KR20170077160A - 신규한 항암제로서의 치환 ２,４ 디아미노-퀴놀린 - Google Patents

신규한 항암제로서의 치환 ２,４ 디아미노-퀴놀린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 2-1차 아미노-4-2차 아미노-퀴놀린 유도체, 이의 제조, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 증식성 신생물성 및 비신생물성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

신규한 항암제로서의 치환 ２,４ 디아미노-퀴놀린 {SUBSTITUTED 2,4 DIAMINO-QUINOLINE AS NEW ANTICANCER AGENTS}
본 발명은 신규한 2-1차 아미노-4-2차 아미노-퀴놀린 유도체, 이의 제조, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 증식성 신생물성 및 비(非)신생물성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
신규한 항암제의 신약 개발은 최근 세포-기반 검정에서, 잘 특성화되고, 단리되고, 트랜스펙션 보조된 약물 가능한 표적의 발현 단백질에 대한 보다 집중된 시험관내 접근법으로 옮겨졌다. 이러한 단백질(들)로 표적화된 신약 개발 패러다임은, 인간 키놈 (kinome) 의 탐색을 가능하게 하는 인간 키나아제 억제제의 합리적인 설계의 신약 개발 분야에서 이루어진 많은 노력으로 당업계에 잘 기재되어 있다. 사실, 인간 키나아제는 돌연변이가 될 수 있고, 키나아제 탈조절 (deregulation) 은 통상적으로 인간 암의 악성 변환, 성장 및 궁극적 전이 발전에서 일어난다. 암의 발전과 증식에서의 이러한 키나아제 영향은, 예를 들어 백혈병, 림프종, 비(非)-소세포 폐암, 흑색종, 결장, 유방, 신장, 간세포암종에서 잘 확립되어 있다. 오늘날, 일부 암에서의 인간 키나아제 기능장애를 표적으로 하는 이러한 많은 노력에도 불구하고, 항암 요법에서의 키나아제 억제제의 사용의 임상적 큰 발견은 치료 또는 완화와 맹백하게 관련이 없으며, 몇몇의 암은 키나아제 억제제의 임상적 사용에 대하여 자연적으로 내성을 보유하는 것으로 보인다 (예를 들어 간세포 암종). 나아가, 키나아제 억제제는 생체내 일부 돌연변이고 내성이 있는 균주를 선택할 수 있거나, 형질전환된 세포는 동등하게 보상하는 경로를 찾을 수 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명자들은 편향되지 않은 표현형 세포 스크리닝 검정의 발전과 함께 전체 세포 구획 및 세포 배양 환경을 고려하기로 하였다. 나아가, 세포 형질전환, 암 성장 및 전이 발달의 분자적 이해 및 분자적 설명에는, 예를 들어 암 줄기 세포 (CSC) 개념 또는 종양 개시 세포 (TIC) 의 최근 설명과 함께, 여전히 끊임없는 발전이 남아있다. 세포 스크리닝에서의 예상치 못한 효과는, 신규한 약물 가능한 표적의 발견을 위한 특정한 상호작용 또는 다른 표적을 제안할 수 있다. 따라서, 신규한 항암제의 발전은 여전히 신규하고 혁신적인 화합물의 발견을 위한 장 및 예측 불가능한 결과를 갖는 특별한 도전으로 남아있다.
본 발명자들은 신규한 항암제의 발견을 가능하게 하는, 환자 유래 암 1차 세포 및 인간 암 세포주 (MOLM14, KG-1, MV4-11, A375, HCT116, HepG2, huh-7, MDA-MB-231, CAKI-1, 786-O) 의 패널에 대하여 스크리닝된 2-1차 아미노-2-2차 아미노-아릴퀴놀린 화합물 라이브러리를 지향하는 새로운 일련의 다양성을 준비하였다. 나아가, 이러한 계열의 화합물은 동등하게 항암 요법 후 암의 반복 및 재발에서 광범위하게 원인이 되는 인간 암 줄기 세포 (CSC) 에 대한 부가적인 활성을 보여준다. 당업계에 잘 기재된 ALDH 검정은, CSC 에 대한 활성을 설명하기 위한 암 줄기 세포 기능성 마커로서 사용되었다 ([Greve, B. et al. Cytometry A 2012 (81) 284-293], [Liu, S. et al. PLoS One 2013 (25) e81050], [Ran, D. et al. Exp. Hematol. 2009 (37) 1423-1434], [Cheung, A. M. et al. Leukemia 2007 (21) 1423-1430], [Pearce, D. J. et al. Stem Cells 2005 (23) 752-760]).
따라서, 본 발명의 목적은, 각종 유기체에서 세포 증식을 방지 또는 억제하기 위한 활성제를 제공하고, 이의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 단독으로 또는 다른 활성제와의 조합으로의, 치료적 유효량의 본 발명의 활성제, 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트 (adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 치료법에 사용하기 위한 활성제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 암 줄기 세포 (CSC), 종양 개시 세포, 암과 관련된 간엽-유사 세포, 간엽 암 세포, 또는 간엽 세포의 성장 또는 분화를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
· R 1 은 R9 로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴; R9 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; R9 로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고;
· L w 는 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; R4 로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; C=O; SO; SO2; (C=O)-NR8; (C=O)-O; (C=O)-O-(C1-C4)알킬; SO2-NR8; NR8 로부터 선택될 수 있고; 여기서 R 4 는 H; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리, 또는 수소, 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환된 (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복시, NR8R8' 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴, O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 고리로부터 선택될 수 있고;
· R 2 는 NR5R6 으로부터 선택되고;
· R 3 은 수소 원자; 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시, -NR5R6 으로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; (C2-C10) 알케닐; (C2-C10) 알키닐; (C3-C10) 시클로알킬; (C5-C10) 시클로알케닐; (C8-C10) 시클로알키닐; (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR5R6; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5-(C2-C6)-알킬-NR5R6; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 임의로 치환된 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택될 수 있고;
· R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR8R8'; SO2-R7; SO2-NR8R8'; NR8R8' 로 치환된 (C1-C10) 알킬; NR8R8' 로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6 은 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
· R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; NR8R8' 로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로방향족 고리로부터 선택될 수 있고;
· R 8 및 R 8' 은 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R8' 는 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
· R 9 는 독립적으로 수소; 할로겐 원자; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C2-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C2-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR5R6; (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5R6 으로 치환된 (C1-C10) 알킬; NR5-(C2-C10)-알킬-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 임의로 치환된 헤테로시클릴기; -NR5R10; -O-R10 으로부터 선택될 수 있고;
· R 10 은 독립적으로 수소; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C12)-아릴; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있고;
· R 11 및 R 11' 는 독립적으로 수소 원자; 임의로 치환된 (C2-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알킬로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R11' 는 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
· R 12 는 수소 원자; 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시, NR11R11' 로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; (C2-C10) 알케닐; (C2-C10) 알키닐; (C3-C10) 시클로알킬; (C5-C10) 시클로알케닐; (C8-C10) 시클로알키닐; (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR11R11'; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR11R11'; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR11R11'; NR11-(CO)-R7; NR11-(CO)-OR11'; NR11-(CO)-NR11R11'; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR11R11'; NR11-(C2-C6)-알킬-NR11R11'; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 임의로 치환된 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택될 수 있고;
· n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
· m 은 1, 2 또는 3 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
· w 는 0 또는 1 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
여기서, 용어 "임의로 치환된" 은, 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알키닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C10) 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C5-C10) 시클로알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C8-C10) 시클로알키닐, (C1-C10) 알콕시, 히드록실, 시아노, 니트로, NR8R8' (여기서 R8 및 R8' 는 상기 기재된 바와 같음) 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것을 의미함].
일부 특정 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 (Ia) 의 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (1-5)
Figure pct00002
화학식 (Ib) 의 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (2-2)
Figure pct00003
화학식 (Ic) 의 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (3-4)
Figure pct00004
화학식 (Id) 의 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (4-2)
Figure pct00005
.
일부 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (1-6), 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (2-3), 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (3-5), 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (4-3) 으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 상기에 따른 약학적 조성물은 나노입자로 제형화 또는 공-제형화될 수 있는, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 리소좀 생분해성 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 생체적합성 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 과 공유적으로 또는 비(非)공유적으로 결합될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 약 80 내지 약 600 nm 의 평균 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 신호전달 모티프를 함유하는 표적화 나노입자일 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 나노입자는 중합체성 생분해성 조성물을 포함할 수 있다.
일부 특별한 특정 구현예에서, 중합체는 7 내지 240 kDa 의 분자량을 가질 수 있는 폴리 (DL-락틱-코-글리콜산); 또는 폴리락트산 (PLA) 과 폴리글리콜산 (PGA) 의 공중합체 (분자비는 95:5 내지 50:50 일 수 있음) 를 기반으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 PLGA 나노입자, PLGA-PEG 나노입자 (블록 유형 AB, BA, ABA 또는 BAB, 여기서 A = PLGA 이고, B = PEG 임) 및 표적화 나노입자로부터 선택되는 항목을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 나노입자는 리포좀으로부터 선택된 항목을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 서방형 또는 지속방출형에 적합할 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구-, 비경구-, 안구-, 경피-, 비강-투여, 또는 흡입에 적합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 활성 화합물은 하나 이상의 치료적으로 활성인 항암제와 조합될 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 치료적 유효량의 하나 이상의 항신생물제의 조합을 포함할 수 있고, 여기서 상기 조합을 구성하는 구성성분들은 암 치료법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 특정 구현예에서, 항신생물제는 에버롤리무스 (everolimus), 클로로퀸 (chloroquine), 히드록시클로로퀸, 트라벡테딘 (trabectedin), 아브락산 (abraxane), TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙 (pazopanib), GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린 (enzastaurin), 반데타닙 (vandetanib), ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, 페메트렉세드 (pemetrexed), 엘로티닙 (erlotinib), 다사타닙 (dasatanib), 닐로티닙 (nilotinib), 데카타닙 (decatanib), 파니투무맙 (panitumumab), 암루비신 (amrubicin), 오레고보맙 (oregovomab), Lep-etu, 놀라트렉세드 (nolatrexed), azd2171, 바타불린 (batabulin), 오파투무맙 (ofatumumab), 자놀리무맙 (zanolimumab), 에도테카린 (edotecarin), 테트란드린 (tetrandrine), 루비테칸 (rubitecan), 테스밀리펜 (tesmilifene), 오블리메르센 (oblimersen), 티실리무맙 (ticilimumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 고시폴 (gossypol), Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드 (cilengitide), 지마테칸 (gimatecan), IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤 (lucanthone), LY 317615, 뉴라디압 (neuradiab), 비테스판 (vitespan), Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬 (talampanel), 아트라센탄 (atrasentan), Xr 311, 로미뎁신 (romidepsin), ADS-100380, 수니티닙 (sunitinib), 5-플루오로우라실, 보리노스타트 (vorinostat), 에토포시드 (etoposide), 젬시타빈 (gemcitabine), 독소루비신 (doxorubicin), 이리노테칸 (irinotecan), 리포좀 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴 (vincristine), 테모졸로미드 (temozolomide), ZK-304709, 셀리시클립 (seliciclib), PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈 (capecitabine), L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-디소듐 염 헵타히드레이트, 캄프토테신 (camptothecin), PEG-라벨된 이리노테칸, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene) 시트레이트, 아나스트라졸 (anastrazole), 엑세메스탄 (exemestane), 레트로졸 (letrozole), DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 공액 에스트로겐, 베바시주맙 (bevacizumab), IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙 (vatalanib), AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(But)6, Azgly10] 의 아세테이트 염(피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트), 고세렐린 (goserelin) 아세테이트, 류프롤라이드 (leuprolide) 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트 (triptorelin pamoate), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 랄록시펜 (raloxifene), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 엘로티닙 (erlotinib), 라파타닙 (lapatanib), 카네르티닙 (canertinib), ABX-EGF 항체, 에르비툭스 (erbitux), EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙 (lonafarnib), BMS-214662, 티피파르닙 (tipifarnib); 아미포스틴 (amifostine), NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A (trichostatin A), FK-228, SU11248, 소라페닙 (sorafenib), KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크린 (amsacrine), 아나그렐리드 (anagrelide), L-아스파라기나아제, 바실루스 칼레트 게랭 (Bacillus Calmette-Guerin) (BCG) 백신, 블레오마이신 (bleomycin), 부세렐린 (buserelin), 부술판 (busulfan), 카르보플라틴 (carboplatin), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신 (epirubicin), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 젬시타빈, 글리벡 (gleevec), 히드록시우레아, 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이마티닙 (imatinib), 류프롤라이드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 멜팔란 (melphalan), 6-메르캅토퓨린, 메스나 (mesna), 메토트렉세이트 (methotrexate), 미토마이신 (mitomycin), 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파미드로네이트 (pamidronate), 펜토스타틴 (pentostatin), 플리카마이신 (plicamycin), 포르피머 (porfimer), 프로카르바진 (procarbazine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 리툭시맙 (rituximab), 스트렙토조신 (streptozocin), 테니포시드 (teniposide), 테스토스테론, 탈리도미드 (thalidomide), 티오구아닌, 티오테파 (thiotepa), 트레티노인 (tretinoin), 빈데신 (vindesine), 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴 (estramustine), 알트레타민 (altretamine), 플록수리딘 (floxuridine), 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신 (deoxycoformycin), 칼시트리올 (calcitriol), 발루비신 (valrubicin), 미트라마이신 (mithramycin), 빈블라스틴 (vinblastine), 비노렐빈 (vinorelbine), 토포테칸 (topotecan), 라족신 (razoxin), 마리마스타트 (marimastat), COL-3, 네오바스타트 (neovastat), BMS-275291, 스쿠알라민 (squalamine), 엔도스타틴 (endostatin), SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, 1M862, 안지오스타틴 (angiostatin), 비탁신 (vitaxin), 드롤록시펜 (droloxifene), 이독시펜 (idoxyfene), 스피로노락톤 (spironolactone), 피나스테리드 (finasteride), 시미티딘 (cimitidine), 트라스투주맙 (trastuzumab), 데니류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 제피티닙 (gefitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 파클리탁셀 (paclitaxel), 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 도세탁셀 (docetaxel), 비노렐빈, 베바시주맙 (단일클론 항체) 및 에르비툭스, 크레모포르-미함유 (cremophor-free) 파클리탁셀, 에포틸론 B (epothilone B), BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜 (pipendoxifene), ERA-923, 아르족시펜 (arzoxifene), 풀베스트란트 (fulvestrant), 아콜비펜 (acolbifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene), 이독시펜 (idoxifene), TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신 (rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스 (temsirolimus), AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 보르트만닌 (wortmannin), ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀 (PEG-filgrastim), 다르베포에틴 (darbepoetin), 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트 (zolendronate), 프레드니손 (prednisone), 세툭시맙 (cetuximab), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린 (histrelin), 페길화 (pegylated) 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘 (azacitidine), PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드 (lenalidomide), 젬투주맙 (gemtuzumab), 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산 (dexrazoxane), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 모든-트랜스레티노산, 케토코나졸 (ketoconazole), 인터류킨-2, 메게스트롤, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 안드로겐, 데시타빈 (decitabine), 헥사메틸멜라민, 벡사로텐 (bexarotene), 토시투모맙 (tositumomab), 삼산화비소, 코르티손, 에티드로네이트 (etidronate), 미토탄, 시클로스포린 (cyclosporine), 리포좀 다우노루비신, 에드위나 (Edwina)-아스파라기나아제, 스트론튬 89, 카소피탄트 (casopitant), 네투피탄트 (netupitant), NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론 (palonosetron), 아프레피탄트 (aprepitant), 디펜히드라민 (diphenhydramine), 히드록시진 (hydroxyzine), 메토클로프라미드 (metoclopramide), 로라제팜 (lorazepam), 알프라졸람 (alprazolam), 할로페리돌 (haloperidol), 드로페리돌 (droperidol), 드로나비놀 (dronabinol), 덱사메타손 (dexamethasone), 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 그라니세트론 (granisetron), 온단세트론 (ondansetron), 돌라세트론 (dolasetron), 트로피세트론 (tropisetron), 페그필그라스팀, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파, 이필리무맙 (ipilimumab), 베무라페닙 (vemurafenib), FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (MEK) 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 치료적 활성량의 본 발명의 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 줄기 세포 (CSC), 종양 개시 세포, 암과 관련된 간엽-유사 세포, 간엽 암 세포, 또는 간엽 세포의 성장 또는 분화 억제 방법으로서, 치료적 활성량의 본 발명의 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 줄기 세포 (CSC), 종양 개시 세포, 암과 관련된 간엽-유사 세포, 간엽 암 세포, 또는 간엽 세포의 성장 또는 분화를 억제하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 특징 및 이점은, 하기 실시예를 통해, 및 첨부된 도면을 참조로 보다 쉽게 명백해질 것이다:
도 1 은 화합물 2-3 으로 처리한 경우 CRC 환자 유래 세포 (CPP19, CPP30 및 CPP45) 에서의 ALDH+ 개체군 세포의 감소를 나타낸다 (AldefluorTM 검정);
도 2 는 화합물 2-3 에 의한, 간 전이성 결장직장 암 (CRC) 환자 유래 세포의 종양구체 (tumorosphere) 형성 억제를 나타낸다;
도 3 은 DMSO-d 6 중에서의 화합물 1-6 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다;
도 4 는 DMSO-d 6 중에서의 화합물 2-3 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다;
도 5 는 DMSO-d 6 중에서의 화합물 3-5 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다;
도 6 은 DMSO-d 6 중에서의 화합물 4-3 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 ("C1-C6-알킬"), 바람직하게는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 ("C1-C5-알킬"), 및 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 ("C1-C3-알킬") 를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 저급 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 바람직하게는 메틸 및 에틸 및 프로필 및 이소프로필, 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "저급 알콕시" 는, 기 R'-O- 를 의미하고, 여기서 R' 는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖는다. 저급 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시 및 이소프로폭시 및 tert-부톡시, 가장 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "저급 알케닐" 은, 올레핀 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자 ("C2-C6-알케닐"), 바람직하게는 2 내지 5 개의 탄소 원자 ("C2-C5-알케닐"), 특히 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자 ("C2-C4-알케닐") 를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 저급 알케닐기의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 이소펜테닐이다. 바람직한 예는, 2-프로페닐, 2-부테닐 및 이소펜테닐이다.
용어 "저급 알키닐" 은, 알킨 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자 ("C2-C6 -알키닐"), 바람직하게는 2 내지 5 개의 탄소 원자 ("C2-C5-알키닐"), 특히 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자 ("C2-C4-알키닐") 를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알키닐기의 예는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 4-부티닐, 1-부트-2-인, 1-펜티닐, 펜트-2-인-1-일, 펜트-3-인-1-일, 펜트-4-인-1-일, 펜트-2-인-3-일이다. 바람직한 예는 프로핀-1-일, 프로핀-3-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일, 부트-2-인-1-일이다.
용어 "할로겐" 은 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 여기서 플루오린, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭기 ("C3-C7-시클로알킬"), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다. 바람직한 시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "헤테로시클릭기" 는, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화 (완전 불포화는 아님), 예를 들어 3 내지 7 원 모노시클릭기 또는 7 내지 11 원 융합 바이시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 비스-테트라히드로푸란 및 모르폴린이다.
용어 "카르복실" 은 기 -COOH 를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은, 일반적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 또한 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 11-원 방향족 고리, 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴 및 티아졸릴을 의미한다. 용어 "헤테로아릴" 은 나아가 2 개의 5- 또는 6-원 고리 (여기서 1 개 또는 2 개의 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 원자를 함유할 수 있음) 를 포함하는 바이시클릭 방향족 또는 부분 불포화 기, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a] 피리딜, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미디닐, 퓨리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-c]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-d]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 티아졸로[5,4-d]피리미디닐, 티아졸로[4,5-d]피리미디닐, 옥사졸로[4,5-b]피라지닐, 티아졸로[4,5-b]피라지닐, 이속사졸로[4,5-b]피라지닐, 이소티아졸로[4,5-b]피라지닐, 이속사졸로[4,5-d]피리미디닐, 이소티아졸로[4,5-d]피리미디닐, 이속사졸로[5,4-d]피리미디닐, 이소티아졸로[5,4-d]피리미디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-c]피리미디닐, 이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 이소티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[4,3-d]피리미디닐, 이소티아졸로[4,3-d]피리미디닐, 이속사졸로[3,4-d]피리미디닐, 이소티아졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미디닐을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 및 피라지닐이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 생물학적으로 또는 다르게 비(非)바람직하지 않은, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 글루타르산, 신남산, 만델산, 말산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, N-아세틸시스테인 등을 이용하여 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리 산에의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유래된 염에는, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함된다. 유기 염기에서 유래된 염에는, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민 (자연 발생 치환 아민 포함), 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 화학식 I 의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은, 히드로클로라이드 염이다.
화학식 I 의 화합물은 또한 용매화될 수 있고, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 중에 유발되거나, 또는 예를 들어 초기에 무수인 화학식 I 또는 II 의 화합물의 흡습성으로 인해 (수화) 일어날 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 에는 또한 생리학적으로 허용 가능한 용매화물이 포함된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖지만, 이의 원자의 결합 순서 또는 성질, 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는, "입체이성질체" 로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체" 로 지칭되고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다.
본원에 사용된 바, 용어 "대상" 또는 "환자" 는 서로 교환해서 사용가능하다. 본원에 사용된 바, 용어 "대상" 또는 "환자" 는 동물 (예를 들어, 조류, 파충류 및 포유류), 바람직하게는 비(非)-영장류 (예를 들어, 낙타, 당나귀, 얼룩말, 소, 돼지, 말, 염소, 양, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간) 를 포함하는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료법들" 및 "치료법" 은, 질환 (이와 관련된 바이러스 감염 또는 증상 포함), 암 등의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 사용될 수 있는 임의의 프로토콜(들), 방법(들), 조성물, 제형 및/또는 제제(들)을 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "치료법들" 및 "치료법" 은, 생물학적 치료법, 지원적 치료법 및/또는 당업자에게 공지된 상이한 질환의 치료, 관리, 예방 또는 완화에 유용한 기타 치료법을 의미한다.
용어 화합물의 "치료적 유효량" 은, 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나, 또는 치료될 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 측정은 당업계의 기술에 속한다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 폭넓은 범위 내에서 가변적일 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 측정될 수 있다. 상기와 같은 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료하고자 하는 상태 및 치료하고자 하는 환자를 포함하여, 각각의 특정한 경우에서의 각각의 요구조건에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 70 kg 의 성인에의 경구 또는 비경구 투여의 경우, 0.1 mg 내지 5 g, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 1 g, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 500 mg, 및 가장 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg 의 1 일 투여량이 적합할 수 있지만, 지시되는 경우, 상한은 초과될 수 있다. 1 일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
용어 "및 약학적으로 허용 가능한 담체" 에는 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제를 포함하여, 약학적 투여와 상용 가능한 임의의 및 모든 물질, 및 약학적 투여와 상용 가능한 기타 물질 및 화합물이 포함되는 것으로 의도된다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은, [Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Tenth Edition) 2014, Loyd Allen, Howard C. Ansel 편집, Wolters Kluwer Health 출판] 및 [Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (Twenty-second Edition) 2012, Loyd V. Allen 편집, Pharmaceutical Press 출판] 에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 기법을 적용하여 제조될 수 있고, 상기 문헌은 각각 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는" 은, 바이러스 감염을 치료하기 위한 대상에의 치료법(들)의 투여가, 치료법 또는 치료법들 조합의 투여로부터 유도되는 하기 효과 중 1, 2, 3, 4, 5 가지 또는 그 이상을 나타내는 것을 의미한다: (i) 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 중증도 감소 또는 완화; (ii) 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 지속기간 감소; (iii) 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 퇴보; (iv) 병원체의 역가 감소; (v) 질환과 관련된 장기 손상의 감소; (vi) 대상의 입원 감소; (vii) 입원기간의 감소; (viii) 대상의 생존 증가; (ix) 감염의 제거; (x) 감염 및/또는 이와 관련된 증상의 진행 억제; (xi) 세포, 조직 또는 대상에서 또 다른 세포, 조직 또는 대상으로의 바이러스 확산 예방; 및/또는 (xii) 또 다른 치료법의 치료적 효과의 증진 또는 개선.
"전구약물" 은 생물학적 시스템 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물은 약물 그 자체보다 덜 활성이거나 불활성인 화학적 유도체이다. 신체 내 투여 및 확산 후, 전구약물 유도체는 활성 약물을 방출하는 하나 이상의 대사 과정을 거친다. 전구약물의 약물로의 전환은 일반적으로 효소 과정의 조절 하에서 (통상적으로 대사 수단, 예를 들어 가수분해, 환원 또는 산화에 의해) 수행되고, 빈번하지는 않지만 신체 내 이의 확산 중 전형적인 화학 반응에 의해 수행된다. 담체와 약물 사이의 연결은, 비제한적으로, 에스테르, 아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 이민, 아세탈, 에테르 (예를 들어 글루코로 공액), 산화 가능한 관능기 및 분자 시스템, 환원 가능한 관능기 및 분자 시스템, 광활성화 관능기 및 광활성화 분자 시스템일 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화합물의 에스테르 전구약물은, 생체내 가수분해에 의해 모 (parent) 분자로 전환될 수 있다. 히드록실기를 함유하는 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토네이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다. 또 다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은, 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다 (에스테르 전구약물의 예는 [F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987] 에 기재되어 있고, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용됨). 유사하게, 아미노기를 함유하는 화합물의 아실 전구약물은, 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다 (이들 및 다른 관능기 (아민, 알코올 포함) 에 대한 전구 약물의 예는, [Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer, 2007] 및 [Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Ed. J. Rautio, Seies Ed. R. Mannhold, H. Kubinyl, G. Folkers. Wiley-VCH 2011] 에 기재되어 있고, 상기 문헌은 각각 본원에 참조로서 인용됨).
전구약물 담체 시스템은 일반적으로 수 또는 지질 용해성을 증가시키고, 독성을 감소시키고, 민감한 화합물의 화학적 및 생물학적 안정성을 증가시키고, 신체 내 순환 시간 (T 1/2 ) 을 증가시키고, 총 약물 노출 (AUC), 기관 분포 (PK-PD 프로파일링) 및 부위 특이적 표적화를 증가시키기 위하여 사용된다.
실시예 1, 2, 3 및 4 에 관한 물질 및 방법
시약 및 용매는 시판용을 입수하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 메틸렌 클로라이드는 건조시키고, CaCl2 상에서 증류시키고, 아르곤 하 분자체 4Å 상에서 보관하였다. 테트라히드로푸란은 아르곤 하 나트륨/벤조페논 케틸 상에서 건조시키고, 사용 전 증류하였다. 플래시 크로마토그래피 정제는 고정상으로서 Merck 실리카겔 (40-63 ㎛ 또는 15-40 ㎛) 상에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 300 MHz 상에서 기록하였다. 분석용 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석 (UHPLC-MS): UPLC Waters Acquity, UV DAD, 탠덤 사중극 질량 분석계 Waters Quattro Premier XE 가 결합된 것.
Column Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 ㎛, 이동상: A H2O + 0.1% TFA, B : MeCN + 0.1% TFA. 선형 구배로 이루어진 용리 조건 (분/%B): 0/5% B, 4/98% B, 유속 0.4 ml/min.
1. 실시예 1: 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (1-6) 의 제조.
Figure pct00006
중간체 4-tert-부틸아미노피페리딘 ( 1-2 ) 의 제조:
Figure pct00007
1.1. 1-벤질-4- tert -부틸아미노피페리딘 (1-1) 의 합성
Figure pct00008
500 ml 의 무수 톨루엔 및 tert-부틸아민 (135 ml, 1280 mmol) 중의 N-벤질-4-피페리디논 (60.0 g, 314 mmol) 의 용액에, T<15℃ 에서 250 ml 의 무수 톨루엔 중의 티타늄 테트라클로라이드 (23.0 ml, 210 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 RT 에서 20 h 동안 교반한 후, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 톨루엔 용액을 고압 수소첨가 반응기로 옮기고, 촉매 이산화백금 (160 mg, 0.70 mmol) 을 첨가하였다. 수소를 5 bar 의 압력에서 반응기에 도입하고, RT 에서 2 일 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 수득한 혼합물을 2 M NaOH 수용액 (400 ml) 으로 희석하고, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1-벤질-4-tert-부틸아미노피페리딘에 해당하는 68.05 g (수율 88%) 의 주황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00009
1.2. 4- tert -부틸아미노피페리딘 (1-2) 의 합성
Figure pct00010
수소 화학 반응기 내에서, 700 ml 의 메탄올 중의 1-벤질-4-tert-부틸아미노피페리딘 (68.05 g, 276 mmol) 의 질소 탈기된 용액에, 질소 하에서 탄소상 팔라듐 분말 10 wt %, 50 % 습윤화된 것 (29.40 g, 13.81 mmol, 5 mol%) 을 첨가하였다. 수소를 3 bar 의 압력에서 반응기에 도입하고, RT 에서 2 일 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 수득한 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 4-tert-부틸아미노피페리딘에 해당하는 38.86 g (수율 90%) 의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00011
1.3. 2,4-디클로로퀴놀린 (1-3) 의 합성
Figure pct00012
퀴놀린-2,4-디올 (50.0 g, 310 mmol) 에, 0℃ 에서 포스포릴 클로라이드 (250 ml, 2682 mmol) 를 적가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반 및 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 500 ml 의 톨루엔을 이용하여 2 회 함께 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (500 ml) 중에 용해시키고, 냉수로 세정하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합한 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2,4-디클로로퀴놀린에 해당하는 갈색 고체 (57.0 g, 수율 93%) 를 수득하였다.
Figure pct00013
1.4. 2-(4-클로로페닐아미노)-4-클로로퀴놀린 (1-4) 의 합성
Figure pct00014
질소 기체 하에서, 무수 THF (20 ml) 중의 2,4-디클로로퀴놀린 (2.00 g, 10.1 mmol) 의 용액에, 4-클로로아닐린 (1.45 g, 11.1 mmol) 및 K2CO3 (3.91 g, 28.3 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소로 5 min 탈기시킨 후, Xantphos (590 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(OAc)2 (120 mg, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 2 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 7/3 → 0/10) 로 정제하여, 2-(4-클로로페닐아미노)-4-클로로퀴놀린에 해당하는 2.13 g (수율 73%) 의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00015
1.5. 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (1-5) 의 합성
Figure pct00016
5 ml 의 NMP 중의 2-(4-클로로페닐아미노)-4-클로로퀴놀린 (1.00 g, 3.46 mmol) 및 4-(tert-부틸아미노)-피페리딘 (684 mg, 4.38 mmol) 의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.947 ml, 5.47 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 24h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N NaOH 수용액으로 희석하고, 수득한 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 액체를 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 8/2 → 2/8) 로 정제하여, 황색빛 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 MeCN 로부터 재결정하여, 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린에 해당하는 1.19 g (수율 84%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00017
1.6. 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (1-6) 의 합성
Figure pct00018
4 ml 의 EtOH 중의 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (440 mg, 1.1 mmol) 의 현탁액에, 371 ㎕ 의 EtOH 중 7.25 M HCl 용액을 적가하였다. 고체를 용해시키고, 혼합물을 RT 에서 20 min 동안 교반하였다. 이어서, 수득한 용액을 감압 하에서 약 절반의 부피로 농축시키고, 6 ml 의 에테르를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 에테르로 헹구고, 진공 하 45℃ 에서 건조시켜, 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염에 해당하는 401 mg (수율 85%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00019
2. 실시예 2: 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (2-3) 의 제조
Figure pct00020
2.1. 2-(4-클로로벤질아미노)-4-클로로퀴놀린 (2-1) 의 합성
Figure pct00021
질소 기체 하에서, 무수 THF (10 ml) 중의 2,4-디클로로퀴놀린 (1.00 g, 5.05 mmol) 의 용액에, 4-클로로벤질아민 (1.46 g, 10.1 mmol) 및 t-BuONa (1.36 g, 14.1 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소로 5 min 탈기시킨 후, Xantphos (295 mg, 0.51 mmol) 및 Pd(OAc)2 (58 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 2 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수와 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/DCM 5/5 → 0/10) 로 정제하여, 2-(4-클로로벤질아미노)-4-클로로퀴놀린에 해당하는 897 mg (수율 59%) 의 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00022
2.2. 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (2-2) 의 합성
Figure pct00023
5 ml 의 NMP 중의 2-(4-클로로벤질아미노)-4-클로로퀴놀린 (1.05 g, 3.46 mmol) 및 4-(tert-부틸아미노)-피페리딘 (0.684 g, 4.38 mmol) 의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.947 ml, 5.47 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 22h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N NaOH 수용액으로 희석하고, 수득한 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 8/2 → 0/10) 로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 MeCN 로부터 재결정하여, 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린에 해당하는 904 mg (수율 62%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00024
2.3. 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (2-3) 의 합성
Figure pct00025
2.5 ml 의 EtOH 중의 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (450 mg, 1.06 mmol) 의 현탁액에, 400 ㎕ 의 EtOH 중 7 M HCl 용액을 적가하였다. 고체를 용해시키고, 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 수득한 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에테르를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반 및 분쇄하여, 황색빛 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 에테르로 헹구고, 진공 하에서 건조시켰다. 황색빛 고체를 순수한 물 중에 용해시킨 후, 동결건조시켜, 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염에 해당하는 401 mg (수율 94%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00026
3. 실시예 3: 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (3-5) 의 제조
Figure pct00027
3.1. 2-메틸- N 1 -(피리미딘-2-일)- N 4 -( tert -부틸옥시카르보닐)-벤젠-1,4-디아민 (3-1) 의 합성
Figure pct00028
무수 THF (48 ml) 중의 2-메틸-N 4-(tert-부틸옥시카르보닐)-벤젠-1,4-디아민 (2.40 g, 10.8 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.78 g, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (2.24 g, 16.2 mmol) 의 용액을 질소로 15 분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol) 및 BINAP 리간드 (320 mg, 0.52 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 2차 탈기시켰다. 반응 혼합물을 최종적으로 환류 하에서 1 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 10/0 → 7/3) 로 정제하여, 2-메틸-N 1-(피리미딘-2-일)-N 4-(tert-부틸옥시카르보닐)-벤젠-1,4-디아민에 해당하는 650 mg (수율 33%) 의 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00029
3.2. 2-메틸- N 1 -(피리미딘-2-일)-벤젠-1,4-디아민 (3-2) 의 합성
Figure pct00030
2-메틸-N 1-(피리미딘-2-일)-N 4-(tert-부틸옥시카르보닐)-벤젠-1,4-디아민 (1.18 g, 3.93 mmol) 에, RT 에서 메탄올 (15 ml) 중 3M HCl 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 과 1M NaOH 수용액 사이에 분배하고, 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-메틸-N 1 -(피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민에 해당하는 787 mg (수율 98%) 의 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00031
3.3. 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-클로로퀴놀린 (3-3) 의 합성
Figure pct00032
무수 THF (7 ml) 중의 2-메틸-N 1-(피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민 (771 mg, 3.85 mmol), 2,4-디클로로퀴놀린 (693 mg, 3.5 mmol) 및 K2CO3 (1.35 g, 9.80 mmol) 의 용액을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2 (47 mg, 0.21 mmol) 및 XantPhos 리간드 (61 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 2차 탈기시켰다. 반응 혼합물을 최종적으로 환류 하에서 4 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 10/0 → 5/5) 로 정제하여, 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-클로로퀴놀린에 해당하는 520 mg (수율 41%) 의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00033
3.4. 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (3-4) 의 합성
Figure pct00034
NMP (1.5 ml) 중의 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-클로로퀴놀린 (350 mg, 0.97 mmol) 의 용액에, 4-tert-부틸아미노피페리딘 (760 mg, 4.80 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실험실용 마이크로파 오븐 내에서 200℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 냉각시키고, 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 10/0 → 5/5) 로 정제하여, 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린에 해당하는 75 mg (수율 16%) 의 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00035
3.5. 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (3-5) 의 합성
Figure pct00036
2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (75 mg, 0.16 mmol) 에, EtOH 중 3.0 M HCl 용액 (290 ㎕) 을 적가하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 증발시켜, 2-[4-(2-피리미디닐아미노)-3-메틸-페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염에 해당하는 80 mg (수율 93%) 의 황색빛 고체를 수득하였다.
Figure pct00037
4. 실시예 4: 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (4-3) 의 제조
Figure pct00038
4.1. 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-클로로퀴놀린 (4-1) 의 합성
Figure pct00039
무수 THF (11.9 ml) 중의 2-메틸-N 1-[4-(피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]벤젠-1,4-디아민 (1.18 g, 4.26 mmol), 2,4-디클로로퀴놀린 (767 mg, 3.87 mmol) 의 용액에, K2CO3 (2.7 g, 19.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 탈기시켰다. 이어서, XantPhos 리간드 (226 mg, 0.387 mmol) 및 Pd(OAc)2 (44 mg, 0.19 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 2차 탈기시켰다. 반응 혼합물을 최종적으로 환류 하에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 시클로헥산/AcOEt 10/0 → 0/10) 로 정제하여, 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-클로로퀴놀린에 해당하는 1.08 g (수율 64%) 의 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00040
4.2. 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (4-2) 의 합성
Figure pct00041
NMP (10 ml) 중의 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-클로로퀴놀린 (1.0 g, 2.28 mmol) 의 용액에, 4-tert-부틸아미노피페리딘 (1.8 g, 11.0 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실험실용 마이크로파 오븐 내에서 200℃ 에서 90 분 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 물과 AcOEt 사이에 분배하고, 수성층을 AcOEt 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/DCM 3/2 → DCM/MeOH 9/1) 로 정제하여, 1.01 g 의 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOH 로부터 재결정하여, 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린에 해당하는 550 mg (수율 43%) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00042
4.3. 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4- tert -부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (4-3) 의 합성
Figure pct00043
EtOH (5.5 ml) 중의 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린의 현탁액에, EtOH 중 3.0 M HCl 용액 (4 ml) 을 적가하였다. 형성된 황색 고체를 여과해내고, 이어서 시클로헥산을 이용하여 분쇄하였다. 현탁액을 여과해내어, 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염에 해당하는 505 mg (수율 77 %) 의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00044
5. 실시예 5: MOLM-14, KG-1, MV4-11, A375, HCT-116, HepG2, Huh-7, MRC-5, MDA-MB-231, ARPE-19 세포주 및 PBMC 세포에서의 화합물 1-6, 2-3, 3-5 및 4-3 의 활성 프로파일
세포 배양: 모든 세포주를 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Dutscher, P06-07100) 및 10% 소 태아 혈청 (Gibco, W3387L) (단, KG-1 세포주 및 PBMC 에 대해서는 20%) 을 함유하는 배지 중에서 유지시키고, 37℃, 5% CO2 에서 배양하였다.
HepG2, Huh7, HCT-116, MDA-MB-231 및 A375 세포주를 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium) (Dutscher, L0103) 중에서 배양하였다.
KG-1 및 MV4-11 세포주를 이스코브 변형 둘베코 배지 (Iscove's modified Dulbecco's medium) (Dutscher, L0190) 중에서 유지시켰다.
MOLM-14 세포주를 MEM 알파 배지 (Gibco, 22561-021) 중에서 유지시켰다.
PBMC 를 RPMI 1640 배지 (Dutscher, L0498) 중에서 유지시켰다.
MRC-5 세포주를 MEM (Dutscher, L0416) 중에서 유지시켰다.
ARPE-19 세포주를 DMEM:F12 배지 (Dutscher, L0093) 중에서 배양하였다.
세포 생존능 검정: Infinite F200Pro 루미노미터 (Tecan) 를 사용하여, 제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 세포 생존능을 측정하였다. 간략하게, 부착성 세포의 경우, 세포를 96-웰 플레이트 (투명한 바닥을 가진 백색) 상에 웰 당 90 μL 의 배지 중에 플레이팅하고, 검정 전 하룻밤 성장시켰다. 현탁액 중 성장 중인 세포의 경우에는, 세포를 검정 직전에 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 웰 당 씨딩된 세포의 수는 하기 표 1 에 제시되어 있다:
Figure pct00045
화합물을 상이한 농도로 각각의 웰에 첨가하고, 세포 배양물을 72 h 동안 인큐베이션하였다. 비히클 (H2O) 을 대조군으로서 사용하고, 모든 화합물을 일정한 % 의 H2O 중에서 시험하였다. 100 μL 의 CellTiter-Glo® 의 첨가 후, Infinite F200Pro (Tecan) 를 사용하여 발광을 측정하였다. EC50 값을 미처리 세포 배양물에 대하여 수득된 신호의 50% 까지 발광을 감소시키는데 요구되는 화합물의 용량으로서 측정하였다. 실험 데이터를 컴퓨터 프로그램, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) 을 사용하여 분석하였다.
모든 실험을 적어도 2중으로 수행하고, 2 회 독립적으로 반복하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
6. 실시예 6: MOLM-14 세포주에서의 ALDH+ 구획 분석
MOLM-14 세포주를 10% v/v 소 태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 MEM 알파 배지 중에서 배양하고, 37℃, 5% CO2 에서 유지시켰다. 10,000 개의 세포를 검정 직전 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다.
각각의 화합물을 각각의 웰에 상이한 농도로 (6 개 농도의 조합) 첨가하고, 세포 배양물을 72 h 동안 인큐베이션하였다. 비히클 (H2O) 을 대조군으로서 사용하고, 모든 화합물을 일정한 % 의 비히클 중에서 시험하였다. Centro (Berthold, France) 플레이트 판독기를 사용하여, 제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571 Madison, WI, USA) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 세포 결과물을 측정하였다.
각각의 실험에서, 각각의 포인트는 세포 배양액 중에서의 3중 실험의 평균을 나타낸다.
실험 데이터를 컴퓨터 프로그램, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) 을 사용하여 분석하고, EC50 값을 비히클 처리된 세포 배양물에 대하여 수득된 신호의 50% 까지 흡광도 값을 감소시키는데 요구되는 화합물의 용량으로서 측정하였다.
알데히드 데히드로게나아제 (ALDH) 구획 및 보다 높은 활성 수준의 알데히드 데히드로게나아제 활성 (ALDH+) 의 분석을 사용하여, 종양 개시 세포 (암 줄기 세포, CSC) 개체군을 검출하였다. AldefluorTM 키트 검정 (StemCell Technologies, 01700) 으로, MOLM-14 급성 골수성 백혈병 세포주 개체군에서와 같이 CSC 세포에 대한 약물의 활성을 평가할 수 있었다 (참조: Storms, R. W., Trujillo, A. P., Springer, J. B., Shah, L., Colvin, O. M., Ludeman, S. M., & Smith, C. (1999). Isolation of primitive human hematopoietic progenitors on the basis of aldehyde dehydrogenase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(16), 9118-9123). AldefluorTM 키트 검정을 제조업자의 지침에 따른 절차에 따라 사용하였다. 간략하게, MOLM-14 세포주를 10% v/v 소 태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 MEM 알파 배지 중에서 배양하고, 37℃, 5% CO2 에서 유지시켰다. 이러한 검정에 5.105 개의 세포를 사용하였다. 각각의 화합물을 상이한 농도로 (표 8 참조) 첨가하고, 세포 배양물을 72 h 동안 인큐베이션하였다. 비히클 (H2O) 을 대조군으로서 사용하고, 모든 화합물을 일정한 % 의 비히클 중에서 시험하였다. 세포 배양액으로부터 수득된 세포를, BodipyTM-아미노아세트알데히드, 형광 ALDH 알데히드 기질을 함유하는 AldefluorTM 완충액 검정을 이용하여 37℃ 에서 45 분 동안 인큐베이션하였다. ALDH 는 형광 기질 BAAA 를 BodipyTM-아미노아세트산 (BAA) 으로 전환시키고, 이는 세포 내 보유된다. 세포로부터의 기질 생성물 ALDH 의존 전환된 BAA 의 활성 유출을 방지하지 위한 활성 유출 억제제가 AdelfluorTM 검정 완충액 중에 존재한다. 형광 신호는 세포 내 ALDH 활성과 직접적으로 비례하며, 이는 유동 세포분석법으로 측정한다. 음성 대조군을 사용하여, 배경 형광 수준을 측정한다. 이를 위하여, 4-(N,N-디에틸아미노)-벤즈알데히드 (DEAB) 를 선택적 ALDH 억제제로서 사용하였다. LIVE/DEAD® Fixable Far Red Dead Cell Stain Kit (Invitrogen) 를 사용하여, 생존 세포 계수를 수행하였다. 실험 데이터를 컴퓨터 프로그램, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) 을 사용하여 분석하고, EC50 값을 비히클 처리된 세포 배양물에서 수득된 신호의 50% 까지 흡광도 값을 감소시키는데 요구되는 화합물의 용량으로서 측정하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
7. 실시예 7: 화합물 2-3 존재 하 Hep3B-Luc 세포주에서의 성장 억제 검정 (EC 50 , μM)
화합물 처리 전, 화합물을 H2O 중에 용해시켜, 10 mM 저장 용액 (stock solution) 을 제조하였다. 이어서, 작업 용액 (working solution) (최종 농도 5 배) 을 10% 소 태아 혈청 (Gibco, 10099141) 을 함유하는 MEM 배지 (Gibco, 1128319) 를 이용하여 제조하였다.
검정을 수행할 때, BEL-7402 세포주 (인간 원발성 간세포 암종) 에 대한 독소루비신의 용량 반응 시험을, 검정을 위한 각각의 검정 플레이트 중에 내부 대조군으로서 사용할 수 있다. 5% H2O (5x) 이 보충된 MEM 배지를 음성 대조군으로서 세포 내에 첨가할 수 있다. 각각의 웰 중 최종 H2O 농도는 1% 였다.
Hep3B-Luc 세포주 (종양 정위 모델을 위한 루시페라아제 트렌스펙션된 인간 간 암종 세포주) 를 10% v/v 소 태아 혈청 (FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 MEM 배지 중에서 배양하고, 37℃, 5% CO2 에서 유지시켰다. 800 개의 세포를 384-웰 (편평하고 투명한 바닥을 가진 백색) (Corning, 3707) 상에 플레이팅하였다.
검정 절차: 대수기 (log-phase) 의 세포를 수집하고, 계수하였다. 세포 현탁액을 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 웰 당 800 개의 세포로 (총 부피 40 ㎕) 첨가하였다. 웰의 나머지 부분을 PBS 완충액으로 충전하였다. 각종 농도의 시험 화합물을 2중으로 첨가하였다 (플레이트에 10 ㎕ 5x 화합물 용액을 첨가함). 검정 플레이트를 37℃/ 5% CO2 인큐베이터 내에서 72 h 동안 인큐베이션하였다. 제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 세포 생존능을 측정하였다. 100 μL 의 CellTiter-Glo® 반응성 용액의 첨가 후, PHERAstar Plus 루미노미터를 사용하여 발광을 측정하였다. 데이터를 PHERAstar Plus 로 기록하고, 데이터 획득 및 분석을 Microsoft Excel 프로그램 및 GraphPad Prism v.6 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
Figure pct00053
8. 실시예 8: 화합물 2-3 존재 하 CAKI-1 및 786-O 세포주의 성장 억제 검정 (EC 50 , μM)
세포 배양: CAKI-1 및 786-O 세포주를 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Dutscher, P06-07100) 및 10% 소 태아 혈청 (Gibco, W3387L) 을 함유하는 RPMI 1640 배지 (Dutscher, L0498) 중에서 유지시키고, 37℃, 5% CO2 에서 배양하였다.
세포 생존능 측정: Infinite F200Pro 루미노미터 (Tecan) 를 사용하여, 제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 세포 생존능을 측정하였다. 간략하게, 세포를 96-웰 플레이트 (투명한 바닥을 가진 백색) 상에 웰 당 90 μL 의 배지 중에 플레이팅하고, 검정 전 하룻밤 성장시켰다. 웰 당 씨딩된 세포의 수는 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00054
화합물 2-3 및 2 개의 참조 화합물 (소라페닙 및 수니티닙) 을 각각의 웰에 상이한 농도로 첨가하고, 세포 배양물을 72 h 동안 인큐베이션하였다. 화합물 2-3 분석의 경우, H2O 를 음성 대조군 (= 미처리된 것) 으로서 사용하고, 모든 농도를 일정한 % 의 H2O 중에서 시험하였다. 소라페닙 및 수니티닙 분석의 경우, DMSO 를 음성 대조군 (= 미처리된 것) 으로서 사용하고, 모든 농도를 일정한 % 의 DMSO 중에서 시험하였다. 화합물의 인큐베이션 72h 후, 100 μL 의 CellTiter-Glo® 를 각각의 웰에 첨가하고, Infinite F200Pro (Tecan) 를 사용하여 발광을 측정하였다. EC50 값을 미처리 세포 배양물에 대하여 수득된 신호의 50% 까지 발광 값을 감소시키는데 요구되는 화합물의 용량으로서 측정하였다. 실험 데이터를 컴퓨터 프로그램, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) 을 사용하여 분석하였다. 모든 실험을 적어도 3중으로 수행하였고, 3 회 이상 독립적으로 반복하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
9. 실시예 9: 간 전이성 결장 암 세포 및 결장 암 줄기 세포의 하위개체군에 대한 화합물 2-3 의 시험관내 효과
본 연구의 목적은 환자로부터 프레시하게 (freshly) 단리된 간 전이성 결장 암 환자 유래 세포 및 보다 구체적으로 CSC 하위개체군에 대한 화합물 2-3 의 시험관내 세포독성 활성을 평가하기 위한 것이었다. 현재, CSC 를 추적할 수 있는 시험관내 방법은 거의 없다. 예를 들어, 알데히드 데히드로게나아제 (ALDH) 활성이 결장 암의 암성 인간 줄기 세포를 확인하기 위한 마커로서 사용될 수 있다. 또한, 현탁액 중의 세포를 성장 인자가 보충된 무혈청 배지 중에서 배양함으로써 CSC 를 풍부하게 할 수 있다. 이러한 조건에서, 오로지 CSC 만이 "종양구체 ("tumorosphere") 로 지칭되는 다세포 3 차원 클론으로서 성장하였다. 종양구체-형성 능력의 이점을 취하여, 본 발명자들은 샘플 중 CSC 의 양을 추정하여, 자가-갱신 (self-renew) 하는 CSC 능력에 대한 제시된 분자의 효과를 평가할 수 있었다.
환자 유래 종양 세포 배양
환자 유래 간 전이성 세포 (CPP19, 30, 36 및 CPP45- 임상 설명에 대한 표 1 참조) 를 10% FBS 를 함유하는 완전 DMEM (Gibco) 중에서 유지시켰다. 세포를 승인된 프로토콜 내에서 CHU-Caremeau (Nimes, France) 에 의해 제공된 생검으로부터 수득하였다. 모든 윤리적 및 법적 측면에 따라 샘플 획득 전, 환자로부터 서명된 사전 동의서를 받았다. 종양을 세정하고, 단편 (<2mm3) 으로 잘게 쪼개고, Accumax (Sigma-Aldrich) 중에 재현탁된 리베라아제 (liberase) H (0.26U/mL, Roche) 를 이용하여 소화시켰다. 37℃ 에서 2 시간 후, 세포 현탁액을 40 ㎛ 메쉬를 통해 여과하여, 단일 세포 현탁액을 수득하고, FBS, 글루타민, 항생물질 및 비필수 아미노산이 보충된 DMEM 배지 중에 플레이팅하였다. 환자 유래 종양 세포의 단층이 형성될 때, 세포를 트립신/EDTA 를 사용하여 분리시키고, 10% FBS (부착성 세포의 경우) 를 함유하는 DMEM 또는 지정된 M11 배지 (구체 형성의 경우) 중에 재현탁시켰다. 세포를 가습된 분위기 하 37 ℃ 및 5% CO2 에서 배양하였다.
시험관내 독성 검정
세포를 웰 당 104 개의 세포로 P96 웰 플레이트 내 10% FBS 를 함유하는 DMEM 중에 플레이팅하였다. 24 시간 후, 세포를 화합물 2-3 으로 처리하고, 처리 72h 후 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viabilty Assay (Promega) 로 세포 생존능을 평가하였다. EC50 를 GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc La Jolla, CA) 을 사용하여 산출하였다.
Aldefluor TM 검정 및 형광-활성화 세포 분류 (FACS)
AldefluorTM 검정 (Stem Cell Technologies, 01700) 을 제조업자의 지침 (Stem Cell Technologies) 에 따라 수행하였다. ALDH 억제제 디에틸아미노벤즈알데히드 (DEAB) 존재 유무 하에서 동일한 샘플을 비교하여, ALDHpositive 세포를 확인하였다. ALDH 활성의 FACS 게이팅 (gating) 을 DEAB 존재 하에서 0.1% 로 설정하였다. 세포를 MacsQuant 를 사용하여 분석하고, 데이터를 Cyflogic 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. CPP36 세포는, 이의 높은 세포 자가형광 프로파일로 인해 이러한 분석에 사용하지 않았다.
구체 형성 검정
초 저 부착 플레이트 (Corning) 에서, P96 웰 내 M11 배지 중에 500 세포/200 μL 웰로 플레이팅한 후, 구체를 형성하는 세포의 평가를 측정하였다. M11 은 N2, 글루타민 3 mM, 글루코오스 0.6%, 인슐린 4 ㎍/ml (Sigma-Aldrich), hBasic-FGF 10 ng/ml (R&D Systems), 및 hEGF 20 ng/ml (R&D Systems) 이 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (Gibco) 였다. 10 일 후, 50 ㎛ 를 초과하는 크기의 구체를 계수하고, 이미지 필드 당 구체의 수로 나타내었다. CPP45 세포는, 이의 종양구체 형성 불능으로 인해 이러한 분석에 사용하지 않았다.
통계 분석
각각의 실험에서, 데이터는 3 개의 독립적인 실험의 평균 S.E.M 으로서 제시된다. GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc La Jolla, CA) 을 데이터 분석, 즉 스튜던트 t-검정 (student's t-test) 에 사용하였다.
Figure pct00057
· 간 전이성 결장직장 암 (CRC) 환자 유래 세포에 대한 화합물 2-3 의 시험관내 세포독성 평가
제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 간 전이성 CRC 환자 유래 세포에서의 화합물 2-3 의 세포독성을 측정하였다. 미처리 대조군 세포의 세포 생존능을 100% 로 설정하였다. 세포를 먼저 P96 플레이트 내 웰 당 10.000 세포/100μL 의 밀도로 플레이팅하고, 가습된 분위기 하에서 5% CO2, 37℃ 에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 용매 (0.1% DMSO, 미처리 대조군 세포) 와 함께, 또는 화합물 2-3 의 농도를 증가시키면서 인큐베이션하였다. 0.1 내지 30 μM 범위의 농도에서 72 시간 인큐베이션 후, 화합물 2-3 은, 프레시 간 전이 생검으로부터 확립된 4 가지 상이한 CRC 환자 유래 세포에 대하여 용량-반응 세포독성 활성을 보여주었다 (표 14).
Figure pct00058
· 간 전이성 CRC 환자 유래 세포로부터의 Aldefluor TM 양성 세포에 대한 화합물 2-3 의 시험관내 평가
세포를 먼저 P96 플레이트 내 웰 당 250.000 세포/1000μL 의 밀도로 플레이팅하고, 가습된 분위기 하에서 5% CO2, 37℃ 에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 용매 (0.1% DMSO) 와 함께, 또는 화합물 2-3 의 농도를 증가시키면서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 트립신처리하고, 수집하고, 세척하였다. MACSQuant 유동 세포분석기 (Miltenyi biotec) 를 사용하여 낮은 광 산란 및 Sytox Blue 죽은 세포 스테인 (stain) 양성 (Life Technologies) 을 기준으로, 무(無)세포 입자 및 죽은 세포를 제외시켰다. 이어서, ALDHbright 세포의 백분율 (%) 을 AldefluorTM 검정 (Stemcell Technologies, 01700) 을 사용하여 정량화하였다. ALDH-양성 세포의 정확한 확인을 보장하기 위하여, ALDH 억제제, 디에틸아미노벤즈알데히드 (DEAB) 를 첨가하였다. ALDH 억제제 DEAB 가 적용되었을 때, 형광이 감소되었고 (왼쪽으로 이동함), 게이트를 그려 이러한 세포의 상한을 표시하였다. 이러한 게이트를 사용하여, ALDH 고-스테이닝 하위개체군을 선택하였다. 제시된 바와 같이, 1 내지 3 μM 범위의 농도에서 72 시간 인큐베이션 후, 화합물 2-3 은 프레시 간 전이 생검으로부터 확립된 3 개의 상이한 CRC 환자 유래 세포에서 AldefluorTM 양성 세포 하위개체군에 대하여 유의한 (p<0.001) 및 용량-반응 세포독성 활성을 보여주었다 (도 1).
· 화합물 2-3 은 간 전이성 CRC 환자 유래 세포의 종양구체 형성을 차단한다.
시험관내 종양구체 형성은 고형 종양 또는 비균질 세포 개체군에서 암 줄기 세포 (CSC) 의 존재를 확인하는데 널리 사용되는데, 이는 단지 이러한 세포만이 자가-갱신 능력을 가지고 있기 때문이다. 본 발명자들은 이러한 검정을 CSC 빈도 및 생존능의 기능적 측정으로서 사용하여, 화합물 2-3 으로의 처리 후 종양구체를 형성하는 간 전이 환자 유래 세포의 능력을 조사하였다. 이를 위하여, 세포가 거의 컨플루언시 (confluency) 에 이를 때까지, 세포를 단층으로서의 소 태아 혈청 (FBS) 을 함유하는 DMEM 완전 배지와 함께 조직 배양 플라스크 내에서 성장시켰다. 새포를 트립신처리하고, 수집하고, 세척하여 FBS 를 제거하고, 40 ㎛ 메쉬 세포 스트레이너에 통과시켰다. 이어서, 단일-세포 현탁액을 P96 웰 초 저 부착 플레이트 (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA) 내, 20 ng/ml EGF, 20 ng/ml bFGF 및 N2 보충제가 보충된 DMEM-F12 로 이루어진 CSC 배지 (즉 M11 배지) (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 중에서 배양하였다. 세포를 웰 당 500 세포/100 μL 의 밀도로 플레이팅하고, 가습된 분위기 하에서 5% CO2, 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 종양구체 형성 효율 및 구체 크기에 대한 화합물 2-3 의 효과를 측정하기 위하여, 최종 부피 200 μL 의 M11 중에의 플레이팅 24 시간 후, 화합물 2-3 을 2 가지 농도 (0.3 μM 또는 3 μM) 로 첨가하였다. 10 일 후, 플레이트를 도립 현미경을 사용하여 종양구체 형성 (>50 ㎛) 에 대하여 조사하였다. 위상차 사진을 촬영하고, 구체 크기 및 수를 수작업으로 측정하고, ImageJ 를 사용하여 이미지로부터 계수하였다. 도 2 에 제시된 바와 같이, 화합물 2-3 은 간 전이로부터 단리된 3 개의 시험된 CRC 환자 유래 세포 (CPP19, CPP30 및 CPP36) 에서, 종양구체 형성의 극단적인 및 용량-의존 감소를 유도하였다. 사실, 종양구체 형성 효율은 3 μM 의 화합물 2-3 에 의해 유의하게 억제되었다. 대조적으로, 종양구체의 크기는, CPP19 세포에 대한 3 μM 의 경우 (p=0.02) 를 제외하고, 처리에 의해 통계적으로 감소되지 않았다.
실시예 10: 화합물 2-3 존재 하 간세포 암종 (HCC) 환자 유래 세포의 성장 억제 검정 (EC 50 , μM)
환자 유래 간세포 암종 (HCC) 세포는, CrownBio 생명 윤리 위원회 승인 하 및 인간 대상을 포함하는 의학 연구에 대한 헬싱키 선언의 엄격한 일치 하에서 서면 동의를 얻은 후에 수득된 것이다.
환자 유래 간세포 암종 (HCC) 세포를 각각 히드로코르티손 (50 nM), 표피 성장 인자 (20 ng/ml), β-섬유아세포 성장 인자 (10 ng/ml), 헤파린 (2 ㎍/ml) ITS 액체 배지 보충제 (1X) 및 비필수 아미노산 (NEAA, 0.01 mM, 1X) 을 함유하는 1차 세포 배양 (PCS) 용 보충제와 함께, 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Life Technologies, 15070-063) 을 함유하는 표 15 에 기재된 배지 중에 유지시켰다. 1차 세포를 가습된 분위기 (95% 상대 습도) 하에서, 5% CO2, 37℃ 에서 배양하였다.
Figure pct00059
제조업자의 지침 (Promega, Ref G7571) 에 따라 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존능 검정을 사용하여, 실시예 5 에 앞서 기재된 바와 같이, 세포 성장 억제 검정을 수행하였다. 웰 (96-웰 편평하고 투명한 바닥 흑색 폴리스티렌 TC-처리된 마이크로플레이트, Cat# 3340, Corning®) 당 씨딩된 세포의 수는, 표 16 에 기재되어 있다. CellTiter-Glo® 발광을 기록하기 전, 백실 (backseal) 흑색 스티커 (Cat# 6005189, Perkin Elmer) 를 각각의 플레이트의 바닥에 위치시켰다.
Figure pct00060
실험 데이터를 컴퓨터 프로그램, Graphpad Prism V 5.0 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) 을 사용하여 분석하고, EC50 값을 비히클 처리된 세포 배양물에 대하여 수득된 신호의 50% 까지 흡광도 값을 감소시키는데 요구되는 화합물의 용량으로서 측정하였으며, 이는 3 회 이상의 독립적인 실험의 평균이었다.
72 시간 인큐베이션 후, 화합물 2-3 은 8 개의 상이한 HCC 환자 유래 세포에 대하여 용량-반응 세포독성 활성을 보여주었다 (표 17 참조).
Figure pct00061

Claims (27)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00062

    [식 중,
    · R 1 은 R9 로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴; R9 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; R9 로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴로부터 선택되고;
    · L w 는 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; R4 로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; C=O; SO; SO2; (C=O)-NR8; (C=O)-O; (C=O)-O-(C1-C4)알킬; SO2-NR8; NR8 로부터 선택되고; 여기서 R 4 는 H; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리, 또는 수소, 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환된 (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, 히드록실, 시아노, 니트로, 카르복시, NR8R8' 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴, O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 고리로부터 선택되고;
    · R 2 는 NR5R6 으로부터 선택되고;
    · R 3 은 수소 원자; 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시, -NR5R6 으로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; (C2-C10) 알케닐; (C2-C10) 알키닐; (C3-C10) 시클로알킬; (C5-C10) 시클로알케닐; (C8-C10) 시클로알키닐; (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR5R6; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5-(C2-C6)-알킬-NR5R6; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 임의로 치환된 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되고;
    · R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR8R8'; SO2-R7; SO2-NR8R8'; NR8R8' 로 치환된 (C1-C10) 알킬; NR8R8' 로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6 은 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성하고;
    · R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; NR8R8' 로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;
    · R 8 및 R 8' 는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R8' 는 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성하고;
    · R 9 는 독립적으로 수소; 할로겐 원자; 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C2-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C2-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR5R6, (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5R6 으로 치환된 (C1-C10) 알킬; NR5-(C2-C10)-알킬-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 임의로 치환된 헤테로시클릴기; -NR5R10; -O-R10 으로부터 선택되고;
    · R 10 은 독립적으로 수소; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 (C6-C12)-아릴; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 벤질; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; R12 로 치환되거나 치환되지 않은 O, N 및 S 로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    · R 11 및 R 11' 는 독립적으로 수소 원자; 임의로 치환된 (C2-C10) 알킬; 임의로 치환된 (C3-C10) 알케닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 알키닐; 임의로 치환된 (C3-C10) 시클로알킬; 임의로 치환된 (C5-C10) 시클로알케닐; 임의로 치환된 (C8-C10) 시클로알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알킬로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R11' 는 이들에 공유 결합되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, O, N 및 S 로부터 선택되는 부가적인 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 고리를 형성하는 헤테로시클릴기를 형성하고;
    · R 12 는 수소 원자; 할로겐 원자; 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실, 알콕시, NR11R11' 로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬; (C2-C10) 알케닐; (C2-C10) 알키닐; (C3-C10) 시클로알킬; (C5-C10) 시클로알케닐; (C8-C10) 시클로알키닐; (C1-C10) 알콕시; 히드록실; 니트로; 시아노; NR11R11'; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR11R11'; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR11R11'; NR11-(CO)-R7; NR11-(CO)-OR11'; NR11-(CO)-NR11R11'; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR11R11'; NR11-(C2-C6)-알킬-NR11R11'; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 벤질; O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 8-원 헤테로아릴 고리; 2 개 이상의 탄소 원자를 포함하고 O, N 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 개의 헤테로원자를 포함하여 8 내지 13 개의 원자를 포함하는 임의로 치환된 정의된 바와 같은 융합 헤테로아릴; O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개까지의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 9-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되고;
    · n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
    · m 은 1, 2 또는 3 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
    · w 는 0 또는 1 의 값 중 어느 하나를 가질 수 있는 동등한 정수를 나타낼 수 있고;
    여기서, 용어 "임의로 치환된" 은, 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C10) 알키닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C10) 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C5-C10) 시클로알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (C8-C10) 시클로알키닐, (C1-C10) 알콕시, 히드록실, 시아노, 니트로, NR8R8' (여기서 R8 및 R8' 는 상기 기재된 바와 같음) 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것을 의미함].
  2. 제 1 항에 있어서, 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (1-5); 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (2-2); 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (3-4); 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 (4-2) 으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제 1 항에 있어서, 2-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (1-6); 2-(4-클로로벤질아미노)-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (2-3); 2-[3-메틸-4-(피리미딘-2-일아미노)페닐아미노]-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (3-5); 2-{4-[4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘아미노]-3-메틸-페닐아미노}-4-(4-tert-부틸아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드 염 (4-3) 으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 전구약물.
  4. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트 (adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 하나 이상의 항신생물제를 조합하여 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이, 나노입자로 제형화 또는 공-제형화되는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 나노입자가 중합체성 생분해성 조성물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 중합체가 7 내지 240 kDa 의 분자량을 갖는 폴리 (DL-락틱-코-글리콜산); 또는 폴리락트산 (PLA) 과 폴리글리콜산 (PGA) 의 공중합체 (분자비는 95:5 내지 50:50 임) 를 기반으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 나노입자가 리소좀 생분해성 조성물을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 나노입자가 생체적합성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서, 나노입자가 리포좀 제형을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 과 공유적으로 또는 비(非)공유적으로 결합되는 약학적 조성물.
  13. 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 약 80 내지 약 600 nm 의 평균 크기를 갖는 약학적 조성물.
  14. 제 6 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 화합물이 하나 이상의 치료적으로 활성인 항암제와 조합되는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구-, 비경구-, 안구-, 경피-, 비강-투여 또는 흡입에 적합한 약학적 조성물.
  16. 제 6 항에 있어서, 나노입자가 PLGA 나노입자, PLGA-PEG 나노입자 (블록 유형 AB, BA, ABA 또는 BAB, 여기서 A = PLGA 이고, B = PEG 임) 및 표적화 나노입자로부터 선택되는 항목을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 나노입자가 신호전달 모티프를 함유하는 표적화 나노입자인 약학적 조성물.
  18. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 치료적 유효량의 하나 이상의 항신생물제의 조합을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조합을 구성하는 구성성분이 암 치료법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 약학적 조성물.
  19. 제 5 항 또는 제 18 항에 있어서, 항신생물제가 에버롤리무스 (everolimus), 클로로퀸 (chloroquine), 히드록시클로로퀸, 트라벡테딘 (trabectedin), 아브락산 (abraxane), TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙 (pazopanib), GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린 (enzastaurin), 반데타닙 (vandetanib), ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, 페메트렉세드 (pemetrexed), 엘로티닙 (erlotinib), 다사타닙 (dasatanib), 닐로티닙 (nilotinib), 데카타닙 (decatanib), 파니투무맙 (panitumumab), 암루비신 (amrubicin), 오레고보맙 (oregovomab), Lep-etu, 놀라트렉세드 (nolatrexed), azd2171, 바타불린 (batabulin), 오파투무맙 (ofatumumab), 자놀리무맙 (zanolimumab), 에도테카린 (edotecarin), 테트란드린 (tetrandrine), 루비테칸 (rubitecan), 테스밀리펜 (tesmilifene), 오블리메르센 (oblimersen), 티실리무맙 (ticilimumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 고시폴 (gossypol), Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드 (cilengitide), 지마테칸 (gimatecan), IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤 (lucanthone), LY 317615, 뉴라디압 (neuradiab), 비테스판 (vitespan), Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬 (talampanel), 아트라센탄 (atrasentan), Xr 311, 로미뎁신 (romidepsin), ADS-100380, 수니티닙 (sunitinib), 5-플루오로우라실, 보리노스타트 (vorinostat), 에토포시드 (etoposide), 젬시타빈 (gemcitabine), 독소루비신 (doxorubicin), 이리노테칸 (irinotecan), 리포좀 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴 (vincristine), 테모졸로미드 (temozolomide), ZK-304709, 셀리시클립 (seliciclib), PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈 (capecitabine), L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]- 디소듐 염 헵타히드레이트, 캄프토테신 (camptothecin), PEG-라벨된 이리노테칸, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene) 시트레이트, 아나스트라졸 (anastrazole), 엑세메스탄 (exemestane), 레트로졸 (letrozole), DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 공액 에스트로겐, 베바시주맙 (bevacizumab), IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙 (vatalanib), AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(But)6, Azgly10] 의 아세테이트 염(피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트), 고세렐린 (goserelin) 아세테이트, 류프롤라이드 (leuprolide) 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트 (triptorelin pamoate), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 랄록시펜 (raloxifene), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 엘로티닙 (erlotinib), 라파타닙 (lapatanib), 카네르티닙 (canertinib), ABX-EGF 항체, 에르비툭스 (erbitux), EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙 (lonafarnib), BMS-214662, 티피파르닙 (tipifarnib); 아미포스틴 (amifostine), NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A (trichostatin A), FK-228, SU11248, 소라페닙 (sorafenib), KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크린 (amsacrine), 아나그렐리드 (anagrelide), L-아스파라기나아제, 바실루스 칼레트 게랭 (Bacillus Calmette-Guerin) (BCG) 백신, 블레오마이신 (bleomycin), 부세렐린 (buserelin), 부술판 (busulfan), 카르보플라틴 (carboplatin), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신 (epirubicin), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 젬시타빈, 글리벡 (gleevec), 히드록시우레아, 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이마티닙 (imatinib), 류프롤라이드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 멜팔란 (melphalan), 6-메르캅토퓨린, 메스나 (mesna), 메토트렉세이트 (methotrexate), 미토마이신 (mitomycin), 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파미드로네이트 (pamidronate), 펜토스타틴 (pentostatin), 플리카마이신 (plicamycin), 포르피머 (porfimer), 프로카르바진 (procarbazine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 리툭시맙 (rituximab), 스트렙토조신 (streptozocin), 테니포시드 (teniposide), 테스토스테론, 탈리도미드 (thalidomide), 티오구아닌, 티오테파 (thiotepa), 트레티노인 (tretinoin), 빈데신 (vindesine), 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴 (estramustine), 알트레타민 (altretamine), 플록수리딘 (floxuridine), 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신 (deoxycoformycin), 칼시트리올 (calcitriol), 발루비신 (valrubicin), 미트라마이신 (mithramycin), 빈블라스틴 (vinblastine), 비노렐빈 (vinorelbine), 토포테칸 (topotecan), 라족신 (razoxin), 마리마스타트 (marimastat), COL-3, 네오바스타트 (neovastat), BMS-275291, 스쿠알라민 (squalamine), 엔도스타틴 (endostatin), SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, 1M862, 안지오스타틴 (angiostatin), 비탁신 (vitaxin), 드롤록시펜 (droloxifene), 이독시펜 (idoxyfene), 스피로노락톤 (spironolactone), 피나스테리드 (finasteride), 시미티딘 (cimitidine), 트라스투주맙 (trastuzumab), 데니류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 제피티닙 (gefitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 파클리탁셀 (paclitaxel), 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 도세탁셀 (docetaxel), 비노렐빈, 베바시주맙 (단일클론 항체) 및 에르비툭스, 크레모포르-미함유 (cremophor-free) 파클리탁셀, 에포틸론 B (epothilone B), BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜 (pipendoxifene), ERA-923, 아르족시펜 (arzoxifene), 풀베스트란트 (fulvestrant), 아콜비펜 (acolbifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene), 이독시펜 (idoxifene), TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신 (rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스 (temsirolimus), AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 보르트만닌 (wortmannin), ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀 (PEG-filgrastim), 다르베포에틴 (darbepoetin), 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트 (zolendronate), 프레드니손 (prednisone), 세툭시맙 (cetuximab), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린 (histrelin), 페길화 (pegylated) 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘 (azacitidine), PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드 (lenalidomide), 젬투주맙 (gemtuzumab), 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산 (dexrazoxane), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 모든-트랜스레티노산, 케토코나졸 (ketoconazole), 인터류킨-2, 메게스트롤, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 안드로겐, 데시타빈 (decitabine), 헥사메틸멜라민, 벡사로텐 (bexarotene), 토시투모맙 (tositumomab), 삼산화비소, 코르티손, 에티드로네이트 (etidronate), 미토탄, 시클로스포린 (cyclosporine), 리포좀 다우노루비신, 에드위나 (Edwina)-아스파라기나아제, 스트론튬 89, 카소피탄트 (casopitant), 네투피탄트 (netupitant), NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론 (palonosetron), 아프레피탄트 (aprepitant), 디펜히드라민 (diphenhydramine), 히드록시진 (hydroxyzine), 메토클로프라미드 (metoclopramide), 로라제팜 (lorazepam), 알프라졸람 (alprazolam), 할로페리돌 (haloperidol), 드로페리돌 (droperidol), 드로나비놀 (dronabinol), 덱사메타손 (dexamethasone), 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 그라니세트론 (granisetron), 온단세트론 (ondansetron), 돌라세트론 (dolasetron), 트로피세트론 (tropisetron), 페그필그라스팀, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파, 이필리무맙 (ipilimumab), 베무라페닙 (vemurafenib), FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, mTOR 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (MEK) 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  20. 제 4 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 또는 지속방출형에 적합한 약학적 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 증식성 및/또는 신생물성 질환이, 암종; 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 유방, 자궁경부, 이자, 전립선, 또는 위; 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병 (APL), 급성 T-세포 림프아구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 호염기성 백혈병, 호산구성 백혈병, 과립구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수아구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 호중구성 백혈병 및 줄기 세포 백혈병 등); 악성 림프종, 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 육종; 중추신경계의 종양; 생식계열 종양; 고환 암; 감상선 암; 성상세포종; 식도 암; 결장 암, 및 혼합된 유형의 신생물 형성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 치료적 활성량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 4 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 암 줄기 세포 (CSC), 종양 개시 세포, 암과 관련된 간엽-유사 세포, 간엽 암 세포, 또는 간엽 세포의 성장 또는 분화 억제 방법으로서, 치료적 활성량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 4 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 증식성 및/또는 신생물성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 4 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
  27. 암 줄기 세포 (CSC), 종양 개시 세포, 암과 관련된 간엽-유사 세포, 간엽 암 세포, 또는 간엽 세포의 성장 또는 분화를 억제하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 4 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
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