀션에서 실시된다. 이러한 방식으로 확인한 측정 값이 수성상 중 상 분리 후에 확인한 값에 상응하는 것으로 확인되었다.

본 발명의 맥락상, 반응 시스템이 단일 상으로 이루어진다면 균일(homogeneous) 한 것으로 칭하고, 2 개 이상의 상으로 구성되는 경우 불균일(heterogeneous) 한 것으로 칭한다. 균일 액체상 중에서의 반응은 액체상에서의 단일-상 반응과 동의어이다.

하기에서 보다 상세히 명시되지 않는 한, "판토락톤" 및 식 (I) 은 순수 형태의 거울상이성질체, 뿐만 아니라 판토락톤의 거울상이성질체의 라세미 및 광학 활성 혼합물 모두로 칭한다. 단지, 예시의 목적으로, D-판토락톤 및 L-판토락톤이 하기 제시된다:

용어 "히드록시피발알데히드" 및 "히드록시피발린알데히드" 는 동의어로 사용된다.

단계 a)

본 발명에 따른 방법의 단계 a) 에서, 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 을 포함하는 수성 조성물을 제공한다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 제공할 수 있다.

바람직하게는, 단계 a) 에서 출발 재료의 제공을 위해:

a1) 포름알데히드를 이소부티르알데히드를 사용해 알돌 부가에 적용하여, 히드록시피발알데히드를 수득하고,

a2) 히드록시피발알데히드를 시아니드 공급원과 반응시켜, 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 을 수득함.

이러한 방법이 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 여기서 참조로 하는 DE A 27 58 883 에 기재되어 있다.

포름알데히드 및 이소부티르알데히드는 산업적 규모로 이용 가능하다.

단계 a1) 의 반응은 바람직하게는 20 내지 105℃, 바람직하게는 40 내지 95℃ 의 온도에서 실시된다.

단계 a1) 의 반응은 이론상 대기보다 낮은 압력, 대기압 또는 초대기압에서 수행될 수 있다.

알데히드를 화학량론적 양으로 사용할 수 있거나, 또는 임의의 알데히드를 과잉으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 포름알데히드를 이소부티르알데히드의 몰 당 0.9 내지 1.5 mol, 특히 0.9 내지 1.1 mol 의 양으로 사용한다.

특정 구현예에서, 단계 a1) 로부터의 반응 혼합물을 워크-업 없이 단계 a2) 에서 사용한다.

단계 a2) 에서, 사용되는 시아니드 공급원은 바람직하게는 시안화수소산 (HCN) 이다. 시안화수소산을 기체로서 또는 편의상 수용액 형태로 사용할 수 있다.

단계 a2) 의 반응은 바람직하게는 10 내지 60℃, 특히 바람직하게는 15 내지 50℃ 의 온도에서 실시된다.

단계 a2) 의 반응은 이론상 대기보다 낮은 압력, 대기압 또는 초대기압에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 주위 압력 하에 수행된다.

단계 b)

바람직하게는, H₂SO₄ 는 단계 b) 에서 산으로서 사용된다.

특정 구현예에서, 단계 b) 에서 사용되는 산은 90% 이상 강도 H₂SO₄ 이다. 적합한 것은, 예를 들어 산업상 이용가능한 바 96% 강도 H₂SO₄ 이다.

바람직하게는, 단계 b) 에서, 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 에 대한 사용되는 산의 몰비는 0.5 : 1 내지 2 : 1, 바람직하게는 0.7 : 1 내지 1.5 : 1 범위이다.

특정 구현예에서, 단계 b) 에서, 히드록시피발알데히드 시아노히드린-함유 출발 재료를 히드록시피발알데히드 시아노히드린에 대해 0.9 내지 1.2 mol 당량의 H₂SO₄, 바람직하게는 1.05 내지 1.10 mol 당량의 H₂SO₄ 와의 반응에 적용한다.

바람직하게는, 단계 b) 의 반응 동안, 반응 혼합물의 pH 를 0 내지 1.2, 바람직하게는 0.2 내지 1 범위로 유지한다.

바람직하게는, 단일-상 반응 혼합물이 단계 b) 의 반응 동안 존재한다.

바람직하게는, 단계 b) 의 반응은 50 내지 110℃, 특히 바람직하게는 60 내지 105℃, 특히 75 내지 100℃ 의 온도에서 실시된다.

제 1 바람직한 구현예에서, 단계 b) 의 반응은 850 내지 1150 mbar, 바람직하게는 900 내지 1100 mbar 범위의 압력에서 실시된다. 이러한 정상압 변화가 감압 또는 승압 하에 작동되는 복잡한 장치를 생략하기 때문에 유리하다. 구체적으로는, 예를 들어 물과 같은 휘발성 성분이 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물로부터 제거되지 않는 경우에 사용될 수 있다.

제 2 바람직한 구현예에서, 단계 b) 의 반응은 100 내지 800 mbar, 바람직하게는 200 내지 700 mbar 범위의 압력에서 실시된다. 이러한 저압 변화는 구체적으로는 휘발성 성분, 구체적으로는 물이 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물로부터 제거되는 경우에 사용된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 물을 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물로부터 증류적 제거한다. 이는 그 방법에서 물 함량의 목적하지 않은 증가 없이 차후의 단계 c) 에서 중화 동안 수성 염기의 사용을 가능케 한다. 그 결과, 단계 c) 에서 수득한 수성상이 가능한 농축된 형태로 강산의 염기 염을 포함한다는 목적이 달성된다. 염기로서 NH₃ 의 사용 시에, 따라서 예를 들어 보다 낮은 반응열을 유도하는, NH₃ 기체 대신에 수성 암모니아를 사용할 수 있다.

앞서 기재된 제 2 바람직한 구현예의 특정 변형법으로, 단계 b) 의 반응은 100 내지 800 mbar, 바람직하게는 200 내지 700 mbar 범위의 압력에서 실시되고, 물은 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물로부터 증류적 제거되고, 수성 암모니아는 단계 c) 에서 염기로서 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가된다.

단계 b) 의 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소, 네온 또는 아르곤의 존재 하에 실시될 수 있다.

단계 b) 의 반응은 불연속 또는 연속으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 단계 b) 의 반응은 연속 수행된다.

단계 b) 의 반응에 적합한 반응기는 이론상 액체상 중 화학 반응의 수행에 적합한 반응기이다. 단계 b) 의 반응을 위해, 하나의 반응기, 또는 수 개의 동일 또는 상이한 반응기를 사용할 수 있다. 가장 단순한 경우에, 단계 b) 의 반응은 별개의 반응기에서 실시된다. 2 개 이상의 반응기가 사용되는 경우, 이들은 각 경우에 동일 또는 상이한 혼합 특성을 가질 수 있다. 별개의 반응기는 목적한다면 내장품에 의해 1 회 이상으로 세분될 수 있다. 2, 또는 2 개 초과의 (예, 3, 4 또는 5 개의) 반응기가 사용되는 경우, 이들은 목적한다면 서로, 예를 들어 병렬로 또는 잇따라 (직렬로) 연결될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 별개의 반응기 또는 2 개 이상의 직렬 연결된 반응기의 캐스케이드(cascade) 가 사용된다.

적합한 반응기는, 예를 들어 관형 반응기 (내장품이 임의 제공될 수 있음), 교반-탱크 반응기, 루프 반응기 등이다. 적합한 루프 반응기는, 예를 들어 자유-분사 반응기, 제트-루프 반응기, 제트-노즐 반응기 등이다. 섞임을 위해, 반응기, 종래의 혼합기가 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 정적 또는 동적 혼합기, 반응 혼합물의 펌핑을 위한 장치 및 이의 조합을 포함한다. 바람직한 것은 교반기, 혼합 노즐, 혼합 펌프, 정적 혼합기, 팩킹된 베드 등으로부터 선택되는, 하나 이상의 혼합기를 사용하는 것이다. 적합한 교반기 유형은, 예를 들어 패들 교반기, 앵커 교반기, 경사진-블레이드 교반기, 빔 교반기, 나선형 교반기, 스크류 교반기, 프로펠러 교반기, 임펠러(impeller) 교반기, 디스크 교반기, 터빈 교반기 등을 포함한다.

반응기에는 열의 도입 또는 소산을 위한 종래의 장치가 구비되어 있을 수 있다. 적합한 열 교환기는 열이 하나의 매질에 또다른 매질로 이동하는, 당업자에게 공지된 종래의 장치, 예를 들어 튜브-코일 열 교환기, 플레이트 열 교환기, 링 그루브 열 교환기, 핀붙이 관 열 교환기, 라멜라(lamella) 열 교환기, 이중관 열 교환기, 쉘-및-튜브 열 교환기, 스플릿 튜브 열 교환기, 디스크 열 교환기, 캔들(candle) 열 교환기, 스파이럴 열 교환기, 블록 열 교환기, 스크류 열 교환기 및 나선형 열 교환기이다.

단계 b) 의 반응을 위해, 별개의 교반-탱크 반응기 또는 2 또는 3 개의 교반-탱크 반응기의 교반-탱크 반응기 캐스케이드가 바람직하게는 사용된다.

단계 b) 의 반응에서 사용되는 반응기는 불활성 기체의 도입을 위한 장치를 가질 수 있다. 불활성 기체의 도입은 여기서 반응기에 존재하는 액체상, 또는 기체상 내에서 실시될 수 있다.

가장 단순한 경우에, 단계 b) 의 반응은 별개의 반응기, 바람직하게는 교반-탱크 반응기에서 배치 모드로 실시된다. 이후, 예를 들어 시아노히드린의 수용액을 반응기에 초기 충전으로서 도입하고, 강산을 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물의 양호한 섞임 하에서 산 첨가가 실시된다. 희석열로 인해, 반응 혼합물의 가열은 단순히 산 첨가의 결과로서 발생한다. 추가로, 액체 반응기 내용물을 전환에 목적하는 반응 온도의 달성을 위해 가열한다. 가열은 일반적으로 반응기가 반응기 내용물의 섞임을 가능케 하는 충분량의 액체를 함유하는 경우에 개시될 수 있다. 단계 b) 의 반응을 배치 모드로 수행하는 경우, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 600 분, 바람직하게는 45 분 내지 300 분, 특히 60 분 내지 240 분 범위, 예를 들어 120 분이다. 반응 시간은 여기서 반응이 완료될 때까지 최소 반응 온도에서 제 1 시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 시간을 의미하는 것으로 여겨진다.

단계 b) 의 반응은 바람직하게는 연속 수행된다. 이후, 반응은 별개의 반응기, 또는 수 개의 반응기의 반응 시스템에서 실시될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 특정 구현예에서, 단계 b) 의 반응은 복수의 (예, 2, 3, 4 또는 4 개 초과의) 반응기에서 실시된다. 이들은 바람직하게는 모두 직렬로 연결된다. 바람직하게는, 반응은 2 또는 3, 특히 2 개의, 직렬 연결된 반응기에서 실시된다. 사용되는 제 1 반응기는 바람직하게는 히드록시피발알데히드 시아노히드린-함유 출발 재료 및 강산을 위한 2 개의 별개의 공급물을 갖는 교반 반응기이다. 목적한다면, 추가의 공급물이, 예를 들어 물 또는 기타 용매의 반응 혼합물에의 첨가를 위해 존재할 수 있다. 하지만, 물 또는 기타 용매의 이러한 첨가는 일반적으로 요구되지 않는다. 반응의 개시를 위해, 제 1 반응기에 히드록시피발알데히드 시아노히드린-함유 출발 재료 및 강산을 동시에 충전할 수 있다. 바람직하게는, 개시는 반응 혼합물의 양호한 섞임 하에서 실시된다. 이러한 목적을 위해, 제 1 반응기에 우선 최소량의 히드록시피발알데히드 시아노히드린-함유 출발 재료를 반응기 내용물의 섞임이 가능할 때까지 충전한 후, 단지 강산의 도입을 개시하는 것이 유용할 수 있다. 단계 b) 의 반응의 연속 절차의 경우, 반응 혼합물의 가열은 일반적으로 반응기가 반응기 내용물의 섞임을 가능케 하는 충분량의 액체를 포함하는 경우에 조속히 개시된다. 안정 상태(steady state) 의 달성 후에, 반응 혼합물은 바람직하게는 10 분 내지 300 분, 바람직하게는 20 분 내지 200 분, 특히 30 분 내지 150 분 범위의 제 1 반응기에서의 평균 체류 시간을 갖는다.

제 2 반응기 (및 임의의 추가 반응기) 는 충분한 체류 시간 동안 반응 혼합물의 추가 전환을 통해 반응을 완료하는데 기여해야 한다. 이러한 반응 단계에 적합한 반응기는, 예를 들어 교반-탱크 반응기 또는 관형 반응기이다. 충분한 체류 시간의 보장을 위해, 제 2 반응기 (및 존재한다면 추가 반응기) 는, 예를 들어 팩킹으로 부분 또는 완전 충전될 수 있고 및/또는 외부적 순환된 스트림 (외부 순환 스트림, 액체 순환) 을 가질 수 있다. 요구되는 반응 시간이 관찰되도록 하는 특정 체류 시간 팩킹이 당업자에 알려져 있다. 특정 구현예에서, 제 2 반응기는 외부적 순환된 스트림을 갖는다. 안정 상태의 달성 후에, 반응 혼합물은 바람직하게는 10 분 내지 300 분, 바람직하게는 20 분 내지 200 분, 특히 30 분 내지 150 분 범위의 제 2 반응기에서의 평균 체류 시간을 갖는다.

단계 b) 의 반응을 복수의 반응기의 반응 시스템에서 연속 수행하는 경우, 반응기 모두에서의 온도는 바람직하게는 50 내지 110℃, 특히 바람직하게는 60 내지 105℃, 특히 75 내지 100℃ 범위이다. 반응 시스템이 하나 초과의 반응기를 포함하는 경우, 이들은 동일 또는 상이한 온도를 가질 수 있다. 동등하게, 하나의 반응기는 상이한 온도에서 작동되는 복수의 반응 구역을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 보다 높은 온도가 제 1 반응 구역보다는 별개의 반응기의 제 2 반응 구역에서 설정될 수 있거나, 또는 보다 높은 온도가 제 1 반응기보다는 반응기 캐스케이드의 제 2 반응기에서 설정되어, 예를 들어 가능한 완전한 전환을 달성할 수 있다.

이미 언급된 바와 같이, 단계 b) 의 반응은 제 1 바람직한 구현예에서 850 내지 1150 mbar, 바람직하게는 900 내지 1100 mbar 범위의 압력에서 실시된다. 제 2 바람직한 구현예에서, 단계 b) 의 반응은 100 내지 800 mbar, 바람직하게는 200 내지 700 mbar 범위의 압력에서 실시된다. 이들 값은 이론상 단계 b) 의 반응이 불연속 또는 연속 수행되는지의 여부와는 독립적이다. 이들 값은 또한 이론상 단계 b) 의 반응이 하나의 반응기 또는 복수의 반응기에서 수행되는지의 여부와는 독립적이다. 복수의 반응기를 사용하는 경우, 반응 압력은 모든 반응기에서 동일할 수 있거나, 또는 별개의 반응기에서 상이할 수 있다.

앞서 기재된 저압 변형법의 바람직한 구현예에서, 물을 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물로부터 증류적 제거한다. 이러한 물의 증류적 제거는 이론상 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 실시될 수 있다. 적합한 구현예에서, 물-함유 기체를 반응 동안 증류해내고, 증기를 적어도 부분 응축시키고, 응축물을 분리해낸다. 모든 적합한 콘덴서를 증기의 응축 또는 부분 응축을 위해 사용할 수 있다. 이들을 임의의 목적하는 냉각 매질을 사용해 냉각할 수 있다. 적합한 것은, 예를 들어 공기 냉각 및/또는 물 냉각을 사용하는 콘덴서이다. 증기의 응축열을 본 발명에 따른 방법 또는 또다른 방법에서 활용할 수 있다.

단계 b) 의 반응을 복수의 반응기에서 수행하는 경우, 물의 증류적 제거를 단지 하나의 반응기로부터, 또는 반응기 수 개로부터 실시할 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 b) 의 반응을 복수의 반응기에서 수행하고, 물의 증류적 제거를 적어도 제 1 반응기로부터 반응 혼합물의 흐름 방향으로 실시한다. 더 구체적으로는, 물의 증류적 제거를 단지 제 1 반응기로부터 반응 혼합물의 흐름 방향으로 실시한다.

단계 c)

본 발명에 따른 방법의 단계 c) 에서, 하나 이상의 염기를 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하며, 이때 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상 및 강산의 염기 염을 포함하는 수성상이 형성된다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 단계 c) 에서, 하나 이상의 염기를 pH 가 3 내지 7, 바람직하게는 4 내지 6, 특히 4.5 내지 5.5 범위일 때까지 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가한다. 특히 바람직한 pH 는 약 5 이다.

pH 를 초반에 기재된 절차에 의해 측정할 수 있다. 언급된 pH 는 온도-보정되고, 20℃ 를 의미한다. 단계 c) 에서 pH 측정은 바람직하게는 완전 혼합된 에멀션 중에서 실시된다. 이러한 방식으로 측정한 측정 값이 수성상 중 상 분리 후에 측정한 값에 상응하는 것으로 확인되었다.

바람직하게는, 단계 c) 에서 사용되는 염기는 NH₃, NaOH 및 KOH 로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, NH₃ 을 기체 또는 수성 형태로 사용한다.

수성 형태의 NH₃ 을 단계 c) 에서 염기로서 사용하는 경우, NH₃ 의 질량 분율은 바람직하게는 15 내지 30% 범위이다. 적합한 것은, 예를 들어 산업적으로 이용 가능한 25% 강도 암모니아 용액 (농도 13.30 mol/l) 이다.

이미 언급된 바와 같이, 단계 c) 에서 수성 염기를 사용하는 경우, 단계 b) 의 반응 동안 사전에 반응 혼합물로부터 물을 증류적 제거하는 것이 유리할 수 있다.

바람직하게는, 염기의 첨가 후에 단계 c) 에서 반응 혼합물의 물 함량은 반응 혼합물의 전체 중량을 기준으로 40 내지 60 중량%, 바람직하게는 45 내지 50 중량% 범위이다.

단계 d)

단계 c) 에서 수득한 2-상 생성물을 단계 d) 의 상 분리에 적용한다.

가장 단순한 경우, 단계 c) 의 반응은 배치 모드로 실시된다. 이후, 염기 첨가가 단계 c) 의 반응에서 사용되는 동일한 반응기에서 완료된 후에 상 분리를 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 단계 c) 에서 수득한 2-상 생성물을 단계 d) 의 별개의 상 분리기에서의 상 분리에 적용한다.

적합한 상 분리기 및 상 분리 (액체-액체 분리) 방법이, 예를 들어 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 제 6 판, 2000 년 전자 공개, 챕터 "Liquid-Liquid Extraction" (특히, 하위 챕터 4 "Phase-Separation Equipment") 에 기재되어 있다. 바람직한 상 분리 장치는 상 분리기, 디캔터, 원심 분리기, 코어레서(coalescer), 믹서 세틀러 장치 및 이의 조합이다. 특히, 단계 d) 의 상 분리는 하나 이상의 상 분리 컨테이너 (침강 컨테이너) 를 사용해 실시된다.

바람직하게는, 단계 d) 에서, 상을 50 내지 100℃, 특히 바람직하게는 60 내지 98℃, 특히 70 내지 95℃ 범위의 온도에서 분리되도록 둔다. 이러한 목적을 위해, 바람직하게는 하나 이상의 가열 가능한 상 분리기를 사용한다. 수 중의 강산의 염기 염 (예, 암모늄 술페이트) 의 보다 양호한 용해성으로 인해, 승온에서 상 분리를 수행하여 가능한 최적으로 염 석출 효과를 활용하는 것이 유리하다. 그 결과, 수성상 중의 판토락톤의 분율을 최소화할 수 있다.

특정 구현예에서, 열-절연 또는 가열 라인을 단계 c) 에서 수득한 2-상 생성물을 상 분리기에 이동시키는데 사용한다. 그 결과, 강산의 염기 염 (예, 암모늄 술페이트) 의 목적하지 않은 침전을 효과적으로 피할 수 있다.

단계 d) 에서 사용되는 상 분리기는 불활성 기체의 도입기에 의해 작동될 수 있다. 이러한 연유로, 일반적으로 하나 이상의 불활성 기체를 액체상 상부의 기체 공간 내에 공급하고, 또다른 지점에서 기체 공간의 밖으로 폐가스 스트림을 보내는 것이 충분하다.

바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 유기상은 유기상의 전체 중량을 기준으로 65 중량% 이상, 특히 바람직하게는 70 중량% 이상, 특히 72 중량% 이상, 구체적으로는 75 중량% 이상의 판토락톤 (I) 의 함량을 갖는다.

바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 유기상은 유기상의 전체 중량을 기준으로 25 중량% 이하, 특히 바람직하게는 20 중량% 이하, 특히 18 중량% 이하, 구체적으로는 17 중량% 이하의 물 함량을 갖는다.

바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 유기상은 본질적으로 판토락톤의 비누화 생성물 (판토에이트) 을 갖지 않는다. 바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 유기상은 유기상의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 특히 0.1 중량% 이하, 구체적으로는 0.05 중량% 이하의 판토에이트의 함량을 갖는다.

바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 수성상은 수성상의 전체 중량을 기준으로 5 중량% 이하, 특히 바람직하게는 4 중량% 이하, 특히 3 중량% 이하, 구체적으로는 2 중량% 이하의 판토락톤 (I) 의 함량을 갖는다.

바람직하게는, 단계 d) 에서 수득한 수성상은 수성상의 전체 중량을 기준으로 35 중량% 이상, 특히 바람직하게는 40 중량% 이상, 특히 43 중량% 이상, 구체적으로는 45 중량% 이상의 강산의 염기 염의 함량을 갖는다.

예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 강산으로서 황산 및 염기로서 암모니아를 사용하는 경우, 약 75 중량% 의 유기상 중에서 D,L-판토락톤의 최적의 풍부가 pH 대략 5 에서 달성될 것이다. 이와 동시에, 수상 중 잔류 판토락톤 함량은 수득한 암모늄 술페이트의 염 석출 효과의 결과로서 약 1.95 중량% 로 떨어진다.

단계 e)

본 발명의 특정 구현예는 추가로 하기와 같은 방법에 관한 것이다:

e) 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상을 워크-업에 적용하는 단계.

워크-업을 위해, 유기상을 하나 이상의 워크-업 단계에 적용할 수 있다. 이들은 일반적으로 당업계에 통상적인 워크-업 방법이다. 단계 e) 의 워크-업은 바람직하게는 증류, 세정, 건조, 여과, 스트리핑 또는 이들 조치들 중 2 개 이상의 조합에 의해 실시된다. 워크-업 단계는 각 경우에 1 회 또는 수 회 수행될 수 있다.

세정을 위해, 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상을 수성 세정 매질을 포함하는 하나 이상의 세정기와 접촉시킨다. 적합한 세정 매질은 물 및 염 수용액이다. 바람직한 세정 매질은 단계 c) 에서 사용되는 염기 및 단계 b) 에서 사용되는 강산으로부터의 염의 포화 수용액이다. 그 결과, 보통 예를 들어 유기상의 물 함량을 추가 저하할 수 있다. 세정을, 예를 들어 교반 컨테이너 또는 기타 종래의 장치, 예를 들어 컬럼 또는 믹서 세틀러 장치에서 수행할 수 있다.

여과는, 예를 들어 침전된 고체, 예를 들어 염의 제거에 유용할 수 있다.

바람직하게는, 단계 e) 의 유기상을 증류적 분리에 적용하여, 판토락톤 (I) 이 풍부한 하나 이상의 분획 및 판토락톤 (I) 이 고갈된 하나 이상의 분획을 수득한다.

증류를 위해, 이론상 임의의 증류 컬럼을 사용할 수 있다. 증류를 하나 이상의 단계에서 수행할 수 있다. 증류적 워크-업에 적합한 장치는 증류 컬럼, 예컨대 버블 캡, 시브(sieve) 플레이트, 시브 트레이, 팩킹, 내장품, 밸브, 사이드 테이크-오프 등이 제공될 수 있는 트레이 컬럼을 포함한다. 또한, 적합한 것은 사이드 테이크-오프, 귀환 서킷 등이 제공될 수 있는 분리벽 컬럼이다. 2 개 또는 2 개 초과의 증류 컬럼의 조합이 증류에 사용될 수 있다. 또한, 적합한 것은 증발기, 예컨대 박막 증발기, 구체적으로는 강하막 증발기, 회전 와이퍼가 구비된 박막 증발기, 구체적으로는 Sambay 증발기 등 및 이의 조합이다.

본 발명에 따른 방법은 라세미체 분할에 사용하기에 유리하게 적합한 판토락톤의 D,L-거울상이성질체 혼합물을 유도한다. 이러한 연유로, 예를 들어 직접 단계 d) 로부터의 유기상 또는 워크-업 후에 그로부터 수득한 생성물을 사용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 단계 e) 로부터의 판토락톤-풍부한 분획은 라세미체 분할에 사용된다.

라세미체 분할은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 EP 0443406 A2 는 라세미 판토락톤의 분할에 의한 (R)-(-)-판토락톤의 제조를 기재한다. 방법에서, 라세미 판토락톤을 수도모나스(Pseudomonas) 또는 돼지 췌장으로부터의 리파아제의 존재 하에 특정 비닐 에스테르 또는 메틸 비닐 에스테르를 사용해 거울상선택적 에스테르화에 적용하는데, 이때 광학 활성 (R)-(-)-판토락톤은 뒤에 남겨져, 형성된 판토락톤 에스테르로부터 분리된다.

WO 0132890 은 L-판토락톤 가수분해효소 및 D-판토락톤의 제조 방법을 기재하고 있다.

라세미체 분할에 있어서, 인용된 문헌의 교시를 이의 전문에서 참조한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는데 기여하지만, 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1:

D,L-판토락톤의 수득을 위한 대기압에서 반배치 모드로 진한 황산 및 기체 암모니아와 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 (HAPACH) 과의 반응

대략 80℃ 에서 개시하여, 962.8 g 의 HAPACH 용액 및 303.4 g 의 96% 강도 황산을 동시에 교반 및 질소 차폐 하에 0.5 h 에 걸쳐 132.3 g 의 대략 38% 강도 수성 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 용액 및 41.6 g 의 96% 강도 황산의 혼합물의 초기 충전물 내에서 계량한다. 계량 첨가 완료 시에, 단일-상 반응 혼합물 (pH = 0.3) 을 100℃ 에서 2 h 동안 후-교반한 다음, 70℃ 로 냉각한다. 담금 튜브를 통한 62.5 g 의 기체 암모니아의 첨가 시에, 2 개의 상의 형성이 발생한다.

80℃ 에서의 상 분리는 75.1 중량% 의 D,L-판토락톤 (HPLC) 을 포함하는 545.0 g 의 유기 상부 상, 및 1.47 중량% 의 D,L-판토락톤 분획 (HPLC) 을 포함하는 948.2 g 의 수성 하부 상을 생성한다.

실시예 2:

D,L-판토락톤의 수득을 위한 진공에서 배치 모드로 진한 황산 및 25% 강도 수성 암모니아와 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 (HAPACH) 과의 반응

우선, 972.5 g 의 대략 38% 강도 수성 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 용액을 도입하고, 570 내지 580 mbar (절대) 의 압력 및 80 내지 85℃ 의 온도에서 45 분에 걸쳐 307.8 g 의 96% 강도 황산 내에서 계량한다. 온도는 약 90℃ 로 증가되고, 대략 177.4 g 의 물 및 저비점물은 증류된다. 황산의 계량 첨가 완료 후에, 단일-상 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 h 동안 후-교반한 다음, 질소로 에이어레이팅(aerating) 함으로써 진공을 상승시킨다. pH 5.0 으로의 233.4 g 의 25% 강도 수성 암모니아의 첨가는 2 개의 상의 형성을 유도한다.

유기 상부 상: 75.7 중량% 의 D,L-판토락톤 분획 (HPLC) 을 포함하는, 467.4 g

수성 하부 상: 1.36 중량% 의 D,L-판토락톤 함량 (HPLC) 을 포함하는, 850.6 g

실시예 3:

D,L-판토락톤의 수득을 위한 대기압에서 연속 모드로 진한 황산 및 기체 암모니아와 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 (HAPACH) 과의 반응

반응을 위해, 도 1 에 따른 기기를 사용한다. 94 내지 96℃ 에서 교반 및 질소를 사용한 차폐 하에, 대략 36% 강도 수성 히드록시피발-알데히드 시아노히드린 용액 (HAPACH) 을 835.5 g/h 의 속도에서 반응기 R 330 내에서 계량하고, 96% 강도 수성 황산을 동시에 칭량된 초기 충전물로부터 펌프를 통해 250.0 g/h 의 속도에서 계량한다.

대략 80 분의 체류 시간 후에, 단일-상 반응 혼합물을 자유 오버플로를 통해 수평의 체류 시간 컨테이너 B 331 (이는 마찬가지로 94 내지 96℃ 로 가열되고, 이의 내용물은 시간 당 6-배 부피 변화로 보다 양호한 혼합을 위한 외부 서킷을 사용해 펌핑됨) 에 통과시킨다. 대략 80 분의 체류 시간 후에, 완전 반응시킨 반응 배치를 이후 교반 중화 컨테이너 R 643 에 보낸다. 46 g/h 의 속도에서 기체 암모니아의 계량 첨가의 결과로서, 5.0 의 pH 를 79 내지 80℃ 로의 동시 냉각 하에 설정한다. 차후의 컨테이너 B 732 에서, 80℃ 에서 중량 분율 75.5% 의 D,L-판토락톤 (HPLC 로 측정함) 을 포함하는 379.1 g/h 의 유기 상부 상은 수득한 에멀션으로부터 분리된다. 런-오프(run-off) 에서 이의 제거 후에, 수성 하부 상을 또한 대략 235 g/h 의 완전 탈염수로 희석하여 암모늄 술페이트로 인한 결정 형성을 피한다. 희석된 수용액 (전체량 986.8 g/h) 은 추가의 1.35 중량% 의 D,L-판토락톤 (HPLC 로 측정함) 을 포함한다.

실시예 4:

D,L-판토락톤의 수득을 위한 진공에서 연속 모드로 진한 황산 및 25% 강도 수성 암모니아와 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 (HAPACH) 과의 반응

도 1 에 따른 기기를 사용해 감압에서 반응의 수행을 위해, 하기 변화가 실시된다:

1.) 반응기 R 330 상의 환류 콘덴서의, 증류 리시버를 갖는 컬럼 헤드로의 대체.

2.) 반응기 R 330 의, 질소 차폐 대신에 외부 진공 (대략 580 mbar) 에의 연결.

3.) R 330 및 B 331 사이의 자유 오버플로의, 대기보다 낮은 압력 범위의 반응기 R 330 에서 대기압에서 작동되는 차후의 장치로의 반응기 내용물의 이동을 보장하는 충전 수준 조절을 갖는 펌프로의 대체.

4.) 중화용 25% 강도 암모니아 수용액의 사용 (이는 펌프에 의해 칭량된 초기 충전물에서 중화 컨테이너 R 643 으로 이동함).

94 내지 96℃ 에서 교반 하에, 대략 38% 강도 수성 히드록시피발린알데히드 시아노히드린 용액 (HAPACH) 을 반응기 R 330 (580 mbar 로 진공처리함) 내에서 835.5 g/h 의 속도에서 계량하고, 동시에 96% 강도 수성 황산을 칭량된 초기 충전물로부터 펌프를 통해 250.0 g/h 의 속도에서 계량함과 동시에 약 127 g 의 물 및 저비점물을 시간 당 컬럼의 상부를 통해 증류 리시버 내로 빼낸다.

충전 수준 조절 하에 대략 45 분의 체류 시간 후에, 단일-상 반응 혼합물을 펌프의 도움으로 체류 시간 컨테이너 B 331 내로 이동시킨다. 질소 차폐 하에 대기압으로 유지된 체류 시간 컨테이너 B 331 을 마찬가지로 94 내지 96℃ 로 가열하고, 그 내용물을 시간 당 6-배 부피 교환 하에 양호한 혼합을 위한 외부 서킷을 통해 펌핑한다.

대략 90 분의 체류 시간 후에, 완전 전환된 반응 배치를 교반 이후에 중화 컨테이너 R 643 에 보낸다. 171.2 g/h 의 속도에서 25% 강도 수성 암모니아의 계량 첨가의 결과로서, 5.0 의 pH 를 79 내지 80℃ 로의 동시 냉각 하에 설정한다. 80℃ 의 차후의 컨테이너 B 732 에서, 중량 분율 76.15% 의 D,L-판토락톤 (HPLC 로 측정함) 을 포함하는 374.6 g/h 의 유기 상부 상을 수득한 에멀션으로부터 분리해낸다. 런-오프에서 이의 제거 후에, 수성 하부 상을 대략 180 g/h 의 완전 탈염수로 추가 희석하여 암모니아 술페이트로 인한 결정 형성을 피한다. 희석된 수용액 (전체량 936.2 g/h) 은 또한 추가의 1.28 중량% 의 D,L-판토락톤 (HPLC 로 측정함) 을 포함한다.

Claims

판토락톤 (I) 의 제조 방법으로서,

이때
a) 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 을 포함하는 수성 조성물

을 출발 재료로서 제공하는 단계,
b) 단계 a) 에서 제공되는 출발 재료를 균일 액체상 중에서 1.1 미만의 pH 의 강산과의 반응에 적용하는 단계,
c) 하나 이상의 염기를 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하며, 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상, 및 강산의 염기 염을 포함하는 수성상이 형성되는 단계,
d) 상을 분리되도록 두고, 유기상을 수성상으로부터 분리해내는 단계인 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 a) 에서 출발 재료의 제공을 위해
a1) 포름알데히드를 이소부티르알데히드를 사용해 알돌 부가에 적용하여, 히드록시피발알데히드를 수득하고,
a2) 히드록시피발알데히드를 시아니드 공급원과 반응시켜, 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 을 수득하는 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 b) 에서 사용되는 산이 H₂SO₄, 바람직하게는 90% 이상 강도 H₂SO₄ 인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 의 반응 동안 반응 혼합물의 pH 가 0 내지 1.2, 바람직하게는 0.2 내지 1 범위로 유지되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 에서 히드록시피발알데히드 시아노히드린 (II) 에 대한 사용되는 산의 몰비가 0.5 : 1 내지 2 : 1, 바람직하게는 0.7 : 1 내지 1.5 : 1 범위인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 의 반응이 50 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 105℃, 특히 75 내지 100℃ 의 온도에서 실시되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 의 반응이 850 내지 1150 mbar, 바람직하게는 900 내지 1100 mbar 범위의 압력에서 실시되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 의 반응이 100 내지 800 mbar, 바람직하게는 200 내지 700 mbar 범위의 압력에서 실시되는 제조 방법.
제 8 항에 있어서, 단계 b) 의 반응 동안 물을 반응 혼합물로부터 증류적 제거하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 에서 하나 이상의 염기를 pH 가 3 내지 7, 바람직하게는 4 내지 6, 특히 4.5 내지 5.5 범위일 때까지단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 에서 사용되는 염기가 NH₃, NaOH 및 KOH 로부터 선택되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 에서 기체 또는 수성 형태의 NH₃ 을 염기로서 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 의 반응이 100 내지 800 mbar, 바람직하게는 200 내지 700 mbar 범위의 압력에서 실시되고, 단계 b) 의 반응 동안 물을 반응 혼합물로부터 증류적 제거하고, 단계 c) 에서 수성 NH₃ 을 염기로서 단계 b) 로부터의 반응 생성물에 첨가하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 첨가 후에 단계 c) 에서 반응 혼합물의 물 함량이 반응 혼합물의 전체 중량을 기준으로 40 내지 60 중량%, 바람직하게는 45 내지 50 중량% 범위인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d) 에서 상을 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 98℃, 특히 70 내지 95℃ 범위의 온도에서 분리되도록 두는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로
e) 판토락톤 (I) 을 포함하는 유기상을 워크-업(work-up) 에 적용하는 단계인 제조 방법.
제 16 항에 있어서, 유기상을 증류적 분리에 적용하여, 판토락톤 (I) 이 풍부한 하나 이상의 분획 및 판토락톤 (I) 이 고갈된 하나 이상의 분획을 수득하는 제조 방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 유기상 또는 판토락톤 (I) 이 풍부한 하나 이상의 분획을 라세미체 분할에 적용하여, D-판토락톤이 풍부한 하나 이상의 분획을 수득하는 제조 방법.