CN107406360A - 作为脱色剂或美白剂的偕二氟化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有式(I)的化合物，以及用于制备这种化合物的方法，含有这种化合物的化妆品或药物组合物，及其作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂的用途，及其用于治疗色素沉着疾病的用途，尤其是通过在皮肤上局部应用治疗色素沉着疾病的用途。

Description

作为脱色剂或美白剂的偕二氟化合物
技术领域
本发明涉及一种新的偕二氟化合物家族，其制备方法，含有这种化合物的化妆品和药物组合物，以及其用于化妆品和药物应用的用途，特别是作为脱色(depigmenting)剂、美白(lightening)剂、漂白(bleaching)剂或增白(whitening)剂的用途，和用于治疗色素沉着疾病，如色素沉着过度的用途。
背景技术
多年来，特别是在亚洲和非洲，人们尝试使他们的皮肤变白。存在于黑素细胞中，并通过酪氨酸酶催化转化酪氨酸产生的黑色素是负责皮肤着色的色素。由于例如过度的日光暴露(日光痣(lentigo solaris)、雀斑)、激素失调(黑斑病(melasma)、黄褐斑(chloasma))、疾病、药物治疗(medication)、化学物质、药物，受伤或疤痕(痤疮、烧伤、切口)或老年斑(老年性雀斑样痣(lentigo senilis))，黑色素的过度产生引起皮肤的色素沉着过度。
用于皮肤美白、皮肤漂白或皮肤增白的最受欢迎的成分为氢醌、熊果苷(α和β)、曲酸、甘草提取物、烟酰胺(B3维生素)等(Int.J.Mol.Sci.2009,10,4066-4087)。
氢醌是第一种也是最有效的脱色剂之一。虽然其功效已经被证实，但在21世纪初，由于其潜在的皮肤病学和全身性副作用，氢醌开始在化妆品中被去除或者其在化妆品中的使用受到限制(Oficial J.Eur.Commun.2000,L56,42-46；IndianJ.Dermatol.Venereol.Leprol.2010,76,3-6)。
熊果苷(从植物中提取的天然产物)是一种氢醌的糖基化衍生物，并且是一种比氢醌更稳定且毒性更低的有效的酪氨酸酶抑制剂。然而，尽管其有巨大的潜力，α和β熊果苷仍然是不稳定的，并且在不同的条件下经历水解，导致氢醌的释放。
已经构建了其他衍生物以增加皮肤吸收和功效。这就是脱氧熊果苷的情况。然而，这种化合物仍然含有缩醛官能团，其易于水解并伴随氢醌的释放(J.Cosmet.Dermatol.2008,7,189-193；Pharm.Ind.1999,61,574-576；Biosci.Biotechnol.Biochem.2013,77,1127-1130)。
因此，需要新的酪氨酸酶活性抑制剂，其具有更安全的特性，更稳定，更有效，具有改善的皮肤吸收并具有短的合成路线。
因此，本发明人已经开发了一种新的偕二氟化合物家族，其可用作酪氨酸酶抑制剂，特别是用于化妆品或药物应用，并且更特别地作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂，并且用于治疗色素沉着疾病，如色素沉着过度。
发明内容
因此，本发明涉及一种具有下式(I)的化合物：
或其化妆品上或药学上可接受的盐、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体或对映异构体的混合物，更特别是外消旋体混合物，
其中：
-R1和R2彼此独立地表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12，或者
R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者
R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，其中n表示2或3，并且有利地表示2，和
-X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22，
其中：
■R3、R4、R5、R13、R14和R15彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，
■R6和R16彼此独立地表示氢原子；O保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R7、R8、R17和R18彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R9、R10、R19和R20彼此独立地表示氢原子；N保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R11、R12、R21和R22彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
对于本发明的目的，“化妆品上或药学上可接受的”是指可用于化妆品或药物组合物的制备，通常对于药物和化妆品用途是无毒的、安全的并且可接受的。
如本文所使用，“化妆品上或药学上可接受的盐”是如本文所定义的化妆品上或药学上可接受的盐，并且其具有原始化合物的药物和化妆品性质和活性。这种盐可以为：
(1)与无机酸形成的酸式加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸式加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等，和
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如碱金属离子(例如Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子替代时形成的盐；或者当母体化合物中存在的酸质子与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明中使用的术语“立体异构体”是指构型立体异构体，其包括几何异构体和光学异构体，以及构象异构体。
几何异构体(也被称为E/Z异构体或顺-反异构体)是由C＝C双键上的取代基的不同位置导致的，其可以具有Z或E构型，也被称为顺式或反式构型。
光学异构体是由包含四个不同的取代基(潜在地包括孤对电子)的原子(如碳原子或硫原子)上的取代基或孤对电子在空间中的不同位置导致的。因此，该原子代表手性或非对称中心。因此，彼此不为镜像的光学异构体被称作“非对映异构体”，而彼此为不可重叠的镜像的光学异构体被称作“对映异构体”。
构象异构体可以通过围绕一个或多个单键旋转而专一地相互转化。对于本发明的化合物，环己烷部分可以采用例如椅式构象或船式构象。
手性化合物的两种对映异构体的等摩尔混合物被称作外消旋混合物。
如本发明所使用，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。有利地，其为甲基。
如本发明所使用，术语“(C2-C6)烯基”是指含有2至6个碳原子并包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本发明所使用，术语“(C2-C6)炔基”是指含有2至6个碳原子并包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃链，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本发明所使用，术语“(C1-C6)烷氧基”是指经由氧原子结合至分子的如上面所定义的(C1-C6)烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。有利地，其为甲氧基。
如本发明所使用，术语“(C3-C7)环烷基”是指具有3至7个碳原子的烃环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
如本发明所使用，术语“(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基”是指经由如上面所定义的(C1-C6)烷基结合至分子的如上面所定义的(C3-C7)环烷基。有利地，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基包含环丙基、环戊基或环己基部分和甲基或乙基部分。
如本发明所使用，术语“芳基”是指优选包含6至10个碳原子并包含一个或多个稠环的芳香烃基团，例如苯基或萘基。有利地，其为苯基。
如本发明所使用，术语“芳基-(C1-C6)烷基”是指经由如上面所定义的(C1-C6)烷基结合至分子的如上面所定义的芳基。特别地，芳基-(C1-C6)烷基为苄基。
如本发明所使用，术语“(C1-C6)烷基-芳基”是指经由如上面所定义的芳基结合至分子的如上面所定义的(C1-C6)烷基。特别地，其可以为甲苯基(CH3Ph)。
如本发明所使用，术语“5至7元杂环烷基”是指具有5至7元的饱和烃环，其中一个或多个，尤其是1个至3个，如1个或2个碳原子各自被氮、氧或硫原子，优选被氮或氧原子替代。其可以为例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基或氮杂环庚烷基。
如本发明所使用，术语“(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基”是指经由如上面所定义的(C1-C6)烷基结合至分子的如上面所定义的5至7元杂环烷基。(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基可以包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基或氮杂环庚烷基部分和甲基或乙基部分。
如本发明所使用，术语“杂芳基”是指优选具有5至10元，包含一个或多个，尤其是一个或两个稠环的芳香基团，其中环的原子由一个或多个，有利地1个至4个，更有利地1个或2个选自氮、氧和硫原子的杂原子组成，其余为碳原子。杂芳基可以尤其为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基等。
如本发明所使用，术语“杂芳基-(C1-C6)烷基”是指经由如上面所定义的(C1-C6)烷基结合至分子的如上面所定义的杂芳基。杂芳基-(C1-C6)烷基可以包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基或吲哚基部分和甲基或乙基部分。
如本发明所使用，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。
如本发明所使用，术语“保护基”是指化学基团，其在多官能团化合物中选择性阻断反应位点，以允许在另一个未保护的反应位点选择性地进行化学反应。
如本发明所使用，术语“O-保护基”是指在合成程序期间保护羟基(OH)对抗不期望的反应的取代基，如在“Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis”,第四版,2007,John Wiley&Sons,Hoboken,New Jersey中公开的那些O-保护基。被O-保护基保护的羟基可以为例如醚、酯、碳酸酯、缩醛等。特别地，O-保护基可以为任选被一个或多个(尤其是1个至3个)卤素原子(如氯原子)取代的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、叔丁基或2,2,2-三氯乙基；芳基-(C1-C6)烷基，如苄基，芳基部分任选被一个或多个甲氧基取代，如苄基(Bn)或对甲氧基苄基(PMB)；式–CAr1Ar2Ar3的三苯甲基(trityl)衍生物，如三苯基甲基(也被称作三苯甲基-Tr)、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基(也被称作甲氧基三苯甲基-NMT)或双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基(也被称作二甲氧基三苯甲基-DMT)；式CH2ORGP2或CH2SRGP2(特别是CH2ORGP2)的取代的甲基，例如甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或甲硫基甲基；式CH2CH2ORGP2或–CH2CH2SRGP2(特别是–CH2CH2ORGP2)的取代的乙基，例如乙氧基乙基(EE)；式-SiRGP3RGP4RGP5的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；式CO-RGP6的羰基化基团，如乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv或Pv)或苯甲酰基(Bz)，或者式–CO2-RGP7的羰基化基团，如烯丙氧羰基(Alloc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)；或者四氢吡喃基(THP)或四氢呋喃基
其中Ar1、Ar2和Ar3彼此独立地表示芳基，如苯基，任选被一个或多个甲氧基取代；RGP2表示任选被芳基(如苯基)、(C1-C6)烷氧基(如甲氧基)或三烷基甲硅烷基(如SiMe3)取代的(C1-C6)烷基(如甲基或乙基)；RGP3、RGP4和RGP5彼此独立地表示(C1-C6)烷基或芳基(如苯基)；并且RGP6和RGP7彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或9-芴甲基。
特别地，其将为甲基、苄基、乙酰基或甲氧基甲基。
如本发明所使用，术语“N-保护基”是指旨在在合成程序期间保护胺官能团(尤其是伯胺官能团)对抗不期望的反应的那些基团。在“Greene’s ProtectiveGroups InOrganic Synthesis”,第四版,2007,John Wiley&Sons,Hoboken,NewJersey中公开了常用的N-保护基。被N-保护基保护的胺官能团可以为氨基甲酸酯、酰胺、磺酰胺、N-烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物或N-杂原子衍生物。特别地，N-保护基可以为甲酰基；芳基，如苯基，任选被一个或多个甲氧基取代，如对甲氧基苯基(PMP)；芳基-(C1-C6)烷基，如苄基，芳基部分任选被一个或多个甲氧基取代，如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)或3,4-二甲氧基苄基(DMPM)；-CO-RGP1，如乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv或Pv)、苯甲酰基(Bz)或对甲氧基苄基羰基(Moz)；-CO2-RGP1，如叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧羰基(TROC)、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧羰基(Cbz或Z)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)；-SO2-RGP1，如苯磺酰基、甲苯磺酰基(Ts或Tos)或2-硝基苯磺酰基(也被称作硝基苯磺酰基(nosyl)-Nos或Ns)；等等，
其中RGP1表示任选被一个或多个卤素原子如F或Cl取代的(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基，如烯丙基；芳基，如苯基，任选被一个或多个选自OMe(甲氧基)和NO2(硝基)的基团取代；芳基-(C1-C6)烷基，如苄基，芳基部分任选被一个或多个甲氧基取代；或9-芴甲基。
特别地，其可以为叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴甲基氧基羰基。
根据第一实施方案，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
有利地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8或OC(O)NR9R10；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
特别地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或OR6基团；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
优选地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或OH基团；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，其中n如上所定义，并且优选n＝2。
根据第一实施方案，R1和R2彼此独立地表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12。
尤其，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12。
有利地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8或OC(O)NR9R10。
特别地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或OR6基团。
优选地，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或OH基团。
X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22。
有利地，X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、或OSO3R22。
特别地，X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18或OC(O)NR19R20。
有利地，X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16、OC(O)R17或OCO2R18。
最有利地，X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16或OC(O)R17。
根据一个有利的实施方案，X1、X2、X4和X5各自表示氢原子。在这种情况下，X3优选不表示氢原子。
因此，X1、X2、X4和X5将各自有利地表示氢原子，而X3将表示OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22。
有利地，X1、X2、X4和X5各自有利地表示氢原子，而X3表示OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20或OSO3R22。
特别地，X1、X2、X4和X5各自有利地表示氢原子，而X3表示OR16、OC(O)R17、OCO2R18或OC(O)NR19R20。
优选地，X1、X2、X4和X5各自有利地表示氢原子，而X3表示OR16、OC(O)R17或OCO2R18。
最优选地，X1、X2、X4和X5各自有利地表示氢原子，而X3表示OR16或OC(O)R17。
根据一个特别的实施方案：
-R1表示氢原子，
-R2表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12，或者
R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者
R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，
-X1、X2、X4和X5各自表示氢原子，和
-X3表示OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22，
根据一个有利的实施方案：
-R1表示氢原子，
-R2表示氢原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8或OC(O)NR9R10，或者
R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者
R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，
-X1、X2、X4和X5各自表示氢原子，和
-X3表示OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20或OSO3R22，
根据一个优选的实施方案：
-R1表示氢原子，
-R2表示氢原子或OR6基团(如OH基团)，或者
R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者
R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，
-X1、X2、X4和X5各自表示氢原子，和
-X3表示OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20或OSO3R22；有利地表示OR16、OC(O)R17、OCO2R18或OC(O)NR19R20；优选表示OR16、OC(O)R17或OCO2R18；最优选表示OR16或OC(O)R17。
在R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5的上述定义中(包括特别的和优选的实施方案)：
■R6和R16有利地彼此独立地表示氢原子；O保护基团；或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R7、R8、R17和R18有利地彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，和
■R9、R10、R19和R20彼此独立地表示氢原子；N保护基团；或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代。
在R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5的上述定义中(包括特别的和优选的实施方案)：
■R6、R9、R10、R16、R19和R20优选彼此独立地表示氢原子；或者(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，尤其是选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，和
■R7、R8、R17和R18优选彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，尤其是选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代。
式(I)的化合物可以选自以下化合物：
及其化妆品上和药学上的盐。
本发明还涉及一种化妆品或药物组合物，更特别地一种化妆品或皮肤病学组合物，其包含至少一种根据本发明的式(I)的化合物和至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂。
这种组合物更特别地旨在局部应用，特别是在皮肤上，例如在人的皮肤上应用。
因此，这种组合物可以呈洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、混悬剂、喷雾剂、精华素、霜剂、乳剂、身体乳或面膜的形式。
本发明的组合物还可以包含一种或多种添加剂，如抗氧化剂、润肤剂、保湿剂、增稠剂、芳香剂、防腐剂、颜料或着色剂或遮光剂。这些添加剂对于本领域技术人员是常规的。
在下面和Wenninger和McEwen编著的International Cosmetic IngredientDictionary and Handbook(The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Assoc.,华盛顿特区,第7版,1997)(在下文中称为“ICT手册”)中列举了这些添加剂的示例。
可以使用抗氧化剂以保护组合物的成分对抗包含在组合物中的或将与组合物接触的氧化剂。抗氧化剂的示例包括抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯钾(potassium propyl gallate)、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、苯基-α-萘基胺和生育酚如α-生育酚。
润肤剂为软化和平滑皮肤的试剂。润肤剂的示例包括油和蜡如微晶蜡，聚乙烯，甘油三酸酯如蓖麻油、可可脂、红花油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、棕榈油、角鲨烯和大豆油的甘油三酸酯，乙酰化单酸甘油酯，乙氧基化甘油酯，脂肪酸，脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的烯基酯，脂肪醇，脂肪醇醚，醚-酯，羊毛脂和羊毛脂衍生物，多元醇酯，蜡酯如蜂蜡、植物蜡、磷脂(phospholid)和甾醇，棕榈酸异丙酯或硬脂酸甘油酯，特别是杏仁油或脂肪醇如鲸蜡醇、硬脂醇和/或肉豆蔻醇。
硅氧烷是特别优选的润肤剂。在本发明中可以使用的硅氧烷包括但不限于二甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷、苯基二甲基硅氧烷、鲸蜡基二甲基硅氧烷、硬脂基二甲基硅氧烷、氨基封端二甲基硅氧烷、C30-45烷基二甲基硅氧烷、C30-45烷基甲基硅氧烷、鲸蜡硬脂基甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyol)、环戊基硅氧烷、环己基硅氧烷或其任何组合。特别地，在本发明中可以使用氨基封端二甲基硅氧烷作为润肤剂。
保湿剂用于增加和保持皮肤的水分。保湿剂的示例包括丙二醇、丁二醇、聚乙二醇(PEG)(如PEG-4至PEG-32)、丙三醇(也被称为甘油)、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、聚右旋糖、透明质酸及其盐(如钠盐或钾盐)、尿素、芦荟汁、蜂蜜等。
增稠剂用于增加组合物的粘度和稠度。增稠剂的示例包括脂质增稠剂如鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、巴西棕榈蜡或硬脂酸；天然衍生的增稠剂如纤维素衍生物如羟乙基纤维素、瓜尔胶、槐豆胶、黄原胶或明胶；矿物增稠剂如二氧化硅、膨润土或硅酸铝镁；合成增稠剂如卡波姆；离子增稠剂如NaCl。
芳香剂或香料的示例包括胡椒薄荷、玫瑰油、玫瑰水、芦荟汁、丁香油、薄荷脑、樟脑、桉树油和其他植物提取物。为了消除组合物的某些气味，可以使用掩蔽剂。
防腐剂可以用于保护组合物免受降解。防腐剂的示例包括苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲醇，及其混合物如liquipar油。特别地，其可以为苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯或其混合物。
颜料或着色剂用于改变组合物的颜色，如获得白色的组合物。其可以特别地为二氧化钛。
在澄清或透明的组合物中使用遮光剂如氧化钛，以使其不透明。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物的化妆品用途，特别地作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂，更特别地用于皮肤如人的皮肤的化妆品用途。
本发明还涉及根据本发明的化妆品组合物的化妆品用途，特别地作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂组合物，更特别地旨在局部应用至皮肤如人的皮肤的化妆品用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物用于制备化妆品组合物的用途，所述化妆品组合物尤其旨在用于使皮肤如人的皮肤脱色、美白、漂白或增白。
本发明还涉及一种根据本发明的式(I)的化合物，其作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂，更特别地用于皮肤如人的皮肤的用途。
本发明还涉及一种通过向有需要的人在皮肤上应用有效量的根据本发明的式(I)的化合物或根据本发明的化妆品组合物，使皮肤如人的皮肤脱色、美白、漂白或增白的方法。
本发明还涉及一种根据本发明的式(I)的化合物，其作为药物，尤其在治疗色素沉着疾病中的用途，更特别地通过局部应用至皮肤如人的皮肤。
本发明还涉及一种根据本发明的药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其作为药物，尤其在治疗色素沉着疾病中的用途，更特别地通过局部应用至皮肤如人的皮肤。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物用于制备药物组合物，特别是皮肤病学组合物的用途，所述药物组合物，特别是皮肤病学组合物尤其旨在用于治疗色素沉着疾病，更特别地通过局部应用至皮肤如人的皮肤。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物用于治疗色素沉着疾病的用途，更特别地通过局部应用至皮肤如人的皮肤。
本发明还涉及一种通过向有需要的人在皮肤上应用有效量的根据本发明的式(I)的化合物或根据本发明的药物组合物特别是皮肤病学组合物，治疗皮肤如人的皮肤的色素沉着疾病的方法。
所述色素沉着疾病将更特别地为色素沉着过度，包括小痣(lentigo)、黑斑病、雀斑、炎症后色素沉着过度和由药物、化学物质或日光引起的色素沉着过度。
本发明还涉及一种根据本发明的式(I)的化合物，其作为抗氧化剂，特别地抑制或减少氧化应激，尤其是由于UV的氧化应激，更特别地在皮肤中的氧化应激的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物作为抗氧化剂，特别地抑制或减少氧化应激，尤其是由于UV的氧化应激，更特别地在皮肤中的氧化应激的用途。
本发明还涉及一种用于抑制或减少氧化应激，尤其是由于UV的氧化应激，更特别地在皮肤中的氧化应激的方法，其包括向有需要的人施用，特别是局部施用有效量的根据本发明的式(I)的化合物。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其包括：
(1)将下式(II)的化合物的酮官能团氟化：
其中R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如前所定义，并且任选地呈受保护的形式，(2)当R1、R2、X1、X2、X3、X4和/或X5基团呈受保护的形式时，将它们脱保护，和
(3)任选地将在之前的步骤(1)或(2)中获得的式(I)的化合物成盐，以得到式(I)的化合物的化妆品上或药学上可接受的盐。
步骤(1)-氟化：
在氟化剂的存在下进行该氟化步骤，并且其是本领域技术人员熟知的。氟化剂可以为例如DAST(二乙基氨基三氟化硫–Et2N-SF3)、(二乙基氨基二氟亚磺酸四氟硼酸盐(diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate)–)、(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫–(MeOCH2CH2)2N-SF3)、Morpho-DAST(吗啉三氟化硫–)或FluoleadTM(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫–)。氟化剂将更特别地为DAST或
反应条件是本领域技术人员熟知的，并且在以下的实施例中举例说明。例如，可以在作为溶剂的二氯甲烷(DCM)中进行反应。可以将三乙胺三氢氟酸盐加入到反应介质中。
可以通过下式(III)的化合物与下式(IV)的化合物之间的亲核取代来获得式(II)的化合物：
其中X表示离去基，并且R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如前所定义且任选地呈受保护的形式。
如本发明所使用，术语“离去基”是指化学基团，在亲核取代反应期间，所述化学基团可以容易地被亲核试剂替代，在本发明情况中所述亲核试剂为苯酚衍生物，即，包含携带有OH基团的苯基部分的分子。该离去基可以特别地为卤原子或磺酸酯。磺酸酯特别地为–OSO2-RLG基团，其中RLG表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，所述基团任选被一个或多个卤素原子如氟原子取代。磺酸酯尤其可以为甲磺酸酯(CH3-S(O2)O-)、三氟甲磺酸酯(CF3-S(O)2O-)或对甲苯磺酸酯(p-Me-C6H4-S(O)2O-)。
X将更特别地表示作为离去基的卤素原子，如Cl或Br。
亲核取代的反应条件是本领域技术人员熟知的，并且在以下的实施例中举例说明。将有利地在碱(如K2CO3、Cs2CO3、Et3N、KOH或NaH，优选K2CO3)的存在下进行这种亲核取代。例如，可以在作为溶剂的丙酮、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，尤其在高于50℃的温度，如在回流时，进行亲核取代。
也可以通过下式(V)的化合物的OH基团的氧化反应来获得式(II)的化合物：
其中R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如前所定义，并且任选地呈受保护的形式。
这种氧化反应的反应条件是本领域技术人员熟知的。在氧化剂如戴斯马丁(DessMartin)试剂的存在下进行这种氧化反应。
可以通过下式(VI)的化合物的硼氢化-氧化连续反应(hydroboration-oxidationsequence)来获得式(V)的化合物：
其中R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如前所定义，并且任选地呈受保护的形式。
这种硼氢化-氧化连续反应的反应条件是本领域技术人员熟知的。可以在氢硼烷(hydroborane)(硼氢化试剂)如BH3、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、儿茶酚硼烷或二异戊基硼烷(disiamylborane)的存在下进行硼氢化步骤。可以在氧化剂如过氧化氢的存在下进行氧化步骤。例如，可以在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中进行该连续反应。
可以通过下式(VII)的化合物与下式(IV)的化合物之间的Mitsunobu反应来获得式(VI)化合物：
其中R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如前所定义，并且任选地呈受保护的形式。
Mitsunobu反应的反应条件是本领域技术人员熟知的。可以在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(DMEAD)或1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和三苯基膦(PPh3)的存在下进行这种反应。例如，可以在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中进行Mitsunobu反应。
式(III)、(IV)和(VII)的化合物是市售可得的，或者由本领域技术人员通过熟知的合成方法容易地制备。
步骤(2)-脱保护：
脱保护步骤旨在去除在步骤(1)中使用以保护R1、R2、X1、X2、X3、X4和/或X5基团的保护基。脱保护条件取决于所使用的保护基的性质，并且是本领域技术人员熟知的。尤其在“Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis”,第四版,2007,John Wiley&Sons,Hoboken,New Jersey中描述了脱保护条件。
有利地，当R1、R2、X1、X2、X3、X4和/或X5表示羟基(OH)时，将在进行步骤(1)前将它们保护。可以通过如前所定义的O-保护基，特别是甲基、苄基、乙酰基或甲氧基甲基来保护羟基。
可以通过氢解，尤其是在Pd/C的存在下，在氢气氛下将苄基脱保护。
可以在酸性或碱性介质中将乙酰基脱保护。
可以通过在酸性介质中的水解，尤其是在三氟乙酸(TFA)的存在下，将甲氧基甲基脱保护。
步骤(3)-成盐：
可以通过本领域技术人员熟知的方法进行成盐步骤，特别是通过在之前的步骤(1)或(2)中获得的式(I)的化合物与如之前所定义的药学上可接受的酸(有机酸或无机酸)或碱(有机碱或无机碱)的反应。
尤其可以通过在步骤(1)或(2)结束时向反应介质中加入所需的酸或碱来进行步骤(3)，而不分离中性形式的中间体化合物。然而，也可以在进行成盐步骤前分离和/或纯化中性形式的中间体化合物。
以上描述的方法尤其示于以下的方案1中。
可以通过两种不同的方法获得化合物T6。第一种方法涉及化合物T1与T2之间的使用例如ADDP和P(nBu)3的Mitsunobu反应，然后是化合物T3的双键的硼氢化/氧化连续反应和使用戴斯马丁试剂的氧化反应步骤。第二种方法包括在包含离去基的环己烯酮T5(如卤代环己烯酮)、苯酚衍生物T2和碱(如K2CO3、Cs2CO3、Et3N、KOH或NaH，优选K2CO3)的存在下的亲核取代。
化合物T1、T2、T5(其中X＝卤素)可以是市售可得的，或者可以用本领域技术人员熟知的方法制备。
然后，由化合物T6，用氟化剂如DAST或的氟化步骤得到化合物T7。
在一些情况下，R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5基团应当首先在步骤条件下被转化为非活性基团以保护它们，特别是如果R1、R2、X1、X2、X3、X4和/或X5表示OH基团，这种基团在合成条件下是反应性的。在这些情况下，将需要最终的脱保护步骤，以获得包含未保护的R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5基团的式(I)的化合物。
可以在以上描述的方法中进行进一步的保护、脱保护、取代和/或官能化步骤，这种步骤和其反应条件是本领域技术人员熟知的。
方案2尤其描述了引入(R1,R2)基团的方法，所述(R1,R2)基团表示＝O、-O(CH2)2O-或(H,OH)。本领域技术人员熟知的进一步的官能化/取代步骤将允许引入其它取代的(R1,R2)基团。
根据文献(Chem.Eur.J.2007,13,3739-3756)中描述的程序合成化合物T15(其中X表示离去基如卤素原子)。可以通过两个步骤获得该化合物T15，所述两个步骤包括由市售可得的环酮形成三甲基甲硅烷醇醚(trimethylsilylenol ether)，然后卤化。然后，在碱如K2CO3的存在下，通过T15与T2之间的亲核取代来形成化合物T16。化合物T16的氟化得到化合物T17。最终，化合物T17用酸性条件的合适的脱保护提供T18，所述T18参与还原步骤以提供化合物T19。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，如通过萃取，蒸发溶剂或通过沉淀或结晶(然后过滤)，将获得的最终化合物从反应介质中分离。
如有必要，还可以通过本领域技术人员熟知的方法，如通过重结晶、通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或通过高效液相色谱法(HPLC)，将获得的化合物纯化。
通过以下非限制性实施例和附图阐明本发明。
附图说明
图1表示化合物11和16在1.12mM时的人酪氨酸酶动力学的抑制。
具体实施方式
已经在实施例中使用了以下缩写。
Ac ：乙酰基(COCH3)
ACN ：乙腈
ADDP ：1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶
AP ：亲和纯化
aq. ：水性的
DAST ：二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulphurtrifluoride)
DCM ：二氯甲烷
DIPEA ：N,N-二异丙基乙胺
eq ：当量
GC/MS ：气相色谱-质谱法
HPLC ：高效液相色谱法
LC-MS/MS ：液相色谱与串联质谱联用
LLOQ ：定量下限
MOM ：甲氧基甲基
NMR ：核磁共振
OD ：光密度
RT ：室温
sat. ：饱和的
TLC ：薄层色谱法
UV/DAD ：紫外二极管阵列检测器
1.根据本发明的化合物的制备
中间体化合物1的合成
路线1：在惰性气氛下，将K2CO3(0.42g，3.02mmol，2eq)加入到邻-氯环己酮(0.20g，1.5mmol，1eq)和对-苄氧基苯酚(0.45g，2.26mmol，1.5eq)在丙酮(3mL)中的混合物中，并将反应混合物回流1h。也可以在乙腈中在60℃的温度进行反应。通过TLC监测反应(环己烷/乙酸乙酯8:2-染色：香草醛)。然后，在室温加入水(5mL)和乙醚(10mL)，并将水层用乙醚(3×20mL)萃取。然后，将合并的有机层用1N NaOH(4×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的棕色油状物通过闪式色谱法纯化(SNAP 25g，环己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)，以得到白色固体中间体化合物1(0.28g，62％)。也可以通过在庚烷/异丙醇(5/1)的混合物中重结晶来获得化合物1。
路线2：在惰性气氛下，将戴斯马丁高价碘化物(Dess-Martin periodinane)(42.6mg，0.101mmol，1.5eq)加入到中间体化合物19(20mg，0.067mmol，1eq)在干燥DCM(200μL)中的溶液中。将混合物在25℃搅拌2.5小时，然后加入aq.NaOH 1N。然后，将混合物用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到白色固体中间体化合物1(16mg，81％)。
质量(AP+)：297.1[M+H]+；314.1[M+NH4]+；319.1[M+Na]+；335.1[M+K]+；360.1[M+Na+CH3CN]+；615.2[2M+Na]+。
中间体化合物2的合成
在惰性气氛下，将K2CO3(2.08g，15.1mmol，2eq)加入到邻-氯环己酮(1.00g，7.54mmol，1eq)和对甲氧基苯酚(1.12g，9.05mmol，1.2eq)在甲苯(12mL)中的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌1h。通过TLC监测反应(环己烷/乙酸乙酯8:2-染色：香草醛)。然后，在室温加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，并将水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。然后，将合并的有机层用1N NaOH(4×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的棕色油状物通过闪式色谱法纯化(Macherey NagelFlash RS 40SiOH，环己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)，以得到白色固体中间体化合物2(1.08g，65％)。
质量(GC/MS)：220[M]+●,202,174,124,109,95,81,69,55。
中间体化合物3的合成
将氢醌(1.00g，9.08mmol，1eq)溶解于乙酸(2.27mL)中，并将溶液加热至110℃。然后，在该温度加入乙酸酐(0.425mL，4.54mmol，0.5eq)，并将混合物在110℃搅拌2h。然后，允许混合物达到室温，并通过蒸发去除乙酸。然后，将甲苯(4.5mL)加入到白色固体中，并将混悬液过滤以去除过量的氢醌。然后，将滤液浓缩，以得到淡黄色油状物中间体化合物3(651mg，94％)。
质量(GC/MS)：152[M]+●,143,110,81,73,55,43。
中间体化合物4的合成
在惰性气氛下，将K2CO3(0.21g，1.51mmol，2eq)加入到邻-氯环己酮(0.100g，0.75mmol，1eq)和中间体化合物3(0.172g，1.13mmol，1.5eq)在丙酮(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物回流过夜。然后，在室温加入水(5mL)和乙醚(10mL)，并用乙醚(3×20mL)萃取水层。然后，将合并的有机层用1N NaOH(4×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的棕色油状物通过闪式色谱法纯化(SNAP 10g，环己烷/乙酸乙酯95:5至75:25)，以得到白色固体中间体化合物4(29mg，15％)。
质量(GC/MS)：248[M]+●,206,162,110,98,91,69,55,43。
中间体化合物5的合成
将氢醌(0.50g，4.54mmol，1eq)在惰性气氛下溶解于乙腈(15mL)中，并将溶液冷却至0℃。依次加入MOMCl(517μL，6.81mmol，1.5eq)和二异丙基乙胺(1.5mL，9.08mmol，2eq)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入甲醇(200μL)，并将混合物在室温搅拌30min。然后，在真空下去除乙腈，并向残余物中加入1MHCl(aq.)。将水性混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到橙色油状物(623mg)。将这种粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 50g，环己烷/乙酸乙酯98:2至70:30)，以得到淡黄色油状物中间体化合物5(228mg，33％)。
质量(GC/MS)：154[M]+●,124；109；93；81；65；53。
中间体化合物6的合成
在惰性气氛下，将中间体化合物5(1.0g，6.52mmol，1.2eq.)然后是K2CO3(1.50g，10.9mmol，2eq)加入到2-氯环己酮(720mg；5.43mmol，1eq)在干燥甲苯(11mL)中的溶液中。将混合物在90℃加热1h。在室温，向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1N NaOH洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到1.02g粗的油状物。将720mg的这种粗的材料通过硅胶色谱法纯化(SNAP 50g，环己烷/乙酸乙酯96:4至78:22)，以得到无色油状物中间体化合物6(582mg，61％外推产率)。
质量(GC/MS)：250[M]+●,220；154；124；110；97；81；69；55；45。
化合物7的合成
路线1：在室温，在惰性气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(3.33mL，27.3mmol，2.8eq)加入到中间体化合物1(2.7g，9.11mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(55mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰和固体NaHCO3的混合物中。将冷的混合物搅拌15min，并加入二氯甲烷。然后将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的棕色油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 100g，环己烷/甲苯93:7至40:60)，以得到无色油状物化合物7(1.87g，65％，纯度88％–19F NMR)。
路线2：在惰性气氛下，将三乙胺三氢氟酸盐(0.1mL，0.58mmol，2.8eq.)在室温加入到(135mg，0.59mmol，2.8eq)在干燥二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。然后，加入中间体化合物1(61.3mg，0.207mmol，1eq)，并将反应在相同温度搅拌3h。然后加入二氯甲烷和sat.aq.NaHCO3。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的材料通过硅胶闪式色谱法纯化(Biotage10，环己烷/甲苯98:2至50:50)，以得到无色油状物化合物7(31mg，47％)，其估计的纯度为98％(19F NMR)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-105.3(d,J＝244Hz,1F)；-107.8(brs,1F)。
质量(GC/MS)：318[M]+●,55,77,91,109,227。
化合物8的合成
在惰性气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(35μL，0.26mmol，2.7eq)加入到中间体化合物4(24mg，0.1mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(537μL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后倒入冰和固体NaHCO3的混合物中。将冷的混合物搅拌15min，并加入二氯甲烷。然后将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 10g，环己烷/Et2O 95:5至75:25)，以得到无色油状物化合物8(16mg，61％，纯度84％–19F NMR)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-105.8(d,J＝243Hz,1F)；-107.8(brs,1F)。
质量(GC/MS)：270[M]+●,228,110,99,77,55,43。
化合物9的合成
在惰性气氛下，将(0.208g，0.91mmol，2eq)混悬于干燥DCM(2mL)中。然后，在室温加入三乙胺三氢氟酸盐(110μL，0.68mmol，1.5eq)，然后加入中间体化合物2(0.100g，0.45mmol，1eq)在干燥DCM(0.5mL)中的溶液。将反应回流搅拌2h，然后倒入冰和固体NaHCO3的混合物中。将冷的混合物搅拌15min，并加入二氯甲烷。然后，将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 10g，环己烷/甲苯93:7至40:60)，以得到淡黄色油状物化合物9(58mg，53％，纯度98％–19F NMR)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-105.3(d,J＝240Hz,1F)；-107.8(brs,1F)。
质量(GC/MS)：242[M]+●,221,124,109,95,73,55。
化合物10的合成
在惰性气氛下，将(174mg，0.76mmol，3.8eq)混悬于干燥DCM(0.4mL)中。然后，在室温加入三乙胺三氢氟酸盐(91μL，0.56mmol，2.8eq)，然后加入中间体化合物6(50.0mg，0.20mmol，1eq)在干燥DCM(0.1mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1h30，然后倒入NaHCO3饱和溶液中。将混合物搅拌5min，并加入二氯甲烷。然后，将水层用二氯甲烷萃取(2×)，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 10g，环己烷/甲苯100:0至90:10)，以得到无色油状物10(27mg，50％，纯度93％–19FNMR)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-105.8(brd,J＝242Hz,1F),-108.0(brs,1F)。
质量(GC/MS)：272[M]+●,242,216,124,73。
化合物11的合成
将Pd/C 10％(6.42g，6.04mmol，0.1eq)加入到化合物7(19.2g，60.4mmol，1eq)在乙酸乙酯(275mL)中的溶液中。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16h，然后在微孔过滤器(millipore)0.45μM上过滤，并浓缩，以得到无色油状物(13.9g)，将所述无色油状物通过硅胶色谱法纯化(SNAP 750g，环己烷/乙醚90:10至63:37液体注射)，以得到油状物化合物11(9.8g，71％，外消旋混合物)，其缓慢结晶为白色固体。
HPLC分析：使用ThermoFisher P1000XR HPLC系统分析化合物11，洗脱溶剂比例为庚烷/异丙醇95:5v/v，使用4.6×250mm,5μmIA柱，在22℃以1mL/min运行。检测系统为225nm的UV灯。对映异构体分别在tr＝15.24min和tr＝16.80min以49.07％和48.91％的相对量被洗脱。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-105.7(d,J＝241Hz,1F)；-108.4(brs,1F)。
质量(AP-)：227.1[M-H]-。
化合物12的合成
在惰性气氛下，将氢化钠(7.4mg，0.31mmol，1eq)加入到化合物11(70.0mg，0.31mmol，1eq)在干燥乙醚(0.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得的混悬液过滤，用乙醚洗涤并干燥，以得到白色固体化合物12(43mg，61％)。
19F NMR(MeOD,282.5MHz)：-104.7(d,J＝244Hz,1F)；-108.6(brs,1F)。
中间体化合物13的合成
在惰性气氛下，在室温，将T15(X＝Br)(如Chem.Eur.J.2007,13,3739-3756中公开的制备)(4.78g，20.3mmol，1.2eq)在干燥DMF(40mL)中的溶液加入到中间体化合物5(2.61g，16.9mmol，1eq)和K2CO3(2.34g，16.9mmol，1eq)在干燥DMF(16mL)中的溶液中。然后，将反应物在80℃搅拌5h。然后，允许反应达到室温，加入水，然后加入1N NaOH。然后，将混合物用乙醚(3×)萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体中间体化合物13(2.07g，40％)。粗的中间体化合物13不经进一步纯化而参与下一步。
质量(GC/MS)：308[M]+●,278,207,155,124,111,99,86,65,55,45。
化合物14的合成
路线1：在惰性气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(79μL，0.59mmol，2.8eq)滴加到中间体化合物13(66.0mg，0.21mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入冰、水和固体NaHCO3的混合物中。搅拌持续15min，然后将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的材料通过硅胶闪式色谱法纯化(SNAP 10g，环己烷/乙酸乙酯97:3至72:28)，以得到化合物14(59mg，83％)，其估计的纯度为87％(19F NMR)。
路线2：在惰性气氛下，在室温，将(4.59g，20.0mmol，3eq)和三乙胺三氢氟酸盐(2.2mL，13.4mmol，2eq)依次加入到中间体化合物13(2.06g，6.68mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(13.4mL)中的溶液中。将反应在相同温度搅拌2h。然后加入二氯甲烷和sat.aq.NaHCO3。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的材料通过硅胶闪式色谱法纯化(SNAP 100g，环己烷/乙酸乙酯98:2至75:25)，以得到化合物14(2.06g，76％)，其估计的纯度为95％(19F NMR)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-107.8(dm,J＝238Hz,1F)；-120.9(brd,J＝236Hz,1F)。
质量(GC/MS)：330[M]+●,177,157,133,113,99,85,77,65,55,45。
化合物15的合成
在惰性气氛下，在室温，将三氟乙酸(8.1mL，109mmol，25eq)加入到化合物14(1.44g，4.36mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(44mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，并倒入sat.aq.NaHCO3中。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的材料通过硅胶闪式色谱法纯化(Biotage30g，环己烷/乙酸乙酯98:2至60:40)，以得到白色固体化合物15(245mg，23％)。
19F NMR(CDCl3,282.5MHz)：-108.9(dm,J＝251Hz,1F)；-110.4(dm,J＝251Hz,1F)。
质量(GC/MS)：242[M]+●,143,133,110,104,91,85,81,77,68,63,59,55,43。
化合物16的合成
在惰性气氛下，在0℃，将硼氢化钠(75.0mg，1.97mmol，2eq)加入到化合物15(239mg，0.99mmol，1eq)在干燥甲醇(9.9mL)中的溶液中。将混合物在该温度搅拌2h。然后，在0℃加入sat.aq.NH4Cl和盐水，并将混合物搅拌15min，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗的材料通过硅胶闪式色谱法纯化(SNAP 25g，环己烷/乙酸乙酯90:10至65:35)，以得到白色固体化合物16(183mg，76％)。
19F NMR(MeOD,282.5MHz)：-110.6(dd,J＝239Hz,J＝4Hz,1F)；-122.0(brd,J＝234Hz,1F)。
质量(ESI-)：223.1[M-HF-H]-,243.1[M-H]-,285.1。
化合物17的合成
在惰性气氛下，将在二氧六环中的4N HCl(380μL，1.52mmol，10eq)加入到化合物14(50.0mg，0.15mmol，1eq)在干燥二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4h30，并在40℃搅拌过夜。通过TLC监测反应(环己烷/乙酸乙酯6:4-染色：香草醛)。将反应物的小份(aliquot)用sat.aq.NaHCO3处理，并用CDCl3萃取。将有机层通过Na2SO4过滤，并通过19F NMR分析。分析显示反应完成，并以61％的转化获得化合物17。
19F-去耦合的(decoupled)1H NMR(CDCl3,282.5MHz):-107.9(d,J＝255Hz,1F)；-120.9(brd,J＝240Hz,1F)。
质量(GC/MS)：286[M]+●,221,177,110,73,85。
中间体化合物18的合成
在惰性气氛下，将苄氧基苯酚(245mg，1.2mmol，1.2eq)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(303mg，1.2mmol，1.2eq)加入到环己-2-烯-1-醇(0.1mL，1mmol，1eq)在干燥甲苯(3.2mL)中的溶液中。将橙色混合物冷却至0℃，并加入三正丁基膦(0.316mL，1.2mmol，1.2eq)。将混合物在25℃搅拌5min，直至混合物胶化。将二氯甲烷加入到混合物中，然后将所述混合物浓缩，以得到作为白色糊状物的所期望的粗产物。将后者通过闪式色谱法纯化(SNAP25g，环己烷/乙酸乙酯100:0至75:25)，以得到白色固体中间体化合物18(40mg，92％)。
质量(GC/MS)：280[M]+●,200,131,91,79,65,51,44。
中间体化合物19的合成
在惰性气氛下，将硼烷二甲基硫化物络合物(在THF中2M，2.27mL，4.55mmol，5eq)的溶液缓慢加入到中间体化合物18(255mg，0.91mmol，1eq)在THF(4.6mL)中的冷溶液(0℃)中。将混合物在25℃搅拌20小时，然后冷却至0℃。然后，依次加入过氧化氢30％w/v(2.79mL，27.3mmol，30eq)、水(1.15mL，63.7mmol，70eq)和2M aq.NaOH(3.64mL，7.28mmol，8eq)。将混合物在25℃搅拌另外3h。向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗的混合物通过闪式色谱法纯化(Biotage30g，环己烷/乙酸乙酯100:0至35:65)，以得到淡黄色液体中间体化合物19(153g，56％)，其缓慢结晶。
质量(API+):321.1[M+Na]+.
2.根据本发明的化合物的生物活性
2.1.化合物11的体外稳定性
通过在不同的化学条件(极端条件，模拟这些分子在皮肤上的应用)下的氢醌(其为一种潜在的毒性化合物)的释放，来评价化合物11的稳定性，并将其与脱氧熊果苷作比较。
这项研究涉及不同的测试作为降解测试和化学稳定性(不同的化学溶液、pH和温度)。
方法
生物溶液的制备
人皮肤溶液
刮下八片约1cm2的皮肤，并加入7.2mL纯化水。将溶液置于超声波浴槽中。
细胞提取物(成纤维细胞(fibroblast)或角化细胞(keratinocyte))
分两步进行细胞的培养。
在第一步中，将细胞预培养：当获得细胞覆盖(confluence)时，去除培养基，用胰蛋白酶替代以脱除细胞，离心并将沉淀物悬浮在含有10％胎牛血清的生长介质中。将该细胞悬浮液分开到两个烧瓶中，并放回培养物中。
在第二步中：当获得细胞覆盖时，去除培养基，用胰蛋白酶替代以脱除细胞，离心并将沉淀物悬浮于水中。对在该悬浮液中的细胞计数，并制备含有1.105个细胞/mL的溶液。使用超声波进行提取以裂解细胞，以获得角化细胞或成纤维细胞提取物溶液。
分析方法(HPLC-UV/DAD方法)
柱Atlantis dC18 150mm*4.6mm*3μm Waters，30℃。注射50μl，25℃。λ：220nm、265nm、285nm。A-乙腈B-水；0.8ml/min；洗脱梯度：
时间(min) 相A％ 相B％
0.0 20 80
5.0 25 75
6.0 90 10
9.0 90 10
9.5 20 80
12.0 20 80
保留时间11＝9.55min；保留时间脱氧熊果苷＝9.19min；保留时间氢醌＝3.61min。
这种分析方法对化合物11、脱氧熊果苷和氢醌在25ng/mL至1000ng/mL间给出线性响应。对于每个稳定性研究，需要考虑样品的稀释，以计算每种化合物的LLOQ。
测试
将测试的化合物在不同的时间在不同的溶液中孵育(参见表1)。然后，使用分析方法，以将剩余化合物和释放的潜在的氢醌(作为化合物可能的降解)定量。
以初始化合物11或脱氧熊果苷的百分比表示氢醌(HQ)出现(apparition)。以摩尔单位进行计算，并且定量限随初始浓度而波动。
结果
表1：在不同的条件下由脱氧熊果苷或化合物11释放的氢醌的平均百分比
如上表1中所示，不像脱氧熊果苷，化合物11无论在何种测试条件下都不释放氢醌。
2.2.化合物11作为人酪氨酸酶抑制剂的体外功效
通过人酪氨酸酶在管中(in-tubo)的抑制评价化合物11的功效，并与脱氧熊果苷和α-熊果苷及β-熊果苷作比较。
方法
样品溶液的制备
Bis-Tris缓冲液100mM pH＝6.5(Bis Tris游离碱2.09g/纯化水直到100mL/HCl直到pH＝6.5)。
底物溶液：L-DOPA(1mg/mL)溶液B(L-DOPA 20mg/纯化水直到20mL)
酶溶液：酪氨酸酶(384.6U/mL)溶液A(R-人样活性酪氨酸酶(5000U/mL)100μL/纯化水1200μL)
测试溶液的制备(用于IC50测试-脱氧熊果苷的示例)
抑制剂溶液脱氧熊果苷(1mg/mL)：脱氧熊果苷20mg在纯化水中直到20mL
表2：测试溶液的示例
测试
该测试使用96孔板。测试溶液和对照进行了多次。
对于每个样品，在所有实验(动力学)期间，即1h，测量吸光度(477nm处的OD)。
确定每种浓度的酶抑制剂的动力学特性，并计算IC50值，即得到50％酶抑制的抑制剂的浓度，并且在20min的时间时的结果被用于IC50计算。
在实验条件下，转化率在5至30分钟之间是稳定的。由在时间点20min测量的OD计算结果。
使用以下公式进行半数最大抑制浓度(IC50)的确定。
结果
在不同浓度测试作为人酪氨酸酶活性抑制剂的熊果苷、脱氧熊果苷和化合物11。
确定脱氧熊果苷和化合物11的IC50值，并在下表3中作比较。在表4中报道了两种熊果苷的IC50值。
表3：脱氧熊果苷和化合物11的计算的IC50
表4：α-熊果苷和β-熊果苷的计算的IC50
IC50的比较已经显示，化合物11对人重组酪氨酸酶的抑制比脱氧熊果苷强7-8倍，IC50分别为0.035mM和0.272mM。此外，化合物11比α-熊果苷和β-熊果苷更好地抑制人重组酪氨酸酶。
2.3.化合物16作为人酪氨酸酶抑制剂的体外功效
通过人酪氨酸酶在管中的抑制评价化合物16的功效，并与化合物11作比较。
方法
使用来自Feldan Inc(加拿大)的即用型试剂盒(HumanLike Tyrosinase Assay试剂盒(参考号A021-a-001Kit))进行测试。
按照制造商的使用说明书的描述进行方案。简言之，该试剂盒旨在用于在不同抑制剂的存在下确定人酪氨酸酶活性。该试剂盒测量L-酪氨酸向多巴色素(dopachrome)络合物的转化，所述多巴色素络合物在490nm处有吸收。测试的时间过程为20分钟，之后分析和比较结果。
结果
已经以1.12mM的终浓度测试了化合物11和16。
在490nm处测量的吸光度报告在表5中，并用时间函数绘制在图1中。
表5：用化合物11和16在20分钟内在490nm处测量的OD
此外，对于每种化合物，使用以下公式计算作为酪氨酸酶抑制剂的功效：
结果报告在表6中。
表6：化合物11和16在T＝20min时的抑制剂功效
1.12mM的化合物 抑制剂功效(％)
化合物11 13.5
化合物16 13.7
在这些测试的条件中，化合物16和11在体外显示出相似的作为人酪氨酸酶抑制剂的功效。
2.4.化合物11的抗氧化活性的评价
研究的目的在于，通过自由基DPPH·(2,2-二苯基-1-苦味酰基苯肼)的分光光度法评价化合物11的抗氧化活性。
事实上，抗氧化剂与DPPH·(紫色)反应，所述DPPH·是一种稳定的自由基，其被还原成DPPH-H(黄色)，因此，从DPPH·自由基到DPPH-H形式吸光度下降。变色的程度表明抗氧化化合物在供氢能力方面的清除潜力(Popovici等人Revue degénie industriel 2009,4,25-39)。
测试的化合物为：作为参比的Trolox((±)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸，Sigma Aldrich)和化合物11。
方法
溶液的制备
在甲醇中以200μmol/mL制备DPPH·的储备溶液，并在甲醇中稀释，以具有约150μmol/mL的终浓度，以在96孔板中获得接近0.9的DO。在甲醇中以1mg/mL制备抗氧化剂储备溶液，并如下表7中所描述由这些抗氧化剂储备溶液制备测试溶液。
表7：在甲醇中以下列浓度制备测试的每种抗氧化剂的四个工作溶液：
测试
将50μL的每种抗氧化剂溶液加入到孔中。然后，将200μL DPPH·加入到每个孔中。
仅用250μl甲醇制备空白，并用200μL DPPH·和50μL甲醇制备阴性对照。
在加入DPPH·后立即开始分析，持续2小时(每20秒读数一次)。在515nm处读取吸光度。每个实验进行三次，并显示随着抗氧化剂的浓度增加，吸光度降低。
结果
为了评价化合物11的抗氧化活性，选择时间T＝30min时的吸光度用于进一步计算EC50。
表8：在用化合物11的测试中在515nm处的吸光度(A)的测量
EC50对应于减少50％的DPPH·活性所需的抗氧化剂的浓度。DPPH·的活性是作为A/Anx100％的比例计算得到的百分比。
EC50被表示为抗氧化剂(化合物11)/DPPH·的摩尔比例(Popovici等人Revuede génie industriel2009,4,25-39)。由图表确定EC50，所述图表表示DPPH·的百分比与上面提及的摩尔比例(化合物11的摩尔数/DPPH·的摩尔数)的函数。
将化合物11的抗氧化活性与用作参比的Trolox(被认为是100％)作比较。结果报告在下表9中：
表9：化合物11和Trolox的EC50的比较
表9中的结果显示，化合物11具有作为自由基清除剂活性的抗氧化活性，与Trolox相比具有31.1％的功效。
2.5.化合物11的体外人皮肤吸收
该研究的目的是评价应用于离体的人皮肤的化合物11的吸收。
使用Franz扩散池的体外方法允许测量化学物质在皮肤中和穿过皮肤的扩散。
将测试的化合物应用于人皮肤外植体的表面，所述人皮肤外植体将Franz扩散池的两个室分开。化合物在特定的条件下保留在皮肤上持续特定的时间。在整个实验期间的时间点对接受器液体采样，并分析测试的化合物。皮肤也可以被分级，以在表皮层或真皮层分开分析。
方法
在从单个供体的腹部整形术中收集的人皮肤上测量经皮吸收。在接收时，将皮肤脱脂，并切成多个片段，以进行Franz实验。这之后，其被冷冻直到在Franz实验中使用。
以定义的浓度制备测试化合物。解冻后，将皮肤置于含有林格氏溶液(6mL)的接受器侧。
将测试的溶液应用于皮肤的外表面(交换表面：2cm2)。在实验期间，接受器侧的温度被调节为35℃，其对应于皮肤表面的32℃的温度。
在洗涤(bath)皮肤的内表面的接受器溶液中在T0h和T24h将测试化合物定量(流量(flux)的确定)，或者在分级的皮肤提取物(表皮或真皮)中在T24h将测试化合物定量。
为了制备提取物，首先将皮肤外植体分为真皮层和表皮层，然后在每片皮肤上加入500μL甲醇，并在超声浴中温育4小时。收集10μl该样品，用990μl甲醇完成，并剧烈振摇(vortex)。其次，用加入了1000μl超纯水和10μl内标的100μl之前的制剂实现化合物通过LC-MS/MS法的定量。
LC-MS/MS法的条件
Symmetri C18，50mm*2.1mm，3.5μm，Waters，40℃
洗脱梯度：A-纯化水/B-乙腈，流速0.3mL/min
时间(min) 相A％ 相B％
0.0 90 10
2.0 90 10
2.1 0 100
7 0 100
7.1 90 10
9 90 10
定量下限：对于化合物11为0.2ng/ml，对于脱氧熊果苷为0.5ng/mL
定量上限：100ng/ml
测试和结果
Franz池的接受器液体中的化合物的定量
将终浓度为2mg/ml(在水中)的200μl化合物11或脱氧熊果苷沉淀在皮肤外植体上。
取样：在T0h(用林格氏溶液替代)和T24h时，从接受器液体中取出500μL。通过LC-MS/MS法分析这些样品，用于化合物11和脱氧熊果苷的定量(结果未显示)。测量的量允许计算流量，并允许比较化合物11和脱氧熊果苷的穿过皮肤的吸收特性。结果报告在下表10中。
表10：化合物11和脱氧熊果苷的皮肤吸收
这些结果显示，化合物11能够穿过皮肤，并且在这些条件下其流量低于脱氧熊果苷的流量。脱氧熊果苷有更大的皮肤再吸收的风险(到达血液的风险)。
皮肤级分中的化合物的定量
以0.1mg/mL的终浓度制备化合物11的乳剂(在90％纯化水/5％乙醇/5％DMSO中)，并将其沉淀在皮肤外植体上(200μL)。
在T24h时制备皮肤提取物，并进行化合物11的定量。将实验重复3次。
在下表11中报道了对真皮或表皮的每个级分测量的化合物11的量的平均值。
表11：化合物11在表皮和真皮中的定量
皮肤提取物 化合物11(μg/g组织) 标准差(μg/g)
表皮 22.3 1.3
真皮 5.1 0.8
表11中的结果显示，化合物11能够进入皮肤的不同区室，并且在表皮中测量的量显著高于在真皮中测量的量。因此，化合物11能够到达需要其活性的皮肤区室(在黑素细胞上)。

Claims (17)

1.一种具有下式(I)的化合物：
或其化妆品上或药学上可接受的盐、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体或对映异构体的混合物，更特别是外消旋体混合物，
其中：
-R1和R2彼此独立地表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12，或者
R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者
R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，其中n表示2或3，并且有利地表示2，和
-X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22，
其中：
■R3、R4、R5、R13、R14和R15彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，
■R6和R16彼此独立地表示氢原子；O保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R7、R8、R17和R18彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R9、R10、R19和R20彼此独立地表示氢原子；N保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，
■R11、R12、R21和R22彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8或OC(O)NR9R10；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或OR6基团；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OSO3R22。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16、OC(O)R17或OCO2R18。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OR16或OC(O)R17。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X4和X5各自表示氢原子，并且X3不表示氢原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
■R6、R9、R10、R16、R19和R20彼此独立地表示氢原子；或者(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，尤其是选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，和
■R7、R8、R17和R18彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，尤其是选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中其选自以下化合物：
及其化妆品上和药学上的盐。
11.一种化妆品或药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物和至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂。
12.如权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂，更特别地用于皮肤的化妆品用途。
13.一种如权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物，其作为药物的用途。
14.一种如权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物，其在色素沉着疾病的治疗中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途的化合物，其中所述色素沉着疾病为色素沉着过度，如小痣、黑斑病、雀斑、炎症后色素沉着过度和由药物、化学物质或日光引起的色素沉着过度。
16.一种如权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物，其作为抗氧化剂，特别地抑制或减少氧化应激，尤其是由于UV的氧化应激的用途。
17.一种用于制备如权利要求1所定义的式(I)的化合物的方法，其包括：
(1)将下式(II)的化合物的酮官能团氟化：
其中R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如权利要求1中所定义，并且任选地呈受保护的形式，
(2)当R1、R2、X1、X2、X3、X4和/或X5基团呈受保护的形式时，将它们脱保护，和
(3)任选地将在前述步骤(1)或(2)中获得的式(I)的化合物成盐，以得到式(I)的化合物的化妆品上或药学上可接受的盐。
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