CN103784460A - 抑制肺癌细胞转移的组合药物、药物制剂以及检测方法 - Google Patents

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聂培培
邹争志
陈颖
何娟
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Abstract

本发明提供了一种抑制肺癌细胞转移的组合药物、药物制剂以及检测方法。所述方法包括：选用指数生长期的肺癌细胞，采用由组分1和组分2组成的组合药物对所述肺癌细胞进行处理组成多组对比样品；采用胰酶消化所述肺癌细胞，并用不含胎牛血清的培养基重悬细胞；进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释；将细胞悬液加入至Transwell小室，并加入含胎牛血清的培养基至Transwell小室下方的培养孔里，在37℃和5%的二氧化碳培养箱中进行培养后，用甲紫染色，显微镜下拍照检测所述肺癌细胞的转移。

Description

抑制肺癌细胞转移的组合药物、药物制剂以及检测方法
技术领域
本发明涉及医疗和医药领域，特别是涉及一种抑制肺癌细胞转移的组合药物，一种抑制肺癌细胞转移的药物制剂以及一种肺癌细胞转移的检测方法。 
背景技术
肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，恶性肿瘤是危害人类生命健康的细胞性疾病，肿瘤细胞从生物体内正常细胞转化为恶性细胞，其形态、功能、代谢和增殖等都会发生深刻变化，可以看作是细胞的异常分化导致的其具有永生性。 
绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，近年来，随着吸烟和各种环境因素的影响，肺癌的发病率和死亡率逐年增长其死亡率已占癌症死亡率之首，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。目前，市场上没有非常好的药物抑制肿瘤细胞转移。如何抑制肿瘤细胞的无限转移能力，是肿瘤治疗中一个首要问题。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的抑制肺癌细胞转移的机制。 
为了解决上述问题，本发明公开了一种抑制肺癌细胞转移的组合药物，其特征在于，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。 
优选地，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基) 吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。 
本发明还提供了一种抑制肺癌细胞转移的药物制剂，以抑制肺癌细胞转移的组合药物作为活性成分，并辅以可接受的要用载体； 
所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549； 
所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。 
优选地，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。 
优选地，所述制剂为口服液、胶丸、口服混悬液、固体分散体、胶囊、缓释剂、颗粒剂、片剂、注射剂、软膏、贴剂或植入剂。 
本发明还提供了一种肺癌细胞转移的检测方法，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述方法包括： 
选用指数生长期的肺癌细胞，采用由组分1和组分2组成的组合药物对所述肺癌细胞进行处理组成多组对比样品，其中，多组样品的组分1的浓度不同，多组样品的组分2的浓度不同，所述组分1为(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇，所述组分2为AT101，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂； 
采用胰酶消化所述肺癌细胞，并用不含胎牛血清的培养基重悬细胞； 
进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释； 
将细胞悬液加入至Transwell小室，并加入含胎牛血清的培养基至Transwell小室下方的培养孔里，在37℃和5%的二氧化碳培养 箱中进行培养后，用甲紫染色，显微镜下拍照检测所述肺癌细胞的转移。 
优选地，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。 
与现有技术相比，本发明包括以下优点： 
依据本发明实施例，采用(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成的组合药物作用于选自非小细胞肺癌细胞株A549的肺癌细胞，通过实验验证，本发明创新提出的组合药物联合用药后较之两种药物单独处理，其对肺癌细胞的转移能力有显著协同抑制作用。 
附图说明
图1是本发明的一种肺癌细胞转移的检测实施例的流程图； 
图2a-2d分别是本发明的示例中不同浓度的组合药物对肺癌细胞转移的的检测结果。 
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。 
癌细胞转移是指转移是指肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，具有极大的危害，在治疗肺癌的方向上，如何抑制肺癌细胞转移，就成为肿瘤治疗中一个关键问题。 
本发明提供了一种抑制肺癌细胞转移的组合药物，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成。 
A549细胞系是由D.J.Griad通过肺癌组织移植培养建系，患者为58岁白人男性。A549能通过胞苷二磷酸胆碱途径合成含有高含量不饱和脂肪酸的卵磷脂。24%的细胞是亚三倍体细胞，含有66条染色体，并且，产生64、65、67条染色体细胞的频率也很高，大部分细胞都具有2条X和2条Y染色体。 
其中，(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇即AZD8055，是ATP（腺嘌呤核苷三磷酸）竞争性的mTOR（ammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性，在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。AT-101是棉酚乙酸（Gossypol acetic acid）的R-(-)对映体,与Bcl-2(B cell lymphoma/lewkmia-2B细胞淋巴瘤/白血病-2,)，Bcl-xL(the Bcl-2-like survival factors)和Mcl-1(Myeloid cell leukemia-1,髓细胞白血病基因-1)结合。（请给出该段中英文缩写对应的中文名称，请描述AT-101的功能） 
AT101即[2,2′-Binaphthalene]-8,8′-dicarboxaldehyde,1,1′,6,6′,7,7′-hexahyd roxy-3,3′-dimethyl-5,5′-bis(1-methylethyl)，AT-101是Gossypol acetic acid的R-(-)的对映体，与Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1结合。 
本发明实施例中，优选地，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。 
相应的，本发明还提供了一种抑制肺癌细胞转移的药物制剂，以抑制肺癌细胞转移的组合药物作为活性成分，并辅以可接受的要用载体。 
其中，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移 过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。 
本发明实施例中，优选地，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2，3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。 
本发明实施例中，优选地，所述制剂可以为口服液、胶丸、口服混悬液、固体分散体、胶囊、缓释剂、颗粒剂、片剂、注射剂、软膏、贴剂或植入剂之中的任意一种。 
相应的，本发明还提供了一种肺癌细胞转移的检测方法，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述方法包括： 
步骤101、选用指数生长期的肺癌细胞，采用由组分1和组分2组成的组合药物对所述肺癌细胞进行处理组成多组对比样品，其中，多组样品的组分1的浓度不同，多组样品的组分2的浓度不同，所述组分1为(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇，所述组分2为AT101。 
本发明实施例中，首先从非小细胞肺癌细胞株A549选取肺癌细胞，选用指数生长期的肺癌细胞。 
本发明实施例中，采用组合药物处理肺癌细胞，并对肺癌细胞的转移进行检测，组合药物由组分1和组分2构成，组分1为(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇，组分2为AT101，组分1在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。 
验证组合药物的效果，可以采用多种不同组合的样品处理所述肺癌细胞，在多组样品中，组分1的浓度不同，组分1的浓度也分别不同，从而形成比对，可以得出组分1和组分2的加入量对抑制肺癌细胞增殖效果的影响。 
步骤102、采用胰酶消化所述肺癌细胞，并用不含胎牛血清的培养基重悬细胞。 
采用胰酶消化肺癌细胞，并进一步采用不含胎牛血清（FBS）的培养基重悬细胞。 
步骤103、进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释。 
进一步还可以进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释，终浓度维持在一定浓度。 
步骤104、将细胞悬液加入至Transwell小室，并加入含胎牛血清的培养基至Transwell小室下方的培养孔里，在37℃和5%的二氧化碳培养箱中进行培养后，用甲紫染色，显微镜下拍照检测所述肺癌细胞的转移。 
Trans-这个词根有转移、转运、穿过等意思，well有小室的意思，可以从字面上理解，这是一类有通透性的杯状的装置，根据Corning公司的Transwell说明书中的介绍，可以认为这是一种膜滤器（Membrane filters），也可认为是一种有通透性的支架（permeable supports）。将Transwell小室放入培养板中，小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装上层培养液，下室内盛装下层培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔。我们将细胞种在上室内，由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以影响到上室内的细胞，从而可以研究下层培养液中的成分对细胞生长、运动等的影响。 
将细胞悬液加入至Transwell小室后，加入含胎牛血清（FBS）的培养基至Transwell小室下方的培养孔里，并在37℃和5%的二氧化碳培养箱中进行培养，培养一段时间后，可采用酒精固定，然后用甲紫染色，显微镜下拍照检测所述肺癌细胞的转移。 
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，通过具体的示例对本发明的肺癌细胞转移的检测方法进行说明。 
示例1、 
本发明前期通过选择不同组分浓度的组合药物处理A549细胞株，其中，AT101浓度分别为0、0.1、0.5、1、2、5、10和15μmol/L，处理时间为24h，AZD8055浓度分别为0、2、5、10、15、20和30μmol/L处理时间为48h。 
通过MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴 盐）分析，分别选用AT101为2μmol/L、AZD805515μmol/L的浓度。 
选用指数生长期的A549细胞，种6孔板，细胞密度约为70%，细胞贴壁后，分别用这两种药物单独处理及联合处理A549细胞。 
处理24h后，用0.25%的胰酶消化细胞，并用不含FBS的1640培养基重悬细胞，分别进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释，终浓度为1×105/ml。 
加入100μL细胞悬液至Transwell小室，并加入250μL含10%FBS的1640培养基至Transwell小室下方的培养孔里，置于37℃和5%二氧化碳条件下的培养箱中进行培养，48h后，75%酒精固定，然后用甲紫染色，显微镜下拍照观察。 
图2a-2d分别为示例1中不同浓度的组合药物对肺癌细胞转移的的检测结果。其中，图2a中AZD8055的浓度为0uM，AT101的浓度为0uM；图2b中AZD8055的浓度为15uM，AT101的浓度为10uM；图2c中AZD8055的浓度为0uM，AT101的浓度为2uM；图2d中AZD8055的浓度为15uM，AT101的浓度为2uM。 
从图中可以看出:图2a所示为未处理的A549细胞穿过Transwell小室的细胞，图2b所示为用15uM的AZD8055处理的A549细胞穿过Transwell小室的细胞，图2c所示为用2uM的AT101处理的A549细胞穿过Transwell小室的细胞，图2d所示为用2uM的AT101和15uM的AZD8055联合处理的A549细胞穿过Transwell小室的细胞，从图中可以看出，图2d的细胞数量明显少于图2b和图2c中的细胞数。 
综上所述，上述检测结果显示本发明实施例的AT101和AZD8055联合用药后较之两种药物单独处理，其对肺癌细胞A549的转移能力有显著协同抑制作用。 
示例2、本发明前期通过选择不同组分浓度的组合药物处理 A549细胞株，其中，AT101浓度分别为0、0.1、0.5、1、2、5、10和15μmol/L，处理时间为24h，AZD8055浓度分别为0、2、5、10、15、20和30μmol/L处理时间为48h。 
通过MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐）分析，分别选用AT101为5μmol/L、AZD805515μmol/L的浓度。 
选用指数生长期的A549细胞，种6孔板，细胞密度约为70%，细胞贴壁后，分别用这两种药物单独处理及联合处理A549细胞。 
处理24h后，用0.25%的胰酶消化细胞，并用不含FBS的1640培养基重悬细胞，分别进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释，终浓度为1×105/ml。 
加入100μL细胞悬液至Transwell小室，并加入250μL含10%FBS的1640培养基至Transwell小室下方的培养孔里，置于37℃和5%二氧化碳条件下的培养箱中进行培养，48h后，75%酒精固定，然后用甲紫染色，显微镜下拍照观察。 
依据本发明实施例，采用3-[2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[5,6-e]嘧啶-7-基]-N-甲基苯甲酰胺以及产生糖酵解作用的2-脱氧-D-葡萄糖组成的组合药物作用于选自非小细胞肺癌细胞株A549的肺癌细胞，通过实验验证，本发明创新提出的组合药物可以明显促进肺癌细胞的凋亡。 
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。 
以上对本发明所提供的一种抑制肺癌细胞转移的组合药物，一 种抑制肺癌细胞转移的药物制剂以及一种肺癌细胞转移的检测方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。 

Claims (7)

1.一种抑制肺癌细胞转移的组合药物，其特征在于，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。
3.一种抑制肺癌细胞转移的药物制剂，其特征在于，以抑制肺癌细胞转移的组合药物作为活性成分，并辅以可接受的要用载体；
所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549；
所述组合药物由(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇以及AT101组成，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。
5.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为口服液、胶丸、口服混悬液、固体分散体、胶囊、缓释剂、颗粒剂、片剂、注射剂、软膏、贴剂或植入剂。
6.一种肺癌细胞转移的检测方法，其特征在于，所述肺癌细胞选自非小细胞肺癌细胞株A549，所述方法包括：
选用指数生长期的肺癌细胞，采用由组分1和组分2组成的组合药物对所述肺癌细胞进行处理组成多组对比样品，其中，多组样品的组分1的浓度不同，多组样品的组分2的浓度不同，所述组分1为(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇，所述组分2为AT101，所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇在肺癌细胞的转移过程中作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂；
采用胰酶消化所述肺癌细胞，并用不含胎牛血清的培养基重悬细胞；
进行细胞计数，计数后，对细胞悬液进行稀释；
将细胞悬液加入至Transwell小室，并加入含胎牛血清的培养基至Transwell小室下方的培养孔里，在37℃和5%的二氧化碳培养箱中进行培养后，用甲紫染色，显微镜下拍照检测所述肺癌细胞的转移。
7.如权利要求6所述的组合方法，其特征在于，所述组合药物中所述(5-(2,4-双((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇与所述AT101的摩尔浓度比为15:2。
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