KR20170118855A - (2r, 4r)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 - Google Patents

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Abstract

일 태양에서, 본 발명은 네프릴리신 억제 활성을 갖는, 구조 (1)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 결정형에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; 상기 화합물의 사용 방법; 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산
본 발명은 네프릴리신-억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 결정 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 화합물을 제조하는 방법, 및 고혈압, 심장 마비 및 신장 질환과 같은 질병을 치료하기 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
네프릴리신 (Neprilysin) (중성 엔도펩티다제, EC 3.4.24.11) (NEP)은 뇌, 신장, 폐, 위장관, 심장 및 말초 혈관계를 비롯한 많은 장기와 조직에서 발견되는 내피 세포막 결합 Zn2 + 금속 펩티다아제이다. NEP는 엔케팔린 (enkephalins), 순환 브라디키닌 (bradykinin), 안지오텐신 펩티드 및 나트륨 이뇨 항진성 (natriuretic) 펩티드와 같은 다수의 내인성 펩티드를 분해 및 불활성화시키고, 이들 중 후자는, 예를 들어, 심장 비대화 및 심실 섬유증을 억제할 뿐만 아니라, 혈관 확장 및 나트륨 이뇨 항진/이뇨를 포함하는 몇몇 효과를 갖는다. 따라서, NEP는 혈압 항상성 및 심혈관 건강에 중요한 역할을 한다.
티오르판 (thiorphan), 칸독사트릴 (candoxatril), 칸독사트릴라트 (candoxatrilat)와 같은 NEP 저해제는 잠재적인 치료제로 연구되어 왔다. NEP와 안지오텐신-Ⅰ 변환 효소 (ACE)를 모두 억제하는 화합물이 또한 알려져 있으며, 오마파트릴라트 (omapatrilat), 젬파트릴라트 (gempatrilat) 및 샘파트릴라트 (sampatrilat)를 포함한다. 바소펩티다아제 억제제로 지칭되는, 이러한 후자 부류의 화합물들은 문헌 Robl et al. (1999) Exp . Opin . Ther . Patents 9(12): 1665-1677에 서술되어 있다.
다수의 NEP 억제제가 Coppola 등의 미국 특허 제8,263,629 호 및 Gendron 등의 미국 특허 제8,586,536호에 기재되어 있다. 이들 화합물 중 다수는 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는다. 그러나, 이들 화합물에도 불구하고, 시험된 모든 종에서 높은 구강 생체이용률 및 낮은 제거율을 갖는 강력한 NEP 억제제가 여전히 필요하다. 본 발명은 그러한 필요성에 관한 것이다.
또한, 치료제로서 NEP 억제제 화합물을 효과적으로 사용하기 위해서는, 용이하게 제조될 수 있고 허용 가능한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 고체-상태 형태를 갖는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 상당히 고온에서 열적으로 안정한 물리적 형태를 가지며, 이에 따라 물질의 프로세싱 및 저장을 용이하게 하는 것이 매우 바람직할 것이다. 제조된 제품의 순도 및 안정성을 향상시키기 위해서는, 일반적으로 비정질 형태보다 결정성 고체가 바람직하다. 그러나, 유기 화합물의 결정성 형태의 형성은 예측할 수 없다. 어떠한 형태의 유기 화합물이 결정성이 될지 예측하기 위한 신뢰성 있는 방법은 존재하지 않는다. 또한, 어떠한 결정형이 약학 제제로 사용하기에 바람직한 물리적 특성을 갖는지를 예측하는 방법은 존재하지 않는다. 따라서, 상당히 높은 융점을 갖는 안정한 결정성 형태에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 네프릴리신 (NEP) 효소 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀진 신규 화합물 (1)을 제공한다. 따라서, 이러한 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 심부전 및 신장 질환과 같은 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 유리할 것으로 기대된다.
본 발명의 일 양태는 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (1):
Figure pct00001
(1)
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1의 결정형에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 결정형 (1')은 비-용매화물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화합물 1 또는 그 결정형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 선택적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, AT1 수용체 길항제, 안지오텐신-변환 효소 억제제, 포스포디에스테라아제 (PDE) 억제제, 레닌 억제제, 이뇨제 또는 그 조합을 포함하는 다른 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 1은 NEP 효소 억제 활성을 가지며, 따라서 NEP 효소를 억제하거나 또는 그 펩티드 기질의 수준을 증가시킴으로써 치료되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 치료적 유효량의 화합물 1을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, NEP 효소를 억제함으로써 치료되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 화합물 1을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 폐 고혈압, 심부전 또는 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 NEP 효소-억제량의 화합물 1을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 NEP 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 1은 NEP 억제 활성을 보유하고 있기 때문에, 연구 도구로서도 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 본 발명의 화합물 1을 연구 도구로서 사용하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화합물 1을 사용하여 생물학적 분석을 수행하는 단계를 포함한다. 화합물 1은 또한 새로운 화합물을 평가하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석 수치를 제공하는 단계; (b) 화합물 1로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석 수치를 제공하는 단계로서, 단계 (a)는 단계 (b)의 전후, 또는 동시에 수행되며; 및 (c) 단계 (a)로부터의 상기 제1 분석 수치를 단계 (b)로부터의 제2 분석 수치와 비교하는 단계를 포함하는, 생물학적 분석에서 시험 화합물을 평가하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 생물학적 분석에는 NEP 효소 억제 분석이 포함된다. 본 발명의 또 다른 양태는 NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 상기 생물학적 시스템 또는 샘플을 화합물 1과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 화합물 1에 의해 야기된 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 또는 그 결정형을 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 특히 고혈압, 심부전 또는 신장 질환의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 화합물 1 또는 그 결정형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 대상에서 NEP 효소를 억제하기 위한 화합물 1 또는 그 결정형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태 및 구현예가 본 명세서에 개시된다.
본 발명의 다양한 양태는 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 결정성 비-용매화된 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (1')의 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 결정성 비-용매화된 형태 (1')의 시차 주사 열량계 (DSC) 써모그램을 도시한 것이다.
도 3은 결정성 비용매화된 형태 (1')에 대한 열 중량 분석 프로파일을 도시한 것이다.
도 4는 결정성 비용매화 된 형태 (1')의 동적 수분 흡착 (DMS) 등온선을 도시한 것이다.
도 5는 결정성 비용매화된 형태 (1')의 편광 현미경 (PLM) 이미지이다.
일 양태에서, 본 발명은 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (1), 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 1은 2 개의 키랄 중심을 함유하므로, 이러한 구조의 화합물은 다양한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 구체적으로, 탄소 원자는 특정 (R, R), (S, S), (S, R) 또는 (R, S) 구조를 가질 수 있거나, 또는 그러한 구조를 갖는 입체 이성질체 형태로 농축된다. 도시되고 명명된 화합물 1은 (R, R) 구조이다. 다른 이성질체의 존재에 의해서 조성물 전체로서 유용성이 제거되지 않는다면, 달리 서술되지 않는 한, 본 발명의 조성물 중에 다른 입체 이성질체의 소량이 존재할 수 있다는 점을 통상의 기술자라면 이해할 것이다. 개별적인 입체 이성질체는 적합한 키랄 고정상 또는 지지체를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 또는 이들을 화학적으로 부분 입체 이성질체로 전환시키고, 상기 부분 입체 이성질체를 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상적인 수단으로 분리한 다음, 원래 입체 이성질체를 재생하는 것에 의하는 것을 포함하는 당업계에 널리 공지된 수많은 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물 1은 네프릴리신 (NEP) 억제 활성을 갖는 바, 즉 상기 화합물은 효소-촉매 활성을 억제할 수 있다. NEP 활성을 억제하는 화합물의 능력 측정법 중 하나는 억제 상수 (pKi)이다. pKi 값은 전형적으로 몰 단위로 보고되는 해리 상수 (Ki)의 10을 기준으로 하는 음의 로그이다. 본 발명의 화합물은 NEP에서 ≥ 9.0의 pKi를 갖는다. 화합물 1의 다른 특성 및 유용성은 그 중에서도 미국 특허 제8,586,536호에 서술된 것들을 포함하여, 통상의 기술자에게 공지된 시험관 내 및 생체 내 분석을 사용하여 입증될 수 있다.
화합물 1, 또한 그 합성에 사용되는 화합물들은 동위원소로-표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원자가 자연에서 주로 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 갖는 원자로 풍부해진 (enriched) 화합물을 포함할 수도 있다. 본 발명에 서술된 화합물들 내로 통합될 수 있는 동위원소의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl 및 18F가 포함된다. 특히, 흥미로운 화합물 1은 삼중수소 (tritium) 또는 탄소-14가 풍부한 것으로서, 이는, 예를 들어 조직 분포 연구에 사용될 수 있고; 중수소가 풍부한 화합물 1은 대사가 일어나는 곳에서, 예를 들어, 더 큰 대사 안정성을 갖는 화합물을 야기할 수 있으며; 또한 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소가 풍부한 화합물 1은, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영술 (Positron Emission Topography (PET)) 연구에 사용될 수 있다.
화학 구조는 본 명세서에서 ChemDraw 소프트웨어 (Perkin Elmer, Inc., Cambridge, MA)에서 구현되는 바와 같은 IUPAC 협약에 따라 명명된다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 과정을 서술할 때, 하기 용어는 달리 표시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다. 또한, 여기에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 사용의 문맥에 따라 달리 명시되지 않는 한, 상응하는 복수 형태를 포함한다. "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)" 및 "갖는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 의도되고, 열거된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있음을 의미한다. 본원에서 사용되는 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는, 달리 언급되지 않는 한 "약"이라는 용어에 의해서 모든 경우에서 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기재된 숫자는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변화할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 숫자는 보고된 유효 자릿수 (significant digits) 및 통상의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
화합물 1의 열적 거동과 관련하여 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 ± 1-3 ℃로 정의된다. 소변 중에 배설되는 화합물 1의 % 투여량과 관련하여 "근사치 (approximate)"라는 용어는 95% 신뢰 구간의 표준 편차 또는 반치폭 (half-width)의 전형적으로 약 2배인 오차 마진으로 정의된다. 본 발명의 다른 영역에서의 "근사치"라는 용어는 데이터 수치 세트의 표준 편차 또는 편차 또는 분산의 양을 나타내는 것으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제어-방출 (controlled-release)"은 지속-방출 (sustained-release) 및 연장-방출 (extended-release)과 동의어이며, 대상 중에서 장시간에 걸쳐서 전달된 약물의 양에 관한 것이다. 일반적으로, 제어-방출 정제 및 캡슐은 약 8 시간, 12 시간, 16 시간 및 24 시간의 기간에 걸쳐 활성 물질을 대상으로 방출한다. 한편, "즉시-방출 (immediate-release)"이란 용어는 짧은 시간 내에, 전형적으로 약 30 분 이내에 대상에서 방출되는 활성제를 의미한다. "지연-방출 (delayed-release)"이란 용어는 정해진 일정 시간 후에 약학적 용량을 방출하는 정제 및 캡슐에 관한 것이다. 이들 투여형은 일반적으로 위장에서의 방출을 방지하기 위해 장용 코팅 (enteric-coated)되지만 장관 내에서 방출을 허용한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "화학식의" 또는 "화학식을 갖는" 또는 "구조를 갖는"이라는 문구는 제한하려는 의도가 아니며, 용어 "포함하는"이 일반적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다. 예를 들어, 하나의 구조가 도시되어 있는 경우, 다르게 언급되지 않는 한, 모든 입체 이성질체 및 호변 이성체 (tautomer) 형태가 포함되는 것으로 이해된다.
일반적으로 약학적 고형물을 기술 할 때, "비-용매화된 (non-solvated)"이란 용어는 "용매가 없는 (without solvent)" 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 결정형이 "비-용매화된" 것으로 기재된 경우, 이는 결정성 입자가 필수적으로 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 분자만을 함유하며; 상기 형태는 다른 격자-포함된 용매 분자를 유의미한 함량으로 함유하지 않거나, 달리 말하면, 용매가 결정 격자 내로 유의미하게 통합되지 않은 것을 의미한다. 용어 "비-용매화"는 또한 물이 용매일 때 비-수화 (non-hydrated) 또는 무수 (anhydrous)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "융점 (melting point)"은 고체에서 액체로 상 변화에 상응하는 열 전이에 대해서, 시차 주사 열량계에 의해 최대 흡열 열 흐름이 관찰되는 온도를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 (pharmaceutically acceptable)"이란 용어는 본 발명에서 사용될 때 생물학적으로 또는 다른 방식으로 수용 불가능하지 않은 물질을 의미한다. 예를 들어, "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 조성물에 통합될 수 있고, 허용가능하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 조성물의 다른 성분과 허용가능하지 않은 방식으로 상호 작용하지 않으면서 환자에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 물질은 전형적으로 요구되는 독성학 및 제조 시험의 표준을 충족시키며, 미국 식품 의약품 안전청 (Food and Drug Administration)에 의해 적절한 비활성 성분으로 확인된 물질을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 포유류 (예를 들어, 주어진 투여량에 대해 허용가능한 포유류 안전성을 갖는 염)와 같은 환자에게 투여하기에 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 그러나, 본 발명에 포함되는 염은 환자에 투여되도록 의도되지 않은 중간체 화합물의 염과 같은 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. 또한, 화합물이 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 카르복실산 또는 테트라졸과 같은 산성 잔기 모두를 함유하는 경우, 양쪽성 이온 (zwitter ions)이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용된 용어 "염" 내에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도 된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산으로부터 유도된 염은 보릭 (boric), 카르보닉, 히드로할릭 (hydrohalic) (히드로브로믹, 히드로클로릭, 히드로플루오릭 또는 히드로이오딕), 니트릭, 포스포릭, 술파믹 및 술푸릭산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기산으로부터 유도된 염은 지방족 히드록실산 (예를 들어, 시트릭, 글루코닉, 글리콜릭, 락틱, 락토바이오닉, 말릭 및 타르타릭산), 지방족 모노카르복실산 (예를 들어, 아세틱, 부티릭, 포르믹, 프로피오닉 및 트리플루오로아세틱산), 아미노산 (예를 들어, 아스파르틱 및 글루타믹산), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 벤조익, p-클로로벤조익, 디페닐아세틱, 겐티식, 히푸릭, 및 트리페닐아세틱산), 방향족 히드록실산 (예를 들어, o-히드록시벤조익, p-히드록시벤조익, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르빈산, 디카복실산 (예를 들어, 푸마릭, 말레익, 옥살릭 및 숙시닉산), 글루쿠로닉, 만델릭, 무식 (mucic), 니코티닉, 오로틱, 파모익, 판토테닉, 술포닉산 (예를 들어, 벤젠술포닉, 나프탈렌술포닉, 나프탈렌-1,5-디술포닉, 나프탈렌-2,6-디술포닉 산 및 p-톨루엔술포닉 산), 크시나포익산 (xinafoic acid) 등을 포함한다.
용어 "치료적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 치료 효과를 나타내기에 충분한 양, 즉 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 약물의 양을 의미한다. 예를 들어, 고혈압을 치료하기 위한 치료적 유효량은, 예를 들어 고혈압의 증상을 감소, 억제, 제거 또는 예방하거나, 또는 고혈압의 기저 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 일 구현예에서, 치료적 유효량은 혈압을 감소시키는데 필요한 약물의 양 또는 정상 혈압을 유지하는데 필요한 약물의 양이다. 한편, "유효량"이라는 용어는 원하는 결과를 얻기에 충분한 양을 의미하며, 여기에서 원하는 결과는 반드시 치료적 결과일 필요는 없다. 예를 들어, NEP 효소를 포함하는 시스템을 연구할 때, "유효량"은 상기 효소를 억제하는데 필요한 양일 수있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 다음 중 하나 이상을 포함하는 포유류 (특히 인간)과 같은 환자에서 질병 또는 의학적 상태 (예를 들어, 고혈압)의 치료를 의미한다: (a) 질병 또는 의학적 상태의 발생 방지, 즉 질병 또는 의학적 상태의 재발 방지 또는 질병 또는 의학적 상태에 사전-경향이 있는 (pre-disposed) 환자의 예방적 치료; (b) 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 제거 또는 퇴행 (regression) 야기; (c) 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 증상의 경감. 예를 들어, "고혈압 치료"라는 용어는 고혈압 예방, 고혈압 개선, 고혈압 억제, 고혈압의 증상 완화 (예를 들어, 혈압 강하)를 포함한다. "대상" 또는 "환자"라는 용어는, 치료 또는 질병 예방을 필요로 하거나, 또는 특정 질병 또는 의학적 상태의 질병 예방 또는 치료를 위해 현재 치료중인, 사람과 같은 포유류뿐만 아니라, 상기 결정성 화합물이 평가되거나 또는 분석 중 사용되고 있는 시험 대상, 예를 들어 동물 모델을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 모든 다른 용어는 그들이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 같이 그들의 통상적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.
일반 합성 절차
본 발명의 화합물 1 및 그 결정성 비-용매화된 형태는 하기 및 실시예에 기재된 바와 같이 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 공정 조건 (즉, 결정화 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지지만, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 경우에, 반응 또는 결정화는 실온에서 수행되었고 실제 온도 측정은 이루어지지 않았다. 실온은 실험실 환경에서 주위 온도와 통상적으로 관련된 범위 내의 온도를 의미하며, 전형적으로는 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃, 예를 들어 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃의 범위에 있는 것으로 이해된다. 다른 경우에, 반응 또는 결정화는 실온에서 수행되었고, 온도는 실제로 측정되고 기록되었다.
본 발명의 방법에서 서술된 임의의 몰 비는 통상의 기술자가 이용가능한 다양한 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 몰비는 1H NMR에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안으로서, 원소 분석 및 HPLC 방법을 사용하여 몰비를 결정할 수도 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 화합물 1은 (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르를 2-메틸옥사졸-2-카르복실산과 커플링시켜서 화합물 1을 수득함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 (a) 2-메틸옥사졸-2-카르복실산 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 조합하고 실온에서 교반하는 단계; (b) (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고 실온에서 교반하는 단계; (c) 생성된 고체를 단리하고 (isolating) 건조 에탄올 및 건조 테트라히드로퓨란 중에 용해시키는 단계; (d) 물 중의 리튬 히드록시드의 용액을 첨가하는 단계; 및 (e) 결과물 고체를 단리하여 화합물 1을 수득하는 단계에 의해서 제조될 수 있다. 이전 단계들인 (c) 및 (e)에서의 결과물 고체들 또한 크로마토그래피에 의해서 정제될 수 있다.
결정성 형태의 제조는 일반적으로 적당한 불활성 희석제 중에서 수행되는 바, 그 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 디클로로메탄, 메틸-t-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 헥산 등, 및 그 혼합물이 포함되며, 선택적으로 물을 함유한다. 불활성 희석제 (용매 시스템으로도 지칭됨)의 혼합물은 물과 아세톤, 물과 아세토니트릴, 에탄올과 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트와 헥산, 및 물과 저급 알코올 (C1- 6알킬-OH), 예를 들어 물과 메탄올 및 이소프로판올과 물을 포함한다. 특히 적합한 용매 시스템은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 결정화가 완료되면, 결정성 화합물은 침전, 여과, 농축, 원심분리, 진공 중 건조 등과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해서 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산의 결정형에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 상기 결정형은 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산의 비-용매화된 결정형 (1')이다.
다른 구현예에서, 상기 결정형 (1')은 (a) (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (1)을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 완전한 용해까지 용해시키는 단계; 및 (b) 생성된 고체를 단리시켜 결정형 (1')을 수득하는 단계에 의해서 제조될 수 있다. 단계 (a)는 일반적으로 실온에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 결정형 (1')은 (a) (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르를 소듐 5-메틸옥사졸-2-카르보닐레이트와 커플링시킴으로써 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산을 수득하는 단계; (b) (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 완전히 용해시키는 단계; 및 (c) 결과 고체를 단리하여 결정형 (1')을 수득하는 단계에 의해서 제조될 수 있다.
결정 특성
분말 x-선 회절 (PXRD) 분석 분야에서 잘 알려진 바와 같이, PXRD 패턴의 상대적 피크 높이는 시료 준비 및 장비 기하학과 관련된 몇몇 인자에 의존하지만, 피크 위치는 실험 세부 사항에 상대적으로 민감하지 않다. PXRD, 시차 주사 열량계 (DSC), 열 중량 분석 (TGA) 및 동적 수분 흡착 (DMS) 분석 (수분 흡착-탈착 분석으로도 알려짐)을 본 명세서에 서술된대로 수행하였다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정형으로 된 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 상기 결정형은 비-용매화된 것 (1')이고, 피크 위치가 도 1에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 PXRD 패턴에 의해서 특성화된다. 도 1에서 점선으로 도시된 삽입도면은 y-줌 패턴을 보여 주며, 더 낮은 강도의 피크를 강조한다.
면적이 1%를 넘는 상대 강도를 지닌 피크는 하기 표에 나열되어 있다. 이러한 패턴은 2θ에서 5-35° 범위의 뚜렷한 회절 피크를 보여준다. 회절 패턴의 이러한 피크 및 다른 피크는 이러한 형태를 식별하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00002
* 2θ 수치는 수치 ± 0.20으로 보고된다.
따라서, 일 구현예에서, 결정형 1'는 8.48±0.20, 14.19±0.20, 17.03±0.20, 21.15±0.20 및 25.41±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 PXRD 패턴에 의해서 특성화된다.
또 다른 구현예에서, 결정형 1'는 7.51±0.20, 8.48±0.20, 14.19±0.20, 17.03±0.20, 17.62±0.20, 17.87±0.20, 20.59±0.20, 21.15±0.20, 21.88±0.20, 24.45±0.20, 24.78±0.20, 25.41±0.20, 25.67±0.20, 27.67±0.20 및 28.22±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 PXRD 패턴에 의해서 특성화된다.
또 다른 구현예에서, 결정형 1'는 16.09±0.20, 18.70±0.20, 19.21±0.20, 19.40±0.20, 21.64±0.20, 22.25±0.20, 26.43±0.20, 28.55±0.20, 30.73±0.20, 31.10±0.20, 32.64±0.20, 33.14±0.20 및 34.46±0.20으로부터 선택된 2θ 값에서의 하나 이상의 추가적인 회절 피크를 갖는 것에 의해서 또한 특성화되며; 또 다른 구현예에서, 결정성 화합물은 3 개 이상의 상기 추가적인 회절 피크를 갖는 것에 의해서 또한 특성화된다.
일 구현예에서, 결정형 1'는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 DSC 써모그램 또는 시차 주사 열량계 트레이스 (trace)에 의해서 특성화된다. 결정형 1'는 분당 10 ℃의 가열 속도에서 기록된 시차 주사 열량계 트레이스에 의해 특성화되며, 이는 약 165 ℃ 내지 약 169 ℃의 온도에서 흡열 열 흐름이 최대가 된다. DSC 써모그램 또는 시차 주사 열량계 트레이스는 약 167.1 ℃에서 피크, 165.2 ℃에서 개시점, 및 114 J/g에 해당하는 흡열 하 면적으로, 용융 흡열을 나타낸다. 화합물의 분해는 용융과 일치하며, 114 J/g의 용융 엔탈피에 대한 기여는 확립되지 않는다.
일 구현예에서, 결정 형태 1'는 도 3의 TGA 프로파일에 의해서 특성화된다. 이러한 프로파일은 약 150 ℃까지 질량 손실이 없음을 보여주고; 상기 결정성 화합물은, 대략 159 ℃의 개시점에서 발생되는 현저한 중량 감소에서 볼 수 있는 바와 같이, 용융 이후 분해된다.
일 구현예에서, 결정형 1'는 도 4의 DMS 등온선에 의해서 특성화된다. 이러한 형태는 비-흡습성 (non-hygroscopic) 고체이다. 관찰된 총 수분 증가량은 상대 습도 5-70%에 노출되었을 때 0.025 % 미만이다. 상대 습도 5-90%에 노출되었을 때 총 수분 증가량은 0.235 % 미만이다. 2 번의 연속적인 흡착-탈착 사이클 간에는 현저한 이력현상 (hysteresis)이 발견되지 않는다. 흡착-탈착 사이클 후에 수득된 고체는 출발 물질과 동일한 PXRD 패턴을 나타내며, 이러한 실험 후에 어떠한 형태의 변화도 없음을 의미한다.
결정형 (1')는 도 5의 PLM 이미지에 의해서 특성화되며, 이는 이러한 형태가 결정성, 복굴절성 (birefringent)이며, 얇은 바늘 내지 얇은 외 (lath) 형태의 입자임을 나타낸다.
유용성
대상에서 약물 거동의 시험관 내 내지 생체 내 외삽 (in vitro-to-in vivo extrapolation)이 계속해서 개선되고 있다 (예를 들어, Chiba 등, AAPS J., 2009 June; 11 (2) : 262-276 참조). 본 발명에서는, 화합물 1의 네프릴리신 억제 활성을 측정하기 위해서 시험관 내 인간 네프릴리신 억제제 활성을 분석하였다 (분석 1). pKi ≥ 9.0의 문턱값을 만족시켰다. 그러나, 대상에서 화합물 1의 행동을 보다 정확하게 예측하기 위해서 추가적인 생체 내 실험이 수행되었다.
생체 내 거동에 관해서는, 필요한 치료 효과를 달성하기 위해 충분한 양의 약물이 혈장에 전달되는지 여부를 평가하는데 유용한 몇 가지 특성이 있는 바, 예를 들어, 모든 시험 종에서 낮은 혈장 제거율, 높은 구강 생체 이용률, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 반응의 우호적 강화 및 손상된 신장 기능을 갖는 대상들에 대한 낮은 신장 제거 (renal clearance)가 그것이다.
본 발명에서, 다른 네프릴리신 억제제 (분석 2)와 비교하여 화합물 1의 경구 생체이용률을 결정하기 위해 래트 및 개 종 모두에서 경구 및 정맥 내 약물동태학적 (pharmacokinetic) 연구가 수행되었다. 이러한 분석은 또한 이들 화합물에 대한 혈장 제거율을 결정하는데 사용되었다; 낮은 제거율은 화합물이 순환에 얼마나 오래 머무를지, 즉 관련된 개별적인 제거 과정을 확인하지 않고도 생체 내 안정성 및 지속성을 예측할 수 있다고 믿어진다. 또한, 원숭이 종에서 경구 생체이용률 및 혈장 제거율을 측정하였다 (분석 4).
다른 네프릴리신 억제제 (분석 3)와 비교하여 화합물 1로 얻은 네프릴리신 억제 수준을 결정하기 위해 약물동태학/약물동력학 (pharmacodynamic) 연구를 래트에서 수행하였다. 이러한 분석에서, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cyclic guanosine monophosphate (cGMP))의 수준이 측정된다. cGMP는 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 수용체 결합의 다운 스트림 효과기 분자 (downstream effector molecule)이며, 따라서 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 활성의 생체 내 생체 표지물질로서 효과적이다. 동물에게 네프릴리신 억제제를 투여하면 위약에 비해 cGMP 수준이 증가한다. 본 발명의 일 구현예는 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환을 갖는 대상에서 심방 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 (atrial natriuretic peptide, ANP) 또는 cGMP 기초 수준을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료 유효량의 화합물 1 또는 그 결정형을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. ANP 및 cGMP의 수준은 대상 중 소변 또는 혈장 또는 양자 모두에서 측정된다. 또 다른 구현예에서, ANP 또는 cGMP의 수준은, 치료 유효량의 화합물 1 또는 그 결정형이 투여되는 경우, 대상 중에서 24 시간에 걸쳐서 적어도 ≥ 1.1-배, ≥ 1.2-배, ≥ 1.3-배, ≥ 1.4-배, ≥ 1.5-배, ≥ 2-배, ≥ 3-배, ≥ 4-배, 또는 ≥ 5-배 상승될 수 있다.
화합물 1은 NEP 효소를 억제하고, 따라서 NEP 억제에 반응하는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, NEP 효소를 억제하거나 그의 펩티드 기질의 수준을 증가시킴으로써 치료되는 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자는 치료 유효량의 화합물 1을 투여함으로써 치료될 수 있을 것으로 기대된다. 예를 들어, NEP를 억제함으로써, 화합물 1은 나트륨 이뇨 항진성 펩티드, 봄베신 (bombesin), 브라디키닌, 칼시토닌, 엔도텔린 (endothelins), 엔케팔린, 뉴로텐신 (neurotensin), 물질 P 및 혈관작용성 (vasoactive) 장 펩티드와 같은 NEP에 의해서 대사되는 내인성 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킬 것으로 기대된다. 따라서, 이러한 화합물은 예를 들어 신장, 중추 신경계, 생식기 및 위장 계통에 대해서 다른 생리 작용을 가질 것으로 기대된다.
약물은 일반적으로 배설 및 생물 전환으로 분류되는 다양한 제거 과정에 의해 대상 신체로부터 제거된다. 배설은 주로 콩팥 (신장)에서 방광, 소변에 의해서 온전한 비-휘발성 약물이 제거되는 것에 관한 것이지만, 반면에 다른 배설의 경로는 담즙 (간), 땀, 타액, 우유 (젖 분비) 또는 다른 체액을 포함한다. 알코올 및 가스성 마취제와 같은 휘발성 약물은 폐를 통해 종료된 공기로 배설된다. 반면에, 생체 변형 또는 약물 대사는 약물이 신체에서 대사 산물로 화학적으로 전환되는 것에 관한 것이며, 일반적으로 효소적 과정이다. 이에 대한 예외로는 약물이 비-효소적으로 화학적으로 변할 때, 예를 들어, 에스테르 가수분해가 있다. 약물의 생물학적 변형에 관여하는 효소는 주로 간에 위치한다. 신장, 폐, 소장 및 피부와 같은 다른 조직에도 대사 효소가 포함되어 있다.
약물동태학적 연구는 또한 대상에서의 제거 경로, 예를 들어 시간 경과에 따라서 소변에서 투여된 약물의 배출을 통한 신장 제거를 조사하는데 사용될 수도 있다. 래트, 개 및 원숭이 종에서 화합물 1의 신장 배출을 수행하여 제거 경로서의 신장 배출을 분석하였다 (분석 5). 이러한 제거 경로는 손상된 신장 기능을 갖고, 신장 배출에 의해서 최소한으로 제거되는 치료법을 필요로 하는 대상에게 중요하다. 일 구현예에서, 대상 중에서 화합물 1 또는 그 결정형의 신장 배출은 24 시간 동안 투여된 투여량의 대략 ≤15%, ≤10%, ≤5%, ≤3%, ≤2%, ≤1% 또는 ≤0.5%이다.
하기 분석 섹션에서 서술된 바와 같이, 시험관 내 NEP 효소 분석, 그리고 여러 동물 종에서 혈장 제거의 생체 내 측정, 경구 생체이용률 및 신장 배설이, 화합물 1과 더불어, 유사한 화학 구조를 갖는 비교 화합물도 포함된다. 놀랍게도, 결과에서 중요한 차이가 관찰되었다. 개별 비교 화합물은 하나 이상의 분석에서 화합물 1의 것과 유사한 특성을 나타내지만, 동시에, 오직 화합물 1만이 인간 네프릴리신의 높은 억제 활성, 높은 구강 생체이용률, 낮은 혈장 제거, cGMP의 증가된 증진 및 낮은 신장 배설을 나타내었으며, 이는 질병 치료에 특별한 유용성을 야기할 것으로 기대된다.
심혈관 질환
나트륨 이뇨 항진성 펩티드 및 브라디키닌과 같은 혈관 작용성 펩티드의 효과를 강화시킴으로써, 화합물 1은 심혈관 질환과 같은 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 예를 들어 Roques et al. (1993) Pharmacol . Rev. 45:87-146 및 Dempsey et al. (2009) Amer . J. of Pathology 174(3):782-796을 참조할 수 있다. 특별한 관심의 대상이 되는 심혈관 질환은 고혈압 및 심부전을 포함한다. 고혈압은, 제한이 아닌 예로서, 하기를 포함한다: 필수 고혈압 (essential) 또는 특발성 (idiopathic) 고혈압이라고도 하는 1차 (primary) 고혈압; 2차 (secondary) 고혈압; 신장 질환을 동반한 고혈압; 신장 질환을 동반하거나 동반하지 않는 중증 고혈압; 폐동맥 고혈압을 포함하는 폐 고혈압; 및 내성 고혈압. 심부전은, 제한이 아닌 예로서, 하기를 포함한다: 울혈성 심부전; 급성 심부전; 만성 심부전, 예를 들어 감소된 좌심실 구혈률 (ejection fraction) (수축기 심부전이라고도 함) 또는 보존된 좌심실 구혈률 (이완기 심부전증이라고도 함); 급성 및 만성 대상부전 (decompensated) 심부전. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 고혈압, 특히 1차 고혈압 또는 폐동맥 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것으로, 대상에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
1차 고혈압의 치료를 위해, 치료 유효량은 전형적으로 환자의 혈압을 낮추기에 충분한 양이다. 이는 경-내지-중간 고혈압 및 중증 고혈압을 모두 포함한다. 화합물 1은 고혈압 치료에 사용될 때, 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타아제 억제제, 안지오텐신-변환효소 억제제 및 이중-작용성 안지오텐신-변환효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-변환효소 2 (ACE2) 활성화제 및 촉진제, 안지오텐신-II 백신, 항-당뇨제, 항-지질제, 항-혈전증제, AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 변환효소 억제제, 네프릴리신 억제제, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 및 그 유사체, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 제거 수용체 길항제, 니트릭 옥시드 공여체, 비-스테로이드성 항염증제, 포스포디에스테라아제 억제제 (특히 PDE-V 억제제), 프로스타글란딘 수용체 작용제, 레닌 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라아제 촉진제 및 활성화제, 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 이들의 조합과 조합되어, 1차 고혈압을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제와 조합되어 신장 질환을 수반하는 고혈압을 치료하는 데 사용된다. 내성 고혈압 치료에 사용될 때, 상기 화합물은 알도스테론 신타아제 억제제와 같은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
폐동맥 고혈압의 치료를 위해서, 치료적 유효량은 전형적으로 폐 혈관 저항을 낮추기에 충분한 양이다. 치료의 다른 목적은 환자의 운동 능력을 향상시키는 것이다. 예를 들어, 임상 환경에서, 치료적 유효량은 6 분 (대략 20-40 미터의 거리를 커버) 동안 편안하게 걸을 수 있는 능력을 향상시키는 양일 수 있다. 폐동맥 고혈압 치료에 사용되는 경우, 화합물 1은 α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 작용제, 안지오텐신-변환 효소 억제제, 항응고제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE-V 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 화합물 1은 PDE-V 억제제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합되어 폐동맥 고혈압을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 치료적 유효량의 화합물 1을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심부전, 특히 울혈성 심부전 (수축기 및 이완기 울혈성 심부전 모두 포함)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로 치료적 유효량은 혈압 강하 및/또는 신장 기능 향상에 충분한 양이다. 임상 환경에서, 치료적 유효량은 예를 들어, 웨지 압력 (wedge pressure), 우심방 압력, 충전 압력 (filling pressure) 및 혈관 저항의 감소와 같은, 심장 혈역학 (cardiac hemodynamics)을 개선시키기에 충분한 양일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 정맥 내 투여형으로 투여된다. 심부전 치료에 사용되는 경우, 화합물 1은, 아데노신 수용체 길항제, 진행된 최종 당화 산물 파괴제 (advanced glycation end product breakers), 알도스테론 길항제, AT1 수용체 길항제, β1-아드레날린 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 키마아제 (chymase) 억제제, 디곡신 (digoxin), 이뇨제, 엔도텔린 변환 효소 (ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 및 이들의 유사체, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 제거 수용체 길항제, 니트릭 옥시드 공여체, 프로스타글란딘 유사체, PDE-V 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라아제 활성화제 및 촉진제, 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 화합물 1은 알도스테론 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, AT1 수용체 길항제, 또는 이뇨제와 조합되어, 울혈성 심부전을 치료하는데 사용된다.
설사
NEP 억제제로서, 화합물 1은 내인성 엔케팔린의 분해를 억제할 것으로 예상되며, 따라서 그러한 화합물은 감염성 및 분비성/수분성 설사를 포함하는 설사의 치료에 또한 유용할 수 있다. 예를 들어 Baumer et al. (1992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; 및 Marcais-Collado (1987) Eur . J. Pharmacol . 144(2):125-132를 참조할 수 있다. 설사를 치료하기 위해 사용될 때, 화합물 1은 하나 이상의 추가 항설사제와 조합될 수 있다.
신장 질환
나트륨 이뇨 항진성 펩티드 및 브라디키닌과 같은 혈관활성 펩티드의 효과를 강화시킴으로써, 화합물 1은 신장 기능을 향상시킬 것으로 기대되며 (Chen et al. (1999) Circulation 100:2443-2448, Lipkin et al. (1997) Kidney Int . 52:792-801; 및 Dussaule 등 (1993) Clin . Sci . 84:31-39 참조), 신장 장애가 있는 대상에서 신장 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히 관심 대상이 되는 신장 질환은 당뇨병성 신장병증 (diabetic nephropathy), 만성 신장 질환, 단백뇨, 특히 급성 신장 부상 (예를 들어, 심혈관 수술, 화학 요법 또는 의료 영상에서 대조 염색제 사용에 의해서 야기되는 것) 또는 급성 신부전을 포함한다 (Sharkovska et al. (2011) Clin. Lab. 57:507-515 및 Newaz 등 (2010) Renal Failure 32:384-390).
만성 신장 질환 (CKD)이 있는 신장 장애가 있는 대상은 National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) 지침에 따라 분류될 수 있다. 만성 신장 질환인 것으로 확진되면, 즉 신장 손상 또는 사구체 여과율 (GFR)이 3개월 이상 <60 mL/분/1.73 m2 이상인 경우, KDOQI CKD 분류에 따라 질환 단계를 지정할 수 있다. 여기에는 1 단계 (정상 또는 증가된 GFR로 인한 신장 손상): GFR ≥90; 2 단계 (경미한 GFR 감소로 인한 신장 손상): GFR 60-89; 3 단계 (중간 정도 감소된 GFR): GFR 30-59; 4 단계 (심각한 GFR 감소): GFR 15-29; 및 5 단계 (신부전): GFR <15 (또는 투석). GFR은 mL/분/1.73 m2 단위로 정의된다.
일 구현예는 치료적 유효량의 화합물 1 또는 그 결정형, 특히 결정형 1'을 투여하는 것을 포함하는, 신장 장애가 있는 대상을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 고혈압 또는 심부전을 앓는 신장 장애가 있는 대상을 치료하는 단계를 더 포함한다. 신장 질환을 치료하기 위해 사용되는 경우, 화합물 1 또는 그 결정형, 특히 결정형 1'는 안지오텐신-변환 효소 억제제, AT1 수용체 길항제 및 이뇨제와 같은 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다.
또 다른 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 화합물 1 또는 그 결정형, 특히 결정형 1'을 투여하는 것을 포함하는, 60 mL/분/1.73 m2 내지 15 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율 (estimated glomular filtration rate, eGFR)를 갖는 만성 신장 질환을 앓는 신장 장애가 있는 대상을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 구현예는 환자에게 치료적 유효량의 화합물 1 또는 그 결정형, 특히 결정형 1'을 투여하는 것을 포함하는, ≥90 mL/분/1.73 m2 (1 단계) 또는 <15 mL/분/1.73 m2 (5 단계)의 사구체 여과율을 갖는 만성 신장 질환을 앓는 신장 장애가 있는 대상을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 목적상, 심각한 신장 질환은 eGFR <30 mL/분/1.73 m2로 분류될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 4, 단계 5 또는 이들 단계 중 하나 이상을 포함하는 eGFR 범위로 분류되는 만성 신장 질환을 앓는 신장 장애가 있는 대상을, 화합물 1 또는 그 결정형, 특히 결정형 1'로 치료하는 방법이 포함된다.
예방 요법
나트륨 이뇨 항진성 펩티드의 효과를 강화시킴으로써, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드의 항비대성 (antihypertrophic) 및 항섬유화 (antifibrotic) 효과로 인해서, 화합물 1은 또한 예방 요법 (Potter 등 (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366 참조), 예를 들어, 심근 경색 후 심부전의 진행을 방지하고, 혈관 성형술 (angioplasty) 후 동맥 재협착 (arterial restenosis)을 방지하고, 혈관 수술 후 혈관 벽의 두꺼워짐을 방지하고, 죽상 동맥 경화를 방지하고, 당뇨병성 혈관병증을 방지하는데 유용할 것으로 기대된다.
녹내장
나트륨 이뇨 항진성 펩티드의 효과를 강화시킴으로써, 화합물 1은 녹내장 치료에 유용할 것으로 기대된다. 예를 들어, Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12:99-101 참조. 녹내장 치료에 사용되는 경우, 화합물 1은 하나 이상의 추가의 항녹내장제와 조합될 수 있다.
통증 완화
NEP 억제제로서, 화합물 1은 내인성 엔케팔린의 분해를 억제하며, 따라서 상기 화합물은 또한 진통제로서 유용할 수 있을 것으로 기대된다. 예를 들어 Roques et al. (1980) Nature 288:286-288 및 Thanawala et al. (2008) Current Drug Targets 9:887-894 참조. 통증 치료에 사용되는 경우, 화합물 1은 아미노펩티다아제 N 또는 디펩티딜 펩티다아제 III 억제제, 비-스테로이드성 항염증제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제, NMDA 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 작용제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 작용제, 및 트리시클릭 항우울제와 같은 하나 이상의 추가의 항통각제 (antinociceptive)와 조합될 수 있다.
기타 유용성
그 NEP 억제 특성으로 인해, 화합물 1은 또한 진해제 (antitussive agent)로서 유용할 뿐만 아니라, 간경화와 관련된 문맥 고혈압 (portal hypertension) (Sansoe et al. (2005) J. Hepatol . 43:791-798 참조), 암 (Vesely (2005) J. Investigative Med . 53:360-365 참조), 우울증 (Noble et al. (2007) Exp . Opin . Ther . Targets 11: 145-159 참조), 생리 장애 (예를 들어, 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군 (polycystic ovarian syndrome), 착상 실패), 남성 발기부전 및 여성 성적 흥분 장애를 포함하는 남성 및 여성 성기능 장애의 치료에도 유용할 것으로 기대된다. 더욱 구체적으로, 화합물 1은, 종종 여성 환자가 성적 표현 중 만족감을 찾는데 있어서 어려움 또는 불가능을 겪는 것으로 정의되는, 여성 성기능 장애 (Pryde et al. (2006) J. Med . Chem . 49:4409-4424 참조)를 치료하는데 유용 할 것으로 기대된다. 이는 다양한 여성 성적 장애의 종류를 포함하는 바, 제한이 아닌 예로서, 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애를 포함한다. 상기 장애, 특히 여성 성적 기능 장애를 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 2차 제제와 조합될 수 있다: PDE-V 억제제, 도파민 작용제, 에스트로겐 수용체 작용제 및/또는 길항제, 안드로겐 및 에스트로겐. NEP 억제 특성으로 인해, 화합물 1은 또한 항염증 특성을 가질 것으로 예상되며, 특히 스타틴 (statins)과 함께 조합되어 사용될 때 유용성이 있을 것으로 기대된다.
최근 연구에 따르면, NEP는 인슐린 결핍 당뇨병 및 식이 유도 비만에서 신경 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. Coppey et al. (2011) Neuropharmacology 60:259-266. 따라서, NEP 억제 특성으로 인하여, 화합물 1은 당뇨병 또는 식이 유도 비만으로 인한 신경 손상으로부터의 보호를 제공하는데에도 유용할 것으로 기대된다.
용량 당 투여되는 화합물 1의 양 또는 하루 투여되는 총량은 미리 결정될 수 있거나, 환자의 상태의 성질 및 중증도, 치료되는 상태, 환자의 연령, 체중 및 일반 건강 상태, 활성제에 대한 환자의 내성, 투여 경로, 화합물의 활성, 효능, 화합물 및 투여되는 임의의 2차 제제의 약물동태학 및 독성학 프로파일과 같은 약리학적 고려 사항을 포함하는 다양한 인자들을 고려하여 개별 환자 기준으로 결정될 수 있다. 질병 또는 의학적 상태 (예를 들어, 고혈압)를 앓고 있는 환자의 치료는 미리 결정된 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정되는 투여량으로 시작될 수 있고, 상기 질병 또는 의학적 상태의 증상을 예방, 개선, 억제 또는 완화하는데 필요한 기간 동안 지속될 수 있다. 그러한 치료를 받는 환자는 전형적으로 치료의 효과를 판단하기 위해 일상적으로 모니터링 될 것이다. 예를 들어, 고혈압 치료시, 혈압 측정을 통해 치료의 효과를 판단할 수 있다. 본원에 기술된 다른 질병 및 상태에 대한 유사한 지표는 잘 알려져 있고 치료 의사가 용이하게 이용할 수 있다. 의사가 지속적으로 모니터링함으로써 최적의 양의 화합물 1이 주어진 시간에 투여될 뿐만 아니라, 치료 기간의 결정을 용이하게 할 수 있다. 이는 특히 2차 제제를 투여하는 경우에 그 가치가 있는데, 이는 그 선택, 용량 및 치료법의 기간도 조정이 필요할 수 있기 때문이다. 이러한 방식으로, 치료 요법 및 투여 일정을 치료법의 과정에 걸쳐 조정함으로써, 원하는 효과를 나타내는 활성제의 최소량을 투여할 수 있고, 또한 성공적으로 상기 질병 또는 의학적 상태를 치료하는데 필요한 만큼만 투여를 지속할 수 있다.
또한, 화합물 1은 예를 들어 결정형 1'을 포함하는 화합물 1의 결정형의 제조에 유용한 중간체로서 그 유용성이 있다.
연구 도구
화합물 1이 NEP 효소 억제 활성을 보유하고 있기 때문에, 그것은 또한 NEP 효소를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플, 예를 들어 NEP 효소 또는 그 펩티드 기질이 역할을 하는 질병을 연구하기 위한 연구 도구로서도 유용하다. NEP 효소를 갖는 임의의 적합한 생물학적 시스템 또는 샘플은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행 될 수 있는 그러한 연구에 사용될 수 있다. 그러한 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포, 세포 추출물, 세포막, 조직 샘플, 단리된 기관, 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지, 인간, 등) 등이 포함되며, 포유류가 특히 관심 대상이 된다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 포유류에서의 NEP 효소 활성은 NEP-억제량의 화합물 1을 투여함으로써 억제된다.
연구 도구로 사용될 때, NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플은 전형적으로 NEP 효소-억제량의 화합물 1과 접촉한다. 상기 생물학적 시스템 또는 샘플이 상기 화합물에 노출된 후, NEP 효소를 억제하는 효과는, 예를 들어 결합 분석에서 수용체 결합을 측정하거나 기능 분석에서 리간드-매개 변화를 측정함으로써, 통상적인 절차 및 장비를 사용하여 결정할 수 있다. 노출은 세포 또는 조직을 화합물과 접촉시키는 것, 상기 화합물을 포유류에게, 예를 들어 i.p., p.o, i.v., sc., 또는 흡입 투여 등에 의해 투여하는 것을 포함한다. 이러한 결정 단계는 반응 측정 (정량 분석)을 포함하거나, 또는 관찰 (정성 분석)을 포함할 수 있다. 반응 측정은, 통상적인 절차 및 장비를 사용하여 상기 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 상기 화합물의 효과를 측정하는 것, 예를 들어, 효소 활성 분석 및 기능적 분석에서 효소 기질 또는 생성물 매개 변화를 측정하는 것을 포함한다. 분석 결과는 원하는 결과를 달성하는데 필요한 화합물의 양, 즉 NEP 효소-억제량 뿐만 아니라 활성 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 상기 결정 단계는 NEP 효소를 억제하는 효과를 결정하는 것을 포함할 것이다.
또한, 화합물 1은 다른 화합물을 평가하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있으므로, 예를 들어 NEP-억제 활성을 갖는 새로운 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 분석에도 유용하다. 이러한 방식으로, 화합물 1은, 존재한다면, 대략 동등하거나, 또는 그보다 우수한 활성을 갖는 시험 화합물을 동정하기 위해서, 시험 화합물로 얻어진 결과와 화합물 1로 얻어진 결과를 비교하는 것을 가능하게 하는 분석 중 표준 물질로서 사용된다. 예를 들어, 시험 화합물 또는 시험 화합물 군에 대한 pKi 데이터를 화합물 1에 대한 pKi 데이터와 비교하여 원하는 특성을 갖는 시험 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물과 동등하거나 그보다 우수한 pKi 값을 갖는 시험 화합물을 동정한다. 본 발명의 이러한 양태는, 별도의 구현예로서, (적절한 분석법을 사용하여) 비교 데이터의 생성 및 관심 있는 시험 화합물을 동정하기 위한 시험 데이터의 분석 양자 모두를 포함한다. 따라서, 시험 화합물은: (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 화합물 1로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서, 단계 (a)는 단계 (b)의 전후, 또는 동시에 수행되며; 및 (c) 단계 (a)로부터의 제1 분석값을 단계 (b)로부터의 제2 분석값과 비교하는 단계를 포함하는 방법에 의해서, 생물학적 분석 중에서 평가될 수 있다. 예시적인 생물학적 분석에는 NEP 효소 억제 분석이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 화합물 1과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시스템 또는 샘플에 대해서 상기 화합물에 의해 야기된 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
약학 조성물 및 제형
화합물 1은 전형적으로 약학 조성물 또는 제형의 형태로 환자에게 투여된다. 상기 약학 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 직장, 질, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함), 안구 및 비경구 투여 방식을 포함하는 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 화합물 1은, 예를 들어 경구로, 1일 1회 투여량 또는 1주 1회 투여량으로, 1일 복수 회 (예를 들어, 1일 2회, 3회 또는 4회)로 투여될 수 있다. 특정 투여 방식에 적합한 임의의 형태의 화합물 1 (즉, 유리 염기, 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 등)이 본원에서 논의된 약학 조성물에 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화합물 1을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물은 원한다면 다른 치료제 및/또는 제형 제제를 함유할 수 있다. 조성물을 논의할 때, "화합물 1"은 본원에서 담체와 같은 제형의 다른 성분과 구별하기 위해서, "활성제"로 언급될 수도 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 화합물 1뿐만 아니라, 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학 조성물은 전형적으로 치료적 유효량의 화합물 1을 함유한다. 그러나, 통상의 기술자라면, 약학 조성물이 치료적 유효량 이상, 예컨대 벌크 조성물을 함유하거나, 또는 치료적 유효량 미만, 즉 치료적 유효량을 달성하기 위해서 복수 회 투여를 위해서 고안된 개별 단위 투여량을 함유할 수도 있음을 인식할 것이다. 전형적으로, 조성물은 약 0.01-30 중량%, 예컨대 약 0.01-10 중량%를 포함하는, 약 0.01-95 중량%의 활성제를 함유하며, 실제 함량은 제형 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 의존한다. 일 구현예에서, 경구 투여형에 적합한 조성물은, 예를 들어 약 5-70 중량% 또는 약 10-60 중량%의 활성제를 함유할 수 있다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제, 또는 담체 또는 부형제의 조합의 선택은 특정 환자를 치료하는데 사용되는 투여의 방식 또는 의학적 상태 또는 질병 상태의 유형에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여 방식에 적합한 조성물의 제조는 약학 분야의 통상의 기술자의 범위 내에 있다. 또한, 이러한 조성물에 사용된 담체 또는 부형제는 상업적으로 입수 가능하다. 추가의 예시로서, 통상적인 제형 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 서술되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 대표적인 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기가 포함된다: 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미세결정성 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스; 마그네슘 스테아레이트와 같은 지방산 염; 분말형 트라가간트 (tragacanth); 맥아 (malt); 젤라틴; 활석 (talc); 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 (suppository) 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예를 들어 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 무피로겐수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산 완충 용액; 클로로플루오르카본 및 히드로플루오로 카본과 같은 압축 추진제 가스; 및 약학 조성물에 사용되는 다른 비-독성 양립성 물질.
본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 마그네슘 스테아레이트이다. 예를 들어, 약학 조성물은 화합물 1 또는 그 결정형 1' 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트에 대한 화합물 1 또는 결정형 1'의 비율은 약 1:1 내지 약 10:1이다. 마그네늄 스테아레이트에 대한 화합물 1 또는 결정형 1'의 다른 비율들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1:1, 5:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1 및 50:1을 포함한다.
약학 조성물은 전형적으로 활성제를 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전하고 밀접하게 혼합 또는 블렌딩함으로써 제조된다. 이어서, 생성된 균일하게 블렌딩된 혼합물을 통상적인 절차 및 장비를 사용하여 정제, 캡슐, 환제, 캐니스터 (canisters), 카트리지, 디스펜서 등에 성형 또는 로딩할 수있다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 로젠지제 (lozenges), 카세제 (cachets), 당의정 (dragees), 분말, 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼; 엘릭서 (elixirs) 또는 시럽; 등의 형태일 수 있으며; 각각은 소정량의 활성제를 함유한다.
고체 투여형 (캡슐, 정제, 환제 등과 같은)으로 경구 투여하고자 하는 경우, 조성물은 전형적으로 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트, 디칼슘 포스페이트, 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 고체 투여형은 또한 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 (fillers) 또는 증량제 (extenders); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제 (binders); 글리세롤과 같은 보습제 (humectants); 한천-한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 (disintegrating agents); 파라핀과 같은 용액 지연제 (solution retarding agents); 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제 (absorption accelerators); 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제 (wetting agents); 카올린 및/또는 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 (absorbents); 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및/또는 그 혼합물과 같은 윤활제; 착색제; 및 완충제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 담체, 충전제 또는 증량제, 결합제, 보습제, 용액 지연제, 습윤제, 흡수제, 윤활제, 착색제 및 완충제와 같은 모든 용어를 포함한다.
이형제 (release agents), 습윤제, 코팅제, 감미제, 방향제 (flavoring agents) 및 향기제 (perfuming agents), 보존제 및 항산화제 또한 본 발명의 약학 조성물에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐 제, 환제 등을 위한 예시적인 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴 산-메타크릴 산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은 장용 코팅제로 사용되는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예로는: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로리드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트 소듐 술파이트 등과 같은 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속-킬레이팅제가 포함된다.
조성물은 예를 들어, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여 활성화제의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 불투명화제 (opacifying agents)를 함유할 수 있고, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로, 활성제만을 방출하도록 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 포매 (embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성제는 또한 선택적으로 하나 이상의 상기 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태 일 수도 있다.
본 발명의 일 구현예는 캡슐, 정제, 액체 또는 현탁액 중의 화합물 1 또는 결정형 1'을 포함하는 경구 투여형을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 대상에서 화합물 1 또는 결정형 1'의 방출이 즉각적이거나, 조절되거나 또는 지연된 방출인 경구 투여형에 관한 것이다. 캡슐이 경구 투여형으로 사용되는 경우, 또 다른 구현예는 젤라틴, 다당류 또는 합성 중합체로 구성된 캡슐을 포함한다. 특정 구현예에서, 캡슐은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 캡슐 물질은 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱으로부터 선택된다. 젤라틴이 캡슐 재료로 사용되는 경우, 이는, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 글리세롤, 소르비톨, 폴리프로필렌글리콜, PEO-PPO 블록 공중합체 및 기타 폴리알코올 및 폴리에테르 중에서 선택된 다른 첨가제와 혼합하여 사용될 수 있다. 셀룰로오스 유도체가 캡슐 물질로서 사용되는 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스가 바람직한 중합체이다. 합성 플라스틱이 캡슐 재료로 사용되는 경우, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트가 바람직한 재료이다. 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트가 특히 바람직하다.
경구 투여에 적합한 액체 투여형은, 예로서, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여형은 전형적으로 활성제 및 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 (solubilizing agents) 및 에멀젼화제 (emulsifiers), 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들어, 면실, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 캐스터 (castor) 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그 혼합물을 포함한다. 현탁액은 현탁화제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가간트, 및 그 혼합물을 포함할 수 있다.
경구 투여용인 경우, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여형으로 포장될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위, 즉 원하는 치료 효과를 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 단위와 조합되어 야기하도록 계산된 소정량의 활성제를 함유하는 각 단위를 의미한다. 예를 들어, 이러한 단위 투여형은 캡슐, 정제, 환제 등일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 흡입 투여에 적합하며, 전형적으로 에어로졸 또는 분말의 형태이다. 이러한 조성물은 일반적으로 네뷸라이저 (nebulizer), 건조 분말 또는 계량-투여 흡입기 (meterd-dose inhaler)와 같은 널리 공지된 전달 장치를 사용하여 투여된다. 네뷸라이저 (nebulizer) 장치는 고속 공기 흐름을 생성하여 조성물을 환자의 호흡 기관 내로 운반되는 미스트 (mist)로 분무하게 한다. 예시적인 네뷸라이저 제형은 활성제가 담체 중에 용해되어 용액을 형성하거나, 또는 활성제가 미세화되고 담체와 결합되어 호흡할 수 있는 크기의 미립자화된 입자의 현탁액을 형성한다. 건조 분말 흡입기는 흡입 중에 환자의 공기 흐름 중에 분산되어있는 자유-유동 분말로서 활성제를 투여한다. 예시적인 건조 분말 제형은, 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로스, 폴리락트산, 폴리락티드-코-글리콜리드 및 그 조합과 같은 부형제와, 건식-블렌딩된 (dry-blended) 활성제를 포함한다. 계량-투여 흡입기는 압축된 추진제 가스를 사용하여 측정된 양의 활성제를 배출한다. 예시적인 계량-투여 제형은 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸과 같은 액화 추진제 중 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 제형의 선택적 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매, 및 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 레시틴, 글리세린 및 소듐라우릴설페이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 활성제, 에탄올 (존재하는 경우) 및 계면활성제 (존재하는 경우)를 함유하는 적합한 용기에, 냉각된 또는 가압된 히드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분화된 다음 추진제와 혼합된다. 대안으로서, 현탁 제형은 활성제의 미분화된 입자 상에 계면 활성제의 코팅을 분무 건조시킴으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 제형은 흡입기의 일부를 형성하는 에어로졸 캐니스터 (aerosol canister)에 로딩된다.
화합물 1 및 그 조성물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위해, 활성제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공된다. 이러한 제형을 제조하기 위한 예시적인 용매는 물, 식염수, 전해질, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 오일, 아미노산, 젤라틴, 당류, 에틸 올레에이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 비경구 제형은 또한 하나 이상의 항산화제, 가용화제, 안정화제, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 계면활성제, 부가적인 안정화제 또는 pH-조절제 (산, 염기 또는 완충액) 및 항산화제는 제형에 안정성을 제공하는데 특히 유용한데, 예를 들어, 화합물 중에 존재할 수도 있는 에스테르 및 아미드 결합의 가수 분해를 최소화하거나 방지하는데 유용하다. 이러한 제형은 멸균 주사가능한 매체, 살균제, 여과, 조사 또는 열의 사용에 의해 멸균될 수 있다.
대표적인 생리학적으로 허용가능한 수성 담체는, 예로서, Sterile Water for Injection, USP; 덱스트로스 주사, USP (예를 들어, 2.5, 5.0, 10, 20% 덱스트로스, 5% 덱스트로스 주사 (D5/W) 포함); 덱스트로스 및 소듐 클로리드 주사, USP (예를 들어, 2.5 내지 10%의 덱스트로스 및 0.12 (19 mEq 소듐) 내지 0.9% (154 mEq 소듐)범위의 소듐 클로리드); 만니톨 주사, USP (예를 들어, 5, 10, 15, 20 및 25% 만니톨); 링거 주사 (Ringer 's Injection), USP (예를 들어, 147 mEq 소듐, 4 mEq 포타슘, 4.5 mEq 칼슘 및 156 mEq 클로리드/리터); 락테이트화된 링거 주사, USP (2.7 mEq 칼슘, 4 mEq 포타슘, 130 mEq 소듐, 28 mEq 락테이트/리터); 소듐 클로리드 주사액, USP (예를 들어, 0.9 % 소듐 클로리드) 등이 있다.
환자에게 투여될 때, 화합물 1은 전형적으로 화합물 1 mg 당 수성 담체 약 0.5 mL 내지 약 10 mL, 예를 들어 mg 당 약 0.6 내지 약 8 mL로 희석될 것이다.
일 특정 구현예에서, 비경구 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체로서 수성 시클로덱스트린 용액을 포함한다. 적합한 시클로덱스트린은 아밀라아제, β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로오스에서와 같은 결합에 의해 1,4 위치에서 연결된 6개 이상의 α-D-글루코피라노오스 단위를 함유하는 시클릭 분자를 포함한다. 예시적인 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린과 같은 히드록시프로필 및 술포부틸 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 그러한 제형을 위한 예시적인 완충액은 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 완충 용액과 같은 카르복실산-기반 완충액을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 정맥 내 투여형은 완충 용액 중에 화합물 1 또는 결정형 1'를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 1 또는 그 약학 조성물은 동결건조된 분말이다. 전형적으로, 상기 동결건조된 분말은 멸균성이며, 기밀-밀봉된 바이알 (hermetically-sealed vial) 또는 앰풀 (ampoule) 또는 유사한 용기 중에 포장된다.
화합물 1은 또한 공지된 경피 전달 시스템 및 부형제를 사용하여 경피 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등과 같은 투과 촉진제와 혼합될 수 있고, 패치 또는 유사한 전달 시스템 내로 통합될 수 있다. 겔화제, 에멀젼화제 및 완충제를 포함하는 부가적인 부형제도, 원하는 경우에는 상기 경피 조성물 중에 사용될 수 있다.
2차 제제 (Secondary Agents)
화합물 1은 질병의 단독 치료로서 유용할 수 있거나 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해서 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합될 수도 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화합물 1과 함께 투여되는 다른 약물을 함유한다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 약물 ("2차 제제(들)"이라고도 함)을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 치료제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 아데노신 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 작용제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 진행된 최종 당화 산물 파괴제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타아제 억제제, 아미노펩티다아제 N 억제제, 안드로겐, 안지오텐신-변환 효소 억제제 및 이중-작용 안지오텐신-변환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-변환 효소 2 활성화제 및 촉진제, 안지오텐신-II 백신, 항응고제, 항당뇨제, 항설사제, 항녹내장제, 항지질제, 항통각제, 항혈전제, AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 및 다기능 안지오텐신 수용체 차단제, 브라디키닌 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 키마아제 억제제, 디곡신, 이뇨제, 도파민 작용제, 엔도텔린 변환 효소 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 작용제 및/또는 길항제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 및 이들의 유사체, 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 제거 수용체 길항제, 네프릴리신 억제제, 니트릭 옥시드 공여체, 비-스테로이드성 항염증제, N-메틸 d-아스파테이트 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 작용제, 포스포디에스테라아제 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타글란딘 수용체 작용제, 레닌 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 소듐 채널 차단제, 가용성 구아닐레이트 시클라아제 촉진제 및 활성화제, 트리시클릭 항우울증제, 바소프레신 수용체 길항제, 및 그 조합을 포함한다. 이러한 제제들의 특정 예들이 본원에 상세히 기재되어 있다.
특정 구현예는 화합물 1 또는 그 결정형 및 AT1 수용체 길항제, 안지오텐신 변환 효소 억제제, 포스포디에스테라아제 (PDE) 억제제, 레닌 억제제, 이뇨제, 또는 그 조합, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 화합물 1, 제2 활성제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 제3, 제4 등의 활성제가 또한 조성물에 포함될 수도 있다. 조합 치료에서, 투여되는 화합물 1의 양뿐만 아니라, 2 차 제제의 양은 단일 요법에서 전형적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
화합물 1은 제2 활성제와 물리적으로 혼합되어 두 제제를 모두 함유하는 조성물을 형성할 수 있거나; 또는 각각의 제제는 환자에게 동시에 또는 별개의 시간에 투여되는 별개의 그리고 구별되는 조성물로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 1은 화합물 1 및 제2 활성제를 포함하는 활성제의 조합을 형성하기 위해 통상의 절차 및 장비를 사용하여 제2 활성제와 조합될 수 있다. 또한, 활성제는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 화합물 1, 제2 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 구현예에서, 조성물의 성분은 전형적으로 물리적 혼합물을 생성하기 위해 혼합되거나 블렌딩된다. 이어서, 상기 물리적 혼합물을 본원에 기재된 임의의 경로를 사용하여 치료 유효량으로 투여한다.
대안으로서, 활성제는 환자에게 투여하기 전에 별개로 구별되어 남아있을 수 있다. 이러한 구현예에서, 제제는 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않지만, 별도의 조성물로서 동시에 또는 별도의 시간에 투여된다. 이러한 조성물은 개별적으로 포장되거나 키트로 함께 포장될 수 있다. 별개의 시간에 투여될 때, 2차 제제는 전형적으로 화합물 1의 투여 후 24 시간 미만으로 투여되며, 이는 본 발명의 화합물의 투여와 동시 시점으로부터 약 투여 후 24 시간까지의 범위이다. 이는 또한 순차적 투여로도 불리운다. 따라서, 화합물 1은 두 개의 정제를 사용하여 다른 활성제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 각 활성제에 대해서는 하나의 정제가 사용되고, 여기에서 순차적이라는 의미는 화합물 1의 투여 후 즉시 투여되거나 또는 약간의 소정 시간 후 (예를 들어, 1 시간 후 또는 3 시간 후) 투여되는 것을 의미한다. 상기 2차 제제는 또한 화합물 1의 투여 후 24 시간 이상 경과 후 투여될 수도 있다. 대안으로서, 상기 조합은 투여의 다른 경로, 즉 하나는 경구로 또한 다른 하나는 흡입으로 투여될 수도 있다.
일 구현예에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로, 화합물 1 및 본원에 기재된 하나 이상의 제2 제제를 포함하는 하나 이상의 추가 투여형을 포함하는 제1 투여형을 포함한다. 상기 제1 투여형 및 제2 (또는 제3 등) 투여형은 함께 환자의 질병 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 치료적 유효량의 활성제를 포함한다.
2차 제제(들)는 포함되는 경우, 전형적으로 본 발명의 화합물 1과 함께 투여될 때 치료적으로 유익한 효과를 나타내는 양으로 투여되도록 치료 유효량으로 존재한다. 상기 2차 제제는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 광학적으로 순수한 입체 이성질체 등의 형태일 수 있다. 상기 2차 제제는 또한 전구 약물, 예를 들어, 에스테르화된 카르복시산기를 갖는 화합물의 형태일 수 있다. 따라서, 본원에 열거된 2차 제제는 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된 것이며, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 통상적인 절차 및 제제를 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1은 아데노신 수용체 길항제와 조합하여 투여되며, 그 예로는 낙시필린 (naxifylline), 롤로필린 (rolofylling), SLV-320, 테오필린 (theophylline) 및 토나필린 (tonapofylline)을 들 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1은 α-아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여되며, 그의 예로는 독사조신 (doxazosin), 프라조신 (prazosin), 탐술로신 (tamsulosin) 및 테라조신 (terazosin)이 포함된다.
화합물 1은 또한, β1-아드레날린성 수용체 길항제 ("β1-차단제")와 조합되어 투여될 수도 있으며, 그 예로는, 아세부톨롤 (acebutolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 아모술랄롤 (amosulalol), 아테놀롤 (atenolol), 베푸놀롤 (befunolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 베반톨롤 (bevantolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 보핀돌롤 (bopindolol), 부신돌롤 (bucindolol), 부쿠몰롤 (bucumolol), 부페톨롤 (bufetolol), 부푸랄롤 (bufuralol), 부니트롤롤 (bunitrolol), 부프라놀롤 (bupranolol), 부브리딘 (bubridine), 부토피롤롤 (butofilolol), 카라졸롤 (carazolol), 카르테올롤 (carteolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 세타몰롤 (cetamolol), 클로라놀롤 (cloranolol), 딜레발롤 (dilevalol), 에파놀롤 (epanolol), 에스몰롤 (esmolol), 인데놀롤 (indenolol), 라베톨롤 (labetolol), 레보부놀롤 (levobunolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 메티프라놀롤 (metipranolol), 메트로프롤롤 숙시네이트 및 메트로프롤롤 타르타레이트와 같은 메트로프롤롤 (metoprolol), 모프롤롤 (moprolol), 나돌롤 (nadolol), 나독솔롤 (nadoxolol), 네비발롤 (nebivalol), 니프라딜롤 (nipradilol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 페르부톨롤 (perbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프락톨롤 (practolol), 프로네탈롤 (pronethalol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol), 수피날롤 (sufinalol), 탈린돌 (talindol), 테르타톨롤 (tertatolol), 틸리솔롤 (tilisolol), 티몰롤 (timolol), 톨리프롤롤 (toliprolol), 크시베놀롤 (xibenolol) 및 그 조합이 포함된다. 일 특정 구현예에서, 상기 β1-아드레날린성 수용체 길항제는 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 및 그조합으로부터 선택된다. 전형적으로, 상기 β1-차단제는 투여 당 약 2-900 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 β2-아드레날린성 수용체 작용제와 함께 투여되며, 그 예로는 알부테롤 (albuterol), 비톨테롤 (bitolterol), 페노테롤 (fenoterol), 포르모테롤 (formoterol), 인다카테롤 (indacaterol), 이소에타린 (isoetharine), 레발부테롤 (levalbuterol), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 피르부테롤 (pirbuterol), 살부타몰 (salbutamol), 살메파몰 (salmefamol), 살메테롤 (salmeterol), 테르부탈린 (terbutaline), 빌란테롤 (vilanterol) 등이 포함된다. 전형적으로, 상기 β2-아드레날린성 수용체 작용제는 투여 당 약 0.05-500 μg을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 진행된 최종 당화 산물 (AGE) 파괴제와 조합하여 투여되며, 그 예로는 알라게브리움 (alagebrium) (또는 ALT-711) 및 TRC4149가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 알도스테론 길항제와 조합하여 투여되며, 그 예로는 에플레레논 (eplerenone), 스피로노락톤 (spironolactone) 및 그 조합이 포함된다. 전형적으로, 알도스테론 길항제는 일 당 약 5-300 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 아미노펩티다아제 N 또는 디펩티딜 펩티다아제 III 억제제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 베스타딘 및 PC18 (2-아미노-4-메틸술포닐 부탄 티올, 메티오닌 티올)이 포함된다.
화합물 1은 또한 안지오텐신-변환 효소 (ACE) 억제제와 조합되어 투여될 수 있으며, 그 예로는 아큐프릴 (accupril), 알라세프릴 (alacepril), 베나제프릴 (benazepril), 베나제프릴라트 (benazeprilat), 캅토프릴 (captopril), 세라나프릴 (ceranapril), 실라자프릴 (cilazapril), 델라프릴 (delapril), 에날라프릴 (enalapril), 에날라프릴라트 (enalaprilat), 포시노프릴 (fosinopril), 포시노프릴라트 (fosinoprilat), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 모노프릴 (monopril), 모벨티프릴 (moveltipril), 펜토프릴 (pentopril), 페린도프릴 (perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 퀴나프릴라트 (quinaprilat), 라미프릴 (ramipril), 라미프릴라트 (ramiprilat), 사랄라신 아세테이트 (saralasin acetate), 스피라프릴 (spirapril), 테모카프릴 (temocapril), 트란도라프릴 (trandolapril), 조페노프릴 (zofenopril) 및 그 조합이 포함된다. 전형적으로, ACE 억제제는 일 당 약 1-150 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 이중-작용 안지오텐신 변환 효소/네프릴리신 (ACE/NEP) 억제제와 조합하여 투여되며, 그 예로는: AVE-0848 ((4S,7S,12bR)-7-[3-메틸-2(S)-술파닐부티르아미드]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산); AVE-7688 (일레파트릴 (ilepatril)) 및 그 모 화합물; BMS-182657 (2-[2-옥소-3(S)-[3-페닐-2(S)-술파닐프로피온아미도]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]아세트산); CGS-35601 (N-[1-[4-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]시클로펜틸-카르보닐]-L-트립토판); 파시도트릴 (fasidotril); 파시도트릴레이트 (fasidotrilate); 에날라프릴라트 (enalaprilat); ER-32935 ((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]-5-옥소퍼히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산); 겜파트릴라트 (gempatrilat); MDL-101264 ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-모르폴리노아세틸티오)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산); MDL-101287 ([4S-[ 4α,7α(R * ),12bβ ]]-7-[2-(카르복시메틸)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산); 오마파트릴라트 (omapatrilat); RB-105 (N-[2(S)-(메르캅토메틸)-3(R)-페닐부틸]-L-알라닌); 샘파트릴라트; SA-898 (( 2R,4R )-N-[2-(2-히드록시페닐)-3-(3-메르캅토프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐]-L-페닐알라닌); Sch-50690 (N-[1(S)-카르복시-2-[N2-(메탄술포닐)-L-리실아미노]에틸]-L-발릴-L-티로신); 및 그 조합이 또한 포함될 수 있다. 일 특정 구현예에서, ACE/NEP 억제제는: AVE-7688, 에날라프릴라트, 파시도트릴, 파시도트릴레이트, 오마프릴라트, 샘프릴라트, 및 그 조합으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 안지오텐신 변환 효소 2 (ACE2) 활성화제 또는 촉진제와 함께 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 안지오텐신-II 백신과 조합하여 투여되며, 그 예로는 ATR12181 및 CYT006-AngQb가 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 항응고제와 조합하여 투여되며, 그 예로는: 와파린 (warfarin)과 같은 쿠마린; 헤파린; 및 아르카트로반 (argatroban), 비발리루딘 (bivalirudin), 다비가트란 (dabigatran) 및 레피루딘 (lepirudin)과 같은 직접 트롬빈 억제제가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 항당뇨제와 조합하여 투여되며, 그 예로는 주사가능한 약물뿐만 아니라 경구 효과적인 약물 및 그 조합이 포함된다. 주사가능한 약물의 예로는 인슐린 및 인슐린 유도체가 포함된다. 경구 효과적인 약물의 예로는: 메트포르민 (metformin)과 같은 비구아니드; 글루카곤 길항제; 아카르보스 (acarbos) 및 미글리톨 (miglitol)과 같은 α-글루코시다아제 억제제; 알로글립틴 (alogliptin), 데나글립틴 (denagliptin), 리나글립틴 (linagliptin), 삭사글립틴 (saxagliptin), 시타글립틴 (sitagliptin) 및 빌다글립틴 (vildagliptin)과 같은 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (DPP-IV 억제제); 레파글리니드 (repaglinide)와 같은 메글리티니드 (meglitinides); 옥사디아졸리딘디온 (oxadiazolidinediones); 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글리부리드 (glyburide) 및 톨라자미드 (tolazamide)와 같은 술포닐우레아; 피오글리타존 (pioglitazone) 및 로시글리타존 (rosiglitazone)과 같은 티아졸리딘디온; 및 그 조합이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 항설사제 치료와 조합되어 투여된다. 대표적인 치료 옵션으로는 구강 재수화 용액 (oral rehydration solutions, ORS), 로페르아미드 (loperamide), 디페녹실레이트, 및 비스무트 서브살리실레이트가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 항-녹내장제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 브리모니딘 (bimonidine)과 같은 α-아드레날린성 작용제; β1-아드레날린성 수용체 길항제; 베탁솔롤 (betaxolol), 레보부놀롤 (levobunolol) 및 티몰롤 (timolol)과 같은 국소 β1-차단제; 아세트아졸아미드 (acetazolamide), 브린졸아 미드 (brinzolamide) 또는 도르졸아미드 (dorzolamide)와 같은 카르보닉 안히드라아제 억제제; 세비멜린 (cevimeline) 및 DMXB-아나바세인 (DMXB-anabaseine)과 같은 콜린성 작용제; 에피네프린 화합물; 필로카르핀 (pilocarpine)과 같은 축동제 (miotics); 및 프로스타글란딘 유사체가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 항지질제 (anti-lipid agent)와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아나세트라핍 (anacetrapib), 달세트라핍 (dalcetrapib), 및 트로세트라핍 (torcetrapib)과 같은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (cholesteryl ester transfer protein (CETPs) 억제제; 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 및 심바스타틴 (simvastatin)과 같은 스타틴; 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 항혈전제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아스피린; 클로피도그렐 (clopidogrel), 프라수그렐 (prasugrel) 및 티클로피딘 (ticlopidine)과 같은 항혈소판제; 헤파린 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 차단제 (angiotensin II type 1 receptor blockers (ARB))로도 공지된 AT1 수용체 길항제와 조합되어 투여된다. 대표적인 ARBs에는 아비테사르탄 (abitesartan), 아질사르탄 (azilsartan) (예를 들어, 아질사르탄 메독소밀 (azilsartan medoxomil)), 벤질로사르탄 (benzyllosartan), 칸데사르탄 (candesartan), 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 엘리사르탄 (elisartan), 엠부사르탄 (embusartan), 에놀타소사르탄 (enoltasosartan), 에프로사르탄 (eprosartan), EXP3174, 폰사르탄 (fonsartan), 포라사르탄 (forasartan), 글리실로사르탄 (glycyllosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 이소테올린 (isoteoline), 로사르탄 (losartan), 메독소밀 (medoxomil), 밀파사르탄 (milfasartan), 올메사르탄 (olmesartan) (예를 들어, 올메사르탄 메독소밀), 오포미사르탄 (opomisartan), 프라토사르탄 (pratosartan), 리피사르탄 (ripisartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 사랄라신 (saralasin), 사르메신 (sarmesin), TAK-591, 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan), 졸라사르탄 (zolasartan), 및 그 조합이 포함된다. 특정 구현예에서, ARB는 아질사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 및 그 조합으로부터 선택된다. 예시적인 염 및/또는 전구 약물은 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄 메실레이트, 로사르탄 포타슘 염, 및 올메사르탄 메독소밀을 포함한다. 전형적으로, ARB는 투여 당 약 4-600 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, 예시적인 일일 투여량은 일 당 20-320 mg 범위이다.
화합물 1은 또한 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 (ARB/NEP) 억제제와 같은 이중-작용제와 조합되어 투여될 수 있으며, 그 예로는 미국 특허 제7,879,896호 및 제8,013,005호 (양자 모두 Allegretti 등)에 서술된 바와 같은 화합물들이 포함되며, 예를 들어 화합물, 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산이 있다.
화합물 1은 또한 Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834에 기재된 다기능 안지오텐신 수용체 차단제와 조합되어 투여될 수도 있다.
일 구현예에서, 화합물 1은 브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어 이카디반트 (icatibant) (HOE-140)와 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 혈관 부종 (angioedema)이나 브라디키닌 수치 상승으로 인한 다른 원치 않는 결과를 예방할 수 있다는 장점이 있다.
일 구현예에서, 화합물 1은 칼슘 채널 차단제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 암로디핀 (amlodipine), 아니파밀 (anipamil), 아라니핀 (aranipine), 바르니디핀 (barnidipine), 벤시클란 (bencyclane), 베니디핀 (benidipine), 베프리딜 (bepridil), 클렌티아젬 (clentiazem), 실니디핀 (cilnidipine), 신나리진 (cinnarizine), 딜티아젬 (diltiazem), 에포니디핀 (efonidipine), 엘고디핀 (elgodipine), 에타페논 (etafenone), 펠로디핀 (felodipine), 펜딜린 (fendiline), 플루나리진 (flunarizine), 갈포파밀 (gallopamil), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 리도플라진 (lidoflazine), 로메리진 (lomerizine), 마니디핀 (manidipine), 미베프라딜 (mibefradil), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 니굴디핀 (niguldipine), 닐루디핀 (niludipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 니발디핀 (nivaldipine), 페르헥실린 (perhexiline), 프레닐아민 (prenylamine), 리오시딘 (ryosidine), 세모티아딜 (semotiadil), 테로딜린 (terodiline), 티아파밀 (tiapamil), 베라파밀 (verapamil), 및 그 조합이 포함된다. 특정 구현예에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 리오시딘, 베라파밀 및 그 조합으로부터 선택된다. 전형적으로, 칼슘 채널 차단제는 투여량 당 약 2-500mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 화합물 1은 TPC-806 및 2-(5-포르밀아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-[{3,4-디옥소-1-페닐-7-(2-피리딜옥시)}-2-헵틸]아세트아미드 (NK3201)와 조합되어 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 이뇨제와 조합되어 투여되고, 그 예로는: 아세트아졸아미드 및 디클로로펜아미드와 같은 카르보닉 안히드라아제 억제제; 아세트아졸아미드 (acetazolamide), 암부시드 (ambuside), 아조세미드 (azosemide), 부메타니드 (bumetanide), 부타졸아미드 (butazolamide), 클로로아미노펜아미드 (chloraminophenamide), 클로펜아미드 (clofenamide), 클로팜아미드 (clopamide), 클로렉솔론 (clorexolone), 디술파미드 (disulfamide), 에톡스졸아미드 (ethoxzolamide), 푸로세미드 (furosemide), 메프루시드 (mefruside), 메타졸아미드 (methazolamide), 피레타니드 (piretanide), 토르세미드 (torsemide), 트리파미드 (tripamide), 및 시파미드 (xipamide)와 같은 술폰아미드 유도체 뿐만 아니라, 에타크리닉 산 (ethacrynic acid) 및 티에닐 산 (tienilic acid), 인다크리논 (indacrinone) 및 퀸카르베이트 (quincarbate)와 같은 다른 페녹시아세트산 화합물과 같은 비-술폰아미드 이뇨제를 포함하는 루프 이뇨제 (loop diuretics); 만니톨과 같은 삼투성 이뇨제; 스피로노락톤 (spironolactone)과 같은 알도스테론 길항제 및 아밀로리드 (amiloride) 및 트리암테렌 (tramterene)과 같은 Na+ 채널 억제제를 포함하는 포타슘-보존 이뇨제; 티아지드 (thiazide) 및 알티아지드 (althiazide), 벤드로플루메티아지드 (bendroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 부티아지드, 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 클로로티아지드, 시클로펜티아지드, 시클로티아지드, 에피티아지드, 에티아지드 (ethiazide), 펜퀴존 (fenquizone), 플루메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드 (indapamide), 메틸클로티아지드, 메티크란 (meticrane), 메톨라존 (metolazone), 파라플루티지드 (paraflutizide), 폴리티아지드, 퀴네타존 (quinethazone), 테클로티아지드 (teclothiazide), 및 트리클로로메티아지드와 같은 티아지드-유사 이뇨제; 및 그 조합이 포함된다. 일 특정 구현예에서, 상기 이뇨제는 아밀로리드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 디클로르펜아미드, 에타크리닉 산, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 메틸클로티아지드, 메톨라존, 토르세미드, 트리암테렌 및 그 조합으로부터 선택된다. 상기 이뇨제는 일 당 약 5-50 mg, 더욱 전형적으로는 6-25 mg을 제공하기에 충분한 양, 통상적 투여량으로는 일 당 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg으로 투여될 것이다.
화합물 1은 또한 엔도텔린 변환 효소 (endothelin converting enzyme, ECE) 억제제와 조합되어 투여될 수 있으며, 그 예로는 포스포르아미돈, CGS 26303 및 그 조합이 포함된다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 엔도텔린 수용체 길항제와 조합되어 투여되며, 그 예로는: 아보센탄 (avosentan), 암브리센탄 (ambrisentan), 아트라센탄 (atrasentan), BQ-123, 클라조센탄 (clazosentan), 다루센탄 (darusentan), 시타젠탄 (sitaxentan), 및 지보텐탄 (zibotentan)과 같은 엔도텔린 A 수용체에 영향을 미치는 선택적 엔도텔린 수용체 길항제; 및 보센탄 (bosentan), 마시텐탄 (macitentan) 및 테조센탄 (tezosentan)과 같이, 엔도텔린 A 및 B에 형향을 미치는 이중 엔도텔린 수용체 길항제가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 스타틴 (statins)으로도 알려진 하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 조합되어 투여된다. 대표적인 스타틴에는 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 및 심바스타틴 (simvastatin)이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 모노아민 재흡수 억제제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아토목세틴 (atomoxetine)과 같은 노르에피네프린 재흡수 억제제, 부프로피온 및 부프로피온 대사물 히드록시 부프로피온, 마프로틸린 (maprotiline), 레복세틴 (reboxetine), 및 빌록사진 (viloxazine); 시탈로프람 (citalopram) 및 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 다폭세틴 (dapoxetine), 에스시탈로프람 (escitalopram) (예를 들어, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴 (fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사물 노르플루옥세틴, 플루복사민 (fluvoxamine) (예를 들어, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴 (paroxetine), 세르트랄린 (sertraline) 및 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린; 비시파딘 (bicifadine), 둘록세틴 (duloxetine), 밀나시프란 (milnacipran), 네파조돈 (nefazodone), 및 벤라팍신 (venlafaxine)과 같은 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs); 및 그 조합이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 근육 이완제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 카리소프로돌 (carisoprodol), 클로르족사존 (chlorzoxazone), 시클로벤자프린 (cyclobenzaprine), 디플루니살 (diflunisal), 메탁살론 (metaxalone), 메토카르바몰 (methocarbamol), 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 또는 유사체와 조합되어 투여되며, 그 예로는: 카르페리티드 (carperitide), CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, 네시리티드 (nesiritide), PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), 울라리티드 (ularitide), 센데리티드 (cenderitide) 및 Ogawa et al (2004) J.Biol.Chem. 279:28625-31에 서술된 화합물들이 포함된다. 이들 화합물은 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 수용체-A (NPR-A) 작용제라고도 불린다. 다른 구현예에서, 화합물 1은 SC-46542, cANF (4-23) 및 AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52)과 같은 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 제거 수용체 (NPR-C) 작용제와 조합되어 투여된다. 예를 들어, AP-811은 NEP 억제제인 티오르판 (thiorphan) (Wegner (1995) Clin . Exper . Hypert . 17:861-876)과 조합되었을 때 시너지 효과를 나타내었다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 네프릴리신 (NEP) 억제제와 조합되어 투여되며, 그 예로는: AHU-377; 칸독사트릴 (candoxatril); 칸독사트릴라트 (candoxatrilat); 덱세카도트릴 (dexecadotril) ((+)-N-[2(R)-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]글리신 벤질 에스테르); CGS-24128 (3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-24592 ((S)-3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-25155 (N-[9(R)-(아세틸티오메틸)-10-옥소-1-아자시클로데칸-2(S)-일카르보닐]-4(R)-히드록시-L-프롤린 벤질 에스테르); Hepworth 등의 WO 2006/027680에 기재된 3-(1-카르바모일시클로헥실)프로피온산 유도체 (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-벤질-3-(N-히드록시카르바모일)프로피오닐-L-이소류실-L-류신); 에카도트릴 (ecadotril); 포스포르아미돈; 레트로니오르판 (retrothiorphan); RU-42827 (2-(메르캅토메틸)-N-(4-피리디닐)벤젠프로피온아미드); RU-44004 (N-(4-모르폴리닐)-3-페닐-2-(술파닐메틸)프로피온아미드); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-카르복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐]-β-알라닌) 및 그 전구 약물 SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-β-알라닌); 시알로르핀 (sialorphin); SCH-42495 (N-[2(S)-(아세틸술파닐메틸)-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-L-메티오닌 에틸 에스테르); 스피노르핀 (spinorphin); SQ-28132 (N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]류신); SQ-28603 (N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); SQ-29072 (7-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헵탄산); 티오르판 및 그 전구 약물 라세카도트릴 (racecadotril); UK-69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산); UK-447,841 (2-{1-[3-(4-클로로페닐)프로필카르바모일]-시클로펜틸메틸}-4-메톡시부티르산); UK-505,749 ((R)-2-메틸-3-{1-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)프로필카르바모일]시클로펜틸}프로피온산); 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 및 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (WO 2007/056546); 다글루트릴 (daglutril), Khder 등에 의한 WO 2007/106708에 서술된 [(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산] (Novartis AG); 및 그 조합이 포함된다. 특정 구현예에서, NEP 억제제는 AHU-377, 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, CGS-24128, 포스포르아미돈, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, 티오르판 및 그 조합으로부터 선택된다. 특정 구현 예에서, NEP 억제제는 다글루트릴 또는 CGS-26303 ([N-[2-(비페닐-4-일)-1(S)-(1H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]메틸포스폰산)이며, 이들은 엔도텔린 변환 효소 (ECE) 및 NEP의 억제제로서 활성을 갖는다. 다른 이중 작용 ECE/NEP 화합물도 사용될 수 있다. NEP 억제제는 일 당 약 20-800 mg, 전형적인 일일 투여량으로 일 당 50-700 mg, 더욱 보편적으로는 일 당 100-600 또는 100-300 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 화합물 1은 니트릭 옥시드 공여체와 조합되어 투여되며, 그 예로는: 니코란딜 (nicorandil); 펜타에리스리톨 테트라니트레이트 (pentaerythritol tetranitrate)와 같은 유기 니트레이트; 및 린시도민 (linsidomine) 및 몰시도민 (molsidomine)과 같은 신도니민 (sydnonimines)이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)와 조합되어 투여되며, 그 예로는: 아세메타신 (acemetacin), 아세틸 살리실산, 알클로페낙 (alclofenac), 알미노프로펜 (alminoprofen), 암페낙 (amfenac), 아미프릴로오스 (amiprilose), 알록시프린 (aloxiprin), 아니롤락 (anirolac), 아파존 (apazone), 아자프로파존 (azapropazone), 베노릴레이트 (benorilate), 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 베즈피페릴론 (bezpiperylon), 브로페라몰 (broperamole), 부클록식산 (bucloxic acid), 카르프로펜 (carprofen), 클라다낙 (clidanac), 디클로페낙 (diclofenac), 디플루니살 (diflunisal), 디프탈론 (diftalone), 에놀리캄 (enolicam), 에토돌락 (etodolac), 에토리콕십 (etoricoxib), 펜부펜 (fenbufen), 펜클로페낙 (fenclofenac), 펜클로직산 (fenclozic acid), 페노프로펜 (fenoprofen), 펜티아작 (fentiazac), 페프라존 (feprazone), 플루페나믹산 (flufenamic acid), 플루페니살 (flufenisal), 플루프로펜 (fluprofen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 푸로페낙 (furofenac), 이부페낙 (ibufenac), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 인도프로펜 (indoprofen), 이속세팍 (isoxepac), 이속시캄 (isoxicam), 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락 (ketorolac), 로페미졸 (lofemizole), 로르녹시캄 (lornoxicam), 메클로페나메이트 (meclofenamate), 메클로페나믹산 (meclofenamic acid), 메페나믹산 (mefenamic acid), 멜록시캄 (meloxicam), 메살라민 (mesalamine), 미로프로펜 (miroprofen), 모페부타존 (mofebutazone), 나부메톤 (nabumetone), 나프록센 (naproxen), 니플루믹산 (niflumic acid), 옥사프로진 (oxaprozin), 옥스피낙 (oxpinac), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 페닐부타존 (phenylbutazone), 피록시캄 (piroxicam), 피르프로펜 (pirprofen), 프라노프로펜 (pranoprofen), 살살레이트 (salsalate), 수독시캄 (sudoxicam), 술파살라진 (sulfasalazine), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 테녹시캄 (tenoxicam), 티오피낙 (tiopinac), 티아프로페닉산 (tiaprofenic acid), 티옥사프로펜 (tioxaprofen), 톨페나믹산 (tolfenamic acid), 톨메틴 (tolmetin), 트리플루미데이트 (triflumidate), 지도메타신 (zidometacin), 조메피락 (zomepirac), 및 그 조합이 포함된다. 특정 구현예에서, NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄 및 그 조합으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 N-메틸 d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아만타딘 (amantadine), 덱스트로메토르판 (dextromethorphan), 덱스트로프로폭시펜 (dextropropoxyphene), 케타민 (ketamine), 케토베미돈 (ketobemidone), 메만틴 (memantine), 메타돈 (methadone) 등이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 오피오이드 수용체 작용제 (오피오이드 진통제라고도 불리움)와 조합되어 투여된다. 대표적인 오피오이드 수용체 작용제에는: 부프레노르핀 (buprenorphine), 부토르파놀 (butorphanol), 코데인 (codeine), 디히드로코데인 (dihydrocodeine), 펜타닐 (fentanyl), 히드로코돈 (hydrocodone), 히드로모르폰 (hydromorphone), 레발로르판 (levallorphan), 레보르파놀 (levorphanol), 메페리딘 (meperidine), 메타돈 (methadone), 모르핀 (morphine), 날부핀 (nalbuphine), 날메펜 (nalmefene), 날로르핀 (nalorphine), 날록손 (naloxone), 날트렉손 (naltrexone), 날로르핀 (nalorphine), 옥시코돈 (oxycodone), 옥시모르폰 (oxymorphone), 펜타조신 (pentazocine), 프로폭시펜 (propoxyphene), 트라마돌 (tramadol), 및 그 조합이 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 오피오이드 수용체 작용제는 코데인, 디히디로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 그 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 포스포디에스테라아제 (PDE) 억제제, 특히 PDE-V 억제제와 조합되어 투여된다. 대표적인 PDE-V 억제제로는 아바나필 (avanafil), 로데나필 (lodenafil), 미로데나필 (mirodenafil), 실데나필 (sildenafil) (Revatio®), 타달라필 (tadalafil) (Adcirca®), 바르데나필 (vardenafil) (Levitra®), 및 우데나필 (udenafil)이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 프로스타글란딘 유사체 (프로스타노이드 (prostanoids) 또는 프로스타시클린 유사체로도 지칭됨)와 조합되어 투여된다. 대표적인 프로스타글란딘 유사체로는 베라프로스트 소듐 (beraprost sodium), 비마토프로스트 (bimatoprost), 에포프로스테놀 (epoprostenol), 일로프로스트 (iloprost), 라타노프로스트 (latanoprost), 타플루프로스트 (tafluprost), 트라보프로스트 (travoprost) 및 트레프로스트닐 (treprostinil)이 포함되며, 특히 비마프로스트, 라타노프로스트 및 타플루프로스트가 관심 대상이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 프로스타글란딘 수용체 작용제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트 등이 포함된다.
화합물 1은 레닌 억제제와 조합되어 투여될 수도 있으며, 그 예로는 알리스키렌 (aliskiren), 에날키렌 (enalkiren), 레미키렌 (remikiren) 및 그 조합이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 조합되어 투여되며, 그 예로는: 시탈로프람 (citalopram) 및 시탈로프람 대사물 데스메틸-시탈로프람, 다폭세틴 (dapoxetine), 에스시탈로프람 (escitalopram) (예를 들어, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴 (fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사물 노르플루옥세틴, 플루복사민 (fluvoxamine) (예를 들어, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴 (paroxetine), 세르트랄린 (sertraline) 및 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린, 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 5-HT1D 세로토닌 수용체 작용제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 알모트립탄 (almotriptan), 아비트립탄 (avitriptan), 엘레트립탄 (eletriptan), 프로보트립탄 (frovatriptan), 나라트립탄 (naratriptan), 리자트립탄 (rizatriptan), 수마트립탄 (sumatriptan), 및 졸미트립탄 (zolmitriptan)과 같은 트립탄이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 소듐 채널 차단제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 카르바마제핀 (carbamazepine), 포스페니토인 (fosphenytoin), 라모트리긴 (lamotrigine), 리도카인 (lidocaine), 멕실레틴 (mexiletine), 옥스카르브아제핀 (oxcarbazepine), 페니토인 (phenytoin), 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 가용성 구아닐레이트 시칼라아제 촉진제 또는 활성화제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아타시구아트 (ataciguat), 리오시구아트 (riociguat) 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 트리시클릭 항우울증제 (tricyclic antidepressant (TCA))와 조합되어 투여되며, 그 예로는 아미트립틸린 (amitriptyline), 아미트립틸리녹시드 (amitriptylinoxide), 부트립틸린 (butriptyline), 클로미프라민 (clomipramine), 데멕십틸린 (demexiptiline), 데시프라민 (desipramine), 디벤제핀 (dibenzepin), 디메타크린 (dimetacrine), 도술레핀 (dosulepin), 독세핀 (doxepin), 이미프라민 (imipramine), 이미프라미녹시드 (imipraminoxide), 로페프라민 (lofepramine), 멜리트라센 (melitracen), 메타프라민 (metapramine), 니트록사제핀 (nitroxazepine), 노르트립틸린 (nortriptyline), 녹십틸린 (noxiptiline), 피포페진 (pipofezine), 프로피제핀 (propizepine), 프로트립틸린 (protriptyline), 퀴누프라민 (quinupramine), 및 그 조합이 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 1은 바소프레신 수용체 길항제와 조합되어 투여되며, 그 예로는 코니밥탄 (conivaptan) 및 톨밥탄 (tolvaptan)이 포함된다.
조합된 2차 치료제는 또한 본 발명의 화합물과의 추가적인 조합 치료법에서도 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이뇨제 및 ARB, 또는 칼슘 채널 차단제 및 ARB, 또는 이뇨제 및 ACE 억제제, 또는 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 조합될 수 있다. 특정 예는, ACE 억제제 에날라프릴 (말레에이트 염의 형태) 및 이뇨제 히드로클로로티아지드 (이는 상표명 Vaseretic®로 판매)의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제 암로디핀 (베실레이트 염의 형태) 및 ARB 올메사르탄 (메독소밀 전구 약물 형태)의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제 및 스타틴의 조합을 포함하며, 이들 모두는 화합물 1과 함께 사용될 수 있다. α2-아드레날린성 수용체 작용제 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은 다른 치료제들도 조합 치료법에 유용할 수 있다. 예시적인 α2-아드레날린성 수용체 작용제로는 클로니딘 (clonidine), 덱스메데토미딘 (dexmedetomidine), 및 구안파신 (guanfacine)이 포함된다.
하기 제형은 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.
경구 투여를 위한 예시적인 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물 (50 g), 분무-건조된 락토오스 440 g 및 마그네슘 스테아레이트 10 g을 철저하게 블렌딩한다. 이어서, 생성된 조성물을 경질 젤라틴 캡슐 (조성물 당 500 mg의 캡슐)에 로딩한다. 대안으로서, 화합물 1 (20mg)을 전분 (89 mg), 미세결정질 셀룰로오스 (89 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (2 mg)와 철저하게 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐 (1 캡슐 당 200 mg의 조성물)에 로딩한다.
대안으로서, 화합물 1 (30 g), 2차 제제 (20 g), 440 g 분무-건조된 락토오스 및 10 g 마그네슘 스테아레이트를 철저하게 블렌딩하고, 전술한 바와 같이 가공한다.
경구 투여를 위한 예시적인 젤라틴 캡슐 제제
화합물 1 (100 mg)을 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (50 mg) 및 전분 분말 (250 mg)과 철저하게 블렌딩한다. 그 다음 혼합물을 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 조성물 400 mg)에 로딩한다. 대안으로서, 화합물 1 (70mg) 및 2차 제제 (30 mg)를폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (50 mg) 및 전분 분말 (250 mg)과 철저하게 블렌딩하고, 얻어진 혼합물을 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 조성물 400 mg) 내로 로딩한다.
대안으로서, 화합물 1 (40 mg)을 미세결정질 셀룰로스 (Avicel PH 103; 259.2 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.8mg)와 철저하게 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 젤라틴 캡슐 (크기 # 1, 백색, 불투명) (캡슐 당 조성물 300mg)에 로딩한다.
경구 투여를 위한 예시적인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 ( HPMC ) 캡슐
화합물 1 (50 mg 또는 100 mg)을 HPMC 캡슐 내로 직접 로딩한다.
경구 투여를 위한 예시적인 정제 제형
화합물 1 (10 mg), 전분 (45 mg) 및 미세결정질 셀룰로오스 (35 mg)를 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 철저하게 혼합한다. 이렇게 제조된 과립을 50-60 ℃에서 건조시키고 16호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 폴리비닐피롤리돈 (멸균 수 중 10% 용액으로서 4 mg)의 용액을 소듐 카르복시메틸 전분 (4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.5 mg) 및 탈크 (1 mg)와 혼합한 다음, 이러한 혼합물을 16호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가한다. 혼합 후에, 혼합물을 정제 기계 상에서 압축하여 100 mg의 정제를 얻는다.
대안으로서, 화합물 1 (250mg)을 미세결정질 셀룰로오스 (400mg), 실리콘 디옥시드 흄 (10 mg) 및 스테아릭산 (5 mg)과 철저하게 블렌딩한다. 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다 (정제 당 조성물 665mg).
대안으로서, 화합물 1 (400mg)을 옥수수 전분 (50 mg), 크로스카르멜로스 소듐 (25 mg), 락토오스 (120 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)와 철저하게 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 압축하여 단일-스코어드 정제 (정제 당 조성물 600 mg)를 형성한다.
대안으로서, 화합물 1 (100 mg)을 옥수수 전분 (100 mg)과 젤라틴 (20 mg)의 수용액으로 철저하게 블렌딩한다. 혼합물을 건조시키고 미세 분말로 분쇄한다. 미세결정질 셀룰로오스 (50 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)을 젤라틴 제형과 혼합하고, 과립화시키고, 생성된 혼합물을 압축하여 정제 (정제 당 본 발명의 화합물 100 mg)를 형성한다.
경구 투여를 위한 예시적인 현탁 제형
하기 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL 당 화합물 1을 100 mg 함유하는 현탁액을 형성한다:
Figure pct00003
경구 투여를 위한 예시적인 액체 제형
적합한 액체 제형은 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 완충 용액과 같은 카르복실산계 완충액을 갖는 것이다. 예를 들어, 화합물 1 (DMSO와 미리 혼합될 수 있음)을 100 mM 암모늄 시트레이트 완충액과 블렌딩하고 pH를 pH 5로 조정하거나, 또는 100 mM 시트르산 용액과 블렌딩하고 pH를 pH 2로 조정한다. 이러한 용액은 또한 시클로덱스트린과 같은 가용화 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 상기 용액은 10 중량%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
다른 적합한 제형은 5% NaHCO3 용액을 포함하며, 시클로덱스트린을 포함하거나 포함하지 않는다.
주입에 의한 투여를 위한 예시적인 비경구 IV 제형
화합물 1 (0.2g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 완충액 (2.0 mL)과 혼합한다. 필요에 따라, 결과물 용액의 pH를 0.5 N 수성 히드로클로릭산 또는 0.5 N 수성 소듐 히드록시드를 사용하여 pH 4로 조정한 후, 주사를 위해서 충분한 물을 가하여 총 부피를 20 mL로 한다. 이어서, 혼합물을 멸균 필터 (0.22 미크론)를 통해 여과하여 주사 투여에 적합한 멸균 용액을 제공한다.
하기 제형은 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.
제형예 A
주사 가능한 용액을 제조하기에 적합한 동결 용액은 다음과 같이 제조된다 :
성분 함량
활성 화합물 1 또는 1' 10 내지 1000 mg
부형제 (예를 들어, 덱스트로스) 0 내지 50 g
주사 용액용 물 10 내지 100 mL
대표적인 절차: 부형제를, 만약 존재한다면, 약 80%의 주사용 물에 용해시키고, 활성 화합물 1 또는 1'를 첨가하여 용해시킨다. pH를 1M 소듐 히드록시드로 3 내지 4.5로 조정하고, 부피를 주사용 물로 최종 부피의 95%로 조정한다. 필요한 경우 pH를 확인하고, 부피를 주사용 물로 최종 부피로 조정한다. 이어서, 제형을 0.22 미크론 필터를 통해 멸균 여과하고, 무균 조건 하에서 멸균 바이알에 넣는다. 바이알은 캡핑하고, 라벨을 부착하여 냉동 보관한다.
제형예 B
주사 가능한 용액을 제조하기에 적합한 동결건조된 분말 또는 결정질 고체는 다음과 같이 제조된다:
성분 함량
활성 화합물 1 또는 1' 10 내지 1000 mg
부형제 (예를 들어, 만니톨 및/또는 수크로오스) 0 내지 50 g
완충제 (예를 들어, 시트레이트) 0 내지 500 mg
주사용 물 10 내지 100 mL
대표적인 절차: 부형제 및/또는 완충제를, 만약 존재한다면, 약 60%의 주사용 물에 용해시킨다. 활성 화합물 1 또는 1'를 첨가하고 용해시키고, pH를 1M 소듐 히드록시드로 3 내지 4.5로 조정하고 부피를 주사용 물로 최종 부피의 95%로 조정한다. 필요한 경우 pH를 확인하고 조절하고 부피를 주입용 물로 최종 부피로 조정한다. 이어서, 제형을 0.22 미크론 필터를 통해 멸균 여과하고 무균 조건 하에서 멸균 바이알에 넣는다. 이어서, 제형을 적절한 동결건조 사이클을 사용하여 동결-건조시킨다. 바이알은 (선택적으로 부분 진공 또는 건조 질소 하에서) 캡핑하고, 라벨을 부착하여 냉장 보관한다.
제형예 C
환자에게 정맥 내 투여를 위한 주사 가능한 용액을 하기의 제형예 B로부터 제조한다:
대표적인 절차: 제형예 B의 동결건조된 분말 (예를 들어, 10 내지 1000 mg의 활성 화합물 1 또는 1'를 함유함)을 20 mL의 멸균수로 재구성하고, 생성된 용액을 80 ml의 멸균 식염수로 100 mL 주입 백 (infusion bag) 중에서 추가로 희석한다. 희석된 용액을 30 내지 120 분에 걸쳐서 환자에게 정맥 내 투여한다.
흡입에 의한 투여를위한 예시적인 조성물
화합물 1 (0.2 mg)을 미분화시킨 (micronized) 다음 락토오스 (25mg)와 혼합한다. 이어서, 이러한 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 넣는다. 카트리지의 내용물은, 예를 들어 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.
대안으로서, 미분화된 화합물 1 (10 g)을 레시틴 (0.2 g)을 탈염수 (200 mL) 중에 용해시켜 제조한 용액 중에 분산시킨다. 생성된 현탁액을 분무 건조시킨 후 미분화하여 약 1.5㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화된 조성물을 형성한다. 이어서, 미분화된 조성물을 가압 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 계량-투여 흡입기 카트리지 내로, 흡입기에 의해서 투여되는 경우 투여 당 본 발명의 화합물을 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 제공하기에 충분한 양으로 로딩한다.
대안으로서, 화합물 1 (25 mg)을 시트레이트 완충 (pH 5) 등장 식염수 (125 mL) 중에 용해시킨다. 화합물이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고 초음파 처리한다. 1 N NaOH 수용액을 천천히 가함으로써, 필요에 따라서 용액의 pH를 확인하고 pH 5로 조정한다. 네뷸라이저 장치를 사용하여 상기 용액을, 투여 당 약 10 μg 내지 약 500μg의 화합물 1을 제공하도록 투여한다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 특정 구현예는 구체적으로 지시되지 않는 한, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
하기 약어는 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 가지며, 본 명세서에서 사용되고 정의되지 않은 다른 약어는 표준의 일반적으로 받아 들여지는 의미를 갖는다.
BOC t-부톡시카르보닐 (-C(O)OC(CH3)3)
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로리드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN 아세토니트릴
NaHMDS 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
Pd(dppf)2Cl2 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로리드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PE 페트로륨 에테르
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA 트리플루오로 아세트산
THF 테트라히드로푸란
별도의 언급이 없는 한, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질을 상업적 공급자 (예를 들어, Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등)로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
달리 명시하지 않는 한, 반응은 질소 분위기 하에서 수행하였다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 (TLC), 분석급 고성능 액체 크로마토그래피 (anal. HPLC), 및 질량 분광법에 의해 모니터링하였으며, 이들의 세부 사항은 특정 실시예에서 주어진다. 일반적으로 분석급 HPLC에 사용된 용매는 하기와 같다: 용매 A는 98% H2O/2% MeCN/1.0 mL/L TFA였다; 용매 B는 90% MeCN/10% H2O/1.0 mL/L TFA였다.
반응은 예를 들어 각각의 제조에 구체적으로 서술된 바와 같이 수행되었다; 보편적으로 반응 혼합물은 추출 및 다른 정제 방법, 예컨대 온도-, 및 용매-의존적 결정화 및 침전에 의해 정제되었다. 또한, 반응 혼합물은, 통상적으로 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 컬럼 패킹 및 통상적인 용리액을 사용하여, 제조급 HPLC에 의해서 일상적으로 정제되었다. 반응 진행은 전형적으로 액체 크로마토그래피 질량 분광법 (LCMS)에 의해 측정하였다. 이성질체의 특성화는 Nuclear Overhauser effect spectroscopy (NOE)에 의해 수행하였다. 반응 생성물의 특성화는 질량 및 1H-NMR 분광법에 의해 일상적으로 수행하였다. NMR 측정을 위해, 샘플을 중수소화된 용매 (CD3OD, CDCl3 또는 DMSO-d 6)에 용해시키고, 표준 관찰 조건 하에서 Varian Gemini 2000 장치 (400 MHz)로 1H-NMR 스펙트럼을 수득하였다. 화합물의 질량 분광 확인은 전형적으로 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 장비 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 장비를 구비한 전자 분사 이온화 방법 (electrospray ionization method (ESMS))을 사용하여 수행하였다.
측정 기술
분말 X-선 회절
분말 X-선 회절 분석은 Bruker D8-Advance X-선 회절계를 사용하여 수행하였다. X-선 소스는 40 kV의 출력 전압과 40 mA의 전류를 갖는 Cu-Kα 방사선이었다. 상기 장비는 Bragg-Brentano 기하학에서 작동되었으며, Goebel Mirrors를 사용하여 평행 X-선 빔을 얻었다. 빔 중 모든 디버전스 (divergence)는 소스 및 검출기에서 소스 및 Soller 슬릿 (2.5)에서 0.2° 수직 디버전스 슬릿에 의해 제한되었다. 측정을 위해 소량의 분말 (5-25 mg)을 제로-배경 실리콘 샘플-홀더에 천천히 가압하여 부드러운 표면을 형성하고 X-선 노출을 가하였다. 샘플을 2θ에서 2°내지 35°의 커플링된 θ-2θ 모드에서, 0.02°의 스텝 크기 및 0.3초의 스캔 속도로 스캐닝하였다. 데이터 수집은 Bruker DiffracSuite 소프트웨어로 제어하고, Jade 소프트웨어 (버전 7.5.1)로 분석하였다. 계기는 코룬덤 표준 (corundum standard)으로 ± 0.02 ° 2θ 각도 내에서 보정하였다.
데이터 수집에 사용된 Bragg-Brentano 기하학은 선호 배향 (preferred orientation) 경향이 있다는 점을 명심해야 한다. 이러한 조건 하에서, 회절 피크들의 상대적 강도는, 구체 입자들의 이상적 분배 또는 단일 결정 데이터로부터 시뮬레이션된 회절 패턴으로부터 얻어지는 진정한 상대 강도를 대표하지 않을 수도 있다. 또한, 광범위한 선호 배향으로 인해서 일부 회절 패턴들 중에서 일부 피크들은 관찰되지 않을 수도 있다.
시차 주사 열량계
DSC 측정은 Thermal Analyst 컨트롤러가 장착된 TA Instruments Model Q-100 모듈을 사용하여 수행되었다. TA Instruments Universal Analysis 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 샘플을 뚜껑을 덮은 알루미늄 팬에 정확하게 칭량하였다. 5 ℃에서 5 분 등온 평형 기간 후, 0 ℃로부터 200 ℃까지 10 ℃/min의 선형 가열 램프를 사용하여 시료를 가열하였다.
열 중량 분석
열 중량 측정은 고해상도 능력을 갖춘 TA Instruments Model Q-500 모듈을 사용하여 수행되었다. TA Instruments Thermal Analyst 컨트롤러를 사용하여 데이터를 수집하고, TA Instruments Universal Analysis 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 칭량된 샘플을 백금 팬 상에 놓고, 주위 온도로부터 200 ℃까지 10 ℃/min의 가열 속도로 스캔하였다. 균형 및 노 챔버를 사용 도중에 질소 흐름으로 퍼지하였다.
편광 현미경
편광 현미경 (PLM) 연구를 위해서, 교차 편광된 광 필터를 구비한 광학 현미경 (Olympus BX51) 하에서 샘플을 검사하였다. PaxIt Imaging Software (버전 6.4)에 의해서 제어되는 PaxCam 카메라로 이미지를 수집하였다. 침지 매질 (immersion medium)로서 경질 미네랄 오일을 갖는 유리 슬라이드 상에서 샘플을 제조하였다. 입자의 크기에 따라서, 4배, 10배 또는 20배 대물 렌즈가 확대를 위해서 사용되었다.
동적 수분 흡착 평가
DMS 측정은 VTI 대기 마이크로 저울, SGA-100 시스템 (VTI Corp., Hialeah, FL 33016)을 사용하여 수행되었다. 칭량된 샘플을 사용하였으며, 습도는 분석 시작시 가능한 가장 낮은 값 (상대 습도 0 %에 가까움)이었다. DMS 분석은 5-90%의 전체 습도 범위에 걸쳐서 5% 상대 습도/단계의 스캔 속도로 구성되었다. DMS 운전은 25 ℃에서 등온적으로 수행되었다.
합성 절차 및 비교예
하기 화합물을 합성하고 NEP 효소 억제 활성에 대해 평가하였다:
Figure pct00004
제조예 1: (2R, 4R) -4-아미노-5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드 록시펜타노익산 에틸 에스테르 (화합물 7)
Figure pct00005
1,4-디옥산 (500 mL) 중 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (25 g, 70.6 mmol)의 용액에, 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 (24.6 g, 141 mmol), Pd(PPh3)4 (4.1 g, 3.5 mmol) 및 물 (90 mL) 중의 K2CO3 (17.8 g, 141 mmol) 용액을, 질소 하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl (300 mL)로 세척하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2 (22.7 g)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 829.2 [2M+Na+].
DCM (100 mL) 중 화합물 2 (4.9 g, 12.1 mol)의 용액에, TFA (4.5 mL, 60.7 mmol)를, 질소 하 0 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL x3), 물 (100 mL × 2), 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 조 화합물 3을 수득하였다. LC-MS: 304 [M+H]+.
Figure pct00006
THF (200 mL) 중 NaH (2.4 g, 695 mmol)의 용액에, THF (50 mL) 중 화합물 3 (8.5 g, 278 mmol)의 용액을, 질소 하 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 피발로일 클로리드 (5 g, 41.7 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 9.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (250 mL)로 켄칭시키고 (quenched), EtOAc (400 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4 (18 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 388 [M+H+].
THF (200 mL) 중 화합물 4 (9 g, 23.2 mmol)의 용액에, NaHMDS (20.9 mL, 41.8 mmol)를, 질소 하 -78 ℃에서 적가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 (+)-(8,8-디클로로감포릴술포닐)옥사지리딘 (10.4 g, 34.8 mmol)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (400 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1M 수성 HCl (400 mL), 포화 수성 NaHCO3 (400 mL), 및 포화 수성 NaCl (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5 (8.8 g)를 백색 반-고체로서 수득하였다. LC-MS: 426.1 [M+Na+].
Figure pct00007
EtOH (12 mL) 중 화합물 5 (8.8 g, 21.8 mmol)의 용액을 농축 HCl (200 mL)에 첨가하고, 100 ℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O (100 mL)로 세척함으로써 정제하여 화합물 6 (7.5 g)을 고체 HCl 염으로서 수득하였다. LC-MS: 338 [M+H+].
Figure pct00008
1:1 EtOH/HCl (100 mL) 중 화합물 6 (7.5 g, 20.1 mmol)의 용액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 Et2O (200 mL)로 세척함으로써 정제하여 화합물 7 (6.5 g)을 백색 고체 HCl 염으로서 수득하였다. LC-MS: 366.1 [M+H+].
실시예 1: (2R, 4R)-5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (화합물 1 )
Figure pct00009
5-메틸옥사졸-2-카르복실산 (182 mg, 1.4 mmol) 및 HATU (546 mg, 1.4 mmol)를 DMF (3mL)와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 7 (500 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (716 μL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이 시점에서 LC / MS는 완료를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 통상의 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 20 내지 95%)로 정제하여 고체 (590 mg, 1.2 mmol)를 수득하고, 이를 건조 EtOH (5 mL) 및 건조 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 물 중의 1N LiOH 용액 (9.9 mL, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LC/MS가 완료를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1 (490 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. C22H20ClFN2O5에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 447.10; 측정치 447.2.
결정질 비-용매화물 ( 2R,4R )-5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산 (화합물 1')
Figure pct00010
화합물 7 (HCl; 190.0g, 472 mmol)을 DMF (2L)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 5-메틸옥사졸-2-카르복실레이트 (73.9 g, 496 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (124 mL, 708 mmol)를 한 번에 첨가하였다. PyBOP (320 g, 614 mmol)을, 내부 온도를 10 ℃ (최대 6.5 ℃) 이하로 유지하면서 20분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을, 반응을 모니터링하면서, 0 ℃에서 1 시간 동안, 이어서 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. > 99 % 전환율에서, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반 하였다. EtOAc (6L) 및 물 (5L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 0.5M HCl (5 L), 5% 수성 NaHCO3 용액 (5 L) 및 5% 포화 수성 NaCl 용액 (5 L)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 실온에서 24 시간 동안 건조시킨 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. THF (500 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 농축하여 화합물 8을 두꺼운 오일로서 수득하였다.
Figure pct00011
조 화합물 8 (224 g, 472 mmol)을 THF (2 L) 중에 용해시켰다. 물 (400 mL) 중에 용해된 LiOH 모노수화물 (39.6 g, 944 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을, 반응을 모니터링하면서, 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에 완전한 변환이 관찰되었다. 이어서 1M 수성 HCl (1180 mL, 1180 mmol)로 반응을 켄칭시켰다. EtOAc (2 L) 및 포화 수성 NaCl (2 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 10% 수성 NaCl 용액 (3 L)으로 세척하고 밤새 Na2SO4 (500g) 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 생성된 오일에 EtOAc (2 L)를 첨가하고 부피를 약 500 mL로 감소시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하여 두껍고 교반이 어려운 슬러리 (10 분 내에 전개)를 수득하였다. 헥산 (500 mL)을 천천히 (10 분에 걸쳐) 첨가하고, 생성된 자유-유동 슬러리를 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 여과 및 건조시켜 고체로서 화합물 1' (170g; 99.2% 순수 물질)을 수득하였다. 이러한 생성물은 본원에 기술된 바와 같이 PXRD, DSC 및 열 중량 측정법에 의해 분석되었으며, 비-용매화된 결정성 물질로 결정되었다. 이러한 데이터는 도 1-3에 제시되어 있다.
실시예 2: ( 2R,4R ) -5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(3-메톡시이속사졸-5-카르보닐)아미노]펜타노익산 (비교 화합물 C2)
Figure pct00012
DMF (2 mL) 중 3-메톡시이속사졸-5-카르복실산 (74.7 mg, 522 μmol), 화합물 7 (175 mg, 435 μmol) 및 HATU (248 mg, 653 μmol)의 용액에, DIPEA (227 μL, 1.3 mmol) (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이 시점에서 LC/MS는 완료를 나타내었다. 5.0 M 수성 LiOH (696 μL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 농축 HCl (~0.4 mL)을 첨가하고, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (0.05 % TFA를 함유한 물 중 30-90% MeCN)에 의해 정제하여 비교 화합물 C2 (132 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C22H20ClFN2O6에 대한 계산치, 463.10; 측정치 463.2.
비교 화합물 C2는 Gendron 등의 미국 특허 제8,586,536호의 실시예 19-9에 기재되어 있다.
제조예 2: ( 2R,4S ) -4-아미노-5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 메틸 펜타노익산 에틸 에스테르 (화합물 11)
Figure pct00013
디옥산 (900 mL) 및 물 (300 mL) 중의 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (90 g, 254 mmol), 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 (48.7 g, 279.4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (5.6 g, 7.6 mmol), KF (29.5 g, 508 mmol)를, 질소 하 실온에서 조합하였다. 생성된 용액을 85 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반 하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (500 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl (500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EtOAc=6:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 2 (96 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 348[(M-56)++1].
무수 DCM (200 mL) 중 화합물 2 (20 g, 49.5 mmol)의 용액에, 질소 하 0 ℃에서 TFA (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (200 mL×3) 및 포화 수성 NaCl (200 mL×2)로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 화합물 3 (14 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 304 [(M++1)], m/z = 607 [(2M++1)].
Figure pct00014
무수 THF (150 mL) 중 화합물 3 (14 g, 46 mmol)의 용액에, 질소 하 -78 ℃에서 헥산 (21 mL, 52.9 mmol) 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 피발로일클로리드 (7.2 g, 59.8 mmol)를 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반 하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (200 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=50:1)로 정제하여 화합물 4 (14.6 g)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 388[(M++1)].
톨루엔 (200 mL) 중 화합물 4 (14.6 g, 37.4 mmol)의 용액에, 질소 하 -78 ℃에서 KHMDS (82 mL, 41.1 mmol)를 적가하였다. -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, Me2SO4 (4.3 mL, 44.9 mmol)를 적가하였다. -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (PE/EtOAc=100:1)로 정제하여 화합물 9 (3.4 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 402[(M++1)].
Figure pct00015
농축 HCl (50 mL) 중 화합물 9 (3.4 g, 8.5 mmol)의 용액을 2일 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 세척함으로써 정제하여 화합물 10 (2.2 g)을 회백색 고체 HCl 염으로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 336[(M++1)].
Figure pct00016
EtOH (15 mL) 중 4 M HCl 중의 화합물 10 (2.2 g, 5.9 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류 물을 EtOAc (20 mL)로 세척함으로써 정제하여 화합물 11 (2.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 364[(M++1)] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.61-7.52 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 13.5, 5.5Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.37 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 5.1Hz, 1H), 2.90-2.67 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 14.0,9.3,4.8Hz, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 6H).
실시예 3: (2R, 4S) -5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-4-[(2- 에틸옥사졸 -5-카르보닐)아미노]-2-메틸펜타노익산 (비교 화합물 C3 )
Figure pct00017
DMF (2.0 mL) 중 2-에틸옥사졸-5-카르복실산 (67.9 mg, 481 μmol), 화합물 11 (175 mg, 437 μmol) 및 HATU (249 mg, 656 μmol)의 용액에 DIPEA (228 μL, 1.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 5.0 M 수성 LiOH (699 μL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 산성이 될 때까지 농축 HCl (~0.5 mL)을 첨가하고, 조 혼합물을 예비 HPLC (0.05 % TFA를 함유한 물 중 20-80 % MeCN)에 의해 정제하여 비교 화합물 C3 (170 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H24ClFN2O4에 대한 계산치, 459.14; 측정치 459.05.
비교 화합물 C3은 Coppola 등의 미국 특허 제8,263,629호의 실시예 71-1에 기술되어 있다.
실시예 4: (2R, 4S) -5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 메틸 -4-[( 옥사졸 -5-카르보닐)아미노]펜타노익산 (비교 화합물 C4)
Figure pct00018
DMF (2 mL) 중 옥사졸-5-카르복실산 (49.4 mg, 437 μmol), 화합물 11 (HCl; 175 mg, 437 μmol) 및 HATU (249 mg, 656 μmol)의 용액에 DIPEA (228 μL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이 시점에서 LC/MS는 완료를 나타내었다. 5.0 M 수성 LiOH (699 μL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 농축 HCl (~0.5 mL)을 첨가하고, 조 혼합물을 예비 HPLC (0.05 % TFA를 함유한 물 중 20-80% MeCN)로 정제하여 비교 화합물 C4 (103 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C22H20ClFN2O4에 대한 계산치: 431.11; 측정치 431.1.
비교 화합물 C4는 Coppola 등의 미국 특허 제8,263,629호의 실시예 68-1에 기술되어 있다.
분석
화합물 1 및 비교 화합물 C2, C3 및 C4를 하기 서술된 분석에서 평가하였다.
분석 1: 인간 NEP에서 억제제 역가의 정량을 위한 시험관 내 분석
인간 네프릴리신 (EC 3.4.24.11; NEP)에서의 억제 활성은 다음과 같이 측정하였다.
재조합 인간 NEP는 상업적으로 획득하였다 (R & D Systems, Minneapolis, MN, 카탈로그 번호 1182-ZN). 형광 생성 펩티드 기질인 Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros 등 (1997) Braz . J. Med . Biol . Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA)를 사용하였다.
분석은 Assay Buffer (50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01 % 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween-20), 10 μM ZnSO4) 중 10 μM의 농도에서 형광 생성 펩티드 기질을 사용하여 37 ℃에서 384-웰의 백색 불투명 플레이트에서 수행하였다. 효소는 37 ℃에서 20 분 후 1 μM의 기질을 정량적으로 단백질분해하는 농도로 사용되었다.
시험 화합물은 10 μM 내지 20 pM의 농도 범위에 대해 분석하였다. 시험 화합물을 효소에 첨가하고, 기질을 첨가하여 반응을 개시하기 전에 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 3.6% (v / v)의 최종 농도로 빙초산을 첨가하여 37 ℃에서 20 분간 인큐베이션 한 후 반응을 종결시켰다.
플레이트는 여기 및 방출 파장이 320 nm로 설정된 형광계 상에서 판독하였다. 억제 상수는 방정식 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 데이터의 비선형 회귀에 의해 얻어졌다:
v = v0/[1 + (I/K')]
상기 식에서, v는 반응 속도, v0는 억제되지 않은 반응 속도, I는 억제제 농도, K'는 겉보기 억제 상수이다.
화합물은 이러한 분석에서 테스트되었고 다음과 같이 인간 NEP에서 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 pKi
1 9.7
C2 9.9
C3 9.1
C4 9.3
분석 2: 래트 및 개에서의 IV/PO 약물동태학 연구
각각의 래트 또는 개 PK 연구는 시험 화합물의 제형으로 시작하였다. 각각의 시험 화합물의 적당한 중량을 비히클 부피에 첨가하여 (예를 들어, H2O 중 5% 소듐 비카르보네이트, 5% 덱스트로스), 각 화합물의 최종 농도가 2 mL/kg으로 투여되기에 적당하도록 하였다. 균질 현탁액이 경구 투여에 허용가능하지만, 정맥 내 투여 용액을, 투여하기 전에 멸균-여과 (0.2 ㎛)하여 어떠한 미립자도 투여되지 않도록 하였다.
래트 연구에서, 8 주령 내지 10 주령의 미리 캐뉼러 삽입된 (pre-cannulated) 수컷 Sprague-Dawley 래트 (경로 당 3 마리)를 Harran Laboratories (Indianapolis, IN)로부터 입수하였다. 래트는 투여 용액을 단일 경구 급식 (oral gavage) 또는 단일 정맥 내 (측면 꼬리 정맥을 통해서) 투여를 받았다. 최종 용량은 전형적으로 0.5-3 mg/kg이었다. 연속 혈액 샘플을 투여 후 3 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 24 시간에 경정맥에 이식된 캐뉼라를 통해 수확하였다. 샘플링은 수동으로 또는 자동 혈액 샘플러를 사용하여 수행하였다. 샘플을 항응고제로서 EDTA를 함유한 미세관에 수집하고 냉장 원심 분리에 의해 혈장으로 처리하였다.
개 연구에서, Agilux Laboratories (Worcester, MA)에 수용되고, 7-12 kg의 체중을 갖는 수컷 비글 개들 (경로 당 3 마리)은, 투여 용액을 단일 경구 급식 (oral gavage) 또는 단일 정맥 내 (유치도뇨관 (indwelling catheter)을 통해서) 투여를 받았다. 최종 용량은 전형적으로 0.1-2 mg/kg이었다. 연속 혈액 샘플을 투여 후 3 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간에 직접 정맥천자 (direct venipuncture)를 통해서 수확하였다. 모든 샘플은 항응고제로서 EDTA를 함유한 미세관에 수동으로 수집하고 냉장 원심 분리에 의해 혈장으로 처리하였다.
혈장 샘플을 적절한 내부 표준을 함유하는 MeCN 3 부피로 추출하였다. 추출물을 1% 포름산을 함유하는 3 부피의 물로 재구성하고, HPLC-결합된 MS/MS를 통해 분석하였다. 혈장 농도-시간 데이터를 Phoenix 소프트웨어 (Pharsight Corp., St. Louis, MO)를 사용하여 분석하여 약물동태학 파라미터를 계산하였다.
혈장 클리어런스 (plasma clearance)는 연구의 정맥 내 암 (intravenous arm)으로부터 결정되었고, 이는 약물이 혈장에서 제거되는 속도를 나타낸다. 이는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적으로 투여량을 나눈 값과 동일하다. 혈장 클리어런스 외에도 경구 투여 약물이 경구 전달 후 효과적인 전신 수준에 도달하는 것 또한 필수적이다. 경구 생체 이용률은 정맥 투여 후 노출에 대한 경구 투여에 따른 혈장 노출의 측정치이다.
래트 약물동태학적 데이터
Figure pct00019
a AUClast는 시간 0에서 최종 정량가능한 농도가 관찰되는 투여 후 시간까지, 선형 사다리꼴 방법 (linear trapezoidal method)에 의해 측정된, 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적이다.
b CLlast는 AUClast로 나눈 용량
c 경구 생체 이용률은 경구 투여 후 AUClast를 정맥 내 투여 후 AUClast로 나눈 값으로 계산되며, 투여된 용량의 차이에 대해 정규화되고, 백분율로 표시된다.
상기 래트 데이터는 본 발명의 화합물 (화합물 1)이 높은 경구 생체 이용률 (67%)을 갖는다는 것을 보여준다. 비교 화합물 C3 및 C4는 유사한 경구 생체 이용률 (각각 60% 및 60%)을 나타냈다. 그러나, 비교 화합물 C2는 경구 생체 이용률 (20%)이 낮았다. 상기 래트 데이터는 또한 화합물 1이 비교 화합물 C3 및 C4 (각각 0.83, 0.60 및 0.67)와 비교하여 유사한 낮은 클리어런스 비율을 가짐을 보여준다. 그러나, 비교 화합물 C2는 훨씬 더 신속하게 제거되었다 (평균 CLlast는 1.7).
화합물이 인간에서 어떻게 행동하는지 (예를 들어, 안전성 및 효능)에 대한보다 예측적인 결정을 얻기 위해서, 제2 동물 종에서의 평가를 수행하였다.
개 약물동태학 자료
Figure pct00020
* 100%를 초과하는 생체 이용률은 흡수, 분배 및/또는 제거 과정과 관련될 수 있다.
상기 개 데이터는 본 발명의 화합물 (화합물 1)이 높은 경구 생체 이용률 (> 100%) 및 낮은 혈장 클리어런스를 갖는다는 것을 보여준다. 비교 화합물 C2는 유사한 경구 생체 이용률 (99%)을 나타냈지만, 비교 화합물 C3 및 C4는 경구 생체 이용률 (각각 64% 및 42%)이 현저히 낮았다. 또한, 상기 개 데이터는 화합물 1이 3 가지 비교 화합물 C2, C3 및 C4 (각각 0.65, 0.59 및 1.54)의 것보다 더 낮은 클리어런스 비율 (0.29)을 갖는다는 것을 보여준다.
결론적으로, 화합물 1은 래트 및 개 모두에서 높은 경구 생체 이용률 및 낮은 혈장 클리어런스를 일관되게 나타냈다. 대조적으로, 비교 화합물 C2는 래트에서 화합물 1보다 생체 이용률이 낮고, 래트 및 개 모두에서 화합물 1보다 높은 혈장 클리어런스를 나타냈다. 비교 화합물 C3 및 C4는, 래트에서는 경구 생체 이용률 및 클리어런스가 화합물 1에 필적하지만, 개에서는 화합물 1 보다 더 낮은 경구 생체 이용률 및 높은 클리어런스를 나타내었다.
분석 3: 의식 정상 혈압 (conscious normotensive ) Sprague- Dawley 래트에서 NEP 활성에 대한 약물동태학/약물동력학 (PK-PD) 분석
각각의 화합물의 최종 농도가 2 mL/kg으로 투여되기에 적절하도록, 비히클 부피 (예를 들어, H2O 중 5% 소듐 비카르보네이트, 5% 덱스트로스)에 각 시험 화합물의 적절한 질량을 첨가하였다. 균질 현탁액은 경구 투여에 허용 가능한 것으로 간주됨을 유의해야 한다.
Harlan Laboratories (Indianapolis, IN)로부터 8 주령 내지 10 주령의 미리 캐뉼러가 삽입된 (pre-cannulated) 수컷 Sprague-Dawley 래트 (평가된 화합물 당 3 마리)를 얻었다. 래트는 투여 용액의 단일 경구 위관 영양법 (single oral gavage)을 받았다. 최종 투여량은 전형적으로 3-30 mg/kg 범위였다. 연속 혈액 샘플을, 투여 후 3 분, 15 분, 35 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 24 시간에, 경정맥 (jugular vein)에 이식된 캐뉼라를 통해 수확하였다. 샘플을 항응고제로서 EDTA를 함유한 미세관에 수집하고, 냉장 원심 분리에 의해서 플라즈마 처리하였다. 45 분, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 24 시간 샘플의 15 분 전에 Atrial Natriuretic Peptide (ANP)의 IV 볼러스 (bolus) (30 μg/kg)를 투여하였다. 시험 화합물이 ANP 제거의 핵심 매개체 중 하나인 네프릴리신을 성공적으로 억제하면, 투여된 ANP가 ANP의 기본 수준을 보강함으로써, 다운스트림 신호 전달을 강화하게 된다. 시험 화합물이 네프릴리신을 성공적으로 억제하지 못하면, 순환 ANP와 다운스트림 신호 캐스케이드의 수준은 ANP 볼러스의 투여와 혈장 샘플을 채취한 시점 사이의 15 분 동안 기저 상태로 되돌아간다. 수용체에 대한 ANP의 결합이 구아니릴 시클라아제의 활성화 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 후속 생산을 유도하기 때문에, ANP 볼러스의 IV 투여 15 분 후에 혈장에서 증가된 수준의 cGMP (> 20nM)가 관찰되는 것은 진행 중인 네프릴리신 억제의 증거로서 해석되었다. 투여 24 시간 후 상승된 수준의 혈장 cGMP 수준은 지속 약리학적 효과의 지표로서, 약물동태학적 지속성의 지표로서 혈장 제거 수치와 유사한 것이다.
플라스마 샘플을 적절한 내부 표준을 함유하는 MeCN 3 부피로 추출하였다. 추출물을 1% 포름산을 함유하는 3 부피의 물로 재구성하였다. 플라스마 cGMP 및 시험 화합물의 농도는 HPLC-결합 질량 분광 검출에 의해서 혈장 시료 중에서 정량화되었다.
Figure pct00021
a3 회 측정의 평균
따라서, 본 발명의 화합물 (화합물 1)은 종래기술의 화합물 C2, C3 및 C4에 대해 관찰된 것과 비교하여 투여 24 시간 후 cGMP를 2 배 이상 강화시키는 것으로 나타났다.
분석 4: 원숭이에서 화합물 1의 IV/PO 약물동태학 연구
원숭이 PK 연구는 비히클 (예를 들어, H2O 중 5% 소듐 비카르보네이트, 5% 덱스트로스, pH 7.4, 경구용 및 PEG200:EtOH:물 (40:10:50), pH 7.0, IV를 위해서 0.22 μM PDVF 주사기를 통해서 여과)의 부피에 화합물 1의 적절한 질량으로, 최종 농도 0.5 mL/kg (IV) 또는 2.0 mL/kg (PO)로 투여되도록 수행하였다.
Xenometrics (Stilwell, KS)에 수용된 수컷 게잡이 원송이 (cynomologus monkeys) (경로 당 3 마리)는 1 mg/kg으로 IV 또는 PO 용량의 화합물 1을 투여 받았다. IV 용량으로 투여된 동물은 음식을 자유롭게 접할 수 있었고, PO 용량으로 투여된 동물은 밤새 금식하고 용량 투여 후 약 4 시간 후에 음식을 섭취하였다. 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 각 시점 (투여-전, 0.083 시간, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간)에서, 두부 (cephalic), 대퇴부 (femoral) 또는 소복제 정맥 (sphenous vein)을 통해서 48 시간 동안 투여하였다. 모든 샘플을 K2EDTA 튜브에 수집하고 얼음에 두었다. 샘플을 원심 분리 (3200 rpm, 10 분, 5 ℃)에 의해 혈장으로 가공하고, 2% 아세트산의 최종 농도로 산성화시켰다. 혈장의 분취량을 96-웰 플레이트 튜브에 옮기고, 생체 분석 전에 냉동 보관 (-70 ℃) 하였다.
LC/MS/MS에 의해 화합물 1의 혈장 농도를 측정하였다. 플라스마 연구 샘플을 볼텍싱하고 96-웰 플레이트에 두었다. 샘플을 내부 표준을 갖는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산 200 μL로 추출하였다. 추출물을 3700 RPM으로 10 분간 원심 분리하고, 상등액을 물 중 0.2% 포름산과 혼합하였다. 샘플 (15 μL)을 Thermo (C18 50 x 2.1mm) 칼럼에 0.3 mL/min의 유속으로 주입하였다. 이동상 A는 물 중 0.2% 포름산으로 이루어지며, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산으로 구성된다. 구배 용출은 0.5 내지 1.5 분에서 0% 내지 95% B로 시작하여, 95%로 1.5 내지 1.85 분 유지하고, 95% 내지 0% B로 1.85 내지 1.86 분 이어진 다음, 2.6 분에서 정지시켰다. 화합물 1 분석 범위는 0.0005 내지 5 ㎍/mL이었다. Phoenix WinNonlin Version 6.3 (Certara, Sunnyvale, CA)을 사용하고 3 마리의 동물로부터의 개별적인 혈장 농도 시간 프로파일을 사용하여 비-구획 분석 (non-compartmental analysis) (각각 IV 및 PO 투여에 대해서, 모델 201 및 모델 200)에 의해서 화합물 1의 약물동태학적 파라미터를 결정하였다.
혈장 클리어런스는 연구 대상의 정맥 내 암 (arm)으로부터 결정되었고 혈장이 약물에서 제거되는 속도를 나타낸다. 이는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적으로 나눈 투여량과 동일하다. 혈장 클리어런스 외에도 경구 투여 약물은 경구 전달 후 효과적인 전신 수준에 도달하는 것이 필수적이다. 경구 생체 이용률은 정맥 투여 후 노출에 대한 경구 투여에 따른 혈장 노출의 측정치이다.
원숭이 약물동태학 데이터
Figure pct00022
이러한 데이터는 본 발명의 화합물 (화합물 1)이 수컷 게잡이 원숭이에서 높은 생체 이용률 (약 60%) 및 낮은 혈장 클리어런스 (약 0.36)를 갖는다는 것을 보여준다. 이는 래트 및 개 종으로부터 생성된 생체 이용률 및 클리어런스 데이터와 일치하고 유사한 것이다.
분석 5: 래트 , 개 및 원숭이 종에서 화합물 1의 신장 배설
환자에서 적절한 장기 약물 투여 및 정확한 정상-상태 약물 농도를 보장하기위한 중요한 요소는 약물 클리어런스 (drug clearance)이다. 일반적으로 약물 클리어런스가 감소하면 약물 농도가 높아지고 약물 효과가 커진다. 화합물 1의 신장 클리어런스를 이해하기 위해서, 단일 IV 투여 후 소변에서 회수된 투여된 용량의 백분율을 세 동물 종에서 평가하였다. 수컷 Sprague Dawley 래트, 수컷 비글 개 및 수컷 게잡이 원숭이 중에서 3 가지 개별 연구를 수행하였으며, 그 절차와 실험 결과는 하기에 서술되어 있다.
0.348 내지 0.362 kg의 체중을 갖는 수컷 Sprague Dawley 래트 (N = 3)에, 투약 카셋트의 일부로서 0.5 mg/kg의 IV 용량의 화합물 1을 투여하였다. 화합물 1을 D5W (물 중 5% 덱스트로스, pH 7.4) 중의 5% NaHCO3에 용해시키고, 투여하기 전에 0.22 μM 폴리비닐디플루오라이드 (PVDF) 주사기 필터를 통해 여과하였다. 래트는 화합물 1의 투여 전후에 음식을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 소변 샘플을 신진대사 우리 (metabolic cages)에 수집하고, 수집 중에 냉동된 드라이 아이스 상에서 유지하였다. 샘플을 해동하고 소변의 양을 기록하였다. 소변 샘플의 분취 량을 폴리프로필렌 저장 튜브로 옮기고, 생체 분석 전에 동결시키고 저장 하였다 (-80 ℃).
화합물 1의 래트 소변 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 소변 샘플을 해동시키고 래트 K2EDTA 혈장 중에서 5 배 희석시켰다. 희석된 소변의 50μL 분취량을 96-웰 플레이트로 옮기고 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 중의 2% 포름산 200㎕ 부피로 추출하였다. 96-웰 플레이트를 3700 RPM으로 10 분간 원심 분리하고 상등액을 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 상등액을 물 중 0.2% 포름산 (4 배 희석)으로 희석하였다. 10 또는 20 μL 부피를 Xbridge 페닐 (21x50mm, 5μ) 컬럼에 주사하였다. 이동상 A는 물 중 0.2% 포름산으로 이루어지며, 이동상 B는 아세토 니트릴 중 0.2% 포름산으로 구성된다. 구배 용출은 0.5 내지 2.0 분에서 20% 내지 95% B로 시작하여, 95%로 2.0 내지 2.2 분 유지하고, 95% 내지 20% B로 2.2 내지 2.3 분 이어진 다음, 3.3 분에서 정지시켰다. 화합물 1 분석 범위는 0.00125 내지 25 ㎍/mL이었다. Phoenix WinNonlin Version 6.3 (Certara, Sunnyvale, CA)을 사용하고 3 마리의 동물로부터의 개별적인 혈장 농도 시간 프로파일을 사용하여 비-구획 분석 (non-compartmental analysis) (각각 IV 및 PO 투여에 대해서, 모델 201 및 모델 200)에 의해서 화합물 1의 약물동태학적 파라미터를 결정하였다.
체중이 9.04-10.2 kg 및 10.8-11.5 kg인 수컷 비글 개 (N = 6, 3 마리 두 그룹)는 투약 카셋트의 일부로서 0.1 mg/kg (그룹 I) 및 1.255 mg/kg (그룹 II)로 IV 용량의 화합물 1을 투여하였다. 화합물 1을 PEG-200:에탄올:물 (40:10:50)에 용해시키고, 투여하기 전에 0.22 mM 폴리비닐 디플루오라이드 (PVDF) 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 개들은 화합물 1의 투여 전후에 음식을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 소변 샘플을 0.5 mL 빙초산으로 미리 채운 미리 칭량된 용기에 콜드 팩 (cold packs) 상에서 수집하였다. 시료의 무게를 다시 측정하고, 필요한 경우 추가 빙초산을 최종 농도가 2 %가 되도록 첨가하였다. 샘플을 냉동하고, 생체 분석 전에 보관하였다 (-80 ℃).
화합물 1의 개 소변 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 소변 연구 샘플 (혈장 K2EDTA (1:9)로 희석됨)을 볼텍싱하고, 25 μL를 96-웰 플레이트에 넣었다. 샘플은 내부 표준 글리부리드 (Glyburide)를 갖는 아세토니트릴 100 μL 중에서 추출하였다. 추출물을 3100 RPM으로 5 분간 원심 분리하고, 75 ㎕의 상등액을 옮기고, 150 ㎕의 물과 혼합하였다. 샘플 (12 μL)을 0.9 mL/min의 유속으로 Waters Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm) 컬럼 상에 주입하였다. 이동상 A는 95:5:0.1 (v:v:v) 물:아세토니트릴:포름산으로 구성되고, 이동상 B는 50:50:0.1 (v:v:v) 메탄올:아세토니트릴:포름산으로 구성된다. 구배 용출은 0.2 내지 1.6 분에서 35% 내지 90% B로 시작하여, 95%로 1.7 내지 2.2 분 유지하고, 95% 내지 35% B로 2.20 내지 2.30 분 이어졌다. 화합물 1 분석 범위는 0.000100 내지 1.00 ㎍/mL이었다.
체중이 4.42 - 5.81 kg인 수컷 게잡이 원숭이 (N = 3)는 1 mg/kg으로 IV 용량의 화합물 1을 투여하였다. 화합물 1을 PEG 200:에탄올:물 (40:10:50)에 용해시키고, 투여하기 전에 0.22 mM 폴리비닐디플루오라이드 (PVDF) 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 원숭이는 화합물 1을 투여하기 전후에 음식을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 수집 간격 기간 동안 소변 샘플을 드라이 아이스 상에 수집하고, 샘플 부피를 기록하였고, 소변을 약 2%의 아세트산 최종 농도로 산성화시켰다. 분취액을 얻고 냉동 분석 (-70 ℃) 한 후 생체 분석을 실시하였다.
화합물 1의 원숭이 소변 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 소변 샘플을 해동하고 혈장 K2EDTA (1:4)로 희석하였다. 샘플을 내부 표준을 갖는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산 200 μL로 추출하였다. 추출물을 3700 RPM으로 10 분간 원심 분리하고, 상등액을 물중 0.2% 포름산과 혼합하였다. 샘플 (15 μL)을 Thermo (C18 50x2.1mm) 컬럼 상에 0.3 mL/min의 유속으로 주사하였다. 이동상 A는 물 중 0.2% 포름산으로 구성되며, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산으로 구성된다. 구배 용출은 0.5 내지 1.5 분에서 0% 내지 95% B로 시작하여, 95%로 1.5 내지 1.85 분 유지하고, 95% 내지 0% B로 1.85 내지 1.86 분 이어지고, 2.6 분에서 멈추었다. 화합물 1 분석 범위는 0.0025 내지 25 ㎍/mL이었다.
24 시간의 수집 기간 동안 배출되는 소변의 평균량과 소변으로 배출되는 투여량의 대략적인 백분율 하기 표에 보고하였다.
Figure pct00023
a3 회 측정의 평균
래트 중 화합물 1의 신장 배출량은 투여된 용량의 약 0.03%였고, 개에서는 투여된 용량의 약 1 내지 1.5%였으며, 원숭이는 투여된 용량의 약 3%였다. 이들 데이터는 화합물 1이 시험된 3 가지 종에서 낮은 신장 분비를 갖는다는 것을 나타낸다.

Claims (31)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00024
    (1).
  2. (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산.
  3. (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸-옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산의 결정형.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 결정형은 8.48±0.20, 14.19±0.20, 17.03±0.20, 21.15±0.20, 및 25.41±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해서 특성화되는 것인 결정형.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 결정형은 7.51±0.20, 8.48±0.20, 14.19±0.20, 17.03±0.20, 17.62±0.20, 17.87±0.20, 20.59±0.20, 21.15±0.20, 21.88±0.20, 24.45±0.20, 24.78±0.20, 25.41±0.20, 25.67±0.20, 27.67±0.20 및 28.22±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해서 특성화되는 것인 결정형.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 결정형은 16.09±0.20, 18.70±0.20, 19.21±0.20, 19.40±0.20, 21.64±0.20, 22.25±0.20, 26.43±0.20, 28.55±0.20, 30.73±0.20, 31.10±0.20, 32.64±0.20, 33.14±0.20 및 34.46±0.20으로부터 선택된 2θ 값에서의 하나 이상의 부가적인 회절 피크를 갖는 것에 의해서 더욱 특성화되는 것인 결정형.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 결정형이, 피크 위치가 도 1에 도시된 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해서 특성화되는 것인 결정형.
  8. 청구항 3에 있어서, 상기 결정형이, 약 165 ℃ 내지 약 169 ℃의 온도에서 흡열 열 흐름이 최대가 되는, 분 당 10 ℃의 가열 속도에서 기록된 시차 주사 열량계 트레이스에 의해 특성화되는 것인 결정형.
  9. 청구항 3에 있어서, 상기 결정형이 도 2에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스에 의해서 특성화되는 것인 결정형.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체가 마그네슘 스테아레이트인 것인 약학 조성물.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 AT1 수용체 길항제, 안지오텐신-변환 효소 억제제, 포스포디에스테라아제 (PDE) 억제제, 레닌 억제제, 이뇨제 또는 그 조합, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 캡슐, 정제, 액체 또는 현탁액 중에 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 경구 투여형.
  14. 청구항 13에 있어서, 대상 중에서 상기 화합물의 방출이 즉각적이거나, 조절되거나 또는 지연된 방출인 경구 투여형.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 캡슐 물질이 젤라틴, 다당류, 키토산 도는 합성 폴리머인 것인 경구 투여형.
  16. 청구항 13에 있어서, 상기 경질 캡슐이 젤라틴, 다당류, 도는 합성 폴리머를 포함하는 것인 경구 투여형.
  17. 청구항 13에 있어서, 상기 캡슐이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 경구 투여형.
  18. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물을 완충 용액 중에 포함하는 정맥 내 투여형.
  19. 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르를 2-메틸옥사졸-2-카르복실산과 커플링시켜서 청구항 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 2-메틸옥사졸-2-카르복실산 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 조합하고 실온에서 교반하는 단계;
    (b) (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고 실온에서 교반하는 단계;
    (c) 생성된 고체를 단리하고 (isolating) 건조 에탄올 및 건조 테트라히드로퓨란 중에 용해시키는 단계;
    (d) 물 중의 리튬 히드록시드의 용액을 첨가하는 단계; 및
    (e) 결과물 고체를 단리하여 청구항 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 단계 (c) 및 (e)에서의 결과물 고체가 크로마토그래피에 의해서 정제되는 것인 방법.
  22. 청구항 3에 따른 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산을 에틸 아세테이트 및 헥산 중에 완전히 용해시키는 단계; 및
    (b) 결과물 고체를 단리하여 상기 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 청구항 3에 따른 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) (2R, 4R)-4-아미노-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시펜타노익산 에틸 에스테르를 소듐 5-메틸옥사졸-2-카르보닐레이트와 커플링시킴으로써 (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산을 수득하는 단계;
    (b) (2R, 4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-[(5-메틸옥사졸-2-카르보닐)아미노]펜타노익산을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 완전히 용해시키는 단계; 및
    (c) 결과물 고체를 단리하여 상기 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  26. 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환을 치료하기 위한 방법.
  28. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 신장-손상된 대상 (renally-impaired subject)을 치료하기 위한 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 신장-손상된 대상은 60 mL/분/1.73 m2 내지 15 mL/분/1.73 m2의 예측 사구체 여과율 (estimated glomular filtration rate, eGFR)을 갖는 만성 신장 질환을 앓는 것인 방법.
  30. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환을 앓는 환자 중에서 심방 나트륨 이뇨 항진성 펩티드 (atrial natriuretic peptide, ANP) 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 수준을 증가시키는 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, ANP 및 cGMP의 수준이 대상 중 소변 또는 혈장 또는 양자 모두에서 측정되는 것인 방법.
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