KR20170126891A - 탈색제 또는 라이트닝제로서 뛰어난 디플루오로 화합물 - Google Patents

탈색제 또는 라이트닝제로서 뛰어난 디플루오로 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물, 및 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로서 및 특히 피부상에 국소 적용함으로써 색소침착 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00058
(I)

Description

탈색제 또는 라이트닝제로서 뛰어난 디플루오로 화합물
본 발명은 신규 부류의 뛰어난 디플루오로 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 미용적 및 약학적 조성물, 특히 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로서 미용적 및 약학적 적용을 위한 이의 용도 및 색소침착 장애, 예컨대, 과다색소침착을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
수년 전부터, 특히 아시아 및 아프리카에서 사람들은 피부를 밝게 하려고 한다. 멜라닌은, 멜라닌세포 중에 존재하며, 효소 티로시나아제에 의해 티로신의 전환을 촉매함으로써 생성되는, 피부 착색의 원인이 되는 색소이다. 멜라닌의 과생산은 예를 들어, 과도한 햇빛 노출 (일광 흑색점, 주근깨), 호르몬 장애 (기미, 간반), 질환, 투약, 화학 물질, 약물, 부상 또는 흉터 (여드름, 화상, 절단) 또는 연령관련 점 (노인성 색소반)으로 인한 피부의 과다색소침착을 유발한다.
피부 라이트닝, 피부 표백 또는 피부 화이트닝을 위한 가장 일반적인 성분은 하이드로퀴논, 아르부틴 (알파 및 베타), 코지산, 감초 추출물 및 나이아신아미드 (B3 비타민) 등이 있다 [참조: Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 4066-4087].
하이드로퀴논은 최초의 가장 효과적인 탈색제 중 하나였다. 이의 효능이 입증되었음에도 불구하고, 21세기 초반 하이드로퀴논은 그의 피부과적 및 조직적 부작용 가능성으로 인해 화장품에서 제거되거나 사용이 제한되기 시작했다 [참조: Official J. Eur . Commun . 2000, L56, 42-46; In디an J. Dermatol . Venereol . Leprol . 2010, 76, 3-6].
아르부틴 (식물 중에서 추출된 천연 생성물)은 하이드로퀴논의 글리코실화된 유도체이며 하이드로퀴논 보다 안정적이고 독성이 적은 효과적인 티로시나아제 억제제이다. 그러나, 이의 커다란 가능성에도 불구하고 알파 및 베타 아르부틴은 불안정하며, 상이한 조건하에서 가수분해 되어 하이드로퀴논의 방출을 야기한다.
피부 흡수력과 효율을 증진시키기 위하여 다른 유도체가 생산되었다. 이는 데옥시아르부틴의 부류이다. 그러나, 이러한 화합물은 가수분해에 민감하면서 하이드로퀴논을 방출시키는 아세탈 작용기를 여전히 함유한다 [참조: J. Cosmet . Dermatol. 2008, 7, 189-193; Pharm . Ind . 1999, 61, 574-576; Biosci . Biotechnol. Biochem. 2013, 77, 1127-1130].
결과적으로, 보다 안전한 프로파일과 보다 안정하고 보다 효율적이며 개선된 피부 흡수력 및 짧은 합성 과정을 갖는, 티로시나아제 활성의 신규 억제제가 요구된다.
따라서, 본 발명자들은, 특히 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로서 미용적 및 약학적 적용 및 색소침착 장애, 예컨대, 과다색소침착을 치료하기 위한, 티로시나아제 억제제로서 유용한 신규 부류의 뛰어난 디플루오로 화합물을 개발하였다.
이에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체 또는 임의의 비율의 입체이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물, 및 보다 특히 라세미체 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나,
R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 서로 연결되고, 여기서 n은 2 또는 3, 및 유리하게는 2를 나타내고,
- X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타내고,
여기서,
* R3, R4, R5, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴기를 나타내고,
* R6 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자; O-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R7, R8, R17 및 R15는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R9, R10, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 원자; N-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R11, R12, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 목적을 위하여, "미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 비-독성이며 안전하고 약학적 및 미용적 용도로 허용가능한 미용적 또는 약학적 조성물의 제조에 유용한 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 정의된 바와 같이 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능하며, 약학적 및 미용적 특성과 원래의(original) 화합물의 활성을 보유하는 염이다. 예컨대, 염은 하기를 포함한다:
(1) 무기산, 예컨대, 염산, 붕산, 황산, 질산 또는 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 및 트리플루오로아세트산 등으로 형성된 산 부가 염.
(2) 모 화합물 중에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온 (예: Na+, K+　또는 Li+), 알칼리-토금속 이온 (예: Ca2 +　또는 Mg2 +) 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위결합되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에타놀아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
본 발명에 사용되는 용어 "입체이성체"는 입체이성체의 배열을 지칭하며, 기하이성체 및 광학이성체, 및 형태이성체를 포함한다.
E/Z 이성체 또는 시스-트랜스 이성체로도 불리는 기하이성체는, 시스 또는 트랜스 배열로도 일컫는 Z 또는 E 배열을 가질 수 있는 이중 C=C 결합 상의 상이한 위치의 치환기에서 비롯된다.
광학이성체는 4개의 상이한 치환기 (잠재적인 고립 전자쌍)를 포함하는 원자 (예: 탄소 또는 황 원자) 상의 치환기 또는 고립 전자쌍의 공간에서의 상이한 위치로 부터 비롯된다. 따라서, 이러한 원자는 키랄 또는 비대칭 중심을 나타낸다. 따라서, 서로 거울상이 아닌 광학이성체는 "부분입체이성체"라고 명명되고, 중첩될 수 없는 거울상인 광학이성체는 "거울상이성체"라 명명된다.
입체형태 이성체는 하나 이상의 단일 결합 주위의 회전에 의해서만 상호 변환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 경우, 사이클로헥산 모이어티는 예를 들어 의자형 또는 보트형 형태를 취할 수 있다.
Figure pct00002
의자형 입체형태 보트형 입체형태
2개 거울상이성체의 키랄 화합물의 등몰 혼합물은 라세미체 혼합물이라 명명된다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유리하게는 이는 메틸기이다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 불포화 탄화수소 쇄를 지칭하고, 적어도 하나의 2중 결합을 포함하며, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 불포화 탄화수소 쇄를 지칭하고, 적어도 하나의 3중 결합을 포함하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥스옥시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C3-C7)사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리를 지칭하며, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C3-C7)사이클로알킬기를 지칭한다. 유리게하게는 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함한다.
본 발명에 사용되는 용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 융합된 고리, 예컨대, 페닐 또는 나프틸기를 포함하는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 유리하게는 이는 페닐기이다.
본 발명에 사용되는 용어 "아릴-(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 특히, 아릴-(C1-C6)알킬기는 벤질기이다.
본 발명에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬-아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 지칭한다. 특히, 이는 톨릴기 (CH3Ph) 일 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 5 내지 7 원을 가지며, 하나 이상의, 특히 1 내지 3, 예컨대, 1 또는 2개 탄소 원자가 각각 질소, 산소 또는 황 원자로, 바람직하게는 질소 또는 산소 원자로 대체되는, 포화된 탄화수소 사이클을 지칭한다. 이는 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제파닐기일 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "(5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬기는 예를 들어 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제파닐 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 바람직하게는 5 내지 10원을 갖고, 하나 이상의, 특히 1 또는 2개 융합된 고리를 포함하고, 상기 고리의 원자가 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의, 유리하게는 1 내지 4개, 및 보다 유리하게는 1 또는 2개 헤테로원자로 이루어지고, 나머지는 탄소 원자인 것인, 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 특히 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 인돌릴 등 일 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기는 예를 들어 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 또는 인돌릴 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본 발명에 사용되는 용어 "보호기"는 화학 반응을 다른 비보호된 반응 부위에 선택적으로 수행하기 위하여 다작용 (multifunctional) 화합물 중의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 화학기를 지칭한다.
본 발명에 사용되는 용어 "O-보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 하이드록실기 (OH)를 보호하는 치환기를 지칭하며, 이의 예로는 문헌 [Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]에 기재되는 O-보호기 등이 있다. O-보호기로 보호되는 하이드록실기는 예를 들어 에테르, 에스테르, 카르보네이트 및 아세탈 등일 수 있다. 특히, O-보호기는, 하나 이상의 (특히 1 내지 3) 할로겐 원자 (예: 염소 원자)로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 2,2,2,-트리클로로에틸; 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대, 벤질, 하나 이상의 메톡시기로 임의로 치환된 아릴 모이어티, 예컨대, 벤질 (Bn) 또는 p-메톡시벤질 (PMB); 화학식 -CAr1Ar2Ar3 의 트리틸 유도체, 예컨대, 트리페닐메틸 (트리틸 - Tr 로도 불림), (4-메톡시페닐)디페닐메틸 (메톡시트리틸 - NMT 로도 불림) 또는 비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸 (디메톡시트리틸 - DMT 로도 불림); 화학식 -CH2ORGP2 또는 -CH2SRGP2의 치환된 메틸기 (특히 -CH2ORGP2), 예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메틸티오메틸; 화학식 -CH2CH2ORGP2 or -CH2CH2SRGP2의 치환된 에틸기 (특히 -CH2CH2ORGP2), 예를 들어, 에톡시에틸 (EE); 화학식 -SiRGP3RGP4RGP5의 실릴기, 예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), t-부틸디메틸실릴 (TBS 또는 TBDMS) 및 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS); 화학식 -CO-RGP6의 카르보닐화된기, 예컨대, 아세틸 (Ac), 피발로일 (Piv 또는 Pv) 또는 벤조일 (Bz), 또는 화학식 -CO2-RGP7의 카르보닐화된기, 예컨대, 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 또는 테트라하이드로피라닐 (
Figure pct00003
)(THP) 또는 테트라하이드로푸라닐 (
Figure pct00004
) 기일 수 있고;
여기서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 서로 독립적으로 아릴, 예컨대 하나 이상의 메톡시기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고; RGP2는 아릴 (예: 페닐), (C1-C6)알콕시 (예: 메톡시) 또는 트리알킬실릴기 (예: SiMe3)로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 (예: 메틸 또는 에틸)을 나타내고; RGP3, RGP4 및 RGP5는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 아릴 (예: 페닐)기를 나타내고; 및 RGP6 및 RGP7은 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 9-플루오레닐메틸기를 나타낸다.
특히, 이는 메틸, 벤질, 아세틸 또는 메톡시메틸기 일 것이다.
본 발명에 사용되는 용어 "N-보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 아민 작용기 (특히 1차 아민 작용기)를 보호하기 위한 기를 지칭한다. 일반적으로 사용되는 N-보호기는 문헌 ["Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]에 기재된다. N-보호기로 보호되는 아민 작용기는 카르바메이트, 아미드, 설폰아미드, N-알킬 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 엔아민 유도체 또는 N-헤테로원자 유도체일 수 있다. 특히, N-보호기는 포르밀; 아릴, 예컨대, 하나 이상의 메톡시기로 임의로 치환된 페닐, 예컨대, p-메톡시페닐 (PMP); 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대, 벤질, 하나 이상의 메톡시기로 임의로 치환된 아릴 모이어티, 예컨대, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB) 또는 3,4-디메톡시벤질 (DMPM); -CO-RGP1, 예컨대, 아세틸 (Ac), 피발로일 (Piv 또는 Pv), 벤조일 (Bz) 또는 p-메톡시벤질카르보닐 (Moz); -CO2-RGP1, 예컨대, t부틸옥시카르보닐 (Boc), 트리클로로에톡시카르보닐 (TROC), 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz 또는 Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); -SO2-RGP1, 예컨대, 페닐설포닐, 토실 (Ts 또는 Tos) 또는 2-니트로벤젠설포닐 (노실- Nos 또는 Ns 로도 불림) 등일 수 있으며,
여기서, RGP1은 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대 F 또는 Cl로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐, 예컨대, 알릴; 아릴, 예컨대, OMe (메톡시) 및 NO2 (니트로) 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대, 벤질, 하나 이상의 메톡시기로 임의로 치환된 아릴 모이어티; 또는 9-플루오레닐메틸기를 나타낸다.
특히, 이는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 일 수 있다.
제1 실시형태에 따라서, R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결된다.
유리하게는, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, 또는 OC(O)NR9R10을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결된다.
특히, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자 또는 OR6기를 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결된다.
바람직하게는, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자 또는 OH 기를 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결되고, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 n = 2이다.
제1 실시형태에 따라, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타낸다.
특히, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타낸다.
유리하게는, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, 또는 OC(O)NR9R10을 나타낸다.
특히, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자 또는 OR6기를 나타낸다.
바람직하게는, R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 수소 원자 또는 OH기를 나타낸다.
X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타낸다.
유리하게는 X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, 또는 OSO3R22를 나타낸다.
특히, X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, 또는 OC(O)NR19R20을 나타낸다.
바람직하게는, X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16, OC(O)R17, 또는 OCO2R18를 나타낸다.
보다 바람직하게는, X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16 또는 OC(O)R17을 나타낸다.
유리한 실시형태에 따라, X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타낸다. 이러한 경우, X3은 바람직하게는 수소 원자를 나타내지 않는다.
따라서, X1, X2, X4 및 X5는 각각 유리하게는 수소 원자를 나타낼 것이나, X3은 OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타낼 것이다.
유리하게는, X1, X2, X4 및 X5는 각각 유리하게는 수소 원자를 나타내나, X3은 OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, 또는 OSO3R22를 나타낸다.
특히, X1, X2, X4 및 X5는 각각 유리하게는 수소 원자를 나타내나, X3은 OR16, OC(O)R17, OCO2R18, 또는 OC(O)NR19R20을 나타낸다.
바람직하게는, X1, X2, X4 및 X5는 각각 유리하게는 수소 원자를 나타내나, X3은 OR16, OC(O)R17, 또는 OCO2R18를 나타낸다.
보다 바람직하게는, X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내나, X3은 OR16 또는 OC(O)R17을 나타낸다.
특정 실시형태에 따라:
- R1은 수소 원자를 나타내고,
- R2는 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나,
R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결되고,
- X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타내고,
유리한 실시형태에 따라:
- R1은 수소 원자를 나타내고,
- R2는 수소 원자, OR6, OC(O)R7, OCO2R8 또는 OC(O)NR9R10을 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나,
R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결되고,
- X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, 또는 OSO3R22를 나타내고,
바람직한 실시형태에 따라:
- R1은 수소 원자를 나타내고,
- R2는 수소 원자 또는 OR6기 (예: OH기)를 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나,
R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 연결되고,
- X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, 또는 OSO3R22를 나타내고; 유리하게는 OR16, OC(O)R17, OCO2R18, 또는 OC(O)NR19R20을 나타내고; 바람직하게는 OR16, OC(O)R17 또는 OCO2R18를 나타내고; 가장 바람직하게는 OR16 또는 OC(O)R17를 나타낸다.
R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5의 상기 정의에서 (특정 및 바람직한 실시형태를 포함함):
* R6 및 R16은 유리하게는 서로 독립적으로 수소 원자; O-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R7, R8, R17 및 R18는 유리하게는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R9, R10, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 원자; N-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5의 상기 정의에서 (특정 및 바람직한 실시형태를 포함함):
* R6, R9, R10, R16, R19 및 R20은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 원자; 또는 (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기, 특히 (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
* R7, R8, R17 및 R18는 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기, 특히 (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물, 및 이의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염이 하기의 화합물 중에서 선택될 수 있다:
Figure pct00005
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 미용적 또는 약학적 조성물, 보다 특히 미용적 또는 피부과적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부 상에 국소적으로 적용하도록 의도된다.
따라서, 이러한 조성물은 로션, 포움(foam), 겔, 분산물, 현탁액, 스프레이, 세럼, 크림, 에멀젼, 바디 밀크, 또는 마스크의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 첨가제, 예컨대, 항산화제, 연화제, 습윤제, 농후제, 방향제, 보존제, 색소 또는 착색제, 또는 유백제 (opacifier)를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 당업자에게 통상적인 것이다.
이러한 첨가제의 예로는 하기뿐만 아니라 문헌 [International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7@th Edition, 1997) (이하 "ICT Handbook"]에 기재된다.
항산화제는 조성물 내부에 포함되거나 조성물과 접촉하는 산화제로부터 성분을 보호하기 위하여 사용될 수 있다. 항산화제의 예로는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 칼륨 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 페닐-α-나프틸-아민, 및 토코페롤, 예컨대, α-토코페롤을 포함한다.
연화제는 피부를 부드럽게 하고 매끄럽게 하는 작용제이다. 연화제의 예로는 오일 및 왁스, 예컨대, 미정질 왁스, 폴리에틸렌, 트리글리세리드 에스테르, 예컨대, 피마자유, 코코아 버터, 홍화유, 옥수수유, 올리브유, 대구 간 유, 아몬드유, 팜유, 스쿠알렌, 및 대두유의 트리글리세리드 에스테르, 아세틸화된 모노글리세리드, 에톡시화된 글리세리드, 지방산, 알킬 에스테르의 지방산, 알케닐 에스테르의 지방산, 지방 알콜, 지방 알콜 에테르, 에테르-에스테르, 라놀린 및 라놀린 유도체, 다가(polyhydric) 알콜 에스테르, 왁스 에스테르, 예컨대, 밀랍, 목랍, 인지질, 및 스테롤, 이소프로필 팔미테이트 또는 글리세릴 스테아레이트, 및, 특히 아몬드유 또는 지방 알콜, 예컨대, 세틸, 스테아릴 및/또는 미리스틸 알콜을 포함한다.
실록산은 특히 바람직한 연화제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 실록산은 디메티콘, 사이클로메티콘, 페닐 트리메티콜, 페닐 디메티콘, 세틸 디메티콘, 스테아릴 디메티콘, 아모디메티콘, C30-45 알킬 디메티콘, C30-45 알킬 메티콘, 세테아릴 메티콘, 디메티콘 코폴리올, 사이클로펜타실록산, 사이클로헥사실록산 또는 이의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 아모디메티콘이 본 발명에 연화제로 사용될 수 있다.
습윤제가 사용되어 피부 내 수분을 증가시키고 유지시킬 수 있다. 습윤제의 예로는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예: PEG-4 내지 PEG-32), 글리콜 (글리세린으로도 불림), 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 만니톨, 폴리덱스트로스, 히알루론산 및 이의 염 (예: 나트륨 또는 칼륨 염), 요소, 알로에 베라 및 꿀 등을 포함한다.
농후제가 사용되어 조성물의 점도 및 두께를 증가시킨다. 농후제의 예로는 지질 농후제, 예컨대, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 카르나우바 왁스 또는 스테아르산; 자연 유래된 농후제, 예컨대, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스, 구아검, 로우커스트 콩 껌(Locust Bean Gum), 크산탄 검, 또는 젤라틴; 미네랄 농후제, 예컨대, 실리카, 벤토나이트, 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 합성 농후제, 예컨대, 카르보머; 이온성 농후제, 예컨대 NaCl을 포함한다.
방향제 또는 향수의 예로는 페퍼민트, 장미유, 장미수, 알로에 베라, 정향유, 멘톨, 장뇌 (camphor), 유칼리유, 및 다른 식물 추출물을 포함한다. 조성물로부터 특유의 냄새를 제거하기 위하여, 가리움제 (masking agent)가 사용될 수 있다.
보존제가 사용되어 조성물이 분해되는 것을 보호할 수 있다. 보존제의 예로는 페닐옥시에탄올, 메틸파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 프로필 파라벤, 벤조산, 벤질 알콜, 및 이의 혼합물, 예컨대, 리퀴파르유 (liquipar oil)를 포함한다. 특히, 이는 페닐옥시에탄올, 메틸파라벤 또는 이의 혼합물일 수 있다.
색소 또는 착색제가 사용되어 조성물의 색을 변형시킬 수 있다, 예컨대, 백색 조성물을 수득할 수 있다. 이는 특히 이산화티타늄일 수 있다.
유백제, 예컨대, 티타늄 옥사이드가 투명한 조성물에 사용되어 이를 불투명하게 할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 미용적 용도, 특히, 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로서, 보다 특히 피부, 예컨대, 인간 피부를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 미용적 조성물의 미용적 용도, 특히, 탈색, 라이트닝, 표백 또는 화이트닝 조성물, 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부 상에 국소적으로 적용하도록 의도되는, 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부, 예컨대 인간 피부를 탈색, 라이트닝, 표백 또는 화이트닝하기 위해 특히 의도된, 미용적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부, 예컨대, 인간 피부를 위한 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명에 따른 미용적 조성물을 이를 필요로 하는 사람의 피부 상에 적용함으로써, 상기 피부, 예컨대, 인간의 피부를 탈색, 라이트닝, 표백 또는 화이트닝하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 색소침착 장애 치료에서, 보다 특히 피부, 예컨대, 인간 피부 상에 국소 적용함으로써 약물로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 색소침착 장애 치료에서, 보다 특히 피부, 예컨대, 인간 피부 상에 국소 적용함으로써 약물로서 사용하기 위한 약학적 조성물, 특히 피부과적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부, 예컨대, 인간의 피부에 국소 적용함으로써 특히 색소침착 장애의 치료를 위해 의도된 약학적 조성물, 특히 피부과적 조성물의 제조에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부, 예컨대, 인간 피부에 국소 적용함으로써 색소침착 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물, 특히 피부과적 조성물을 이를 필요로 하는 사람의 피부 상에 적용함으로써, 상기 피부, 예컨대, 인간 피부의 색소침착 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
색소침착 장애는 보다 특히 흑색점, 기미, 주근깨, 염증후 과다색소침착, 및 약물, 화학 물질 또는 햇빛으로 인한 과다색소침착일 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부에서 특히 UV로 인한 산화 스트레스를 억제 또는 감소하기 위한 항산화제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부에서 특히 UV로 인한 산화 스트레스를 억제 또는 감소하기 위한 항산화제로서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부에서 특히 UV로 인한 산화 스트레스를 억제 또는 감소하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 이를 필요로 하는 사람으로의 투여, 특히 국소 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (II)의 화합물의 케톤 작용기를 플루오르화하는 단계로서,
Figure pct00006
(II)
상기 식에서 R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이전에 정의된 바와 같고, 임의로 보호된 형태인, 단계,
(2) R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5가 보호된 형태인 경우 이들을 탈보호 시키는 단계; 및
(3) 임의로, 이전의 단계 (1) 또는 (2)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염화하여 화학식 (I)의 화합물의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 단계.
단계 (1) - 플루오르화:
이러한 플루오르화 단계는 플루오르화제의 존재하에서 수행되며, 이는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 플루오르화제는 예를 들어, DAST (디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 - Et2N-SF3), XtalFluor-E® (디에틸아미노디플루오로설피늄 테트라플루오로보레이트 -
Figure pct00007
), Deoxo-Fluor® (비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 - (MeOCH2CH2)2N-SF3), Morpho-DAST (모르폴리노설퍼 트리플루오라이드 -
Figure pct00008
) 또는 FluoleadTM (4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐설퍼 트리플루오라이드
Figure pct00009
). 플루오르화제는 보다 특히 DAST 또는 XtalFluor-E® 일 것이다.
반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있으며 하기 실시예에 예시된다. 예를 들어, 반응은 용매로 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행될 수 있다. 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드가 반응 매질로 첨가될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물과 하기 화학식 (IV)의 화합물 간의 친핵성 치환으로 수득될 수 있다:
Figure pct00010
(III)
Figure pct00011
(IV)
상기 식에서, X는 이탈기를 나타내고, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이전에 정의된 바와 같으며, 임의로 보호된 형태이다.
본 발명에 사용되는 용어 "이탈기"는 친핵체 치환 동안 친핵체로 용이하게 대체될 수 있는 화학기를 지칭하며, 이 경우 친핵체는 페놀 유도체, 즉, OH기를 보유하는 페닐 모이어티를 포함하는 분자이다. 이러한 이탈기는 특히 할로겐 원자 또는 설포네이트일 수 있다. 설포네이트는 특히 -OSO2-RLG 기이며, 여기서 -RLG는 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴기를 나타내고, 상기 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대, 불소 원자로 임의로 치환된다. 설포네이트는 특히 메실레이트 (CH3-S(O2)O-), 트리플레이트 (CF3-S(O)2O-) 또는 토실레이트 (p-Me-C6H4-S(O)2O-) 일 수 있다.
X는 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 예컨대, Cl 또는 Br을 이탈기로서 나타낼 것이다.
친핵성 치환의 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있으며 하기 실시예에 예시된다. 이러한 친핵성 치환은 염기, 예컨대, K2CO3, Cs2CO3, Et3N, KOH, 또는 NaH, 바람젝하게는 K2CO3의 존재하에 유리하게 수행될 것이다. 예를 들어, 친핵성 치환은 아세톤, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 또는 용매로 아세토니트릴 중에서 특히 50 ℃ 초과의 온도에서 예컨대 환류하에 또한 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물의 OH 기의 산화로 또한 수득될 수 있다:
Figure pct00012
(V)
상기 식에서, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이전에 정의된 바와 같고 임의로 보호된 형태이다.
이러한 산화의 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이러한 산화는 산화제, 예컨대, 데스 마틴 시약의 존재하에 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물로부터 수소화붕소첨가반응(hydroboration)-산화 순서로 수득될 수 있다:
Figure pct00013
(VI)
상기 식에서, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이전에 정의된 바와 같으며 임의로 보호된 형태이다.
이러한 수소화붕소첨가반응-산화 순서의 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 수소화붕소첨가반응 단계는 하이드로보란 (수소화붕소첨가 반응제), 예컨대, BH3, 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 카테콜보란 또는 디시아밀보란의 존재하에 수행될 수 있다. 산화 단계는 산화제, 예컨대, 하이드로겐 퍼옥사이드의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 순서는 용매로서 테트라하이드로푸란 (THF) 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (IV)의 화합물 간의 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction)으로 수득될 수 있다:
Figure pct00014
(VII)
Figure pct00015
(IV)
상기 식에서, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 이전에 정의된 바와 같으며 임의로 보호된 형태이다.
미츠노부 반응의 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이러한 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트 (DMEAD) 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP) 및 트리페닐포스핀 (PPh3)의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 미츠노부 반응은 용매로서 테트라하이드로푸란 (THF) 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (III), (IV) 및 (VII)의 화합물은 상업적으로 이용 가능하며 당업자에게 공지된 합성 방법으로 용이하게 제조된다.
단계 (2) - 탈보호:
탈보호 단계는 단계 (1)에서 사용된 보호기를 제거하여 R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5 기를 보호하는 것을 목적으로 한다. 탈보호 반응은 사용된 보호기의 성질에 따라 다르며 당업자에게 잘 공지되어 있다. 탈보호 조건은 특히 문헌["Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]에 기재된다.
유리하게는, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5가 하이드록실기 (OH)를 나타내는 경우, 이들은 단계 (1) 수행 전에 보호될 것이다. 하이드록실기는 특히 메틸, 벤질, 아세틸 또는 메톡시메틸기와 함께, 이전에 정의된 바와 같은 O-보호기에 의해 보호될 수 있다.
벤질기는 특히 수소 분위기하에 Pd/C의 존재하에서 가수소분해로 탈보호될 수 있다.
아세틸기는 산성 또는 염기성 매질 중에 탈보호 될 수 있다.
메톡시메틸기는 특히 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재하에 산성 매질 중에서 가수분해로 탈보호될 수 있다.
단계 (3) - 염화:
염화 단계는 당업자에게 잘 공지된 방법, 특히 이전의 단계 (1) 또는 (2)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 산 (유기산 또는 무기산) 또는 염기 (유기산 또는 무기산)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 (3)은 특히 중성형의 중간체 화합물을 단리하지 않고, 단계 (1) 또는 (2) 종료시 반응 매질 중에 필요한 산 또는 염기를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 그러나, 염화 단계를 수행하기 전 중성형의 중간체 화합물을 단리 및/또는 정제하는 것이 또한 가능하다.
상기 기재된 방법은 하기 반응식 1에 상세히 나타난다.
[반응식 1]
Figure pct00016
화합물 T6은 2가지 상이한 접근법으로 수득될 수 있다. 첫번째 방법은, 예를 들어, ADDP 및 P(nBu)3을 사용하여 화합물 T1 및 T2 간에 미츠노부 반응을 수행하고, 이어서 화합물 T3의 이중결합을 수소화붕소첨가반응/산화 순서로 반응시키고, 데스마틴시약으로 산화시키는 단계를 포함한다. 두번째 방법은 이탈기, 예컨대, 할로-사이클로헥세논을 포함하는 사이클로헥세논 T5, 페놀 유도체 T2 및 염기, 예컨대, K2CO3, Cs2CO3, Et3N, KOH, 또는 NaH, 바람직하게는 K2CO3의 존재하에 친핵성 치환시키는 단계를 포함한다.
화합물 T1, T2, T5 (여기서, X = 할로겐)는 상업적으로 이용 가능하며, 당업자에게 잘 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이어서, 화합물 T6으로부터, 플루오르화제, 예컨대, DAST 또는 XtalFluor-E®로 플루오르화하는 단계는 화합물 T7을 생성시킨다.
일부의 경우, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5기는, 이들을 보호하기 위하여 먼저 단계 조건하에서 비반응기로 전환되어야 하고, 특히 R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5가 OH기를 나타내는 경우, 이러한 기는 합성 조건 중에서 반응성이다. 이러한 경우, 최종 탈보호 단계는 비보호된 R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는데 요구될 것이다.
추가로 보호, 탈보호, 치환 및/또는 작용화 단계는 상기 기재된 절차로 수행될 수 있으며, 이러한 단계 및 이들 반응 조건은 당업자에게 잘 공지된 것일 것이다.
반응식 2는 특히 =O; -O(CH2)2O-; 또는 (H, OH)를 나타내는 (R1, R2) 기를 도입하기 위한 절차를 설명한다. 당업자에게 잘 공지된 추가의 작용화/치환 단계는 다른 치환 (R1, R2)기를 도입하게 할 것이다.
[반응식 2]
Figure pct00017
화합물 T15 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자를 나타냄)는 문헌[Chem. Eur . J. 2007, 13, 3739-3756]에 기재된 절차에 따라 합성된다. 이러한 화합물 T15는 상업적으로 이용가능한 사이클로케톤으로부터의 트리메틸실릴에놀의 형성에 이어서 할로겐화를 비롯한 2가지 단계로 수득될 수 있다. 이어서, 화합물 T16은 염기, 예컨대, K2CO3의 존재하에서 T15 및 T2 간의 친핵성 치환으로 형성된다. 화합물 T16을 플루오르화하여 화합물 T17을 생성시킨다. 최종적으로, 화합물 T17을 산성 조건으로 적절하게 탈보호시켜 T18을 생성시키며, 이는 환원 단계로 이어져 화합물 T19를 생성시킨다.
수득된 최종 화합물은 당업자에게 잘 공지된 방법, 예컨대, 추출, 용매 증발 또는 침전 또는 결정화 (이어서 여과)함으로써 반응 매질로부터 분리될 수 있다.
따라서, 또한 필요한 경우 화합물은 당업자에게 잘 공지된 방법, 예컨대, 재결정화, 증류, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 함으로써 정제될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예 및 도면으로 예시된다.
도 1은 1.12mM에서 화합물 11 및 16의 인간 티로시나아제 동력학의 억제를 나타낸다.
실시예
본 실시예에서 하기 약어가 사용되었다.
Figure pct00018
1. 본 발명의 화합물 제조:
중간체 화합물 1의 합성
Figure pct00019
경로 1: 불활성 분위기 하에서, K2CO3 (0.42g, 3.02mmol, 2eq)를 아세톤 (3mL) 중 o-클로로사이클로헥사논 (0.20g, 1.5mmol, 1eq) 및 p-벤질옥시페놀 (0.45g, 2.26mmol, 1.5eq)의 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1h 동안 환류시켰다. 상기 반응은 또한 60 ℃의 온도에서 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 반응을 TLC (사이클로헥산/에틸 아세테이트 8:2 - 염료: 바닐린)으로 모니터링하였다. 이어서, 물 (5mL) 및 디에틸 에테르 (10mL)를 실온에서 첨가하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3×20mL)로 추출하였다. 이어서, 배합된 유기 층을 1N NaOH (4×20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조(crude) 갈색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 25g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 80:20)로 정제하여 백색 고체로 중간체 화합물 1 (0.28g, 62%)을 생성하였다. 또한 헵탄/이소프로판올 (5/1)의 혼합물 중에서 재결정화시킴으로써 화합물 1을 수득할 수 있다.
경로 2: 불활성 분위기 하에서, 데스마틴-퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane) (42.6mg, 0.101mmol, 1.5eq)을 무수 DCM (200 μL) 중 중간체 화합물 19 (20mg, 0.067mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후 aq. NaOH 1N를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3×10mL)으로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로 중간체 화합물 1 (16 mg, 81%)을 생성하였다.
질량 (AP+): 297.1 [M+H]+; 314.1 [M+NH4]+; 319.1 [M+Na]+; 335.1 [M+K]+; 360.1 [M+Na+CH3CN]+; 615.2 [2M+Na]+.
중간체 화합물 2의 합성
Figure pct00020
불활성 분위기 하에서, K2CO3 (2.08g, 15.1mmol, 2eq)를 톨루엔 (12mL) 중 o-클로로사이클로헥사논 (1.00g, 7.54mmol, 1eq) 및 p-메톡시페놀 (1.12g, 9.05mmol, 1.2eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응을 TLC (사이클로헥산/에틸 아세테이트 8:2 - 염료: 바닐린)으로 모니터링하였다. 이어서 물 (30mL) 및 에틸 아세테이트 (50mL)를 실온에서 첨가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×50mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 이어서 1N NaOH (4×30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 갈색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (Macherey Nagel CHROMABOND® Flash RS 40 SiOH, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 80:20)로 정제하여 백색 고체로 중간체 화합물 2 (1.08g, 65%)를 생성하였다.
질량 (GC/MS): 220 [M]+, 202, 174, 124, 109, 95, 81, 69, 55.
중간체 화합물 3의 합성
Figure pct00021
하이드로퀴논 (1.00g, 9.08mmol, 1eq)을 아세트산 (2.27mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 110 ℃로 가열하였다. 이어서, 무수 아세트산 (0.425mL, 4.54mmol, 0.5eq)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 실온에 도달하게끔 하고 증발로 아세트산을 제거하였다. 이어서, 톨루엔 (4.5mL)을 백색 고체에 첨가하고, 상기 현탁액을 여과하여 초과의 하이드로퀴논을 제거하였다. 이어서, 여액을 농축시켜 누르스름한 오일로 중간체 화합물 3 (651mg, 94%)을 생성하였다.
질량 (GC/MS): 152 [M]+ , 143, 110, 81, 73, 55, 43.
중간체 화합물 4의 합성
Figure pct00022
불활성 분위기 하에서, K2CO3 (0.21g, 1.51mmol, 2eq)를 아세톤 (1.5mL) 중 o-클로로사이클로헥사논 (0.100g, 0.75mmol, 1eq) 및 중간체 화합물 3 (0.172g, 1.13mmol, 1.5eq)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 물 (5mL) 및 디에틸 에테르 (10mL)를 실온에서 첨가하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3×20mL)로 추출하였다. 이어서, 상기 배합된 유기층을 1N NaOH (4×20mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 갈색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 75:25)로 정제하여 백색 고체로 중간체 화합물 4 (29mg, 15%)를 생성하였다.
질량 (GC/MS): 248 [M]+ , 206, 162, 110, 98, 91, 69, 55, 43.
중간체 화합물 5의 합성
Figure pct00023
하이드로퀴논 (0.50g, 4.54mmol, 1eq)을 불활성 분위기 하에서 아세토니트릴 (15mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. MOMCl (517μL, 6.81mmol, 1.5eq)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.5mL, 9.08mmol, 2eq)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (200μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고, 1M HCl (aq.)를 잔사에 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하고, 상기 배합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일 (623mg)를 생성하였다. 이러한 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 50g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 70:30)로 정제하여 누르스름한 오일로 중간체 화합물 5 (228mg, 33%)를 생성하였다.
질량 (GC/MS):154 [M]+ , 124; 109; 93; 81; 65; 53.
중간체 화합물 6의 합성
Figure pct00024
불활성 분위기 하에서, 중간체 화합물 5 (1.0g, 6.52mmol, 1.2eq.)에 이어서 K2CO3 (1.50g, 10.9mmol, 2eq)를 무수 톨루엔 (11mL) 중 2-클로로사이클로헥사논 (720mg; 5.43mmol, 1eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온에서 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 1N NaOH로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키기고, 여과하고 농축시켜 1.02g의 조 오일을 생성하였다. 720mg의 이러한 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 50g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 96:4 내지 78:22)로 정제하여 무색 오일로 중간체 화합물 6 (582mg, 61% 외삽된 수율)을 생성하였다.
질량 (GC/MS): 250 [M]+ , 220; 154; 124; 110; 97; 81; 69; 55 ;45.
화합물 7의 합성
Figure pct00025
경로 1: 실온에서, 디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드 (3.33mL, 27.3mmol, 2.8eq)를 불활성 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (55mL) 중 중간체 화합물 1 (2.7g, 9.11mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 이를 얼음 및 고체 NaHCO3의 혼합물 상에 부었다. 상기 차가운 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (2×50mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 100g, 사이클로헥산/톨루엔 93:7 내지 40:60)로 정제하여 무색 오일로 화합물 7 (1.87g, 65%, 88% 순도 - 19F NMR)을 생성하였다.
경로 2: 불활성 분위기 하에서, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (0.1mL, 0.58mmol, 2.8eq.)를 실온에서 무수 디클로로메탄 (0.5mL) 중 XtalFluor-E® (135mg, 0.59mmol, 2.8eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 중간체 화합물 1 (61.3mg, 0.207mmol, 1eq.)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 실온에서 3h 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 이어서 sat. aq. NaHCO3에 이어 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 상기 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage ZIP® 10, 사이클로헥산/톨루엔 98:2 내지 50:50)로 정제하여 98%의 추정된 순도 (19F NMR)를 갖는 무색 오일로 화합물 7 (31mg, 47%)을 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.3 (d, J=244Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
질량 (GC/MS): 318 [M]+ , 55, 77, 91, 109, 227.
화합물 8의 합성
Figure pct00026
디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드 (35μL, 0.26mmol, 2.7eq)를 불활성 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (537μL) 중 중간체 화합물 4 (24mg, 0.1mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 이를 얼음 및 고체 NaHCO3의 혼합물 상에 부었다. 상기 차가운 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (2×10mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/Et2O 95:5 내지 75:25) 상에서 정제하여 무색 오일로 화합물 8 (16mg, 61%, 84% 순도 - 19F NMR)을 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.8 (d, J=243Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
질량 (GC/MS): 270 [M]+ , 228, 110, 99, 77, 55, 43.
화합물 9의 합성
Figure pct00027
XtalFluor-E® (0.208g, 0.91mmol, 2eq)를 불활성 분위기 하에서 무수 DCM (2mL) 중에 현탁하였다. 이어서, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (110μL, 0.68mmol, 1.5eq)를 실온에서 첨가하고 이어서 무수 DCM (0.5mL) 중 중간체 화합물 2 (0.100g, 0.45mmol, 1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 2h 동안 교반하고, 이후에 이를 물 및 고체 NaHCO3의 혼합물 상에 부었다. 상기 차가운 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성 층을 이어서 디클로로메탄 (2×10mL)으로 추출하고, 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/톨루엔 93:7 내지 40:60) 상에서 정제하여 누르스름한 오일로 화합물 9 (58mg, 53%, 98% 순도 - 19F NMR)를 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.3 (d, J=240Hz, 1F); -107.8 (brs, 1F).
질량 (GC/MS): 242 [M]+ , 221, 124, 109, 95, 73, 55.
화합물 10의 합성
Figure pct00028
불활성 분위기 하에서, XtalFluor-E® (174mg, 0.76mmol, 3.8eq)를 무수 DCM (0.4mL) 중에 현탁하였다. 이어서, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (91μL, 0.56mmol, 2.8eq)을 실온에서 첨가하고, 이어서 무수 DCM (0.1mL) 중 중간체 화합물 6 (50.0mg, 0.20mmol, 1eq)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1h 30min 동안 교반하고, 이후에 이를 NaHCO3의 포화 용액 상에 부었다. 상기 혼합물을 5min 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (2×)으로 추출하고, 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/톨루엔 100:0 내지 90:10) 상에서 정제하여 무색 오일로 화합물 10 (27mg, 50%, 93% 순도 - 19F NMR)을 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.8 (brd, J=242Hz, 1F), -108.0 (brs, 1F).
질량 (GC/MS): 272[M]+, 242, 216, 124, 73.
화합물 11의 합성
Figure pct00029
Pd/C 10% (6.42g, 6.04mmol, 0.1eq)를 에틸 아세테이트 (275mL) 중 화합물 7 (19.2g, 60.4mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 16h 동안 교반하고, 이어서 이를 밀리포어(millipore) 0.45μM 상에서 여과하고 농축시켜 무색 오일 (13.9g)을 생성하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 750g, 사이클로헥산/디에틸 에테르 90:10 내지 63:37 액체 주입) 상에서 정제하여 오일로 화합물 11 (9.8g, 71%, 라세미체 혼합물)을 수득하였으며, 이를 백색 고체 중에서 천천히 결정화하였다.
HPLC 분석: 화합물 11 을 95:5 v/v 헵탄/이소프로필 알콜의 용출 용매 비 및 4.6×250mm, 5㎛ Chiralpak® IA 컬럼이 구비된 ThermoFisher P1000XR HPLC 시스템을 사용하여 22℃에서 1mL/min로 전개시켜 분석하였다. 검출 시스템은 225nm에서의 UV 램프이다. 상기 거울상이성체를 각각 49.07% 및 48.91%의 상대량으로 tr=15.24 min 및 tr=16.80min에서 용출시켰다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -105.7 (d, J=241Hz, 1F); -108.4 (brs, 1F).
질량 (AP-): 227.1 [M-H]-.
화합물 12의 합성
Figure pct00030
수산화나트륨 (7.4mg, 0.31mmol, 1eq)를 불활성 분위기 하에서 무수 디에틸 에테르 (0.7mL) 중 화합물 11 (70.0mg, 0.31mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합믈을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체로 화합물 12 (43mg, 61%)를 생성하였다.
19F NMR (MeOD, 282.5MHz): -104.7 (d, J=244Hz, 1F); -108.6 (brs, 1F).
중간체 화합물 13의 합성
Figure pct00031
불활성 분위기 하에서, 무수 DMF (40mL) 중 T15 (X=Br) (문헌[Chem . Eur . J. 2007, 13, 3739-3756]에 기재된 바와 같이 제조됨) (4.78g, 20.3mmol, 1.2eq)의 용액을 실온에서 무수 DMF (16mL) 중 중간체 화합물 5 (2.61g, 16.9mmol, 1eq) 및 K2CO3 (2.34g, 16.9mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃에서 5h 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에 도달하게끔 하고, 물을 첨가하고 이후에 1N NaOH을 첨가하였다. 상기 혼합물을 이어서 디에틸 에테르 (3×)로 추출하고, 배합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로 중간체 화합물 13 (2.07g, 40%)을 생성하였다. 상기 조 중간체 화합물 13을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 (GC/MS): 308 [M]+ , 278, 207, 155, 124, 111, 99, 86, 65, 55, 45.
화합물 14의 용액
Figure pct00032
경로 1: 불활성 분위기 하에서, 디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드 (79μL, 0.59mmol, 2.8eq)를 무수 디클로로메탄 (1.2mL) 중 중간체 화합물 13 (66.0mg, 0.21mmol, 1eq)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 얼음, 물 및 고체 NaHCO3의 혼합물 상에 부었다. 상기 교반을 15분간 유지시키고, 이어서 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 97:3 내지 72:28)로 정제하여 87%의 추청된 순도 (19F NMR)를 갖는 화합물 14 (59mg, 83%)를 생성하였다.
경로 2: 불활성 분위기 하에서, XtalFluor-E® (4.59g, 20.0mmol, 3eq) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (2.2mL, 13.4mmol, 2eq.)를 실온에서 무수 디클로로메탄 (13.4mL) 중 중간체 화합물 13 (2.06g, 6.68mmol, 1eq.)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2h 동안 교반하였다. 이후, 디클로로메탄에 이어서 sat. aq. NaHCO3를 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 100g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 75:25)로 정제하여 95%의 추정된 순도 (19F NMR)를 갖는 화합물 14 (2.06g, 76%)를 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -107.8 (dm, J=238Hz, 1F); -120.9 (brd, J=236Hz, 1F).
질량 (GC/MS): 330 [M]+, 177, 157, 133, 113, 99, 85, 77, 65, 55, 45.
화합물 15의 합성
Figure pct00033
불활성 분위기 하에서, 트리플루오로아세트산 (8.1mL, 109mmol, 25eq)을 실온에서 무수 디클로로메탄 (44mL) 중 화합물 14 (1.44g, 4.36mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이를 sat. aq. NaHCO3 상에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage ZIP® 30g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 60:40)로 정제하여 백색 고체로 화합물 15 (245mg, 23%)를 생성하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -108.9 (dm, J=251Hz, 1F); -110.4 (dm, J=251Hz, 1F).
질량 (GC/MS): 242 [M]+ , 143, 133, 110, 104, 91, 85, 81, 77, 68, 63, 59, 55, 43.
화합물 16의 합성
Figure pct00034
불활성 분위기 하에서, 나트륨 보로하이드라이드 (75.0mg, 1.97mmol, 2eq)를 0 ℃에서 무수 메탄올 (9.9mL) 중 화합물 15 (239mg, 0.99mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 이러한 온도에서 2h 동안 교반하였다. Sat. aq. NH4Cl에 이어서 염수를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 15min 동안 교반하고, 이후에 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 25g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 65:35)로 정제하여 백색 고체로 화합물 16 (183mg, 76%)을 생성하였다.
19F NMR (MeOD, 282.5MHz): -110.6 (dd, J=239Hz, J=4Hz, 1F); -122.0 (brd, J=234Hz, 1F).
질량 (ESI-): 223.1 [M-HF-H]-, 243.1 [M-H]-, 285.1.
화합물 17의 합성
Figure pct00035
불활성 분위기 하에서, 디옥산 (380μL, 1.52mmol, 10eq) 중 4N HCl를 무수 디클로로메탄 (1.5mL) 중 화합물 14 (50.0mg, 0.15mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4h30 동안 교반하고 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 TLC (사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:4 - 염료: 바닐린)로 모니터링하였다. 상기 반응물의 분액을 sat. aq. NaHCO3으로 처리하고 CDCl3로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 여과하고 이를 19F NMR로 분석하였다. 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈고, 이로 61%의 전환율을 갖는 화합물 17을 수득하였다.
19F-비결합된 1H NMR (CDCl3, 282.5MHz): -107.9 (d, J=255Hz, 1F); -120.9 (brd, J=240Hz, 1F).
질량 (GC/MS): 286 [M]+ , 221, 177, 110, 73, 85.
중간체 화합물 18의 합성
Figure pct00036
벤질옥시페놀 (245mg, 1.2mmol, 1.2eq) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (303mg, 1.2mmol, 1.2eq)을 불활성 분위기 하에서 무수 톨루엔 (3.2 mL) 중 사이클로헥스-2-엔-1-올 (0.1mL, 1mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (0.316mL, 1.2mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물이 젤리처럼 될때까지 혼합물을 25 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄올을 첨가하고, 이어서 이를 농축시켜 백색 반죽 (paste)으로 목적하는 조 생성물을 생성하였다. 상기 반죽을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 25g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 75:25)로 정제하여 백색 고체로 중간체 화합물 18 (40mg, 92%)을 생성하였다.
질량 (GC/MS): 280 [M]+, 200, 131, 91, 79, 65, 51, 44.
중간체 화합물 19의 합성
Figure pct00037
보란 디메틸 설파이드 컴플렉스 (THF 중 2M, 2.27mL, 4.55mmol, 5eq)의 용액을 불활성 분위기 하에서 THF (4.6mL) 중 중간체 화합물 18 (255mg, 0.91mmol, 1eq)의 차가운 용액 (0 ℃)에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 20h 동안 교반하고, 이후에 이를 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 하이드로겐 퍼옥사이드 30% w/v (2.79mL, 27.3mmol, 30eq), 물 (1.15mL, 63.7mmol, 70eq) 및 2M aq. NaOH (3.64mL, 7.28mmol, 8eq)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 추가로 3h 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (3×30mL)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage ZIP® 30g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 35:65)로 정제하여 노르스름한색 액체로 중간체 화합물 19 (153g, 56%)을 생성하였고, 이를 천천히 결정화하였다.
질량 (API+): 321.1 [M+Na]+.
2. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성
2.1. 화합물 11의 시험관내 안정성
상이한 화학적 조건 (극단적인 조건, 이러한 분자의 피부상으로의 적용을 모의 실험함)에서 잠재적으로 독성 화합물인 하이드로퀴논의 방출로 화합물 11의 안정성을 평가하고, 이를 데옥시아르부틴과 비교하였다.
이러한 연구는 분해 시험 및 화학적 안정성 (다양한 화학 용액, pH 및 온도) 시험과 같은 다양한 시험을 포함하였다.
방법
생물학적 용액의 제조
인간 피부 용액
약 1 cm2의 8개 피부 조각을 긁어내고 7.2mL의 정제수를 첨가하였다. 상기 용액을 초음파 욕조에 놓았다.
세포 추출물 (섬유아세포 또는 각질형성세포)
세포 배양물을 2 단계로 수행하였다.
첫 번째 단계에서, 세포를 예비-배양하였다: 융합 (confluence)이 달성되면 배양 배지를 제거하고, 세포를 떼어내기 위하여 트립신으로 대체하고, 원심분리하고, 10% 소 태아 혈청을 함유하는 성장 배지 중의 현탁액에서 침전물을 회수하였다. 이러한 세포 현탁액을 2개 플라스크로 분배하고 배양물 중에 다시 넣었다.
두 번째 단계에서, 융합이 달성되면 배양 배지를 제거하고, 세포를 떼어내기 위하여 트립신으로 대체하고, 원심분리하고, 물 중의 현탁액에서 침전물을 회수하였다. 이러한 현택액 중의 세포를 계수하고, 1.105 세포/mL를 함유하는 용액을 제조하였다. 각질형성세포 또는 섬유아세포 추출액을 수득하기 위하여 초음파를 이용해 추출하여 세포를 용해시켰다.
분석 방법 ( HPLC -UV/DAD 방법)
컬럼 Atlantis dC18 150mm*4.6mm*3㎛ Waters, 30 ℃. 주입 50μL, 25 ℃. λ: 220nm, 265nm, 285 nm. A-아세토니트릴 B-물; 0.8 ml/min; 용출 구배:
Figure pct00038
화합물 11 체류 시간 = 9.55min; 데옥시아르부틴 체류 시간 = 9.19min; 하이드로퀴논 체류 시간 = 3.61min.
이러한 분석 방법은 화합물 11, 데옥시아르부틴 및 하이트로퀴논에 대해 25 ng/mL 내지 1000 ng/mL로 선형 반응을 나타냈다. 각 화합물의 LLOQ를 계산하기 위하여 각 안정성 연구에 대해 샘플의 희석을 고려해야 했다.
분석
시험된 화합물을 상이한 시간에 상이한 용액에서 항온처리한다 (표 1 참조). 이어서 분석 방법을 사용하여 잔여 화합물 (화합물의 가능한 분해에 따라) 및 방출되는 잠재적인 하이드로퀴논을 정량하였다.
하이드로퀴논 (HQ) 출현 (apparition)을 초기 화합물 11 또는 데옥시아르부틴의 백분율로 나타낸다. 계산은 몰 단위로 수행되었으며, 정량 한계는 초기 농도에 따라 변하였다.
Figure pct00039
결과
Figure pct00040
상기 표 1에서 나타난 바와 같이, 하이드로퀴논은 데옥시아르부틴과는 달리 화합물 11로부터 시험된 조건이 무엇이든지간에 절대 방출되지 않았다.
2.2. 인간 티로시나아제 억제제로서 화합물 11의 시험관내 효능
시험관내(in-tubo) 인간 티로시나아제를 억제함으로써 화합물 11의 효능을 평가하고, 이를 데옥시아르부틴 및 α-아르부틴 및 β-아르부틴 모두와 비교하였다.
방법
샘플 용액의 제조
비스 -트리 완충액 100 mM pH=6.5 (비스 트리 비함유 염기 2.09g/ 정제수 최대 100 mL/ HCl 최대 pH=6.5).
기질 용액: L-DOPA (1mg/mL) 용액 B (L-DOPA 20 mg/ 정제수 최대 20 mL)
효소 용액: 티로시나아제 (384.6 U/mL) 용액 A (R-인간 유사 활성 티로시나아제 (5000U/mL) 100 μL/ 정제수 1200 μL)
시험 용액의 제조 (IC50 시험용 - 예를 들어, 데옥시아르부틴에 대한 것)
억제제 용액 데옥시아르부틴 (1mg/mL): 정제수 최대 20 mL 중 데옥시아르부틴 20 mg
Figure pct00041
분석
이러한 분석은 96-웰 플레이트를 사용하였다. 시험 용액 및 대조군을 여러차례 제조하였다.
모든 실험 (동력학)동안, 즉, 1h 동안 각 샘플에 대해 흡광도 (477nm에서 OD)를 측정하였다.
상기 동력학 프로파일을 각 농도의 효소 억제제에 대해 측정하고, IC50값, 즉, 효소의 50%를 억제하는 억제제 농도를 계산하고, 20 min에서의 결과를 IC50 계산에 사용하였다.
실험 조건에서, 전환 속도는 5 내지 30분간 안정하였다. 결과를 20 min 시점에서 측정된 OD로부터 계산하였다.
하기 수학식을 사용하여 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 측정하였다.
Figure pct00042
결과
인간 티로시나아제 활성의 억제제로서 아르부틴, 데옥시아르부틴 및 화합물 11을 상이한 농도에서 시험하였다.
데옥시아르부틴 및 화합물 11의 IC50 값을 측정하고, 하기 표 3에서 이를 비교하였다. 2개 아르부틴의 IC50 값을 표 4에 기록한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
IC50을 비교한 결과, 화합물 11이 0.035mM 및 0.272mM의 IC50 값을 갖는 데옥시아르부틴 보다 인간 재조합 티로시나아제를 7-8배 더 억제한다는 것이 밝혀졌다. 게다가, 화합물 11은 인간 재조합 티로시나아제를 α-아르부틴, 및 β-아르부틴 보다 더 잘 억제한다.
2.3. 인간 티로시나아제 억제제로서 화합물 16의 시험관내 효능
시험관내 (in tubo) 인간 티로시나아제를 억제함으로써 화합물 16의 효능을 평가하고, 이를 화합물 11과 비교하였다.
방법
Feldan Inc (Canada)로부터의 사용이 용이한 키트를 사용하여 분석을 수행하였다: 휴먼라이크 티로시나아제 분석 키트 (HumanLike Tyrosinase Assay kit) (ref A021-a-001Kit).
제조업체의 사용 지침에 기재된 바와 같이 프로토콜을 수행하였다. 간략하게는, 이러한 키트는 상이한 억제제의 존재하에서 인간 티로시나아제 활성을 측정하기 위한 것이다. 상기 키트는 L-티로신의 490 nm에서 흡수하는 도파크롬 복합체로의 전환을 측정한다. 상기 분석의 시간 경과는 20 min이며, 이후 결과를 분석하고 비교한다.
결과
화합물 11 및 16을 1.12nM의 최종 농도에서 시험하였다.
490 nM에서 측정된 흡광도를 표 5에 기록하고, 도 1에 시간 함수로 플롯팅한다.
Figure pct00045
또한, 티로시나아제 억제제로서 각 화합물의 효능을 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00046
결과를 표 6에 기록한다.
Figure pct00047
상기 시험된 조건에서, 화합물 16 및 11은 시험관내 인간 티로시나아제 억제제와 같이 유사한 효능을 나타냈다.
2.4. 화합물 11의 항산화 활성 평가
본 연구의 목적은 자유 라티칼 DPPH·(2,2-디페닐-1-피크릴하이드라지닐)에 대한 분광광도법으로 화합물 11의 항산화 활성을 평가하는 것이었다.
실제로, 항산화제를 안정한 자유 라디칼인 DPPH'(보라색)과 반응시키고, 이를 DPPH-H(노란색)으로 환원시켜, 결과적으로 흡광도는 DPPH·라디칼로부터 DPPH-H 형태로 감소된다. 수소 공여 능력의 관점에서, 변색의 정도는 항산화제 화합물의 스카벤징 (scavenging) 잠재력을 나타낸다 [참조: Popovici et al. Revue de g?nie indus트리el 2009, 4, 25-39].
시험된 화합물: 참조물로서 트롤록스 ((±)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산, Sigma Aldrich) 및 화합물 11.
방법
용액의 제조
DPPHㆍ의 원액을 메탄올 중 200 μmol/mL으로 제조하였고, 약 150 μmol/mL의 최종 농도를 갖도록 메탄올 중에 희석시켜 96웰의 플레이트 중에 0.9에 근접하는 DO를 수득하였다. 항산화 원액을 메탄올 중 1mg/mL으로 제조하고, 하기 표 7에 기재된 바와 같이 이러한 항산화 원액으로부터 시험된 용액을 제조하였다.
Figure pct00048
분석
50 μL의 각 항산화 용액을 웰에 첨가하였다. 이어서, 200 μL의 DPPHㆍ을 각 웰에 첨가하였다.
250 μL의 메탄올로만 블랭크를 제조하고, 200 μL의 DPPHㆍ 및 50 μL의 메탄올로 음성 대조군을 제조하였다.
DPPHㆍ를 2시간 동안 지속하여 첨가한 직후 분석을 시작하였다 (매 20초마다 판독). 515nm에서 흡광도를 판독하였다. 각각의 실험을 3회 수행하였고, 항산화제의 농도가 증가하는 반면 흡광도는 감소한다는 것이 밝혀졌다.
결과
화합물 11의 항산화 활성을 평가하기 위하여, 추가로 EC50을 계산하기 위해 T=30 min에서의 흡광도를 선택하였다.
Figure pct00049
EC50은 DPPHㆍ의 활성을 50%까지 감소시키는데 필요한 항산화제의 농도에 상응한다. DPPHㆍ의 활성은 A/Anx100%의 비로 계산된 백분율이다.
EC50은 항산화제(화합물 11)/DPPHㆍ의 몰비로 표현된다 [참조: Popovici et al. Revue de genie industriel 2009, 4, 25-39]. EC50은 상기 언급된 몰비 (화합물 11의 몰수/ DPPH'의 몰수)의 함수로 DPPHㆍ의 백분율을 나타내는 그래프로부터 측정하였다.
화합물 11의 항산화 활성을 기준 (100%로 간주됨)으로 사용된 트롤록스의 것과 비교하였다. 이러한 결과를 하기 표 9에 기록한다:
Figure pct00050
표 9의 결과로, 화합물 11이 유리 라디칼 스캐빈저 활성과 같은 항산화 활성을 가지며, 트롤록스에 비해 31.1%의 효능을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
2.5. 화합물 11의 시험관내 인간 피부 흡수성
이러한 연구의 목적은 절개된 인간 피부에 적용된 화합물 11의 흡수성을 평가하는 것이었다.
프란츠 확산 셀 (Franz diffusion cell)를 이용한 시험관내 방법은 화학 물질의 피부 내로 및 피부를 통과하는 확산을 측정한다.
시험된 화합물을 프란츠 확산 셀의 2개 챔버를 분리시키는 인간 피부 외식편의 표면에 적용한다. 상기 화합물은 지정된 조건하에서 지정된 시간 동안 피부상에 잔존한다. 수용체 유체는 실험 동안 시점들에서 샘플링되고, 시험된 화합물에 대해 분석된다. 또한, 피부는 표피 또는 진피층에서의 개별적인 분석을 위해 분해될 수 있다.
방법
단일 공여자의 복강 형성술로부터 수집된 인간 피부 상에서 경피 흡수성을 측정하였다. 리셉션 시, 프란츠 실험을 수행하기 위해 피부의 지방을 제거하고 여러 단편으로 잘랐다. 이후에, 프란츠 실험에 사용할 때까지 이를 동결하였다.
시험된 화합물을 정의된 농도로 제조하였다. 피부를 해동시킨 후, 링거액 (6mL)을 함유하는 수용기측에 두었다.
시험된 용액을 피부의 바깥측 표면에 적용하였다 (교환 표면: 2cm2). 온도를 수용기측에서 35 ℃로 조절하였고, 이는 실험 동안 피부 표면에서 32 ℃ 온도에 상응한다.
피부 내측 표면을 배싱 (bathing)하는 수용기 용액에서는 T0h 및 T24h에서 (유동의 측정), 또는 분획화된 피부 추출물 (표피 또는 진피)에서는 T24h에서 시험된 화합물을 정량하였다.
추출물을 제조하기 위하여, 먼저 피부 외식편을 진피층 및 표피층으로 나누고, 이어서 500 μL의 메탄올을 각각의 피부 조각에 첨가하고, 초음파 조에서 이를 4시간 동안 항온처리하였다. 10 ㎕의 이러한 샘플을 수집하고, 990 ㎕의 메탄올로 완료하고 격렬하게 흔들었다 (볼텍싱). 다음으로, 1000 ㎕의 초순수 (ultrapure water)와 10 ㎕의 내부 표준이 첨가된 100 ㎕의 이전의 제제에서 LC-MS/MS 방법으로 화합물의 정량화를 실현하였다.
LC-MS/MS 방법의 조건
Symmetri C18, 50mm*2.1mm, 3.5㎛, Waters, 40 ℃.
용출 구배: A-정제수 / B-아세토니트릴, 유동 0.3mL/min.
Figure pct00051
정량 하한: 화합물 11의 경우 0.2ng/ml 및 데옥시아르부틴의 경우 0.5ng/ml.
정량 상한: 100ng/ml.
분석 및 결과
프란츠 셀의 수용기 유체에서 화합물의 정량화
(물 중) 2mg/ml의 최종 농도로 200 μL의 화합물 11 또는 데옥시아르부틴을 피부 외식편 상에 침착시켰다.
샘플링: T0h (링거액으로 대체됨) 및 T24h에서 수용기 유체로부터 500 μL를 제거하였다. 화합물 11 및 데옥시아르부틴의 정량화를 위하여 LC-MS/MS 방법으로 이러한 샘플을 분석하였다 (결과 도시하지 않음). 유동을 계산하고 화합물 11 및 데옥시아르부틴의 피부로의 흡수 프로파일을 비교하기 위하여, 정량을 측정하였다. 결과를 하기 표 10에 기록한다.
Figure pct00052
이러한 결과로, 화합물 11은 피부를 통과할 수 있고, 이러한 조건에서 이의 유동은 데옥시아르부틴의 유동보다 더 낮다는 것이 밝혀졌다. 데옥시아르부틴의 경우, 피부 재흡수성 (혈류에 도달하는 위험)에 대한 더 많은 위험이 존재한다.
피부 분획에서 화합물의 정량화
화합물 11의 에멀젼을 0.1 mg/mL의 최종 농도 (90% 정제수/ 5% 에탄올/ 5% DMSO)에서 제조하고, 이를 피부 외식편 (200 μL) 상에 침착시켰다.
T24h에서 피부 추출물을 제조하고, 화합물 11의 정량화를 수행하였다. 실험을 3회 반복하였다.
진피 또는 표피의 각 분획에 대해 측정된 화합물 11의 정량 평균을 하기 표 11에 기록한다.
Figure pct00053
표 11에서의 결과는, 화합물 11이 상이한 구획의 피부로 침투할 수 있으며, 표피 중에서 측정된 양이 진피 중에 측정된 양보다 현저히 높다는 것을 나타냈다. 따라서, 화합물 11은 이의 활성을 필요로 하는 피부 구획 (멜라닌 세포)에 도달할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체 또는 임의의 비율의 입체이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물, 및 보다 특히 라세미체 혼합물:
    Figure pct00054
    (I)
    상기 식에서,
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내거나,
    R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나,
    R1 는 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 함께 서로 연결되고, 여기서 n은 2 또는 3, 및 유리하게는 2를 나타내고,
    - X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타내고,
    여기서,
    * R3, R4, R5, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴기를 나타내고,
    * R6 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자; O-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    * R7, R8, R17 및 R15는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    * R9, R10, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 원자; N-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    * R11, R12, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 서로 연결되는 것인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, 또는 OC(O)NR9R10을 나타내거나; R1 및 R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 서로 연결되는 것인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 OR6기를 나타내거나; R1 및R2는 함께 옥소기 (=O)를 형성하거나; R1 및 R2는 화학식 -O(CH2)nO-의 쇄로 서로 연결되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20 또는 OSO3R22를 나타내는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16, OC(O)R17, 또는 OCO2R18를 나타내는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5는 서로 독립적으로 수소 원자, OR16 또는 OC(O)R17을 나타내는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고, X3은 수소 원자를 나타내지 않는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    * R6, R9, R10, R16, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 원자; 또는 (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기, 특히 (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
    * R7, R8, R17 및 R18는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기, 특히 (C1-C6)알킬기 및 (C1-C6)알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화합물
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    및 이의 미용적으로 및 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물.
  12. 특히 피부에 대해 탈색제, 라이트닝제, 표백제 또는 화이트닝제로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 미용적 용도.
  13. 약물로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물.
  14. 색소침착 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 색소침착 장애가 과다색소침착, 예컨대, 흑색점, 기미, 주근깨, 염증후 과다색소침착, 및 약물, 화학 물질 또는 햇빛으로 인한 과다색소침착인 것인, 화합물.
  16. 특히 산화 스트레스를 억제 또는 감소시키기 위해, 특히 UV로 인한 산화 스트레스를 억제 또는 감소시키기 위해 항산화제로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물.
  17. 하기 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    (1) 하기 화학식 (II)의 화합물의 케톤 작용기를 플루오르화하는 단계로서,
    Figure pct00057
    (II)
    상기 식에서 R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 제1항에 정의된 바와 같고, 임의로 보호된 형태인, 단계;
    (2) R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5가 보호된 형태인 경우 이들을 탈보호 시키는 단계; 및
    (3) 임의로, 이전의 단계 (1) 또는 (2)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염화하여 화학식 (I)의 화합물의 미용적으로 또는 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는 단계.

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