KR20170084047A - 스피로-티아졸론 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 V1a 수용체 조절인자로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 하기 화학식 I의 스피로-티아졸론, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도를 제공한다. 본 화합물은 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 V1a 수용체 조절인자로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 스피로-티아졸론, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도를 제공한다. 본 화합물은 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 청구범위에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 유용한 V1a 수용체 길항제이다.
3개의 바소프레신 수용체(이들 모두는 유형 I G-단백질 커플링 수용체에 속함)는 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 수분 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개하는 신장에서 발현된다(Robben, et al.)1. 따라서, V2 수용체에서 활성을 갖는 화합물은 혈액 항상성에서 부작용을 야기할 수 있다.
옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 계열과 관련되고 뇌 및 말초에서 신경호르몬 옥시토신의 효과를 매개한다. 옥시토신은 중추 불안완화 효과를 갖는 것으로 여겨진다(Neumann)2. 따라서, 중추 옥시토신 수용체 길항작용은 불안유발 효과를 야기할 수 있고, 이는 바람직하지 않은 부작용으로 간주된다.
뇌에서 바소프레신은 신경조절인자로서 작용하고, 스트레스 동안 편도체에서 상승된다(Ebner, et al.)3. 스트레스성 생활 사건이 주 우울증 및 불안증을 촉발시킬 수 있고(Kendler, et al.)4, 둘 다 종종 주 우울증에 앞서 불안증과 매우 높은 동방이환을 갖는 것이 알려져 있다(Regier, et al.)5. V1a 수용체는 뇌에서, 특히 불안증의 조절에서 중요한 역할을 하는 변연계 영역, 예컨대, 편도체, 측면 격막 및 해마에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹아웃(knock-out) 마우스는 고가 미로(plus-maze), 공개 필드 및 명암 상자에서 불안 행동의 감소를 나타낸다(Bielsky, et al.)6. 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하여 격막에서 V1a 수용체를 하향 조절하는 것은 또한 불안 행동의 감소를 야기한다(Landgraf, et al.)7. 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경심리학적 질환에 연루된다: 유전적 연구는 자폐 스펙트럼 장애에 대한 인간 V1a 수용체의 프로모터에서 서열 다형성과 관련이 있고(Yirmiya, et al.)8, 바소프레신의 비강내 투여는 인간 남자에서 공격성에 영향을 끼치는 것을 나타냈고(Thompson, et al.)9, 바소프레신 수준은 조현병 환자에서 상승하는 것으로 밝혀졌고(Raskind, et al.)10, 강박 신경증을 갖는 환자에서 상승되는 것으로 밝혀졌다(Altemus, et al.)11.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회화 및 언어에서 결함을 특징으로 하는 임상적으로 이질적인 상태이다. ASD는 정서적인 관계를 조직하기 위한 진정한 무능력, 상호간의 사회적 상호작용에서 행동 이상, 언어적 및 비언어적 의사소통, 진부한 운동 및 반복적인 동작과 관련된 주변 환경에 대한 제한된 관심을 비롯한 광범위한 기형을 포함한다(Bourreau et al, 2009)12. 현재까지 연구는 유전적 경향이 수반될 수 있지만, 환경적 요소도 고려해야 함을 나타낸다(Bourgeron, 2009)13. 현재 ASD에 효과적인 생물학적/약학적 치료는 없다.
시교차상 핵(SCN)은 주기 리듬성을 조절하는 생체의 내인성 시계이고 바소프레신 뉴런에 풍부하고(Kalsbeek, et al. 2010)14, 24시간 주기 리듬으로 바소프레신을 생성하고 방출하는 것으로 알려져 있다(Schwartz, et al. 1983)15. 주기 리듬에서 바소프레신의 주요 조절 효과는 종래 기술에 의해 입증될 수 없었다. 브래틀보로(Brattleboro) 래트(점 돌연변이로 인해 바소프레신이 자연적으로 부족한 래트 혈통)는 이의 주기 리듬에서 분명한 결함이 없다(Groblewski, et al. 1981)16. 햄스터 SCN에 직접 바소프레신의 주사는 24시간 주기 단계 변화에 영향을 끼치지 않는다(Albers, et al. 1981)17. 이와 대조적으로, 바소프레신 수용체는 더욱 민감한 방식으로 24시간 주기 시계를 조절하는 것으로 나타났다. 야마구치(Yamaguchi, 2013)18 등은 V1a 녹아웃 및 V1a/V1b 이중 녹아웃 마우스가 인간에서의 시차증을 모방한 실험인 24시간 주기 단계 진전 또는 단계 지연 후 새로운 명/암 주기에 더욱 신속한 재유입을 나타냄을 입증하였다. 동일한 결과를 SCN에서 미니펌프를 통해 직접 V1a 및 V1b 소분자 길항제의 혼합물을 만성 투여한 후 수득하였다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 V1a 수용체의 조절, 특히 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질병 및 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 상기 언급된 화합물의 용도이다. 본 발명의 추가 목적은 V1a 수용체에 대한 선택성이 상기 언급된 원치 않은 부정확한 관련된 부작용을 야기할 수 있는 낮은 잠재력을 제공할 것으로 기대되기 때문에 V1a 수용체의 선택적인 억제제를 제공하는 것이다.
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 나타내는 것과 관계없이 적용한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등을 나타낸다. 특정한 "C1 -6-알킬"기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1 -4-알킬)를 갖는다. 특정한 기는 메틸이다.
용어 "C2 -6-알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄 1가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 여러 개의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐(할로겐-C1 -3-알킬), 특히 1개의 할로겐 또는 3개의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬을 나타낸다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특정한 "할로겐-C1-6-알킬"은 "플루오로-C1 -6-알킬"이다. 예를 들면, CH2F, CHF2 및 CF3이다.
용어 "수소"는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 1H(H) 또는 2H(D)와 같은 동위원소를 포함한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -OH를 나타낸다.
용어 "옥소"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, =O를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼, 예를 들면, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 나타낸다. 특정한 "C1 -6-알콕시" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1 -4-알콕시)를 갖는다. 특정한 기는 OMe이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 4 내지 8 원 방향족 고리, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 또는 4개의 N 원자를 함유하는 다중 축합 고리를 갖는 방향족 탄소환형 기를 나타낸다. 특정한 "헤테로아릴" 기는 피리딘일, 1H-피롤릴, 푸란일, 1H-피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸로[3,2-b]피리딘일 및 옥사졸릴이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 이환형은 2개의 고리 원자를 공동으로 갖는 2개의 고리로 구성되는 것을 의미하는바, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 일환형 포화된 헤테로사이클릴에 대한 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클릴에 대한 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화딘 헤테로사이클릴에 대한 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. "헤테로사이클릴" 기의 예는 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로-2H-피란-3(4H)-일, 아제판일 등이다.
페닐과 융합된 "헤테로사이클릴"의 예는 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 4H-티오피란일, 5-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀일, 2-1,3-다이하이드로-2H-인돌릴 및 이소크로멘-4(3H)-일, 티오잔텐일, 잔텐일 등이다.
페닐과 융합된 "C3 -6-사이클로알킬"의 예는 다이플루오렌일, 3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌일, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌일, 5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌일 등이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정한 예는 페닐이다.
용어 "할로겐-아릴"은 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 아릴 잔기를 나타낸다. 예를 들면, 클로로-아릴 기, 예컨대 클로로-페닐 및 플루오로-아릴 기, 예컨대 플루오로-페닐이다.
용어 "C3 -9-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 3 내지 9개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 7개(C3 -7-사이클로알킬) 또는 3 내지 6개(C3 -6-사이클로알킬)의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 구성되는 것을 의미하는바, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄이다. 특정한 C3 -9-사이클로알킬 기는 일환형이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 헥사하이드로-1,2,4-(메탄트라이일)펜탈렌-5(1H)-일이다.
용어 "C3 -6-사이클로알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 본원에 정의된 사이클릭 알켄일 기를 나타낸다.
어구 "X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R1이고, X4는 N이다"는 X4가 N일 때, X1, X2 또는 X3 중 적어도 하나가 C-R1임을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다. 무기 및 유기 산을 갖는 적합한 염의 예는 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정한 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정한 산은 염산, 트라이플루오로아세트산 및 푸마르산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 호환되는 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 나타낸다.
용어 "약학 조성물"은 소정된 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양으로 명시된 성분을 혼합하여 직접적으로 또는 간적접으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체, 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하아 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간적접으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "절반 최대 억제 농도"(IC50)는 시험관내 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하기 위해 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 대수적으로 pIC50 값(-log IC50)으로 전환될 수 있고, 값이 높을수록 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대 값이 아니지만 실험 조건, 예를 들면, 이용된 농도에 따른다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정한 억제제의 절대 결합 친화도를 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예를 들면 방사선 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정한 억제제가 수용체의 50%를 차지할 수 있는 농도와 동일하다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-log Ki)으로 전환될 수 있고, 값이 높을수록 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
용어 "길항제"는 예를 들면, 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이 다른 화합물의 작용을 약화시키거나 억제하는 화합물을 나타낸다. 특히, 길항제는 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 나타낸다. "경쟁적 길항제"는 작용제로서 수용체의 동일한 부위에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않으므로, 작용제의 작용을 차단한다. "비-경쟁적 길항제"는 수용체의 활성화를 막기 위해 수용체의 알로스테릭(비-작용성) 부위에 결합한다. "가역적 길항제"는 수용체에 비-공유적으로 결합하므로, "세척 제거"될 수 있다. "비가역적 길항제"는 수용체에 공유적으로 결합하고 경쟁 리간드 또는 세척에 의해 대체될 수 없다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여될 때, 상기 질병 상태에 대한 상기 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료된 질병 상태, 치료된 질병 또는 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있다.
용어 "본원에 정의된 바와 같이" 및 "본원에 기재된 바와 같이"는 변수를 언급할 때 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 임의의 경우, 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의가 참조로 혼입된다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 화학 반응을 언급할 때 2개 이상의 시약을 적절한 조건하에 첨가하거나 혼합하여 나타낸 및/또는 바람직한 생성물을 생성함을 의미한다. 나타낸 및/또는 바람직한 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 반드시 생성될 수 없는바, 나타낸 및/또는 바람직한 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체일 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC19에 정의된 방향성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료 활성이 없고 무독성인 임의의 성분, 예컨대 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 강장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 약학 생성물을 제형화하기 위해 사용된 윤활제를 나타낸다.
용어 "자폐 스펙트럼" 및 "자폐 스펙트럼 장애"는 전반적 발달 장애로서 분류된 질환을 요약하고, 이는 비제한적으로 자폐증, 아스퍼거 증후군, 상세불명의 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 아동기 붕괴성 장애, 레트 증후군 및 허약성 X 증후군, 특히 자폐증을 포함한다. 이러한 장애는 전형적으로 사회적 기능 손상, 의사소통 어려움, 정형화된 또는 반복적인 행동 및 관심, 및 인지 지연을 특징으로 한다.
용어 "위상 변이 수면 장애"는 주기 리듬, 즉, 유기체, 예를 들면 인간에 의해 생성된 약 24시간 주기에서 교란으로서 분류된 질환을 요약한다. 위상 변이 수면 장애는 비제한적으로 일시적 장애, 예컨대 시차증 또는 일, 사회적 책임, 또는 질병으로 인해 변화된 수면 일정, 및 만성 장애, 예컨대 지연 수면 위상 증후군(DSPS), 지연 수면 위상 유형(DSPT), 전진 수면 위상 증후군(ASPS), 및 불규칙적 수면 각성 주기를 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1은 C-R1 또는 N이고;
X2는 C-R1 또는 N이고;
X3은 C-R1 또는 N이고;
X4는 C-R1 또는 N이되,
(i) X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R1이고, X4는 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4는 각각 C-R1이고;
R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
R4는 수소이고;
R5는
(i) 수소,
(ii) C3 -7-사이클로알킬,
(iii) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬,
(iv) C1 -6-알킬,
(v) 아미노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)-C1 -6-알킬, NH(C=O)O-C1-6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(vi) 아릴,
(vii) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴,
(viii) 헤테로아릴, 및
(ix) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(i) C1 -6-알킬,
(ii) 아미노, 할로겐, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)C1-6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, NH(C=O)O-C1-6-알킬, SO2-C1 -6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(iii) C2 -6-알켄일,
(iv) 아릴,
(v) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴,
(vi) C3 -9-사이클로알킬,
(vii) -(C=O)O-C1 -6-알킬, 옥소, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3 -9-사이클로알킬,
(viii) 헤테로사이클릴,
(ix) 헤테로아릴, 및
(x) 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5 및 R6은 함께
(i) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 C3 -9-사이클로알킬,
(ii) 페닐과 임의적으로 융합되되, 페닐 잔기가 할로겐, 하이드록시, (C=O)O-C1-6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, C3-9-사이클로알킬,
(iii) C3 -6-사이클로알켄일,
(iv) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 헤테로사이클릴, 및
(v) 페닐과 임의적으로 융합되되, 헤테로사이클릴 잔기가 옥소, (C=O)O-C1 -6-알킬 및 SO2-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 페닐 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소이거나,
R4 및 R7은 함께 -(CH2)n-이고;
n은 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 특정 실시양태는
X1이 C-R1 또는 N이고;
X2가 C-R1 또는 N이고;
X3이 C-R1이고;
X4가 C-R1 또는 N이되,
(i) X1 또는 X2 중 하나가 C-R1이고, X4가 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4가 각각 C-R1이고;
R1이 각각 별도로 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 =O이고;
R4가 수소이고;
R5가
(i) 수소,
(ii) C3 -7-사이클로알킬,
(iii) C1 -6-알킬,
(iv) 아미노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)-C1 -6-알킬, NH(C=O)O-C1-6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(v) 아릴,
(vi) 할로겐으로 치환된 아릴, 및
(vii) 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(i) C1 -6-알킬,
(ii) 아미노, 할로겐, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)C1-6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, NH(C=O)O-C1-6-알킬, SO2-C1 -6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(iii) C2 -6-알켄일,
(iv) 아릴,
(v) 할로겐으로 치환된 아릴,
(vi) C3 -9-사이클로알킬,
(vii) 헤테로사이클릴,
(viii) 헤테로아릴, 및
(ix) 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5 및 R6이 함께
(i) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 C3 -9-사이클로알킬,
(ii) 페닐과 임의적으로 융합되되, 페닐 잔기가 할로겐, 하이드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, C3 -9-사이클로알킬,
(iii) C3 -6-사이클로알켄일,
(iv) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 헤테로사이클릴, 및
(v) 페닐과 임의적으로 융합되되, 헤테로사이클릴 잔기가 할로겐, 옥소, (C=O)O-C1-6-알킬 및 SO2-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 페닐 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소이거나,
R4 및 R7이 함께 -(CH2)n-이고;
n이 2인, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는
X1이 C-R1 또는 N이고;
X2가 C-R1 또는 N이고;
X3이 C-R1이고;
X4가 C-R1 또는 N이되,
(i) X1, X2 및 X3 중 하나가 C-R1이고, X4가 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4가 각각 C-R1이고;
R1이 각각 별도로 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 =O이고;
R4가 수소이고;
R5가
(i) 수소,
(ii) C1 -6-알킬, 및
(iii) 하이드록실 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(i) 1개의 C1 -6-알콕시로 치환된 C1 -6-알킬,
(ii) 아릴,
(iii) 할로겐으로 치환된 아릴, 및
(iv) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소인, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는
(i) X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH이거나,
(ii) X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH이거나,
(iii) X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 N인, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 수소이고, R3이 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R5가 수소, 메틸, -CH2-OCH3, -CH2-OH 또는 -CD3인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R5가 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R5가 메틸인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R6이 페닐, 할로겐-페닐, 할로겐-피리딘일, 메틸-피리딘일, 다이메틸-옥사졸릴 또는 -CH2-OCH3인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R6이 페닐, 클로로-페닐, 플루오로-피리딘일, 클로로-피리딘일, 메틸-피리딘일, 다이메틸-옥사졸릴 또는 -CH2-OCH3인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R6이 페닐 또는 클로로-페닐인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R6이 플루오로-피리딘일, 클로로-피리딘일 또는 메틸-피리딘일인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
8-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-[2]벤조푸란]-3'-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(4-클로로벤질리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-벤질리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(7-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2-다이메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[(4-클로로페닐)(사이클로프로필)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-사이클로헥실에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-사이클로헥실에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(1H-피롤-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(푸란-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(1-사이클로프로필에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-사이클로펜틸에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-클로로피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-사이클로헥실리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-사이클로펜틸리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[헥사하이드로-1,2,4-(메탄트라이일)펜탈렌-5(1H)-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-4H-티오피란-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(1,3-티아졸-2-일)에틸리덴]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 {(2E)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로필}카바메이트;
(5E)-5-(1-아미노프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드(1:1);
(5E/Z)-8-클로로-5-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온;
5-[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(부트-3-엔-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로판-1,3-다이일 다이아세테이트;
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온;
5-사이클로부틸리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(다이하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸리덴]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 (4E/Z)-4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]아제판-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(아제판-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드;
5-(다이페닐메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 (3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(피리딘-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-메톡시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(피리딘-3-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(피리딘-4-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[비스(4-클로로페닐)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[비스(4-플루오로페닐)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-티오잔텐-9-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-잔텐-9-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(9H-플루오렌-9-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[다이(피리딘-2-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이클로로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(헵탄-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로프로필메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(2,6-다이메틸헵탄-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(1H-이미다졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로펜틸메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[다이(피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(2,4-다이메틸펜탄-3-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(메틸설폰일)프로판-2-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이-1H-피롤-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로헥실메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(사이클로펜트-2-엔-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[5-(다이사이클로프로필메틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-[(5Z)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 {(2E/Z)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-2-페닐에틸}카바메이트;
(5E/Z)-5-(2-아미노-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 트라이플루오로아세테이트;
5-(1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온; 및
(5E)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-메톡시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-[(5Z)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온; 및
(5E)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 정의된 방법으로 제조되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질병 및 질환의 치유적 및/또는 예방적 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 원에 기재된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는, 본원에 기재된 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변체, 및 이들의 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자에서 다양한 치환기의 특징에 따라 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물 중 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 및 순수한 그대로 또는 부분적으로 정제된 화합물은 본 발명의 내에 포함된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포괄하는 것을 의미한다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 중간체 또는 결정질 생성물의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 상기 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수행될 수 있고, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피로 분리한다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 일반적인 반응식 A 내지 I 및 과정 1 내지 7에 더욱 상세하게 기재된다.
[반응식 1]
일반적인 반응식 A
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 2차 아민 및 화학식 III의 2-설판일-티아졸-4-온의 열 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 2차 아민은 시판중이거나 당해 분야에 공지된 또는 이하에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물의 합성은 이하의 일반적인 반응식 B 및 C에 요약된다. 일반적인 반응식 A는 이하에서 일반적인 과정 5로 추가로 예시된다.
[반응식 2]
일반적인 반응식 B
화학식 III의 화합물은 외환형 황을 용매, 예컨대 에탄올, 2-프로판올 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 알킬화제 R8-LG(이때 R8은 저급 알킬 또는 CH2C(=O)OCH2CH3이고, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트임)로 알킬화하여 화학식 IV의 2-티옥소-티아졸리딘-4-온 중간체로부터 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 B는 이하에서 일반적인 과정 2로 추가로 예시된다.
[반응식 3]
일반적인 반응식 C
화학식 IV의 화합물은 2-티옥소티아졸리딘-4-온(V)과 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드(이는 시판중이거나 당업자에 의해 용이하게 제조됨)의 축합으로부터 수득될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이클로로메탄 중에서 20 내지 120℃의 온도에서 염기, 예컨대 아민 또는 나트륨 아세테이트의 존재하에 수행된다. 일반적인 반응식 C는 이하에서 일반적인 과정 1로 추가로 예시된다.
[반응식 4]
일반적인 반응식 D
다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 2-아미노티아졸-4-온 유도체와 화학식 VI의 알데하이드 또는 케톤(이는 시판중이거나 당업자에 의해 용이하게 제조됨)의 축합에 의해 제조될 수 있다. 상기 축합은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 20 내지 120℃의 온도에서 염기, 예컨대 아세테이트 또는 루이스산, 예컨대 티타늄 테트라클로라이드 및 피리딘의 존재하에 수행된다. 일반적인 반응식 D는 이하에서 일반적인 과정 6 및 7로 추가로 예시된다.
[반응식 5]
일반적인 반응식 E
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 설판일티아졸-4-온을 화학식 II의 2차 아민으로 축합하여 제조된다. 화학식 II의 2차 아민은 시판중이거나 당해 분야에 공지된 또는 이하에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 축합은 용매, 예컨대 에탄올 또는 2-프로판올 중에서 20 내지 120℃의 온도에서 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 일반적인 반응식 E은 이하에서 일반적인 과정 4로 추가로 예시된다.
[반응식 6]
일반적인 반응식 F
화학식 VIII의 화합물은 2-티옥소티아졸리딘-4-온(V)을 용매, 예컨대 에탄올, 2-프로판올 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 알킬화제 R8-LG(여기서 R8은 저급 알킬 또는 CH2C(=O)OCH2CH3이고, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 설포네이트임)로 알킬화하여 수득될 수 있다. 일반적인 반응식 F는 이하에서 일반적인 과정 3으로 추가로 예시된다.
[반응식 7]
일반적인 반응식 G
화학식 II의 아민 중간체는 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: 화학식 IX의 방향족 할라이드(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조됨)를 예를 들면, 동일반응계에서 팔라듐 아세테이트 및 트라이페닐포스핀으로부터 형성된 팔라듐 촉매, 및 무기 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 화학식 X의 보론산 에스터와 교차 커플링하여 화학식 XI의 테트라하이드로피리딘 유도체를 제공한다. 화학식 XI의 화합물을 1,4-다이옥산/물 혼합물 중 요오딘 및 산화은(I), 또는 물/아세토니트릴 혼합물 중 요오딘 및 칼륨 요오다이드로 환화시켜 화학식 XII의 스피로 요오도-피페리딘을 수득할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 가수소분해 조건하에, 예를 들면 챠콜상 팔라듐 및 유기 염기, 예컨대 트라이에틸 아민의 존재하에 수소 가스를 사용하거나, 트라이-n-부틸주석 하이드라이드 및 라디칼 스타터(starter), 예컨대 아조비스이소부티로니트릴을 사용하여 수득할 수 있다. 산성 조건, 예를 들면, 1,4-다이옥산 중 수소 크로라이드, 또는 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 화학식 XIII의 화합물을 N-BOC-보호(BOC = t-부틸옥시카본일)하여 화학식 II의 아민 중간체를 수득한다.
[반응식 8]
일반적인 반응식 H
화학식 II, II-a 및 II-b의 아민 중간체는 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: O-탈보호 및 알킬리튬 시약으로의 할로겐-리튬 교환을 통해 화학식 XVII의 o-할로-카복실산 유도체를 이중-리튬치환반응시킨 후, N-벤질 피페리돈(XIV)을 첨가하여 화학식 XVIII의 스피로락톤 유도체를 생성한다. 화학식 XVIII의 화합물을 보란을 사용하여 직접적으로 또는 피리딘 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘의 존재하에 다이이소프로필알루미늄 하이드라이드, 아세트산 무수물, 및 보론 트라이플루오라이드의 존재하에 트라이에틸실란으로 연속 처리하는 단계적 과정을 사용하여 환원시켜 화학식 XX-a의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IX의 화합물(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조됨)을 O-탈보호 및 마그네슘으로의 할로겐-금속 교환, 또는 그리나드 또는 알킬리튬 시약을 통해 이중-금속화한 후, N-벤질피페리돈(XIV)을 첨가하여 화학식 XIX의 다이올 유도체를 생성한다. 화학식 XIX의 다이올 유도체를 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 사용하여 메탄설폰일 클로라이드로 환화하여 화학식 XX의 스피로 유도체를 생성한다. 화학식 XV의 화합물(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조됨)을 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 그리냐드 시약을 형성하고, 이를 1-벤질-4-피페리돈(XIV)의 카본일 잔기에 첨가하여 화학식 XVI의 화합물을 형성한다. 화학식 XVI의 화합물을 팔라듐 촉매(예를 들면 팔라듐 아세테이트 및 트라이페닐포스핀으로부터 동일반응계에서 형성됨) 및 아민 염기의 존재하에 일산화탄소로 처리하여 화학식 XVIII의 스피로락톤 화합물을 수득한다. 화학식 XVIII, XX 및 XX-a의 화합물을 각각 팔라듐-촉매화된 가수소분해 N-탈벤질화하여 화학식 II, II-a 및 II-b의 아민 유도체를 수득한다.
[반응식 9]
일반적인 반응식 I
화학식 VI-b의 삼중수소화 메틸 케톤은 상응하는 삼중-H 화합물을 중수소화 클로로포름 중 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘으로 처리하여 용이하게 제조될 수 있다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF 중에 화학식 I의 화합물을 용해하고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가하여 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것은, 상기 화합물을 상기 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 상기 염을 형성하기 위한 한가지 가능한 방법은 예를 들면, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예를 들면, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 증발 또는 증류에 의해 용매를 제거하는 것이다.
이들의 제조가 실시예에 기재되어 있지 않은 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 본원에 제시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에서 또는 이에 유사하게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
약리학적 시험
인간 V1a 수용체를 전체 인간 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 암호화 서열을 서열확인 후 발현 벡터에서 서브클로닝하여 증폭된 서열의 동일성을 확인하였다. 본 발명의 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 친화도를 입증하기 위해 결합 연구를 수행하였다. 세포 막은 발현 벡터로 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포로부터 제조하고 하기 프로토콜에 따라 20 L 발효조에서 성장시켰다.
세포(50 g)를 신선하게 제조된 빙냉 용해 완충액[pH 7.4로 조정된 50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2 + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))](30 ml) 중에 재현탁하였다. 1 분 동안 폴리트론(Polytron)으로 균질화하고 얼음에서 2 분 동안 80% 강도로 2회 초음파처리하였다(바이브라셀 소니케이터(Vibracell sonicator)). 제조물을 20 분 동안 500 xg에서 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 버리고 상청액을 1 시간 동안 43,000 xg에서 4℃에서 원심분리하였다(19,000 rpm). 펠렛을 용해 완충액(12.5 ml) + 20% 수크로스(12.5 ml)에서 재현탁하고 1 내지 2 분 동안 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도는 브래드포드 방법으로 측정하고 분취액은 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))(60 mg)를 결합 완충액(50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) 중 막의 분취액과 15 분 동안 혼합하였다. 이어서, 비드/막 혼합물(50 ㎕)을 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 후, 4 nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))(50 ㎕)을 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위해, 결합 완충액(100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 비-특이적 결합을 위해 8.4 mM 저온 바소프레신(100 ㎕) 및 화합물 시험을 위해 2% DMSO 중 각각의 화합물의 일련의 희석물(100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 항온처리하고, 1 분 동안 1000 xg에서 원심분리하고 팩카드 탑-카운트(Packard Top-Count)로 카운팅하였다. 비-특이적 결합 카운트를 각각의 웰로부터 빼고 데이타를 100% 최대 특이적 결합 설정으로 정규화하였다. IC50을 계산하기 위해, 곡선은 비-선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 맞추고, Ki는 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 사용하여 계산하였다.
하기 대표적인 데이타는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 나타낸다.
[표 1]
선택된 실시예의 pKi 값
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 치료 활성 물질로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생성에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명에 의해 제공되고, 이들의 제조를 위한 공정에서 그대로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 바람직한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 이동시킴을 포함한다.
투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에 개별 요건으로 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 일일당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 달라질 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로서 투여될 수 있고, 또한 상한치는 이들이 나타내는 것으로 밝혀질 때 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 이로 제한하지 않고 예시하지만, 단지 이의 대표로서 제공된다. 약학 제제는 편리하게 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 실시예는 다음과 같다:
실시예
A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
[표 2]
가능한 정제 조성
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수를 사용하여 과립으로 제조한다.
2. 제조된 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 상기 과립을 적합한 밀링 장비를 통해 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하여 3분 동안 혼합하고, 적합한 압축기에서 압축한다.
실시예
B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 3]
가능한 캡슐 성분 조성
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에 넣었다. 상기 혼합물을 다시 혼합기에 넣고, 활석을 이에 첨가하고 완전히 혼합하였다. 상기 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다.
실시예
B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 4]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
[표 5]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
제조 과정
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해하고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라 처리하였다.
실시예
C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 6]
가능한 좌제 조성
제조 과정
좌제 덩어리를 유리 또는 강 용기에서 녹이고, 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시켰다. 이후, 미분된 화학식 I의 화합물을 이에 첨가하고 이들이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 적합한 크기의 좌제 몰드에 붓고, 차갑게 두고, 이어서 좌제를 몰드로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장하였다.
실시예
D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다:
[표 7]
가능한 주사 용액 조성
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용수(일부)의 혼합물에 용해하였다. pH는 아세트산에 의해 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 용량을 1.0 ml까지 조정하였다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알을 채우고, 멸균하였다.
실시예
E
하기 조성의 샤셰를 제조하였다:
[표 8]
가능한 샤셰 조성
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 샤셰 내에 채웠다.
실험 부분
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주하여서는 안되고, 단지 본 발명의 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
화학식
II
의
아민의
합성
3'H-8-
아자스피로
[
바이사이클로[3.2.1]옥탄
-3,1'-
이소벤조푸란
]-3'-온
a) 8-메틸-3'H-8-아자스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-이소벤조푸란]-3'-온
테트라하이드로푸란(290 ml) 중 2-브로모벤조산(10.0 g, 49.7 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 헥산 중 부틸리튬-용액(1.6 M, 62.2 ml, 99.5 mmol)을 30분간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(8.3 g, 59.7 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 -78℃에서 및 3 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(200 ml) 및 물(250 ml)로 희석하였다. 수성 상을 25% 염산으로 pH 1로 산성화하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 20℃에서 4 M 나트륨 하이드록사이드 용액으로 pH 12로 염기성화하고, 다이클로로메탄(3 x 300 ml)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 헵탄 중 0% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 6.6 mmol, 13% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 243.3([M+H]+).
b) 3'H-8-
아자스피로
[
바이사이클로[3.2.1]옥탄
-3,1'-
이소벤조푸란
]-3'-온
클로로포름(4 ml) 중 8-메틸-3'H-8-아자스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-이소벤조푸란]-3'-온(200.0 mg, 822 μmol)의 용액을 클로로포름(4 ml) 중 시아닉 브로마이드(174.0 mg, 1.64 mmol)의 비점 용액에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반한 후, 1 M 염산 용액(10 ml)에 붓고 물(10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 25% 염산 용액(3.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 시간 동안 환류한 후, 다이클로로메탄(15 ml)에 붓고 물(4 x 10 ml)로 추출하였다. 혼합물을 pH 12로 염기성화하고 다이클로로메탄(6 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하고 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(99.2 mg, 46 μmol, 53% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 230.3([M+H]+).
화학식
XVI
의 중간체의 합성
1-벤질-4-(2-
브로모피리딘
-3-일)피페리딘-4-올
테트라하이드로푸란(250 ml) 중 2,3-다이브로모피리딘(12.0 g, 50.7 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(26 ml, 52.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 1-벤질피페리딘-4-온(9.5 g, 50.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반한 후, 물(25 ml)에 붓고 메틸 t-부틸 에터(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(아민-실리카, 3 x 40 g에서 스플릿(split), 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(5.8 g, 16.8 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 347.1([M+H]+).
화학식
XX
의 중간체의 합성
1'-벤질-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
다이메틸포름아미드(100 ml) 중 1-벤질-4-(2-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-올(5.30 g, 15.3 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(3.95 g, 5.33 ml, 30.5 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.34 g, 1.53 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.40 g, 1.53 mmol)의 혼합물을 일산화탄소(풍선)로 제거하고, 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 물(500 ml)에 붓고 메틸 t-부틸 에터(4 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(아민-실리카, 100 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.76 g, 9.38 mmol, 61% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 295.1([M+H]+).
화학식
XVI
의 중간체의 합성
1'-벤질-7H-
스피로
[
푸로[3,4-b]피리딘
-5,4'-피페리딘]
a) 1'-벤질-7H-
스피로
[
푸로[3,4-b]피리딘
-5,4'-피페리딘]-7-일 아세테이트
-78℃에서 다이클로로메탄(90 ml) 중 1'-벤질-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온(2.75 g, 9.34 mmol)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(18.70 ml, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘(2.22 g, 2.27 ml, 28.0 mmol), 이어서, 다이클로로메탄(10 ml) 중 4-다이메틸아미노피리딘(2.28 g, 18.7 mmol) 및 최종적으로 아세트산 무수물(5.72 g, 5.29 ml, 56.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml) 및 1 M 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액(50 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(아민-실리카, 100 g, 헵탄 중 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(2.47 g, 7.3 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 339([M+H]+).
b) 1'-벤질-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]
다이클로로메탄(50 ml) 중 1'-벤질-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-일 아세테이트(2.47 g, 7.3 mmol), 트라이에틸실란(6.37 g, 8.74 ml, 54.7 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(7.77 g, 6.94 ml, 54.7 mmol)의 용액을 40℃로 가열하고 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액(100 ml) 내에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(아민-실리카, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.68 g, 6.0 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 281([M+H]+).
화학식
II
의
아민의
합성
7H-
스피로
[
푸로[3,4-b]피리딘
-5,4'-피페리딘]
트라이플루오로에탄올(60 ml) 중 1'-벤질-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘](1.68 g, 5.99 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.64 g, 0.60 mmol)의 용액을 수소 대기 하에 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 데칼라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 연황색 고체로서 표제 화합물(1.06 g, 5.57 mmol, 93% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 191([M+H]+).
화학식
VI
의 카본일 화합물의 합성
2-
클로로
-5-(1-(
트라이메틸실릴옥시
)비닐)피리딘
다이클로로메탄(32 ml) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온(500 mg, 3.21 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(623 mg, 842 ㎕, 4.82 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(857 mg, 698 ㎕, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(2 x 20 ml)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하고 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물(683 mg, 2.12 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 228.8([M+H]+).
1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-
하이드록시에탄온
-40℃에서 다이클로로메탄(9 ml) 중 2-클로로-5-(1-(트라이메틸실릴옥시)비닐)피리딘(300 mg, 869 μmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(225 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 2 시간 동안 교반하고 22℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 467 μmol, 54% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 172.6([M+H]+).
2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온
다이클로로메탄(2.5 ml) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에탄온(80.0 mg, 466 μmol) 및 이미다졸(38.1 mg, 560 μmol)의 용액에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(70.3 mg, 466 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 20℃에서 교반한 후, 물(5 ml)에 붓고 다이클로로메탄(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(121.0 mg, 424 μmol, 91% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 286.8([M+H]+).
6-
클로로
-N-
메톡시
-N-
메틸니코틴아미드
다이클로로메탄(180 ml) 중 6-클로로니코틴오일 클로라이드(10.00 g, 56.8 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.65 g, 68.2 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(17.20 g, 23.8 ml, 170.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 교반한 후, 물(200 ml)에 붓고 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하고 건조하여 황색 오일로서 표제 화합물(9.31 g, 46.4 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온
테트라하이드로푸란(30 ml) 중 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(1.00 g, 4.98 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(5.75 ml, 7.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(97 mg, 0.53 mmol, 11% 수율)을 수득하였다.
1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온
테트라하이드로푸란(30 ml) 중 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(1.00 g, 4.98 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(1.76 ml, 5.98 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(250 ml)에 붓고, 다이에틸 에터(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(480 mg, 2.83 mmol, 57% 수율)을 수득하였다.
2-(t-부틸
다이메틸실릴옥시
)-1-
페닐에탄온
다이클로로메탄(20 ml) 중 2-하이드록시-1-페닐에탄온(1.24 g, 9.11 mmol) 및 이미다졸(0.74 g, 10.9 mmol)의 용액에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.37 g, 9.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(100 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(2.00 g, 7.99 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온
다이클로로메탄(2.5 ml) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에탄온(80.0 mg, 466 μmol) 및 이미다졸(38.1 mg, 560 μmol)의 용액에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(70.3 mg, 466 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(5 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(121.0 mg, 424 μmol, 91% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 286.8([M+H]+).
1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-
메틸프로판
-1-온
테트라하이드로푸란(30 ml) 중 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(1.00 g, 4.98 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(5.75 ml, 7.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(97.0 mg, 0.53 mmol, 11% 수율)을 수득하였다.
화학식
VI
-b의 중간체의 합성
2,2,2-
트라이듀테리오
-1-(6-
메틸피리딘
-3-일)
에탄온
중수소화 클로로포름(10 ml) 중 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온(550 mg, 4.07 mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(57 mg, 407 μmol)의 용액을 22℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 연갈색 액체로서 표제 화합물(612 mg, 4.03 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이듀테리오에탄온
중수소화 클로로포름(20 ml) 중 1-(4-클로로페닐)에탄온(1.10 g, 7.12 mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.99 g, 712 μmol)의 용액을 22℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 연황색 액체로서 표제 화합물(1.12 g, 7.11 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 158.4([M+H]+).
2,2,2-
트라이듀테리오
-1-
페닐에탄온
중수소화 클로로포름(20 ml) 중 아세토페논(1.10 g, 9.16 mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(127 mg, 0.92 mmol)의 용액을 22℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 연황색 액체로서 표제 화합물(0.95 mg, 7.7 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
화학식
IV
의
티아졸론의
합성
일반적인 과정 1:
2-
티옥소티아졸리딘
-4-온과 카본일 화합물의
축합
용매, 예컨대 아세트산(0.3 M) 또는 톨루엔(0.3 M) 중 2-티옥소티아졸리딘-4-온(V)(1.0 당량) 및 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드(이는 시판중이거나 당해 분야에 널리 공지된 출발 물질 및 방법에 따라 용이하게 제조됨)(1.0 당량)의 용액에 나트륨 아세테이트(4.0 당량) 또는 암모늄 아세테이트(1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 25 시간 동안 또는 마이크로파 반응기에서 170 내지 180℃로 2 내지 10 시간 동안 가열한 후, 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 IV의 화합물을 수득하였다.
(E/Z)-5-(1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
)-2-
티옥소티아졸리딘
-4-온
톨루엔(80 ml) 중 1-(4-클로로페닐)에탄온(7.31 g, 6.14 ml, 47.3 mmol) 및 2-티옥소티아졸리딘-4-온(6.30 g, 47.3 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(3.65 g, 47.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 25 시간 동안 가열한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(200 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(물 중 포화 나트륨 클로라이드 용액)(1 x 50 ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.57 g, 5.82 mmol, 12% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 269.9([M+H]+).
(E/Z)-5-(1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온
일반적인 과정 1에 따라 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온 및 2-티옥소티아졸리딘-4-온으로부터 표제 화합물을 수득하고, 후속 과정에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식
III
의 2-
설판일
-티아졸-4-온의 합성
일반적인 과정 2:
2-
티옥소
-
티아졸리딘
-4-온 중간체의 활성화
에탄올(0.3 M) 중 화학식 IV의 2-티옥소-티아졸리딘-4-온 중간체(1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 당량)의 용액에 친전자성 반응물 R8-LG(여기서 LG는 이탈기, 예컨대 할로겐임)(이는 시판중이거나 당해 분야에 널리 공지된 출발 물질 및 방법에 따라 용이하게 제조됨)(2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석한 후, 3 분량의 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 물 및 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 III의 중간체를 수득하였다.
(E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온
에탄올(8 ml) 중 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온(590 mg, 2.19 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(565 mg, 764 ㎕, 4.37 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(621 mg, 274 ㎕, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml)으로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(530 mg, 1.87 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 284.0([M+H]+).
(E/Z)-5-(1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 2에 따라 (E/Z)-5-(1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 및 메틸 요오다이드로부터 연갈색 고체로서 12% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 265.0([M+H]+).
화학식
VIII
의 2-
설판일
-티아졸-4-온의 합성
일반적인 과정 3:
2-
티오옥소
-
티아졸리딘
-4-온의 활성화
에탄올(0.3 M) 중 화학식 V의 화합물(1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 당량)의 용액에 친전자성 반응물 R3-LG(여기서 LG는 이탈기, 예컨대 할로겐임)(이는 시판중이거나 당해 분야에 널리 공지된 출발 물질 및 방법에 따라 용이하게 제조됨)(2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석한 후, 3 분량의 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 물 및 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 VIII의 중간체를 수득하였다.
에틸 2-(4-옥소-4,5-
다이하이드로티아졸
-2-
일티오
)아세테이트
2-프로판올(250 ml) 중 2-머캅토티아졸-4(5H)-온(13.2 g, 99.1 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(10.0 g, 13.7 ml, 99.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 2 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 아세톤(250 ml) 중에 현탁하였다. 에틸 2-클로로아세테이트(12.1 g, 10.6 ml, 99.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 85℃로 3 시간 동안 가열한 후 여과하고, 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 450 g, 헥산 중 20% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(13.1 g, 59.7 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 220.0 [(M+H)+].
화학식
VII
의 2-아미노-티아졸-4-온의 합성
일반적인 과정 4:
2-
설판일
-티아졸로-4-온의 아미노분해
에탄올(0.07 내지 0.11 M) 중 화학식 II의 2차 아민(1.0 당량) 또는 이의 하이드로클로라이드 염 및 화학식 VIII의 2-설판일-티아졸-4-온(1.0 당량)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.2 내지 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 5 내지 10 분 동안, 또는 90℃에서 12 시간 동안 통상의 가열기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 VII의 화합물을 수득하였다.
2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온
2-프로판올(36 ml) 중 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](4.00 g, 21.1 mmol) 및 에틸 2-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일티오)아세테이트(4.63 g, 21.1 mmol)의 용액을 85℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하면서, 생성물을 결정화하였다. 고체를 여과하고, 2-프로판올로 세척하고 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(5.38 g, 18.7 mmol, 88% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 289.1([M+H]+).
1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 4에 따라 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 에틸 2-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일티오)아세테이트로부터 회백색 고체로서 96% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 303.5([M+H]+).
2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 4에 따라 에틸 2-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일티오)아세테이트 및 7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 연황색 고체로서 62% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 290.1([M+H]+).
일반적인 과정 5:
2-
설판일
-티아졸로-4-온의 아미노분해
에탄올(0.07 내지 0.11 M) 중 화학식 II의 2차 아민(1.0 당량) 또는 이의 하이드로클로라이드 염 및 화학식 III의 2-설판일-티아졸-4-온(1.0 당량)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.2 내지 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통상의 가열기에 의해 또는 마이크로파 반응기에서 120℃로 환류 가열하고, 5 내지 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 6:
TiCl
4
의 존재하에 2-
아미노티아졸
-4-온과 카본일 화합물의 축합
다이클로로메탄(0.18 내지 0.29 M) 중 화학식 VII의 2-아미노티아졸-4-온(1.0 당량) 및 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드(이는 시판중이거나 당해 분야에 널리 공지된 출발 물질 및 방법에 따라 용이하게 제조됨)(1.0 내지 1.5 당량)의 현탁액에 티타늄(IV)클로라이드(다이클로로메탄 중 1 M, 1.4 내지 2.3 당량) 및 피리딘(10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 내지 40℃에서 5 분 내지 12 시간 동안 교반하거나, 마이크로파 반응기에서 100℃고 가열하고 10 내지 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 3 분량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 7:
아세테이트의 존재 하에 2-
아미노티아졸
-4-온과
카본일의
축합
용매, 예컨대 아세트산(0.3 M) 또는 톨루엔(0.3 M) 중 화학식 VII의 2-아미노티아졸-4-온(1.0 당량) 및 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드(이는 시판중이거나 당해 분야에 널리 공지된 출발 물질 및 방법에 따라 용이하게 제조됨)(1.0 당량)의 용액에 나트륨 아세테이트(4.0 당량) 또는 암모늄 아세테이트(1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 25 시간 동안 가열하거나 마이크로파 반응기에서 170 내지 180℃로 2 내지 10 시간 동안 가열한 후, 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 1
(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 85% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 425.1([M+H]+).
실시예 2
(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1'H,5H-
스피로
[
푸로[3,4-b]피리딘
-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]으로부터 무색 오일로서 92% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M+H]+).
실시예 3
1'-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 회백색 고체로서 73% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 439.3([M+H]+).
실시예 4
(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1H,1'H-
스피로
[
푸로[3,4-c]피리딘
-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 및 (5Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1H,1'H-
스피로
[
푸로[3,4-c]피리딘
-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 45% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.4([M+H]+).
실시예 5
8-{(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3'H-스피로[8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-3,1'-[2]
벤조푸란
]-3'-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 3'H-8-아자스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-이소벤조푸란]-3'-온으로부터 회백색 고체로서 38% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 465.4([M+H]+).
실시예
6
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(4-클로로페닐)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 98% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M+H]+).
실시예 7
(5E/Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 5에 따라 (E/Z)-5-(1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴)-2-(메틸티오)티아졸-4(5H)-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 주황색 검으로서 29% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.3([M+H]+).
실시예 8
(5Z)-5-(4-
클로로벤질리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
아세트산(200 ㎕) 중 4-클로로벤즈알데하이드(9.8 mg, 69.4 μmol), 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온(20.0 mg, 69.4 μmol) 및 나트륨 아세테이트(22.8 mg, 277 μmol)의 현탁액을 마이크로파에서 170℃에서 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.8 mg, 21.4 μmol, 31% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 411.1([M+H]+).
실시예
9
(5Z)-5-
벤질리덴
-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 벤즈알데하이드로부터 백색 고체로서 55% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 377.4([M+H]+).
실시예 10
(5E/Z)-5-(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 백색 고체로서 10% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 437.1([M+H]+).
실시예 11
(5E/Z)-5-(6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 백색 고체로서 5% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 451.1([M+H]+).
실시예 12
(5E/Z)-5-[1-(3-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(3-클로로페닐)에탄온으로부터 회백색 고체로서 12% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 425.1([M+H]+).
실시예 13
(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)
프로필리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온으로부터 연갈색 오일로서 1% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 439.1([M+H]+).
실시예 14
(5E/Z)-5-[1-(2-
클로로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 7에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-클로로페닐)에탄온으로부터 백색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 425.1([M+H]+).
실시예 15
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
다이클로로메탄(48 ml) 중 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온(4.00 g, 13.9 mmol) 및 1,3-다이메톡시프로판-2-온(1.97 g, 16.6 mmol)의 현탁액에 티타늄(IV)클로라이드, 다이클로로메탄(1 M, 33.40 g, 19.4 ml, 19.4 mmol) 및 피리딘(11.00 g, 11.2 ml, 139 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 염수(300 ml) 및 1 M 염산(100 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 500 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포말로서 표제 화합물(2.40 g, 6.18 mmol, 45% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 389.1([M+H]+).
실시예 16
(5E/Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 아세토페논으로부터 주황색 고체로서 50% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 391.1([M+H]+).
실시예 17
(5Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)-2,2,2-
트라이플루오로에틸리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온으로부터 연황색 고체로서 42% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 479.1([M+H]+).
실시예 18
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온으로부터 황색 고체로서 10% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 479.1([M+H]+).
실시예 19
(5E/Z)-5-(5-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 5-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 연황색 고체로서 60% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 451.1([M+H]+).
실시예 20
(5E/Z)-5-(7-
클로로
-3,4-
다이하이드로나프탈렌
-1(2H)-
일리덴
)-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 7-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 황색 고체로서 61% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 451.1([M+H]+).
실시예 21
(5E/Z)-5-[1-(4-
클로로페닐
)-2,2-
다이메틸프로필리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 7-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 황색 고체로서 25% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 467.1([M+H]+).
실시예 22
(5E/Z)-5-[(4-클로로페닐)(사이클로프로필)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 (4-클로로페닐)(사이클로프로필)메탄온으로부터 연황색 고체로서 65% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 451.1([M+H]+).
실시예
23
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2-플루오로에탄온으로부터 주황색 고체로서 68% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 443.1([M+H]+).
실시예
24
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온으로부터 백색 고체로서 28% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 439.1([M+H]+).
실시예 25
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온으로부터 백색 고체로서 31% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 439.1([M+H]+).
실시예 26
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)에탄온으로부터 회백색 고체로서 54% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 425.1([M+H]+).
실시예 27
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)에탄온으로부터 회백색 고체로서 8% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 425.1([M+H]+).
실시예 28
(5E)-5-(1-사이클로헥실에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-사이클로헥실에탄온으로부터 백색 고체로서 48% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 397.2([M+H]+).
실시예 29
(5Z)-5-(1-
사이클로헥실에틸리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-사이클로헥실에탄온으로부터 백색 고체로서 48% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 397.2([M+H]+).
실시예 30
5-(프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 아세톤으로부터 백색 고체로서 52% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 329.1([M+H]+).
실시예 31
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-4-일)프로판-1-온으로부터 주황색 오일로서 39% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.1([M+H]+).
실시예 32
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-4-일)프로판-1-온으로부터 주황색 오일로서 26% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.1([M+H]+).
실시예 33
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-4-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 41% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 392.1([M+H]+).
실시예 34
(5E/Z)-5-[1-(1H-피롤-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(1H-피롤-2-일)에탄온으로부터 89% 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 380.1([M+H]+).
실시예 35
(5Z)-5-[1-(푸란-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(푸란-2-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 53% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 381.1([M+H]+).
실시예 36
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-4-일)에탄온으로부터 주황색 오일로서 56% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 392.1([M+H]+).
실시예 37
(5Z)-5-[1-(1-
메틸
-1H-피롤-2-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 20% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 394.1([M+H]+).
실시예 38
(5Z)-5-[1-(피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-2-일)에탄온으로부터 황색 오일로서 5% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 392.1([M+H]+).
실시예
39
(5Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-3-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 32% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 392.2([M+H]+).
실시예 40
(5E/Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-플루오로페닐)에탄온으로부터 주황색 고체로서 71% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 409.3([M+H]+).
실시예 41
t-부틸 4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 t-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 황색 고체로서 14% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 470.3([M+H]+).
실시예 42
(5E/Z)-5-(1-사이클로프로필에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-사이클로프로필에탄온으로부터 주황색 검으로서 94% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 355.2([M+H]+).
실시예 43
(5E/Z)-5-(1-사이클로펜틸에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-사이클로펜틸에탄온으로부터 주황색 검으로서 63% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 383.3([M+H]+).
실시예 44
2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(
테트라하이드로
-4H-피란-4-
일리덴
)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 회백색 고체로서 41% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 371.1([M+H]+).
실시예 45
(5Z)-5-(3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 주황색 고체로서 98% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 417.3([M+H]+).
실시예 46
(5Z)-5-(2,3-
다이하이드로
-1H-
인덴
-1-
일리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 갈색 고체로서 66% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 403.4([M+H]+).
실시예 47
(5Z)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
벤조[7]아눌렌
-5-
일리덴
)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 주황색 검으로서 90% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 431.4([M+H]+).
실시예 48
(5E/Z)-5-[1-(2-
클로로피리딘
-4-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 76% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M]+).
실시예
49
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 85% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M]+).
실시예 50
(5E/Z)-5-(1-
메톡시프로판
-2-
일리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-메톡시프로판-2-온으로부터 주황색 검으로서 60% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 359.1([M+H]+).
실시예 51
(5E/Z)-5-(1-플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-플루오로프로판-2-온으로부터 황색 고체로서 55% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 347.2([M+H]+).
실시예 52
5-
사이클로헥실리덴
-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 사이클로헥산온으로부터 황색 검으로서 64% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 369.2([M+H]+).
실시예 53
5-사이클로펜틸리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 사이클로펜탄온으로부터 황색 고체로서 37% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 355.2([M+H]+).
실시예 54
(5E/Z)-5-(5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 주황색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 419.2([M+H]+).
실시예 55
(5E/Z)-5-[헥사하이드로-1,2,4-(메탄트라이일)펜탈렌-5(1H)-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,2,4-메테노펜탈렌-5(1H)-온으로부터 주황색 고체로서 64% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 405.2([M+H]+).
실시예 56
(5E)-5-[1-(2-
플루오로페닐
)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-플루오로페닐)에탄온으로부터 갈색 고체로서 22% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 409.4([M+H]+).
실시예 57
(5Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-플루오로페닐)에탄온으로부터 주황색 고체로서 42% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 409.4([M+H]+).
실시예 58
(5E)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)프로판-2-온으로부터 회백색 고체로서 24% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 459.2([M+H]+).
실시예 59
(5Z)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)프로판-2-온으로부터 황색 오일로서 47% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 459.2([M+H]+).
실시예 60
5-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-4H-티오피란-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,1-다이옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-온으로부터 회백색 고체로서 31% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 419.1([M+H]+).
실시예 61
(5Z)-5-[1-(2-
플루오로피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-플루오로피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 18% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.1([M+H]+).
실시예
62
(5Z)-5-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 56% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 395.1([M+H]+).
실시예 63
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(1,3-티아졸-2-일)에틸리덴]-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(티아졸-2-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 19% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 498.1([M+H]+).
실시예 64
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판-1-온으로부터 주황색 오일로서 51% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.1([M+H]+).
실시예 65
t-부틸 {(2E)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로필}카바메이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 t-부틸 2-옥소프로필카바메이트로부터 주황색 오일로서 30% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 444.2([M+H]+).
실시예 66
(5E)-5-(1-아미노프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드(1:1)
t-부틸 {(2E)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로필}카바메이트(9.6 mg, 21.6 μmol) 및 다이옥산 중 4 M 수소 클로라이드(271 ㎕, 1.08 mmol)의 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 농축하여 주황색 고체로서 표제 화합물(8.1 mg, 21.3 μmol, 99% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 344.0([M+H]+).
실시예 67
(5E/Z)-8-
클로로
-5-[4-옥소-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-
일리덴
]-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-2-
벤즈아제핀
-1-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 8-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1,5(2H)-다이온으로부터 주황색 고체로서 31% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 480.1([M+H]+).
실시예 68
5-[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(메틸설폰일)피페리딘-4-온으로부터 주황색 고체로서 53% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 448.1([M+H]+).
실시예
69
5-(1,3-다이플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,3-다이플루오로프로판-2-온으로부터 주황색 고체로서 46% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 365.1([M+H]+).
실시예 70
(5E/Z)-5-(부트-3-엔-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 부트-3-엔-2-온으로부터 연황색 고체로서 18% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 341.1([M+H]+).
실시예 71
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온으로부터 연황색 고체로서 45% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 383.1([M+H]+).
실시예 72
2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로판-1,3-다이일 다이아세테이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-옥소프로판-1,3-다이일 다이아세테이트로부터 주황색 고체로서 35% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 445.1([M+H]+).
실시예 73
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-메톡시사이클로헥산온으로부터 황색 오일로서 91% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 399.2([M+H]+).
실시예 74
(3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-
일리덴
]-1,3-
다이하이드로
-2H-인돌-2-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 인돌린-2,3-다이온으로부터 갈색 고체로서 27% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 418.1([M+H]+).
실시예 75
5-
사이클로부틸리덴
-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 사이클로부탄온으로부터 황색 고체로서 66% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 341.1([M+H]+).
실시예 76
(5E/Z)-5-(다이하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온으로부터 황색 오일로서 33% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 371.1([M+H]+).
실시예 77
(5E/Z)-5-[1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄온으로부터 주황색 오일로서 44% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.1([M+H]+).
실시예 78
(5E/Z)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
에틸리덴
]-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온으로부터 주황색 포말로서 59% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 399.1([M+H]+).
실시예 79
(5Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온)
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(5-메틸이속사졸-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 83% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 396([M+H]+).
실시예 80
t-부틸 (4E/Z)-4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]아제판-1-카복실레이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 t-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트로부터 주황색 오일로서 12% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 484([M+H]+).
실시예 81
(5E/Z)-5-(아제판-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드
t-부틸 (4E/Z)-4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]아제판-1-카복실레이트(12 mg, 24.8 μmol) 및 다이옥산 중 4 M 수소 클로라이드(310 ㎕, 1.24 mmol)의 용액을 22℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 농축하여 주황색 오일로서 표제 화합물(4 mg, 9.52 μmol, 38% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 384([M+H]+).
실시예 82
5-(다이페닐메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 벤조페논으로부터 연황색 고체로서 92% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 453.1([M+H]+).
실시예 83
(5Z)-5-[1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 18% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M+H]+).
실시예 84
(5E)-5-[1-(2-
클로로피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 검으로서 35% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 448.1([M+Na]+).
실시예 85
(5E/Z)-5-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 오일로서 70% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 422.1([M+H]+).
실시예 86
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 4에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 75% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.1([M+H]+).
실시예 87
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 이소크로만-4-온으로부터 황색 고체로서 65% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 419.1([M+H]+).
실시예 88
t-부틸 (3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 t-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 주황색 검으로서 14% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 470.2([M+H]+).
실시예 89
(5E/Z)-5-(3-
클로로
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
벤조[7]아눌렌
-5-
일리덴
)-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 회백색 고체로서 100% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 465.1([M]+).
실시예
90
(5Z)-5-(피리딘-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 피콜린알데하이드로부터 주황색 고체로서 32% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 378.3([M+H]+).
실시예
91
5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 5-메틸이속사졸-3-카브알데하이드로부터 황색 고체로서 45% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 382.3([M+H]+).
실시예 92
(5E)-5-(2-
메톡시
-1-
페닐에틸리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-메톡시-1-페닐에탄온으로부터 주황색 고체로서 50% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 421.1([M+H]+).
실시예 93
5-[(5-
메틸
-1,2-
옥사졸
-3-일)
메틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 5-메틸이속사졸-3-카브알데하이드로부터 주황색 고체로서 84% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 382.1([M+H]+).
실시예
94
5-(피리딘-3-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 니코틴알데하이드로부터 회백색 고체로서 61% 수율로표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 378.1([M+H]+).
실시예 95
5-(피리딘-4-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 이소니코틴알데하이드로부터 회백색 고체로서 71% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 378.1([M+H]+).
실시예 96
(5Z)-5-[1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 21% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.1([M+H]+).
실시예 97
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 12% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 429.5([M+H]+).
실시예 98
5-(10,11-
다이하이드로
-5H-
다이벤조[a,d][7]아눌렌
-5-
일리덴
)-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이벤조수베론으로부터 황색 고체로서 11% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 479.4([M+H]+).
실시예 99
5-(5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이벤조수베레논으로부터 황색 고체로서 29% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 477.4([M+H]+).
실시예 100
5-[비스(4-
클로로페닐
)
메틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 비스(4-클로로페닐)메탄온으로부터 황색 고체로서 92% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 521.3([M+H]+).
실시예 101
5-[비스(4-
플루오로페닐
)
메틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 비스(4-플루오로페닐)메탄온으로부터 황색 고체로서 89% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 489.4([M+H]+).
실시예 102
2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-
티오잔텐
-9-
일리덴
)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 9H-티오잔텐-9-온으로부터 황색 고체로서 74% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 483.3([M+H]+).
실시예 103
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-잔텐-9-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 9H-잔텐-9-온으로부터 황색 고체로서 88% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 467.4([M+H]+).
실시예 104
5-(9H-플루오렌-9-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 9H-플루오렌-9-온으로부터 황색 고체로서 54% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 451.4([M+H]+).
실시예 105
(5E)-5-[1-(3,5-
다이메틸
-1,2-
옥사졸
-4-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 5% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.5([M+H]+).
실시예 106
(5E)-5-[1-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.2([M+H]+).
실시예 107
(5Z)-5-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(1H-이미다졸-2-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 3% 수율로표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 381.5([M+H]+).
실시예 108
(5E/Z)-5-[1-(
푸로[3,2-b]피리딘
-2-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에탄온으로부터 연갈색 고체로서 36% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 432.5([M+H]+).
실시예 109
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄온으로부터 연갈색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 395.5([M+H]+).
실시예 110
5-[다이(피리딘-2-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이피리딘-2-일메탄온으로부터 황색 고체로서 73% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 455.4([M+H]+).
실시예 111
5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-온으로부터 연갈색 고체로서 98% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 437.4([M+H]+).
실시예 112
(5E/Z)-5-[1-(2,4-
다이메틸
-1,3-티아졸-5-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)에탄온으로부터 연갈색 고체로서 8% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 426.5([M+H]+).
실시예 113
5-(1,3-다이클로로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,3-다이클로로프로판-2-온으로부터 연갈색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 397.4([M]+).
실시예 114
5-(헵탄-4-
일리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 헵탄-4-온으로부터 연갈색 고체로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 385.6([M+H]+).
실시예 115
5-(
다이사이클로프로필메틸리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이사이클로프로필메탄온으로부터 회백색 고체로서 91% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 381.5([M+H]+).
실시예 116
5-(2,6-다이메틸헵탄-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,6-다이메틸헵탄-4-온으로부터 연황색 오일로서 28% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 413.5([M+H]+).
실시예 117
(5E/Z)-5-[1-(1H-이미다졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(1H-이미다졸-5-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 77% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 381.5([M+H]+).
실시예 118
5-(다이사이클로펜틸메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이사이클로펜틸메탄온으로부터 연갈색 오일로서 9% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 437.6([M+H]+).
실시예 119
5-[다이(피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이피리딘-3-일메탄온으로부터 갈색 고체로서 34% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 455.5([M+H]+).
실시예 120
5-(2,4-다이메틸펜탄-3-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,4-다이메틸펜탄-3-온으로부터 연갈색 고체로서 2% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 385.5([M+H]+).
실시예 121
(5E/Z)-5-[1-(메틸설폰일)프로판-2-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(메틸설폰일)프로판-2-온으로부터 연황색 고체로서 62% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 407.5([M+H]+).
실시예
122
5-(다이-1H-피롤-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이(1H-피롤-2-일)메탄온으로부터 황색 고체로서 30% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 431.6([M+H]+).
실시예 123
(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-페닐에탄온으로부터 회백색 고체로서 71% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 521.5([M+H]+).
실시예 124
(5E)-5-(2-
하이드록시
-1-
페닐에틸리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
메탄올(1 ml) 및 다이클로로메탄(1 ml) 중 (5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온(100.0 mg, 192 μmol) 및 PPTS(피리디늄 파라-톨루엔 설포네이트)(24.1 mg, 96 μmol)의 현탁액을 2 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 유리 섬유지를 통해 여과하였다. 여액을 건조 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(75.3 mg, 185 μmol, 97% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 407.5([M+H]+).
실시예 125
5-(다이사이클로헥실메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 다이사이클로헥실메탄온으로부터 연황색 고체로서 4% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 465.2([M+H]+).
실시예 126
(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-페닐에탄온으로부터 연갈색 고체로서 13% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 521.8([M+H]+).
실시예 127
(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
메탄올(300 ㎕) 및 다이클로로메탄(300 ㎕) 중 (5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온(30.0 mg, 57.6 μmol) 및 PPTS(14.5 mg, 57.6 μmol)의 현탁액을 24 시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 유리 섬유지를 통해 여과하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(6.7 mg, 16.5 μmol, 29% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 407.5([M+H]+).
실시예 128
(5Z)-5-(사이클로펜트-2-엔-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 사이클로펜트-3-엔온으로부터 연황색 고체로서 5% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 353.1([M+H]+).
실시예 129
(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 백색 고체로서 36% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 556.2([M]+).
실시예 130
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
메탄올(450 ㎕) 및 다이클로로메탄(450 ㎕) 중 (5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온(52.0 mg, 93.5 μmol) 및 PPTS(35.2 mg, 140 μmol)의 현탁액을 4 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 유리 섬유지를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 백색 포말로서 표제 화합물(40.0 mg, 90.5 μmol, 97% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 442.3([M+H]+).
실시예 131
(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 분홍색 검으로서 37% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 556.2([M]+).
실시예 132
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온으로부터 회백색 고체로서 59% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 454.1([M+H]+).
실시예 133
(5Z)-5-[1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
프로필리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 황색 고체로서 7% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 440.1([M+H]+).
실시예 134
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 황색 고체로서 7% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 440.1([M+H]+).
실시예 135
1'-{(5Z)-5-[1-(6-
메틸피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 46% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 420.5([M+H]+).
실시예 136
1'-{(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 33% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 420.6([M+H]+).
실시예 137
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 회백색 고체로서 6% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 440.5([M+H]+).
실시예 138
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 34% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 440.5([M+H]+).
실시예 139
1'-[5-(다이사이클로프로필메틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 다이사이클로프로필메탄온으로부터 연황색 고체로서 79% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 395.5([M+H]+).
실시예 140
1'-[(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-페닐에탄온으로부터 회백색 고체로서 33% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 535.6([M+H]+).
실시예 141
1'-[(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-페닐에탄온으로부터 황색 고체로서 12% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 535.6([M+H]+).
실시예 142
1'-[(5Z)-5-(2-
하이드록시
-1-
페닐에틸리덴
)-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
메탄올(150 ㎕) 및 다이클로로메탄(150 ㎕) 중 1'-[(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(15.0 mg, 28.1 μmol) 및 PPTS(7.1 mg, 28.1 μmol)의 현탁액을 24 시간 동안 20℃에서 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(2.6 mg, 6.2 μmol, 22% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 421.1([M+H]+).
실시예 143
1'-[(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
메탄올(850 ㎕) 및 다이클로로메탄(850 ㎕) 중 1'-[(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(85.0 mg, 159 μmol) 및 PPTS(20 mg, 79.5 μmol)의 현탁액을 8 시간 동안 40℃에서 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(66 mg, 98% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 421.5([M+H]+).
실시예 144
1'-{(5E)-5-[2-{[t-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}-1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 38% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 570.5([M]+).
실시예 145
1'-{(5E)-5-[1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-
하이드록시에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
메탄올(600 ㎕) 및 다이클로로메탄(600 ㎕) 중 1'-{(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(60.0 mg, 105.0 μmol) 및 PPTS(13.2 mg, 52.6 μmol)의 현탁액을 24 시간 동안 20℃에서 및 8 시간 동안 40℃에서 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 유리 섬유지를 통해 여과하였다. 여액을 건조 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(16.9 mg, 37.0 μmol, 35% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 456.6([M+H]+).
실시예
146
1'-{(5Z)-5-[2-{[t-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}-1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 2-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 연갈색 고체로서 29% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 570.5([M]+).
실시예 147
1'-{(5Z)-5-[1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-
하이드록시에틸리덴
]-4-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,3-티아졸-2-일}-3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-3-온
메탄올(450 ㎕) 및 다이클로로메탄(450 ㎕) 중 1'-{(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(45.0 mg, 78.9 μmol) 및 PPTS(29.8 mg, 118.0 μmol)의 현탁액을 24 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 유리 섬유지를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 4 g, 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(12.1 mg, 26.5 μmol, 34% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 456.6([M+H]+).
실시예 148
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온으로부터 갈색 오일로서 38% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 468.6([M+H]+).
실시예 149
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 주황색 고체로서 59% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 454.6([M+H]+).
실시예
150
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온으로부터 무색 오일로서 3% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 454.6([M+H]+).
실시예 151
(5Z)-5-(1-
페닐에틸리덴
)-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 아세토페논으로부터 회백색 고체로서 18% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 391.5([M+H]+).
실시예 152
(5E)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 아세토페논으로부터 연황색 오일로서 1% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 391.5([M+H]+).
실시예 153
(5E)-5-[1-(6-
메틸피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 연주황색 오일로서 27% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.6([M+H]+).
실시예 154
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-1-온으로부터 백색 고체로서 46% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 453.4([M+H]+).
실시예 155
(5E)-5-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄온으로부터 연황색 오일로서 4% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 406.4([M+H]+).
실시예 156
1'-[(5Z)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 아세토페논으로부터 녹색 고체로서 67% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 405.5([M+H]+).
실시예 157
1'-[(5E)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 6에 따라 1'-(4-옥소-4,5-다이하이드로티아졸-2-일)-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 아세토페논으로부터 황색 고체로서 2% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 405.5([M+H]+).
실시예 158
(5Z)-5-[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(3-플루오로피리딘-2-일)에탄온으로부터 회백색 고체로서 7% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 410.1([M+H]+).
실시예 159
t-부틸 {(2E/Z)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)- 일리덴 ]-2- 페닐에틸 } 카바메이트
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 t-부틸 2-옥소-2-페닐에틸카바메이트로부터 주황색 고체로서 4% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 506.2([M+H]+).
실시예 160
(5E/Z)-5-(2-아미노-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 트라이플루오로아세테이트
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(240 ㎕) 중 t-부틸 {(2E/Z)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-2-페닐에틸}카바메이트(6 mg, 11.9 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(240 ㎕, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(6 mg, 11.5 μmol, 97% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 406.5([M+H]+).
실시예 161
5-(1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1H-인덴-2(3H)-온으로부터 갈색 오일로서 1% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 403.5([M+H]+).
실시예 162
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온으로부터 황색 고체로서 71% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 427.1([M+H]+).
실시예 163
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1,3-다이메톡시프로판-2-온으로부터 주황색 검으로서 26% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 390.1([M+H]+).
실시예 164
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2-메톡시사이클로헥산온으로부터 황색 오일로서 96% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 400.1([M+H]+).
실시예 165
(5E/Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(피리딘-3-일)에탄온으로부터 연황색 고체로서 37% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 393.1([M+H]+).
실시예 166
(5E/Z)-5-[1-(6-
메틸피리딘
-3-일)
에틸리덴
]-2-(1'H,7H-스피로[
푸로[3,4-b]피리딘
-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 오일로서 100% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 407.1([M+H]+).
실시예 167
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 72% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 411.1([M+H]+).
실시예 168
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 이소크로만-4-온으로부터 황색 고체로서 76% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 420.1([M+H]+).
실시예 169
(5Z)-5-[1-(6-
메틸피리딘
-3-일)(
2
H
3
)
에틸리덴
]-2-(1'H,3H-스피로[2-
벤조푸란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,2,2-트라이듀테리오-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 8% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 409.7([M+H]+).
실시예 170
(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(
2
H
3
)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,2,2-트라이듀테리오-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온으로부터 주황색 고체로서 17% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 408.7([M+H]+).
실시예 171
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(
2
H
3
)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이듀테리오에탄온으로부터 주황색 오일로서 13% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 429.5([M+H]+).
실시예
172
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일(
2
H
3
)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이듀테리오에탄온으로부터 황색 오일로서 17% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 429.5([M+H]+).
실시예 173
(5Z)-5-[1-페닐(
2
H
3
)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,2,2-트라이듀테리오-1-페닐에탄온으로부터 황색 고체로서 11% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 394.7([M+H]+).
실시예
174
(5E)-5-[1-페닐(
2
H
3
)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
일반적인 과정 6에 따라 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)티아졸-4(5H)-온 및 2,2,2-트라이듀테리오-1-페닐에탄온으로부터 황색 고체로서 2% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 394.6([M+H]+).
참조 문헌
1Robben, et al.(2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"
2Neumann(2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"
3Ebner, et al.(2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"
4Kendler, et al.(2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"
5Regier, et al.(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"
6Bielsky, et al.(2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"
7Landgraf, et al.(1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"
8Yirmiya, et al.(2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"
9Thompson, et al.(2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"
10Raskind, et al.(1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"
11Altemus, et al.(1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"
12Genes, Brain and Behavior(2011) 10: 228235
13Curr. Opin. Neurobiol. 19, 231-234(2009)
14Kalsbeek, A., E. Fliers, M. A. Hofman, D. F. Swaab and R. M. Buijs. 2010. Vasopressin and the output of the hypothalamic biological clock.
15Schwartz, W. J., R. J. Coleman and S. M. Reppert. 1983. A daily vasopressin rhythm in rat cerebrospinal fluid. Brain Res 263: 105-12
16Groblewski, T. A., A. A. Nunez and R. M. Gold. 1981. Circadian rhythms in vasopressin deficient rats. Brain Res Bull 6: 125-30
17Albers, H. E., C. F. Ferris, S. E. Leeman and B. D. Goldman. 1984. Avian pancreatic polypeptide phase shifts hamster circadian rhythms when microinjected into the suprachiasmatic region. Science 223: 833-5
18Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Yasutaka Mizoro, Hiroshi Kori, Kazuki Okada, Yulin Chen, Jean-Michel Fustin, Fumiyoshi Yamazaki, Naoki Mizuguchi, Jing Zhang, Xin Dong, Gozoh Tsujimoto, Yasushi Okuno, Masao Doi, Hitoshi Okamura. Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and V1b Receptors Are Resistant to Jet Lag.(2013) Science, 342: 85-90
19Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1은 C-R1 또는 N이고;
X2는 C-R1 또는 N이고;
X3은 C-R1 또는 N이고;
X4는 C-R1 또는 N이되,
(i) X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R1이고, X4는 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4는 각각 C-R1이고;
R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
R4는 수소이고;
R5는
(i) 수소,
(ii) C3 -7-사이클로알킬,
(iii) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬,
(iv) C1 -6-알킬,
(v) 아미노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)-C1 -6-알킬, NH(C=O)O-C1-6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(vi) 아릴,
(vii) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴,
(viii) 헤테로아릴, 및
(ix) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(i) C1 -6-알킬,
(ii) 아미노, 할로겐, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)C1-6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, NH(C=O)O-C1-6-알킬, SO2-C1 -6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(iii) C2 -6-알켄일,
(iv) 아릴,
(v) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴,
(vi) C3 -9-사이클로알킬,
(vii) -(C=O)O-C1 -6-알킬, 옥소, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3 -9-사이클로알킬,
(viii) 헤테로사이클릴,
(ix) 헤테로아릴, 및
(x) 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5 및 R6은 함께
(i) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 C3 -9-사이클로알킬,
(ii) 페닐과 임의적으로 융합되되, 페닐 잔기가 할로겐, 하이드록시, (C=O)O-C1-6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, C3 -9-사이클로알킬,
(iii) C3 -6-사이클로알켄일,
(iv) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 헤테로사이클릴, 및
(v) 페닐과 임의적으로 융합되되, 헤테로사이클릴 잔기가 옥소, (C=O)O-C1 -6-알킬 및 SO2-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 페닐 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소이거나,
R4 및 R7은 함께 -(CH2)n-이고;
n은 2, 3 또는 4이다. - 제 1 항에 있어서,
X1이 C-R1 또는 N이고;
X2가 C-R1 또는 N이고;
X3이 C-R1이고;
X4가 C-R1 또는 N이되,
(i) X1 또는 X2 중 하나가 C-R1이고, X4가 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4가 각각 C-R1이고;
R1이 각각 별도로 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 =O이고;
R4가 수소이고;
R5가
(i) 수소,
(ii) C3 -7-사이클로알킬,
(iii) C1-6-알킬,
(iv) 아미노, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)-C1 -6-알킬, NH(C=O)O-C1-6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(v) 아릴,
(vi) 할로겐으로 치환된 아릴, 및
(vii) 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(i) C1 -6-알킬,
(ii) 아미노, 할로겐, C1 -6-알콕시, -O-C(=O)C1-6-알킬, N(C1 -6-알킬)2, NH(C=O)O-C1-6-알킬, SO2-C1 -6-알킬 및 -O-Si(C1 -6-알킬)3으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬,
(iii) C2 -6-알켄일,
(iv) 아릴,
(v) 할로겐으로 치환된 아릴,
(vi) C3 -9-사이클로알킬,
(vii) 헤테로사이클릴,
(viii) 헤테로아릴, 및
(ix) 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5 및 R6이 함께
(i) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 C3 -9-사이클로알킬,
(ii) 페닐과 임의적으로 융합되되, 페닐 잔기가 할로겐, 하이드록시 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, C3 -9-사이클로알킬,
(iii) C3 -6-사이클로알켄일,
(iv) 1 또는 2개의 페닐과 임의적으로 융합된 헤테로사이클릴, 및
(v) 페닐과 임의적으로 융합되되, 헤테로사이클릴 잔기가 할로겐, 옥소, (C=O)O-C1-6-알킬 및 SO2-C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 페닐 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소이거나,
R4 및 R7이 함께 -(CH2)n-이고;
n이 2인,
화학식 I의 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1이 C-R1 또는 N이고;
X2가 C-R1 또는 N이고;
X3이 C-R1이고;
X4가 C-R1 또는 N이되,
(i) X1, X2 및 X3 중 하나가 C-R1이고, X4가 N이거나,
(ii) X1, X2, X3 및 X4가 각각 C-R1이고;
R1이 각각 별도로 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이거나,
R2 및 R3이 함께 =O이고;
R4가 수소이고;
R5가
(i) 수소,
(ii) C1 -6-알킬, 및
(iii) 하이드록실 및 C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(i) 1개의 C1 -6-알콕시로 치환된 C1 -6-알킬;
(ii) 아릴,
(iii) 할로겐으로 치환된 아릴, 및
(iv) 할로겐 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소인,
화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH이거나,
(ii) X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH이거나,
(iii) X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 N인,
화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고, X4가 CH인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소이고, R3이 수소인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소, 메틸, -CH2-OCH3, -CH2-OH 또는 -CD3인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 페닐, 할로겐-페닐, 할로겐-피리딘일, 메틸-피리딘일, 다이메틸-옥사졸릴 또는 -CH2-OCH3인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
8-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3'H-스피로[8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-[2]벤조푸란]-3'-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(4-클로로벤질리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-벤질리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(7-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2,2-다이메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[(4-클로로페닐)(사이클로프로필)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-플루오로에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-사이클로헥실에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-사이클로헥실에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(1H-피롤-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(푸란-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(1-사이클로프로필에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-사이클로펜틸에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-클로로피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1-플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-사이클로헥실리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-사이클로펜틸리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[헥사하이드로-1,2,4-(메탄트라이일)펜탈렌-5(1H)-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-4H-티오피란-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(1,3-티아졸-2-일)에틸리덴]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 {(2E)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로필}카바메이트;
(5E)-5-(1-아미노프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드(1:1);
(5E/Z)-8-클로로-5-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온;
5-[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(부트-3-엔-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]프로판-1,3-다이일 다이아세테이트;
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온;
5-사이클로부틸리덴-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(다이하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸리덴]-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 (4E/Z)-4-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]아제판-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(아제판-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 하이드로클로라이드;
5-(다이페닐메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 (3E/Z)-3-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]피페리딘-1-카복실레이트;
(5E/Z)-5-(3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(피리딘-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-메톡시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(피리딘-3-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(피리딘-4-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(5H-다이벤조[a,d][7]아눌렌-5-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[비스(4-클로로페닐)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[비스(4-플루오로페닐)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-티오잔텐-9-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(9H-잔텐-9-일리덴)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(9H-플루오렌-9-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[다이(피리딘-2-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이클로로프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(헵탄-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로프로필메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(2,6-다이메틸헵탄-4-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(1H-이미다졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로펜틸메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-[다이(피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(2,4-다이메틸펜탄-3-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(메틸설폰일)프로판-2-일리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이-1H-피롤-2-일메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(다이사이클로헥실메틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(사이클로펜트-2-엔-1-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[5-(다이사이클로프로필메틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5Z)-5-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5Z)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)프로필리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-[(5Z)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(5E)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
t-부틸 {(2E/Z)-2-[4-옥소-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5(4H)-일리덴]-2-페닐에틸}카바메이트;
(5E/Z)-5-(2-아미노-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온 트라이플루오로아세테이트;
5-(1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(2-메톡시사이클로헥실리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-(1H-이소크로멘-4(3H)-일리덴)-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온; 및
(5E)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-{(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-4-옥소-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일}-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5E/Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
5-(1,3-다이메톡시프로판-2-일리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(4-클로로페닐)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(2-플루오로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E/Z)-5-[1-(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-메톡시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-(1-페닐에틸리덴)-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
1'-[(5Z)-4-옥소-5-(1-페닐에틸리덴)-4,5-다이하이드로-1,3-티아졸-2-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(5Z)-5-[1-(6-메틸피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5E)-5-[1-(6-클로로피리딘-3-일)(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온;
(5Z)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온; 및
(5E)-5-[1-페닐(2H3)에틸리덴]-2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-4(5H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
- 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 바소프레신의 부적절한 분비, 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 공격적인 행동 및 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 질환에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용 방법.
- 전술된 바와 같은 발명.
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