KR20170122748A - 폴리펩타이드 치료제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
대상체의 기도에 효소를 전달하기 위한 방법 및 조성물. 몇몇 양상에 있어서, 플라스미노겐 활성화인자와 같은 효소의 분무화된 조성물이 제공된다. 추가의 양상에 있어서, 플라스미노겐 활성화인자와 같은 효소를 포함하는 퍼플루오로카본 조성물이 제공된다. 조성물은, 몇몇 양상에 있어서, 연기흡입 유발 급성 폐손상(ISALI)과 같은 폐감염 또는 급성 폐손상의 치료를 위하여 이용될 수 있다.
Description
본 출원은 2015년 2월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/126,039호의 우선권의 유익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
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발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 분자생물학, 약물 전달 및 의약의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 예컨대 호흡기관에의 전달에 의해서 대상체에게 치료적 폴리펩타이드 조성물의 전달을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
폐 손상 동안, p53 발현이 증가되어, 유로키나제형 플라스미노겐 활성화인자(uPA) 및 이의 수용체(uPAR)의 발현을 저해하면서 플라스미노겐 활성화인자 저해제-1(plasminogen activator inhibitor-1: PAI-1)을 유도하여, 폐 상피세포(LEC)의 세포자멸사를 초래한다. 손상 기전은 uPA, uPAR, 카베올린-1("Cav-1")과 β1-인테그린 간의 세포 표면 신호전달 상호작용에 연루된다(Shetty et al, 2005). 이러한 상호작용을 조절하는 조성물은 손상된 또는 훼손된 폐 상피세포의 세포자멸사를 저해하기 위한 그리고 급성 폐손상 및 결과적인 폐섬유증을 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 폐 손상을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있는 폴리펩타이드, 그리고 특히 이러한 폴리펩타이드의 치료적 전달을 위한 제형 및 방법에 대한 필요가 있다.
제1 실시형태에 있어서, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드(scaffolding domain polypeptide)의 약제학적으로 허용 가능한 제형이 제공된다. 예를 들어, 몇몇 양상에 있어서, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 호흡기관에 전달을 위하여 제형화된다. 따라서, 몇몇 양상에 있어서, 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드의 분무화된 용액(nebulized solution)이 제공된다. 바람직한 양상에 있어서, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 FTTFTVT("CSP-7"; 서열번호 1)의 아미노산 서열, 또는 서열번호 1에 대해서 1, 2 또는 3개의 아미노산 결실, 치환 또는 삽입을 가진 서열을 포함한다 또 다른 추가의 양상에 있어서, DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(서열번호 2)의 서열, 또는 서열번호 2에 대해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산 결실, 치환 또는 삽입을 가진 서열을 포함하는 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드가 제공된다. 소정의 양상에 있어서, 실시형태의 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 또는 7개 이하의 아미노산의 길이이다. 특정 양상에 있어서, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 FTTFTVT(서열번호 l)의 서열로 이루어지거나 또는 이것으로 본질적으로 이루어진다.
추가의 실시형태에 있어서, NYHYLES SMTALYTLGH(서열번호 3)의 서열, 또는 서열번호 3에 대해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 결실, 치환 또는 삽입을 가진 서열을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 제형 폴리펩타이드가 제공된다. 몇몇 양상에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 제형은 호흡기관에 전달하기 위하여 제형화된다. 따라서, 몇몇 양상에 있어서, NYHYLES SMTALYTLGH(서열번호 3)의 서열, 또는 서열번호 3에 대해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 결실, 치환 또는 삽입을 가진 서열을 포함하는 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드의 분무화된 용액이 제공된다. 소정의 양상에 있어서, 폴리펩타이드는 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 또는 7개 이하의 아미노산의 길이이다
실시형태의 약제학적으로 허용 가능한 제형은, 제한 없이, 염, 완충제, 보존제, 증점제, 안정제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 소정의 양상에 있어서, 제형은 수성 제형이다. 몇몇 경우에, 제형은 동결건조되고, 몇몇 경우에, 투여 전에 용액 중에 가용화될 수 있다. 소정의 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형에는 본질적으로 양이온성, 음이온성, 쌍성(zwitterionic) 또는 비이온성 계면활성제가 없다. 바람직한 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형은 여과되고/되거나 멸균화된다. 특정 양상에 있어서, 약제학적 제형은 멸균 식염 또는 인산염 완충 식염(PBS) 용액을 포함한다. 다른 양상에 있어서, 용액에는 본질적으로 pH 완충제가 없다. 추가의 양상에 있어서, 약제학적 제형은 안정제를 포함한다. 예를 들어, 안정제는 아미노산, 예컨대, 글리신 및 라이신, 탄수화물 또는 동결건조보호제(예컨대, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 솔비톨, 또는 만니톨)를 포함할 수 있다. 특정 양상에 있어서, 약제학적 제형은 멸균 식염수(sterile saline solution) 및 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드, 예컨대, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드로 본질적으로 이루어진다. 본 발명의 약제학적 제형에 혼입용의 추가의 성분은 본 명세서에서 이하에 상세히 설명된다. 몇몇 양상에 있어서, 실시형태의 분무화된 조성물은 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드에 대해서 100:1 내지 5:1; 100:1 내지; 10:1; 60:1 내지 10:1; 50:1 내지 20:1; 또는 40:1 내지 20:1의 중량/중량(w/w)의 비로 존재하는 동결건조보호제(예컨대, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 솔비톨, 또는 만니톨)를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드에 대해서 40:1 내지 20:1 w/w(예컨대, 약 30:1)의 비로 만니톨을 포함할 수 있다.
따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 실시형태의 폴리펩타이드를 포함하는 분무화된 조성물이 제공된다. 몇몇 양상에 있어서, 분무화된 용액은 진동 메쉬 네뷸라이저(vibrating mesh nebulizer)를 이용해서 생성된다. 진동 메쉬 네뷸라이저는 능동 또는 수동 진동 메쉬 네뷸라이저일 수 있다. 몇몇 양상에 있어서, 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵(Aeroneb)® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템(Professional Nebulizer System) 또는 EZ 브레쓰 애토마이저(EZ Breathe Atomizer)일 수 있다. 추가의 양상에 있어서, 분무화된 용액은 제트 네뷸라이저(jet nebulizer) 또는 초음파 네뷸라이저(ultrasonic nebulizer)를 이용해서 생성된다. 몇몇 양상에 있어서, 실시형태의 분무화된 용액은 약 2.5㎛ 내지 100㎛, 2.5㎛ 내지 50㎛, 2.5㎛ 내지 20㎛, 2.5㎛ 내지 8㎛, 또는 3.0㎛ 내지 6㎛의 중앙 입자 크기를 가질 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형, 예컨대, 분무화된 용액은, 생물학적으로 활성인 효소를 더 포함한다. 효소는 플라스미노겐 활성화인자 효소일 수 있다. 플라스미노겐 활성화인자 효소는 몇몇 추가의 양상에 있어서 조직 플라스미노겐 활성화인자 (tPA) 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자(uPA)이다. uPA는 단쇄(single chain) uPA(scuPA)일 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 폐의 질환, 손상 또는 감염(예컨대, 폐의 섬유증 병태)를 치료 또는 예방하는 치료에서 사용하기 위한 조성물이 제공되되, 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체에서 실시형태의 폴리펩타이드를 포함한다. 조성물이 분무화된 조성물인 소정의 실시형태에 있어서, 이러한 조성물은 기도에 전달을 위하여 제형화한다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, 생물학적으로 활성인 카베올린-1(Cav-1) 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드 및 적어도 제1 동결건조보호제를 동결건조된 조성물이 제공되고, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 수용액에 노출된 경우 가용성인 채로 유지된다. 몇몇 양상에 있어서, 실시형태의 동결건조된 조성물은 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드에 대해서 100:1 내지 5:1; 100:1 내지 10:1; 60:1 내지 10:1; 50:1 내지 20:1; 또는 40:1 내지 20:1 중량/중량(w/w)의 비로 존재하는 동결건조보호제(예컨대, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 솔비톨 또는 만니톨)를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드에 대해서 40:1 내지 20:1 w/w(예컨대, 약 30:1)의 비로 만니톨을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서 폐의 질환, 손상 또는 감염(예컨대, 폐의 섬유증 병태)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 약제학적으로 허용 가능한 담체 중의 실시형태의 유효량의 폴리펩타이드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드, 예컨대, 분무화된 용액 내에 제공된 폴리펩타이드를 대상체의 기도 내에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 양상에 있어서, 대상체는 급성 폐 손상 또는 감염 또는 화학물질-유발 폐 손상(chemical-induced lung injury)을 갖는다. 특정 양상에 있어서, 대상체는 소성 기관지염(plastic bronchitis), 천식, 만성 폐쇄성 기도/폐(chronic obstructive airway /pulmonary: COPD), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDS), 연기흡입 유발 급성 폐손상(inhalational smoke induced acute lung injury: ISALI), 기관지 확장증, 흡입성 독소-유발 기도 질환(예컨대, 염소 유발 기도 질환), 머스터드 가스에의 노출, 입상체 물질에의 노출(예컨대, 실리카 먼지), 폐쇄성 모세기관지염, 폐쇄성 모세기관지염 조직화 폐렴, 콜라겐 혈관 폐질환(예컨대, 루푸스, 경피증 또는 혼합된 결합 조직 질환 유래), 간질성 폐질환(예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis) 또는 유육종증), 약물 유발 폐질환 및 촉진된 폐섬유증(예컨대, ARDS를 포함하는 급성 폐손상 후에 일어남)을 갖는다.
몇몇 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형을 투여하는 방법은 폴리펩타이드(예컨대 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드)를 포함하는 용액을 분무화시키는 단계를 포함한다. 분무화는 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 분무화시키는 초음파 네뷸라이저 또는 제트 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 다른 양상에 있어서, 분무화는 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 분무화시키기 위한 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함한다. 진동 메쉬 네뷸라이저는 능동 또는 수동 진동 메쉬 네뷸라이저일 수 있다. 몇몇 양상에 있어서, 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템 또는 EZ 브레쓰 애토마이저일 수 있다.
또 다른 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형을 분무화시키는 것은 동결건조된 폴리펩타이드 조성물(예컨대, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함함)을 얻는 단계, 수용액 중에 동결건조된 효소 조성물을 재구성하여 폴리펩타이드 용액을 제공하는 단계, 및 폴리펩타이드 용액분무화시키는 단계를 포함한다. 몇몇 양상에 있어서, 분무화된 용액은 위에서 기재된 실시형태들 및 양상들에 따라서 투여된다. 또 다른 양상에 있어서, 생물학적으로 활성인 플라스미노겐 활성화인자 효소가 대상체에게 추가로 투여된다. 플라스미노겐 활성화인자 효소는 대상체의 기도에 분무화된 용액으로 투여될 수 있다. 플라스미노겐 활성화인자 효소는 tPA 또는 uPA일 수 있다. 특정 양상에 있어서, uPA는 단쇄 uPA(scuPA)일 수 있다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, 대상체의 기도에 투여하기 위한 폴리펩타이드, 예컨대, 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 제조하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 상기 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 분무화시켜 분무화된 용액을 제공하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 특정 성분의 견지에서 "본질적으로 없는"은, 본 명세서에서, 특정 성분이 조성물 내에 의도적으로 제형화되어 있지 않고/않거나 오로지 오염물로서 또는 흔적량으로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이용된다. 따라서 조성물의 임의의 의도되지 않은 오염에 기인되는 특정 성분의 총량은 또한 0.05% 미만이다. 가장 바람직한 것은 특정 성분의 양이 표준 분석 방법으로 검출될 수 없는 조성물이다.
용어 "투여하는"은 경구, 국소, 정맥내, 피하, 경피(transcutaneous), 피부경유(transdermal), 근육내, 관절내, 비경구, 동맥내, 피부내, 뇌실내, 두개내, 복강내, 병변내, 비강 내, 직장, 질, 흡입에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 수법을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 분무화된 조성물의 흡입을 통하는 것이다.
용어 "기도"는 본 명세서에서 상기도, 호흡 기도 및 폐를 포함하는 호흡기의 어느 부분을 지칭한다. 상기도는 코와 비강, 구강, 및 인후를 포함한다. 호흡 기도는 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi) 및 세기관지를 포함한다. 폐는 호흡 기관지, 폐포관, 폐포낭 및 폐포를 포함한다.
용어 "연기흡입 유발 급성 폐손상" 및 "ISALI"는 본 명세서에서 호환 가능하게 이용되며, 연기 흡입에 의해 유발되는 급성 폐손상(ALI)의 형태를 지칭한다. ALI는 또한 "경증 ARDS"로도 지칭된다. ALI는 대상체에서 이하의 조건들 중 하나 이상을 발견함으로써 정의될 수 있다: 1) 흉부 x선 상의 양측 폐 침윤, 2) 임상적으로 지시된 우심 카테터 삽입법으로 측정된 경우, 폐모세혈관쐐기압 < 18 mmHg(2.4㎪), 및 3) PaC/FiC < 300 mmHg(40㎪). 몇몇 실시형태에 있어서, ISALI의 치료는 이하의 조건들 중 하나 이상의 치료를 포함한다: 저감된 산소화, 기도 폐쇄(중증의 기도 폐쇄를 포함함), 섬유소 기도 캐스트(fibrinous airway cast) 또는 파편, 및 폐포 섬유소 침착.
용어 "분무화시키는," "분무화된" 및 기타 문법적 변형어는, 본 명세서에서 액체를 작은 에어로졸 액적(droplet)으로 전환시키는 과정을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에어로졸 액적은 대략 2 내지 10㎛의 중앙 직경을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에어로졸 액적은 대략 2 내지 4㎛의 중앙 직경을 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수 표현은 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 청구항(들)에서 이용되는 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 이용될 경우, 단수 표현의 단어는 하나 또는 하나보다 많은을 의미할 수 있다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 개시내용이 유일한 대안 그리고 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하더라도, 대안을 지칭하는 것으로 명확하게 나타내지 않는 한 또는 대안들이 상호 배타적이지 않은 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
본 출원 전체에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 기기에 대한 오차의 고유한 편차, 값을 결정하기 위해 사용된 방법 또는 연구 대상들 사이에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내는데 사용된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내는 상세한 설명 및 특정 예는, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이므로, 오로지 예시에 의해 부여되는 것임을 이해해야 한다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 소정의 양상을 더 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 여기에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명과 결합하여 하나 이상의 도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - CSP 분산 분무화 과정의 개략도.
도 2 - 조성물의 CSP-7 펩타이드 함량이 실시예 1에 기재된 다양한 제조물에 따라서 분무화 후에 측정되었다.
도 3 - 처리 및 분무화 후의 CPS-7량체의 화학적 검정 데이터가 남아있는 펩타이드의 %로서 부여됨.
도 1 - CSP 분산 분무화 과정의 개략도.
도 2 - 조성물의 CSP-7 펩타이드 함량이 실시예 1에 기재된 다양한 제조물에 따라서 분무화 후에 측정되었다.
도 3 - 처리 및 분무화 후의 CPS-7량체의 화학적 검정 데이터가 남아있는 펩타이드의 %로서 부여됨.
I. 본 발명
본 명세서에서는 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드와 같은 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드의 약제학적 제형이 제공된다. 예를 들어, 몇몇 양상에 있어서, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 호흡기관에 전달하기 위하여 제형화된다. 폴리펩타이드는 수용액 중 제형에 의해 대상체의 기도에 투여하기 위하여 효소 용액을 진동 메쉬 네뷸라이저와 같은 네뷸라이저로 분무화시켜 제조될 수 있다. Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드와 같은 폴리펩타이드의 분무화가 폴리펩타이드의 상당한 비율을 유지하는 분무화된 조성물을 초래한다는 것은 본 명세서에 상세히 기재된 본 연구의 놀라운 발견이다. 또한 본 명세서에서는, 기도를 통해서, 치료적 유효량의, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드와 같은 분무화된 폴리펩타이드를 대상체에게 투여함으로써, 폐 손상 및 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
II. 생물학적으로 활성인
폴리펩타이드
실시형태의 소정의 양상은 폐의 감염, 손상 또는 질환을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있는 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드에 관한 것이다. 특히, 실시형태에 따라서 사용하기 위한 폴리펩타이드는 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3과 적어도 약 80%, 85%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 소정의 양상에 있어서, 실시형태의 폴리펩타이드는 서열번호 1; 서열번호 2 또는 서열번호 3의 서열에 대해서 1, 2, 3개 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 게다가, 몇몇 양상에 있어서, 폴리펩타이드는 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 또는 7개 이하의 아미노산의 길이이다. 더욱 추가의 양상에 있어서, 실시형태의 폴리펩타이드는 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 서열의 1, 2, 3개 이상의 반복부를 포함한다.
용어 "동일성"(identity) 또는 "상동성"(homology)은, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 그리고 전체 서열에 대한 최대 퍼센트 동일성을 달성하기 위하여, 필요한 경우, 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 비교되는 대응하는 서열의 잔기와 동일한 후보 서열에서 아미노산 잔기의 백분율을 의미하는 것으로 해석된다. N-말단 또는 C-말단 연장도 삽입도 동일성 또는 상동성을 감소시키는 것으로 해석되어서는 안 된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 당 업계에 잘 알려져 있다. 서열 동일성은 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "폴리펩타이드"는 2개 이상의 소단위 아미노산, 아미노산 유사체 또는 펩타이드모방체의 화합물을 지칭하는 가장 넓은 의미로 사용된다. 소단위는 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다. 또 다른 실시형에서, 소단위는 다른 결합, 예컨대, 에스터, 에터 등으로 연결될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 용어 "아미노산"은 글리신 및 D 또는 L 광학 이성질체 둘 다를 포함하는 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산, 그리고 아미노산 유사체 및 펩타이드유사체를 지칭한다. 펩타이드 사슬이 짧으면 3개 이상의 아미노산의 펩타이드는 통상 올리고 펩타이드라 불린다. 펩타이드 사슬이 길다면, 펩타이드는 통상 폴리펩타이드 또는 단백질이라 불린다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역(또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)은 다른 서열 수단에 대한 "서열 동일성"또는 "상동성"의 일정 비율(예를 들어, 80%, 85%, 90% 또는 95%)을 가지며, 이는, 정렬될 때 염기(또는 아미노산)의 비율이 두 서열을 비교함에 있어서 동일한 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 당해 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 문헌[CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30, section 7.7.18, Table 7.7.1]에 기재된 것들을 이용해서 결정될 수 있다. 바람직하게는, 디폴트 파라미터가 정렬에 이용된다. 바람직한 정렬 프로그램은 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST이다. 특히, 바람직한 프로그램은 이하의 디폴트 파라미터를 이용하는 BLASTN 및 BLASTP이다: 유전자 코드=표준; 필터=없음; 가닥=둘 다; 컷오프=60; 예상치=10; 매트릭스=BLOSUM62; 설명=50개 서열; 분류=HIGH SCORE; 데이터베이스=비-용장성, GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR.
몇몇 양상에 있어서, 아미노산 치환은, 치환이 유사한 친수성을 갖는 아미노산에 대한 것인 하나 이상의 위치에서 폴리펩타이드에서 이루어질 수 있다. 단백질에 상호 작용하는 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서 친수성 아미노산 지수의 중요성은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다(Kyte and Doolittle, 1982). 아미노산의 상대적 친수성 특성은 생성된 단백질의 2차 구조에 기여하고, 이어서 단백질과 다른 분자, 예를 들어 효소, 기질, 수용체, DNA, 항체, 항원 등과의 상호 작용을 정의하는 것이 받아들여진다. 따라서, 이러한 보존적 치환은 폴리펩타이드에서 이루어질 수 있고, 이들의 활성에 단지 약간의 영향을 미칠 가능성이 있을 것이다. 미국 특허 제 4,554,101호에 상세히 기술된 바와 같이, 다음의 친수성 값이 아미노산 잔기에 할당되었다: 아르기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스파테이트(+3.0 ± 1); 글라타메이트(+3.0 ± 1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5 ± 1); 알라닌( 0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 류신(-1.8); 아이소류신(-1.8); 티로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5); 트립토판(-3.4). 이들 값은 가이드로서 사용될 수 있고, 따라서 친수성 값이 ±2 이내인 아미노산의 치환이 바람직하고, ±1 이내인 아미노산의 치환이 특히 바람직하고, ±0.5 이내 아미노산의 치환이 더욱더 특히 바람직하다. 따라서, 본 명세서에 기술된 임의의 폴리펩타이드는, 유사한 친수성 값을 갖는 상이하지만 상동성인 아미노산에 대해서, 아미노산의 치환에 의해 변형될 수 있다. +/- 1.0 또는 +/- 0.5 포인트 이내의 친수성을 갖는 아미노산은 상동성으로 간주된다.
접합체
본 발명의 조성물 및 방법은, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 이종 펩타이드 세그먼트 또는 중합체와 접합될 수 있는, Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드와 같은 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 조작된 폴리펩타이드는 PEG에 연결되어 효소의 유체 역학 반경을 증가시키고 따라서 혈청 지속성을 증가시킬 수 있다. 소정의 양상에 있어서, 개시된 폴리펩타이드는 임의의 표적화제, 예컨대, 종양 세포 상의 외부 수용체 또는 결합 부위에 특이적으로 그리고 안정적으로 결합하는 능력을 갖는 리간드와 접합될 수 있다(미국 특허 공개 제2009/0304666호).
A. 융합 단백질
본 발명의 소정의 실시형태는 융합 단백질에 관한 것이다. 이들 분자는 N- 또는 C- 말단에서 이종 도메인으로 연결된 실시형태의 폴리펩타이드를 가질 수 있다. 예를 들어, 융합체는 또한 이종 숙주에서 단백질의 재조합 발현을 허용하기 위해 다른 종으로부터의 리더 서열을 이용할 수 있다. 또 다른 유용한 융합은 혈청 알부민 친화성 태그 또는 6개의 히스티딘 잔기와 같은 단백질 친화성 태그 또는 융합 단백질의 정제를 용이하게 하기 위한 바람직하게는 절단 가능한 항체 에피토프와 같은 면역학적 활성 도메인의 첨가를 포함한다. 비제한적 친화성 태그는 폴리 히스티딘, 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP) 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 실시형태의 폴리펩타이드는 XTEN 폴리펩타이드(Schellenberger et al, 2009), IgG Fc 도메인, 알부민 또는 알부민 결합 펩타이드와 같은 생체 내 반감기를 증가시키는 펩타이드에 연결될 수 있다.
융합 단백질을 생성하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 단백질은, 예를 들어, 완전한 융합 단백질의 신규 합성에 의해, 또는 이종 도메인을 인코딩하는 DNA 서열의 부착에 의해, 이어서 무손상 융합 단백질의 발현에 의해 생성될 수 있다.
모 단백질의 기능 활성을 회복시키는 융합 단백질의 생산은 탠덤 방식으로 연결된 폴리펩타이드들 사이에 스플라이싱된 펩타이드 링커를 인코딩하는 가교 DNA 분절로 유전자를 연결함으로써 촉진될 수 있다. 링커는 얻어지는 융합 단백질의 적절한 폴딩을 허용하기에 충분한 길이를 가질 것이다.
B. 링커
소정의 실시형태에 있어서, 실시형태의 폴리펩타이드는 이작용성 가교 결합 시약을 사용하여 화학적으로 접합될 수 있거나 또는 단백질 수준에서 펩타이드 링커와 융합될 수 있다.
이작용성 가교결합 시약은 친화성 매트릭스의 제조, 다양한 구조의 변형 및 안정화, 리간드 및 수용체 결합 부위의 확인, 및 구조 연구를 포함하는 다양한 목적으로 광범위하게 사용되어 왔다. 적합한 펩타이드 링커는 또한 Gly-Ser 링커와 같은 실시형태의 폴리펩타이드를 연결시키는데 사용될 수 있다.
두 개의 동일한 작용기를 보유하는 동종 이작용성 시약은 거대 분자의 동일 및 상이한 거대 분자 또는 소단위 사이의 가교결합을 유도하고, 폴리펩타이드 리간드를 그들의 특이적 결합 부위에 연결시키는 데 고도로 효율적인 것으로 입증되었다. 이종 이작용성 시약은 2개의 상이한 작용기를 함유한다. 2개의 상이한 작용기의 상이한 반응성을 이용함으로써, 선택적으로 그리고 순차적으로 가교결합을 제어할 수 있다. 이작용성 가교결합 시약은 그들의 작용기, 예컨대, 아미노-, 설피드릴-, 구아니딘-, 인돌-, 카복실-특이적 기의 특이성에 따라 분류될 수 있다. 이들 중, 유리 아미노기에 대한 시약은 상업적 입수 가능성, 합성 용이성 및 적용될 수 있는 온화한 반응 조건 때문에 특히 인기가 있다.
이종 이작용성 가교결합 시약의 대부분은 1차 아민 반응성 기 및 티올 반응성 기를 함유한다. 또 다른 예에서, 이종 이작용성 가교결합 시약 및 가교결합 시약을 사용하는 방법이 기재되어 있다(미국 특허 제5,889,155호, 특히 이의 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨). 가교결합 시약은 친핵성 하이드라자이드 잔기를 친 전자성 말레이미드 잔기와 결합시켜, 일례에서, 알데하이드를 유리 티올과 커플링시킨다. 가교결합 시약은 다양한 작용기를 가교결합하도록 변형될 수 있다.
또한, 당업자에게 공지된 임의의 다른 연결/커플링제 및/또는 메카니즘은, 예를 들어, 항체-항원 상호 작용, 아비딘 바이오틴 결합, 아마이드 결합, 에스터 결합, 티오에스터 결합, 에터 결합, 티오에터 결합, 포스포에스터 결합, 포스포아마이드 결합, 무수물 결합, 다이설파이드 결합, 이온성 및 소수성 상호작용, 이중 특이성 항체 및 항체 단편, 또는 이들의 조합과 같은 실시형태의 폴리펩타이드를 조합시키는데 이용될 수 있다.
혈액 내에서 적당한 안정성을 갖는 가교결합제가 사용되는 것이 바람직하다. 표적화제 및 치료제/예방제를 성공적으로 접합하는데 이용될 수 있는 수많은 유형의 다이설파이드-결합 함유 링커가 공지되어있다. 입체 장애가 있는 다이설파이드 결합을 함유하는 링커는 생체 내에서 더 큰 안정성을 제공하는 것임을 입증할 수 있다.
힌더드 가교결합제 이외에, 장애가 없는 링커 또한 본 명세서에 따라서 사용될 수 있다. 보호된 다이설파이드를 함유하거나 생성하지 않는 것으로 여겨지는 다른 유용한 가교결합제는 SATA, SPDP 및 2-이미노티올란을 포함한다(Wawrzynczak and Thorpe, 1987). 이러한 가교결합제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 또 다른 실시형태는 가요성 링커의 사용을 포함한다.
일단 화학적으로 접합되면, 펩타이드는 일반적으로 접합체를 비접합 제제로부터 그리고 다른 오염 물질로부터 분리하기 위해 정제될 것이다. 다수의 정제 수법은 임상적으로 유용하게 하기에 충분한 순도의 접합체를 제공하는데 사용하기 위해 이용 가능하다.
겔 여과, 겔 침투 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 크기 분리에 기초한 정제 방법이 일반적으로 가장 많이 사용된다. 청색-세파로스(Blue-Sepharose) 분리와 같은 다른 크로마토그래피 수법도 사용될 수 있다. 나트륨 N-라우로일-사르코신(SLS)과 같은 약한 세제를 사용하는 것과 같이, 봉입체로부터 융합 단백질을 정제하는 통상적인 방법이 유용할 수 있다.
C. 페길화(
PEGylation
)
소정의 양상에 있어서, 실시형태의 방법 및 조성물은 개시된 폴리펩타이드의 페길화에 관한 것이다. 페길화는 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체 사슬을 다른 분자, 통상 약물 또는 치료 단백질에 공유 부착시키는 과정이다. 페길화는 PEG의 반응성 유도체를 표적 거대 분자와 함께 인큐베이션시킴으로써 일상적으로 달성된다. 약물 또는 치료용 단백질에의 PEG의 공유 부착은 제제를 숙주의 면역계로부터 "은폐"(면역원성 및 항원성 감소)시키거나 제제의 유체 역학 크기(용액에서의 크기)를 증가시켜, 신장 청소율(renal clearance)을 저감시킴으로써 순환 시간을 연장시킬 수 있다. 페길화는 또한 소수성 약물 및 단백질에 수용성을 제공할 수 있다.
페길화의 제1 단계는 하나 또는 양쪽 말단에서 PEG 중합체의 적절한 작용화이다. 동일한 반응성 모이어티를 갖는 각각의 말단에서 활성화되는 PEG는 "동종이작용성"(homobifunctional)으로 알려져 있는 반면, 존재하는 작용기가 다른 경우, PEG 유도체는 "이종이작용성"(heterobifunctional) 또는 "이종작용성"(heterofunctional)으로 언급된다. PEG 중합체의 화학적으로 활성인 또는 활성화된 유도체는 원하는 분자에 PEG를 부착시키도록 제조된다.
PEG 유도체에 대한 적합한 작용기의 선택은 PEG에 커플링될 분자 상의 이용 가능한 반응성 기의 유형에 기초한다. 단백질의 경우, 전형적인 반응성 아미노산은 라이신, 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산, 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함한다. N-말단 아미노기 및 C-말단 카복실산도 또한 사용될 수 있다.
제1 세대 PEG 유도체를 형성하는 데 사용되는 기술은 일반적으로 PEG 중합체를 하이드록실기, 전형적으로 무수물, 산 클로라이드, 클로로포메이트 및 카보네이트와 반응성인 기와 반응시킨다. 제2 세대 페길화 화학에서, 알데하이드, 에스터, 아마이드 등과 같은 보다 효율적인 작용기가 접합에 이용 가능하다.
페길화의 적용이 점점 더 진보되고 정교해짐에 따라, 접합을 위한 이종이작 용성 PEG에 대한 필요성이 증가되어 왔다. 이들 이종이작용성 PEG는 친수성, 가요성 및 생체 적합성 스페이서가 필요한 두 개체를 연결하는 데 매우 유용하다. 이종이작용성 PEG에 대한 바람직한 말단기는 말레이미드, 비닐설폰, 피리딜 다이설파이드, 아민, 카복실산 및 NHS 에스터이다.
가장 통상적인 변형제, 또는 링커가 메톡시 PEG(mPEG) 분자에 기초한다. 이들의 활동은 알코올 말단에 단백질-변형기를 추가하는 것에 좌우된다. 어떤 경우에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 디올)은 전구체 분자로서 사용된다. 다이올은 후속하여 헤테로- 또는 호모-다이머 PEG-연결된 분자를 만들기 위하여 양 말단에서 변형된다.
단백질은 일반적으로 비양자화 티올(시스테이닐 잔기) 또는 아미노기와 같은 친핵성 부위에서 페길화된다. 시스테이닐-특이적 변형 시약의 예로는 PEG 말레이미드, PEG 아이오도아세테이트, PEG 티올 및 PEG의 비닐설폰을 포함한다. 네가지 모두 온화한 조건 하에서 강하게 시스테이닐-특이적이고 다소 알칼리성 pH로 중성으로 되지만 각각 몇가지 단점이 있다. 이 링커에 의한 제형 옵션에 일부 제한이 있을 수 있도록 말레이미드로 형성된 티오에터는 알칼리 조건 하에서 다소 불안정하게 될 수 있다. 아이오도 PEG로 형성된 카바모티오에이트 결합은 더 안정적이지만, 유리 요오드가 몇 가지 조건 하에서 티로신 잔기를 변형시킬 수 있다. PEG 티올은 단백질 티올과 다이설파이드 결합을 형성하지만, 이 연결은 또한 알칼리 조건 하에서 불안정할 수 있다. PEG-비닐설폰 반응성은 말레이미드 및 아이오도 PEG에 비해서 비교적 느리지만; 형성된 티오에터 결합은 상당히 안정적이다. 그의 느린 반응 속도는 또한 PEG-비닐설폰 반응을 더 쉽게 제어할 수 있게 한다.
이러한 잔기는 통상 다이설파이드 결합의 형태이거나 생물학적 활성을 요구하므로, 천연 시스테이닐 잔기에서의 부위-특이적 페길화는 좀처럼 수행되지 않는다. 반면에, 부위-지향된 돌연변이생성은 티올-특이적 링커에 대한 시스테이닐 페길화 부위를 통합하는데 사용될 수 있다. 시스테인 돌연변이는 페길화 시약에 접근 가능하고 페길화 후에 여전히 생물학적으로 활성이 되도록 설계되어야 한다.
아민-특이적 변형제는 PEG NHS 에스터, PEG의 트레실레이트, PEG 알데하이드, PEG 아이소티오사이아네이트, 및 몇몇 기타를 포함한다. 모두 온화한 조건 하에서 반응하고, 아미노기에 대해서 매우 특이적이다. PEG NHS 에스터는 아마 더욱 반응성 제제들 중 하나이지만; 이의 높은 반응성은 페길화 반응을 대규모로 제어하기 곤란하게 할 수 있다. PEG 알데하이드는 아미노로 아민을 형성하고, 이것은 이어서 사이아노수소화붕소나트륨에 의해 2급 아민으로 환원된다. 수소화붕소나트륨과 달리, 사이아노수소화붕소나트륨은 다이설파이드 결합을 저감하지 않을 것이다. 그러나, 이 화학물질은 매우 독성이고, 특히 휘발성으로 되는 낮은 pH에서, 신중하게 취급해야 한다.
대부분의 단백질 상의 다수의 라이신 잔기로 인해, 부위-특이적 페길화는 문제가 될 수 있다. 다행스럽게도, 이러한 시약이 비양자화 아미노기와 반응하기 때문에, 낮은 pH에서 반응을 수행함으로써 페길화를 낮은 pK 아미노기로 지향시키는 것이 가능하다. 일반적으로 알파-아미노기의 pK는 라이신 잔기의 입실론-아미노기보다 1 내지 2 pH 단위 낮다. pH 7 이하에서 분자를 페길화함으로써, N-말단에 대한 높은 선택성이 종종 달성될 수 있다. 그러나, 이것은 단백질의 N-말단 부분이 생물학적 활성에 요구되지 않는 경우에만 가능하다. 여전히, 페길화로부터의 약동학적 유익은 빈번하게 시험관내 생물활성의 상당한 손실을 능가하여, 페길화 화학과 관계없이 생체내 생물활성이 훨씬 더 큰 제품을 초래한다.
페길화 절차를 개발할 때 고려해야 할 몇 가지 파라미터가 있다. 다행스럽게도, 보통 4개 또는 5개 이하의 핵심 파라미터가 있다. 페길화 조건의 최적화에 대한 "디자인 실험" 접근 방식은 매우 유용할 수 있다. 티올-특이적 페길화 반응에 대해서, 고려할 파라미터는 다음을 포함한다: 단백질 농도, PEG-대-단백질의 비율(몰 기준), 온도, pH, 반응 시간, 및 몇몇 경우에, 산소의 배제. (산소는 단백질에 의한 분자간 다이설파이드 형성이 분자간에 기여할 수 있고, 이것은 페길화 생성물의 수율을 감소시킬 것이다). H가 훨씬 더 임계적일 수 있는 것을 제외하고, 특히 N-말단 아미노기를 표적화할 경우, 아민-특이적 변형에 대해서 (산소의 배제 하에) 동일한 인자가 고려되어야 한다.
아민- 및 티올-특이적 변형 둘 다에 대해서, 반응 조건은 단백질의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 이것은 온도, 단백질 농도 및 pH를 제한할 수 있다. 또한, PEG 링커의 반응성은 페길화 반응을 시작하기 전에 공지되어야 한다. 예를 들어, 페길화 제제가 단지 70% 활성인 경우, 사용되는 PEG의 양은 단지 활성 PEG 분자가 단백질-대-PEG 반응 화학량론에서 계수되는 것을 확실하게 해야 한다.
III. 약제학적 조성물
CAV-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드와 같은 실시형태의 폴리펩타이드는 세포자멸사을 저해하기 위하여 그리고 폐 조직에 대한 손상을 치료 및 예방하기 위하여 전신으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다는 것이 상정된다. 이들은 정맥내, 경막내 및/또는 복강내 투여될 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 폴리펩타이드는, 분무화된 제형의 투여와 같이, 기도에 국소적으로 전달된다. 이들은 단독으로 또는 항-섬유화 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료적 제제의 특정 특성에 의해 한정되는 것으로 의도되어 있지 않다. 예를 들어, 이러한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 액체, 겔 또는 고체 담체, 희석제 및 부형제와 함께 제형으로 제공될 수 있다. 이 치료 제제는 가축과 같은 수의과용, 그리고 다른 치료제와 유사한 방식으로 인간의 임상적 용도를 위하여 포유동물에 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료 효능을 위하여 요구되는 투여량은 사용 유형 및 투여 방식뿐만 아니라 개별 대상체의 특수화된 요건에 따라서 다양할 것이다.
이러한 조성물은 전형적으로 주사제로서, 액체 용액 및 현탁액으로서 제조된다. 적합한 희석제 및 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 등, 및 이들의 조합물이다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 습윤제 또는 유화제, 안정제, 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 소량 함유할 수 있다.
임상적 적용이 상정되는 경우, 의도된 적용 용도에 적합한 형태로 단백질, 항체 및 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 용해된 또는 분산된 유효량의 1종 이상의 실시형태의 폴리펩타이드 또는 추가의 제제를 포함할 수 있다. 어구 "약제학적 또는 약리학적으로 허용 가능한"은, 적절한 경우, 동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 경우, 부작용, 알러지 또는 다른 부적당한 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 방법에 의해 단리된 실시형태의 적어도 1종의 폴리펩타이드 또는 추가의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990](참고로 본 명세서에 편입됨)에 예시된 바와 같이, 본 개시내용을 감안하여 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 게다가, 동물(예를 들어, 인간)에 대해서, 제제는 생물학적 표준의 FDA 사무국에서 요구되는 바와 같은 불임, 발열원, 일반적 안전 및 순도 표준을 충족해야 하는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 예컨대, 당업자에게 공지된 바와 같은 유사한 물질 및 이들의 조합물을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990](참고로 본 명세서에 편입됨) 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립될 수 없는 것을 제외하고, 약제학적 조성물에서의 이의 사용이 상정된다.
본 발명의 소정의 실시형태는 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있는지의 여부에 따라, 그리고 투여 경로, 예컨대, 주사를 위하여 멸균될 필요가 있는지의 여부에 따라 상이한 종류의 담체를 포함할 수 있다. 조성물은 정맥내, 투여될 수 있다, 피부내, 경막내, 동맥내, 복강내, 비강내, 질내, 직장내, 근육내, 피하로, 점막으로, 경구로, 국소적으로, 국부적으로, 흡입(예를 들어, 분무화된 제형의 흡입)에 의해, 주사에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접 표적 세포를 국부적 관류 입욕에 의해, 카테터를 통해, 세척을 통해, 액체 조성물(리포솜) 중에, 또는 당업자에게 공지된 바와 같은 전술한 것의 임의의 방법 또는 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990](참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
변형된 폴리펩타이드는 유리 염기, 중성 또는 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 산 부가염, 예컨대, 단백질성 조성물의 유리 아미노산으로 형성된 것, 또는 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산 또는 예컨대, 아세트산, 타르타르산 또는 만델산과 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다. 유리 카복실기로 형성돈 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제이철과 같은 무기 염기; 또는 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘 또는 프로카인과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 제형에 대해, 용액은 투약 제형과 양립 가능한 방식으로 그리고 치료상 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 쉽게 예컨대, 주사 용액, 또는 폐에의 전달을 위한 에어로졸 또는 주사 용액과 같이 비경구 투여를 위하여 제형화된, 또는 예컨대, 약물 전달 캡슐 등과 같이 영약 투여를 위해 제형화된 다양한 투약 형태로 투여된다.
또한 본 발명의 소정의 양상에 따라서, 투여에 적합한 조성물은 비활성 희석제와 함께 또는 이것 없이 약제학적으로 허용 가능한 담체에 제공될 수 있다. 담체는 동화되어야 하고, 그리고 액체, 반고체, 즉, 페이스트 또는 고형 담체를 포함한다. 임의의 통상적 매체, 제제, 희석제 또는 담체가 수용자에게 또는 그 안에 수용된 조성물의 치료 효과에 유해한 것을 제외하고, 이 방법을 실시하는데 사용하기 위한 투여 가능한 조성물에서의 사용이 적절하다. 담체 또는 희석제의 예로는, 지방, 오일, 물, 식염수, 지질, 리포솜, 수지, 바인더, 충전제 등, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 조성물은 또한 1종 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위한 다양한 산화 방지제를 포함할 수 있다. 또한, 미생물의 작용의 예방은, 파라벤(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 항균제 및 항진균제 등의 방부제에 의해 야기된다.
본 발명의 소정의 양상에 따르면, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 혼합, 캡슐화, 흡수 등에 의한 편리하고 실용적인 방법으로 담체와 조합된다. 이러한 절차는 당업자에게는 관례적이다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 조성물은 반고체 또는 고체 담체와 철저하게 조합 또는 혼합된다. 혼합은 분쇄와 같은 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 안정제는 또한 치료 활성의 손실, 즉, 위에서의 변성으로부터 조성물을 보호하기 위하여 혼합 과정에서 첨가될 수 있다. 조성물에서 사용하기 위한 안정제의 예는 완충제, 아미노산, 예컨대, 글리신 및 라이신, 탄수화물 또는 동결건조보호제, 예컨대, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 솔비톨, 만니톨 등을 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은 실시형태의 폴리펩타이드, 1종 이상의 지질 및 수성 용매를 포함하는 약제학적 액체 비히클 조성물의 사용에 관한 것일 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "지질"은 물에 특징적으로 불용성이고 유기 용매로 추출 가능한 광범위한 물질 중 어느 하나를 포함하도록 정의될 것이다. 이 광범위한 부류의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 용어 "지질"이 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이것은 임의의 특정 구조로 제한되지 않는다. 그 예는, 장쇄 지방족 탄화수소 및 이들의 유도체를 함유하는 화합물을 포함한다. 지질은 천연형일 수 있거나 또는 합성(즉, 인간에 의해 설계되거나 생성)될 수 있다. 그러나, 지질은 통상 생물학적 물질이다. 생물학적 지질은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 중성 지방, 인지질, 포스포글리세라이드, 스테로이드, 터펜, 라이소지질, 글리코스핑고리피드, 글리콜 리피드, 설파타이드, 에터- 및 에스터 결합 지방산을 가진 지질, 중합 가능한 지질 및 이들의 조합물을 포함한다. 물론, 지질로서 당업자가 이해하는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것들 이외의 화합물이 또한 조성물 및 방법에 의해 포괄된다.
당업자는 지질 비히클에 조성물을 분산시키는데 이용될 수 있는 수법의 범위와 친숙할 것이다. 예를 들어, 실시형태의 폴리펩타이드는 지질을 함유하는 용액에 분산될 수 있거나, 지질과 용해될 수 있거나, 지질과 유화될 수 있거나, 지질과 혼합될 수 있거나, 지질과 배합될 수 있거나, 지질에 공유 결합될 수 있거나, 지질에 현탁액으로서 함유될 수 있거나, 마이셀 또는 리포솜을 함유하거나 이와 복합체화될 수 있거나, 또는 기타 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 지질 또는 지질 구조와 회합될 수 있다. 분산액은 리포솜의 형성을 초래거나 또는 초래하지 않을 수 있다.
동물 환자에게 투여되는 조성물의 실제 투약량은, 물리적 및 생리적 인자, 예컨대, 체중, 병태의 중증도, 치료 중인 질환의 유형, 이전 또는 현재의 치료적 개입, 환자의 특발성 질환, 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 투약량 및 투여 경로에 따라서, 바람직한 투약 횟수 및/또는 유효량이 대상체의 반응에 따라서 달라질 수 있다. 투여를 담당하는 의료인은, 임의의 상황에서, 개별 대상에 대한 적절한 용량(들) 및 조성물 중 활성 성분(들)의 농도를 결정한다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 활성 화합물은, 예를 들어, 단위 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 그리고 이들 내에서 유도 가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 자연적으로, 각 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물(들)의 양은 적합한 투약량이 화합물의 임의의 주어진 단위 용량에서 얻어지는 바와 같은 방식으로 제조될 수 있다. 용해도, 생체 이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 저장 수명뿐만 아니라, 다른 약리학적 고려 사항과 같은 인자는 이러한 약제학적 제형을 제조하는 분야의 당업자에 의해 상정될 것이고, 그와 같이, 다양한 투약량과 치료 요법이 바람직할 수 있다.
다른 비제한적인 예에서, 용량은 또한 투여당 약 1 마이크로그램/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중, 약 10 마이크로그램/㎏/체중, 약 50 마이크로그램/㎏/체중, 약 100 마이크로그램/㎏/체중, 약 200 마이크로그램/㎏/체중, 약 350 마이크로그램/㎏/체중, 약 500 마이크로그램/㎏/체중, 약 1 밀리그램/㎏/체중, 약 5 밀리그램/㎏/체중, 약 10 밀리그램/㎏/체중, 약 50 밀리그램/㎏/체중, 약 100 밀리그램/㎏/체중, 약 200 밀리그램/㎏/체중, 약 350 밀리그램/㎏/체중, 약 500 밀리그램/㎏/체중, 내지 약 1000 밀리그램/㎏/체중 이상, 및 이들 내에서 유도 가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본 명세서에 나열된 수치로부터의 유도 가능한 범위의 비제한적인 예에서, 약 5 밀리그램/㎏/체중 내지 약 100 밀리그램/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중 내지 약 500 밀리그램/㎏/체중 등의 범위는 위에서 기재된 수치에 의거해서 투여될 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 약제학적 제형은 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 개시된 방법에 따라서 사용되는 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 대표적인 비이온성 계면활성제는 폴리솔베이트, 예컨대, 트윈(TWEEN)®-20 및 트윈-80(TWEEN-80)® 계면활성제(뉴저지주의 브리지워터에 소재한 ICI 아메리카사(Americas Inc.)); 폴록사머(poloxamer)(예컨대, 폴록사머 188); 트리톤(TRITON)® 계면활성제(미주리주의 세인트루이스에 소재한 시그마사(Sigma)); 도데실황산나트륨(SDS); 라우릴황산나트륨; 나트륨 옥틸 글리코사이드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔니도프로필-, 또는(예컨대, 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 아이소스테아르아미도프로필-다이메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 다이나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 모나쿠아트(MONAQUAT)™ 계면활성제(뉴저지주의 패터슨에 소재한 모나 인더스트리즈사(Mona Industries Inc.)); 폴리에틸 글리콜; 폴리프로필 글리콜; 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 예컨대, 플루로닉(PLURONIC)® 계면활성제(뉴저지주의 마운트 올리브에 소재한 바스프사(BASF)); 올리고(에틸렌 옥사이드) 알킬 에터; 알킬 (티오) 글루코사이드, 알킬 말토사이드; 및 인지질을 포함한다. 예를 들어, 계면활성제는 약 0.01% 내지 약 0.5%(제형의 다른 고체 성분의 총 중량에 대한 계면활성제의 중량; "w/w"), 약 0.03% 내지 약 0.5% (w/w), 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 제형에 존재할 수 있다. 그러나, 추가의 양상에 있어서, 실시형태의 약제학적 제형에는 본질적으로 비이온성 계면활성제가 없거나 또는 본질적으로 모든 계면활성제가 없다.
또한 본 명세서에서는 실시형태의 폴리펩타이드 및 퍼플루오로카본(PFC)을 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 내 폴리펩타이드는 서열번호 1 내지 3의 폴리펩타이드 중 하나로부터 선택된다. 추가의 실시형태에 있어서, 조성물 내 PFC는 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로-1,3-다이메틸사이클로헥산, FC-75, 퍼플루오로옥탄 및 퍼플루오로-옥틸브로마이드로부터 선택된다. 몇몇 양상에 있어서, PFC는 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로-1,3-다이메틸사이클로헥산 또는 FC-75와 같은 사이클로알킬기를 가진 PFC이거나 이를 포함한다. 플라스미노겐 활성화인자 및 PFC는 임의의 비 또는 농도일 수 있는 것이 이해되어야 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 플라스미노겐 활성화인자를 대략 0.005 내지 0.040 ㎎/mL의 PFC의 농도로 포함한다.
추가로 대상체에서 폐 손상 또는 질환(예컨대, 연기흡입 유발 급성 폐손상(ISALI))을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 실시형태의 폴리펩타이드 및 PFC를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리펩타이드 및 PFC 조성물을 투여하는 방법이 제공되되, 여기서 조성물 중의 PFC는 퍼플루오로데칼린 및 퍼플루오로-옥틸브로마이드로부터 선택된다.
용어 "퍼플루오로카본" 및 "PFC"는 호환 가능하게 사용되며, 본 명세서에서는 주로 탄소와 플루오린을 함유하는 유기플루오린 화합물을 지칭한다. 용어 "퍼플루오로카본"은 탄소와 플루오린 이외에 분바를 함유하는 고도로 플루오린화된 분자를 포함하는 것을 의미하고, 통상 플루오로카본으로 지칭되는 것이 이해되어야 한다. 퍼플루오로카본의 예는, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로-옥틸브로마이드, FC 77, PF 5060 및 Rimar 101을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에따라서 사용되는 PFC는 기체 용해도, 밀도 및 표면 장력에 관하여 유사한 물리화학적 특성을 공유하지만 괴사 조직 제거 동안 기도 캐스트의 시각화 및 이동성에 영향을 미칠 수 있었던 방사선-비투과성 및 동점도(kinematic viscosity)에 관하여 상이할 수 있다. 각 나열된 퍼플루오로카본은 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 같은 모든 관련 이성질체를 포함한다.
IV. 에어로졸 분산액 및
분무화
기기
제형은, 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 정량식 흡입기(metered dose inhaler: MDI), 및 제트 또는 노즐을 통한 강제 통과에 의해 액체의 에어로졸화를 위한 기기(예컨대, 캘리포니아주의 헤이워드에 소재한 아라다임(Aradigm)에 의한 AERX® 약물 전달 기기)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 기기를 사용해서 에어로졸화될 수 있다. 대상체에의 제형의 전달을 위하여, 이하에 본 명세서에서 더욱 설명되는 바와 같이, 폐 전달 기기는, 또한, 벤틸레이터(ventilator)를, 임의로, 마스크, 마우스피스, 연무 흡입 장치, 및/또는 사용자가 올바르게 흡입하고 그리고 자동으로 흡입 즉시 약물을 전달하게 안내하는 플랫폼과 조합하여 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라서 사용될 수 있는 대표적인 에어로졸화 기기는 미국 특허 제6,357,671호; 제6,354,516호; 제6,241,159호; 제6,044,841호; 제6,041,776호; 제6,016,974호; 제5,823,179호; 제5,797,389호; 제5,660,166호; 제5,355,872호; 제5,284,133호; 및 제5,277,175호 및 미국 특허 출원 공개 제20020020412호 및 제20020020409호에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
제트 네뷸라이저를 이용하면, 압축기 또는 병원 에어 라인으로부터의 압축 가스가 제트로서 알려진 좁은 구조를 통해서 통과한다. 이것은 저압 영역을 생성하고, 저장소로부터의 액체 약제를 공급관을 통해서 끌어올려 기류에 의해 액적으로 분열시킨다. 배플 및 벽에 대한 대부분 충돌이 저장소로 되돌아가는 동안 가장 작은 액적만이 직접 네뷸라이저에 남는다. 결과적으로, 제트 분무화를 수행하는 데 필요한 시간은 다른 인자 중에서도 분무화될 조성물의 용적에 따라 달라지며, 이러한 시간은 당업자에 의해 용이하게 조정될 수 있다.
정량식 흡입기(MDI)는 본 발명의 조성물을 전형적으로 네불라이저를 사용하여 전달된 것보다 더 농축된 형태로 제공하는데 사용될 수 있다. 최적의 효과를 위하여, MDI 전달 시스템은 흡입에 의한 에어로졸 전달의 조정 작동, 약 0.5 내지 0.75 리터/초의 느린 흡입, 흡기 용량 흡입에 근접하는 심호흡, 및 적어도 4초의 호흡 중지(breath holding)를 포함하는 적절한 투여 방식을 필요로 한다. MDI를 사용한 폐 전달은 치료가 비교적 짧은 처리 시간과 저렴한 비용의 혜택을 받을 경우 편리하고 적합하다. 임의로, 제형은 효과적인 액적 형성 및 후속 전달을 촉진시키기 위하여 분무화 동안 약 25℃ 내지 약 90℃로 가열될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,299,566호 참조.
실시형태의 에어로졸 조성물은 폐 내 효율적인 전달을 위해 적당한 크기인 조성물의 액적을 포함한다. 몇몇 경우에, 계면활성제 제형은 폐 기관지로, 더 바람직하게는 세기관지로, 더욱더 바람직하게는 폐포관으로, 더욱더 바람직하게는 폐포로 전달된다. 에어로졸 액적은 전형적으로 약 15㎛ 미만의 직경, 약 10㎛ 미만의 직경, 약 5㎛ 미만의 직경, 약 2㎛ 미만의 직경이다. 인간 대상체의 폐포 기관지에 효율적인 전달을 위하여, 에어로졸 조성물은 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 직경을 가진 액적을 포함할 수 있다.
액적 크기는, 당업계에 공지된 수법, 예를 들어, 캐스케이드, 임팩션(impaction), 레이저 회절 및 광학 패턴화를 이용해서 평가될 수 있다. 문헌[McLean et al. (2000) Anal Chem 72:4796-804, Fults et al. (1991) J Pharm Pharmacol 43:726-8, 및 Vecellio None et al. (2001) J Aerosol Med 14: 107-14] 참조.
에어로졸화 후의 단백질 안정성은 당업계에 있어서의 공지된 수법, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동 수법; UV 분광법 및 원형 이색성 분광 분석 및 단백질 활성과 같은 분광 수법(시험관내 또는 생체내에서 측정됨)을 이용해서 평가될 수 있다. 단백질 안정성의 시험관내 검정을 수행하기 위하여, 에어로졸 조성물은 수집되고, 이어서 필터 상에 증류 또는 흡수될 수 있다. 생체내 검정을 수행하기 위하여, 또는 대상체에게 조성물의 폐 투여를 위해, 에어로졸화용의 기기는 대상체에 의한 흡입을 위하여 적응된다. 예를 들어, 단백질의 안정성은 단백질 응집의 수준을 결정함으로써 평가할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 에어로졸 조성물은 단백질 응집이 실질적으로 없다. 가용성 응집체의 존재는 DLS(DynaPro-801TC, 버지니아주의 샬러츠빌에 소재한 프로테인솔루션즈사(ProteinSolutions Inc.))를 사용하여 그리고/또는 UV 분광 광도법에 의해 정량적으로 결정될 수 있다.
용어 "진동 메쉬 네뷸라이저"는 미립자, 저속 에어로졸을 생성하기 위해 다수의 개구를 가진 진동 매쉬 또는 판(개구판)을 사용하는 일반 원리에 따라 작동 임의의 네뷸라이저를 지칭한다. 몇몇 네뷸라이저는, 1000 내지 7000개 구멍을 가진 메쉬/막을 포함할 수 있고, 여기서 메쉬/막은 액체 저장소의 상부에서 진동한다(예컨대, 미국 특허 공개 제20090134235호 및 문헌[Waldrep and Dhand 2008], 각각 참고로 본 명세서에 편입됨). 몇몇 실시형태에 있어서, 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저, 오므론 마이크로에어(Omron MICROAIR)®, 파리 이플로우(Pari EFLOW)® 또는 EZ 브레쓰 애토마이저이다. 몇몇 양상에 있어서, 진동 메쉬 네뷸라이저는 약 50 내지 250㎑, 75 내지 200㎑, 100 내지 150㎑ 또는 약 120㎑의 진동 주파수를 갖는다. 이들 기기는 에어로졸을 폐에 전달하는 높은 효율을 갖고 그리고 이들 기기에 남아있는 액체의 용적이 최소이며, 이는 플라스미노겐 활성화인자와 같은 값비싸고 강력한 화합물에 대해서 유리하다.
소정의 양상에 있어서, 실시형태의 분무화된 조성물은 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용해서 생성된다. 예를 들어, 조성물은 능동 진동 메쉬 네뷸라이저(예컨대, 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템)로 생성될 수 있다. 이러한 시스템 및 이들의 동작의 설명은 예를 들어, 미국 특허 제6,921,020호; 제6,926,208호; 제6,968,840호; 제6,978,941호; 제7,040,549호; 제7,083,112호; 제7,104,463호; 및 제7,360,536호에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 더욱 추가의 양상에 있어서, 실시형태의 조성물은 오므론 마이크로에어(Omron MicroAir)® 또는 EZ 브레쓰 애토마이저와 같은 수동 진동 메쉬 네뷸라이저로 생성될 수 있다.
V.
실시예
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위하여 포함된다. 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 후술하는 실시예에 개시된 수법이 따라서 그의 실시를 위하여 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자라면, 본 개시내용을 감안하여, 많은 변화가 개시된 특정 실시형태에서 이루어질 수 있고 그리고 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 동일 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 이해해야 한다.
실시예
1 -
펩타이드
분무화
재료 - 펩타이드는 타일러에 소재한 텍사스 헬스 사이언스 센터 대학(The University of Texas Health Science Center)으로부터 획득하였고 -80℃에서 보관하였다. 펩타이드는 CSP, CSP-7, 또는 스크램블된 것이었다. 2종의 액체 매질이 사용되었으며, 둘 다 실온에서 보관되었다. 깁코사(Gibco)에 의해 제조된 로트 14190-144인 둘베코의 인산염 완충 용액(DPBS)을 오스틴에 소재한 텍사스 대학(UT-Austin)에서의 바이오스토어(Biostore)로부터 구입하였다. DPBS의 성분은 이하의 표 1에 표시되어 있다. APP 파마슈티컬즈 LLC(APP Pharmaceuticals, LLC)에 의해 제조된 NDC 63323-186-10, 로트 6008039인 멸균 생리식염수(Normal Saline: NS)(1OmL 바이알에 포장되고 0.9% w/v의 염화나트륨을 함유함)는 포티 아크레스 약국(Forty Acres Pharmacy)으로부터 구입하였다.
| DPBS 제형 | |||
| 성분 | 분자 | 농도(㎎/L) | mM |
| 무기염 | |||
| 염화칼륨(KCl) | 75 | 200 | 2.666667 |
| 제일인산칼륨(KH2PO4) | 136 | 200 | 1,470588 |
| 염화나트륨(NaCl) | 58 | 8,000 | 137.93103 |
| 제이인산나트륨(Na2HPO4-7H2O) | 268 | 2,160 | 8.059702 |
두 가지 유형의 네뷸라이저를 사용하였다. 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템(능동 진동 메쉬, 에어로겐(Aerogen), 골웨이 소재)은 범용 네뷸라이저와 함께 사용하기 위하여 승인된 흡입용 의사-처방 약물을 미세분무화시키도록 의도된 다수의 환자 사용을 위한 휴대용 의료 기기이다. EZ 브레쓰 애토마이저(수동 진동 매쉬, 네프론 파마슈티컬즈사(Nephron Pharmaceuticals Corporation), 미국 소재)는 사람이 호흡할 공기 중에 에어로졸 형태로 액체 약품을 분사하도록 의도된 기기이다. 이들 기기는 기계적 환기(mechanical ventilation) 또는 다른 양압 호흡 보조와 함께 혹은 이것 없이 환자에 의해 사용된다.
CSP 분산액 제조 - 시험 섬광 바이알은 다양한 제법에 따라서 제조하였다. 제1 제법에 있어서, 4㎎의 스크램블드된 또는 CSP 펩타이드를 칭량하고 바이알에 배치하고, 이어서 8mL의 PBS 또는 NS를 첨가하였다. 제2 제법에 있어서, 3㎎의 스크램블드된 또는 CSP-7 펩타이드를 칭량하고 바이알에 배치하고, 이어서 6mL의 PBS 또는 NS를 첨가하였다. 이들 바이알을 자기 교반기 상에 배치하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 분산액을 에어로넵 프로 또는 EZ 브레쓰 애토마이저에 넣었다. 샘플을 냉각된 바이알에 응축에 의해 수집하였다. 0.5mL의 샘플을 각 시각마다 수집하고 즉시 -80℃에 보관하였다(도 1 참조).
수집된 샘플에 대해 펩타이드 함량을 분석하였다(도 2 참조). 인산염 완충 식염수 또는 생리식염수에 일단 확산되고 나서 2개의 진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 분무화되면 상당한 양의 CSP7 펩타이드가 유지된 것이 확인되었다. 따라서 이들 연구는 CSP7이 흡입용으로 제형화될 수 있는 것을 입증한다.
실시예
2 -
펩타이드
동결건조 및
분무화
제형 제조 - CSP 7량체의 동결건조된 케이크를 동결건조를 이용해서 제조하였다. 500 ㎍/mL의 CSP 7량체 용액을 다음과 같이 제조하였다; 펩타이드 분말을 최소 용적의 수산화암모늄(pH 7 내지 8)을 가진 DPBS에 용해시키고 이 용액에 1.5% w/v의 만니톨을 첨가하였다. 이 용액을 0.2㎛ SFCA 멸균 시린지 필터(커밍사(Coming Inc.), 뉴욕주 코닝에 소재)를 이용해서 멸균 여과시켰다. 여과의 효과 또한 시험하였다. 여과액 1밀리리터를 붕규산 유리 바이알에 넣고 버티스 어드밴티지 라이오필라저(VirTis Advantage Lyophilizer)(버티스 컴퍼니사(VirTis Company Inc.), 뉴욕주 가드너에 소재)를 이용해서 동결건조시켰다. 동결건조 사이클 파라미터는 표 2에 개략적으로 요약되어 있다. 1차 건조 시간은 샘플 수에 따라 변화되었다.
CSP 7량체 펩타이드의 분무화 연구 - 동결건조된 펩타이드를 주입용의 멸균수(500 ㎍/mL)로 재구성하였다. 분무화는 네뷸라이저의 효능의 변동을 연구하기 위하여 두 상업적 브랜드의 진동 메쉬 네뷸라이저를 이용해서 입증되었다. 이 용액을 에어로넵® 프로(에어로젠사(Aerogen), 캘리포니아주 마운틴뷰에 소재) 또는 EZ 브레쓰® 애토마이저(모델 EZ-100, 네프론 파마슈티컬즈사, 플로리다주 올랜도에 소재)를 사용하여 미세분무화시켰다. 관찰된 에어로졸 운무가 없게 된 후에 분무화를 중지히였다. 각 샘플의 응축물을 폴리프로필렌관에 수집하고 분석할 때까지 5℃에서 유지하였다. 각 샘플의 펩타이드의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용해서 분석하였고, 분해 생성물은 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC/MS)을 이용해서 검출하였다.
크로마토그래픽 조건 - 샘플은 220㎚의 파장을 가진 디오넥스(Dionex) 3000 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템(써모 피셔 사이언티픽사(Thermo Fisher Scientific), 뉴저지주의 페어론에 소재)을 이용해서 분석하였다. 7량체 펩타이드는 1.0 mL/분의 유량에서 페노메넥스(Phenomenex)® 루나(Luna) 5μ C18(2) 100Å, 150㎜×4.6㎜(페노메넥스(Phenomenex)®, 캘리포니아주 토런스에 소재) 칼럼에 의해 용리시켰다. 이동상은 상 A(수중 0.1% 트라이플루오로아세트산)와, 이동상 B(물과 아세토나이트릴의 20:80의 혼합물 중 0.09% 트라이플루오로아세트산)였다. 20분에 25 내지 35%의 이동상 B로 이루어진 HPLC 구배는 주위 온도에서 가동되었다. 20μL의 각 샘플을 칼럼에 주입하고 220㎚의 검출파장에서 크로마토그램을 획득하였다. 각 샘플에 대해서 이중 결정을 행하였다. 동일 샘플은 분해 생성물을 또한 결정하기 위하여 LC/MS 상에서 시험하였다.
uPA 활성에 대한 제형, 멸균 여과, 동결건조 및 분무화의 효과 - 동결건조된 펩타이드는 물에 용이하게 용해되었다. 도 3은 펩타이드의 화학적 검정을 나타낸다. 제형 조성물, 멸균 여과 또는 분무화는 펩타이드의 회수 퍼센트에 대한 영향을 갖지 않았다. 두 네뷸라이저는 유사한 결과를 제공하였다.
* * *
본 명세서에 개시되고 청구된 방법은 모두 본 개시내용을 감안하여 과도한 실험 없이도 이루어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었지만, 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 기재된 방법에 그리고 방법의 단계들에 또는 단계들의 순서에 변형이 가해질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱 구체적으로는, 화학적 그리고 생리학적으로 둘 다 관련된 소정의 제제가 동일 또는 유사한 결과를 달성하면서 본 명세서에 기재된 제제 대신에 치환될 수 있음 또한 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 정신, 범위 및 개념 이내가 되는 것으로 간주된다.
참고문헌
이하의 문헌은, 본 명세서에 제시된 것을 보충하는 예시적인 절차 및 기타 상세를 제공하는 정도로, 본 명세서에 참고로 구체적으로 편입된다.
미국 특허 제5,299,566호; 제5,889,155호; 제6,357,671호; 제6,354,516호; 제6,241,159호; 제6,044,841호; 제6,041,776호; 제6,016,974호; 제5,823,179호; 제5,797,389호; 제5,660,166호; 제5,355,872호; 제5,284,133호; 제5,277,175호; 제6,921,020호; 제6,926,208호; 제6,968,840호; 제6,978,941호; 제7,040,549호; 제7,083,112호; 제7,104,463호; 제8,697,840호; 제7,332,469호 및 제7,360,536호
미국 출원 공개 제20020020412호; 제2009/0304666호; 제20090134235호 및 제20020020409호
국제(PCT) 공개 제WO/2014/145389호
Kyte and Doolittle, A simple method for displaying the hydropathic character of a protein, J. Mol. Biol, 157(1): 105-32, 1982.
McLean et al. (2000) Anal Chem 72:4796-804, Fults et al. (1991) J Pharm Pharmacol 43:726-8, 및 Vecellio None et al. (2001) J Aerosol Med 14: 107-14.
Shetty S, Gyetko M and Mazar A. Role of urokinase in p53 protein expression: participation in apoptosis and tumorigenesis. J Biol Chem 280(30):28133-41, 2005.
Waldrep and Dhand, Advanced nebulizer designs employing vibrating mesh/aperture plate technologies for aerosol generation, Curr. Drug Deliv., 5(2): 114-9, 2008.
Wawrzynczak and Thorpe, Effect of chemical linkage upon the stability and cytotoxic activity of A chain immunotoxins, Cancer Treat Res., 37:239-51, 1988.
SEQUENCE LISTING
<110> BOARD OF REGENTS, UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
<120> POLYPEPTIDE THERAPEUTICS AND USES THEREOF
<130> UTFB.P1049WO
<150> US 62/126,039
<151> 2015-02-27
<160> 3
<170> KopatentIn 3.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Phe Thr Thr Phe Thr Val Thr
1 5
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Gly Ile Trp Lys Ala Ser Phe Thr Thr Phe Thr Val Thr Lys Tyr
1 5 10 15
Trp Phe Tyr Arg
20
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 3
Asn Tyr His Tyr Leu Glu Ser Ser Met Thr Ala Leu Tyr Thr Leu Gly
1 5 10 15
His
Claims (65)
- 생물학적으로 활성인 카베올린-1(Cav-1) 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드(scaffolding domain polypeptide)의 분무화된 용액(nebulized solution)을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 FTTFTVT(서열번호 1); DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(서열번호 2); 또는 NYHYLESSMTALYTLGH(서열번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 20개 이하의 아미노산 길이이고 그리고 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열을 포함하는, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 10개 이하의 아미노산 길이이고 그리고 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열을 포함하는, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열로 이루어지거나 또는 이것으로 본질적으로 이루어진, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 진동 메쉬 네뷸라이저(vibrating mesh nebulizer)를 이용해서 생성된, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 능동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 수동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵(Aeroneb)® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템(Professional Nebulizer System) 또는 EZ 브레쓰 애토마이저(EZ Breathe Atomizer)인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 제트 네뷸라이저(jet nebulizer) 또는 초음파 네뷸라이저(ultrasonic nebulizer)를 이용해서 생성되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 용액은 수용액인, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 용액은 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 용액은 pH 완충제를 포함하는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 용액은 인산염 완충 식염수(PBS)인, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 용액에는 본질적으로 pH 완충제가 없는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 용액은 멸균 식염수(sterile saline solution)인, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물은 멸균 식염수 및 상기 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드로 본질적으로 이루어진, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 생물학적으로 활성인 효소를 더 포함하는, 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 효소는 플라스미노겐 활성화인자 효소인, 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 플라스미노겐 활성화인자 효소는 조직 플라스미노겐 활성화인자(tPA) 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자(uPA)인, 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 uPA는 단쇄(single chain) uPA(scuPA)인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 약 2.5㎛ 내지 20㎛의 중앙 입자 크기를 갖는, 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 약 2.5㎛ 내지 8㎛의 중앙 입자 크기를 갖는, 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 분무화된 용액은 약 3.0㎛ 내지 6㎛의 중앙 입자 크기를 갖는, 조성물.
- 폐의 섬유증 병태를 치료 또는 예방하는 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 조성물.
- 대상체에서 급성 폐손상, 폐감염 또는 폐질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 폴리펩타이드는 상기 대상체의 기도에 분무화된 용액으로 투여되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 급성 폐 손상 또는 감염을 가진, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 화학물질-유발 폐 손상(chemical-induced lung injury)을 가진, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 소성 기관지염(plastic bronchitis), 천식, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDS) 또는 연기흡입 유발 급성 폐손상(inhalational smoke induced acute lung injury: ISALI)을 갖는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 폐질환은 폐의 섬유증 병태인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 폐질환은 간질성 폐질환인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 폐질환은 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis: IPF) 또는 폐 반흔(lung scarring)인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 투여는 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 분무화시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 분무화는 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 상기 용액을 분무화시키기 위한 초음파 네뷸라이저 또는 제트 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 분무화는 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 상기 용액을 분무화시키기 위한 초음파 네뷸라이저 또는 제트 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함하지 않는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 분무화는 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 상기 용액을 분무화시키기 위한 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 능동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 수동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템 또는 EZ 브레쓰 애토마이저인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 분무화는,
(i) Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 동결건조된 폴리펩타이드 조성물을 얻는 단계;
(ii) 수용액 중에 상기 동결건조된 효소 조성물을 재구성하여 폴리펩타이드 용액을 제공하는 단계; 및
(iii) 상기 폴리펩타이드 용액을 분무화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따라서 분무화된 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체에게 생물학적으로 활성인 플라스미노겐 활성화인자 효소를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 플라스미노겐 활성화인자 효소는 상기 대상체의 상기 기도에 분무화된 용액으로 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 플라스미노겐 활성화인자 효소는 tPA 또는 uPA인, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 플라스미노겐 활성화인자는 scuPA인, 방법.
- 대상체의 기도에 투여하기 위한 생물학적으로 활성인 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 제조하는 방법으로서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 분무화시켜 분무화된 용액을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 FTTFTVT(서열번호 1); DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(서열번호 2); 또는 NYHYLESSMTALYTLGH(서열번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 20개 이하의 아미노산의 길이이고 그리고 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열을 포함하는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 10개 이하의 아미노산의 길이이고 그리고 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열을 포함하는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 상기 FTTFTVT(서열번호 1)의 서열로 이루어지거나 또는 이것으로 본질적으로 이루어진, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 용액을 분무화시키는 것은 진동 메쉬 네뷸라이저를 이용하는 것에 의한, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 능동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 수동 진동 메쉬 네뷸라이저인, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로넵® 프로페셔널 네뷸라이저 시스템 또는 EZ 브레쓰 애토마이저인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 용액을 상기 분무화시키는 것은 초음파 네뷸라이저 또는 제트 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함하는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 용액을 상기 분무화시키는 것은 초음파 네뷸라이저 또는 제트 네뷸라이저를 사용하는 것을 포함하지 않는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 용액은 수용액인, 방법.
- 제46항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 생성하는 방법으로서 더 정의된, 방법.
- 제46항에 있어서, 분무화는,
(i) Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 동결건조된 폴리펩타이드 조성물을 얻는 단계;
(ii) 수용액에 동결건조된 효소 조성물을 재구성하여 폴리펩타이드 용액을 제공하는 단계; 및
(iii) 상기 폴리펩타이드 용액을 분무화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 분무화된 폴리펩타이드 용액.
- 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무화된 용액을 이를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 동결건조보호제를 더 포함하는, 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 동결건조보호제는 만니톨인, 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 만니톨은 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드에 대해서 100:1 내지 5:1 w/w의 비율로 존재하는, 조성물.
- 생물학적으로 활성인 카베올린-1(Cav-1) 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드 및 적어도 제1 동결건조보호 제제를 포함하는 동결건조된 조성물로서, 상기 Cav-1 스캐폴딩 도메인 폴리펩타이드는 수용액에 노출될 경우 가용성인 채로 있는, 동결건조된 조성물.
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