KR20170129788A - 이로운 특성을 갖는 방사성약물 용액들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 어미 핵종 224Ra, 그것의 딸 핵종 212Pb, 및 딸 핵종과 복합체화시키는 착화제를 포함하는 방사성 의약품 조성물들에 대한 것이다. 224Ra 딸 핵종에 대한 타겟인 킬레이트 제거제들의 사용은 의학적 치료들을 위한 224Ra 기반의 용액들의 사용을 위한 가능성을 연다.
Description
본 발명은 유리/착화되지 않은(uncomplexed)/킬레이트아닌(un-chelated) 224Ra 및 212Pb 및/또는 212Bi를 제거(scavenging)/복합/킬레이팅할 수 있는 복합 제제를 포함하는 방사성약물 용액에 대한 것이다. 이 용액은 암을 포함하는 의학적 목적들을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면들은 특정 용액들을 제공하기 위한 방법들 및 키트들에 대한 것이다.
타겟인 알파 입자 방사성 핵종(radionuclide) 요법은 포유동물 및 비-포유동물 질환들에 대항하여 치료적 양식으로서 약속을 지키게 한다. 알파-방출 방사성 핵종들은 매우 세포독성이며, 생산되는 알파 입자들은 높은 선형 에너지로, 그것은 짧은 범위를 넘는 높은 양의 이온화(ionization)를 전달하고, 높은 정도의 심각한 이중 가닥 손상들에 의하여 DNA의 파괴를 야기한다.
이와 같이, 알파 방출 방사성 핵종들을 사용할 때, 타겟에 도달하지 않고 타겟인 화합물로부터 방출되지 않고, 그리고 그것들이 어미 핵종으로부터 발산되는 수명이 긴 딸 핵종들을 생산하지 않고, 이는 이것이 먼 조직들에서 독성을 야기할 수 있기 때문이라는 것이 중요하다.
의학적 적용들을 위하여 고려되는 상대적으로 거의 없는 알파 방사체들이 있다. 의학적 치료들의 개발에 적합한, 적합한 반감기, 붕괴 물성들, 화학적 물성들 및 딸 산물들과 방사성 핵종을 찾는 것이 업계에서 시험대이다.
라듐은 방사화학 과학의 개발에 매우 중요했고, 또한 종양들 근처 또는 그 안에 위치되는 방사선 방출 바늘들 또는 시드들인,) 근접치료로 암을 치료하기 위하여 방사선-종양학의 개척자들에 의하여 사용되었다. 처음에는 1600 년의 반감기 (t1/2)인 226Ra가 사용되었다. 나중에, 용해성 염화 라듐 주입들로서, 224Ra (t1/2 = 3.66 일) 상 알칼리토류 요소들 중 가장 무거운, 이거의 자연적인 뼈-찾는 특성 때문에 강직성(ankylosing) 척추염(spondylitis) (AS)의 완화 치료를 위하여 독일에서 수십년 동안 사용되어 왔다.
비록 약 2000 년의 짧은 기간 동안 개선된 정제 방법들의 개발 후 재도입되었음에도 불구하고, 그것의 사용은 부분적으로는 늦은 효과들의 공포 및 AS에 대한 새로운 치료 선택들의 등장 때문에 결국 포기되었다. 그러므로 224Ra는 오늘날 방사성 의약품으로서 사용되지 않고, 당업계에서 선도적인 전문가들에 의한 알파 치료를 위한 그럴듯한 후보들 중에서 고려되지 않는다.
그러나 국소적 종양내 근접치료/라돈 확산 요법을 위하여 224Ra 로드된(loaded) 와이어들(wires)을 이용하지만, 그것들이 치료를 위하여 수성 224Ra 용액들을 이용하지 않는 연구가 있다.
최근, 용해된 염 주입(injectate)의 형태로, 또다른 라듐 동위원소, 223Ra가 거세(castration) 저항성 전립선암으로부터 골격(skeletal) 전이들(metastases)에 대항한 치료로서 시장 허가가 승인되어 왔다.
223Ra (t1/2 = 11.4 일)을 224Ra (t1/2 = 3.6 일)와 비교할 때, 둘 다 주로, 방사성 의약품 사용들을 위한 관련된 반감기들을 갖고 있는데, 이는 최종 사용자에 대한 수송 및 집중 생산을 가능하게 하고, 둘 다 그것들의 붕괴 사슬들에서 세 개의 알파 방출 자손들(progenies)을 갖고 있고, 시리즈들은 각 체인들에 대하여 약 26-28 MeV의 총 알파 에너지와 유사한 양의 알파 입자들 (도 1 및 2)를 생산하고 있다.
붕괴 사슬들을 비교할 때, Rn, Pb 및 Bi 요소들의 223Ra 후대들은 타겟이 아닌 세포들 및 조직들에서 딸 핵종 흡수의 문제를 감소시키는 상당히 더 짧은 반감기를 갖는다. 이들 차이들은 특히 납(lead) 후대들(progenies)에 중요한데, 이것들은 각각 조혈 세포들 및 조직들에서 그리고 신장들에서 축적할 수 있다. 223Ra 시리즈(series)에서, 211Pb (t1/2 = 36.1 분)은 224Ra 시리즈로부터 212Pb (t1/2 = 10.6 시간)과 비교되어 정상 조직에서 훨씬 덜 야기할 것이다. 224Ra가 212Pb로부터 정제되지 않는 한, 주입 조금 전, 223Ra는 후대로부터 상당히 적은 정상 조직 노출을 가질 것이다. 이러한 정제는 비현실적인데, 그것이 산물이 사용되거나 생산 및 사용이 지리적으로 제한되는 병원에서 수행되기에 힘든 절차를 요구하기 때문이다. 그것이 AS을 위하여, Altmann Terapie, Salzgitter, Germany에 의하여 전에 공급되었던 224Ra의 사용을 위한 기간이 6시간 뿐인 이유이다. 그것은 측정 시점 3시간 전 또는 3시간 후 사용될 수 있었다. (AS에 대한 신 약물과의 증가된 경쟁에 추가하여) 이 짧은 산물 유통 기한 및 그것에 의한 실행계획 및 공급 제약때문에 아마 상당한 정도까지 산물은 중단되어 왔다.
현재로서는, 환자들에 대한 주입을 위한 224Ra 용액은 소용이 없다. 대신, 방사면역치료에서 212Pb의 사용을 위한 212Pb의 추출을 위한 224Ra 발전기들(generator)에 기초한 이온 교환기에 발전이 있다. 납(lead)-212는 그 자체가 베타-방사체(emitter)이지만, 알파-방사체 212Bi를 붕괴시키고 그러므로 알파 입자 치료의 생체내(in vivo) 발생기로서 적절하다고 고려된다.
이와 같이, 현재 224Ra는 그저 의학적으로 유용한 212Pb를 위한 발생기 핵종으로서 고려된다. 212Pb의 상대적으로 짧은 반감기 때문에, 그것은, 방사성면역적합(radioimmunoconjugate)이 고농도의 산물이 구멍 내 악성 복수들(ascites) 및 소전이들(micrometastase)을 타겟으로 할 수 있는, 영역, 예컨대, 복강내(intraperitoneal) (i.p.) 구멍,으로 직접 주사되는, 구획된(compartmental) 질병에 대항한 치료에 최적으로 예상된다. 212Pb의 10.6 시간의 반감기는 방사능이 붕괴되기 전, i.p. 구멍(cavity)으로부터 적은 양만이 누출되기 때문에 이로울 수 있다.
뼈 질병들에 대항한 치료를 위하여 라듐을 고려할 때, 소위 "부피(volume)-추구인자(seeker)"로서, 이것이 그 라듐이, 즉, 딸 핵종들의 유지를 야기하는 뼈 미네랄들 내로 만들어지게(built) 보장이기 때문에 양이온 상태로 유지되어야 한다. 이것은 딸 핵종들의 일부, 특히 212Pb가, 혈액, 타액 또는 림프액과 같은 생리학적 액체들에서 자유롭게 한다면 트랜스(trans)-기관(organ) 재분배(redistribution)를 가능하게 하는, 상당한 반감기들을 갖기 때문에 특히 224Ra와 중요하다.
강직성 척추염에서 224Ra의 사용에 대한 논문이 약 10년 전 Altmann Terapie (Salzgitter, Germany)가 고도로 정제된 산물을 생산하는 특허된 생산 방법에 기초하여 강직성 척추염에 대항한 치료로서 224Ra 용액을 재도입하기 위하여 노력했을 때 독일 보건 당국에 의하여 개발되었다.
224Ra의 붕괴 체인에서 딸 산물 212Pb (t1/2= 10.6 시간)이 생산된다. 환자들에 공동-주입될 때 224Ra 어미 핵종에 비교하여 다른 생체내 분포를 갖는다. 이것은 타겟 조직들에서 덜한 초기 활성, 그리고 혈액 세포들, 특히 조혈 세포들 및 조직들, 및 골수 및 신장들과 같은 비-타겟 조직들에서 더 큰 활성을 야기한다. 방사성 평형에서 산물 내 224Ra에 비교한 212Pb 원자들의 수는 14% 미만이다. 그러나 224Ra가 혈액으로부터 골격으로 급하게 이동하거나 또는 분비되고, 212Pb가 조혈 세포들 및 조직들에 상당히 함유되어 있기 때문에, 알파 방사체 212Bi를 만들어 내는 212Pb의 독소 영향이 중요하다. 당 분야에서 현재 기술에 의하여 이 문제를 해결하는 유일한 방법은 제안대로, 정제 후 얼마 되지 않아 즉, 212Pb의 중요한 내성장(in-growth)이 발생하기 전에, 224Ra을 이용하는 것일 것이다.
실험적 방사성 의약품 연구에서 딸 산물들의 제거제의 사용이 기재되어 왔다: Jones et al (1996)는 마우스들에서 신장들로부터 206Bi의 처분(clearance)을 개선하기 위하여 비-타겟인 디티올(dithiol) 킬레이팅 제제들 2,3-디메르캅토(dimercapto)-1-프로판설폰산(propanesulfonic acid) (DMPS) 및 메소(meso)-2,3-디메르캅토숙신산(dimercaptosuccinic acid) (DMSA)의 며칠 간의 경구 투여를 연구하였고, DMPS로 개선된 신장 처분(clearance)을 발견하였다. 그들의 목적은 항-인터류킨-2 수용체 (IL-2R) 212Pb 또는 212Bi 알파-방사면역치료법에서 방사독성을 감소 또는 예방하기 위하여 잠재적 아쥬반트들로서 경구 킬레이트를 이용하는 것이었다. Jaggi et al., (2005)는 225Ac로부터 생산된 213Bi의 신장 축적을 감소시키 위하여 경구 킬레이트화를 이용하였다. 그들의 목표는 원하지 않은 딸 산물의 배출을 증가시키는 것이었다. 그들은 방사성 의약품에 킬레이터를 추가하지 않았으나, 방사성 의약품의 주입 전후에 마시는 물에 경구용 약으로서 그것의 사용을 단순히 기재하고 있다.
뼈 치료의 면에서, 223Ra는 224Ra보다 더 적합하게 고려되는데, 이는 223Ra이 훨씬 더 짧은 반감기들을 갖는 딸 핵종들을 갖고 있고, 이에 따라, 재국소화( relocalization)의 문제가 덜하기 때문이다. 라듐-223은 최근 전립선암으로부터 호르몬 난치성 골격 전이들(metastases)을 가진 환자들의 치료를 위하여 승인되어 왔다.
용해된 224Ra 염은 암 치료에서 전에 시험되어 왔으나, 바람직하지 않은 물성들과 효과가 없기 때문에 포기되었다. 224Ra의 짧은 반감기 및 그것의 주입된 딸들 때문에, 연조직(들)이 방사능 처리된다고 말해졌다. 다시 말해서, 224Ra의 경우, 딸들, 특히 212Pb의, 반감기는 어미 핵종들에 비하여 상대적으로 길고, 더 많은 연조직 노출이 발생한다. 그러므로 224Ra이 방사성 의약품 용액들에서 그것의 사용을 제한하는 부적합한 딸 핵종을 갖고 있다는 것이 이 분야에 알려져 있다. 또한 이 분야의 오래된 전문가들에 의한 최근 리뷰에서, 224Ra는 알파 입자 방사체 방사성 의약품 요법으로 고려되는 후보 방사성 핵종들 중에 리스트되지 않았다.
순환(circulating) 종양(tumor) 세포들(cells) (CTC)의 개념은 최근 상당한 관심을 받았는데, CTC가 종양 전이들의 발달에서 중요한 역할을 할 수 있기 때문이다. 예컨대, 전립선-, 유방-, 폐-, 및 다발성 골수종 암들과 같은, 골격 전이들을 생산하는 암들이 일차(primary 또는 전이성 종양들로부터 흘려질 수 있는(shed), 혈액에서 살아있는 순환 암 세포들을 가질 수 있다는 것이 알려져 있다. 이것은 뼈 전이들이 치료되더라도, 새로운 병변들이 뼈 또는 다른 조직들에서 CTC의 정착에 의하여 형성될 수 있다는 것을 의미한다.
오늘날 뼈 전이들에 대하여 사용되는 라듐-223은 순수한 뼈-추구인자(seeker)이며, CTC의 문제를 다루지 않는다. 그러므로 알파 약학적 뼈 치료법들의 분야에서 CTC를 또한 다를 수 있는 산물의 수요가 있다.
주입들(injectates) 및 생체내 둘 다에서 딸 핵종들의 발생은 224Ra에 대한 잠재적 문제이고, 둘 다에 대하여 두 번의 붕괴 시리즈에서 첫 번째 자손(progeny)으로서 덜한 정도로 223Ra은 매우 확산성인 라돈이다. 그러나 문헌 데이터는 생체 내에서 발생될 때 문제와 다름없다는 것을 가리키는데, 왜냐하면 라듐이 뼈 부피-추구인자이고, 골기질에 박히기 때문이다. 그것은 또한 정맥내 라듐의 골격에서의 흡수가 거의 즉시 발생하고, 그리고 장의, 그리고 덜한 정도로 소변의 제거가 급속히 일허나며, 주입 후 몇 분 내에 혈액으로부터 제거를 이끈다는 것을 돕는다. 소변의 제거가 아마 인간들에 비하여 설치류들에서 더 확연하고, 배설물의 제거가 주된 루트라는 것이 언급되어야 한다. Nilsson et al (2005)에 의하여 보고된 바와 같이, 주입 10분 후에 혈액에서 88%의 라듐의 감소가 발생한다. 골격에 국소화된 라듐을 고려할 때, 몇 시간 후 뼈에서 211Bi 및 223Ra의 보고된 평형인 223Ra에 대한 것이다. 동물 데이터 및 성체 인간에 대한 외삽법에 기초하여 224Ra에 대해, 두 개의 다른 모델들에 의하여, 212Pb 내지 224Ra 분율(fraction)이 0.88 및 1.0, 즉, 딸들의 거의 완전한 유지가 발견되었다. 이들 데이터는 223Ra 및 224Ra 둘다에 대하여 뼈에서 딸 핵종들의 높은 보유를 가리킨다. 그러므로 224Ra에 대하여 자손의 연조직 흡수의 중요한 공헌이 함께 주입되는 딸 핵종으로부터일 것이다. 이와 같이, 딸 핵종들, 적어도 224Ra 주입들(injectates)에서 212Pb를 통제하는 방법을 개발하는 것이 긴요하다.
이것은 여기에 기재된 새로운 224Ra 용액들에 의하여 달성되어 왔다.
도 1은 224Ra 및 딸들의 붕괴를 보여준다.
도 2는 223Ra 및 딸들의 붕괴를 보여준다.
도 3A는 킬레이터 없는 용액에서 자손 212Pb 및 224Ra의 누드 마우스에서 생체내 분포를 보여준다. 도 3B는 자손 212Pb에 대한 킬레이터로서 EDTMP을 포함하는 224Ra 용액의 누드 마우스들에서 생체내 분포를 보여준다. 도 3C는 자손 212Pb에 대한 킬레이터로서 TCMC-트라스투주맙 (헤르셉틴)을 포함하는 224Ra 용액의 누드 마우스들에서 생체내 분포를 보여준다.
도 4는 224Ra 시리즈로부터 주된 방사선 물성들을 보여준다. 분지(branching) 때문에 224Ra 변화(transformation) 당 1 평균. 1% 초과하는 유효 풍부인 감마 또는 X-레이들만이 설명된다. 그것은 224Ra 및 딸들의 완전한 붕괴 당 거의 0.7 MeV의 베타의 26.5 MeV의 알파의 총 유효 에너지가 되었다.
도 5는 순수한 10 MBq 224Ra 소스로부터 212Pb의 내성장을 보여준다. 활성 수준에서 변화들. 시작 활성 10 MBq 순수 224-Ra.
도 6A는 착화제들 EDTMP 및 DOTMP으로 그리고 그것들 없이 자손 핵종들과 평형인 224Ra 용액에서 212Pb의 박층 크로마토그래피 (TLC) 프로파일들을 보여준다.
도 6B는 착화제들과 그리고 그것들 없이 자손 핵종들과 평형인 224Ra의 용액에서 212Pb의 박층 크로마토그래피 (TLC) 프로파일들을 보여준다. 도 6B는 킬레이터 없이 항체 및 항체-TCMC 또는 DOTA 콘쥬게이트들의 존재 하 212Pb에 대한 TLC 프로파일들을 보여준다.
도 7은 뼈 vs. 혈액 및 뼈 vs. 신장들에 대한 212Pb에 대한 흡수 비율들*을 보여준다.
도 8은 누드 마우스들에서 MDA-MB-231 (SA) 모델에서 223Ra 및 224Ra + 212Pb-EDTMP에 대한 데이터들의 비교를 보여준다. *From Suominen et al., J Natl Cancer Inst, 2013, 105: 908-916, 도 6, p. 915.
본 발명은 이제 하기에서 더 자세히 설명될 것이다.
도 2는 223Ra 및 딸들의 붕괴를 보여준다.
도 3A는 킬레이터 없는 용액에서 자손 212Pb 및 224Ra의 누드 마우스에서 생체내 분포를 보여준다. 도 3B는 자손 212Pb에 대한 킬레이터로서 EDTMP을 포함하는 224Ra 용액의 누드 마우스들에서 생체내 분포를 보여준다. 도 3C는 자손 212Pb에 대한 킬레이터로서 TCMC-트라스투주맙 (헤르셉틴)을 포함하는 224Ra 용액의 누드 마우스들에서 생체내 분포를 보여준다.
도 4는 224Ra 시리즈로부터 주된 방사선 물성들을 보여준다. 분지(branching) 때문에 224Ra 변화(transformation) 당 1 평균. 1% 초과하는 유효 풍부인 감마 또는 X-레이들만이 설명된다. 그것은 224Ra 및 딸들의 완전한 붕괴 당 거의 0.7 MeV의 베타의 26.5 MeV의 알파의 총 유효 에너지가 되었다.
도 5는 순수한 10 MBq 224Ra 소스로부터 212Pb의 내성장을 보여준다. 활성 수준에서 변화들. 시작 활성 10 MBq 순수 224-Ra.
도 6A는 착화제들 EDTMP 및 DOTMP으로 그리고 그것들 없이 자손 핵종들과 평형인 224Ra 용액에서 212Pb의 박층 크로마토그래피 (TLC) 프로파일들을 보여준다.
도 6B는 착화제들과 그리고 그것들 없이 자손 핵종들과 평형인 224Ra의 용액에서 212Pb의 박층 크로마토그래피 (TLC) 프로파일들을 보여준다. 도 6B는 킬레이터 없이 항체 및 항체-TCMC 또는 DOTA 콘쥬게이트들의 존재 하 212Pb에 대한 TLC 프로파일들을 보여준다.
도 7은 뼈 vs. 혈액 및 뼈 vs. 신장들에 대한 212Pb에 대한 흡수 비율들*을 보여준다.
도 8은 누드 마우스들에서 MDA-MB-231 (SA) 모델에서 223Ra 및 224Ra + 212Pb-EDTMP에 대한 데이터들의 비교를 보여준다. *From Suominen et al., J Natl Cancer Inst, 2013, 105: 908-916, 도 6, p. 915.
본 발명은 이제 하기에서 더 자세히 설명될 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 어미 핵종 224Ra, 그것의 딸 핵종 212Pb 및 딸 핵종과 복합체를 형성하는 착화제를 포함하는 방사성 의약품 조성물들에 대한 것이다. 224Ra이 그것의 비-복합체 형태에서 뼈를 타겟으로 하는 반면, 조성물의 한 예는 212Pb와 복합체를 형성하는 착화제 EDTMP를 포함하고 그것을 뼈로 특이적으로 타겟팅하여, 이와 같이 212Pb로 인한 바람직하지 않은 부작용들 및/또는 타겟을 벗어난 효과를 피하고 그리고/또는 최소화한다. 예컨대 도. 3A 및 도. 3B의 비교에서 이것은 분명하다. 또다른 예에서, 착화제는 TCMC-표지된 단일클론 항체, 예컨대, 혈액으로 212Pb의 특이적 타겟팅을 가능하게 하는 트라스투주맙(trastuzumab) (Herceptin)이다. 이것은 예컨대 혈액 내 순환 종양 세포들이 있는, 상황에서 매우 유용한 예상치 못한 특징이다. 이와 같이, 224Ra로 이용가능한 것에 더하여, 치료적 약효가 혈액-순환하는 TCMC-표지된 단일클론 항체 및 뼈-추구(seeking) EDTMP에 의하여 타겟팅되는 212Pb를 특이적으로 통제함으로써 타겟-특이적 방식으로 달성될 수 있다. 생체내 연구들에서 마우스들은 실시예 12에 제시되는데, 이것은 금-표준 치료 프로토콜에 비교하여 개선을 보여준다.
본 발명의 목적은 적어도 212Pb를 제거하는 것이 가능한 복합체 및 224Ra를 포함하는 방사성 의약품 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 예에서, 그 복합체는 아크릴(acyclic) 킬레이터들(chelators), 고리형(cyclic) 킬레이터들(chelators), 크립탠드들(cryptands), 크라운(crown) 에테르들(ethers), 포르피린들(porphyrins) 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들(polyphosphonates), DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트(bisphosphonate), DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산(pamidronate), TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물들을 포함한다.
본 발명의 또다른 예에서, 212Pb 및/또는 212Bi는 (뼈-추구하는) EDTMP에 의하여 복합체화된다.
본 발명의 또다른 예에서, 착화제는 단일클론, 다클론(polyclonal) 항체, 항체 단편, 합성 단백질, 펩타이드, 비타민 또는 비타민 유도체으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 콘쥬게이트된다.
본 발명의 또다른 예에서, 착화제는 단일클론, 다클론 항체, am 항체 단편, a 합성 단백질, 펩타이드, 비타민 또는 비타민 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 콘쥬게이트된 킬레이터 TCMC이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방사성 의약품 용액을 포함하는 첫 번째 바이알(vial) 및 환자에게 투여하기 전에 방사성 의약품 용액의 pH 및/또는 등장도를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 두 번째 바이알을 포함하는 키트에 대한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 킬레이트 표지된 단백질 또는 펩타이드을 포함하는 첫 번째 바이알, 224Ra 용액을 포함하는 두 번째 바이알을 포함하는 키트에 대한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 의약으로서 사용을 위한 본 발명의 방사성 의약품 용액에 대한 것이다.
본 발명의 더 또다른 측면은 골격 질환의 치료에 사용되기 위한 본 발명의 방사성 의약품 용액에 대한 것이다.
본 발명의 한 예에서, 골격 질환은 유방, 전립선, 신장들, 폐, 뼈에 대한 암들로부터의 골격 전이들, 또는 다발성 골수종, 또는 강직성 척추염을 포함하는 바라지 않은 석회화를 야기하는 암이 되지 않는 질병들로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면은 그것을 필요로 하는 개인에게 본 발명의 방사성 의약품 용액의 투여에 의한 악성 또는 비악성(non-malignant) 질병의 치료 방법에 대한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 224Ra를 포함하는 용액과 킬레이트 표지된 단백질, 예컨대, a 단일클론 항체, 또는 펩타이드를 혼합하는 단계를 포함하는, 단백질-복합체 또는 펩타이드-복합체를 포함하는 224Ra 용액을 제공하는 방법에 대한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
사용되는 몇몇 약어들
DOTMP - 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산(methylene phosphonic acid))
EDTMP - 에틸렌디아민(ethylenediamine) 테트라(메틸렌 포스폰산(methylene phosphonic acid))
EDTA - 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)
p-SCN-Bn-DOTA - 2-(4-이소시오시아나토벤질(isothiocyanatobenzyl))-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)
DOTA- 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid) 그리고 또한 (예컨대, 단일클론 항체에 콘쥬게이트된) 벤질-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)에 대하여 사용된다.
p-SCN-Bn-TCMC - 2-(4-이소시오시아노토벤질(isothiocyanotobenzyl))-1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane)
TCMC - 1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane) 그리고 또한 (예컨대, 단일클론 항체에 콘쥬게이트된) 벤질-1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane)에 대하여 사용된다.
mAb-단일클론 항체.
동일한 약어들이 산들, 염들 또는 킬레이터들의 부분적으로 또는 완전히 해리된 버젼들에서 사용된 하기에 있다.
테스트된 화합물들, 주로 뼈로 완전히 타겟팅할 수 있는 복합화되지 않은 양이온으로서 라듐 (224Ra)을 유지하는 동시에, TCMC 및 DOTA 킬레이터들에 콘쥬게이트되는 단일클론 항체 및 EDTMP와 복합체를 형성하는 것과 함께 라듐의 존재 하 딸 핵종을 강하게 복합화(complex)할 수 있다는 것은 예상하지 못한 발견이었다.
방사성 의약품 용액
본 발명의 목적은 적어도 212Pb을 제거할 수 있는 복합체 및 224Ra를 포함하는 방사성 의약품 용액을 제공하는 것이다.
이와 같이, 본 발명의 한 측면은 착화제 및 212Pb 사이의 복합체 및 복합체화되지 않은(un-complexed) 224Ra을 포함하는 방사성 의약품 용액에 대한 것이다. 바람직하게는 착화제는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 착화제는 고리형 킬레이터 또는 아크릴 킬레이터이다.
본 발명에 따른 착화제가 (EDTMP, DOTA 및 TCMC의 유도체들과 같은) 상기 언급된 화합물들의 유도체들 또한 커버할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 유도체들은 224Ra보다 더 높은 안정도 상수를 갖고 212Pb를 복합체화라 수 있는 능력을 유지하여야 한다는 것이 물론 이해되어야 한다. 이와 같이, 대체의 예에서, 착화제는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 항체-콘쥬게이트된-TCMC 또는 이들의 유도체들로 구성되는 군으로부터 선택된다; 이때 상기 유도체들은 224Ra보다 더 높은 안정도 상수로 212Pb와 복합체를 형성한다(complex).
적절한 킬레이터들은 p-이소시오시아나토벤질(isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid) (p-SCN-Bz-DOTA) 및 DOTA-NHS-에스터와 같은 DOTA 유도체들을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제 및 224Ra, 212Pb을 포함하는 방사성 의약품 용액에 대한 것이다.
한 예에서, 착화제는 적어도 212Pb와 복합체화(complexing)할 수 있다.
또다른 예에서, 착화제는 약학적 용액에서, 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화할 수 있다.
나아가 한 예에서, 착화제는 224Ra를 복합체화하지 않거나 또는 약학적 용액에서 주로 224Ra를 복합체화한다.
더 나아가 한 예에서, 착화제는 224Ra 보다 212Pb에 더 높은 안정도 상수로 복합체화한다.
한 예에서, 212Pb에 대한 안정도 상수는 224Ra에 대한 친화력의 적어도 두 배의, 적어도 네 배 더 높은 것과 같은, 적어도 8 배 더 높은 것과 같은, 또는 적어도 10 배 더 높은 것과 같은 것이다.
또다른 예에서, 착화제는 생체 내에서 224Ra의 생체내 분포(bio-distribution)에 영향을 미치지 않거나 또는 대체로 영향을 미치지 않는다.
실시예 6에서 (도 3A vs 3B), EDTMP이 복합화제/킬레이팅제로 사용될 때, 212Pb는 뼈에 주로 재분포되는 반면, 224Ra의 분포는 거의 영향을 받지 않는다는 것이 보여질 수 있다.
실시예 9 (도 3A vs 3C)에서, TCMC-헤르셉틴(Herceptin)이 복합화제/킬레이팅제로서 사용될 때, 212Pb는 혈액에 주로 재분포되는 반면, 224Ra의 분포는 거의 영향을 받지 않는다는 것이 보여질 수 있다.
한 예에서, 착화제는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 착화제는 약학적 용액에서 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합화시킬 수 있고, 이때 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합화시키지 않는다.
바람직한 예에서, 상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가의 예에서, 224Ra 및 212Pb의 양은 방사 평형이다.
더 추가의 예에서, 212Pb의 224Ra에 대한 사이의 (MBq에서) 활성 비율은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3와 같은, 또는 바람직하게는 0.9 - 1.15과 같은 0.5 및 2 사이이다.
본 문맥에서, 용어 "방사 평형(radioactive equilibrium)"은 시간이 지나면서 동일 또는 대체로 동일한 두 방사성 핵종들 사이에서 MBq에서 비율에 대한 것이다. 예컨대 212Pb 및 224Ra 사이의 용어 "활성 비율(activity ratio)"은 212Pb의 224Ra에 대한 MBq의 비율에 대한 것이다. 도 5에서 표 (표 2)는 시간이 경과함에 따라 이 활성 비율의 발달을 보여준다. 2일 후 1.1의 방사 평형이 212Pb의 224Ra에 대한 사이의 활성 비율에 대하여 확립 되었다 (7.3 나누기 6.8). 이와 같이, 도 5에서, 212Pb 및 224Ra 사이의 방사 평형이 약 2일 후 도달되는 것이 볼 수 있어졌다.
본 문맥에서, 용어들 "복합화제(complexing agent)", "제거제(scavenger)" 및 "킬레이팅제(chelating agent)"은 교체할 수 있게 사용된다. 그 용어들은 바람직하게는 킬레이트화에 의하여 그리고 테스트 시스템들에서 측정된 대로 상당한 강도로 212Pb와 복합체들을 형성할 수 있는 제제들에 대한 것이며, 이에 반해 라듐은 테스트 시스템들에서 측정된 대로 복합체의 존재에 의하여 크게 영향받지 않는다. 테스트 시스템들: 생체내 분포(biodistribution) 및 시험관내 양이온 교환기 또는 크기 유지(retention) 및 방사성 핵종의 킬레이트-항체 결합을 위한 원심분리 농도 카트리지.
본 문맥에서 "제거(scavenging)" (또는 복합체화(complexing))는 박층(thin layer) 크로마토그래피(chromatography) (TLC), 원심분리 (centrifuge) 농도(concentration) 분리(separation) 또는 생체내 분포 프로파일들에 따라 결합되는 적어도 50%로 정의된다.
이것은 예로서, 작은 분자 킬레이터와 212Pb의 적어도 50% 미만 혈액 흡수를 의미한다. 항체-콘쥬게이트된 킬레이터로, 혈액 흡수가 믿을 만한 지표가 아닐 때, TLC 분석에 따라 적어도 50% 결합된다.
본 발명의 한 예에서 적어도 60% 결합된다.
본 발명의 또다른 예에서 적어도 70% 결합된다.
본 발명의 또다른 예에서 적어도 80% 결합된다.
본 발명의 또다른 예에서 적어도 85% 결합된다.
본 발명의 또다른 예에서 적어도 90% 결합된다.
그 화합물 또는 화합물들은 또한 212Pb보다 더 많은 방사성 핵종들을 제거할 수 있을 수 있다.
본 발명의 한 예에서, 복합체는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물들을 포함한다.
본 발명의 한 예에서, 복합체는 1 ng/mL 내지 1g/mL의 농도에서이다.
본 발명의 또다른 예에서, 복합체는 100 ng 내지 10 mg/mL의 농도에서이다.
복합체는 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 그보다 많은 화합물들을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 예에서, 212Pb 및/또는 212Bi은 뼈-추구하는 EDMP에 의하여 복합체화된다.
한 예에서, 500 μL 내지 100 mL, 1 mL 내지 10 mL와 같은 100 μL 내지 1000 mL의 부피의 용액이다.
본 발명의 한 예에서, 10 kBq 내지 100 MBq와 같은, 100 kBq 내지 10 MBq와 같은 1 kBq 내지 1 GBq 용액의 방사능이다.
본 발명의 또다른 예에서, 100 kBq 내지 100 MBq 용액의 방사능이다.
본 발명의 또다른 예에서, 착화제는 단일클론, 다클론 항체, 항체 단편, 합성 단백질, 펩타이드, 호르몬 또는 호르몬 유도체 또는 비타민 또는 비타민 유도체, 예컨대, 비오틴 및 엽산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 콘쥬게이트된다.
본 발명의 또다른 예에서, 착화제는 단일클론, 다클론 항체, 항체 단편, 합성 단백질, 펩타이드, 호르몬 또는 호르몬 유도체 또는 비타민 또는 비타민 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 콘쥬게이트되는 킬레이터 TCMC이다.
투여 목적을 위하여, 투여되는 224Ra 용액들은 당분간, 예컨대, 1일 이상, 바람직하게는 적어도 2일, 224Ra 및 212Pb/212Bi 사이의 평형에 도달하기까지 1-2 일 또는 1-3 일과 같이 보관되어야 한다. 이것은 0.83 및 1.14 사이의 212Pb의 224Ra에 대한 활성 비율들을 보장할 것이다. 이것은 예컨대, 배송 전 하루 정도 제품을 단순히 보유함으로써 제조업자에 의하여 달성될 수 있다.
라듐을 주로 복합체가 아닌, 또는 약하게 복합체화된 양이온으로서 유지하는 것은, 이것이 뼈 전이들(metastases) 및 뼈에서 최대 흡수를 보장하고 또한 창자들을 통하여 주로 제거된 산물의 바람직한 배출을 보장하기 때문에, 중요하다.
라듐 용액에 착화제를 첨가함으로써 방사성 딸이 뼈- 또는 종양-추구하는 것으로 만들어질 수 있고, 건강상 위험 대신 라듐 용액의 치료적 가능성을 증가시킬 수 있다. 그렇지만, 라듐의 뼈-추구하는 특성에 부정적으로 영향을 미치지 않는 착화제여야 한다. 예를 들어, EDTMP는 생산 장소와 제품이 투여될 병원들 사이에서 이동 및 보관 동안 라듐 용액에서 생산된 212Pb를 제거할 수 있다.
비록 방사능분해 억제제들의 첨가에 의하여 민감성을 감소시키는 것이 가능함에도 불구하고, 종양을 타겟팅하는 단백질들 또는 펩타이드들은 방사선 분해에 더 민감하여, 아마 키트 방식으로 제공되어야 하고, 이로써 그것들은 상대적으로 긴 저장 수명을 갖는 224Ra 용액들의 투여 전 몇 분 내지 몇 시간 동안 첨가된다.
어느 정도까지는 칼릭사렌들 및 EDTA가 라듐과 복합체화를 할 수 있고 또한 납 및 비스무트(bismuth)와 복합체화할 수 있다는 것이 업계에 알려져 있다. 그러나, 현재 작업에서 우리는 생체 내에서 생체내 분포 측정들에 의하여 결정되는 대로, 라듐을 주로 복합체화되지 않거나 또는 약하게 복합체화되게 남길 킬레이터들이 상대적으로 안정성을 갖고 빠르게 될 수 있는 반면, 가장 길게 살아 있는 212Pb와 복합체화를 이룬다는 것을 발견하였다. 선택적인 복합체화는 골격 전이들과 같은, 경화성 질환들을 치료하는 면에서 라듐의 유리한 물성들을 유지하는 반면 적어도 납을 뼈- 또는 종양-추구하게 만드는데 사용될 수 있다. 뼈 또는 종양 세포들을 타겟으로 하는 212Pb 복합체는 212Pb의 붕괴로부터 알파 방사체 212Bi를 만든다. 이와 같이, 베타 방사체 212Pb는 타겟인 세포들 또는 조직들을 방사선 조사하기 위한 간접적인 알파 소스로서 사용된다. TCMC 및 DOTA 외 제거하는 224Ra 딸 핵종에 적합할 수 있는 다른 잠재적인 킬레이트들이 포르피린들(phorphyrins), DTPA 및 DTPA 유도체들 및 또한 카르복실 연결된 DOTA를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
납-212는 지금까지 224Ra로부터의 자손들 중 가장 오래 살아있는 것이고, 이것은 복합체에 가장 중요한데, 그것이 짧게-산 알파-방사체 212Bi에 대하여 생체 내 제조자(generator)이기 때문이다. 212Pb-킬레이트는 뼈에서 또는 종양 세포들에서 차지되고 212Bi는 또한 타겟에서 보유될 것 같다. 자손들과 평형인 224Ra 용액에서 212Pb vs.212Bi 원자들의 10 배 초과일 것이다. 이와 같이 이들 용액들에서 212Bi 원자들로부터 만들어지는 방사선의 양은 보통 정도이며 아마 224Ra 및 212Bi 붕괴 시리즈와 비교하여 아마 독물학상 중요하지 않다. 212Bi의 양은 223Ra 시리즈에서 알파 입자를 간접적으로 생산하는 211Pb의 그것에 비교할만 하고, 이것은 자손들과 평형에서 223Ra의 임상적 사용 및 등록을 위한 중요한 문제의 것이 아니었다.
그러나 만약 주입(injectate)에서 212Bi의 높은 정도의 킬레이트화가 또한 필요해야 하다면, 그것은 적어도 경우에 따라 수성 용액들에서의 비스무트가 킬레이트화에 덜 적합한 상태에서 존재하는 경향이 있기 때문에 NaI 또는 HI와 같은 안정화제를 첨가하라 필요가 있을 수 있다.
골격 전이들의 치료를 위한 현재 승인된 알파-제약, 즉, 223Ra,과 비교할 때, 여기에 기재된 신규 용액들은, 예중 하나에서, 골격 전이들의 치료를 위한 개선된 특성들을 갖는 산물을 줄 수 있었는데, 이는 딸 핵종이 순환 암 세포들 및, 어느 정도는, 또한 연조직 전이들에 타겟이 가능하게 만들어질 수 있기 때문이다. 이는 CTC의 것 때문에 골격의 암 재착생으로부터의 재발을 방지할 수 있다.
또다른 측면은 224Ra vs. 223Ra의 더 짧은 반감기가 라듐이 골 기질에 박히기 때문에 실제로 어느 정도 유리할 수 있다는 것이다. 뼈 미네랄의 높은 밀도 때문에 알파-입자들의 범위는 뼈 vs 연조직들에서 강하게 감소된다. 특히 뼈(osseous) 암 전이들과 같은 급한 미네랄화(mineralizing) 영역들에서 부피-추구하는 알파-제약을 이용할 때 매몰(embedment) 공정은 중요할 수 있다.
그러므로 224Ra는 종양 용량을 개선할 수 있는데, 이는 평균적으로, 그것이 붕괴 시기에 덜 매립될 것이기 때문이다.
신규 224Ra 용액들이 사용될 수 있는 질환들은 일차 및 전이성 암들, 자가면역 질환들 및 동맥경화증(artherioschlerosis)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 산물은 복강내로를 포함하는, 국소적으로 또는 정맥내로, 또는 팔다리(limb) 살포(perfusion) 세팅(setting)으로 투여될 수 있다.
신규 용액들에서 사용되는 킬레이터들은 비고리형(acyclic)과 더불어 고리형 킬레이터들 및 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형(cyclic)- 또는 DOTMP 및 EDTMP를 포함하는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들일 수 있다. 또한 비스포스포네이트, 예컨대, DOTA, TCMC 또는 유사한 것에 콘쥬게이트된 파미드론산(pamidronate)이 224Ra 용액에서 제거제로서 사용될 수 있다.
치료적 224Ra 용액에서 212Pb의 양은 적정할 수 있다고 주장할 수 있다 (즉, 224Ra의 그것에 대하여 약 1.1 배 평형에서). 만약 환자에게서 223Ra로 한 것과 같이 224Ra의 유사한 용량을 추정하더라도, 반감기 차이를 정정하면, 체중 kg 당 약 150 kBq가 투여 용량일 것이다.
(만약 212Pb가 정량적으로 킬레이트화된다면) 평형에서, 이것은 70 kg 환자에서 혈액 5 리터에서 11.5 MBq의 212Pb-항체 콘쥬게이트 용량으로 변환될 것이다. 순환 종양 세포들의 수는 보통 ml 당 10 세포들 미만이므로, 이런식으로 5 l의 혈액에는 총 50 000 미만의 종양 세포가 있다. 만약 주입된 212Pb-항체 콘쥬게이트 분자들의 100 000개중 1개 만이 종양 세포들에 결합한다면, 이것은 세포 당 결합되는 거의 127 212Pb 원자들에 상응하는, 세포 당 적어도 0.0023 Bq를 의미하는데, 이는 적세포 당 212Pb에 결합하는 평균 25 세포가 세포 군집의 90%를 죽이는 것으로 보고되었기 때문에 매우 파괴적일 것이다.
전에 암의 골격 전이들의 치료에서 라듐 및 포스포네이트들(phosphonates) 그리고 더 우선적으로 비스포스포네이트들을 결합하는 것이 제안되었다. 그러나, 다른 시간 포인트들에 주입되는 것이 선호되기 때문에 서로 분리된 두 화합물들을 이용하는 것이 제안되었다. 포스포네이트들의 적용은 방사성 핵종 복합체형성을 위하여 표시되는 것이 아니었다. 주된 목적은 라듐에 대한 이차 뼈 치료로서 약물학적으로 활성인 양의 포스포네이트들을 이용하는 것이다. 또한 비-복합화된(complexing) 비스포스포네이트들을 이용하는 것이 선호되는데, 이렇게 하여 이것은 딸 핵종들의 복합체화를 위하여 라듐 용액들에 대한 첨가제로서 EDTMP 또는 이와 유사한 것을 사용하는 것을 배제하는 것을 가르친다. 당시에 EDTMP이 알칼리 토금속을 복합체화할 수 있다는 것이 주지의 지식이었기 때문에, 153Sm-EDTMP가 혈액 내 칼슘의 복합체화를 야기할 수 있고 저칼슘혈증(hypocalcemia)을 야기할 수 있다는 것이 업계에 알려졌다.
그러나, 현재 작업에서 우리는 적당량의 EDTMP이 사용될 때, 224Ra의 뼈-추구 특성들을 크게 감소시키지 않고 212Bi 및 212Pb를 복합체화하는 것이 가능하다는 것을 보였다.
현재 보고서는 라듐 용액에 착화(complexing) 포스포네이트의 첨가가 제시된 처음이다. 그것은 라듐의 뼈 타겟팅 특성을 크게 변화시키지 않고 딸 핵종의 선택적 복합체화를 얻을 수 있다는 것을 보여준다. 착화(complexing) 포스포네이트들이 뼈-추구자들임에도 불구하고, 라듐이 포스포네이트들보다 더 높은 뼈 타겟팅 능력을 보였기 때문에 이것은 중요하다. 그러므로 딸 핵종들의 표지가 라듐의 감소된 골격 흡수를 야기하지 않는다는 것이 매우 유리하다.
포스포네이트들로 뼈 타겟팅하는 것으로서, 포스포네이트들과 복합체를 형성한(complexed) 177Lu, 153Sm, 227Th, 및 225Ac와 같은 방사성 핵종들이 뼈를 타겟으로 할 수 있다는 것이 업계에 알려져 있다. 예전의 레포트에서, 방사성 핵종들 212Pb 및 212Bi가 EDTMP 및 DOTMP와 복합체를 형성될 수 있다는 것 또한 보여졌다. 그러나 표지는 높은 pH에서 수행되었고 또한 표지 후 이온 교환기에 의하여 정제될 필요가 있다. 이와 같이, 이것은 본 적용에서 나타난 바와 같이 정제 없이, 그리고 라듐에 영향을 미치지 않고, 라듐의 존재 하 인 시츄(in situ) 표지를 이용하는 것을 배제하는 것을 가르친다. 이와 같이 우리는 여기에서 (1) 투여되는 유닛 224Ra 당 뼈 용량을 개선하고 (2) 조혈 세포들 및 조직들에서 212Pb의 흡수를 강하게 감소시켜 사실상 비-타겟 방사선(radiation) 비율들(ratios)에 대한 더 나은 타겟을 야기하는, 224Ra 용액들에서 딸 핵종들을 위한 제거제로서 EDTMP을 이용하는 신규 방법을 제시한다.
224Ra 및 딸 핵종 복합체화(complexation)에 사용되는 용액들은 방사능분해 억제제들 및 업계에 알려진 의학적 주입(injectate)에 적합한 다른 조절제들(modificators)을 포함할 수 있다.
용액은 또한 약학적 조성물일 수 있다.
보통 약학적 조성물의 주요 요소는 버퍼 용액으로 이것은 상당한 정도로 방사성면역접합(radioimmunoconjugate)의 화학적 온전함을 유지하고 환자들 내로 투입에 생리학적으로 적용가능하다.
본 발명의 한 예에서, 약학적 조성물은 하나 또는 그보다 많은 약학적으로 허용가능한 담체들 및/또는 아쥬반트들(adjuvants)을 포함한다.
허용가능한 약학적 담체들은 비독성 버퍼들, 필러들, 등장성 용액들, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 더 특이적으로 약학적 담체는 생리 식염수 (0.9 %), 1/2 생리식염수, 링거(Ringer) 젖산(lactate), 5 % 덱스트로서, 3.3 % 덱스트로스/0.3 % 식염수일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 생리학적으로 허용가능한 담체는 항-방사능분해 안정제, 예컨대, 저장 및 운송 동안 방사성 의약품의 온전성을 보호하는 아스코르브산을 포함할 수 있다.
키트들
용액은 중앙집중화된 생산 부위에서 주사에 생리학적으로 적합하게 만들어지거나 또는 보통 2-4 바이알들(vials)의 키트 시스템에 의하여 만들어져, 이로써 키트 바이알들의 조합 후 주사에 생리학적으로 적합하게 되어야 한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방사성 의약품 용액을 포함하는 첫 번째 바이알 및 환자에게 투여 전 방사성 의약품 용액의 등장도 및/또는 pH를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 두 번째 바이알을 포함하는 키트에 대한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 단백질 또는 펩타이드 또는 단백질들 또는 펩타이드들의 혼합물들에 콘쥬게이트된 킬레이트 (착화제)를 포함하는 첫 번째 바이알 및 224Ra 용액을 포함하는 두 번째 바이알을 포함하는 키트에 대한 것이다.
224Ra의 붕괴 시리즈가 라돈 딸을 포함하고, 이는 공기 중으로 확산될 수 있기 때문에, 산물들을 포함하는 바이알들은 220Rn이 새어나오는 것을 방지하도록 잘 밀봉되어야 한다.
알파-방사선조사의 매우 국소화된 특성 때문에 방사선분해(radiolysis)는 잠재적 문제로 고려되어야 하고, 방사성 의약품은 이것을 최소화하도록 설계되어야 한다. 업계에서의 지식에 따라, 방사선표지된 항체들은 방사선분해에 민감하고, 따라서 키트 시스템은, 212Pb 및 또는 212Bi의 제거를 위한 킬레이터 콘쥬게이트된 항체들과 결합되는 224Ra 용액들에 유리할 수 있다.
단일클론 항체를 위하여 방사선분해 때문에 감소된 결합 물성을 피하기 위하여 0.5 kGy 아래의(below) 방사성 의약품 용액을 생산하는 알파 입자의 자가-복용을 유지하는 것이 보통 바람직하다. 이와 같이, 이에 의하여 주사 몇 시간 내지 10 분 전에 킬레이터 콘쥬게이트된 항체가 (딸들을 포함하는) 224Ra 용액에 첨가되는 키트 시스템은 먼 배송에 의도되는 농축 용액들에 대하여 권해진다.
본 발명의 추가의 측면은
●
본 발명에 따른 방사성 의약품 용액을 포함하는 첫 번째 바이알, 및
●
환자에게 투여되기 전 방사성 의약품 용액의 pH 및/또는 등장도를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 두 번째 바이알
을 포함하는 키트에 대한 것이다.
나아가 한 측면은
●
224Ra 용액을 포함하는 첫 번째 바이알;
●
아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제를 포함하고, 이때 착화제는 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화(complexing)하는 것이 가능하고, 이때 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화하지 않는 (또는 대체로 하지 않는), 두 번째 바이알, 및
●
선택적으로, 첫 번째 바이알 및 두 번째 바이알을 혼합하기 위한 지침들로, 이로써 혼합 1 분 내지 12시간 전 환자에게 투여될 준비가 된 약학적 조성물을 형성하는, 지침들
을 포함하는 키트에 대한 것이다.
바람직한 예에서 상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 예에서, 용어 "224Ra 용액"은 용액에서 224Ra가 유리되며, 예컨대 수지와 같은 표면에 커플링되지 않은 것으로 이해되어야 한다.
한 예에서, 키트는 환자에게 투여 전 방사성 의약품 용액의 pH 및/또는 등장도를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 세 번째 바이알을 포함한다.
더 바람직한 예에서, 224Ra 및 212Pb의 양은 첫 번째 바이알에서 방사 평형이다.
또다른 추가의 예에서, 첫 번째 바이알에서 212Pb의 224Ra에 대한 사이의 활성(activity) 비율(ratio) (MBq)은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3와 같은, 또는 0.9 - 1.15와 같은 0.5 및 2 사이이다.
또다른 예에서, 첫 번째 바이알은 100 kBq 내지 100 MBq 범위의 방사능을 갖는다.
본 발명의 한 예에서, 킬레이터 콘쥬게이트된 항체는 주사 1-3 시간 전과 같은 주사 30분 내지 5 시간 전 (딸들을 포함하는) 224Ra 용액에 첨가된다.
본 발명의 한 예에서, 킬레이터 콘쥬게이트된 항체는 주사 1분 내지 20분 전 (딸들을 포함하는) 224Ra 용액에 첨가된다.
본 발명의 한 예에서, 킬레이터 콘쥬게이트된 항체는 주사 1분 내지 10분 전 (딸들을 포함하는) 224Ra 용액에 첨가된다.
한 바이알 내 킬레이트 표지된 단백질 또는 펩타이드 및 또다른 바이알 내 224Ra 용액을 가져, 이로써 두 개의 내용물이 투여 12 시간 내지 1분 전에 혼합되는, 키트는 또한 본 발명의 부분을 형성한다. 한 예에서, 혼합은 환자에게 투여 (5와 같은) 몇 시간 내지 30분 전에 발생하여, 킬레이트에 212Pb 및 또는 212Bi를 결합시킨다.
본 발명의 한 예에서, 두 개의 내용물은 주사 30분 내지 1 시간 전에 혼합된다.
본 발명의 한 예에서, 두 개의 내용물은 주사 1분 내지 20분 전에 혼합된다.
본 발명의 한 예에서, 두 개의 내용물은 주사 1분 내지 10분 전에 혼합된다.
선택적으로, 방사성 의약품 용액의 투여 전 희석 및 등장도 조정을 위하여 사용되는 액체를 포함하는 세 번째 바이알이 사용될 수 있다. 이 세 번째 바이알은 필요한 경우, 212Bi을 킬레이트화할 수 있는 EDTMP를 포함할 수 있다.
의학적 용도들
기재된 신규 방법들 및 용액들은 이로써 핵의학에서 224Ra의 적용을 위한 주요 문제를 해결하였다.
이와 같이, 두 개의 타입들의 질병들이 새 제제들로 치료될 수 있다:
1. 포스포네이트에 의하여 복합체화된 딸 핵종 및 라듐으로 순수한 뼈 관련, 또는 골격 질병들.
2. 킬레이트-단일클론 항체 콘쥬게이트 또는 유사한 단백질 또는 펩타이드 콘쥬게이트들에 복합체화된 딸 핵종 및 라듐에 의한 연조직 또는 순환 타겟 세포들 성분들로 뼈-관련 질병들. 이것의 특별한 예는 212Pb가 단백질 또는 펩타이드 킬레이트에 콘쥬게이트되고 212Bi가 뼈 추구자, 예컨대, EDTMP에 의하여 복합체화될 때일 것이다.
단백질들 또는 펩타이드들은 골육종, 폐 암, 유방 암, 전립선암, 신장 암, 갑상선 암을 타겟팅하는 것들을 포함하는 현재 발명과 함께 사용될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 추가의 측면은 의약으로서 사용을 위한 본 발명의 방사성 의약품 용액에 대한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 키트에 대한 것이고, 이때 키트는 의약으로서 사용을 위한 것이다.
추가의 예에서, 용액은 체중 kg 당 50-100 kBq와 같은 50-150 kBq의 범위에서의 용량으로 투여된다.
추가의 예에서, 투여량은 kg 당 8x 109 내지 8x 1010 Ra 원자들 범위이다.
실시예 12 (및 도 8)에서, 223Ra에 대하여 말하자면, 동일한 효과가 마우스들 연구에서 본 발명에 따른 조성물의 훨씬 낮은 투여량 (28% 더 낮은 투여)으로 수득될 수 있다는 것이 보여질 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 골격 질환의 치료에 사용을 위한 본 발명의 방사성 의약품 용액에 대한 것이다.
본 발명의 한 예에서, 골격 질환은 유방, 전립선, 신장들, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종에 대한 암들로부터 골격 전이들, 또는 강직성 척추염을 포함하는 바라지 않은 석회화를 야기하는 암이 되지 않는 질병들로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면은 그것을 필요로 하는 개인에게 본 발명의 방사성 의약품 용액의 투여에 의한 악성 또는 비악성 질병의 치료 방법에 대한 것이다.
생산 방법
여기에 환자들에게 투여 전 운송 또는 저장의 며칠까지 그리고 중앙집중화된 생산을 이용하여, 일차 또는 전이성 암을 포함하는 골격 질환들의 치료에 적합한 224Ra 용액 을 생산할 수 있는 신규 방법들이 기재된다.
게다가, 이러한 용액은, 딸 산물들이 전술한 킬레이팅 착화물들(complexes)에 의하여 그것들이 뼈-추구 또는 종양 추구로 만들어질 때 종양에 대한 추가의 투여량을 줄 것이기 때문에, 순수한 224Ra 용액에 비교하여 더 높은 초기 종양 방사선양을 줄 수 있다. 이것은 224Ra 용액들을 암 치료에 더 강하게 만들 수 있는데, 이는 어미 핵종이 뼈 질병들을 타겟으로 할 수 있는 반면, 가장 오래-살아있는 딸 핵종은, 첨가되는 착화물(complex)에 의하여, 대체하여 포스포네이트 복합체화(complexation)에 의하여 더 순수한 뼈-추구자로 만들어질 수 있는, 혈액에서 순환 암 세포들을 추구하고 파괴하도록 만들어질 수 있기 때문이다.
여기에 제시되는 신규 절차들 및 방법들은 며칠 또는 한 주 또는 그보다 길게 더 긴 유통기한을 갖는 224Ra의 생산 및 수송을 가능하게 하는데, 이는 "문제가 있는" 딸 핵종이 종양-추구하는 킬레이트들에 의하여 제거되어 224Ra 용액들의 치료적 특성들을 실제로 향상시킬 수 있기 때문이다.
상당한 반감기들을 갖는 딸 산물들, 특히 순수한 224Ra 용액의 생산 몇 시간 후 상당한 양으로 존재할 212Pb 때문에 224Ra이 예컨대, 골격 전이들에 대항한 암 치료에 덜 유용하게 고려되어 왔기 때문에 이 발견은 중요하다.
여기에 기재된 신규 약학적 용액들에 의하여 224Ra가 뼈 및 뼈 전이들을 타겟으로 하는 것이 가능하게 되는 반면, 212Pb는 사용되는 킬레이트-항체 콘쥬게이트에 의존하여 순환 종양 세포들을 타겟팅하도록 만들어질 수 있다. 약학적 용액은 골격 전이들이 유래하는 일차 종양에 따라 "테일러(taylor) 메이드(made)"될 수 있다. 예컨대, 전립선-, 유방-, 폐- , 뼈-, 신장-, 갑상선- 및 다발성 골수종 암들에서 발현되는 다른 항원들에 대한 선택도를 갖는 몇몇 항체들이 존재한다.
이와 같이, 본 발명의 또다른 측면은 224Ra를 포함하는 용액과 킬레이트 표지된 단백질 또는 펩타이드의 혼합을 포함하는 단백질-복합체 또는 펩타이드-복합체를 포함하는 224Ra 용액을 제공하는 방법에 대한 것이다.
이와 같이, 여기에 기재된 신규 방법은 EDTMP 또는 유사한 것과 결합될 때 순수한 뼈-추구자로서, 또는 환자들이 측정가능한 CTC를 갖고 있거나, 또는 이렇게 의심될 때 뼈 전이들 및 CTC의 또는 연조직 전이들의 치료의 조합으로서 아용될 수 있고, 이로써 뼈 관련 질병에 대항한 알파 약들에 새로운 차원, 즉, 골격 또는 연조직들에서 살아있는 CTC의 정착을 방지하는 추가적인 예방 활성, 을 더한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 방사성 의약품 용액을 제공하는 방법에 대한 것이고, 그 방법은:
a)
224Ra 및 212Pb의 양이 방사 평형인, 첫 번째 조성물을 제공하는 단계;
b)
아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제를 포함하고, 이때 착화제는 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화할 수 있고, 그리고 이때 착화제는 224Ra를 복합체화하지 않는, 두 번째 조성물을 제공하는 단계; 및
c)
첫 번째 조성물 및 두 번째 조성물을 혼합하여, 이로써 본 발명에 따른 약학적 용액을 제공하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 첫 번째 및 두 번째 조성물들은 액체 용액들이다.
한 예에서, 첫 번째 조성물에서 212Pb 및 224Ra 사이의 활성(activity) 비율(ratio) (Bq)은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3와 같은, 또는 0.9 - 1.15와 같은 0.5 및 2 사이이다.
한 예에서, 상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 예에서, 상기 혼합 단계 c)는 30분 내지 5 시간과 같은 의약으로서의 사용 1 분 내지 12시간 전에 발생한다.
신규 및 놀라운 발견들은 하기와 같다:
1. 사용 전 정제할 필요 없이 인 시츄(in situ)로 212Pb 및/또는 212Bi을 복합체화하는 동안(complexing), 라듐 용액들이 라듐의 감소된 뼈 흡수를 야기하고 라듐의 복합체화를 야기하는 것 없이 복합체(complex) 콘쥬게이트된 항체들 또는 복합체화되는(complexing) 포스포네이트들과 컨디셔닝될 수 있다.
2. 수송 및 저장 동안 생산되는 딸 핵종들은 효과적으로 복합체화되어 개선된 딸 핵종 물성들을 갖는 라듐 용액을 인 시츄로 만들 수 있다.
224Ra 용액은 며칠 동안 저장 또는 운송될 수 있고, 그런데도 만들어지는 212Pb의 주요 부분은 첨가되는 착화제의 양에 의존하여, 즉, 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 그리고 더욱 바람직하게는 95-100%로 복합체화될 수 있다
이것은, 그것이 하기 실시예들에 보여지는 대로 존재하는 라듐 제제들에 비교하여 비-타겟 비율들로 더 나은 전체적인 타겟을 갖는 방사성 의약품을 주고, 며칠 동안 운송되고 저장되는 224Ra 용액들의 사용을 가능하게 하기 때문에 중요하다. 정말 그것은 Altmann Terapie의 방법에서와 같이 몇 시간만의 유통기한을 갖는 막 제조된 224Ra 용액들의 이용을 배제하는 것을 가르치는데, 이는 그것이, 투여되는 방사성 의약품 용액에서 224Ra 및 212Pb 사이의 재현가능하고 정의된 비율을 얻기 위하여, 평형 또는 평형에 근접하게, 즉, 적어도 하루 이상, 도달하였기 때문이다.
우리는 또한 포스포네이트들 외 다른 복합체들이 라듐에 크게 영향을 미치지 않고 라듐 용액들에서 인 시츄로 딸 핵종으로 표지될 수 있다는 것을 확인하였는데, 예컨대, 킬레이트-항체 콘쥬게이트들은 라듐 용액에 첨가되었고, 라듐의 화학적 온전성의 중요한 보존을 갖고 딸 핵종의 적절한 표지를 보였고, 이와 같이, 이로써, 하나 이상의 딸 핵종들이, 예컨대, 순환 종양 세포들 등 상 종양 세포 항원을 타겟팅하는 딸 핵종들과 킬레이트 복합체(complex) 및 골격 질환을 타겟팅하는 라듐인, 이중특이적 타겟팅 물성들을 갖는 약학적 용액을 만드는 종양-추구 분자들에 복합체화되는, 라듐 용액을 갖는 것이 가능하다. 특별한 예로서, 하나의 딸 핵종은 단일클론 항체에 복합체화될 수 있고 다른 하나는 포스포네이트에 될 수 있다.
현재 발명의 특별 예에서, 단백질 또는 펩타이드, 우선적으로 단일클론 항체에 콘쥬게이트된 TCMC를 포함하는 라듐을 갖는 용액이고, 이로써 항체는 유방-, 전립선-, 폐-, 신장-, 뼈- 또는 다발성 골수종 암 세포들 상 항원을 타겟팅한다. 만약 몇 분 내지 며칠 놓아두면, 만들어진 212Pb는 주로 TCMC-항체 콘쥬게이트에 결합할 것이다. 이러한 용액이 암 환자에게 주사될 때, 224Ra는 뼈 표면에서 그리고 골격에서 종양 세포들을 죽임으로써 파괴로부터 뼈를 보호할 것이고, 212Pb 표지된 항체는 라듐 방사선으로부터의 범위 외의 순환 세포들을 죽일 것이다. 이와 같이, 전에 원하지 않은 생체내 분포를 갖는 유리(free) 딸 핵종들의 문제였던 것이 현재 발명의 사용에 의한 224Ra 시리즈에 이점으로 만들어진다. 타겟으로서 내면화하는(internalizing) 항원들을 사용하는 것이 특히 매력적인데, 이는 212Pb-콘쥬게이트들이 이러한 조건들 하 알파-방사체들에 대한 생체내 제조자로서 특히 효과적이고, 이로써 이로써 알파 방출 212Bi 딸이 타겟 세포들에 포함되기 때문이다 (Boudousq et al., 2013). 한 예에서, 방사성 의약품 제품은 예컨대, 주사기를 갖는 용액의 회수를 위한 격막을 가진 바이알에서 사용할 준비가 되어, 또는 사용할 준비가 된 미리채워진 주사기(syringe)로서, 운송된다. 두 번째 예에서, 제품은 224Ra 용액을 갖는 바이알, 킬레이터의 용액을 갖는 두 번째 바이알 및 선택적으로 농도 및/또는 pH 등의 조정을 위한 제제 버퍼와 함께 세 번째 용액으로 구성되는 키트 형식으로 운송될 수 있다. 이로써 그것이 포스포네이트, 킬레이터-항체 콘쥬게이트 또는 유사한 것인, 킬레이터가 Ra 용액에 첨가되고, 제품이, 필요하면, 제제 버퍼가 첨가되고 환자에게 투여되기 몇 분 내지 시간, 가장 바람직하게는 5-60 분 전에 혼합된다.
실시예들
실시예
1.
여러가지
시간 포인트들에서
224
Ra
붕괴로부터
212
Pb
딸 핵종 수준의 계산
배경
순수한 224Ra 방사성 의약품의 제조 후 생산되는 212Pb는 문제일 수 있는데, 이는 그것이 어미 핵종과 비교하여 다르고 바람직하지 않은 물성들을 갖기 때문이다. 예컨대, 라듐이 뼈 및 뼈 전이들을 타겟으로 할 수 있으나, 납 자손은 조혈 세포들 및 조직들 그리고 신장들에서 바람직하지 않은 축적을 갖는다.
방법
순수한 224Ra 소스(source)로부터 212Pb의 내성장(ingrowth)은 일반적인 활성 계산기를 이용하여 계산되었다.
결과들
도 5는 순수한 224Ra 약학적 용액의 생산 및 가스 기밀 용기에서 보관 후 여러가지 시간 포인트들에서 212Pb의 양을 보여준다.
결론
데이터들은 상당량의 딸 핵종이 상대적으로 짧은 기간 내에 존재하는 것을 보여주는데, 이는 잠재적인 중앙집중화된 생산 및 224Ra 기반의 방사성 의약품들의 공급을 복잡하게 만든다. 그렇지만 용액에서 212Pb의 224Ra에 대한 비율이 36 시간 후 1에 도달하고, 그 후 점차적으로 약 1.1로 점차 증가하며, 완전한 붕괴까지 남은 시간 동안 그대로 있다는 것이 주목할만 하다.
실시예
2: 방사성 핵종들의 준비 및 방사성 샘플들의 집계
다음과 같이, 용제의 증발 등을 포함하는 농축된 방사성 제제들과 하는 모든 작업은 글로브 박스에서 수행되었다. 1 M HNO3에서 228Th의 소스는 상업적 공급자로부터 수득되었다. Ac-수지는 미리 포장된 카트리지의 형태로 Eichrom Technologies LLC (Lisle, IL, USA)로부터 수득되었다.
더 작은 부피의 용제를 사용하기 위하여, 카트리지 (카트리지 1) 내 약 삼십 퍼센트의 물질들이 추출되었고 1 ml 여과 칼럼에 의하여 만들어진 더 작은 칼럼(카트리지 2)에서 재포장되었다 (Isolute SPE, Biotage AB, Uppsala, Sweden). 원래 카트리지 함량의 20%를 나타낸는 슬러리가 500 마이크로리트(mikroliter) 1 M HNO3에서 228Th를 고정시키기 위하여 사용되었는데, 이것은 500 마이크로리터(microliter)의 1 M HCl이 첨가되고 바이알을 흔듬으로써 적어도 4 시간 동안 배양 (4 ml 바이알, E-C 샘플, Wheaton, Millville, NJ, USA)된 것이다. 카트리지 2는 적은 양의 (약 0.1 ml) Ac-수지가 첨가되었다. 그 후, 슬러리는 채집(catcher) 층으로서 미리 채워진(prefilled) 물질을 이용하여 카트리지 2에 추가될 수 있다. 라듐은 2 ml의 1 M HCl에서 카르티지 2로부터 용출될 수 있다. 2 ml 라듐 용액은, 히터 블럭(heater block)을 이용하고, 그리고 바이알 상 고무/테플론 격막에서 테플론(Teflon) 튜브 입구 및 출구를 통한 N2 가스로 바이알을 씻어 보내고, 그리고 N2-가스 스트림에 의하여 포화된 NaOH의 비커 내로 산 증기를 이끔으로써, 증발되어 건조되었다.
잔여물은 0.5 ml 1 M HNO3에서 용해되었고(resolve), 약 250 mg Dowex 이온 교환기로 채워진 1 ml Isolute 칼럼으로 구성된 카트리지 3 에 로딩되었다. 카트리지 3은 212Pb을 제거한 7 ml 1 M HNO3으로, 그리고 최종적으로 3-4 ml 8 M HNO3으로 세척되어 224Ra을 용출시켰다. 224Ra 용출액은 히터 블럭 및 N2-가스의 흐름을 이용하여 건조까지 증발되었고, 잔여물은 0.1 M HCl에서 용해될 수 있었다. 보통, 228Th 소스 내 존재하는 224Ra의 70% 이상이 기재된 방법들을 이용하여 추출되고 정제될 수 있다.
방사성 샘플들이 Cobra II Autogamma 계측기에서 계산되었다 (Packard Instruments, Downer Grove, IL, USA). 228Th 소스로부터 224Ra의 추출 동안 CRC-25R 투여량 눈금측정기(dose calibrator) (Capintec Inc., Ramsey, NJ, USA)가 사용되었다.
샘플들에서 실시간으로 224Ra, 212Pb 및 212Bi의 분포를 결정하기 위하여, 액체 질소로 냉각된 HPGe 탐지기 (GWC6021, Canberra Industries, Meriden CT, USA)가 사용되었다. 이것은 DSA 1000 디지털 신호 분석기 및 Genie 2000 소프트웨어 (Canberra)와 결합되었다.
실시예
3: 방사 평형이 도달되기 전
212
Pb
/
224
Ra
혼합물에서
212
Pb에
대한 정계 수율(net count rate)의 결정
3일보다 많은 이후, 즉, "평형", 샘플은 실용적인 용도를 위하여 1.1 배 212Pb vs 224Ra을 가질 것이다.
212Pb가 평형보다 더 높거나 또는 더 낮거나에 관계없이, 과잉 212Pb가 99%까지 감소하고 224Ra로부터 212Pb의 내성장(ingrowth)이 실질적으로 완전한 vs. "평형"이기 때문에 3일후에 이것이 도달하는 것으로 추정될 수 있다.
70-80 KeV으로부터의 계수 창 셋팅으로 하는 Cobra II Autogamma 계측기를 이용하는 것은 224Ra 시리즈에서 다른 방사성 핵종들로부터 매우 적은 기여도를 갖는 212Pb를 주로 준다. 초기 212Pb이 사라지고 224Ra 및 212Pb 사이의 평형이 도달될 때 (거의 3일 후) 라듐-224는 간접적으로 계산되어야 한다. 이 간접적인 계산은 샘플이 상대적으로 가스 기밀 용기들에서 보관될 것을 요구하는데, 그렇지 않으면 220Rn가 도달되는 212Pb 및 224Ra 사이의 1.1의 방사성 핵종 평형을 방지하는 것을 피할 수 있기 때문이다.
샘플링 및 계산이 얼마 후 분리될 수 있기 때문에 212Pb에 대한 정계 수율(net count rate)은 샘플링 시 212Pb 정계 수율을 결정하기 위하여 붕괴를 위하여 조정될 수 있다.
실시예
4:
박층
크로마토그래피 분석들
박층(Thin layer) 크로마토그래피(chromatography) (TLC)가 크로마토그래피 스트립들(strips)을 이용하여 수행되었다 (model # 150-772, Biodex Medical Systems Inc, Shirley, NY, USA). 약 0.5 ml의 0.9% NaCl을 가진 작은 비커가 소량의 샘플이 담긴 스트립들을 놓는데 사용되었다. 스트립으로 보통 1-4 μl의 샘플이 스트립 바닥 위에 거의 10%에서 첨가되었다. 용제 프론트(front)가 스트립 위에서 약 20%까지 제거된 후, 스트립은 반으로 절단되고 각 반쪽은 계산을 위하여 5 ml 테스트 튜브에 놓여졌다. 이 시스템에서 방사선표지된 항체 및 유리(free) 방사성 핵종은 하단부로부터 이동하지 않는 반면, EDTA와 복합체화된 방사성 핵종은 상단부로 이동한다. NaOH로 거의 pH 7로 조정되는 DPBS에서 5 mM EDTA 및 7.5% 인간 혈청 알부민으로 구성된 제제(formulation) 버퍼(buffer) (FB)가 유리 방사성 핵종을 결정하기 위하여 스트립들로 적용되기 전 적어도 5 분 동안 항체 콘쥬게이트들과 비율 2:1로 혼합되었다.
EDTMP의 분석이 제제 버퍼 (FB) 없이 이루어졌다 (도 6A). 방사성 핵종의 EDTMP으로 표지하는 것이 스트립들의 상단부로 이동의 양에 의하여 측정되었다. DOTMP는 이 시스템으로 저조하게 이동하였고 그러므로 이들 용액들은 스트립의 상단부에서 유리 방사성 핵종을 측정하기 위하여 FB로 처리되어야 한다 (도 6A).
결론
거의 0.011 - 0.012 mM의 보통 양의 EDTMP 및 DOTMP이 224Ra 용액에서 거의 3.3 mM의 높은 양의 EDTA처럼 유사한 방식으로 212Pb와 복합체화할 수 있다는 것이 박층 분석으로부터 보여진다.
실시예
5:
224
Ra
용액들에서
212
Pb의
인
시츄
킬레이트화
0.1 M HCl에서 224Ra 용액들은 처음에 1 M NaOH으로 중화되었고 그리고 EDTMP가 중성에서 약간 미만의 pH를 얻기 위하여 용액에 첨가되었다. 후자의 실험들에서, 0.1 M HCl 및 5 M 아세트산 암모늄에서 224Ra의 10:1 비율이 킬레이터들의 첨가 전에 사용되었고, 반응들을 위하여 5.5 - 7 의 pH 범위를 야기하였다. 실온에서, 30 분 내지 며칠의 반응 시간들이 반응 용액들에서 약 4-8 mg/ml EDTMP의 농도들이 사용될 때 (TLC에 따른 보통 90% 초과의) 좋은 표지 수율로 EDTMP로 테스트되었다. 이와 같이, EDTMP는 224Ra 용액들에서 인 시츄 212Pb에 대한 좋은 제거제로 보인다. DOTMP에 대하여 말하자면, 표지는 약 1 시간의 반응 시간 및 실온에서 7 mg/ml 동안 약 70% 표지로 덜 효과적이었다. DOTMP의 표지 수율은 킬레이터 농도 또는 반응 시간 등을 조정함으로써 개선될 수 있다. EDTMP 및 아세트산 암모늄 버퍼들을 이용한 그 다음의 실험들이 박층 크로마토그래피에 의하여 결정된 대로 pH 5.5 내지 7의 라듐 용액들에서도 212Pb로 좋은 표지를 보였다는 것을 주목하여야 한다 (도 6A).
장기 제거가 실온에서 7일 동안 아세트산 암모늄으로 약 pH 6으로 버퍼된 (거의 6 mg/ml) EDTMP으로 224Ra 용액을 남김으로써 테스트되었다. 212Pb 분포 프로파일의 분석이 기재된 대로 TLC의 사용에 의하여 수행되었다.
결과들
적어도 93%의 활성이 7일 후 EDTMP 관련 활성에 대응하는 TLC-스트립의 상단부에서 발견되었다.
결론
EDTMP에 의하여 224Ra 용액에서 인 시츄로 만들어지는 212Pb를 효과적으로 킬레이트화하는 것이 가능하다. 이런 식으로, 인 시츄로 212Pb을 제거하는 뼈-추구하는 킬레이터로 224Ra 용액들을 사용할 준비가 되도록 준비하여, 뼈를 타겟으로 하는 방사성 의약품으로서 사용을 위한 개선된 유통 기한을 갖는 224Ra 용액을 수득하는 것이 가능하다.
대체로서, 표지 키트가 사용되어, 이로써 EDTMP가 투여 몇 분 내지 몇 시간 전에 며칠 된 224Ra 용액들에 첨가될 수 있다. 키트가 224Ra의 생산일 일주일 후보다 더 며칠 전 224Ra 용액들에 대하여 사용하기에 매우 단순할 수 있기 때문에, 이러한 표지 키트는 또한 224Ra의 중앙집중화된 생산을 가능하게 할 것이다.
0.5 M 아세트산 암모늄 및 0.1 M HCl에서 8일 된 224Ra 용액으로 한 실험에서, 약 7 mg/ml의 농도로 EDTMP가 첨가되었다. 실온에서 10 분 및 1 시간 있은 후, TLC 분석들은 212Pb의 각각 91% 및 93%가 EDTMP와 관련되었다는 것을 보여주었다.
4 개월까지의 EDTMP 용액들이 테스트되었고 기능적이라는 것이 확인되었는데, 이와 같이 EDTMP는 키트 방식으로 사용되기에 아주 적합한 것으로 보인다.
실시예
6:
EDTMP와
그리고
EDTMP
없이 상당량의
212
Pb으로
224
Ra의
마우스들에서의
생체내분포
배경
주된 목적은 EDTMP와 또는 EDTMP 없이 주입된 방사성 핵종들의 생체내 분포를 연구하는 것이다. 딸 방사성 핵종들과 평형인 224Ra의 EDTMP 함유- 및 식염수 대조군 용액이 각각 사용되었다.
물질들 및 방법들: 동물 실험들이 과학적 목적으로 사용되는 동물들을 위한 유럽 규제들에 따라 수행되었다. 누드 마우스들은 완전히 성장하였으며 6 개월 초과의 연령이었다. 224Ra를 포함하는 3 일된 0.1 M HCl 용액이 둘로 나뉘었다. 한 부분은 ml 당 5 mg EDTMP의 최종 농도로, pH를 거의 8로 조정하기 위하여 1 M NaOH 및 EDMP 이 첨가되었다 (용액 A). 다른 부분은 거의 pH 7로 1 M NaOH에 의하여 조정되었다 (용액 B). 각 용액은 Supor 막과 13 mm 0.2 μm Acrodisc 흡입기(syringe) 필터를 통하여 멸균 여과되었다 (Pall Life Science, Port Washington, NY, USA). 그 후 거의 20 kBq의 224Ra으로 100 μl이 각 마우스들에 꼬리 혈관 주사로 투여되었다.
결과들
도 3A 및 3B에서 보이듯이, EDTMP이 첨가될 때 212Pb 분포에서 중요한 개선이 있었다. 뼈 타겟팅이 유리 212Pb와 유사한 반면, 연조직 및 혈액 흡수는 상당히 감소되었다. 이와 같이, 뼈의 연조직에 대한 비율들은 224Ra 용액에 EDTMP를 첨가함으로써 212Pb에 대하여 매우 개선되었다. 도 3A 및 3B에 나타난 바와 같이 EDTMP을 첨가할 때 224Ra 분포에 중요한 변화는 없다.
결론
224Ra 용액들에 EDTMP의 첨가는 224Ra 생체내 분포에 중요한 변화 없이, 212Pb 생체내 분포를 개선시킨다.
실시예
7:
224
Ra
용액에서 인
시츄
212
Pb로
킬레이터
-
콘쥬게이트된
항체의 표지
배경
방사성 의약품이 중앙집중된 생산 단위로 생산되고 최종 사용자에게로 운송될 수 있다는 것은 로지스틱(logistic) 관점에서 유리하다. 만들어지는 212Pb는 224Ra이 사용될 때 유리 212Pb의 주입을 최소화하기 위하여 킬레이터에 의하여 제거되어야 한다.
방법들
224Ra이 실시예 2에 기재된 대로 생산되고 정제되었다. TCMC- 및 DOTA-표지된 단일클론 항체들이 원심분리 농축기로 정제된 항체들을 이용함으로써 제조되었고 (Vivaspin 4 또는 20, 50 000 MWCO, Sartorius Stedim, Goettingen, Germany) 150 mM 탄산염 버퍼, pH 8.5-9에 첨가되었다. 항체는 보통 20-30 mg/ml의 농도를 가졌고 각각 1:9 또는 1:5의 항체의 킬레이터에 대한 비율들을 이용하여 p-SCN-Bn-TCMC 또는 p-SCN-Bn-DOTA에 첨가되었다 (Macrocyclics Inc, Dallas, Tx, USA). 실온에서 적어도 두 시간 배양 후 반응이 탄산염 버퍼 (pH 거의 8.5)에 0.1 M 글라이신을 첨가함으로써 종료되었고, 원심분리 농축기 (Vivaspin)를 이용하여 0.9% NaCl으로 버퍼 교환 및 정제 전 10분 동안 추가의 배양이 이어졌다. 0.9% NaCl에서 15-35 mg/ml의 킬레이터-항체 농도들이 스톡(stock) 용액들로 사용되었다.
2 ml Eppendorf 튜브에 보통 0.1 M HCl의 224Ra 40 μl, 5 M 아세트산 암모늄 5 μl, 0.9 % 염화나트륨의 TCMC- 또는 DOTA-표지된 항체 5-10 μl, (15-30 mg/ml)이 첨가되었다. 이 방법은 트라스투주맙 (Herceptin), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab), 및 OI-3 쥐(murine) 단일클론 항체의 것들을 포함하는 4 개의 다른 항체 콘쥬게이트들에 대하여 테스트되었다. pH가 pH 페이퍼 상 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany로부터 No 1.09564.0003 및 1.09556.003) 1 μl을 적용하고 색을 읽음으로써 5.4-6.0 범위에서 결정되었다.
일부 실험들에서는 항체가 TCMC 또는 DOTA을 포함하지 않는 것을 제외하면 동일한 성분들을 가진 대조군 용액이 동일 조건들 하 동시에 반응되었다. 30 및 100 분 후, 5 μl이 회수되었고 DPBS에서 5 mM EDTA 및 7.5 % 인간 혈청 알부민로 구성되는 제제 버퍼 (FB) 10 μl과 혼합되었다. 적어도 10 분 후 1-4 μl 의 산물/FB 혼합물이 회수되었고 박층 크로마토그래피 스트립 (Biodex) 상에 위치되었다. 동일한 절차가 대조군 용액으로 수행되었다. 스트립들은 0.9% NaCl 용액에서 용출되었고, 용제 프론트가 거의 꼭대기에 도달했을 때, 스트립이 제거되고, 반으로 절단되고, 바닥 및 윗 부분이 (전술한 대로) Cobra II 감마 계측기 상 분리되어 계산되었다.
결과들
박층 프로파일이 도 6B에 나타나 있다. 보통 90% 넘는 활성이 TCMC- 및 DOTA-항체 콘쥬게이트에 대하여 박층 스트립의 바닥 반쪽에서 발견되었다. EDTA과 제제 버퍼 (FB)이 포함된 대조군에서 (도 6A,), 보통 97%를 넘는 활성이 스트립의 윗쪽 반에서 발견되었는데, 이는 212Pb가 EDTA에 의하여 복합체화되도록 유리되었다는 것을 의미한다. 이것은 TCMC- 및 DOTA-콘쥬게이트된 항체들 둘다가 224Ra 용액에서 212Pb에 대하여 효과적인 제거자일 수 있다는 것을 보여준다. 결론적으로 224Ra 용액 내 212Pb을 제거하기 위하여 TCMC 또는 DOTA-항체 콘쥬게이트를 이용하는 것이 가능하고, 이로써 이중 타겟팅 물성, 즉, 뼈 추구 224Ra 및 항체 추구 212Pb 콘주게이트를 갖는 약학적 용액 의 생산을 가능하게 한다.
후속 실험에서, (약 1.5 mg/ml으로) TCMC-표지된 chOI-3 (키메라 OI-3) 단일클론 항체 콘쥬게이트 첨가된 224Ra 용액이 아세트산 암모늄으로 약 pH 5.5로 버퍼되었고 실온에서 7일 동안 유지되었다. 그 후 샘플들이 회수되었고 (기재된 대로) 제제 버퍼로 1:2로 혼합되었고 5 분 이상 후 기재된 대로 TLC 스트립들 상에 적용되었다. 평균 95.6%이 단백질과 (스트립의 아래쪽 반)으로 유지되었다는 것이 발견되었다.
결론들
212Pb는 TCMC-표지된 항체에 의하여 며칠 동안 224Ra 용액에서 인 시츄로 효과적으로 제거/복합체화된다. 이와 같이, 이것은 며칠 동안의 보관 및 운송을 요구하는 중앙집중화된 생산이 킬레이트-항체 콘쥬게이트로 224Ra 용액들에 대하여 가능하다는 것을 보여주었다.
실시예
8:
224
Ra로
혼합물에서
방사선표지된
단일클론 항체로 세포 결합 실험
배경
인간 골육종 세포주 OHS는 Her-2 (상대적으로 약함) 및 MUC-18 (보통)를 발현시킨다. 그것들은 그러므로 Her-2 및 MUC-18에 각각 대항하는 킬레이터 콘쥬게이트된 트라스투주맙 및 chOI-3 항체들의 세포-결합 부분을 평가하는데 사용되었다. 라듐-224이 0.1 M HCl에 용해되었고 212Pb 및 212Bi의 평행에 도달할 때까지 이틀 동안 놓아두어졌다. pH를 조정하기 위하여, 금속이 없는 물 내 12 μl의 5 M 아세트산 암모늄이 0.1 M HCl 내 224Ra 100 μl에 첨가되었고 그 후 200 μg의 TCMC-표지된 트라스투주맙이 첨가되었다. 30 분 후 박층 크로마토그래피로 킬레이터에 의하여 90%를 넘는 212Pb가 제거되었다는 것이 확인되었다. 반응 혼합물은 13 mm 흡입기 필터를 이용하여 멸균 여과되었고 산물은 0.5% BSA으로 0.2 ml의 DPBS 내 거의 1000만 세포들을 이용하여 세포 결합에 대하여 테스트되었다. 세포들은 (비특이적 결합을 측정하기 위하여) 15 분 동안 동일한 항체 20 μg으로 배양에 의하여 차단되거나 또는 각 튜브에 방사성 핵종과 혼합된 약 10 ng의 킬레이트-항체 콘쥬게이트로 반응 용액을 첨가하기 전에 차단되지 않은 상태로 놓아두어졌다. 1 시간의 배양 후, 튜브들은 추가된 활성을 측정하기 위하여 Cobra II 감마 계측기 상에서 계산되었다. 그 후 세포들은 월믹싱(whirlmixing), 원심분리 및 상청액의 제거에 의하여 0.5 ml DPBS/0.5% BSA 으로 삼 회 세척되었고 그 다음에 튜브들에서 세포 결합된 활성이 측정되었다. 세포 결합된 항체 콘쥬게이트의 퍼센트는 첨가된 활성 곱하기 100에 의하여 나뉘어진 세척 후 결합된 것으로 결정되었다.
결과들
붕괴에 대하여 수정되고 방사화학적 순도 및 비특이적 결합이 빼진 때, 212Pb-표지된 항체들의 64.3 -72.2%가 세포들에 특이적으로 결합되었다는 것이 발견되었다. 이 원 포인트 분석에서, 이것은 224Ra 용액들에서 인 시츄로 생산된 212Pb-항체 콘쥬게이트의 관련된 타겟팅 물성들을 가리킨다.
결론
관련된 종양 타겟팅 물성들을 갖는 212Pb-표지된 콘쥬게이트들이 224Ra 용액들에서 인 시츄로 생산될 수 있다는 것이 보여진다.
실시예
9:
TCMC
-표지된 단일클론 항체로
224
Ra
/
212
Pb의
마우스들에서
생체내
분포
배경
224Ra/212Pb 용액들이 골격 타겟되고 종양 세포 타겟된 공동(co)-치료법을 준비하는데 사용될 수 있을지 여부를 연구하는 것
물질들 및 방법들:
실시예 6에서 기재된 대로 하루 된 224Ra 용액이 실시예 7에서와 동일한 방법으로 NaOH, 5 M 아세트산 암모늄 및 TCMC-표지된 트라스투주맙에 첨가되었고 하룻밤 놓아두었다. 용액은 금속이 없는 물에 1:1 비율로 첨가되었고, Supor 막으로 13 mm 0.2 μm Acrodisc 흡입기 필터 (Pall Life Science, Port Washington, NY, USA)를 이용하여 멸균 여과되었다. 224Ra 용액 내 212Pb-표지된 항체 요소의 세포 결합 능력이 실시예 8에서와 같이 확인되었다. 동물실험들이 과학적 목적들을 위하여 사용되는 동물들에 대한 유럽 규제에 따라 수행되었다. 동물들이 안락사되었고 그것들이 해부되기 전 심장에서 혈액이 뽑아졌다. 소변, 혈액 및 조직 샘플들이 5 ml 튜브들에 위치되었다. 정확한 샘플 중량을 측정하기 위하여 튜브들의 중량들이 샘플들의 첨가 전후에 측정되었다. 방사능 함량이 Cobra 감마 계측기에서 측정되었다. 샘플들이 해부 직후 및 각각 212Pb 및 224Ra 함량을 결정하기 위하여 방사 평형에 도달될 때 3-4일 후 다시 계산되었다.
결과들
생체내분포 프로파일들이 도 3C에 보여진다. 212Pb는 방사선표지된 항체에 대하여 예상된 대로의 분포 프로파일, 즉, 대퇴골 및 두개골(scull)에서 낮은 활성 그리고 혈액 및 혈액이 풍부한 조직들에서 높은 활성을 보였다. 유리 212Pb (도 3 A)와 비교하여, TCMC- 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)) 콘쥬게이트된 212Pb이 대퇴골 및 두개골에서 상당히 덜한 흡수를 가진 반면, 혈액 및 혈액이 풍부한 기관들에서 활성 수준은 더 높았다. 분포의 질은 유리 212Pb 및 212Pb-TCMC-헤르셉틴에 대한 혈액에서 달랐는데, 이는 후자의 것이 느린 혈액 없애기(clearance)로 순환하지만 유리 212Pb와 같이 혈액 세포들에서 뺏어가지지(taken up) 않기 때문이다. 224Ra는 대퇴골 및 두개골에서 높은 흡수를 그리고 혈액에서 낮은 흡수를 보였고 킬레이터가 없는 라듐 용액의 생체내 분포에서 발견된 것과 매우 유사하였다 (도 3A).
도 7에서, 224Ra 용액들 내 212Pb, 212PB-EDTMP 및 212Pb-TCMC-트라스투주맙에 대한 뼈 vs. 혈액 및 뼈 vs. 신장에 대한 흡수 비율들이 제시된다. 그 비율들은 착화되지 않은 212Pb과 비교하여 212Pb-EDTMP에 대한 개선된 뼈의 혈액에 대한 그리고 뼈의 신장에 대한 비율들을 보여준다. 그러나 212Pb-TCMC-헤르셉틴에 대하여, 뼈의 혈액에 대한 비율들은 유리 212Pb에 대한 것보다 더 낮았다. 마크로분자 크기의 단일클론 항체들이 가장 작은 분자량 화합물들과 비교하여 혈액으로부터 천천히 치워지기 때문으로 예상된다. 이것은 혈액에서 증가된 잔류 시간이 순환에서 세포들을 타겟으로 하기 위한 결합 가능성을 증강시키기 때문에 순환 종양 세포들을 타겟팅할 때 유리할 수 있다. 세포 관련- vs. 자유롭게 순환하는 방사성 핵종에 대한 DNA에 대한 짧은 근접 때문에, 짧은 방사선 범위 알파 입자들 동안 세포 결합된 방사성 핵종의 효과가 순환 방사성 핵종의 그것보다 훨씬 강할 수 있다는 것에 또한 주목하여야 한다.
결론
킬레이터 표지된 단일클론 항체는 두 개의 방사성 핵종들을 포함하는 방사성 의약품 용액들에서 224Ra의 뼈 추구 물성들을 감소시키지 않고 212Pb을 효과적으로 제거할 수 있다. 이와 같이, 그것은 용액들에 대하여 착화제들을 첨가함으로써 224Ra/212Pb의 이중 타겟팅 물성들을 얻는 가능성을 보여주며, 이로써 방사성 의약품 용액의 치료적 잠재성을 강하게 하고, 조혈 세포들 및 조직들에서 212Pb의 원하지 않은 가능한 흡수를 감소시키고, 반면 224Ra의 뼈 추구 물성을 유지한다.
실시예
10: 방사선 분해를 피하기 위한
키트
시스템
알파-방사선조사의 매우 국소화된 특성 때문에 방사선분해는 잠재적 문재로서 고려되어야 하고, 방사성 의약품은 이것을 최소화하도록 설계되어야 한다. 업계에 알려진 지식에 따라 방사선표지된 항체들은 방사선분해에 민감하고 그러므로 키트 시스템은 212Pb를 제거하기 위한 킬레이터 콘쥬게이트된 항체들과 결합되는 224Ra 용액들에 대하여 유리할 수 있다. 224Ra가 자손들과 평형일 때 그것은 완전한 시리즈의 붕괴 당 거의 28 MeV을 생산한다. 이와 같이 1 MBq/ml의 용액은 N = A/λ = 106 s-1 /(0.693/[3.64 × 24 × 3600 s]) = 224Ra의 4.53 × 1011 원자들을 포함하고, 이때 N은 원자들의 수이고 A는 Bq로 나타낸 활성이고 λ는 ln2/t1/2와 동일한 붕괴 상수이고 t1/2 는 224Ra에 대한 반감기이다.
방사선량, D는 질량(mass) 당 에너지, 즉 SI-단위들에서 J/kg로 정의된다.
수성 용액 1 ml에서 224Ra 1 MBq의 완전한 붕괴에 대하여 그것은 D = (4.53 × 1011 × 28 MeV × 1.6 × 10-13 J/MeV)/10-3 kg = 2029 Gy에 해당하고, 즉, 3.64 일의 한 반감기에서, 딸들의 평형에서 224Ra의 1 MBq/ml의 용액은 약 1 kGy의 자기조사에 노출될 것이다. 단일클론 항체의 경우, 방사선분해 때문에 감소된 결합 물성들을 피하기 위하여 0.5 kGy 미만으로 방사성 의약품 용액의 자가 투여량을 유지하는 것이 보통 바람직하다.
이와 같이, 이에 의하여 예컨대, 제품이 환자에게 투여되기 몇 시간 내지 몇 분 전 (딸들을 포함하는) 224Ra 용액을 포함하는 바이알에 주사기(syringe)에 의하여, 킬레이터 콘쥬게이트된 항체가 추가되는, 키트 시스템이 긴 거리 배송 동안 적합한 자손들을 갖는224Ra의 농축 용액들에 대하여 권고된다.
7일 된 224Ra 용액에서 TCMC-단일클론 항체 콘쥬게이트로 212Pb을 제거하는 실시예. 일주일 전 생산된 224Ra 용액이 각각 약 0.1 ml 및 5.5의 pH 및 최종 부피로 (최종 농도 약 5 mg/ml으로) 10% 아세트산 암모늄 및 TCMC-리툭시맙에 첨가되었다. 18 시간 후 샘플이 회수되었고 기재된 대로 제제 버퍼와 혼합되었다. TLC 분석들은 감마 계산에 의하여 결정된 대로, 즉, TLC 스트립의 아래 반쪽에서 91%의 212Pb 활성이 단백질 결합된 것을 보여주었다. 이것은 킬레이터-표지된 단백질 또는 이와 유사한 것으로 분리된 바이알 및 224Ra 용액을 포함하는 바이알을 갖는 키트가 결합되고 224Ra 생산일 며칠 후 224Ra에서 212Pb를 제거하는데 사용될 수 있으며, 이로써 산물의 반사선분해 분해를 피하기 위하여 짧든 반응 시간들을 이용하여 212Pb 종양-추구 복합체로 224Ra 뼈-추구자를 준비한다는 것을 입증한다.
224Ra 외 시약들이 몇 주 또는 몇 달 동안 그것들의 기능을 잃지 않고 보관될 수 있고, 이런 식으로 그것들이 키트 형식으로 사용하는데 매우 적합하다는 것이 확인되었다.
결론
환자에게 투여 전 항체 콘쥬게이트를 첨가함으로써 방사면역콘쥬게이트의 방사선분해를 피하는 반면, 단순한 키트 방식이 중앙집중 생산된 224Ra에 기초한 뼈 추구 라듐 및 종양 세포 추구 212Pb-항체 콘쥬게이트를 갖는 이중 타겟팅하는 방사성 의약품을 국소적으로 준비하기 위하여 212Pb와 평형인 224Ra 용액들을 이용하는 것을 가능하게 만들고, 며칠까지 걸리는 장거리 운송을 가능하게 할 것이다.
실시예
11: 순환 종양 세포들
순환 종양 세포들은 뼈 또는 연조직들에서 새로운 종양 병변들이 생기게 할 수 있고 여기에 기재된 대로 신규 방사성 의약품 용액에 의하여 다루어질 수 있다.
치료적 224Ra 용액 내 212Pb의 양이 (즉, 224Ra의 그것의 약 1.1 배 평형에서) 대단하지 않다고 주장할 수도 있다. 만약 반감기 차이를 수정하지 않고 환자들에게서 223Ra으로 한 것처럼 224Ra의 유사한 투여량을 추정한다면, 체중 kg 당 대략 150 kBq이 투여량일 것이다. 이것은 단지 예일 뿐이며, 투여량은 부작용들의 어떠한 수준이 허용가능한지 여부 및 질환에 따라 상당히 다를 수 있다.
평형에서 체중 kg 당 150 kBq 평형은 70 kg 환자에서 5 리터 혈액에서 약 11.5 MBq의 212Pb-항체 콘쥬게이트 투여량으로 환산될 것이다. 순환 종양 세포들의 수는 보통 ml 당 10 세포들 보다 적으며, 그러므로 5 l 혈액에서 전체적으로 50 000보다 적은 종양 세포들이 있다. 만약 주입된 212Pb-항체 콘쥬게이트의 100 000 중 1만 종양 세포들에 결합한다면, 이것은 세포 당 결합되는 127 212Pb 원자들에 상응하는 세포당 0.0023 Bq를 의미할 것이고, 이는, 평균 세포 당 25 세포 결합된 212Pb이 세포 군집의 90%를 죽이는 것이 보고되었기 때문에, 매우 파괴적일 것이다.
세포에 결합된 원자들의 수는 타겟 세포들에서 이용가능한 항원들의 수 및 212Pb-콘쥬게이트된 항체의 특이적 활성에 의존할 것이다. 약 37 MBq/mg (1 mCi/mg)의 특이적 활성을 가진 납-212 표지된 TCMC-트라스투주맙이 최근 임상 연구에서 평가되었다.
mg 당 37 MBq의 특이적 활성을 가진 212Pb-표지된 단일클론 항체가 1:1973의 212Pb 원자의 항체 분자에 대한 비율을 가지는데, 이는 극히 일부의 항체 분자들만이 실질적으로 방사선표지된다는 것이다. 세포 당 25 원자들의 212Pb의 90% 세포 죽이기 수준에 도달하기 위하여, 세포 당 49325 항체 분자들에 결합하여야 한다. 이것은 몇몇 종양 관련 항원들이 이것을 초과하는 수준들에서 발현되기 때문에 수득가능하다. 또한 화학적 관점으로부터, 항원 결합 물성들을 잃지 않고 항체 분자 당 보통 1 to 5 킬레이터 단위들을 콘쥬게이트하는 것이 가능하기 때문에 이것이 이치에 맞고, 그러므로 매우 적은 부분의 킬레이트-그룹들이 실제로 방사선표지 동안 그리고 그 후에 212Pb에 의하여 실제로 점유된다.
결론 : 이중 타겟팅하는 224Ra 방사성 의약품에서 212Pb-표지된 항체는 뼈 종양들을 치료하는데 적합한 224Ra 수준들에서 순환 종양 세포들에 대항하여 강한 치료적 잠재성을 갖는 것으로 만들어질 수 있다.
실시예
12 - 마우스들
생체내
연구들
배경
복합체화되지 않은 224Ra 및 뼈-추구 EDTMP-복합체화된 212Pb를 포함하는 조성물의 우수성을 강조하기 위하여, 뼈-추구 212Pb-EDTMP + 224Ra 혼합물 (실시예 12A)의 효과를 보여주는, 그리고 그것과 비교하여 FDA 승인된 약물 Xofigo (223Ra) (실시예 12B)의 효과에 대한 연구가 수행되었다. 실시예들 A 및 B로부터의 데이터들의 비교가 도 8에 나와 있다.
실시예
12A
배경 및 방법들:
뼈-추구 제제들의 항종양 활성이 골격 전이들의 동물 모델에서 테스트될 수 있다. EDTMP (대조군 용액) 및 224Ra + 212Pb-EDTMP (테스트 용액)이 생산되었고 투여 전 후자에서 224Ra 및 212Pb 사이의 평형이 달성될 때까지 보관되었다. 테스트 및 대조군 용액들이 임상시험 수탁기관(contract research organization) (CRO)인 핀란드의 Pharmatest Services Ltd으로 운송되었고, 그것들의 동물 시설에서 테스트되었다. 누드 마우스들에서 유방 암 모델 MDA-MB-231 (SA)이 사용되었다. 이 모델은 뼈 병변 및 골격 전이 때문에 골용해, 그리고 나중에 연조직 전이들에서도 생산하였다. 사 주 내지 오 주 된 암컷 누드 마우스들이 0일에 0.1 ml PBS 내 105 세포들로 접종되었다. 2일 째 체중 25 μg/kg EDTMP 또는 0.9% NaCl이 대조군에 투여되었고, 그리고 212Pb EDTMP-복합체화된 것과 평형인 224Ra의 45, 91 및 179 kBq/kg이 세 개의 처리군들에 투여되었다. 각 그룹은 12 마리 동물들을 가졌다. 동물들은 종양들의 증상 (즉, 양측 하지 마비, 악액질, 20% 이상의 체중 감소 또는 호흡 곤란)이 관찰될 때 희생되었다. 진통제 치료가 필요 시 마지막 연구일 동안 개별적으로 사용되었다.
결과들
대조군들의 동물들은 각각 22 및 23일의 중앙 생존을 보였다. 두 대조군들 사이에 중요한 차이는 없었다. 치료군들은 각각 224Ra/212Pb-EDTMP의 45, 91 및 179 kBq/kg에 대하여 25, 28 및 31 일의 중앙 생존을 보였다. 세 개 치료군들 모두는 대조군들에 비하여 통계적으로 중요한 생명 연장을 가졌다. 마우스들을 희생시킬 때 뼈 부위에서 종양 부담들이 대조군 마우스들에 비하여 224Ra/212Pb-EDTMP 처치된 마우스들에서 상당히 감소되었다. 희생 때 골용해 영역이 EDTMP 대조군에 비하여 91 및 179 kBq/kg 224Ra/212Pb-EDTMP 치료군들에서 상당히 감소되었다.
실시예
12B
동일한 CRO인 핀란드의 Pharmatest Services Ltd는 FDA 승인된 화합물인, 223Ra (Xofigo)의 효과를 연구하기 위하여 누드 마우스들에서 동일한 유방 암 모델 MDA-MB-231 (SA)를 전에 사용하였다. Survival benefit with radium-223 dichloride in a mouse model of breast cancer bone metastasis. Suominen et al., J Natl Cancer Inst, 2013 Jun 19, 105(12):908-16, doi: 10.1093/jnci/djt116, Epub 2013 May 16 참조.
하기를 주목해야 한다: 224Ra (3.6 일) 및 223Ra (11.4 일)의 반감기 차이 때문에, 1 Bq의 223Ra은 1 Bq의 224Ra에 비교하여, 약 3.2 배의 라듐 원자들의 수를 나타낸다.
실시예들 A 및 B로부터의 결과들을 비교할 때 (도 8), 223Ra 원자들의 투여량 (3.6 x 1011)의 24%에 불과한 224Ra 원자들의 투여량 (8.6 x 1010)에도 불구하고, 224Ra + 212Pb-EDTMP (41%)에 의하여 부과되는 생존 이득은 223Ra (43%)에 의하여 부여되는 생존 이득과 유사하였다는 것이 분명하다. 게다가, 유사한 생존 이득이 223Ra (250 kBq/kg)에 비교하여 224Ra/212Pb-EDTMP (179 kBq/kg)의 kBq/kg 측면에서 28% 더 낮은 투여량으로 달성되었다는 것이 주목된다.
게다가, (그것들의 딸 핵종들을 포함하는) 어미 핵종들 223Ra 및 224Ra이 둘 다 완전한 붕괴 동안 28-29 MeV의 방사선을 생산하고 네 개의 알파-입자들을 생산한다는 것이 주목된다. 붕괴 물성들에서 이들 유사성에도 불구하고, Ra 원자들의 수 (원자 투여량) 및 224Ra/212Pb-EDTMP에 대하여 유사한 생존 이익을 생산하기 위하여 요구되는 활성 투여량은 (어미 핵종들이 둘 다 그것들의 딸 핵종들과 평형일 때) 223Ra에 요구되는 것의 각각 24% 및 72% 뿐이다. 그러므로, 224Ra + 212Pb-EDTMP 용액은 예상과 달리 Suominen et al에 의하여 사용된 223Ra 용액과 비교할 때 체중 당 방사능 및 Ra 원자들의 면에서 둘다 훨씬 낮은 투여량에서 높은 항종양 활성을 보였다.
결론
실시예 12에서의 결과들은 223Ra에 비교할 때 72% 만의 방사능 투여량 및 24% 만의 방사성 원자들로 유사한 생존 이익 효과들을 보임으로써, 업계에서 현재 FDA-승인된 금 표준 (Xofigo)에 비교하여 낮은 투여량의 224Ra + 212Pb-EDTMP 으로부터 치료적으로 유망하며 예상외의 높은 효과를 입증한다. 치료적 이점들에 추가하여, 이 예상 외의 효과는 예컨대, 부작용에 대하여, 처리 동안의 위험 등을 포함하는 다른 몇몇 중요한 특성들을 갖는다. 게다가, 223Ra 대신 224Ra를 이용함으로써 환자는 더 짧은 기간의 후속 치료를 위한 방사능에 노출되는데, 이는 224Ra의 반감기가 223Ra의 그것의 삼분의 일보다 적기 때문이다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 치료의 현재 벤치마크를 넘는 예상외의 결과들을 제시한다.
실시예
13:
212
Pb과
평형인
224
Ra의
용액에서
EDTMP을
이용한 복합체 물성들의 측정
배경
며칠 된 224Ra 용액이 EDTMP에 5 mg/ml까지 첨가되었고 양이온 교환기 상에서 방사성 핵종들의 결합이 평가되었다.
방법
1 ml Isolute 칼럼이 약 250 mg Dowex 양이온 교환기로 채워졌다 (50 W X 8, 수소 형태, Sigma-Aldrich). 그 이온 교환 칼럼은 용출이 약 7의 pH를 가질 때까지 1 M NaOH으로 그리고 나중에 0.9% NaCl으로 세척되었다. 이것은 거의 중성 pH로 용출액을 유지하는 것을 가능하게 만들 것이다. 그 후 라듐 용액이 양이온 교환기에 추가되었고 4 ml 0.9% NaCl 용액으로 용출되었다. 용출액은 각각 1 ml으로 4개 튜브들에서 수집되었다. 그 후 튜브들 및 양이온 교환기 칼럼들이 212Pb 결정을 위하여 감마 계측기 상에서 즉시 계산되었고 실시예 3에 기재된 대로 224Ra 결정을 위하여 후에 다시 계산되었다. 212Pb에 대하여 95%가 넘게 식염수 용액으로 용출되었는데, 이는 EDTMP와의 복합체화를 가리킨다. 24Ra가 양이온 교환기 상에서 정량적으로, 즉, 식염수 용액으로 용출된 1 % 미만으로 유지되었다. EDTMP이 없는 대조군 용액이 양이온 교환기를 통하여 용출될 때, 212Pb의 주요 부분은 양이온 교환기에서 유지되었고, 이는 복합체화 때문인 EDTMP로 212Pb의 강한 용출을 가리킨다.
결론
라듐-224는 양이온 교환기 상에서 강하게 유지된 반면 212Pb는 방사성 핵종과 혼합된 EDTMP 용액이 양이온 교환기 상에 로딩되고 등장성 식염수로 용출될 때 쉽게 용출되었다. 이것은 딸 핵종을 복합체화할 수 있는 EDTMP 용액에서 224Ra가 그것의 유리 양이온 물성들을 유지하는 것을 보여준다.
실시예
14. 크기 선택적인 원심분리 미세농축 카트리지에 의하여 평가된
224
Ra 및
212
Pb으로
혼합물에서
TCMC
- 또는
DOTA
-표지된 단일클론 항체의
복합체화
물성들
30 kDa 차단으로 원심분리 여과를 이용하여 (Vivaspin 4 또는 20, Sartorius Stedim, Goettingen, Germany), 용액 내 224Ra가 0.9% NaCl 용액으로 하는 세척에 의하여 TCMC- 또는 DOTA 콘쥬게이트들로부터 효과적으로 분리될 수 있다는 것이 보여졌다. 2 ml에서 시작하여 거의 0.25 ml까지 농축함으로써 > 85%의 라듐이 농축물에서 > 80% 212Pb의 높은 유지율로 농축물 내 212Pb-항체 콘쥬게이트로부터 제거되었고, 그러므로 그것은 TCMC- 및 DOTA-항체 콘쥬게이트들이 224Ra을 상당히 복합체화하지 않고 212Pb를 제거/복합체화할 수 있다는 것을 보여주었다.
결론
방사선표지된 단일클론 항체을 포함하는 고분자량 화합물을 농축하는 미세농축 단위들을 이용한 평가는 212Pb가 킬레이터-단일클론 항체에 복합체화된 반면 224Ra는 착화제에 의하여 유지되지 않았다는 것을 가리켰다.
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Claims (31)
- 착화제 및 212Pb 사이의 복합체들 및 복합체화되지 않은 224Ra를 포함하며;
이때 상기 착화제는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는,
방사성 의약품 용액.
- EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제, 224Ra 및 212Pb을 포함하는 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
착화제는 적어도 212Pb을 복합체화할 수 있는 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 약학적 용액에서 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화할 수 있는 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화하지 않는 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들. DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 착화제는 약학적 용액에서, 212Pb와 같은, 224Ra의 딸 핵종과 복합체화하는 것이 가능하고, 이때 착화제는 약학적 용액에서 224Ra와 복합체화하지 않는,
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 단일클론, 비타민, 다클론 항체, 항체 단편, 합성 단백질, 및 펩타이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 콘쥬게이트되는,
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
212Pb 및/또는 212Bi가 뼈-추구 EDTMP에 의하여 복합체화된,
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 DOTA-표지된 단일클론 항체들과 같은 항체-콘쥬게이트된-DOTA인
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
착화제는 TCMC-표지된 단일클론 항체들과 같은, 항체-콘쥬게이트된-TCMC인
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
방사능은 100 kBq 내지 100 MBq인
방사성 의약품.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
224Ra 및 212Pb의 양은 방사 평형인
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
212Pb의 224Ra에 대한 사이의 활성 비율 (MBq)은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3와 같은, 또는 바람직하게는 0.9 - 1.15 와 같은 0.5 및 2 사이인
방사성 의약품 용액.
- ● 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 방사성 의약품 용액을 포함하는 첫 번째 바이알, 및
● 환자에게 투여 전 방사성 의약품 용액의 pH 및/또는 등장도를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 두 번째 바이알
을 포함하는 키트.
- ● 224Ra 용액을 포함하는 첫 번째 바이알;
● 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제를 포함하고,
이때 착화제는 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화할 수 있고, 이때 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화하지 않는 두 번째 바이알; 및
● 선택적으로, 첫 번째 바이알 및 두 번째 바이알의 혼합, 그리고 이에 의하여 혼합 1 분 내지 12 시간 후 환자에게 투여될 준비가 된 약학적 조성물을 형성하는 지침들
을 포함하는 키트.
- 제 15항 또는 제 16항에 있어서,
상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
- 제 16항 또는 제 17항에 있어서,
환자에게 투여 전 방사성 의약품 용액의 pH 및/또는 등장도를 조정하기 위한 중화 용액을 포함하는 세 번째 바이알을 포함하는,
키트.
- 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
224Ra 및 212Pb의 양은 첫 번째 바이알에서 방사 평형인
키트.
- 제 15항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
첫 번째 바이알에서 212Pb의 224Ra에 대한 활성 비율 (MBq)은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3과 같은, 또는 0.9 - 1.15와 같은 0.5 및 2 사이인
키트.
- 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
첫 번째 바이알은 100 kBq 내지 100 MBq 범위 내 방사능을 갖는
키트.
- 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
키트는 의약으로 사용을 위한 것인
키트
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로 사용을 위한 것인
방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
골격 질환의 치료에의 사용을 위한 것인
방사성 의약품 용액.
- 제 24항에 있어서,
골격 질환은 유방, 전립선, 신장들, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종에 대한 암들로부터의 골격 전이들, 또는 강직성 척추염을 포함하는 바라지 않은 석회화를 야기하는 암이 되지 않는 질병들로 구성되는 군으로부터 선택되는
사용을 위한 것인 방사성 의약품 용액.
- 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
용액은 체중 kg 당 50-100 kBq 과 같은 체중 kg 당 50-150 kBq 범위 내 투여량으로 투여되는
사용을 위한 것인 방사성 의약품 용액.
- 제 1항 내지 제 14항에 기재된 방사성 의약품 용액의, 그것을 필요로 하는 개체에게 투여에 의하여 악성 또는 비악성 질병을 치료하는 방법.
- a) 224Ra 및 212Pb의 양이 방사 평형에 있는 첫 번째 용액을 제공하는 단계;
b) 아크릴 킬레이터들, 고리형 킬레이터들, 크립탠드들, 크라운 에테르들, 포르피린들 또는 고리형 또는 비고리형(noncyclic) 폴리포스포네이트들, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA에 콘쥬게이트된 팔미드론산, TCMC에 콘쥬게이트된 팔미드론산, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 및 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 착화제를 포함하고,
이때 착화제는 212Pb와 같은 224Ra의 딸 핵종을 복합체화할 수 있고, 이때 착화제는 224Ra를 복합체화하지 않는
두 번째 용액을 제공하는 단계; 및
c) 첫 번째 조성물 및 두 번째 조성물을 혼합하여, 이로써 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제공하는 단계
를 포함하는,
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 방사성 의약품 용액을 제공하는 방법.
- 제 28항에 있어서,
첫 번째 조성물에서 212Pb 및 224Ra 사이의 활성 비율 (MBq)은 0.8 - 1.5와 같은, 또는 0.8 - 1.3과 같은, 또는 0.9 - 1.15와 같은 0.5 및 2 사이인
방법.
- 제 28항 또는 제 29항에 있어서,
상기 착화제는 EDTMP, 항체-콘쥬게이트된-DOTA, 또는 항체-콘쥬게이트된-TCMC로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 28항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혼합 단계 c)는 의약으로서 사용 30분 내지 5 시간 전과 같은, 의약으로서 사용 1 분 내지 12 시간 30분 전에 발생하는 방법.
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