RU2694053C1 - Противораковая активность (е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена - Google Patents
Противораковая активность (е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694053C1 RU2694053C1 RU2017133869A RU2017133869A RU2694053C1 RU 2694053 C1 RU2694053 C1 RU 2694053C1 RU 2017133869 A RU2017133869 A RU 2017133869A RU 2017133869 A RU2017133869 A RU 2017133869A RU 2694053 C1 RU2694053 C1 RU 2694053C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- selectin
- dimethoxyphenyl
- butadiene
- cancer
- cells
- Prior art date
Links
- JFHQUUYHTBVHHK-AATRIKPKSA-N 4-[(1e)-buta-1,3-dienyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C=C)C=C1OC JFHQUUYHTBVHHK-AATRIKPKSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 claims description 15
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 claims description 14
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 claims description 11
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 claims description 10
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims description 10
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims description 8
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JFHQUUYHTBVHHK-UHFFFAOYSA-N (3,4-Dimethoxyphenyl)-(1E,3E)-butadiene Natural products COC1=CC=C(C=CC=C)C=C1OC JFHQUUYHTBVHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000009298 Zingiber montanum Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Oncology (AREA)
- Botany (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается применения (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена в качестве противоракового средства в эксперименте. Для этого осуществляют воздействие указанным соединением на клетки карциномы предстательной железы, карциномы яичника и карциномы поджелудочной железы. Такое воздействие обеспечивает индуцирование противоопухолевого эффекта при всех указанных видах рака, а также предотвращение метастазирования за счет воздействия на адгезивные молекулы селектинов. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 3 ил.
Description
Перекрестная ссылка на родственную патентную заявку
Настоящий документ представляет собой международную заявку РСТ, испрашивающую приоритет относительно предварительной заявки на патент США №62275847, поданной 07 января 2016 года.
Предпосылки создания изобретения
[001] Область изобретения
[002] Изобретение в целом относится к лечению рака. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способности (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена [DMPBD] проявлять противоопухолевую и антиметастатическую активность.
[003] Описание предшествующего уровня техники
[004] Известно, что хроническое воспаление увеличивает риск развития рака и устранение воспаления снижает риск развития рака. Следовательно, противовоспалительные средства рекомендуется использовать в тандеме (в качестве адъювантов) с химиотерапевтическими средствами, причем эти противовоспалительные средства проявляют активность при помощи снижения токсичности, связанной с химиотерапией, при помощи изменения фармакокинетики химиотерапии, что приводит к лучшей эффективности и должной ликвидации, а также при помощи сенсибилизации раковых клеток к самой химиотерапии (Elizabeth R. Rayburn et al,"Anti-inflammatory agents for cancer chemotherapy", Mol Cell Pharmacol. 2009; 1 (1): 29-43). Из предшествующего уровня техники известно также, что противовоспалительные вещества также могут оказывать противораковый эффект. Например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS) индуцируют апоптоз в различных раковых клетках. Несмотря на многие предлагаемые механизмы противоракового эффекта NSAIDS, включая ингибирование циклооксигеназы, ингибирование активных форм кислорода и опосредованное NF-кВ ингибирование сигнала, остается неопределенным, как они индуцируют остановку клеточного цикла и апоптоз в раковых клетках. Другими словами, существует мало информации о селективности противоракового эффекта, опосредованного противовоспалительным средством, хотя эта информация очень важна для успешной противораковой терапии и будущих лечебных достижений в области лечения рака (М. Adachi et al, "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oxidative stress in cancer cells", Histol Histopathol (2007) 22: 437-442). Таким образом, предсказание прямого эффекта таких противовоспалительных молекул при росте или метастазировании рака затруднено (Laurie Е Walker, "NSAIDS as anticancer drugs", в кратком врачебном обзоре) и нуждается в значительной научной оценке. Противовоспалительные свойства (Е)-1-(3,4-диметоксифенил)бутадиена (DMPBD) хорошо известны из предшествующего уровня техники (Jeenapongsa et al, "Antiinflammatory activity of (E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl) butadiene from Zingiber cassumunar Roxb.", J Ethnopharmacol. 2003 Aug;87(2-3):143-8). Кроме того, эффективность трансдимера DMPBD, а именно (+/-) транс-3-(3',4'-диметоксифенил)-4-[(Е)-3''',4'''-диметокси-стирил]циклогекс-1-ена обсуждается в терминах его антипролиферативного эффекта при раке легких (Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2015; 4 (1): 01-06).
[005] Авторы настоящего изобретения впервые демонстрируют зависимость концентрации (Е)-1-(3,4-диметоксифенил)бутадиена с противоопухолевой активностью in vitro от линий раковых клеток PANC-1 (карцинома поджелудочной железы), DU-145 (карцинома предстательной железы) и SKOV3 (карцинома яичника) с помощью анализов пролиферации клеток. Кроме того, уникальная способность DMPBD приводить к существенному уменьшению фолдинга при экспрессии молекул клеточной адгезии (Р-селектин, Е-селектин и L-селектин), которые оцениваются с помощью исследований проточной цитометрии клеток на карциноме поджелудочной железы, указывает на специфическую функцию молекулы как антиметастатического средства. Важные документы предшествующего уровня техники, подчеркивающие роль селектинов при метастазировании опухолей, включают
a. Н. Laubli et al, "Selectins promote tumor metastasis", Semin Cancer Biol. 2010 Jun; 20 (3): 169-77;
b. Hariri. G et al, "Radiation guided P-selectin antibody targeted to lung cancer", Ann Biomed Eng. 2008 May; 36 (5): 821-830;
c. Chen M et al, "P-selectin mediates adhesion of leucocytes, platelets and cancer cells in inflammation, thrombosis, cancer growth and metastasis", Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr; 54 (2): 75-84; и
d. Okegawa T et al, "The role of cell adhesion molecule in cancer progression and its application in cancer therapy", Acta Biochim Pol. 2004; 51 (2): 445-57.
[006] Эти научные разработки являются важными, учитывая, что цель лечения рака зависит от
1. специфичности химиотерапевтического средства к конкретному типу рака; и
2. двойной эффективности указанного средства в предотвращении чрезмерной клеточной пролиферации, а также метастазирования опухолей.
[007] Предложенные в настоящем изобретении признаки настоящего изобретения, как выявлено выше, явно выполняют вышеуказанные цели, демонстрируя противоканцерогенную специфичность DMPBD для карциномы поджелудочной железы, яичников и предстательной железы, а также способность DMPBD предотвращать распространение или метастазирование этих или других карцином при помощи ингибирования молекул клеточной адгезии Р-селектина, Е-селектина и L-селектина, тем самым предоставляя новую и неочевидную техническую информацию, полезную для химиотерапии рака поджелудочной железы, яичников и предстательной железы и предотвращения метастазирования.
Краткое описание изобретения
[008] Настоящее изобретение относится к противоопухолевым и антиметастатическим свойствам (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена [DMPBD]. В частности, изобретение описывает противоопухолевые свойства DMPBD против карциномы поджелудочной железы, карциномы предстательной железы и карциномы яичников. Кроме того, в изобретении также описывается способность DMPBD вызывать значительное снижение фолдинга в экспрессии молекул клеточной адгезии (Р-селектин, Е-селектин и L-селектин), которое оценивается с помощью исследований клеток карциномы поджелудочной железы с проточной цитометрией. В последних исследованиях описана антиметастатическая способность DMPBD.
[009] Преимущества настоящего изобретения включают описание противоопухолевой специфичности DMPBD для карциномы поджелудочной железы, яичников и предстательной железы, а также способности DMPBD предотвращать распространение или метастазирование при помощи ингибирования молекул клеточной адгезии Р-селектина, Е-селектина и L-селектина.
[010] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего более подробного описания, взятого в сочетании с сопроводительными изображениями, которые иллюстрируют, в качестве примера, принцип изобретения.
Краткое описание чертежей
[0011] На Фиг. 1 показан эффект DMPBD на снижение экспрессии адгезионной молекулы Е-селектина (CD 62Е).
[0012] На Фиг. 2 показан эффект DMPBD на снижение экспрессии адгезионной молекулы Р-селектина (CD 62Р).
[0013] На Фиг. 3 показан эффект DMPBD на снижение экспрессии адгезионной молекулы L-селектина (CD 62L).
Описание наиболее предпочтительных вариантов осуществления
(Фиг. 1, Фиг. 2 и Фиг. 3)
[0014] В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу индуцирования противоопухолевого эффекта на раковые клетки человека, причем указанный способ включает стадию обработки указанных раковых клеток эффективным количеством (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена. В предпочтительных вариантах осуществления указанные раковые клетки человека выбраны из группы, состоящей из клеток карциномы предстательной железы, клеток карциномы яичника и клеток карциномы поджелудочной железы.
[0015] В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования развития и метастазирования раковых клеток человека, причем указанный способ включает стадию обработки указанных раковых клеток эффективным количеством (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена для обеспечения эффекта значительного уменьшения экспрессии молекулы клеточной адгезии, тем самым препятствуя развитию и метастазированию рака. В предпочтительных вариантах осуществлении молекулы клеточной адгезии выбирают из группы, состоящей из Р-селектина, Е-селектина и L-селектина.
[0016] В других наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к:
1. (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиену для применения в способе лечения панкреатической карциномы.
2. (Е)-1-(3',4'-Диметоксифенил)бутадиену для применения в способе лечения карциномы яичников.
3. (Е)-1-(3',4'-Диметоксифенил)бутадиену для применения в способе лечения рака предстательной железы.
4. (Е)-1-(3',4'-Диметоксифенил)бутадиену для применения в лечении метастазирования рака, где (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен останавливает метастазирование при помощи ингибирования экспрессии молекул клеточной адгезии, выбранных из группы, состоящей из Р-селектина, Е-селектина и L-селектина.
5. Композиции, содержащие (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для использования в способе лечения карциномы поджелудочной железы.
6. Композициям, содержащим (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для применения в способе лечения карциномы яичников.
7. Композициям, содержащим (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для применения в способе лечения рака предстательной железы.
8. Композициям, содержащим (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для применения в способе остановки метастазирования рака при помощи ингибирования экспрессии молекул клеточной адгезии, выбранных из группы, состоящей из Р-селектина, Е-селектина и L-селектина.
9. Использованию (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для изготовления лекарственного средства для использования в лечении карциномы поджелудочной железы.
10. Использованию (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для изготовления лекарственного средства для использования в лечении карциномы яичников.
11. Использованию (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для изготовления лекарственного средства для использования при лечении рака предстательной железы.
12. Использованию (Е)-1-(3',4'-Диметоксифенил)бутадиен в эффективных количествах для изготовления лекарственного средства для использования для остановке метастазирования рака при помощи ингибирования экспрессии молекул клеточной адгезии, выбранных из группы, состоящей из Р- селектина, Е-селектина и L-селектина.
[0017] Конкретные иллюстративные примеры, излагающие наиболее предпочтительные варианты осуществления, включены ниже.
[0018] Пример 1: Противоопухолевый эффект DMPBD на клеточные линии рака человека in vitro
[0019] Клеточная линия рака поджелудочной железы человека PANC-1 (клетки карциномы поджелудочной железы), клеточная линия рака предстательной железы человека DU145 (карцинома предстательной железы) и клеточная линия рака яичника SKOV3 (карцинома яичника) выращивали и культивировали с использованием стандартных протоколов, известных в данной области. Линии раковых клеток обрабатывали DMPBD в различных концентрациях для измерения цитотоксичности. Оценку анализа жизнеспособности клеток проводили методом колориметрического анализа МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида). Анализ МТТ измеряет скорость пролиферации клеток и, наоборот, когда метаболические события приводят к апоптозу или некрозу, снижение жизнеспособности клеток. Данные анализируют при помощи наложения числа клеток в зависимости от абсорбции, что позволяет количественно определять изменения в пролиферации клеток. Скорость восстановления тетразолия пропорциональна скорости пролиферации клеток.
[0020] Расчет:
[0021] Цитотоксичность образца выражается как значение IC50, концентрация, которая ингибирует рост клеток на 50%.
% Цитотоксичности=(Е - Т / Е) X 100
где,
Е=жизнеспособность клеток в отсутствие образца
Т=жизнеспособность клеток в присутствии образца
[0022] Анализ МТТ, который выполняли, был адаптирован по (1) Tim Mosmann. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays. Journal of Immunological Methods, 65 (1983) 55-63; (2) A.A. van de Loosdrecht, R.H.J. Beelen, G.J. Ossenkoppele, M.G. Broekhoven, M.M.A.C. Langenhuijsen. A tetrazolium-based colorimetric MTT assay to quantitate human monocyte mediated cytotoxicity against leukemic cells from cell lines and patients with acute myeloid leukemia. Journal of Immunological Methods 174 (1994) 311-320 и Denis Gerlier и Nicole Thomasset. Use of MTT colorimetric assay to measure cell activation. Journal of Immunological Methods, 94 (1986) 57-63.
[0023] РЕЗУЛЬТАТЫ
[0024] Пример 2. Эффект DMPBD на экспрессию адгезионных молекул Е-селектина, Р-селектина и L-селектина (антиметастатическое действие DMPBD). Иллюстративный пример на клетках карциномы поджелудочной железы (Фиг. 1, Фиг. 2 и Фиг. 3).
[0025] Клетки карциномы поджелудочной железы сеяли на чашках Петри. Сливаемые культуры собирали трипсинизацией и увеличивали из количество в течение еще двух пассажей перед использованием в экспериментах. Среду и другие компоненты культуры возобновляли через 48 - 72 ч. Все культуры клеток поддерживали при 37°С в 95%-ном воздухе и 5% CO2 в CO2-инкубаторе. 10 нг/мл рекомбинантного TNF-альфа и IL-1бета человека добавляли к культуре клеток. DMPBD добавляли при градуированной концентрации. Через 72 часа клетки инкубировали с конкретными антителами РЕ меченными CD 62Е; FITC меченными CD 62Р и РЕ меченными CD 62L в разных наборах в течение 5 часов. Затем клетки трипсинизировали и получали на проточном цитометре для анализа эффекта DMPBD. Анализ методом проточной цитометрии адаптировали по (1) Curvers J, de Wildt-Eggen J, Heeremans J, Scharenberg J, de Korte D, van der Meer PF. Flow cytometric measurement of CD62P (P-selectin) expression on platelets: a multicenter optimization and standardization effort. Transfusion. 2008. 48(7): 1439-46, (2) Choi YW. Kim HJ. Park SS. Chung HW. Lee SO. Oh BS. Kim JB. Kim HY. Chung BP. Yu CD. Kim SY. Inhibition of endothelial cell adhension by the new anti-inflammatory agent alpha-iso-cubebene. Vascul Pharmacol. 2009;51:215-224 и (3) Yen YT, Liao F, Hsiao CH, Kao CL, Chen YC, Wu-Hsieh BA. Modeling the early events of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in vitro. J Virol. 2006 Mar;80(6):2684-93.
[0026] DMPBD, используемый в вышеупомянутых экспериментах, был получен из корневищ Zingiber cassumunar при помощи запатентованного способа, стадии которого выделены ниже.
1. Поглощенный материал корневища Z. cassumunar экстрагировали метанолом (4 об. X 4) при постоянном перемешивании при 60 - 70°С. Метанольный экстракт объединяли и концентрировали.
2. Концентрат со стадии 1 затем промывали гексаном (4 об. X 4) при 55 - 60°С и полученный продукт (гексановый экстракт) объединяли и концентрировали.
3. Гексановый экстракт со стадии 2 затем растворяли в метаноле и смешивали с γ-циклодекстрином в соотношении 2:3 с надлежащим кипячением с обратным холодильником и высушивали в вакууме при 55 - 60°С с получением 90% водорастворимого конечного продукта с выходом 7,79% и анализом DMPBD 10,73% и анализом DMPB-1-ена 0,44%.
[0027] Хотя изобретение было описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления, специалистам в данной области понятно, что изобретение не ограничено описанным. Скорее объем изобретения должен интерпретироваться только в сочетании с прилагаемой формулой изобретения.
Claims (5)
1. Способ индуцирования противоопухолевого действия на раковые клетки человека, где указанный способ включает стадию обработки указанных раковых клеток эффективным количеством (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена.
2. Способ по п. 1, где указанные раковые клетки человека выбраны из группы, состоящей из клеток карциномы предстательной железы, клеток карциномы яичника и клеток карциномы поджелудочной железы.
3. Способ ингибирования развития раковых клеток человека, где указанный способ включает стадию обработки указанных раковых клеток эффективным количеством (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена для обеспечения эффекта значительного снижения экспрессии молекулы клеточной адгезии, ингибируя таким образом развитие и метастазирование рака.
4. Способ по п. 3, где молекула клеточной адгезии выбрана из группы, состоящей из Р-селектина, Е-селектина и L-селектина.
5. Применение (Е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена для ингибирования метастазирования раковых клеток человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662275847P | 2016-01-07 | 2016-01-07 | |
| US62/275,847 | 2016-01-07 | ||
| PCT/US2016/063725 WO2017119962A1 (en) | 2016-01-07 | 2016-11-24 | Anti-cancer activity of (e)-1-(3',4'-dimethoxyphenyl) butadiene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2694053C1 true RU2694053C1 (ru) | 2019-07-09 |
Family
ID=59274359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017133869A RU2694053C1 (ru) | 2016-01-07 | 2016-11-24 | Противораковая активность (е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9833422B2 (ru) |
| EP (1) | EP3399987A4 (ru) |
| JP (1) | JP6584526B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170134527A (ru) |
| CN (1) | CN107427541A (ru) |
| AU (2) | AU2016385393B2 (ru) |
| CA (1) | CA2979287C (ru) |
| NZ (1) | NZ735027A (ru) |
| PH (1) | PH12017501663A1 (ru) |
| RU (1) | RU2694053C1 (ru) |
| SG (1) | SG11201707112PA (ru) |
| WO (1) | WO2017119962A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2411941C2 (ru) * | 2005-03-10 | 2011-02-20 | Юниджен Фармасьютикалз, Инк. | Препарат на основе смеси флавоноидов со свободным в-циклом и флаванов как терапевтический агент |
| KR101532866B1 (ko) * | 2014-01-28 | 2015-06-30 | 이화여자대학교 산학협력단 | 벵골 생강 추출물 및 이로부터 분리된 화합물의 멜라닌 합성 촉진 용도 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050047208A (ko) * | 2003-11-17 | 2005-05-20 | 학교법인 이화학당 | 생강 추출물로부터 분리된 화합물을 포함하는 암 질환예방 및 치료를 위한 조성물 |
| US20060241022A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-10-26 | Bowen Benjamin P | Selectin targeting bioconjugates |
| CN103784460A (zh) * | 2014-02-18 | 2014-05-14 | 广州金域医学检验中心有限公司 | 抑制肺癌细胞转移的组合药物、药物制剂以及检测方法 |
-
2016
- 2016-11-24 RU RU2017133869A patent/RU2694053C1/ru active
- 2016-11-24 SG SG11201707112PA patent/SG11201707112PA/en unknown
- 2016-11-24 NZ NZ735027A patent/NZ735027A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-11-24 KR KR1020177031023A patent/KR20170134527A/ko active Search and Examination
- 2016-11-24 JP JP2017553923A patent/JP6584526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-11-24 WO PCT/US2016/063725 patent/WO2017119962A1/en active Application Filing
- 2016-11-24 US US15/361,053 patent/US9833422B2/en active Active
- 2016-11-24 AU AU2016385393A patent/AU2016385393B2/en not_active Ceased
- 2016-11-24 EP EP16884146.8A patent/EP3399987A4/en not_active Withdrawn
- 2016-11-24 CN CN201680016756.2A patent/CN107427541A/zh active Pending
- 2016-11-24 CA CA2979287A patent/CA2979287C/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-09-13 PH PH12017501663A patent/PH12017501663A1/en unknown
-
2018
- 2018-12-11 AU AU2018275031A patent/AU2018275031A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2411941C2 (ru) * | 2005-03-10 | 2011-02-20 | Юниджен Фармасьютикалз, Инк. | Препарат на основе смеси флавоноидов со свободным в-циклом и флаванов как терапевтический агент |
| KR101532866B1 (ko) * | 2014-01-28 | 2015-06-30 | 이화여자대학교 산학협력단 | 벵골 생강 추출물 및 이로부터 분리된 화합물의 멜라닌 합성 촉진 용도 |
Non-Patent Citations (4)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6584526B2 (ja) | 2019-10-02 |
| US9833422B2 (en) | 2017-12-05 |
| CA2979287A1 (en) | 2017-07-13 |
| AU2016385393B2 (en) | 2018-09-13 |
| PH12017501663A1 (en) | 2018-03-19 |
| SG11201707112PA (en) | 2017-09-28 |
| AU2018275031A1 (en) | 2020-06-25 |
| JP2018516861A (ja) | 2018-06-28 |
| CN107427541A (zh) | 2017-12-01 |
| WO2017119962A1 (en) | 2017-07-13 |
| EP3399987A4 (en) | 2019-09-25 |
| CA2979287C (en) | 2019-12-24 |
| AU2016385393A1 (en) | 2017-09-21 |
| EP3399987A1 (en) | 2018-11-14 |
| NZ735027A (en) | 2019-04-26 |
| US20170196820A1 (en) | 2017-07-13 |
| KR20170134527A (ko) | 2017-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chunlian et al. | Magnolol inhibits tumor necrosis factor-α-induced ICAM-1 expression via suppressing NF-κB and MAPK signaling pathways in human lung epithelial cells | |
| JP6724240B2 (ja) | 疾患の処置におけるネクチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の新規な使用 | |
| Karimabad et al. | The novel Indole-3-formaldehyde (2-AITFEI-3-F) is involved in processes of apoptosis induction? | |
| Hou et al. | Echinacea alkamides prevent lipopolysaccharide/D-galactosamine-induced acute hepatic injury through JNK pathway-mediated HO-1 expression | |
| Ding et al. | Alantolactone selectively ablates acute myeloid leukemia stem and progenitor cells | |
| Kalla et al. | Anti-cancer activity of silymarin on MCF-7 and NCIH-23 cell lines | |
| El-Refaei et al. | Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on mice bearing tumor involving angiostatic and apoptotic activities | |
| Lu et al. | S-Nitrosocaptopril prevents cancer metastasis in vivo by creating the hostile bloodstream microenvironment against circulating tumor cells | |
| Bhat et al. | Impact of ethanolic extract of Equisetum arvense (EA1) on pancreatic carcinoma AsPC-1 cells | |
| CN102058609A (zh) | 虎杖苷在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Abirami et al. | A comparative–invitro study of anticancer effect of Mentha piperita, Ocimum basilicum and Coleus aromaticus against human laryngeal epidermoid carcinoma (HEP-2) cell lines | |
| Khongthaw et al. | Lycopene: a therapeutic strategy against coronavirus disease 19 (COVID-19) | |
| Lee et al. | Inhibition of STAT3/VEGF/CDK2 axis signaling is critically involved in the antiangiogenic and apoptotic effects of arsenic herbal mixture PROS in non-small lung cancer cells | |
| RU2694053C1 (ru) | Противораковая активность (е)-1-(3',4'-диметоксифенил)бутадиена | |
| Xia et al. | W346 inhibits cell growth, invasion, induces cycle arrest and potentiates apoptosis in human gastric cancer cells in vitro through the NF-κB signaling pathway | |
| CN101816653A (zh) | 黄连素作为制备肿瘤放射治疗增敏药物中的应用 | |
| Peng et al. | Fenbendazole and its synthetic analog interfere with HeLa cells’ proliferation and energy metabolism via inducing oxidative stress and modulating MEK3/6-p38-MAPK pathway | |
| Chun et al. | Bojungikki-Tang improves response to PD-L1 immunotherapy by regulating the tumor microenvironment in MC38 tumor-bearing mice | |
| Ye et al. | Propofol participates in gastric mucosal protection through inhibiting the toll-like receptor-4/nuclear factor kappa-B signaling pathway | |
| Wen et al. | Combination of curcumin with an anti-transferrin receptor antibody suppressed the growth of malignant gliomas in vitro | |
| US9913809B1 (en) | Anti-cancer activity of (E)-1-(3′,4′-dimethoxyphenyl) butadiene | |
| CN102000081A (zh) | 苯胺酸类化合物在制备抗hiv潜伏药物中的应用 | |
| CN109316474A (zh) | 去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用 | |
| Donmez et al. | Investigation of autophagic effects of melatonin on breast cancer stem cells | |
| RU2013157868A (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения опухолей |