KR20170128406A - 미세입자 - Google Patents

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KR20170128406A
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도날드 에이 웰링스
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스페리테크 리미티드
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Abstract

본 발명은 용매에서 둘 이상의 산 기를 지니는 산 및 유기 염기를 지니는 자기-조립된 미세입자를 제공한다. 미세입자는 거대구조로 형성되고, 세포 배양을 위한 스캐폴드를 제공할 수 있다. 입자는 마이크론 규모로 되어 있다. 미세입자는 친수성 용매에서 비스-산 및 유기 염기를 접촉시킴으로써 얻어질 수 있고, 여기서 산은 친수성 용매에 불용성이거나 거의 가용성이지 않으며, 유기 염기는 친수성 용매에 가용성이다. 미세입자는 항균 활성을 지니고, 광범위한 소비자 제품 적용, 세포 배양 및 의료 제품, 예컨대, 상처 드레싱에 사용될 수 있다.

Description

미세입자
본 발명은 미세입자(microparticle), 특히, 자기-조립된 미세입자(self-assembled microparticle), 미세입자를 제조하는 방법, 상기 입자의 충돌에 의해 형성되는 거대다공성(macroporous) 물질의 제조 및 수득된 입자 및 다공성 구조물의 용도에 관한 것이다. 미세입자 및 다공성 물질은 특히 기질과의 상호작용이 필요한 광범위한 물리적 및 화학적 공정, 예를 들어, 고형상 합성, 고형상 추출, 고형상 시약, 종, 예를 들어, 단백질 및 핵산의 고정, 세포 배양, 내부 및 외부 만성 상처 및 급성 상처를 포함한 상처 케어(wound care), 화상의 치료, 의학적 진단, 재생 의료, 시력 보정(sight correction), 화학물질, 예를 들어, 약물 및 농약의 제어 방출, 촉매작용 및 크로마토그래피에 유용하다.
고형상 합성 공정에 유용한 고형 지지체 물질은 공지되어 있다. 예로서, 유기 분자, 특히, 펩티드 및 올리고누클레오티드의 합성, 종의 고정, 촉매의 지지, 이온 교환, 물질로부터 종의 추출, 진단 및 크로마토그래피를 포함한 광범위한 물리적 및 화학적 공정에 고형 지지체 물질이 사용된다.
전형적으로는, 유기 분자의 다단계 합성은 후속 단계로 진행시키기 전에 각 단계에서 생성된 중간체를 분리하기 위한 다수의 분리 스텝을 포함한다. 이러한 공정은 흔히 시간 소모적이며, 비용이 들고, 수율과 관련하여 비효율적일 수 있다. 중간체는 흔히 과량의 시약 및 반응 부산물을 제거하기 위해 정제를 필요로 하며, 침전, 여과, 이상(bi-phase) 용매 추출; 고형상 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 절차가 이용될 수 있다.
고형상 합성은 용액 상 합성에 비해서 일부 이점을 제공한다. 예를 들어, 용액 상 합성에서 사용되는 분리 절차가 표적 분자를 고형 지지체에 가역적으로 부착시킴으로써 어느 정도까지 회피될 수 있다. 과량의 시약 및 부산물의 일부가 고형 지지체의 여과 및 세척에 의해서 제거될 수 있다. 표적 분자는 어떠한 공정에서 필수적인 정량적 수율로 회수될 수 있는데, 이는 전형적으로 용액 상 합성에서는 특히 어렵다. 또한, 고형 지지체 상에서의 작업을 수행하기 위해 필요한 시간은 전형적으로 용액 상 합성에서 동등한 단계를 수행하는데 필요한 시간에 비해서 훨씬 더 짧다.
다양한 공정에서의 종의 고정이 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 폴리머 지지체가 화학 및 생물 촉매작용을 포함한 전형적인 유기 화학에서의 사용을 위해 촉매의 고정에 흔히 사용된다. 고정된 효소는 유기 화학 반응을 수행하기 위해서 또는 키랄 분리를 위해서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 고정된 페니실린 아미다제가 이차 알코올의 분리를 위해서 사용되고[E. Baldaro et al. Tet. Asym. 4, 1031, (1993)], 고정된 페니실린 G 아미다제가 또한 아목시실린(Amoxicillin)의 제조에서 벤질페니실린의 가수분해에 사용된다[Carleysmith, S. W. and Lilly, M.D.. Biotechnol. Bioeng., 21, 1057-73, 1979].
고형 지지체는 또한 의학 및 진단 적용을 위한 생물학적 거대분자를 고정하기 위해서 사용된다. 이는 단백질, 단클론성 및 다클론성 항체의 고정을 포함한다. 세포 배양은 흔히 특이적 표면 특징 및 형태를 지니는 고형 지지체 상에서 수행된다. 고정된 효소는 신호를 생성시키기 위한 센서로서 사용될 수 있다. 한 가지 예는 글루코오스 옥시다아제/퍼옥시다아제 커플링된 효소 시스템에 의한 글루코오스의 검출이며, 그러한 시스템에서, 글루코오스의 존재는 과산화수소를 발생시키며, 이는 결국 착색된 형광 또는 발광 신호를 제공하기 위한 광범위하게 다양한 기질의 산화를 위한 퍼옥시다아제에 대한 기질이다.
형광이 특이적 양이온 또는 음이온에 민감한 다양한 플루오르(fluor)는 pH 측정을 위해 수소 이온을 포함한 특이적 이온의 농도를 지시하는데 사용될 수 있다.
폴리머 입자 및 다공성 물질은 흔히 크로마토그래피에서 사용되며, 여기서, 고형 지지체는 고정상으로 일컬어진다. 특정 방식의 크로마토그래피에서, 고정상의 비용은 제한적일 수 있다. 다른 방식에서는, 고정상의 물리적 성질이 기술의 효과를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 친화성, 이온-교환 및 겔 투과 크로마토그래피에 흔히 사용되는 연질 폴리머는 입자의 변형가능한 성질 때문에 높은 유량에서 사용될 수 없다. 많은 다른 방식의 크로마토그래피에 사용되는 강성 거대다공성 폴리머는 흔히 기계적으로 잘 부서지며, 이후, 짧은 수명이 된다.
크로마토그래피 분리에서 고형 지지체 또는 고정상의 적용은, 예를 들어, 예를 들어, 제약 및 생명공학 산업에서 사용되는 복잡한 고도-기술 분리 및 광산업에서 사용되는 더 큰 규모의 공정과 같이 매우 광범위하다. 제약 산업의 가장 가치있는 약물 중 일부는 분취용 크로마토그래피에 의해서 정제되고, 개선된 크로마토그래피 분리가 기술적으로 이롭고 경제적으로 유리할 것이다. 광업 및 귀금속 회수 산업에서, 촉매 변환기 및 고가의 제품의 제조를 포함한 광범위한 산업 적용 및 공정에서 중요한 성분인 전세계 팔라듐의 대부분은 고정된 크라운 에테르를 사용하여 정련될 수 있다[Traczyk, F.P.; Bruening, R.L.; Izatt, N.E. "The Application of Molecular Recognition Technology (MRT) for Removal and Recovery of Metal Ions from Aqueous Solutions"; In Fortschritte in der Hydrometallurgie; 1998, Vortraege beim 34. Metallurgischen Seminar des Fachausschusses fuer Metallurgische Aus-und Weiterbildung der GDMB; 18-20 November 1998; Goslar].
고형상 추출 및 고형상 시약의 제조에서의 폴리머 입자 및 거대다공성 물질의 사용은 또한 화학, 제약, 및 생명공학 산업에서 공지되어 있다.
공지된 고형상 지지체는 일반적으로 적용에 맞는 특정의 크기 및 물리적 성질의 폴리머 입자를 포함한다. 사용의 용이함을 위해서, 이들 폴리머 입자는 흔히 구형이며, 소정의 입도 분포를 지닌다. 입자의 구형 성질은 폴리머의 흐름 및 여과 특징을 개선시킨다. 고형 지지체의 사용이 작업 이점을 지니지만, 고형상 접근에 대한 단점이 있다. 예를 들어, 펩티드 및 올리고누클레오티드의 고형상 합성에 흔히 사용되는 상업적으로 입수가능한 지지체는, 예를 들어, 복잡한 제작 공정으로 인해 비용이 많이 들 수 있다. 미세다공성 폴리머 입자 및 거대다공성 폴리머가 일반적으로 사용된다. 미세다공성 폴리머는 폴리머 입자를 적합한 용매에서 용매화시키고 결과적으로 팽윤시키는 비교적 낮은 수준의 가교제를 지닌다. 거대다공성 폴리머는 폴리머 매트릭스에서 높은 수준의 가교제를 지니고, 큰 기공을 함유한다. 이러한 폴리머 입자는 일반적으로 강성이고, 우수한 유동 특징을 지니며, 패킹된 컬럼에서의 사용에 적합하다.
상처의 치료 및 상처 케어에는 주요 의학적 난제가 제기된다. 다수의 공지된 상처 케어 치료에는, 예를 들어, 말, 돼지 및 인간-유래 콜라겐과 같은 동물-유래 콜라겐이 사용된다. 이러한 물질의 사용에는 윤리적, 도덕적 및 종교적 근거를 기반으로 하여 이들의 보편적 사용을 방해하는 다양한 난제들이 제기될 수 있다. 동물-유래 콜라겐에는 또한 추출에 따른 기술적 및 상업적 문제가 제기될 수 있고, 이러한 제품의 가공은 복잡하고, 느리고, 비용이 많이 드는 생산일 수 있다. 동물-유래 제품의 특정 공급이 필요한 경우, 예를 들어, 특정의 상업적으로 입수가능한 제품이 말의 힘줄에 의존적인 경우, 공급업체의 입수력에는 어려움이 제기될 수 있다. 동물-유래 제품의 제작은 생물학적 폐기물을 발생시키고, 생물학적 오염물의 위험성을 감소시키기 위해 특정 취급을 필요로 할 수 있다.
동물로부터 유래된 성분들을 함유하지 않지만 생체적합하고, 생분해성이고, 비-세포독성이며, 요망되게는 항균성인 상처 케어 적용에 적합한 물질에 대한 필요성이 존재한다.
다수의 이러한 분야의 용도로 사용되는 공지된 폴리머 입자는 특정 단점을 지닌다. 폴리머 입자는 전형적으로 모노머의 용액이 중합의 개시 전에 비혼화성 용매(연속 상)에 분산되는 분산 또는 에멀젼 중합 공정에 의해 제조될 수 있다. 형성된 폴리머 입자는 전형적으로 이후 여과되고, 세척되고, 필요한 입도 분포를 구분하도록 분류된다. 그러나, 공정은 복잡하고, 고가이며, 유기 용매의 사용을 필요로 하기 때문에 제한될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리머"는 무기 폴리머, 예를 들어, 실리카 및 유기 폴리머, 예를 들어, 폴리아미드를 포함한다.
이러한 공정은 연속 상으로의 모노머 손실, 다양한 입도의 생성 및 중합 동안 바람직하지 않은 미세한 입자의 생성으로, 예를 들어, 시빙(sieving) 또는 공기 분류에 의해서는 힘든 입도 분류를 초래한다는 점을 포함하여 어느 면에서는 불리하다.
바람직하지 않은 제작 비용 및 제조 동안의 낭비에 더하여, 공지된 폴리머 입자의 물리적 특성으로 특정 단점이 초래될 수 있다. 미세다공성 폴리머 입자는 일반적으로 연질이고, 일반적으로 패킹된 컬럼 층(bed)에서 높은 유량으로 크로마토그래피 적용에서의 사용에 적합하지 않다. 또한, 연질 입자는 바람직하지 않게 압축되고, 예를 들어, 여과 동안 파울링(fouling)을 초래하여 흔히 컬럼의 바닥에서 사용되는 신터(sinter) 또는 메시(mesh)로의 압축 침입(compressive intrusion)을 초래할 수 있다. 강성의 거대다공성 및 거대망상 입자는 패킹된 컬럼 층에서 높은 유량에 보다 적합하다. 그러나, 강성 성질로 인해, 입자는 물리적인 응력하에 부서지기 쉽고 파쇄될 수 있다.
이러한 문제는 폴리머 입자를 컬럼에 뒤집어서 패킹하여 폴리머 입자를 바람직하지 않은 큰 응력에 주어지게 함으로써 악화된다.
구결정은 전형적으로 물 조성물 중에 오일로서 다층의 계면활성제를 포함하고, 구결정을 형성시키기 위해 용매의 사용 및 복잡한 온도 제어를 필요로 할 수 있다. 입도는 넓은 범위에 걸쳐 연장될 수 있다.
이제 본 발명자들은 공지된 폴리머 입자, 거대다공성 물질 및 공지된 구결정과 관련된 이러한 및 다른 문제들이 둘 이상의 카복실산 기를 지니는 지방산 및 좁은 입도 분포를 제공하는 염기를 포함하는 자기-조립된 미세 입자 또는 자기-조립된 미세입자를 접촉시킴으로써 형성된 거대다공성 물질을 포함하는 미립자 지지체를 제공함으로써 개선될 수 있다는 것을 발견하였다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 자기-조립된 미세입자를 포함하는 미립자 지지체를 제공한다. 적합하게는, 미세입자는 둘 이상의 산 기를 지니는 산 및 친수성 용매에 가용성인 유기 염기를 포함한다. 바람직하게는, 산은 비스-산(bis-acid), 바람직하게는 비스-지방족 산을 포함하고, 적합하게는 둘 이상의 카복실산 기를 포함하지만, 다른 산 기가 사용될 수 있다. 적합하게는, 비스-산은 친수성 용매에 불용성이거나 거의 가용성이지 않다. 적합하게는, 산, 바람직하게는 비스-지방족 산을 친수성 용매에 가용성인 유기 염기와 접촉시킴으로써 산이 가용화될 수 있다.
용매는 적합하게는 친수성, 바람직하게는 수용액, 예를 들어, 수성 상, 및 특히 물 중에서 오일 에멀젼 중의 물이다. 유리하게는, 수성 용매, 바람직하게는 물은 환경적 고려 사항이 중요한 적용에서 미세입자가 사용되는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 미세입자는 개인 용도 또는 소비, 의료 용도를 위해, 및, 예를 들어, 살생물제로서 적합할 수 있는 수성 제품으로 포뮬레이션(formulation)될 수 있다. 공지된 살생물제는 환경적으로 바람직하지 않은 용매 또는 성분, 예를 들어, 신중한 사용 및 처분, 및, 예를 들어, 세정 또는 항균 적용에 사용하는 경우에 후속 세정을 필요로 하는 이소프로판올 및 실리콘을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 바와 같은 수성 조성물은 유기 용매 또는 실리콘을 함유하는 제품과 관련된 단점을 감소시키거나 방지한다.
바람직한 구체예에서, 비스-지방족 산은, 말단 카복실산이 말단 카복실산보다 덜 친수성이고 바람직하게는 소수성인 영역에 의해 링킹(linking)되는 비스-카복실 지방산을 포함한다. 덜 친수성인 영역은 치환체를 지니는 골격을 포함할 수 있고/거나 골격이 헤테로원자, 예를 들어, 폴리-엡실론 리신을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 카복실산을 링킹하는 영역은 소수성이고, 바람직하게는 하이드로카빌 기이다. 특히 바람직한 구체예에서, 소수성 기는 지방족 하이드로카빌 기이다. 바람직하게는, 비스-산은 일반식 HOOC-(CH2)n-COOH의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 n은 비스 산이 물에서 거의 가용성이지 않거나 불용성이도록 충분히 크다. 바람직하게는, n은 적어도 5, 더욱 바람직하게는 적어도 6, 특히 적어도 7이다. 적합하게는, n은 40 이하, 바람직하게는 36 이하, 더욱 바람직하게는 25 이하, 특히 20 이하이다. 바람직하게는, n은 7 내지 18이다.
바람직한 구체예에서, 유기 산은 C7 내지 C18 비스 카복실 지방 산을 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 유기 산은 EDTA, 니트롤로트리아세트산 및 모노카복실산, 바람직하게는 C6 내지 C18 카복실산, 예를 들어, 카프로산, 팔미트산 및 옥탄산으로부터 선택된 추가의 산과 함께 C7 내지 C13 비스 카복실 지방 산을 포함한다.
예를 들어, 산이 상이한 n 값을 지니는 하나 이상의 산을 선택함으로써 미세입자의 크기가 조정될 수 있다. 산 기를 연결하는 더 긴 소수성 부분은 적합하게는 더 큰 미세입자를 제공한다. 예를 들어, n이 8인 경우, 2,6 마이크론 크기의 입자인 세바스산이 수득될 수 있고, n이 11인 경우 3,0마이크론 크기의 입자인 브라실산이 수득될 수 있다.
비스-카복시 지방산은 또한 예를 들어 트라우마트산과 같이 불포화되거나, 치환되거나, 불포화되기도 하고 치환되기도 할 수 있다. 적합하게는, 치환은 수용액에서 비스-산이 가용성이 되지 않게 한다. 비스-지방족 산이 용매 가용성 유기 염기의 도움으로 접촉되는 경우, 미세입자는 자발적으로 형성된다.
비스-지방족 산은 일반식 (HO)2OP-(CH2)n-PO(OH)2의 비스-포스폰산 또는 불포화 비스-포스폰산; 일반식 HOOC-(CH2)n-PO(OH)2의 모노-카복실 모노-포스폰산 또는 그러한 비스-산의 불포화된 버젼; 일반식 (HO)O2S-(CH2)n-SO2(OH)의 비스-설폰산 또는 그러한 비스-산의 불포화된 버젼; 일반식 HOOC-(CH2)n-SO2(OH)의 모노-카복실 모노-설폰산 또는 그러한 비스-산의 불포화된 버젼; 일반식 (HO)2B-(CH2)n-B(OH)2의 비스-보론산 또는 불포화된 비스-보론산, 또는 치환된 비스-보론산; 일반식 HOOC-(CH2)n-B(OH)2의 모노-카복실 모노-보론산, 그러한 비스-산의 불포화된 버젼; 또는 상기 비스-산의 치환된 버젼을 포함할 수 있다. 이러한 산에서, n은 비스 산이 물에 거의 가용성이지 않거나 불용성이도록 충분히 크다. 바람직하게는, n은 적어도 5, 더욱 바람직하게는 적어도 6, 특히 적어도 7이다. 적합하게는, n은 40 이하, 바람직하게는 36 이하, 더욱 바람직하게는 25 이하, 특히 20 이하이다. 바람직하게는, n은 7 내지 18이다.
적합하게는, 유기 염기는, 두 개의 성분들의 조합이 소수성 영역에 의해 연결되는 두 개의 별개의 친수성 또는 이온성 헤드 영역을 포함하도록, 비스-산 모이어티(moiety)와 조합된다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 유기 염기와 인접한 비스-산의 소수성 영역 및 친수성 영역은 미셀(micelle)을 형성시키도록 정렬되고, 본 발명의 미세입자의 자기-조립체를 야기하는 것으로 사료된다. 바람직하게는, 미세입자는 다층상 구조물을 포함하고, 여기서 유기 염기와 비스-산을 포함하는 추가의 분자는 다층상 구조물을 형성시키도록 또 다른 비스-산/유기 염기의 친수성 헤드에 맞춰 정렬된다.
유기 염기는 비스-산과 함께 자기-조립 미세입자를 형성시키는 다양한 염기로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 유기 염기는 염기 특징 또는 다른 질소-함유 염기를 지니는 아민, 적합하게는 지방족 아민 또는 방향족 아민을 포함한다. 적합한 유기 염기의 예는 하나 또는 두 개의 C1-4 N-알킬-기를 지니는 아민, 예를 들어, 메틸화된 아민을 포함하는 알킬화된 아민 및 폴리아민을 포함한다. 바람직한 아민의 예는 N-메틸모르폴린, 4-메틸모르폴린 (NMM), N,N-디메틸아미노에탄올(DMAE), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 이미다졸 또는 1-메틸아미다졸, 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) (PDAC), 디데실디메틸암모늄 클로라이드 (DDAC) 및 도데실디프로필렌트리아민 (DDPT)을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 산은 적합하게는 메틸모르폴린 (NMM), N,N-디메틸아미노에탄올(DMAE), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 이미다졸, 1-메틸아미다졸, 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) (PDAC), 디데실디메틸암모늄 클로라이드 (DDAC) 및 도데실디프로필렌트리아민 (DDPT)으로부터 선택된 염기돠 조합된 브라실산, 세바스산 및 아젤라산 중 하나 이상이다.
바람직한 예는 브라실산과 PDAC, 브라실산과 DDAC, 브라실산과 DDPT, 세바스산과 NMM, 브라실산과 PDAC, 세바스산, 브라실산 및 아젤라산 중 하나 이상과 조합된 폴리 엡실론 리신을 포함하는 미세입자를 포함한다.
본 발명자들은 항균 특성을 지니는 아민을 포함하는 본 발명에 따른 미세입자가 항균성 조성물 및 살생물제로서의 사용에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 염기의 항균 활성의 수준은 통상적인 포뮬레이션에서의 경우에 비해 본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자의 형태의 경우에 더 높을 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 비스 산 및 항균성 염기를 포함하는 자기-조립된 미세입자를 포함하는 항균성 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 비스 산, 및 자기-조립된 미세입자의 형태가 아닌 경우의 항균성 염기보다 높은 수준의 항균 활성을 지니는 항균성 염기를 포함하는 자기-조립된 미세입자의 용도를 제공한다.
적합하게는, 자기-조립된 미세입자에서 항균성 염기를 제공하는 것은 항균 활성을 증가시키고, 세균 적재의 적어도 2 로그 감소, 바람직하게는 세균 적재의 적어도 4 로그 감소, 요망되게는 세균 적재의 적어도 5 로그 감소를 제공한다.
산 및 염기는 적합하게는 염기 중 염기성 기에 대한 산 중 산 기의 몰 비율이 자기-조립된 미세입자가 형성되도록 대략적으로 화학량론이 되게 하는 상대량으로 조합된다. 염기 기에 대한 산 기의 몰량은 자기-조립된 입자가 형성된다면 화학량론보다 적거나 많을 수 있다. 염기 기에 대한 산 기의 비율이 너무 낮거나 너무 높을 경우, 자기-조립된 입자는 과량의 성분이 산 및 염기의 구조를 파괴하기 때문에 형성되지 않는다. 자기-조립된 입자의 형성을 가능하게 하는 염기성 기에 대한 산 기의 비율은 특정 산 및 특정 염기에 좌우하여 달라질 것이다.
당업자는 자기-조립된 입자가 현미경하에서 입자를 시각적으로 관찰하는 수준의 배율로, 예를 들어 40x 배율에서 관찰함으로써 형성되는 지의 여부를 결정할 수 있다. 산 및 염기의 상대량은 미세입자가 형성되는 성분의 최소 및 최대 비율을 결정하도록 변경될 수 있을 것이다. 더 긴 사슬을 지니는 산은 더 짧은 사슬을 지니는 산을 포함하는 미세입자보다 안정한 미세입자를 제공할 수 있다(동일한 염기 및 동일한 몰 비율로). 더 큰 안정성은 더 낮은 수준의 산이 사용될 수 있게 하고, 염기성 기에 대한 산 기의 더 낮은 비율이 미세 입자가 형성되는 것을 여전히 가능하게 할 수 있다.
적합하게는, 산과 염기에서 산 기 대 염기성 기의 비율은 0.6 내지 1.4:1, 바람직하게는 0.7 내지 1.3:1, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2:1, 요망되게는 0.9 내지 1.1:1이다. 세바스산 및 브라실산은 바람직한 산의 예이다. 적합하게는, 염기와 세바스산을 포함하는 미세입자는 0.85 내지 1.15:1의 세바스산 대 염기의 비율을 지닌다. 염기와 브라실산을 포함하는 미세입자는 0.8 내지 1.2:1의 브라실산 대 염기의 비율을 지닌다. 바람직한 구체예에서, 산과 염기는 1:1의 산 기 대 염기성 기의 몰 비율을 제공하는 수준으로 존재한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 거대다공성 물질을 형성시키는 것과 같은 조건하에 자기-조립된 미세입자를 접촉시킴으로써 형성되는 거대다공성 물질을 제공한다. 거대다공성 물질은 적합하게는 미세입자를 가교시킴으로써 형성된다.
유기 염기는 거대다공성 물질을 형성시키기 위해 자기-조립된 미세입자의 가교를 가능하게 하도록 반응성일 수 있다. 유기 염기는 반응성일 필요는 없는데, 이러한 경우에 유기 염기는 적합하게는 후속 가교가 거대다공성 물질을 형성시키는 것을 가능하게 하는 또 다른 반응성 종으로 대체될 수 있다. 용매 가용성 유기 염기는 아민 함유 유기 성분을 포함하지만 이로 제한되지 않는 반응성 종의 첨가에 의해 대체될 수 있다. 아민은 적합하게는 아민 결합 형성에 의해 미세입자의 가교를 가능하게 한다. 바람직한 구체예에서, 아민 함유 유기 성분은 펩티드, 단백질, 폴리알릴아민, 폴리에틸렌이민 및 다른 폴리아민을 포함하지만 이로 제한되지 않는 폴리머 아민이다.
적합한 아민 및 폴리아민의 예는 에틸렌디아민, 폴리-e-리신, 폴리알릴아민, 폴리에틸렌이민, 아미노프로필트리알콕시실란, 3-(2-아미노에틸아미노)프로필트리메톡시실란, N-(3-(트리메톡시실릴)-프로필)디에틸렌트리아민을 포함한다.
미세입자 또는 거대다공성 물질의 형성에서, 상기에서 앞서 언급된 비스 산은 임의의 비율로 혼합될 수 있다. 또한, 반응성 아민이 또한 혼합될 수 있다.
적합하게는, 미세입자 또는 거대다공성 물질은 의도된 용도에 따라 조정된 작용성 성분을 포함한다. 예를 들어, 에틸렌디아민 테트라 아세트산의 첨가는 금속 킬레이팅 특성을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 폴리에틸렌 이민은 합성 또는 조작, 예를 들어, DNA, RNA를 포함한 핵산의 서열화에서 결합에 또는 지지체 구조체로서 사용될 수 있다.
알콕시실란이 사용될 수 있으며, 미세입자의 층상형 층에서 실리카 쉘을 형성시킬 수 있다.
또 다른 구체예에서, 특이적 효소의 활성 부위는 활성제의 제어 방출을 가능하게 하기 위해 입자 내에 펩티드로 도입될 수 있다. 예를 들어, 상처 기반 메탈리노-프로테아제의 절단 부위는 항균제의 제어 방출을 가능하게 하도록 상처 케어 기반 물질에 도입될 수 있다.
또 다른 적용에서, 본 발명의 미세입자는 골 세포의 성장을 위해 거대구조를 형성시키는데 사용될 수 있다. 적합하게는, 미세입자는 골 세포를 끌어당기고 골 세포 배양을 촉진시키기 위해 바람직하게는 결정질 형태의 하이드록시아파타이트와 조합된다.
다수의 상업적으로 입수가능한 상처 드레싱에는 이제 상처 취급을 개선시키는 것으로 밝혀진 동물 유래 콜라겐이 도입된다. 본 발명의 미세입자 및 거대다공성 물질은 상처 드레싱에서 동물 유래 콜라겐을 대체하는데 유용하다. 본 발명의 거대다공성 물질은 조직 회복에서 콜라겐의 생물학적 및 물리적 특성을 모의하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이러한 물질의 성분은 사람 헬쓰케어(healthcare)에서 동물 기반 물질의 사용과 비교해 볼 때 증가하는 윤리적 및 종교적 문제의 부담을 안고 있지 않다.
본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 또한 폴리머에 의해 지지되는 작용성 물질을 포함할 수 있다. 적합한 작용성 물질의 예는 촉매, 펩티드 합성 또는 올리고누클레오티드 합성을 위한 개시제 종, 약제학적 활성물, 농화학적 활성물, 거대분자, 효소, 핵산 서열 및 단백질을 포함한다.
본 발명은 귀금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐 촉매를 지지하는데 특히 유용하다. 특정의 유리한 예는 팔라듐이다.
본 발명은 특정 양태에서 수성 매질, 바람직하게는 물에서 둘 이상의 산 기를 지니는 두 개의 산을 유기 염기와 접촉시킴을 포함하는 수성 매질에서 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질을 생산하기 위한 방법을 제공한다.
적합하게는, 중합 및 가교는 당업자에게 알려진 공정에 의해 개시된다. 예를 들어, 아민 함유 성분과 물에서 제조된 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 수용성 카보디이미드를 사용하여 가교될 수 있다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 고형 지지체가 사용되는 임의의 화학적 또는 물리적 공정에 사용될 수 있다.
자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 전기-전도 및 발광 폴리머를 포함하는 적용에서 사용될 수 있다. 발광 폴리머를 함유하는 미립자 지지체는 디스플레이 패널(display panel) 상에서 배열될 수 있다.
자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 유기 종, 특히 거대분자의 고형상 합성에 특히 유용하다. 바람직한 구체예에서, 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 펩티드, 올리고누클레오티드 또는 올리고사카라이드의 합성에서 사용될 수 있다.
고형상 합성에서, 펩티드 합성과 같은 적용에서 고형 폴리머 입자를 사용하기 위한 공정은 전형적으로 다공성 필터 플레이트 상에서 적절한 용매 중에 입자를 현탁시키고, 입자를 기계적으로 손상시키지 않도록 입자를 약하게 교반함을 포함한다. 입자를 위한 제작 공정은 흔히 필터 플레이트에서 막힘(blockage)을 초래하는 미세한 물질을 발생시켜 여과를 느리게 하거나 필터의 교체 또는 세정을 필요로 하게 만든다. 또한, 고형 입자의 교반은 균열을 초래하여 필터 막힘의 문제를 확대시키는 미세한 물질의 발생을 야기할 수 있다. 제약 및 관련 산업에서, 현재 우수 제작 공정(current good manufacturing process: cGMP)하의 엄격한 품질 규정은 필터 플레이트로부터 축출된 물질에 의한 후속 배치의 오염을 방지하기 위해서 제품의 각각의 배치 후에 필터 플레이트를 교체하는 것을 권장하고 있다.
적합하게는, 본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질은 실질적으로 단순-분산성이다. 즉, 물질은 모두 실질적으로 동일한 크기인 입자를 지닌다. 단순분산성 미세입자 또는 거대다공성 물질은 유리하게는 고형상 합성을 간소화시킨다.
본 발명은 추가로 크로마토그래피 공정에서 고형상으로서 본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질의 용도를 제공한다.
통상적으로, 크로마토그래피 컬럼은 일반적으로 적합한 용매에서 입자의 슬러리 또는 고정상을 제조하고, 이를 더 낮은 컬럼 필터 플레이트가 존재하는 컬럼으로 이동시킴으로써 패킹된다. 크로마토그래피 컬럼에서 넓은 입도 분포로 인한 층(bed)의 고르지 않은 침전은 고르지 않은 및 심지어 균열된 고정상 층(bed)을 초래하여 불량하고 재생불가능한 분리를 야기할 수 있다. 컬럼은 흔히 필요한 성능을 달성하기 위해서 여러 번 비워지고 재패킹되어야 한다. 이는 수고로운 것일 수 있으며, 공정 규모 운용에서 특정 단점인 다운 타임(down time)을 초래한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 자기-조립된 미세입자의 거의 단순분산성인 성질은 슬러리의 제조 및 컬럼으로의 슬러리의 이동으로 보다 균일한 층(bed)이 형성되게 한다. 대안적으로, 자기-조립된 미세입자의 충돌에 의해 형성된 거대다공성 물질은 모놀리식 크로마토그래피 컬럼을 제조하는데 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 단일체로 되어 있는 입자들 간의 사이 공간은, 예를 들어, 세포 배양 영양소와 같은 여러 성분으로 채워질 수 있다. 이러한 예에서, 세포는 자기-조립된 거대다공성 물질의 표면 상에 배양될 수 있다. 이러한 예에서, 자기-조립된 거대다공성 물질은 흔히 삼차원 세포 배양을 위한 스캐폴드(scaffold)로서 지칭된다. 본원에 기재된 물질은 따라서 재생 의학, 3D 세포 배양 및 상처 케어에서의 적용을 지닐 것이다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 또한 배치 형태 또는 지지체 상의 유동과 상관없이 지지체와 접촉되는 리커(liquor)로부터 종을 제거하기 위한 고형상 추출, 예를 들어, 이온 추출 및 이온 교환에 유용하다. 고형상 추출은 전형적으로 추출하에 혼합물로부터 고형상의 분리를 위한 필터 플레이트를 지니는 컬럼 또는 시스템에서 수행된다. 본원에서 지칭되는 고형상 합성 및 크로마토그래피에 대하여 관찰된 문제는 유사하게 고형상 추출로 관찰될 수 있다. 본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 크로마토그래피 및 고형상 합성에서 얻어지는 이점과 유사한 이점을 제공한다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 항체, 올리고누클레오티드, 효소 또는 플루오르를 포함하는 종을 고정시키는데 사용될 수 있으며, 용액의 상이한 성분을 검정하는 각각의 지지체와 함께 어레이(array)에 위치될 수 있다. 그 표면에 공유 부착된 리간드를 지니는 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 '웰(well)'로서 사용될 수 있다. 항원 또는 상보적 DNA 또는 RNA 서열과 같은 표적 리간드의 특이적 결합은 이후 확립된 방법을 이용하여 검출될 수 있다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 또한 생체촉매(biocatalyst)를 고정시키는데 사용될 수 있다. 생체촉매는 추출하에 혼합물로부터 고형상의 분리를 위한 필터 플레이트를 지니는 컬럼에서 또는 시스템에서 흔히 사용된다. 본원에서 지칭되는 고형상 합성 및 크로마토그래피에 대하여 관찰되는 문제점들은 고형상 추출로 유사하게 관찰될 수 있다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질은 고형상 시약, 금속 및 다른 촉매, 생체촉매, 효소, 단백질, 다클론성 및 단클론성 항체를 포함한 항체, 전세포 및 폴리머를 포함하는 종을 고정시키는데 특히 유용하다. 본 발명은 세제 및 퍼스널 케어(personal care) 제품에서 흔히 사용되는 효소, 예를 들어, 리가아제 Cal B를 지지하는데 특히 유리하다.
본 발명은 또한 단백질 A(Protein A)와 같은 친화성 리간드의 고정에 특히 유용하다.
추가의 적용에서, 본 발명의 미립자 지지체가 또한, 예를 들어, 전이 금속 촉매와 리간드를 고정시킴으로써, 화학 촉매 작용(chemocatalysis)에서 사용될 수 있다.
또 다른 추가의 적용에서, 본 발명은 세포 배양에서 사용될 수 있다. 동물 세포주의 대량 배양은 바이러스 백신, 생물 약제 및 많은 생명공학의 제품의 제조에 있어서 기본이다. 동물 세포 배양에서의 재조합 DNA 기술에 의해서 제조되는 생물학적 제품은 효소, 합성 호르몬, 면역생물학제(단클론성 항체, 인터류킨(interleukin), 및 림포카인(lymphokine)) 및 항암제를 포함한다. 많은 더 간단한 단백질이 세균 배양에서 rDNA를 사용하여 생성될 수 있으며; 글리코실화(탄수화물-개질)되는 더 복합적인 단백질은 현재 동물 세포에서 제조되어야 한다. 그러한 복합적인 단백질의 중요한 예는 호르몬 에리트로포이에틴이다. 포유동물 세포 배양물을 성장시키는 비용은 높아서 업체들은 끊임없이 기술을 개선시키기 위한 방법을 찾고 있다.
세포는 현탁액 중에서 또는 유착 배양물로서 성장할 수 있다. 그러나, 유착 세포는 유착 특성을 증가시키고 성장 및 분화에 필요한 다른 신호를 제공하기 위해 세포외 매트릭스 성분으로 코팅될 수 있는 표면을 필요로 한다. 일반적으로, 고형 조직으로부터 유래되는 세포는 유착성이다. 기관형 배양(organotypic culture)은 2-차원 배양 디쉬(dish)와 대조적으로 3-차원 환경에서 세포를 성장시킴을 포함한다. 이러한 3D 배양 시스템은 생체내 조직과 생화학적으로 그리고 생리학적으로 더욱 유사하지만, 다수 인자들(예, 확산) 때문에 유지시키는 것이 기술적 과제이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 지지체의 표면 상에 세포를 배양하기 위한 본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질의 용도를 제공한다. 적합하게는, 줄기 세포가 비제어된 분화를 감소시키고 요망되는 분화를 제어하도록 본 발명의 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질 상에서 배양될 수 있다. 자기-조립된 미세입자 및 거대다공성 물질의 취급 특징 및 지지체의 표면적의 높은 활용이 본 출원에서 유리하다.
본 발명은 면역검정법(immunoassay)과 같은 의학적 진단 시험에 특히 유용하다. 이에 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질을 포함하는 화합물, 및 검출하고자 하는 화합물과 선택적으로 반응하거나 이에 결합하기 위한 지지체 내의 폴리머에 의해서 지지된 작용성 물질, 예컨대, 효소, 예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)의 존재를 검출하기 위한 의료용 진단기기를 제공한다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질은 분리 공정, 예를 들어, 자기 분리(magnetic separation), 유세포 계수(flow cytometry), 약물 전달에서, 및 세제, 농약을 포함한 광범위한 분야 및 퍼스널 케어 분야에서 사용될 수 있다.
다수의 의료용 진단기기는 다양한 진단 리간드를 고정시키기 위한 고형 지지체에 의존한다. 본 발명의 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질은 액체 상을 통한 고형상의 물리적 분리가 있는 의학적 진단 절차에서 사용될 수 있다.
추가의 적용에서, 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질은 흡수제로서 사용될 수 있다. 이러한 적용에서, 지지체가 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질에 결합되는 불활성의 흡수제 물질을 함유하는 경우에 특히 유리하다. 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질은 가정 유출물(household spillage), 예를 들어, 차(tea), 커피 및 와인을 흡수시키기 위해서 사용될 수 있거나, 더 큰 규모의 적용에서, 예를 들어, 유출물로부터 오일을 흡수시키기 위해서 사용될 수 있다. 흡수제 지지체는 유출물을 흡수시키는데 사용된 후 물리적으로 제거될 수 있거나, 수역(body of water)에서의 오일 유출물의 경우에는, 오일을 효과적으로 포집하고 수거 및 폐기를 위해 보유된 물질에서 오일을 보유하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질은 소정 기간에 걸쳐 방출하고자 하는 화합물, 예를 들어, 약제학적 또는 농화학적 화합물 또는 조성물을 담지시키기 위한 담체(carrier)로서 사용될 수 있다. 이러한 사용은 지지체 내의 화합물의 적재에 따른 화합물 투여 요법을 조정하는 수단을 제공한다. 약제학의 경우에, 이는 화학요법에서와 같이 환자에게 주기적인 대량 투여를 요구하기보다는 연속적인 완만한 방출로 활성물질의 정확한 투여량을 보조하는데 유리할 수 있다. 일반 의약품의 경우에, 미세입자는 비 충혈제거제(nasal decongestant), 방부제(antiseptic) 및 항염증 보조제를 전달하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 미세입자는 코골이 방지 보조제(anti-snoring aid)로서 천연 오일, 예컨대, 페퍼민트 오일 및 라벤더 오일을 전달하는데 사용되고 있다.
흡입 외에도 자기-조립된 미세입자가 정맥내 약물 전달을 위한 또는 백신의 전달을 위한 적합한 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 미세입자 또는 본 발명의 거대다공성 물질은 퍼스널 케어 제품에서 사용하기 위한 조성물, 예를 들어, 국소 조성물 및 경구 조성물, 홈케어(homecare) 제품 및 의료용 제품, 예를 들어, 상처 치료 제품을 포함한 광범위한 용도를 위한 조성물로 포뮬레이션될 수 있다. 퍼스널 케어 제품의 예는 핸드워시(handwash), 핸드스크럽(handscrub), 크림, 데오도란트(deodorant), 샴푸 및 컨디셔너를 포함한다. 홈케어 제품의 예는 항균성 제품, 표면 살포 클리너(surface sprays cleaner), 및 세제 등을 포함한다. 국소 조성물은 국소 전달에 적합한 기능성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1 - 자기-조립된 미세입자의 제조
브라실산 (1.54g, 6.31mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.54g, 12.62mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다(도 1).
실시예 2 - 자지-조립된 미세입자의 제조
브라실산 (1.54g, 6.31mmol) 및 디메틸아미노에탄올(DMAE, 1.12g, 12.62mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
실시예 3 - 자기-조립된 미세입자의 제조
브라실산 (1.54g, 6.31mmol) 및 4-메틸모르폴린 (NMM, 1.275g, 12.62mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
실시예 4 - 자기-조립된 미세입자의 제조
상기 디카복실산 용해 실험을 또한 다양한 산 및 다양한 수용성 유기 염기를 사용하여 수행하였다. 시험된 조합들 중 일부가 하기에 열거되어 있다. 조합들은 0.9 내지 1.1:1의 산 기 대 염기성 기 몰 비율을 지닌다. 이러한 조합들 모두는 실시예 1에 기재된 바와 같은 구형 독립체를 형성시켰다.
피멜산 + NMM
수베르산 + NMM
아젤라산 + NMM
세바스산 + NMM
세바스산 + DMAP
세바스산 + DMAE
세바스산 + 이미다졸
도데칸디오산 + NMM
도데칸디오산 + DMAP
도데칸디오산 + DMAE
C36 다이머산 + NMM
실시예 5 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
브라실산 (1.54g, 6.31mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.54g, 12.62mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다(도 1).
폴리-엡실론-리신 (PeK) (2g, 12.04mmol의 NH2)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 브라실산/DMAP 미소구체 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.45μm 막을 통해 여과하고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 미소구체가 여전히 존재했다. 이 용액을 물에 의해 100cm3로 희석하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)(4.6g, 2.4mmol) 및 HONSu (1.38g,1.2mmol)를 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 가교 반응을 밤새 유지시키고, 생성된 입자를 접선 유동 여과(tangential flow filtration: TFF)에 의해 세척하고, 동결건조에 의해 회수하였다(2.35g 수득). 도 2는 생성된 미소구체의 주사 전자 현미경을 보여주는 것이다.
실시예 6 - 프로토포르피린 IX( Protoporphyrin IX), 헴 B( Heme B)를 함유하는 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
브라실산 (0.734g, 3.3mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.734g, 6.6mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다(도 1).
폴리-엡실론-리신 (PeK) (1g, 6.02mmol의 NH2)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 브라실산/DMAP 미소구체 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.45μm 막을 통해 여과하고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~3μm 직경의 미소구체가 여전히 존재했다. 이 용액을 헴 B (50cm3) 포화 용액으로 희석하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)(2.3g, 1.2mmol) 및 HONSu (0.7g,0.6mmol)를 물 (5cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 가교 반응을 밤새 유지시키고, 생성된 입자를 접선 유동 여과(TFF)에 의해 세척하고, 동결건조에 의해 회수하였다(0.93g 수득).
실시예 7 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
세바스산 (0.619g, 6.12mmol) 및 NMM (0.62g, 6.12mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
폴리-엡실론-리신 (PeK) (1g, 5.83mmol의 NH2)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 브라실산/DMAP 미소구체 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.45μm 막을 통해 여과하고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 미소구체가 여전히 존재했다. 이 용액을 물에 의해 50cm3로 희석하였다. EDCI (2.24g, 11.7mmol) 및 HONSu (2.0g, 17.4mmol)를 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 가교 반응을 밤새 유지시키고, 생성된 입자를 TFF에 의해 세척하고, 동결건조에 의해 회수하였다.
실시예 8 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
세바스산 (5.06g, 25mmol) 및 이미다졸 (3.4g, 50mmol)을 물에 용해시키고(50cm3), 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
폴리-엡실론-리신 (PeK) (8.576g, 50mmol의 NH2)을 물 (50cm3)에 용해시키고, 상기 세바스산/이미다졸 미소구체 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.45μm 막을 통해 여과하고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 미소구체가 여전히 존재했다(도 3). 이 용액을 물에 의해 500cm3로 희석하였다. EDCI (4.8g, 25mmol)를 물 (20cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 가교 반응을 1h 동안 유지시킨 후, 추가 25mmol의 EDCI를 첨가한 후 밤새 정치시켰다. 생성된 입자를 디캔테이션(decantation)에 의해 물로 세척하고, 동결건조에 의해 회수하였다(도 4).
실시예 9 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
세바스산 (5g, 24.7mmol) 및 (3-아미노프로필)트리메톡시실란 (8.42g, 46.9mmol)을 물 (50cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
혼합물을 밤새 정치시킨 후, 진한 염산으로 산성화시켰다. 염산의 첨가로 입자 내에서 실리카를 형성시켜 세바스산/실리카 복합체를 생성시켰다.
실시예 10 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
세바스산 (5g, 24.7mmol) 및 N-[3-(트리메톡시실릴)프로필]에틸렌디아민 (5.77g, 51.9mmol의 아민)을 물 (50cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
이 용액을 물에 의해 500cm3로 희석하였다. EDCI (20g, 104mmol)를 물 (100cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 진한 염산으로 산성화시켰다. 염산의 첨가로 입자 내에서 실리카를 형성시켜 세바스산/실리카 복합체를 생성시켰다.
실시예 11 - 가교된 자기-조립된 미세입자의 제조
세바스산 (5g, 24.7mmol) 및 N1-(3-트리메톡시실릴프로필)디에틸렌트리아민 (4.37g, 46.9mmol의 아민)을 물 (50cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
이 용액을 물에 의해 500cm3로 희석하였다. EDCI (20g, 104mmol)를 물 (100cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 진한 염산으로 산성화시켰다. 염산의 첨가로 입자 내에서 실리카를 형성시켜 세바스산/실리카 복합체를 생성시켰다.
실시예 12 - 자기-조립된 거대다공성 가교된 시트의 제조
세바스산 (0.619g, 6.12mmol) 및 NMM (0.62g, 6.12mmol)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 거의 단순 분산된 구형 독립체가 관찰되었다.
폴리-엡실론-리신 (PeK) (1g, 5.83mmol의 NH2)을 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 세바스산/NMM 미소구체 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.45μm 막을 통해 여과하고, 샘플을 현미경 위에 놓았다. ~2.5μm 직경의 미소구체가 여전히 존재했다. EDCI (2.24g, 11.7mmol) 및 HONSu (2.0g, 17.4mmol)를 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 가교 반응을 밤새 유시시키고, 생성된 시트를 물로 세척하고, 동결건조에 의해 건조시켰다. 도 5에 나타나 있는 SEM은 거대다공성 폴리머의 융합된 미소구체 구조가 형성되었음을 분명하게 입증한다.
실시예 13 - 자기-조립된 거대다공성 가교된 시트의 제조
(12-포스포노도데실)포스폰산 (330mg, 1mmol) 및 NMM (404mg, 4mmol)을 물에 용해시켰다. 샘플을 현미경 위에 놓았는데, 거의 단순 분산된 미소구체의 존재가 확인되었다. PeK (343mg, 2mmol NH2)를 물 (10cm3)에 용해시키고, 상기 제조된 비스-포스폰산 용액에 첨가하였다. 이 단계에서 미소구체는 여전히 존재했다. 물(10cm3)에 용해된 EDCI (1.15g, 6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 즉시 트레이에 부었다. 이 단계에서 다시 미소구체가 여전히 존재했다. 시트는 ~2h 후에 형성시키고, 이를 물로 철저히 세척하였다. 최종 시트는 고무질 질감을 가졌다.
실시예 14 - 골 세포 배양 (3D 골 세포 배양의 실시예 )
이 실시예에서는 실시예 12에서 생성된 바와 같은 자기-조립된 거대다공성 시트를 생성시켰다. 최종 생성물은, 약 10 상대 중량%의, 카탈로그 번호 702153 하에 Sigma Aldrich로부터 입수가능한 하이드록시아파타이트 나노입자의 스캐폴드와 함께 실시예 12의 시트를 포함하였고, 세포적합성을 시험하였다.
골아세포 골 세포의 9일 성장 곡선은 조직 배양 플라스틱 대조군과 비교해 볼 때 배양 기간의 초기 단계 동안의 세포 생존능 간에 유의한 차이가 없었다는 것을 입증하였다. 카복실 또는 하이드록시아파타이트 코팅된 스캐폴드 상에 배양된 골아세포 간의 세포 생존능에서는 유의한 차이가 없었다. 도 7에 나타나 있는 바와 같이, 3D 스캐폴드와의 세포 상호작용은 x40 배율로 더 분명해졌고, 액틴 필라멘트 염색은 세포가 3D 스캐폴드에 대해 정착된 유착점을 강조시켰다.
도 7은 카복실 작용화된 및 하이드록시아파타이트 코팅된 3D 스캐폴드 상에 배양된 골아세포를 보여주는 것이고, 여기서 a + b)는 x10 배율에서 48 h 동안 배양된 것이고, c + d)는 x40 배율에서 48 h 동안 배양된 것이고, e + f)는 x10 배율에서 7일 동안 배양된 것이고, g + h)는 x20 배율에서 7일 동안 배양된 것이다.
골아세포는 계속 생존하고, 나머지 배양 기간 동안 스캐폴드와 상호작용하였다. 이러한 결과는 하이드록시아파타이트 코팅이 있는/없는 3D 스캐폴드가 골아세포 성장을 지지한다는 것을 입증한다.
골아세포 증식
골아세포를 24 웰 인서트 상에 1 x 105개 세포의 밀도로 시딩(seeding)하고, 37℃ 및 5% CO2의 표준 조직 배양 조건하에 배양하였다. 펀지존(fungizone) 및 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep) 보충으로 10% FCS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM)(높은 글루코오스 + 2 mM 글루타민) 배지를 사용하였다. 세포 F-액틴을 FITC 컨쥬게이션된 팔로이딘(Phalloidin)으로 염색한 후, 핵 염색 Hoechst 33342으로 대조-염색하였다. 이미지를 Nikon Eclipse Ti-E 상 대조 현미경 (Nikon, Tokyo, Japan)을 사용하여 24 h, 48 h, 및 7일의 시점에 찍었다(도 6). 도 6: 카복실 및 하이드록시아파타이트 코팅된 3D 스캐폴드 상에서 9일의 배양 기간에 걸쳐 배양된 골아세포의 대사 활성 검정 (CCK-8).
세포 증식 검정
CCK-8 검정 키트 (Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan)를 사용하여 9일의 세포 배양 기간의 과정 동안 다양한 시점에 세포 증식을 모니터링하였다. 세포 수를 결정하기 위해 표준 곡선을 다음 제조업체의 가이드라인에 따라 수행하였다. 5 x 104개 세포의 초기 밀도로 스캐폴드를 시딩한 후 세포를 표준 배양 조건하에 인큐베이션(incubation)시켰다. 각각의 시점에 CCK-8 용액 (50 mm3)을 각각의 웰에서 배지 (500 mm3)에 첨가하였다. 그 후에, 세포를 표준 배양 조건하에 2 h 동안 인큐베이션시켰다. 각각의 웰로부터 분취량 (3 x 100 mm3)의 용액을 96-웰 플레이트에서 표지된 웰로 피펫팅하였다. 적합한 대조군을 또한 사용하였다. 흡광도를 600 nm에서의 백그라운드 판독으로 FLUOstar Optima 플레이트 리더 (BMG Labtech, Ortenberg, Germany)를 사용하여 485 nm에서 판독하고, 결과를 기록하였다.
실시예 15 - 살생물제 포뮬레이션
퍼스널 케어, 화장료, 홈 케어 및 전반적인 소독을 위한 살생물제는 현재 이들이 마모로 인해 처리하고자 하는 표면과 접촉되어 유지되는 시간에 의해 제한적이다. 예를 들어, 병원에서 소독을 위해 사용되는 유형의 표면 살포는 제한된 작용 수명을 지니고, 결과적으로 MRSA, p. auregenosa 및 c. difficile와 같은 병원 감염에 대항하는 활성을 감소시켰다. 또한, 일부 표면 살포는 살생물제의 연마재 제거를 감소시키기 위해 유기 용매, 예컨대, 이소프로판올 또는 비-생분해성 성분, 예컨대, 실리콘 오일을 함유한다.
앙이온성 및 양쪽성 살생물제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물은 세포 막을 가용화시켜 세포 용해 및 사멸을 초래함으로써 병원균에 대항하는 작용을 한다. 양이온성 화합물들인 클로르헥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 클림바졸, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 도데실디프로필렌트리아민을 포함하는 소독용으로 상업적으로 사용되는 다수의 살생물제가 있다. 추가로, 일부 살생물제는 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드)와 같은 폴리머 양이온성 화합물이다. 이러한 화합물은, 표면, 피부 및 모발 상의 감소된 연마재 제거를 가능하게 하여 잠재적으로 살생물제의 제어 방출을 가능하게 하는, 본원에 기재된 기술을 사용하여 구형 미세입자로 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 추가로, 동일한 미세입자에 다중 양이온성 화합물들을 함유하는 살생물제가 가능하고, 감염의 근원이 잘 지정된 특이적 적용에 대해 조정되고 표적화될 수 있는 포뮬레이션을 제공할 수 있다.
생성된 샘플은 하기와 같다:
폴리 ( 디알릴디메틸암모늄 클로라이드) ( PDAC ) SpheriSomes
PDAC (1.615g, 10mmol)를 물 (50cm3)에 용해시키고, NaOH (0.4g, 10mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 브라실산 (1.22g, 5mmol)을 첨가하고, 밤새 용해시켰다. 이는 투명한 용액인 것으로 보였지만, 현미경 하에 관찰하는 때에 ~3μm 미세입자의 현탁액 및 PDAC의 새로운 포뮬레이션인 것으로 확인되었고, 도 8에 나타나 있는 결과는 PDAC-브라실산 미세입자 포뮬레이션을 보여주는 것이다.
디데실디메틸암모늄 클로라이드 ( DDAC )
DDAC (9.04cm3의 40%w/v 용액, 10mmol)을 물에 의해 50cm3로 희석하고, NaOH (0.4g, 10mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 브라실산 (1.22g, 5mmol)을 첨가하고, 밤새 용해시켰다. 이는 탁한 용액인 것으로 보였지만, 현미경 하에 관찰하는 때에 ~3μm 미세입자의 현탁액 및 DDAC의 새로운 포뮬레이션인 것으로 확인되었다.
도데실디프로필렌트리아민 ( DDPT )
DDPT (9.97cm3의 30%w/v 용액, 10mmol)를 물에 의해 50cm3로 희석하고, 이 용액에 브라실산 (3.66g, 15mmol)을 첨가하고, 밤새 용해시켰다. 이는 투명한 용액인 것으로 보였지만, 현미경 하에 관찰하는 때에 ~3μm 미세입자의 현탁액 및 DDPT의 새로운 포뮬레이션인 것으로 확인되었다.
실시예 16 - 항균 상처 드레싱
비스카복시 지방산 미세입자의 충돌에 의해 형성된 다공성 폴리머의 친수성 성질은 흡수제 상처 드레싱에서 유리하다. 비스카복시 지방산을 폴리-ε-리신과 조합하고, 가교시켜 그러한 다공성 매트릭스를 형성시키는 경우, 상처 드레싱의 성분의 자연적인 항균 활성은 유지되고, 필요 시에 향상될 수 있다. 양이온 형태에서, 지방산에 비해 폴리-ε-리신이 과량인 경우, 물질은 식품 보존제의 특징을 유지하여 신규한 항균 상처 드레싱을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 물질의 다공성 성질은 미생물 바이오필름을 파괴할 수 있는 양이온성 성질과 조합된 3D 스캐폴드로서 개선된 피부 회복을 가능하게 할 것이다.
양이온성 상처 드레싱의 바이오필름 방지 능력을 혼합 종 CDC 반응기 모델을 이용하여 평가하였다. 실시예 13의 생성물을 이 실험에서 사용하였다.
두 개의 혼합 종 바이오필름을 하기 나타나 있는 바와 같이 제조하고, PBS 및 대조용 음이온성 드레싱에 대항하여 시험하였다.
다종 바이오필름 1
Staphylococcus aureus NCTC 8325
Pseudomonas aeruginosa NCIMB 10434
Acinetobacter baumannii ATCC 19606
Staphylococcus epidermidis
다종 바이오필름 2
Staphylococcus aureus NCTC 8325
MRSA
VRE faecalis NCTC 12201
Candida albicans ATCC MYA-2876 SC5313
Escherichia coli NCTC 12923 6 DOT 202 (03)의 3쪽
혼합 이노큘럼 1의 제조
Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter baumannii , 및 Staphylococcus epidermidis의 24시간 배양을 멸균 면봉을 사용하여 적절한 한천 평판으로부터 채취하고, 20cm3의 트립톤 소야 브로쓰(Tryptone Soya Broth: TSB)에 현탁시켰다. 혼합 종 현탁액을 TSB에서 희석하여 107 ± 5 x106 cfuml-1의 총 농도를 제공하고, CDC 반응기에 대한 이노큘럼으로서 사용하였다. CDC 반응기를 50rpm에서 진탕시키면서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켜 바이오필름 성장을 조장하였다.
혼합 이노큘럼 2의 제조
Staphylococcus aureus , Methicillin -resistant staphylococcus aureus , Vancomycin-resistant Enterococcus , Candida albicans 및 Escherichia coli의 24시간 배양을 멸균 면봉을 사용하여 적절한 한천 평판으로부터 채취하고, 20cm3의 TSB에 현탁시켰다. 혼합 종 현탁액을 TSB에서 희석하여 107 ± 5 x106 cfuml-1의 총 농도를 제공하고, CDC 반응기에 대한 이노큘럼으로서 사용하였다. CDC 반응기를 50rpm에서 진탕시키면서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켜 바이오필름 성장을 조장하였다.
바이오필름 처리
인큐베이션 후, CDC 반응기로부터 시험 쿠폰을 제거하고, 멸균 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline: PBS)에서 3회 세척하여 플랑크톤 세포를 제거하였다. 그 후에, 상처 드레싱 물질의 두 개의 원반들 사이에 쿠폰을 삽입함으로써 세척된 쿠폰을 처리하였다. 각각의 원반에 대한 400mm3 PBS + 1% TSB의 첨가에 의해 시험 전에 드레싱을 활성화시켰다. 대조 쿠폰을 1cm3의 PBS + 1% TSB 중에 담궜다. 모든 샘플을 3회 시험하였다. 24시간 처리 기간 후, 쿠폰을 1cm3의 PBS에 넣고, 15분 동안 소니케이션(sonication)하여 쿠폰에 부착된 어떠한 생존가능한 미생물을 회수하였다. 회수된 미생물을 연속 희석 및 도말 평판을 사용하여 정량화하였다.
혼합 이노큘럼 1
대조 드레싱 (A)으로의 처리 후, 세균 회수를 도 9에 나타나 있는 바와 같이 단독의 PBS 처리 대조군과 유사했다. 양이온성 드레싱 (B)으로 처리된 쿠폰으로부터 생존가능한 유기체가 회수되지 않았다. 이는 PBS 처리된 대조군에 비해 5 로그 초과의 감소를 나타낸다. 처리 후 생존한 유기체는 대부분 Pseudomonas aeruginosa였다(도 10).
혼합 이노큘럼 2
대조 드레싱 (A)으로의 처리는 PBS 처리된 대조군에 비해 회수된 생존가능한 세균의 수의 1.27 로그 감소를 야기하였다. 양이온성 드레싱 (B)으로 처리된 쿠폰으로부터 생존가능한 유기체가 회수되지 않았다. 이는 PBS 처리된 대조군에 비해 7 로그 초과의 감소를 나타낸다(도 11). 생존한 유기체는 혼합 종이었다(도 12).

Claims (32)

  1. 둘 이상의 산 기를 지니는 산 및 유기 염기를 포함하는, 자기-조립된 미세입자(self-assembled microparticle).
  2. 제 1항에 있어서, 0.5 내지 10 마이크론, 바람직하게는 1 내지 5 마이크론의 입도를 지니는 미세입자.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 산과 염기 중 산 기 대 염기성 기의 몰 비율이 0.6 내지 1.4:1인 미세입자.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 기 대 염기성 기의 몰 비율이 0.7 내지 1.3:1인 미세입자.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 용매에서 비스-산(bis-acid) 및 유기 염기를 접촉시킴을 포함하는 공정에 의해 수득가능한 둘 이상의 산 기를 지니는 산 및 유기 염기를 포함하는 자기-조립된 미세입자를 포함하는 미립자 지지체로서의 용도에 적합하고, 산이 친수성 용매에서 불용성이거나 거의 가용성이지 않고, 유기 염기가 친수성 용매에서 가용성인 미세입자.
  6. 제 5항에 있어서, 용매가 수용액을 포함하는 미세입자.
  7. 제 5항에 있어서, 용매가 수성 상 중에서 오일 에멀젼 중의 물을 포함하는 미세입자.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 비스-산을 포함하는 미세입자.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 비스-지방족 산을 포함하는 미세입자.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 산이, 말단 카복실산이 소수성인 영역에 의해 링킹(linking)되는 비스-카복실 지방 산을 포함하는 미세입자.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 산 기가 포화된, 또는 불포화된 지방족 사슬; 또는 치환된 포화된, 또는 불포화된 지방족 사슬에 의해 분리되는 미세입자.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 일반식 HOOC-(CH2)n-COOH의 화합물을 포함하고, n이, 비스 산이 물에 거의 가용성이지 않거나 불용성이도록 충분히 큰 미세입자.
  13. 제 12항에 있어서, n이 5 이상이고 40 이하인 미세입자.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 브라실산, 세바스산 및/또는 아젤라산을 포함하는 미세입자.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 염기성 특징 또는 다른 질소-함유 염기를 지니는 지방족 아민 또는 방향족 아민을 포함하는 미세입자.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 알킬화된 아민 및 알킬화된 폴리아민 중 하나 이상을 포함하는 미세입자.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노에탄올, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1-메틸아미다졸 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) (PDAC), 디데실디메틸암모늄 클로라이드 (DDAC), 도데실디프로필렌트리아민 (DDPT) 및 폴리 엡실론 리신 중 하나 이상을 포함하는 미세입자.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 미세입자가 다층상형 구조를 포함하는 미세입자.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미소구체.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항 있어서, 비스-산을 유기 염기와 반응시켜 가교된 종을 형성시키는 미세입자.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항 있어서, 유기 염기를 또 다른 반응성 염기로 대체시킨 후, 이를 반응시켜 가교된 종을 형성시키는 미세입자.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 미세 입자를, 미세입자들 사이에 가교를 형성시키도록 접촉시키고, 이에 의해 3차원 바디(body)를 형성시키는, 거대다공성 물질(macroporous material).
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항 및 제 22항에 있어서, 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질에 흡수되거나 공유 부착된 작용성 물질이 촉매, 펩티드 합성을 위한 개시제 종, 올리고누클레오티드 합성을 위한 개시제 종, 고형상 유기 합성을 위한 개시제 종, 약제학적 활성물, 농화학적 활성물, 단백질, 효소 또는 다른 생물학적 거대분자로부터 선택되는, 미세 입자 및 거대다공성 물질.
  24. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 제 22항에 따른 거대다공성 물질을 포함하고, 지지체에 의해 결합되거나 유지되는 작용성 물질을 포함하는, 의료용 진단 기기.
  25. 제 24항에 있어서, 작용성 물질이 폴리머에 의해 지지되는 효소를 포함하는, 의료용 진단 기기.
  26. 컬럼에 함유되는 제 23항에 따른 거대다공성 물질을 포함하는, 단일체(monolith).
  27. 화학적, 생물학적 또는 물리적 공정에서 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 제 22항에 따른 거대다공성 물질의 용도.
  28. 제 27항에 있어서, 펩티드, 올리고누클레오티드, 올리고사카라이드로부터 선택된 종의 고형상 합성; 고형상 추출; 고형상 유기 화학; 고형상 시약, 금속 및 다른 촉매, 생물-촉매, 효소, 단백질, 다클론성 및 단클론성 항체를 포함한 항체, 전세포 및 폴리머로부터 선택된 종의 고정; 세포 배양; 크로마토그래피 분리를 위한 고정상의 제조로부터 선택된 공정에서; 또는 흡수제로서의 용도를 위한, 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질의 용도.
  29. 상처 케어(wound care) 또는 체내 또는 체외 상처의 치료에서의, 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 제 22항에 따른 거대다공성 물질의 용도
  30. 세포 배양, 재생 의료 또는 조직 회복을 위한 지지체 또는 3차원 스캐폴드로서의, 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자 및/또는 거대다공성 물질 또는 제 22항에 따른 거대다공성 물질의 용도.
  31. 수성 매질, 바람직하게는 물에서 둘 이상의 산 기를 지니는 두 개의 산을 유기 염기와 접촉시킴을 포함하는, 수성 매질에서 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자 또는 거대다공성 물질을 생산하기 위한 방법.
  32. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 자기-조립된 미세입자를 포함하는 항균성 조성물.
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