KR20170134527A - (e)-1-(3',4'-디메톡시페닐)부타디엔의 항암 활성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔을 이용하여 췌장 암종, 난소 암종 및 전립선 암종에 항-종양형성 효과를 유발하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔을 이용하여 암 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
Description
관련된 특허 출원의 교차-참조
본원은 2016년 1월 7일에 제출된 미국 특허 임시출원 제62275847호로부터 우선권을 주장하는 국제 PCT 출원이다.
기술분야
본 발명은 일반적인 암 치료법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 항-종양형성 및 항-전이 활성을 발휘하는(exert) (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 [DMPBD]의 능력에 관한 것이다.
만성염증은 암의 위험을 증가시키고 염증의 제거는 암 전개의 위험을 감소시킨다는 것이 잘 알려져 있다. 이런 이유로 항-염증 제제는 항암제(chemotherapeutic agent)와 동시에 사용되는(보조제로서) 것이 권장되고, 여기에서 항염증 제제는 연관된 항암화학요법(chemotherapy)의 독성을 감소시킴으로써, 더 나은 효능 및 적절한 제거를 초래하는 화학요법의 약물동력학(pharmacokinetics)을 변경함으로써, 및 또한 암 세포를 화학요법 자체에 민감하게 함으로써 이들의 활성을 발휘한다 (Elizabeth R. Rayburn 등,"Anti-inflammatory agents for cancer chemotherapy", Mol Cell Pharmacol. 2009; 1 (1): 29-43). 항 염증 물질은 또한 항암 효과를 가진다고 선행 기술에 알려져 있다. 예를 들면, 비스테로이드성의 항염증 약물 (NSAIDS)은 다양한 암 세포 내에서 아폽토시스(apoptosis)를 유발한다. 사이클로옥시제나제 억제, 활성산소 종 억제, 및 NF-κB 매개 신호 억제를 포함한 NSAIDS의 항암 효과의 많은 제안된 메커니즘에도 불구하고, 이들이 어떻게 암세포 내에서 세포 주기 차단(cell cycle arrest) 및 아포토시스를 유발하는지는 불확실하게 남아있다. 다시 말해서, 항염증 제제 매개 항암 효과의 선택성에 대한 정보는, 이러한 정보가 성공적인 항암치료 및 향후 암 치료 발전에 매우 중요함에도 불구하고, 거의 없다 (M. Adachi 등, "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oxidative stress in cancer cells", Histol Histopathol (2007) 22: 437-442). 따라서, 암 성장 또는 전이에서 이러한 항염증 분자의 직접적인 효과의 예측은 어렵고 (Laurie E Walker, "NSAIDS as anticancer drugs", in clinician's brief) 중요한 과학적 평가가 필요하다. (E)-1-(3,4-디메톡시페닐) 부타디엔 (DMPBD)의 항염증 성질은 선행 기술에 잘 알려져 있다 (Jeenapongsa 등, "Anti-inflammatory activity of (E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl) butadiene from Zingiber cassumunar Roxb.", J Ethnopharmacol. 2003 Aug;87(2-3):143-8). 또한, DMPBD의 트랜스 다이머, 즉 (+/-) 트랜스-3-(3', 4'-디메톡시페닐)-4-[(E)-3''', 4'''-디메톡시-스티릴] 사이클로헥스-1-엔의 효능은 폐암의 항증식성 효과 면에서 논의된다 (Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2015; 4 (1): 01-06).
본 발명자들은 처음으로 세포 증식 분석을 통해 PANC-1 (췌장 암종), DU-145 (전립선 암종) 및 SKOV3 (난소 암종)의 암 세포주에 대한 (E) -1-(3,4-디메톡시페닐) 부타디엔의 생체 내 항-종양형성 활성에 의존하는 농도를 증명했다. 또한, 췌장 암종 세포에 대한 혈구 계산 연구(flow cytometric study)에 의해 계산된 세포 부착 분자 (P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴)의 발현을 현저히 감소시킬 수 있는 DMPBD의 특유한 능력 흐름은 항-전이제로써 상기 분자의 분명한 기능을 시사한다. 종양 전이 내 셀렉틴의 역할을 강조하는 중요한 선행 기술은 다음을 포함한다:
a. H. Laubli 등, "Selectins promote tumor metastasis", Semin Cancer Biol. 2010 Jun; 20 (3): 169-77;
b. Hariri. G 등, "Radiation guided P-selectin antibody targeted to lung cancer", Ann Biomed Eng. 2008 May; 36 (5): 821-830;
c. Chen M 등, "P-selectin mediates adhesion of leucocytes, platelets and cancer cells in inflammation, thrombosis, cancer growth and metastasis", Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr; 54 (2): 75-84; 및
d. Okegawa T 등, "The role of cell adhesion molecule in cancer progression and its application in cancer therapy", Acta Biochim Pol. 2004; 51 (2): 445-57.
이러한 과학적 발전은 다음에 의존하는 암 치료 목적을 고려하면 중요하다
1. 특정 암 종류에 대한 항암화학 요법의 특이성 및
2. 과도한 세포 증식 및 또한 종양 전이를 예방하는 상기 제제의 쌍을 이루는 효능(twin efficacy).
상기에서 설명된 본 발명의 독창적인 특징은 췌장, 난소 및 전립선 암종에 대한 DMPBD의 항-종양형성 특이성 및 또한 이러한 암종의 확산 및 전이를 예방하는 DMPBD의 능력을 입증함으로써 전술한 목적을 또는 P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴 세포 부착 분자를 억제하여, 결국 췌장, 난소 및 전립선의 항암화학 요법 및 이들의 전이 예방에 유용한 신규하고 비-자명한 기술적인 정보를 제공함으로써 다른 목적을 분명하게 충족한다.
발명의 요약
본 발명은 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 [DMPBD]의 항-종양형성 및 항-전이 특성에 관련된 것이다. 구체적으로, 본 발명은 췌장 암종, 전립선 암종 및 난소 암종에 대한 DMPBD의 항-종양형성 특성을 개시한다. 또한 본 발명은 또한 췌장 암종 세포에 대한 혈구 계산 연구에 의해 계산된 세포 부착 분자 (P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴)의 발현을 현저히 감소시킬 수 있는 DMPBD의 능력을 개시한다. 후자의 연구는 DMPBD의 항-전이 특성을 개시한다.
본 발명의 이점은 췌장, 난소 및 전립선 암종에 대한 DMPBD의 항-종양형성 특이성 및 또한 세포 부착 분자 P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴의 억제에 의한 확산 또는 전이를 예방하는 DMPBD의 능력의 개시를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 실시예를 통해 본 발명의 원리를 설명하는 동반된 도면과 함께, 다음의 더 자세한 설명으로부터 분명하게 될 것이다.
도 1은 부착 분자 E-셀렉틴의 발현을 감소시키는 DMPBD의 효과를 나타낸다 (CD 62E).
도 2는 부착 분자 P-셀렉틴의 발현을 감소시키는 DMPBD의 효과를 나타낸다 (CD 62P).
도 3은 부착 분자 L-셀렉틴의 발현을 감소시키는 DMPBD의 효과를 나타낸다 (CD 62L).
도 2는 부착 분자 P-셀렉틴의 발현을 감소시키는 DMPBD의 효과를 나타낸다 (CD 62P).
도 3은 부착 분자 L-셀렉틴의 발현을 감소시키는 DMPBD의 효과를 나타낸다 (CD 62L).
가장 바람직한 구현예의 설명(도 1, 도 2 및 도 3)
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간 암세포에 항-종양형성(tumorigenic) 효과를 유도하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔으로 상기 암 세포를 처리하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 인간 암세포는 전립선 암종 세포, 난소 암종 세포 및 췌장 암종 세포로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 인간 암세포의 진행 및 전이를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 암 세포를 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔으로 처리하여 세포 부착 분자 발현의 현저한 감소 효과를 유발함으로써 암 진행 및 전이를 억제하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 세포 부착 분자는 P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다시 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 다음에 관한 것이다
1. 췌장 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔.
2. 난소 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔.
3. 전립선 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔.
4. 암 전이 치료에서의 사용을 위한 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔으로서, 상기 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔은 P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴으로 구성된 군으로부터 선택된 세포 부착 분자의 발현을 억제함으로써 전이를 막는 것인, (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔.
5. (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 유효량을 포함하는 췌장 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 조성물.
6. (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 유효량을 포함하는 난소 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 조성물.
7. (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 유효량을 포함하는 전립선 암종을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 조성물.
8. (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔 유효량을 포함하는, P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴으로 구성된 군으로부터 선택된 세포 부착 분자의 발현을 억제함으로써 암 전이를 막는 방법에서의 사용을 위한 조성물.
9. 췌장 암종의 치료용 약제를 제조하기 위한 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔의 용도.
10. 난소 암종의 치료용 약제를 제조하기 위한 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔의 용도.
11. 전립선 암종의 치료용 약제를 제조하기 위한 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔의 용도.
12. P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴으로 구성된 군으로부터 선택된 세포 부착 분자의 발현을 억제함으로써 암 전이의 저지용 약제를 제조하기 위한 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔의 용도.
가장 바람직한 구현예를 말하는 구체적인 실시예는 본 명세서의 하기에 포함된다.
실시예 1: 인간 암 세포주에 대한 DMPBD의 시험관내 항-종양형성 효과
인간 췌장 PANC-1 암 세포주 (췌장 암종 세포), 인간 전립선 DU145 암 세포주 (전립선 암종) 및 인간 난소암 SKOV3 (난소 암종) 세포주를 성장시켰고 본 분야에 알려진 표준 프로토콜을 이용하여 배양하였다. 암 세포주에 세포독성을 측정하기 위한 다양한 농도로 DMPBD를 처리하였다. MTT (3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 비색분석법으로 세포 생존력 분석을 측정하였다. MTT 분석은 세포 증식률 및 반대로, 대사의 이벤트가 아톱토시스 또는 네크로시스를 유발할 때, 세포 생존력의 감소를 측정한다. 데이터를 세포 수 대 흡광도로 도시하여, 세포 증식 변화를 정량적으로 표시하였다. 테트라졸리움 감소율은 세포 증식율에 비례한다
계산:
시료의 세포독성을 세포 성장의 50%를 억제하는 농도인, IC50 값으로 표시했다.
% 세포독성 = (E - T /E) X 100
상기에서,
E = 시료 부재 하의 세포 생존력.
T = 시료 존재 하의 세포 생존력
수행된 MTT 분석은 다음으로부터 채용되었다 (1) Tim Mosmann. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays. Journal of lmmunological Methods, 65 (1983) 55-63; (2) A.A. van de Loosdrecht , R.H.J. Beelen , G.J. Ossenkoppele , M.G. Broekhoven , M.M.A.C. Langenhuijsen. A tetrazolium-based colorimetric MTT assay to quantitate human monocyte mediated cytotoxicity against leukemic cells from cell lines and patients with acute myeloid leukemia. Journal of Immunological Methods 174 (1994) 311-320 and Denis Gerlier and Nicole Thomasset. Use of MTT colorimetric assay to measure cell activation. Journal of Immunological Methods, 94 (1986) 57-63.
결과
| 일련 번호 | 세포주 | 설명 | IC50 (μg/ml) |
| 1 | PANC-1 | 췌장 암종 | 4.2 |
| 2 | DU 145 | 전립선 암종 | 8.6 |
| 3 | SKOV3 | 난소 암종 | 13.5 |
실시예 2: 부착 분자 E-셀렉틴, P-셀렉틴 및 L-셀렉틴의 발현에 대한 DMPBD의 효과 (DMPBD의 항-전이 효과)- 췌장 암종 세포에 대한 실시예 (도 1, 도 2 및 도 3)
췌장 암종 세포를 플레이팅했다. 트립시니제이션(trypsinization)을 통해 융합 배양물(confluent culture)을 수확했고, 이들을, 이들이 실험에 사용되기 전에 2회 이상의 통과 동안 증식시켰다. 매질 및 다른 배양 성분을 48-72시간 후에 재생시켰다. 95% 공기, C02 인큐베이터의 5% CO2, 및 37℃에서 모든 세포 배양물을 유지시켰다. 재조합 인간 TNF-알파 및 IL-1베타의 10ng/ml을 세포 배양물에 가했다. DMPBD를 차등적인 농도에서 가했다. 72시간 후, 5시간 동안 다른 세트의 PE 표지된 CD 62E; FITC 표지된 CD 62P 및 PE 표지된 CD 62L 특정 항체로 세포를 인큐베이트시켰다. 그리고 나서 세포를 트립 분해시켰고 DMPBD의 효과를 분석하기 위해 유동 세포측정기(flow cytometer) 상에 수득했다. 유동 세포측정 분석은 다음의 교시로부터 채용하였다 (1) Curvers J, de Wildt-Eggen J, Heeremans J, Scharenberg J, de Korte D, van der Meer PF. Flow cytometric measurement of CD62P (P-selectin) expression on platelets: a multicenter optimization and standardization effort. Transfusion. 2008. 48(7):1439-46, (2) Choi YW. Kim HJ. Park SS. Chung HW. Lee SO. Oh BS. Kim JB. Kim HY. Chung BP. Yu CD. Kim SY. Inhibition of endothelial cell adhension by the new anti-inflammatory agent alpha-iso-cubebene. Vascul Pharmacol. 2009;51:215-224 및 (3)
Yen YT, Liao F, Hsiao CH, Kao CL, Chen YC, Wu-Hsieh BA. Modeling the early events of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in vitro. J Virol. 2006 Mar;80(6):2684-93.
전술한 실험에 사용된 DMPBD는 권리가 있는 방법(proprietary process)에 의해서 벵골생강 (Zingiber cassumunar)의 뿌리 줄기로부터 얻었고, 이 과정은 본 명세서에서 다음에 강조되어 있다.
1. 벵골생강 뿌리 줄기의 분상의 물질을 60-70℃에서 지속적으로 교반하면서 메탄올 (4 부피 x 4)로 추출하였다. 메탄올 추출물을 모으고 농축시켰다.
2. 그리고 나서 단계 1의 농축물을 55-60℃에서 헥산 (4 부피 x 4)로 세척하고 결과물(헥산 추출물)을 모으고 농축시켰다;
3. 이어서, 단계 2의 헥산 추출물을 메탄올 내에서 용해시키고 적절히 환류하면서 2:3의 비율로 γ-사이클로덱스트린과 혼합시키고 55-60℃에서 진공 건조시켜 수득율 7.79% 및 DMPBD 10.73% 분석 및 DMPB-1-엔 0.44%의 분석으로 90%의 가용성 최종 생성물을 수득하였다.
본 발명이 바람직한 구현예를 참조하여 기술되었지만, 본 발명이 이에 제한되지 않는다는 것은 당해 분야의 기술을 가진 사람에게 분명하게 이해되어야 한다. 오히려, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항과 함께만 해석되어야 한다.
Claims (4)
- 인간 암세포에 항-종양형성(tumorigenic) 효과를 유도하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔으로 상기 암 세포를 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 인간 암세포는 전립선 암종 세포, 난소 암종 세포 및 췌장 암종 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 인간 암세포의 진행 및 전이를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 암 세포를 유효량의 (E)-1-(3', 4'-디메톡시페닐) 부타디엔으로 처리하여 세포 부착 분자 발현의 현저한 감소 효과를 유발함으로써 암 진행 및 전이를 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 세포 부착 분자는 P-셀렉틴, E-셀렉틴 및 L-셀렉틴으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
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