JP6866296B2 - ポリペプチド治療及びその使用 - Google Patents
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Description
「UTFBP1049WO_ST25.txt」の名称で特定された(Microsoft Windows(登録商標)において認められた)1KBのファイルに含まれており、かつ、2016年2月26日に作成された配列表は、本明細書と共に電子出願に供されており、かつ、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
発明の背景
本発明は、一般的には、分子生物学、薬物送達、及び、薬物の分野に関する。より詳細には、本発明は、呼吸器系への送達などによる、対象に治療用ポリペプチド組成物を送達するための組成物及び方法に関する。
肺損傷の間に、p53発現が増大して、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)を誘発する一方で、肺上皮細胞(LEC)のアポトーシスを招くウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)及びその受容体(uPAR)の発現を阻害する。この傷害のメカニズムには、uPA、uPAR、カベオリン−1(「Cav−1」)、及び、β1−インテグリンの間での細胞表面シグナル伝達相互作用が関係している(Shetty et al.2005)。これらの相互作用を調節する組成物は、傷害を受けた、または、損傷した肺上皮細胞のアポトーシスを阻害する方法、及び、急性肺損傷、及び、それに続いて生じる肺線維症を治療する方法において使用することができる。したがって、肺損傷を予防または治療するために使用することができるポリペプチド、特に、そのようなポリペプチドの治療的送達のための製剤及び方法が待望されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
生物学的に活性なカベオリン−1(Cav−1)足場ドメインポリペプチドの噴霧溶液を含む組成物。
(項目2)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)、DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(配列番号2)、または、NYHYLESSMTALYTLGH(配列番号3)のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、20アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、10アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)の配列からなる、または、それから本質的になる、項目3に記載の組成物。
(項目6)
前記噴霧溶液が、振動メッシュ噴霧器を使用して生成される、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記振動メッシュ噴霧器が、アクティブ型振動メッシュ噴霧器である、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記振動メッシュ噴霧器が、パッシブ型振動メッシュ噴霧器である、項目6に記載の組成物。
(項目9)
前記振動メッシュ噴霧器が、Aeroneb(登録商標)プロフェッショナルネブライザーシステム、または、EZ Breathe Atomizerである、項目6に記載の組成物。
(項目10)
前記噴霧溶液が、ジェット噴霧器、または、超音波噴霧器を使用して生成される、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記溶液が、水溶液である、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記溶液が、生理学的に許容される塩を含む、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記溶液が、pH緩衝剤を含む、項目11に記載の組成物。
(項目14)
前記溶液が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、項目11に記載の組成物。
(項目15)
前記溶液が、本質的にpH緩衝剤を含まない、項目11に記載の組成物。
(項目16)
前記溶液が、滅菌生理食塩水である、項目11に記載の組成物。
(項目17)
前記組成物が、滅菌生理食塩水、及び、前記生物学的に活性なCav−1足場ドメインポリペプチドから本質的になる、項目11に記載の組成物。
(項目18)
前記噴霧溶液が、生物学的に活性な酵素をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記酵素が、プラスミノーゲン活性化酵素である、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記プラスミノーゲン活性化酵素が、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、または、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA)である、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記uPAが、一本鎖uPA(scuPA)である、項目19に記載の組成物。
(項目22)
前記噴霧溶液が、約2.5μm〜20μmの平均粒径を有する、項目1に記載の組成物。
(項目23)
前記噴霧溶液が、約2.5μm〜8μmの平均粒径を有する、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記噴霧溶液が、約3.0μm〜6μmの平均粒径を有する、項目23に記載の組成物。
(項目25)
肺の線維化病態を治療または予防する治療に使用するための組成物であって、項目1〜24のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
(項目26)
対象の急性肺損傷、肺感染症、または、肺疾患を治療または予防する方法であって、有効量の生物学的に活性なCav−1足場ドメインポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記ポリペプチドの噴霧溶液が、前記対象の気道に投与される、方法。
(項目27)
前記対象が、急性肺損傷または感染症を有する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記対象が、化学物質誘発肺損傷を有する、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記対象が、鋳型気管支炎、喘息、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、または、吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)を有する、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記肺疾患が、肺の線維化病態である、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記肺疾患が、間質性肺疾患である、項目26に記載の方法。
(項目32)
前記肺疾患が、特発性肺線維症(IPF)、または、肺の瘢痕化である、項目26に記載の方法。
(項目33)
前記投与が、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む溶液を噴霧することを含む、項目26に記載の方法。
(項目34)
前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器を使用して、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む前記溶液を噴霧することを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器の使用を含まずに、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む前記溶液を噴霧する、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記噴霧が、振動メッシュ噴霧器を使用して、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む前記溶液を噴霧することを含む、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記振動メッシュ噴霧器が、アクティブ型振動メッシュ噴霧器である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記振動メッシュ噴霧器が、パッシブ型振動メッシュ噴霧器である、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記振動メッシュ噴霧器が、Aeroneb(登録商標)プロフェッショナルネブライザーシステム、または、EZ Breathe Atomizerである、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記噴霧が、
(i)Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む凍結乾燥ポリペプチド組成物を得ることと、
(ii)前記凍結乾燥酵素組成物を水溶液中で再構成してポリペプチド溶液を提供することと、
(iii)前記ポリペプチド溶液を噴霧することと、を含む、項目36に記載の方法。
(項目41)
項目1〜25のいずれか一項に記載の噴霧溶液を投与することを含む、項目26に記載の方法。
(項目42)
生物学的に活性なプラスミノーゲン活性化酵素を前記対象に投与することをさらに含む、項目26に記載の方法。
(項目43)
前記プラスミノーゲン活性化酵素が、噴霧溶液で前記対象の気道に投与される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記プラスミノーゲン活性化酵素が、tPAまたはuPAである、項目2に記載の方法。
(項目45)
前記プラスミノーゲン活性化酵素が、scuPAである、項目44に記載の方法。
(項目46)
対象の気道に投与するための生物学的に活性なCav−1足場ドメインポリペプチドを調製する方法であって、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む溶液を噴霧して噴霧溶液を提供することを含む、方法。
(項目47)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)、DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(配列番号2)、または、NYHYLESSMTALYTLGH(配列番号3)のアミノ酸配列を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、20アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、10アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)の配列からなる、または、それから本質的になる、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記溶液の噴霧が、振動メッシュ噴霧器を使用することによる、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記振動メッシュ噴霧器が、アクティブ型振動メッシュ噴霧器である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記振動メッシュ噴霧器が、パッシブ型振動メッシュ噴霧器である、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記振動メッシュ噴霧器が、Aeroneb(登録商標)プロフェッショナルネブライザーシステム、または、EZ Breathe Atomizerである、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記溶液の前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器を使用することを含む、項目46に記載の方法。
(項目56)
前記溶液の前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器の使用を含まない、項目46に記載の方法。
(項目57)
前記溶液が、水溶液である、項目46に記載の方法。
(項目58)
項目1〜25のいずれか一項に記載のa組成物を生成する方法としてさらに定義される、項目46に記載の方法。
(項目59)
噴霧が、
(i)Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む凍結乾燥ポリペプチド組成物を得ることと、
(ii)前記凍結乾燥酵素組成物を水溶液中で再構成してポリペプチド溶液を提供することと、
(iii)前記ポリペプチド溶液を噴霧することと、を含む、項目46に記載の方法。
(項目60)
項目46〜59のいずれか一項に記載の方法によって生成された噴霧ポリペプチド溶液。
(項目61)
前記噴霧溶液を、それを必要とする対象の気道に投与することをさらに含む、項目46〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
凍結乾燥保護剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目63)
前記凍結乾燥保護剤が、マンニトールである、項目62に記載の組成物。
(項目64)
前記マンニトールが、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドに対して100:1〜5:1w/wの割合で存在する、項目62に記載の組成物。
(項目65)
生物学的に活性なカベオリン−1(Cav−1)足場ドメインポリペプチド、及び、少なくとも第1の凍結乾燥保護剤を含む凍結乾燥組成物であって、水溶液に暴露されたときに、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが可溶性を保つ、凍結乾燥組成物。
本明細書では、Cav−1足場ドメインポリペプチドなどの生物学的に活性なポリペプチドの医薬製剤が提供される。例えば、幾つかの態様において、当該Cav−1足場ドメインポリペプチドは、呼吸器系への送達のために製剤される。ポリペプチドは、水溶液中での製剤化及び振動メッシュ噴霧器などの噴霧器を用いた酵素溶液を噴霧して、対象の気道に投与するために調製することができる。本明細書に詳述されている本研究の驚くべき知見は、Cav−1足場ドメインポリペプチドなどのポリペプチドの噴霧により、ポリペプチドのかなりの部分が維持された噴霧組成物が得られることである。また、気道を介して、Cav−1足場ドメインポリペプチドなどの噴霧ポリペプチドの治療有効量を当該対象に投与することによって、肺損傷及び肺疾患を治療する方法が、本明細書において提供される。
当該実施形態での特定の態様は、肺の感染症、傷害、または、疾患を、治療及び予防するために使用することができる生物学的に活性なポリペプチドに関する。特に、当該実施形態に従って使用するためのポリペプチドは、配列番号1、配列番号2、または、配列番号3と、少なくとも約80%、85%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または、99%同一である。特定の態様において、当該実施形態のポリペプチドは、配列番号1、配列番号2、または、配列番号3の配列に対して1個、2個、3個、または、それ以上のアミノ酸の置換、欠失、または、挿入を含むことができる。さらに、幾つかの態様では、当該ポリペプチドは、長さが、50、45、40、35、30、25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、または、7個以下のアミノ酸である。さらなる態様において、当該実施形態のポリペプチドは、配列番号1、配列番号2、または、配列番号3の配列の1度、2度、3度、または、それ以上の反復を含む。
本発明の組成物及び方法は、ポリエチレングリコールなどの異種ペプチドセグメントまたはポリマーとコンジュゲートすることができるCav−1足場ドメインポリペプチドなどの生物学的に活性なポリペプチドを含む。さらなる態様において、加工されたポリペプチドはPEGに連結されて、酵素の流体力学的半径を増大させ、それによって、血清の持続性を増加させることができる。特定の態様において、開示されたポリペプチドは、腫瘍細胞上の外部受容体または結合部位に特異的かつ安定に結合する能力を有するリガンドなどのあらゆる標的薬剤にコンジュゲートすることができる(米国特許公開公報第2009/0304666号)。
本発明の特定の実施形態は、融合タンパク質に関する。これらの分子は、N−またはC−末端で異種ドメインに連結された実施形態のポリペプチドを有することができる。例えば、融合体は、異種宿主においてタンパク質の組換え発現を可能にするために、他の種に由来するリーダー配列を使用してもよい。別の有用な融合には、融合タンパク質の精製を容易にするために、血清アルブミン親和性タグまたは6個のヒスチジン残基などのタンパク質アフィニティタグ、または、抗体エピトープ、好ましくは、切断可能なエピトープなどの免疫学的に活性なドメインを付加することを含む。親和性タグとして、ポリヒスチジン、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)などがあるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、当該実施形態のポリペプチドは、二官能性架橋試薬を使用して化学的にコンジュゲートするか、あるいは、タンパク質レベルでペプチドリンカーと融合することができる。
ある態様において、当該実施形態の方法及び組成物は、開示されたポリペプチドのポリエチレングリコール化に関する。ポリエチレングリコール化は、ポリ(エチレングリコール)ポリマー鎖を他の分子、通常は、薬物または治療用タンパク質に共有結合させるプロセスである。ポリエチレングリコール化は、PEGの反応性誘導体を標的巨大分子とインキュベートすることによって通常は実現される。薬物または治療用タンパク質へのPEGの共有結合は、当該薬剤を宿主の免疫系から「マスクする」(免疫原性及び抗原性を低下させる)ことができ、あるいは、当該薬剤の流体力学的サイズ(溶液中のサイズ)を増大させることができ、腎クリアランスを低下させることによって、その循環時間を延ばす。また、ポリエチレングリコール化によって、疎水性の薬物及びタンパク質を水溶性にすることもできる。
Cav−1足場ドメインポリペプチドなどの実施形態のポリペプチドを、細胞アポトーシスを阻害するため、及び、肺組織への損傷を治療及び予防するために、全身または局所投与することが企図されている。これらは、静脈内、クモ膜下腔内、及び/または、腹腔内に投与することができる。好ましい態様において、当該ポリペプチドは、噴霧製剤の投与など、気道に局所的に送達される。それらは、単独で、または、抗線維性化合物と組み合わせて投与することができる。
当該製剤は、あらゆる適切な装置を用いて噴霧することができ、当該装置としては、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、定量噴霧吸入器(MDI)、及び、ジェットまたはノズルを介した強制通過による液体のエアロゾル化用装置(例えば、Hayward,Calif.のAradigmによるAERX(登録商標)薬剤送達装置)などがあるが、これらに限定されない。本明細書で後述するように、対象に製剤を送達するために、肺送達装置は、人工呼吸器も具備することができ、任意に、マスク、マウスピース、ミスト吸入装置、及び/または、プラットフォームを組み合わせて、使用者が正しく吸入をして、呼吸の適切な時期に薬剤を自動的に送達するように誘導する。本発明の方法に従って使用することができる代表的な噴霧装置として、米国特許第6,357,671号、同第6,354,516号、同第6,241,159号、同第6,044,841号、同第6,041,776号、同第6,016,974号、同第5,823,179号、同第5,797,389号、同第5,660,166号、同第5,355,872号、同第5,284,133号、及び、同第5,277,175号、及び、米国公開特許出願第2002/0020412号、及び、同第2002/0020409号に記載されたものがあるが、これらに限定されない。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために記載されたものである。以下の実施例に開示した技術が、本発明を実施するにあたって本発明者が知見した良好に機能させるための技術を開示するものであって、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するものと考えることができることは、当業者であれば理解するであろう。しかし、当業者であれば、本明細書の開示に照らして、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態に対して多くの変更を行うことができ、また、さらに同様のまたは類似の結果を得ることも認識すべきである。
材料−Tylerに所在するThe University of Texas Health Science Centerからペプチドを得て、−80℃で保存した。これらのペプチドは、CSP、CSP−7、または、スクランブルしたものであった。2種類の液体媒体を使用し、両方とも室温で保存した。Gibco、ロット14190−144として製造されたダルベッコのリン酸緩衝溶液(DPBS)は、UT−Austinに所在するBiostoreから購入した。DPBSの成分を、以下の表1に示す。APP Pharmaceuticals,LLC、NDC 63323−186−10、ロット6008039として製造された滅菌標準生理食塩水(NS)(10mlバイアルに包装され、かつ、0.9%w/vの塩化ナトリウムを含む)は、Forty Acres Pharmacyから購入した。
製剤の調製−凍結乾燥を用いてCSP7マーの凍結乾燥ケーキを調製した。500μg/mlのCSP7マー溶液を、以下のようにして調製した。ペプチド粉末をDPBSに最小量の水酸化アンモニウム(pH7〜8)で溶解し、そして、1.5%w/vのマンニトールを当該溶液に添加した。この溶液を、0.2μmのSFCA滅菌シリンジフィルター(Corning Inc.、Corning,NY)を用いて滅菌濾過した。濾過の効果も試験した。1mlの濾液を、ホウケイ酸ガラスバイアルに充填し、VirTis Advantage Lyophilizer(VirTis Company Inc.、Gardiner,NY)を用いて凍結乾燥した。凍結乾燥サイクルパラメーターは、表2で概説したように設定した。一次乾燥時間は、試料の数によって変化した。
* * *
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載された発明に対して例示的な手順または他の詳細事項を補足的に提供する限り、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。
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Claims (41)
- FTTFTVT(配列番号1)のアミノ酸配列を含む生物学的に活性なカベオリン−1(Cav−1)足場ドメインポリペプチドの噴霧溶液を含む組成物であって、前記噴霧溶液が、滅菌生理食塩水である、組成物。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(配列番号2)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、20アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、10アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)の配列からなる、または、それから本質的になる、請求項1に記載の組成物。
- 前記溶液が、本質的にpH緩衝剤を含まない、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、滅菌生理食塩水、及び、前記生物学的に活性なCav−1足場ドメインポリペプチドから本質的になる、請求項1に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液が、約2.5μm〜20μmの平均粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液が、約2.5μm〜8μmの平均粒径を有する、請求項8に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液が、約3.0μm〜6μmの平均粒径を有する、請求項9に記載の組成物。
- 肺の線維化病態を治療または予防する治療に使用するための組成物であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物を含む、組成物。
- 対象の急性肺損傷、肺感染症、または、肺疾患を治療または予防するための組成物であって、前記組成物は、FTTFTVT(配列番号1)のアミノ酸配列を含む生物学的に活性なCav−1足場ドメインポリペプチドを含み、前記組成物は、噴霧溶液で前記対象の気道に投与するための組成物であることを特徴とし、前記噴霧溶液が、滅菌生理食塩水である、組成物。
- 前記対象が、急性肺損傷または感染症を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記対象が、化学物質誘発肺損傷を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記対象が、鋳型気管支炎、喘息、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、または、吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記肺疾患が、肺の線維化病態である、請求項12に記載の組成物。
- 前記肺疾患が、間質性肺疾患である、請求項12に記載の組成物。
- 前記肺疾患が、特発性肺線維症(IPF)、または、肺の瘢痕化である、請求項12に記載の組成物。
- 前記投与が、前記組成物を含む滅菌生理食塩水を噴霧することを含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器を使用して、前記組成物を含む前記滅菌生理食塩水を噴霧することを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器の使用を含まずに、前記組成物を含む前記滅菌生理食塩水を噴霧する、請求項19に記載の組成物。
- 前記噴霧が、振動メッシュ噴霧器を使用して、前記組成物を含む前記滅菌生理食塩水を噴霧することを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記振動メッシュ噴霧器が、アクティブ型振動メッシュ噴霧器である、請求項22に記載の組成物。
- 前記振動メッシュ噴霧器が、パッシブ型振動メッシュ噴霧器である、請求項22に記載の組成物。
- 前記噴霧が、
(i)Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む凍結乾燥ポリペプチド組成物を得ることと、
(ii)前記凍結乾燥酵素組成物を前記滅菌生理食塩水中で再構成してポリペプチド溶液を提供することと、
(iii)前記ポリペプチド溶液を噴霧することと、を含む、請求項22に記載の組成物。 - 対象の急性肺損傷、肺感染症、または肺疾患を治療または予防するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は、前記対象の気道に投与するための組成物であることを特徴とする、組成物。
- 対象の気道に投与するための噴霧溶液を調製する方法であって、FTTFTVT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCav−1足場ドメインポリペプチドを含む滅菌生理食塩水を噴霧して前記噴霧溶液を提供することを含む、方法。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、DGIWKASFTTFTVTKYWFYR(配列番号2)のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、20アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、10アミノ酸以下の長さであり、かつ、FTTFTVT(配列番号1)の配列を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記Cav−1足場ドメインポリペプチドが、FTTFTVT(配列番号1)の配列からなる、または、それから本質的になる、請求項27に記載の方法。
- 前記滅菌生理食塩水の噴霧が、振動メッシュ噴霧器を使用することによる、請求項27に記載の方法。
- 前記振動メッシュ噴霧器が、アクティブ型振動メッシュ噴霧器である、請求項32に記載の方法。
- 前記振動メッシュ噴霧器が、パッシブ型振動メッシュ噴霧器である、請求項32に記載の方法。
- 前記滅菌生理食塩水の前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器を使用することを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記滅菌生理食塩水の前記噴霧が、超音波またはジェット噴霧器の使用を含まない、請求項27に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物を生成する方法としてさらに定義される、請求項27に記載の方法。
- 噴霧が、
(i)Cav−1足場ドメインポリペプチドを含む凍結乾燥ポリペプチド組成物を得ることと、
(ii)前記凍結乾燥酵素組成物を前記滅菌生理食塩水中で再構成してポリペプチド溶液を提供することと、
(iii)前記ポリペプチド溶液を噴霧することと、を含む、請求項27に記載の方法。 - 凍結乾燥保護剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記凍結乾燥保護剤が、マンニトールである、請求項39に記載の組成物。
- 前記マンニトールが、前記Cav−1足場ドメインポリペプチドに対して100:1〜5:1w/wの割合で存在する、請求項39に記載の組成物。
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