KR20180006422A - 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180006422A
KR20180006422A KR1020177035672A KR20177035672A KR20180006422A KR 20180006422 A KR20180006422 A KR 20180006422A KR 1020177035672 A KR1020177035672 A KR 1020177035672A KR 20177035672 A KR20177035672 A KR 20177035672A KR 20180006422 A KR20180006422 A KR 20180006422A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
undifferentiated
value
capsule
substantially pure
Prior art date
Application number
KR1020177035672A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102573278B1 (ko
Inventor
종조우 리우
총동 푸
빈 시
Original Assignee
허치슨 메디파르마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 허치슨 메디파르마 리미티드 filed Critical 허치슨 메디파르마 리미티드
Publication of KR20180006422A publication Critical patent/KR20180006422A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102573278B1 publication Critical patent/KR102573278B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 개시는 미분화된 화합물 A를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
Figure pct00005

Description

약학적 조성물 및 이의 용도
혈관 신생은 신생 혈관이 기존 혈관계로부터 성장할 수 있는 과정이다. 이 과정은 조직 손상, 예를 들어 손 부상에서 혈류가 회복되는 것과 같은 신체의 상처 치유에서 발생할 수 있다. 그러나, 과도한 혈관 신생은 종양, AMD(노화 관련 황반변성), 류마티스성 관절염, 건선 등과 같은 특정 병리학적 병태 하에서 개시될 수 있다. 이러한 상황 하에서, 신생 혈관은 바람직하지 않게 병적인 조직에 영양을 공급하여 정상 조직을 손상시키는 경향이 있을 수 있다. 예를 들어, 암세포는 신생 혈관을 통해 혈액 순환에 들어가 정상 조직을 침범할 수 있다.
VEGF(혈관 내피 성장 인자) 및 그의 수용체 VEGFR-2(kinase insert domain-containing receptor: KDR로도 불림)는 신생 혈관 형성을 위한 주요 경로를 형성할 수 있다. KDR의 억제가 혈관 신생 과정을 차단하는 내피 세포의 세포 자멸을 유발할 수 있음이 밝혀졌다(Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117: 281). 따라서, KDR 억제제는 혈관 신생 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다.
FGF(섬유아세포 성장 인자)는 VEGF에서와 마찬가지로 프로-혈관 신생 분자이다. 혈관 신생 과정에서 VEGF는 신생 혈관 형성 과정에서 중요한 것으로 생각된다. FGF(섬유아세포 성장 인자)/FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체) 축은 신생 혈관을 기능적으로 성숙시키는 역할을 한다. 또한, 유방암, 방광암 및 전립선암과 같은 다중 암에서 FGF 패밀리의 구성원과 이들의 동족 수용체의 비정상적인 활성화가 발견되었다. FGFR1 및 그의 결합 파트너인 FGF1, FGF2, FGF8b 및 FGF17 또한 상승된다. 다른 종양 유형에서, FGFR1은 정상 조직과 비교하여 발현이 증가된 암 유전자로서 연루되어 있다. 따라서, FGF/FGFR 신호 전달의 봉쇄는 FGF/FGFR 활성화와 관련된 암의 치료에 유익할 수 있다.
신경 내분비 종양(Neuroendocrine tumor: NET)은 일반적으로 성장이 느린, 호르몬 시스템의 드문 암이다. NET은 신경 내분비 신생물(neuroendocrine neoplasms: NEN)에 속하며, 태아 신경 내분비 세포에서 발생하는 드문 종양으로 신경 내분비 바이오 마커를 가지고 있으며 폴리펩티드 호르몬을 생산할 수 있다. NEN은 다른 종양에 비해 상대적으로 높은 5 년 생존율을 가진 긴 자연적 질병 과정을 가지고 있기 때문에 많은 수의 NEN 환자가 생존한다. NEN은 신체에 걸쳐 다양한 장기와 조직에서 발생한다.
세계 보건기구(WHO)는 NEN을 저급(G1), 중급(G2) 및 고급(G3)(신경 내분비암종, NEC로도 알려짐)의 세 가지 유형으로 분류했다. 처음 두 유형(G1 및 G2)을 총칭하여 NET라고 한다. NET는 종양 세포의 유사분열율(유사분열 횟수≤20/10 HPE) 및/또는 Ki67 증식 지수(≤20%)를 나타낸다. 일반적으로 등급이 높을수록(즉, 유사분열 횟수 및 Ki-67 증식 지수가 높을수록), 종양이 더 공격적이 되고 환자의 예후는 좋지 않을 것이다. 저급 및 중급 NET은 느린 종양 진행을 보이고, 초기 NET은 수술로 성공적으로 치료할 수 있지만, 진전된 NET를 갖는 환자는 화학 요법에 민감하지 않으며 치료 옵션이 매우 제한적이다. 따라서 진전된 NET는 일종의 난치성 종양이다.
췌장에서 발생하는 NET는 위장관의 다른 곳에서 발생하는 것과 구별될 수 있다. 췌장 신경 내분비 종양(PNET)은 원래 췌장섬 세포에서 발생한다고 생각되었지만, 최근의 연구는 PNET가 줄기-유사 비섬 도관 전구 세포에서 발생하여 명명상 섬 세포 암종으로부터 췌장 신경 내분비 종양으로의 전이를 지속시킨다는 개념을 지지한다. 현재 PNET에 대한 약물은 소마토스타틴, 인터페론, 화학 치료제 및 분자 표적 약물(Sunitinib 및 Everolimus)을 포함한다. PNET 환자는 전통적인 화학 요법에 민감하지 않으며, 진전된 PNET에서 무진행 생존기간(PFS)을 연장하기 위한 두 가지 표적 치료법이 입증되었다.
췌장외 신경 내분비 신생물(췌장외 NET)은 췌장 이외의 장기 또는 조직, 가장 일반적으로 위, 십이지장, 소장, 충수, 맹장, 대장 및 직장에서 발견되는 위장 신경 내분비 종양(GI-NET)에서 발생한다. 현재, 지속형 소마토스타틴 유사체(SSA; 옥트레오티드 및 란레오티드를 포함)만이 췌장외 NET 치료에 사용을 위한 FDA 승인을 받았다. 그러나 낮은 항-종양 활성으로 인해, SSA는 주로 G1 등급 종양 환자를 등록하는 임상 연구에 사용되는데, 이는 이 종양의 예후가 좋고 성장 속도가 느리기 때문이다.
화학식 A의 화합물("화합물 A" 및 "화학식 A의 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨), 즉 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PCT/CN2010/078997의 국내 단계로, 2010년 11월 23일에 출원되고, 현재 미국 특허 제8,658,658('658 특허)로 특허된, 미국 특허 출원 제13/510,249호('249 출원)로 개시되었다. '658 특허는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
Figure pct00001
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일) 아미노)페닐)-메탄술폰아미드
화학식 A의 화합물의 고체 결정형 I형 및 II형, 즉 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드 및 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드 및 그의 제조방법이 밝혀졌으며 '658 특허에 개시되었다.
본원에는 NET에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, NET에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물은 I형이다. 일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물은 실질적으로 순수한 I형이다. 일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물은 II형이다. 일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물은 실질적으로 순수한 II형이다. 일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0-20.0 ㎛ 범위 또는 2.0-12.0 ㎛ 범위의 D90 값으로 미분화된다. 일부 구체예들에서, I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값으로 미분화된다. 일부 구체예에서, D90 값은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 초과 내지 12.0 ㎛ 범위이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위이고, 예를 들어, D90 값은 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 췌장 신경 내분비 종양이다. 일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 췌장외(extrapancreatic) 신경 내분비 종양이다. 일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 위장 신경 내분비 종양이다.
또한, NET에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 화합물 A 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NET에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예들에서, 적어도 하나의 활성 성분은 화합물 A이다. 일부 구체예들에서, 화합물 A는 I형이다. 일부 구체예들에서, 화합물 A는 실질적으로 순수한 I형이다. 일부 구체예들에서, 화합물 A는 II형이다. 일부 구체예들에서, 화합물 A는 실질적으로 순수한 II형이다. 일부 구체예들에서, 화합물 A, I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값으로 미분화된다. 일부 구체예들에서, D90 값은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 초과 내지 12.0 ㎛의 범위이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 2.0 내지 5.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
본원에는 미분화된(micronized) 화합물 A 및/또는 화합물 A의 미분화된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 제1 약학적 조성물이 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 미분화된 화합물 A 및/또는 상기 화합물 A의 미분화된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위, 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 일부 구체예들에서, D90 값은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛의 범위이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위이고, 예를 들어, D90 값은 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 I형이다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로 순수한 I형이다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 II형이다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로 순수한 II형이다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 또는 10.0 초과 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 9.5 또는 10.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 ㎛ 초과 내지 10.0 ㎛, 또는 10.0 초과 내지 12.0 ㎛의 범위의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 9.0 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 락토스, 덱스트린, 소르비톨 등), 붕해제(글리콜산 전분 나트륨 등), 과립화 결합제(폴리비닐피롤리돈(PVP) 등), 및 활택제(이산화규소 및 스테아르산 마그네슘 등)로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 희석제는 조성물의 약 35 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 활택제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 붕해제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 과립화 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다.
제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이고, 미분화된 I형/실질적으로 순수한 I형 또는 미분화된 II형/실질적으로 순수한 II형 등의 미분화된 화합물 A, 및/또는 미분화된 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 캡슐 내와 같이 정제 또는 캡슐 내에서 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 본원에는 미분화된 화합물 A, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 제2 약학적 조성물이 개시된다. 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A의 입자 크기 분포(PSD)는 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위, 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 일부 구체예들에서, D90 값은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛의 범위이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위이고, 예를 들어, D90 값은 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 I형이다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로 순수한 I형이다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 II형이다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로 순수한 II형이다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 범위, 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위, 예를 들어, 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 9.0 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 9.5 또는 10.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어, 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 II형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 II형은 9.0 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 락토스, 덱스트린, 소르비톨 등), 붕해제(글리콜산 전분 나트륨 등), 과립화 결합제(폴리비닐피롤리돈(PVP) 등), 및 활택제(이산화규소 및 스테아르산 마그네슘 등)로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 희석제는 조성물의 약 35 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 활택제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 붕해제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 과립화 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제1 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제2 약학적 조성물의 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다.
제2 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이고, 미분화된 화합물 A는 캡슐 내와 같이 정제 또는 캡슐 내에서 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 본원에는 I형 또는 실질적으로 순수한 I형인 미분화된 화합물 A, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 제3 약학적 조성물이 개시된다.
제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 실질적으로 순수한 I형은 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 - 20.0 ㎛ 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 갖는다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어, 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 미분화된 I형 또는 미분화된 실질적으로 순수한 I형은 9.0 내지 12.0 ㎛ 범위의 D90 값을 가지며, 예를 들어 D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 락토스, 덱스트린, 소르비톨 등), 붕해제(글리콜산 전분 나트륨 등), 과립화 결합제(폴리비닐피롤리돈(PVP) 등), 및 활택제(이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘 등)로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 희석제는 조성물의 약 35 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 활택제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 붕해제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 과립화 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다. 제3 약학적 조성물의 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 미세결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된다.
제3 약학적 조성물의 일부 구체예들에서, 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이고, I형 또는 실질적으로 순수한 I형인 미분화된 화합물 A는 캡슐 내와 같이 정제 또는 캡슐 내에서 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 본원에는 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 있는 대상체에게 상기한 바와 같은 제1 약학적 조성물의 각각의 구체예를 포함하는 제1 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다.
또한, 본원에는 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 있는 대상체에게 상기한 바와 같은 제2 약학적 조성물의 각각의 구체예를 포함하는 제2 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다.
또한, 본원에는 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 있는 대상체에게 상기한 바와 같은 제3 약학적 조성물의 각각의 구체예를 포함하는 제3 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경 내분비 종양(NET)에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 췌장 신경 내분비 종양이다. 일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 췌장외 신경 내분비 종양이다. 일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양은 위장 신경 내분비 종양이다.
또한, 본원에는 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병에 대한 치료의 필요성이 있는 대상체에게 상기된 바와 같은 제1, 2 및 3 약학적 조성물의 각각의 구체예를 포함하는 제1, 2 및 3 약학적 조성물로부터 선택되는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 예컨대 암, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 예컨대 혈관 신생 관련 장애에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기재된 바와 같은 혈관 신생 관련 질환은 이에 한정되지는 않지만 암 및 노화 관련 황반변성을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명에서 기재된 바와 같은 암은 이에 한정되지는 않지만 폐암, 두경부암, 결장 직장암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암, 갑상선암, 신경내분비 종양, 연조직 육종과 같은 육종 및 백혈병을 포함한다.
또한, 하기 단계를 포함하는 정제 또는 캡슐의 제조 방법이 개시된다: 20 ㎛ 이하의 PSD D90으로 미분화된, 화합물 A, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 A의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계; 및 상기 건식 혼합된, 습식 과립화된, 또는 롤러 압축된 혼합물을 캡슐에 충전하거나, 또는 건식 혼합된, 습식 과립화된, 또는 롤러 압축된 혼합물을 정제로 압축하는 단계.
정제 또는 캡슐의 제조 방법의 일부 구체예들에서, 화합물 A, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 A의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 1.0 - 20.0 ㎛, 또는 2.0 - 12.0 ㎛ 범위의 PSD D90 값으로 미분화된다. 정제 또는 캡슐의 제조 방법의 일부 구체예들에서, 화합물 A, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 A의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 ㎛ 초과 내지 12.0 ㎛ 범위의 PSD D90 값으로 미분화된다. 정제 또는 캡슐의 제조 방법의 일부 구체예들에서, 화합물 A, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 A의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위의 PSD D90 값을 가지며, 예를 들어, 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛의 D90 값을 갖는다. 정제 또는 캡슐의 제조 방법의 일부 구체예들에서, 화합물 A, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 A의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형은 9.0 내지 12.0 ㎛ 범위의 PSD D90 값을 가지며, 예를 들어 D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다.
도 1은 NCl-H716 종양 모델에서의 화합물 A의 I형의 항-종양 효과를 나타낸다.
도 2는 1기간에서 화합물 A의 I형 30 mg/kg 체중의 용량으로 캡슐 A의 단일 PO 투여 후 1군의 비글견에서 화합물 A의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 3은 2기간에서 화합물 A의 I형 30 mg/kg 체중의 용량으로 캡슐 B의 단일 PO 투여 후 1군의 비글견에서 화합물 A의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 4는 1기간에서 화합물 A의 I형 30 mg/kg 체중의 용량으로 캡슐 B의 단일 PO 투여 후 2군의 비글견에서 화합물 A의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 5는 2기간에서 화합물 A의 I형 30 mg/kg 체중의 용량으로 캡슐 A의 단일 PO 투여 후 2군의 비글견에서 화합물 A의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 6은 상이한 제제를 포함하는 캡슐 A 및 B의 단일 PO 투여후 비글견 혈장에서 화합물 A의 평균 농도-시간 프로파일을 도시한다.(n=6, 구토없는 동물 만이 평균 농도를 산출하는 데 사용된다)
도 7은 화합물 A의 I형의 X-선 분말 회절도이며 '658 특허에 개시된 도 1과 동일하다.
도 8은 화합물 A의 II형의 X-선 분말 회절도이며 '658 특허에 개시된 도 5와 동일하다.
다음의 약어 및 용어는 전체에 걸쳐 표시된 의미를 갖는다:
달리 명기되지 않는 한, 단수 형태의 용어 사용은 하나 이상을 의미한다.
용어 "D90 값"은 90%(부피 기준)의 입자가 그 값 이하의 크기를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 20.0 ㎛의 D90 값은 입자의 90%(부피 기준)가 20.0 ㎛ 이하의 크기라는 것을 의미하고; 10.0 ㎛의 D90 값은 입자의 90%(부피 기준)가 10.0 ㎛ 이하의 크기라는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 다른 문제없이 인간 및 다른 동물의 신체와 접촉하여 사용하기에 적합한 물질을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 이에 제한되지는 않으나 염산염, 브롬산염, 인산염, 이인산염, 황산염, 술핀산염, 질산염 등과 같은 무기산과의 염; 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 석시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 아스파테이트(aspartate), 글루타메이트(glutamate), 아트로락테이트(atrolactate), 글루코네이트(gluconate), 프로피오네이트(propionate), 락테이트(latate), 캄포르술포네이트(camphorsulfonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 나프탈렌술포네이트(naphthalenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 2-히드록시에틸술포네이트(2-hydroxyethylsulfonate), 히드록시부티레이트(hydroxybutyrte), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 및 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH(n은 0-4)의 염과 같은 알카노에이트(alkanoate) 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 적절한 경우, "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 염기 부가염일 수 있으며, 이에 한정되지는 않으나 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 리튬염 및 암모늄염을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 산으로 상기 용액을 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 비-독성 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하기 위해 통상적인 실험의 영역 내에서 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효량"은 대상체에게 투여되었을 때, 예를 들어, 질병의 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하고, 질병을 완화시키거나 완치시키거나, 질병의 진행을 늦추거나 지연시키는 것과 같은, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, I형, 실질적으로 순수한 I형, II형 또는 실질적으로 순수한 II형의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 전형적으로 동물은 인간 또는 다른 동물, 특히 인간 및 다른 포유류, 예를 들어, 영장류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼 등이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 인간이다.
용어 "I형"은 7.0, 8.0 및 8.6의 값을 갖는 것들 중에서 선택되는 피크(2θ)(각각의 회절각은 ±0.2 °(2θ))를 갖는 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드를 의미한다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 I형의 X-선 분말 회절도는 7.0, 8.0, 8.6, 11.0, 11.8의 값을 갖는 것들 중에서 선택되는 피크(2θ)(각각의 회절각은 ±0.2 °(2θ))을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 바와 같은 I형은 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절도를 갖는다.
용어 "II형"은 6.8, 9.8, 10.5 및 10.7의 값을 갖는 것들 중에서 선택되는 피크(2θ)(각각의 회절각은 ±0.2 °(2θ))를 갖는 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰산아미드를 의미한다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 II형의 X-선 분말 회절도는 6.8, 9.8, 10.5, 10.7, 13.6, 15.0의 값을 갖는 것 중에서 선택되는 피크(2θ)(각각의 회절각은 ±0.2 °(2θ))을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 바와 같은 II 형은 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절도를 갖는다.
용어 "실질적으로 순수한 I형"은 화합물 A의 75 중량% 이상이 I형인 화합물 A를 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 순수한 I형"은 화합물 A의 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량% 또는 100 중량% 이상이 I형인 화합물 A를 의미한다.
용어 "실질적으로 순수한 II형"은 화합물 A의 75 중량% 이상이 II형인 화합물 A를 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 순수한 II형"은 화합물 A의 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량% 또는 100 중량% 이상이 II형인 화합물 A를 의미한다.
값과 관련하여 단어 "약"은 상기 값의 ±20%의 범위로 확장된다. 예를 들어 약 5%는 4% 내지 6%의 범위를 의미한다.
일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물(화합물 A) 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형은 신경 내분비 종양의 치료에 유용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 화합물 A 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분의 유효량을 투여하여 상기 신경 내분비 종양을 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰산아미드의 유효량을 투여하여 상기 신경 내분비 종양을 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰산아미드의 유효량을 투여하여 상기 신경 내분비 종양을 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 치료의 필요성이 인식된 대상체에게 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 화합물 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 치료를 제공하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 치료의 필요성이 인식된 대상체에게 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰산아미드를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 치료를 제공하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경 내분비 종양을 갖고 그 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법은 치료의 필요성이 인식된 대상체에게 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰산아미드를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 상기 치료를 제공하는 것을 포함한다.
본원에서 이상 및 이하에서 개시된 모든 구체예들에서, 화학물 A, 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염, I형 및 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드, 및 실질적으로 순수한 I형 및 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 20.0 ㎛ 이하, 예를 들어 1.0 내지 20.0 ㎛ 범위 또는 2.0 내지 12.0 ㎛ 범위와 같이, 또한 1.0 내지 2.0 ㎛, 2.0 초과 내지 3.0 ㎛, 3.0 초과 내지 4.0 ㎛, 4.0 초과 내지 6.0 ㎛, 6.0 초과 내지 8.0 ㎛, 8.0 초과 내지 10.0 ㎛, 10.0 초과 내지 12.0 ㎛의 범위의 D90 값으로 미분화될 수 있다. 일부 구체예들에서, D90 값은 2.0 내지 5.0 ㎛ 범위이고, 예를 들어, D90 값은 3.0, 3.5 또는 4.0 ㎛이다. 일부 구체예들에서, D90 값은 9.0 내지 12.0 ㎛의 범위이고, 예를 들어, D90 값은 9.5 또는 10.0 ㎛이다. 바람직한 구체예에서, D90 값은 11.0 ㎛ 이하이거나 10.0 ㎛ 이하이다. 보다 바람직한 구체예에서, D90 값은 6.0 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, D90 값은 4.0 ㎛ 이하이다. 바람직한 생물학적 효과를 얻기에 효과적인, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분의 양은 여러 요인, 예를 들어, 의도된 용도, 투여 방식, 및 환자의 임상 병태에 의존할 수 있다. 1일 용량은 예를 들어 0.1 mg 내지 3 g/일(예를 들어 0.5 mg 내지 2 g/일, 나아가 50 mg 내지 1 g/일 등)일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 단일-용량 제제는 예를 들어, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 또한 예를 들어, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A 의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 캡슐 또는 정제에서 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
상기 언급된 질환의 치료를 위해, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 화합물 자체로서 사용될 수 있지만, 전형적으로 이들 각각은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 약학적 조성물의 형태로 사용될 것이다. 대표적인 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이 있어야 하며 환자의 건강에 해롭지 않아야 한다. 부형제는 고체 또는 액체 또는 둘 다 일 수 있으며, 단일 용량으로서, 예를 들어 본원에 기재된 화학식 A의 화합물 0.05 중량% 내지 95 중량%로부터 제조될 수 있는 정제 또는 캡슐로서, 본원에 기재된 I형 및/또는 II형과 같은 화학식 A의 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형 및 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합하는 것과 같은 공지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예들에서, 대표적인 부형제는 이에 한정되지는 않으나 희석제(셀룰로오스, 전분, 락토오스, 만니톨, 덱스트린, 소르비톨 등), 계면 활성제(소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 등), 가용화제(폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등), 붕해제(글리콜산 전분 나트륨, PVPP, 크로스카르멜로스 등) 및 활택제 및 윤활제(SiO2, 스테아르산 마그네슘 등)을 포함한다. 또한 모범적인 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 제이칼슘, 글리신, 전분과 같은 붕해제, 나트륨 가교 카르복시메틸 셀룰로오스, 복합 실리케이트, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 과립화 결합제(폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무 등), 및 윤활제(스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 탈크 등)가 포함된다. 또한 모범적인 부형제는 희석제(만니톨 및 미세결정 셀룰로오스 등) 및 활택제(스테아르산 마그네슘 또는 이산화규소 등)를 포함한다. 또한 모범적인 부형제는 희석제(만니톨 및 미세결정 셀룰로오스), 활택제(스테아르산 마그네슘 또는 이산화규소 등) 및 붕해제(글리콜산 전분 나트륨 등)를 포함한다. 또한 모범적인 부형제는 희석제(만니톨 및 미세결정 셀룰로오스 등), 활택제(스테아르산 마그네슘 또는 이산화규소 등), 붕해제(글리콜산 전분 나트륨 등) 및 과립화 결합제(폴리비닐 피롤리돈 등)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I 형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 감미료, 델리킷 향미제(delicate flavor agent), 착색료, 염료 및 유화제 중에서 선택되는 부형제와 같은 적어도 하나의 성분과 조합될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기재된 I형 또는 II형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제로 제제화 시 전환되지 않을 수 있다. 다른 구체예들에서, 본원에 기재된 I형 또는 II형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제로 제제화 시 비-고체 형태를 포함하는 하나 이상의 다른 형태로 전체 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 예시적인 희석제는 이에 한정되지는 않으나 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물을 포함할 것이다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 I형 또는 II형은 약학적 조성물로 제형화될 때 용해될 수 있다. 따라서, 이러한 "용해된" 경우에, I형 또는 II형은 약학적 조성물 중에서 각각의 결정 형태로 더 이상 존재하지 않으며, 용해된 임의의 형태의 화합물 A와 동등하다.
일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I 형, II 형, 실질적으로 순수한 II형 중에서 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
적합한 투여 방식은 치료될 병태의 성질 및 중증도, 및 약학적 조성물을 제조하기 위해 각각의 경우에 사용된 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분의 성질에 의존할 수 있지만, 본원에 기재된 약학적 조성물은 구강(oral) 및 경구(peroral)(예를 들어, 설하 투여) 투여에 적합한 것일 수 있다. 코팅된 제제 및 코팅된 서방성 제제가 또한 제공된다. 산성 및 위액 저항성 제제가 가능하다. 위액 저항성인 적합한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다.
화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분으로부터 제조된 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 각각 정의된 양의 본원에 기재된 적어도 하나의 활성 제약 성분으로 제조될 수 있는 흡착 정제를 포함하는 캡슐, 캐셰이(cachet) 및 정제와 같은 별도의 단위 형태일 수 있고; 산제, 과립, 용액, 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 및 수중유 및 유중수 유화액으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 그러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형 및 부형제(희석제를 포함하는 하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는)로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분을 접촉시키는 단계를 포함하는 것과 같은 임의의 적합한 약학적 제제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분과 액체 및/또는 미세 분할된 고체 부형제를 균일하고 균질하게 혼합하여 제조될 수 있으며, 그 후 제제로 성형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 정제는 하나 이상의 적절한 부가 성분과 함께 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분의 산제 또는 과립을 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 자유-유동 형태, 예컨대 산제 또는 과립 형태의, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I 형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분을, 적절한 경우 결합제, 활택제, 비활성 희석제 및/또는 하나 (이상의) 표면-활성/분산제와 함께 적절한 기계에서 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태의 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I 형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분을 성형하고, 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시켜 제조될 수 있다. 또한, 조성물은 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I 형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분과 하나 이상의 임의의 추가 성분, 적합한 용매 및 결합제를 혼합하여 습식 과립을 제조하고, 상기 습식 과립을 건조하고, 건조된 과립을 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은 건조된 분쇄된 과립에 적어도 하나의 윤활제를 첨가하고 건조되고 분쇄된 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 임의의 추가 성분은 예를 들어, 적어도 하나의 희석제 및/또는 적어도 하나의 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 물일 수 있다. 일부 구체예들에서, 희석제는 탄산 칼슘, 인산칼슘(이염기성 및/또는 삼염기성), 황산 칼슘, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 프럭토스, 카올린, 락티톨, 무수 락토오스, 락토스 일수화물, 말토스, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 소르비톨, 수크로스 및 전분로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 희석제는 정제의 약 35 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 구아검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 말토스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 포비돈으로부터 선택될 수 있다. 일부 모범적인 구체예에서, 결합제는 정제의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 다른 모범적인 구체예에서, 상기 언급된 제제는 제제의 밀리리터 당 또는 그램 당 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분 약 0.05~5 g을 함유한다.
본원에 개시된 조성물은 국소 또는 전신 투여될 수 있다.
경구(설하)투여에 적합한 약학적 조성물은 통상적으로 수크로스, 아라비아 검, 트라가칸트(tragacanth) 및 파스틸로(pastilles)부터 선택되는 향미료와 함께, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분으로부터 제조될 수 있는 흡착성 정제를 포함할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 약학적 조성물은 비경구 투여, 흡입 스프레이 또는 이식 저장기에 적합한 것들 일 수 있다. 고체 부형제는 예를 들어 전분, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 실리케이트이고, 액체 부형제는 예를 들어 주사용 수, 폴리비닐 알콜, 비이온화 계면 활성제 및 옥수수 기름 및 의도된 용도에 적합한 임의의 성분이 사용될 수 있다. 약학적 제제에 일반적으로 사용되는 다른 부형제는 착색제, 방부제, 미각 교정제 및 비타민 E, 비타민 A, BHT 및 BHA와 같은 항산화제를 포함한다.
본원에 기재된 I형 또는 II형과 같은 화학식 A의 화합물은 복강 내에도 투여될 수 있다. 그리고 상기 화합물의 용액 및 현탁액은 적합한 계면 활성제를 함유하는 물에 상기 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 분산 현탁액은 적절한 오일과 함께 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 방부제는 사용 중 미생물의 성장을 방지하기 위해 이들 제제에 첨가될 수 있다.
주사용 제제는 멸균수 중의 용액 또는 현탁액, 및 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에, 제제는 멸균되어야 하고 주사기로부터 쉽게 제거되어야 하고, 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 가능한 한 오염 및 미생물의 영향으로부터 자유로와야 한다. 부형제는 용매 또는 분산제일 수 있으며, 물, 알콜 및 일부 적합한 오일을 포함할 수 있다.
화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수도 있다. 조합물로 투여되는 경우, 활성 성분들은 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 활성 성분들은 단일 투여 형태, 즉 단일 조성물로 투여될 수 있으며, 단, 활성 성분들은 단일 투여 형태에서 다른 활성 성분 또는 제제와 비상용성(incompatible)이지 않거나, 단일 조성물에서 바람직하지 않게 배합되지 않는다.
일부 구체예들에서, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질환 및/또는 혈관 신생 관련 질환과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나 이상의 질환의 치료를 위해 공지된 하나 이상의 다른 제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "병용 요법"(또는 "조합 요법") 또는 "조합되는"은 본 발명에서 기재된 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II 형, 실질적으로 순수한 II형으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분 및 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들어 항-신생물제 등의 사용을 정의한다. 본 발명에서 사용된 용어 "항-신생물제"는 암을 치료할 목적으로 암을 가진 대상체에게 투여되는 임의의 제제 또는 치료제를 말하며, 방사선 요법제; 면역 요법제; DNA 손상 화학 요법제; 및 세포 복제를 방해하는 화학 요법제를 포함한다.
DNA 손상 화학 요법제의 비제한적인 예는 토포아이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체 또는 대사물, 및 독소루비신); 토포아이소머라제 II 억제제(예: 에토포사이드, 테니포시드 및 다우노루비신); 알킬화제(예: 멜파란, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 및 사이크로포스파미드); DNA 삽입제(예: 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 블레오마이신과 같은 DNA 삽입제 및 자유 라디칼 발생제; 및 뉴클레오시드 모방체(예: 5-플루오로우라실, 카페시 타빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 히드록시우레아)를 포함한다.
세포 복제를 방해하는 화학 요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련 유사체; 탈리도마이드 및 관련 유사체(예: CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나아제 억제제(예: 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테아좀 억제제(예: 보르테조밉); I 카파 B 키나제의 억제제를 포함하는 NF-카파 B 억제제; 암에서 과발현된 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향 조절하는 항체(예: 트라스트주맙, 리툭시맵, 세툭시밥 및 베바시주맙); 및 암에서 상향 조절되거나, 과발현되거나, 활성화되는 것으로 알려진, 세포 복제를 하향 조절하는 단백질 또는 효소의 다른 억제제를 포함한다.
병용 요법에서, 각 활성 성분의 투여는 약물 조합의 유익한 효과를 제공하기 위한 처방에서 순차적인 방식으로 일어날 수 있고/있거나 전술한 성분들의 병용-투여는 실질적으로 동시적인 방식으로(예를 들어, 고정 비율의 활성 성분을 갖는 캡슐 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의 분리된 캡슐과 같은 단일 투여 형태)로 일어날 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법은 투여 순서에 제한되지 않으며, 본 발명에서 기재된 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 A의 화합물의 I형, 실질적으로 순수한 I형, II 형, 실질적으로 순수한 II형 중에서 선택되는 적어도 하나의 활성 제약 성분은 하나 이상의 다른 활성 성분의 투여 이전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
이하 비제한적인 실시예가 제공된다.
실시예 1: 제제
달리 명시하지 않는 한, D90 값은 Malvern 3000 및 HYDRO MV 또는 1.59의 입자 굴절률, 0.01의 흡수성 지수 및 2500 rpm의 교반기 속도를 갖는 등가물을 사용하는 레이저 입자 크기 분포 분석 방법을 통해 초음파 없이 얻었다. 습식 측정을 위한 샘플 준비는 하기 단계를 포함한다: 20 ml 유리병에 약 30 mg의 샘플을 넣는 단계; 습식 샘플에 0.25% Triton X-100(w/v)-물 20 방울을 넣은 다음 10 ml의 정제수를 넣고 2 분 동안 초음파 처리하는 단계. 샘플을 2 분 이내에 분석하였다.
하기 실시예에서 사용된 화합물 A는 I형이다.
실시예에 기재된 캡슐 및 정제는 중국 약전(2010 판)에 기재된 제1 법(바스켓)에 따라 75 rpm 회전에서 900 ml 수성 매질(USP pH 4.5 아세테이트 완충액)로의 화합물 A의 방출율에 대해 분석하였다.
제제 공정 1-습식 과립화
A. 50 mg 캡슐, 200 mg 캡슐
성분이 표 1에 나타낸 바와 같은 200 mg 캡슐 제제(200 mg 캡슐 1번)를 500g의 미분화된 화합물 A(PSD, D90 = 9.6 ㎛), 277.5g의 만니톨, 150 g의 미세결정 셀룰로오스, 50 g의 글리콜산 전분 나트륨, 12.5 g의 폴리비닐 피롤리돈(PVP) K30, 및 10 g의 스테아르산 마그네슘으로부터 제조하였다. 미분화된 화합물 A(500 g, D90 = 9.6 ㎛), 만니톨(277.5 g), 미세결정 셀룰로오스(150 g) 및 글리콜산 전분 나트륨(50 g)를 함께 혼합하였다. 5%(W/V) 수용액 중 PVP-K30(12.5 g)을 제조하고 바인더로서 첨가하여 습식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하였다. 스테아르산 마그네슘(10 g)을 첨가하고 3 분 동안 혼합하였다. 200 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #0 캡슐에 충전하여 화합물 A 200 mg 캡슐 제제(200 mg 캡슐 1번)를 제조하였다. 200 mg 캡슐에서 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에 86.7 %였다. 안정성 시험 결과 캡슐 샘플은 내용 분석이 변경되지 않고 분해가 감지되지 않으며 12 개월 동안 25℃/60% RH 및 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정적인 것으로 나타났다. 안정성 테스트는 진행 중이다.
다른 용량의 캡슐을 유사하게 제조하였다. 예를 들어, 상기와 유사한 방식으로 제조된 50 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 미분화된 화합물 A(D90 = 9.6 ㎛)(50 mg 캡슐 1)의 50 mg 캡슐을 제조하였다. 캡슐의 성분은 표 1에 나타낸 바와 같다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에 90.8%였다. 안정성 시험 결과 내용 분석이 변경되지 않고 분해가 감지되지 않으며 12 개월 동안 25℃/60% RH 및 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정적인 것으로 나타났다.
습식 과립 공정에 의한 제제 예
성분 200mg 캡슐 1번 50mg 캡슐 1번
화합물 A 200mg 50mg
만니톨 111mg 27.75mg
미세결정 셀룰로오스 60mg 15mg
글리콜산 전분 나트륨 20mg 5mg
포비돈 (PVP) 5mg 1.25mg
스테아르산 마그네슘 4mg 1mg
성분이 표 2에 나타낸 바와 같은 다른 50 mg 캡슐 제제(50 mg 캡슐 2번)를 15g의 미분화된 화합물 A(PSD, D90 = 3.8 ㎛), 19.9875 g의 만니톨, 6.75 g의 미세결정 셀룰로오스, 2.25 g의 글리콜산 전분 나트륨, 0.5625 g의 폴리비닐 피롤리돈(PVP) K30 및 0.45 g의 스테아르산 마그네슘으로부터 제조하였다. 미분화된 화합물 A(I형, 15g, D90 = 3.8 ㎛), 만니톨(19.9875 g), 미세결정 셀룰로오스(6.75 g) 및 글리콜산 전분 나트륨(2.25 g)을 함께 혼합하였다. 3%(W/V) 수용액 중 PVP-K30(0.5625 g)을 제조하고 바인더로서 첨가하여 습식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하였다. 생성된 습식 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 마그네슘(0.45 g)을 건조된 과립에 첨가한 다음 3 분 동안 혼합하였다. 50 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 화합물 A 50 mg 캡슐 제제(50 mg 캡슐 2번)를 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 89.2 %였다.
성분이 표 2에 나타낸 바와 같은 다른 50 mg 캡슐 제제(50 mg 캡슐 3번)를 5 의 미분화된 화합물 A(PSD, D90 = 3.8 ㎛), 15.37 g의 만니톨, 5.6 g의 미세결정 셀룰로오스, 1.4 g의 글리콜산 전분 나트륨, 0.35 g의 폴리비닐 피롤리돈(PVP) K30 및 0.28 g의 스테아르산 마그네슘으로부터 제조하였다. 미분화된 화합물 A(5 g, D90 = 3.8 ㎛), 만니톨(15.37 g), 미세결정 셀룰로오스(5.6 g) 및 글리콜산 전분 나트륨(1.4 g)을 함께 혼합하였다. 3%(W/V) 수용액 중 PVP-K30(0.35 g)을 제조하고 바인더로서 첨가하여 습식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하였다. 습식 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 마그네슘(0.28g)을 건조된 과립에 첨가한 다음 3 분 동안 혼합하였다. 50 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #1 캡슐에 충전하여 화합물 A 50 mg 캡슐 제제(50 mg 캡슐 3번)를 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 86.5 %였다.
습식 과립화 공정에 의한 제제 예
성분 50mg 캡슐 2번 50mg 캡슐 3번 50mg 캡슐 4번
화합물 A 50mg 50mg 50mg
만니톨 66.625mg 153.7mg 30.8mg
미세결정 셀룰로오스 22.5mg 56mg 56.45mg
글리콜산 전분 나트륨 7.5mg 14mg 7.5mg
포비돈 (PVP) 1.875mg 3.5mg 3.75mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 2.8mg 1.5mg
B. 300 mg 정제, 250 mg 정제, 200 mg 정제
성분이 표 3에 나타낸 바와 같은 300 mg 정제 제제를 4200 g의 미분화된 화합물 A(PSD, D90 = 4.8 ㎛), 3360 g의 만니톨, 1512 g의 미세결정 셀룰로오스, 504g의 글리콜산 전분 나트륨, 403.2 g의 포비돈(PVP) K30 및 100.8 g의 스테아르산 마그네슘으로부터 제조하였다. 미분화된 화합물 A, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스 및 글리콜산 전분 나트륨를 함께 혼합하였다. 12%(w/v) 수용액 중 PVP-K30을 제조하고 바인더로서 첨가하여 습식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하였다. 습식 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 첨가한 다음 3 분 동안 혼합하였다. 최종 혼합물을 300 mg 정제의 경우 184 kg, 250 mg 정제의 경우 164kg 및 200 mg 정제의 경우 116 kg의 압축력으로, 300 mg의 화합물 A/정제를 함유하는 타원형 정제로 압축시켰다. 정제를 Opadry® II로 분사하여 필름 코팅하였다. 300 mg 정제로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 90.3 %였다.
다른 용량의 정제(250 mg 정제 및 200 mg 정제, 그 성분은 표 3에 나타낸 바와 같음)를 유사하게 제조하였다.
습식 과립화 공정에 의한 정제 제제 예
성분 200mg 정제 250 mg 정제 300 mg 정제
화합물 A 200 mg 250 mg 300 mg
미세결정 셀룰로오스 72 mg 90 mg 108 mg
만니톨 160 mg 200 mg 240 mg
글리콜산 전분 나트륨 24 mg 30 mg 36 mg
포비돈(K30) 19.2 mg 24 mg 28.8 mg
스테아르산 마그네슘 4.8 mg 6 mg 7.2 mg
Opadry® II 9.6 mg 12 mg 14.4 mg
합계(mg) 489.6 mg 612 mg 734.4 mg
제제 공정 2-직접 혼합
A. 50 mg 캡슐
미분화된 화합물 A 의 I형(150 g, D90 = 10.0 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(238.05 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(1.95 g)을 첨가하고 혼합하였다. 화합물 A 50 mg을 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 mg 화합물 A 캡슐 제제(50 mg 캡슐 5번)를 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 96.5 %였다.
다르게는, 미분화된 화합물 A의 I형(25g, D90 = 3.5 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(39.675 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.325 g)을 첨가하고 혼합하였다. 화합물 A 50 mg을 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 mg 화합물 A 캡슐 제제(50 mg 캡슐 6번)을 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 95.3 %였다. 안정성 시험 결과 캡슐 샘플은 12 개월 동안 25℃/60% RH 및 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정한 것으로 나타났다.
또한, 미분화된 화합물 A의 I형(25 g, D90 = 5.2 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(39.675 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.325 g)를 첨가하고 혼합하였다. 화합물 A 50 ㎎을 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 ㎎ 화합물 A 캡슐 제제(50 ㎎ 캡슐 7번)를 제조하였다. 50 ㎎ 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 83.8 %였다.
또한, 미분화된 화합물 A의 I형(10 g, D90 = 8.1 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(15.87 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.13 g)을 첨가하고 혼합하였다. 화합물 A 50 mg을 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 mg 화합물 A 캡슐 제제(50 mg 캡슐 8번)를 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 98.1 %였다.
또한, 미분화된 화합물 A의 I형(5.0 g, D90 = 2.1 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(7.935 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.065 g)을 첨가하고 혼합하였다. 화합물 A 50 mg을 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 # 3 캡슐에 충전하여 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 mg 화합물 A 캡슐 제제(50 mg 캡슐 9번)를 제조하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 92.8 %였다.
또한, 미분화된 화합물 A의 I형(10 g, D90 = 3.4 ㎛), 미세결정 셀룰로오스(5.1 g), 만니톨(16.69 g), 글리콜산 전분 나트륨(1.7 g) 및 이산화규소(0.17 g)을 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.34 g)를 첨가하고 3 분 동안 혼합하였다. 표 4에 기재된 성분을 갖는 50 mg의 미분화된 화합물 A 캡슐(50 mg 캡슐 10번)을, 50 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #3 캡슐에 충전하여 수득하였다. 50 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 90.7 %였다.
직접 혼합 및 충전 공정에 의한 제제 예
50mg 캡슐 5번 50mg 캡슐 6번 50mg 캡슐 7번 50mg 캡슐 8번 50mg 캡슐 9번 50mg 캡슐 10번
화합물 A, I형 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
미세결정 셀룰로오스 79.35mg 79.35mg 79.35mg 79.35mg 79.35mg 25.5 mg
만니톨 - - - - - 83.45mg
글리콜산 전분 나트륨 - - - - - 8.5 mg
이산화규소 - - - - - 0.85 mg
스테아르산 마그네슘 0.65 mg 0.65 mg 0.65 mg 0.65 mg 0.65 mg 1.7 mg
B. 200 mg 캡슐
미분화된 화합물 A의 I형(200 g, D90 = 10.0 ㎛), 미세결정 셀룰로오스(178 g), 글리콜산 전분 나트륨(9 g) 및 이산화규소(9 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(4 g)을 첨가하고 3 분 동안 혼합하였다. 200 mg의 미분화된 화합물 A 캡슐(200 mg 캡슐 2번)을, 200 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #0 캡슐에 충전하여 수득하였다. 200 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 75.1 %였다. 안정성 시험 결과 캡슐 샘플은 내용 분석이 변경되지 않고 분해가 감지되지 않으며 12 개월 동안 25℃/60% RH 및 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정적인 것으로 나타났다.
다르게는, 미분화된 화합물 A의 I형(1050 g, D90=10.0㎛), 미세결정 셀룰로오스(726.6 g), 글리콜산 전분 나트륨(75.6 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(37.8 g)를 첨가하고 3 분 동안 혼합 하였다. 200 mg의 미분화된 화합물 A 캡슐(200 mg 캡슐 3번)을, 200 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #0 캡슐에 충전하여 수득하였다. 200 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 84.6 %였다. 안정성 시험 결과 캡슐 샘플은 내용 분석이 변경되지 않고 분해가 감지되지 않으며 3개월 동안 25℃/60% RH 및 3개월 동안 40℃/75% RH에서 안정적인 것으로 나타났다.
직접 혼합 및 충전 공정에 의한 제제 예
200mg 캡슐 2번 200mg 캡슐 3번
화합물 A, I형 200mg 200mg
미세결정 셀룰로오스 178mg 138.4mg
만니톨 - -
글리콜산 전분 나트륨 9mg 14.4mg
이산화규소 9mg -
스테아르산 마그네슘 4mg 7.2mg
C. 25 mg 캡슐
미분화된 화합물 A의 I형(27.8 g, D90 = 3.3 ㎛) 및 미세결정 셀룰로오스(205.1 g)를 체질하고 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 스테아르산 마그네슘(0.67 g)을 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다. 25 mg의 화합물 A를 함유하는 최종 혼합물을 각 사이즈 #1 캡슐에 충전하여 25 mg 화합물 A 캡슐 제제를 제조하였다. 25 mg 캡슐로부터의 화합물 A의 누적 방출율은 30 분에서 100 %였다.
직접 혼합 및 충전 공정에 의한 제제 예
25mg 캡슐
화합물 A, I형 25mg
미세결정 셀룰로오스 184.4mg
스테아르산 마그네슘 0.6mg
실시예 2: H716 이종이식 모델에서 화합물 A의 항-종양 효과
인간 결장직장 선암 세포주 NCl-H716 세포주는 Dopa 디카르복실라제 활성 및 세포질 고밀도 과립과 같은 내분비 세포의 특징을 갖는 것으로 보고되었다. 이 세포주의 신경 내분비 특성을 확인하기 위해, 누드 마우스에서 NCl-H716의 피하 종양을 만들었고, 피하 이종이식 모델의 종양 조직에서 hematoxylin 및 eosin(HE) 염색 및 면역조직화학(IHC) 염색을 시행하였다. NCl-H716세포는 형태학적으로 확산 성장 패턴을 보였다. 종양 세포는 균일하고 빈번하게 돌출된 핵소체를 가진 핵을 가지고 있었다. IHC 염색 결과 종양 조직은 신경 내분비 종양 진단의 중요한 표준인 CgA(chromogranin A), Syn(synaptophysin) 및 CD56(신경 세포 부착 분자 1)에 양성이었다. Ki-67 지수는 약 80%였다. 형태학적 및 면역 조직 화학적 발견에 기초하여, NCl-H716 이종이식편은 신경 내분비 암으로 간주될 수 있다.
재료 및 방법
인간 종양 세포주: NCl-H716 세포주를 ATCC(CCL-251TM)에서 구입하여 RPMI1640(Rosewell Park Memorial Institute 1640) + 10% 소태아 혈청(FBS) 배지(5% CO2 배양기, 37℃)에서 배양하였다..
동물: BALB/무흉선 수컷 마우스(6-8주)를 상해 SLAC 실험 동물 유한 회사(Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.)로부터 구입하였다. 마우스를 특정 병원균이 없는 조건 하에 수납하였다. 온도 20~25℃, 습도 40%~70%로 12시간의 명암주기를 유지하고 Co60 방사 살균식이 및 오토클레이브 멸균수를 자유롭게 섭취시켰다. 각 케이지에는 네 마리의 생쥐가 있었다.
시험 대상 및 제제: 화합물 A를 0.5% CMC-Na에 용해시키고, 1 내지 3 분간 볼텍싱(vortexing)하고, 15 분 동안 초음파 처리하고 4℃에서 보관하였다. 화합물 A를 2.0, 4.0 및 8.0 mg/mL로 제제화하여 일주일에 한 번 제조하였다.
종양 세포 접종 및 항종양 효능 연구: NCl-H716 세포가 합류점에서 약 80 내지 90%에 도달했을 때, 트립신-EDTA로 분리하고 원심 분리 후 수집한 다음 무혈청 배지에 현탁시켰다. 각각의 마우스의 오른측 옆구리에 Martrigel(1:1)과 함께 5x106 종양 세포를 함유하는 0.2mL의 세포 현탁액을 피하 주사하였다.
NCl-H716 종양이 평균 약 300 mm3로 자랄 때 종양 함유 마우스를 비히클 및 화합물 A 처리 군으로 무작위 배정하였다. 상기에서 제조된 0.5% CMC-Na 중 화합물 A를 쥐에게 20, 40 및 80 mg/kg으로 3 주간 1일 2 회 경구 투여하고, 비히클 군은 0.5% CMC-Na를 1 일 2 회 경구 투여하였다. 투여량은 10 mL/kg 체중이었다. 종양 체적(TV)을 길이와 너비에 대하여 캘리퍼로 주당 2회 측정하여, 수학식: TV = 너비 2 x길이/2 을 사용하여 계산하였다.
연구 종료시, 종양을 수거하고, 종양 성장 저지율(TGI) 및 종양 중량 저지율(IRTW)을 하기 수학식으로 계산하였다:
TGI = [1-(V t -V 0 ) 약물 처리 /(Vt-V0) 비히클 ] × 100 %
IR TW (%) = [(TW 비히클 -TW 처리 ) / TW 비히클 ] × 100 %
상기 식에서, V0는 0 일째(D0)(시작일)의 데이터이고, Vt는 측정일 t(Dt)의 데이터이다.
통계 분석: Student's t-test를 비히클 대조군과 비교하여 사용하였다. 차이는 P <0.05에서 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
결과
도 1이 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 NCl-H716 모델에서 용량 의존 항-종양 효과를 나타냈다. 연구 종료시, H716 종양 성장은 화합물 A 20, 40 및 80 mg/kg 비드에서 각각 57.1%, 73.9% 및 80.0%로 억제되었다. 또한 화합물 A는 중용량 및 고용량에서 종양 무게를 60% 이상 감소시켰다. 화합물 A 처리군을 비히클 처리군과 비교하면 통계적으로 유의한 차이가 나타났다(표 7). 화합물 A 처리된 마우스에서 독성에 대한 임상적 신호는 관찰되지 않았다.
NCl-H716 종양 모델에서의 화합물 A의 항-종양 효능 요약
군 TGI (%) IRTW (%)
화합물 A-20, bid 57.1* 49.9*
화합물 A-40, bid 73.9** 62.6**
화합물 A-80, bid 80.0** 69.8**
*, P <0.05; **, P <0.01 대 비히클 처리군
NCl-H716 이종이식은 신경 내분비 암종으로 간주될 수 있다. 화합물 A는 용량 의존 방식으로 NCl-H716의 성장을 억제하였으며, 이는 화합물 A가 신경 내분비 암종 또는 신경 내분비 종양의 치료에 대해 치료 가능성이 있음을 나타낸다.
실시예 3: NCl-H716 세포 생존력 분석
세포주
NCl-H716: ATCC(American Type Culture Collection)로부터 구입한 인간 맹장 결직장 선암종 세포주.
배양 배지: 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640.
재료 및 솔루션
화합물: 화합물 A(lot#100223, 화합물 순도: 96.7%)를 Hutchison Medipharma Limited에서 합성하였다;
CCK-8 키트(Cell Counting Kit-8): 상표: Dojindo, 카탈로그 No.CK04-01;
마이크로플레이트 리더: 모델: Labsystems Multiskan K3, 브랜드: Thermo.
세포 처리
NCl-H716 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지로 희석하였다. 희석된 세포 90 μL를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 각각의 웰에 1x104 세포를 넣었다. 이어서 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다.
DMSO에 용해된 시험 화합물을 5% DMSO를 함유하는 무혈청 RPMI-1640 배지로 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.01 μM로 희석하였다. 그 다음 희석된 화합물 10 μL를 상기 90μL 세포 배양액에 첨가하고(반응 혼합물 중 DMSO의 최종 농도는 0.5%이어야 함), 37℃, 5% CO2에서 72 시간 동안 배양했다.
CCK-8 분석
10μL의 CCK-8 용액을 세포에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 더 배양하였다. 각각의 웰의 광학 밀도를 Labsystems Multiskan K3에 의해 각각 450nm 및 630nm에서 측정하였다.
데이터 분석
Figure pct00002
[OD 화합물] 450-630 : 화합물 처리된 세포를 함유하는 웰의 광학 밀도;
　[OD 세포] 450-630 : 화합물 처리되지 않은 세포를 함유하는 웰의 광학 밀도;
　[OD 배경] 450-630 : 배양 배지만 함유하는 웰의 광학 밀도.
IC50: IC50은 XL-Fit 2.0 소프트웨어에 의해 피팅된 억제 곡선에 기초하여 계산된다.
결과: NCl-H716 세포 생존력의 억제에 대한 화합물 A의 IC50은 0.159μM으로 결정되었다.
실시예 4: 화합물 A를 포함하는 2 개의 상이한 캡슐 제제의 단일 경구 투여 후 비글견에서의 화합물 A의 약물 동태학
이러한 개의 PK 연구는 교차 연구 디자인 및 1주의 워시아웃 기간과 함께 2개의 기간을 포함하였다. 비글견 12 마리를 각 군 당 3 마리의 수컷과 3 마리의 암컷의, 두 군으로 나누었다. 투여량은 각 개 당 1 캡슐로, 30 mg/kg이었다. 1 기간에서, 1 군에는 캡슐 A(미분화된 화합물 A 제제, 실시예 1에서 제조된 50 mg 캡슐 8번)를 투여하고, 2군에는 캡슐 B(미분화되지 않은 화합물 A 제제)를 투여하였다. 캡슐 B는 상기 50 mg 캡슐 8번에 대해 기재된 방식으로 제조하였다. 각각의 캡슐 A 및 캡슐 B는 50 mg 화합물 A를 함유하였다. 캡슐 A 및 캡슐 B의 차이점은 캡슐 A 중 화합물 A는 D90=8.1㎛인 미분화된 화합물 A의 I형인 반면, 캡슐 B 중 화합물 A는 D90 = 39.2 ㎛인 미분화되지 않은(non-microsized) I형이라는 점이다. 화합물 A의 누적 방출율은 30분에서 50 mg 캡슐 8번은 98.1 %였고, 캡슐 B는 75.1 %였다.
1 주일의 세척 후, 1군에는 캡슐 B를 투여하고, 2군에는 캡슐 A를 투여하였다.
혈액 샘플을 각 기간에 투여한 후 상이한 시점에서 수집하였다. 혈액 수집에 대한 그룹화 및 시점에 대한 상세한 정보를 표 8에 나타내었다.
혈액 샘플 수집을 위한 그룹화 및 시점
기간 투여일 군 번호 시험 대상 샘플 수집
샘플 시점
1 2012.7.24 1 캡슐 A 혈장 0, 15, 30 분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간
2 캡슐 B 혈장
2 2012.7.31 1 캡슐 B 혈장
2 캡슐 A 혈장
개 혈장 전처리에는 페나세틴(phenacetin)(내부 표준 물질, IS)이 함유된 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전법을 사용했다. 혈장 중 화합물 A 농도는 이동상 A(0.1% 포름산을 함유하는 탈이온수) 및 이동상 B(0.1% 포름산을 함유하는 아세토 니트릴)을 사용하는 구배 용리 조건 하에서 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)에 의해 결정하였다. 사용된 크로마토그래피 조건을 표 9에 나타내었다.
크로마토그래피 조건
컬럼 온도 25℃
주입 부피 10μL
획득 시간 3.5분
오토샘플러 온도 약 8℃
오토샘플러 루프 크기 20μL
시간 유속(μL/분) 이동상 A 이동상 B
0분 500 95% 5%
2.00분 500 10% 90%
2.10분 500 95% 5%
3.50분 500 95% 5%
샘플 분석
Symmetry C18 컬럼(2.1×50 mm, 3.5 ㎛)을 샘플 분석에 사용하였다. 전기분무 이온화법(ESI)을 이용한 다중 반응 모니터링(MRM)과 포지티브(positive) 모드가 이용되었으며, 화합물 A의 해당 검출 이온(Q1/Q3)은 481.2/329.3이었다. PK 파라미터를 Kinetica 소프트웨어의 비-구획 분석을 사용하여 계산하였다. 두 캡슐의 생물학적 동등성을 신뢰 구간법을 사용한 혈장에서의 화합물 A의 노출과 Friedman 랭크 합 시험(rank sum test)을 사용한 혈장에서의 화합물 A의 Tmax에 대한 통계적 시험을 통해 평가하였다.
A. 저장 용액 및 작업 용액의 제조
화합물 A 분말(23.68 mg)을 칭량하고 942 μL의 DMSO에 용해시켰다. 볼텍싱 및 초음파 처리를 분말이 완전히 용해될 때까지 수행하였다. 25 mg/mL에서 화합물 A 1 차 저장 용액을 얻었다. 화합물 A 저장 용액(40 μL)을 아세토니트릴 960 μL에 첨가하였다. 볼텍싱 후, 화합물 A 2차 저장 용액을 1.0 mg/ml로 수득하였다.
교정 표준(C) 및 품질 관리(QC)를 위한 작업 용액의 제조를 각각 표 10 및 표 11에 나타내었다.
교정 곡선(C)을 위한 작업 용액 제조
소스 용액
(ng/mL)		 Took volume
(μL)		 아세토니크릴의 첨가 부피 (μL) 작업 용액 농도 (ng/mL) 코드
1,000,000 100 900 100,000
100.000 200 800 20,000 C1
20,000 500 500 10,000 C2
10,000 400 600 4,000 C3
4,000 250 750 1,000 C4
1,000 400 600 400 C5
400 500 500 200 C6
200 500 500 100 C7
100 500 500 50 C8
품질 관리(QC)를 위한 작업 용액 제조
소스 용액
(ng/mL)		 Took volume
(μL)		 아세토니크릴의 첨가 부피 (μL) 작업 용액 농도 (ng/mL) 코드
1,000,000 100 900 100,000
100.000 160 840 16,000 QC5
16,000 150 650 3,000 QC4
3,000 100 650 400 QC3
400 400 400 200 QC2
200 400 400 100 QC1
B. 교정 곡선 및 품질 관리 샘플의 제조
교정 표준(C) 또는 품질 관리(QC) 작업 용액(10 μL)을 나이브 견(naive dog)의 혈장 190 μL에 첨가하였다. 1 분 동안 볼텍싱한 후, 첨가된 혈장(50 μL)를 블랭크 1.5 mL 튜브로 옮겼다. 500 ng/mL 페나세틴(내부 표준품, IS)을 함유하는 150 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질 침전시켰다. 튜브를 2 분간 볼텍싱한 후 14000rpm, 4℃에서 10 분간 원심 분리하였다. 상청액(150μL)을 1.5 mL 블랭크 튜브(blank tube)로 옮기고, 이어서 150μL의 탈이온수를 첨가하였다. 1 분 동안 볼텍싱한 후, 최종 용액(10μL)의 1 분취량을 분석에 사용하였다.
블랭크 샘플은 화합물 작업 용액 대신에 아세토니트릴을 제외하고 교정 곡선 샘플과 동일하였다.
첨가된 아세토니트릴 용액이 페나세틴을 함유하지 않았다는 것을 제외하고, 블랭크 샘플과 동일한 이중 샘플을 제조하였다.
C. 혈장 샘플의 제조
동물 실험에서 얻은 혈장 샘플(각 50 μL)을 1.5 mL 블랭크 튜브로 옮기고 500 ng/mL 페나세틴을 함유한 150 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질 침전시켰다. 2 분 동안 볼텍싱한 후, 혼합물을 원심 분리하였다(14000 rpm, 4 ℃에서 10 분 동안). 상청액(150 μL)을 1.5 mL 블랭크 튜브로 옮기고, 이어서 150 μL의 탈이온수를 첨가하였다. 1 분 동안 볼텍싱한 후, 최종 용액(10 μL)의 1 분취량을 분석을 위해 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다.
데이터 분석
화합물 A 및 IS의 피크 면적을 소프트웨어 Analyst 1.4.1로 통합하였다. 표준 곡선을 화합물 A의 이론적 농도에 대하여 IS에 대한 화합물 A의 피크 면적비를 플로팅함으로써 표준 샘플로부터 얻었다. 화합물 A의 회귀 곡선은 가중 계수 1/x2를 갖는 선형이었다. 교정 표준에서 화합물 A의 이론적 농도는 각각 2.50, 5.0, 10, 20, 50, 200, 500 및 1000 ng/mL였다. 개 혈장 샘플에서 화합물 A의 농도를 표준 곡선을 사용하여 측정하였다. 약동학 파라미터를 Thermo Kinetica® 소프트웨어(버전 4.4.1, Thermo Electron Corporation)를 사용하여 혈장 농도-시간 데이터에 기초하여 계산하였다. 비구획 분석을 수행하였다. 두 캡슐의 생물학적 동등성을 신뢰 구간법을 사용한 혈장에서의 화합물 A의 노출 과 Friedman rank sum test를 사용한 혈장에서의 화합물 A의 Tmax에 대한 통계적 시험을 통해 평가하였다.
결과
각 개에서의 화합물 A의 PK 프로파일을 도 2 내지 도 5에 나타내었다. 플롯팅된 화합물 A의 평균 혈장 농도를 도 6에 나타내었다.
개 3#, 4#, 6#, 7#, 8# 및 10#에 대한 실제 투여량은 구토 발생 시각 및 구토 상태에 따르면 설계된 것보다 낮으므로, 이들 개의 PK 결과는 평균값 계산에 사용되지 않았다. 개에서의 주요 화합물 A PK 파라미터의 평균값을 표 12에 나타내었다.
개(n = 6)에서의 화합물 A의 주요 PK 파라미터 평균값
파라미터 단위 캡슐 A 캡슐 B
평균 SD 평균 SD
투여량 mg/kg 30 - 30 -
T1/2 h 5.65 1.37 5.54 1.20
평균 잔류 시간 (MRT) h 11.1 1.46 10.6 1.61
AUC0-24 h·ng/mL 6753 2901 4644 3619
AUC0-8 h·ng/mL 7388 3249 4976 3802
Cmax ng/mL 623 254 425 367
Tmax h 6.00 1.10 4.50 2.88
주: 개 3#, 4#, 6#, 7#, 8# 및 10#의 PK 파라미터 변수는 투여 후 구토로 인해 평균 계산에 사용되지 않았다.
화합물 A의 PK 프로파일 및 케이지-측면(cage-side) 관찰에 기초하여, 캡슐 A는 캡슐 B보다 대상체 간 가변성이 작고, 구토 경우가 적었다. 캡슐 B와 비교하여, 캡슐 A는 개에 단일 경구 투여 후에 더 높은 AUC 값을 가졌다. 캡슐 A와 캡슐 B에 대한 비글견에서의 Tmax 평균값에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

Claims (12)

  1. 약학적 조성물로서,
    미분화된 화합물 A, 및/또는
    화합물 A의 미분화된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고,
    상기 미분화된 화합물 A 및/또는 화합물 A의 미분화된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 20 ㎛ 이하의 입자 크기 분포(PSD) D90 값을 가지며,
    상기 화합물 A는 하기 화학식으로 표시되는 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물:
    Figure pct00003
  2. 약학적 조성물로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 20 ㎛ 이하의 D90 값을 갖는 미분화된 화합물 A를 포함하며,
    상기 화합물 A는 하기 화학식으로 표시되는 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물:
    Figure pct00004
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미분화된 화합물 A는 미분화된 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로 순수한 I형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미분화된 화합물 A는 미분화된 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미분화된 화합물 A는 미분화된 실질적으로순수한 II형 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드인 것인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D90 값은 11.0 ㎛ 이하인 것인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 D90 값은 4.0 ㎛ 이하인 것인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(예: 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 락토스, 덱스트린, 소르비톨), 붕해제(예: 전분 글리콜산 나트륨), 과립화 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈), 및 활택제(예: 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘)로부터 선택되는 것인, 조성물.
  10. FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병에 대한 치료의 필요성이 인식된 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병에 대한 치료의 필요성이 있는 상기 대상체에게, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병의 치료를 위한 것인, 조성물.
  12. FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
KR1020177035672A 2015-05-25 2016-05-24 약학적 조성물 및 이의 용도 KR102573278B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/079650 WO2016187767A1 (en) 2015-05-25 2015-05-25 Pharmaceutical compositions and use thereof
CNPCT/CN2015/079650 2015-05-25
PCT/CN2016/083098 WO2016188399A1 (en) 2015-05-25 2016-05-24 Pharmaceutical compositions and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180006422A true KR20180006422A (ko) 2018-01-17
KR102573278B1 KR102573278B1 (ko) 2023-09-01

Family

ID=57392304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177035672A KR102573278B1 (ko) 2015-05-25 2016-05-24 약학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20180153890A1 (ko)
EP (1) EP3302483B1 (ko)
JP (1) JP6878309B2 (ko)
KR (1) KR102573278B1 (ko)
CN (1) CN107613984B (ko)
AU (1) AU2016269304B2 (ko)
BR (1) BR112017024126B8 (ko)
CA (1) CA2985379C (ko)
CY (1) CY1123408T1 (ko)
DK (1) DK3302483T3 (ko)
ES (1) ES2796575T3 (ko)
HK (1) HK1245113A1 (ko)
HR (1) HRP20200935T1 (ko)
HU (1) HUE050697T2 (ko)
LT (1) LT3302483T (ko)
MX (1) MX2017014880A (ko)
MY (1) MY188169A (ko)
PH (1) PH12017502148A1 (ko)
PL (1) PL3302483T3 (ko)
PT (1) PT3302483T (ko)
RS (1) RS60355B1 (ko)
RU (1) RU2712187C2 (ko)
SG (1) SG10202106375UA (ko)
SI (1) SI3302483T1 (ko)
TW (1) TWI714588B (ko)
WO (2) WO2016187767A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3541808A4 (en) * 2016-11-18 2020-07-22 Hutchison Medipharma Limited SOLID TUMOR TREATMENT PROCESS
CN111184698A (zh) * 2018-11-15 2020-05-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 呋喹替尼制剂及其应用
US20220073642A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Hutchison Medipharma Limited Methods of using surufatinib in treating advanced pancreatic and extra-pancreatic neuroendocrine tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120097526A (ko) * 2009-11-23 2012-09-04 허치슨 메디파르마 리미티드 화합물, 그것의 어떤 신규한 형태, 그것의 약제학적 조성물 및 제조 방법 및 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506783B1 (en) * 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2559408C (en) * 2004-03-15 2014-05-13 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JO2860B1 (en) * 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
CN102775385A (zh) * 2011-05-10 2012-11-14 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-取代苯基-n’-取代杂环脲类化合物及其作为抗癌药物的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120097526A (ko) * 2009-11-23 2012-09-04 허치슨 메디파르마 리미티드 화합물, 그것의 어떤 신규한 형태, 그것의 약제학적 조성물 및 제조 방법 및 용도

Also Published As

Publication number Publication date
ES2796575T3 (es) 2020-11-27
CN107613984A (zh) 2018-01-19
PL3302483T3 (pl) 2020-11-02
KR102573278B1 (ko) 2023-09-01
EP3302483A4 (en) 2019-02-27
WO2016187767A1 (en) 2016-12-01
BR112017024126B1 (pt) 2023-04-11
JP6878309B2 (ja) 2021-05-26
PT3302483T (pt) 2020-06-16
RU2712187C2 (ru) 2020-01-24
NZ737544A (en) 2021-06-25
EP3302483A1 (en) 2018-04-11
RS60355B1 (sr) 2020-07-31
SG10202106375UA (en) 2021-07-29
HUE050697T2 (hu) 2020-12-28
SI3302483T1 (sl) 2020-07-31
MY188169A (en) 2021-11-24
LT3302483T (lt) 2020-06-25
CA2985379C (en) 2023-08-01
CA2985379A1 (en) 2016-12-01
CN107613984B (zh) 2021-04-30
HK1245113A1 (zh) 2018-08-24
HRP20200935T1 (hr) 2020-09-18
EP3302483B1 (en) 2020-04-15
BR112017024126A2 (pt) 2018-07-31
TW201641108A (zh) 2016-12-01
BR112017024126B8 (pt) 2023-05-09
AU2016269304B2 (en) 2021-04-15
CY1123408T1 (el) 2021-12-31
TWI714588B (zh) 2021-01-01
JP2018515587A (ja) 2018-06-14
RU2017139880A (ru) 2019-06-25
AU2016269304A1 (en) 2017-11-30
WO2016188399A1 (en) 2016-12-01
DK3302483T3 (da) 2020-06-15
US20180153890A1 (en) 2018-06-07
MX2017014880A (es) 2018-04-10
RU2017139880A3 (ko) 2019-10-03
PH12017502148A1 (en) 2018-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022058398A (ja) Ｂｒａｆ－ｖ６００関連疾患の治療に使用するためのｐｌｘ－８３９４またはｐｌｘ－７９０４
CN112165958A (zh) 调制激酶的化合物的制剂
JP2020536917A (ja) キナーゼを調節するための化合物の固体形態
TW201718579A (zh) 雜環化合物及其用途
ES2757598T3 (es) Compuestos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la vía mTOR
EA028452B1 (ru) Лечение рака молочной железы
KR20160126984A (ko) 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법
KR102573278B1 (ko) 약학적 조성물 및 이의 용도
CN109803684B (zh) 用于治疗肝细胞癌的组合疗法
KR20210010524A (ko) 샘낭암종을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물
KR20210005714A (ko) 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조합 조성물 및 이의 사용 방법
JP2022538898A (ja) 抗癌化合物ｅ７７６６の治療コンプライアンスを向上させるシステム
JP2019525922A (ja) 癌を治療するための方法および組成物
AU2006257428A1 (en) Oral solid pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin
KR20120099215A (ko) 다운 증후군을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물
JP2021521222A (ja) ６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸を使用して前立腺癌を治療するための治療方法および組成物
NZ737544B2 (en) Micronized compound a, compositions and use thereof
ES2907376T3 (es) Composición farmacéutica que comprende famitinib
CN111247148B (zh) Wnt通路调节剂
WO2023070101A1 (en) Therapeutic methods and compositions for treating cancer using devimistat and a fatty acid oxidation inhibitor, a tyrosine kinase inhibitor, a glutaminase inhibitor, and/or a glycolysis inhibitor
US20230338325A1 (en) Dianhydrogalactitol for the treatment of diffuse intrinsic pontine gliomas
WO2024015793A2 (en) Enantiomer of azopodophyllotoxin derivative su056
EP3854396A1 (en) Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant