KR20170070025A - 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 - Google Patents

아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

아비라테론 아세테이트를 포함하는, 단위 투여 형태를 비롯한 제약 조성물, 및 상기 조성물을 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 기술한다.

Description

아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 {ABIRATERONE ACETATE FORMULATION AND METHODS OF USE}
아비라테론 ((3β)-17-(피리딘-3-일) 안드로스타-5, 16-디엔-3-올; CAS #: 154229-19-3; 화학식: C24H31NO; 분자량: 349.5 g/mol)은 CYP17의 억제제이고, 따라서, 고환, 부신 및 전립선 종양 조직에서 안드로겐의 합성을 방해한다. 아비라테론의 프로드럭인 아비라테론 아세테이트 (17-(3-피리딜) 안드로스타-5, 아세테이트; CAS #154229-18-2)는 미국에서 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer) 치료용으로 승인받은 것이다. 아비라테론 아세테이트는 수 난용성인 것으로 간주된다.
자이티가(Zytiga®) 정제 (250 mg; 미국 의약품 코드 번호(National Drug Code Number) 57894-150; NDA 202379)는 미국에서 전이성 거세-저항성 전립선암 환자 치료용으로 프레드니손과 함께 조합 사용으로 승인을 받은 것이다. 자이티가 정제에 대한 처방 정보는 1일 2회 경구 투여되는 프레드니손 (5 mg)과 함께 조합하여 1일 1회 경구 투여되는 1,000 mg (4 x 250 mg 정제)를 권장한다. 유럽은 프레드니손 또는 프레드니솔론 중 하나와 함께 조합하여 투여하는 것을 승인하였다.
자이티가 정제에 대한 처방 정보는 자이티가 정제는 공복에 섭취하어야 하며, 적어도 용량을 섭취하기 전 2시간 및 용량을 섭취한 후 1시간 동안은 음식을 섭취해서는 안된다고 언급한다. 처방 정보는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서의 1일 1,000 mg인 용량에서, 정상 상태 Cmax 값 (평균 ± SD)은 226 ± 178 ng/mL이고, AUC 값은 1,173 ± 690 ng.hr/mL이라고 설명한다. 건강한 대상체에서의 자이티가의 단일 용량 (1,000 mg) 교차 연구 결과, 자이티가를 음식과 함께 투여하는 경우, 아비라테론의 전신 노출이 증가하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 아비라테론 Cmax 및 AUC0 -∞은 공복 상태에서의 투여와 비교하였을 때, 자이티가를 저지방 식이 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 투여한 경우, 각각 대략 7배 및 5배 더 높았다. 아비라테론 Cmax 및 AUC0 -∞은 공복 상태에서의 투여와 비교하였을 때, 자이티가를 고지방 (57% 지방, 825 칼로리) 식이와 함께 투여한 경우, 각각 대략 17배 및 10배 더 높았다.
본 개시내용은 아비라테론 아세테이트를 포함하는 단위 투여 형태를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 상기 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 특징으로 한다.
본원에서는 500 mg 용량의 단위 투여 형태가 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에서 1,000 mg 용량의 자이티가와 생물학적으로 등가인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태를 기술한다. 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 1,000 mg 용량의 자이티가 대비 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 500 mg 용량에 대한 AUC(0-∞)의 기하 평균의 로그 비가 0.6 대 1.4, 0.7 대 1.3, 0.8 대 1.2 및 0.9 대 1.1로부터 선택되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태; 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 1,000 mg 용량의 자이티가 대비 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 500 mg 용량에 대한 C(최대)의 기하 평균의 로그 비가 0.6 대 1.4, 0.7 대 1.3, 0.8 대 1.2 및 0.9 대 1.1로부터 선택되는 것인 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태 또한 기술한다.
일부 경우에서, 아비라테론 아세테이트의 [D90]은 300 nm 초과이고, 7,500 nm, 7,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,500 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 900 nm, 800 nm, 및 700 nm 중 하나의 값 미만이고; 아비라테론 아세테이트의 [D50]은 100 nm 초과이고, 3,500 nm, 3,000 nm, 2,500 nm, 1,600 nm, 1,400 nm, 1,200 nm, 1,000 nm, 800 nm, 500 nm, 400 nm, 및 300 nm 중 하나의 값 미만이고; 아비라테론 아세테이트의 [D4,3]은 300 nm 초과이고, 7,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,200 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,700 nm, 1,500 nm, 1,300 nm, 1,100 nm, 900 nm, 및 800 nm 중 하나의 값 미만이고; 단위 투여 형태 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 100 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.1% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것이고; 단위 투여 형태 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 125 mg의 미립자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.12% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것이고; 단위 투여 형태는 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유한다.
공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량이 50-120 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 제공하는 것인, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태 또한 기술한다. 일부 경우에서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량은 1 내지 2.5시간의 혈장 tmax 중앙값을 제공한다. 본원에서는 공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량이 240-650 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC (0-∞)를 제공하는 것인, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태를 기술한다. 일부 경우에서, 단위 투여 형태는 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유한다.
500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 Cmax의 90% 신뢰 구간이 50 내지 120 ng/ml 값인 것인, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태; 500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 AUC (0-∞)의 90% 신뢰 구간이 240 내지 650 h*ng/ml 값인 것인, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태 또한 기술한다.
본원에 기술된 단위 투여 형태는 항산화제 (예컨대, BHA 및 BHT 중 하나 또는 그 둘 모두)를 함유할 수 있다.
본원에서는 거세 저항성 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효 용량 (예컨대, 500 mg)의, 본원에 기술된 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태 및 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또한 기술한다. 다양한 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 치료학상 유효 용량은 500 mg/일이고; 치료학상 유효 용량은 100 mg, 125 mg, 또는 150 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 투여 형태를 사용하여 투여되고; 500 mg 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 단위 투여 형태를 사용하여 투여된다.
본원에서는 밀링된 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물을 제조하는 데 충분한 기간 동안 밀링기에서 아비라테론 아세테이트, 밀링가능한 분쇄 화합물, 촉진제, 및 항산화제 및 금속 이온 봉쇄제 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조성물을 건식 밀링하는 단계를 포함하고, 여기서, 아비라테론 아세테이트의 입자 크기가 건식 밀링에 의해 축소되는 것인, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 기술한다.
제조 방법의 일부 경우에서, 밀링된 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 [D90]은 400 nm 초과이고, 7,500, 7,000, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,500 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 900 nm, 800 nm, 및 700 nm 중 하나의 값 미만이고; 밀링된 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 [D50]은 100 nm 초과이고, 3,500 nm 미만, 3,000 nm 미만, 2,500 nm 미만, 1,600 nm 미만, 1,400 nm 미만, 1,200 nm 미만, 1,000 nm 미만, 800 nm 미만, 500 nm 미만, 400 nm 미만, 300 nm 미만이고; 밀링된 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 100 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.1% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것이고; 밀링된 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.12% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것이고; 밀링된 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 [D50]은 200 nm 초과이고, 6,500 nm 미만, 6,000 nm 미만, 5,500 nm 미만, 5,000 nm 미만, 4,000 nm 미만, 3,000 nm 미만, 또는 2,000 nm 미만이고; 본 방법은 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 분산제와 함께 조합하여 단위 투여 형태를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 입자 부피 기준으로 측정되는 바, 제약 조성물 중의 (또는 제약 조성물을 제조하는 데 사용되는) 아비라테론 아세테이트의 입자의 입자 크기 중앙값 ([D50] 또는 D[50] 또는 [D50])은 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,300 nm, 2,200 nm, 2,200 nm, 2,100 nm, 2,000 nm, 1,900 nm, 1,800 nm, 1,700 nm, 1,600 nm, 1,500 nm, 1,400 nm, 1,300 nm, 1,200 nm, 1,100 nm, 1,000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm 및 200 nm로 이루어진 군으로부터 선택되는 크기 이하이다. 일부 실시양태에서, [D50]은 25 nm 또는 100 nm 또는 심지어 500 nm 이상이다. 다양한 실시양태에서, [D50]은 5,000 nm 내지 100 nm, 3,500 nm 및 100 nm, 2,500 nm 내지 100 nm, 1,500 nm 내지 100 nm, 1,200 nm 내지 100 nm, 1,100 nm 내지 100 nm, 1,000 nm 내지 100 nm, 800 nm 내지 100 nm, 700 nm 내지 100 nm, 600 nm 내지 100 nm, 500 nm 내지 100 nm이다. 다양한 실시양태에서, D[4,3] (부피 평균 직경)은 7,000 nm 미만, 5,000 nm 미만, 3,500 nm 미만, 3,000 nm 미만, 2,000 nm 미만, 1,000 nm 미만 또는 300 nm 미만이다. 다양한 경우에서, 예컨대, 앞서 기술된 것과 같이, D[4,3]은 100 nm 초과 또는 200 nm 초과이다. 일부 경우에서, D[4,3] (부피 평균 직경)은 7,000 nm 내지 1,000 nm, 6,000 nm 내지 200 nm, 5,000 nm 내지 1,000 nm, 4,000 nm 내지 1,000 nm, 3,000 nm 내지 1,000 nm, 2,000 nm 내지 1,000 nm, 1,800 nm 내지 1,000 nm, 1,600 nm 내지 1,000 nm, 1,500 nm 내지 1,000 nm, 1,500 nm 내지 500 nm, 4,000 nm 내지 2,000 nm, 4,000 nm 내지 100 nm, 25,000 nm 내지 500 nm, 700 nm 내지 100 nm, 600 nm 내지 100 nm, 500 nm 내지 100 nm, 1,000 nm 내지 200 nm, 900 nm 내지 200 nm, 800 nm 내지 200 nm, 700 nm 내지 200 nm이다. 다양한 실시양태에서, [D90] ([D90] 또는 D[90])은 8,000 nm 미만, 7,500 nm 미만, 7,000 nm 미만, 6,000 nm 미만, 4,000 nm 미만, 2,000 nm 미만, 1,000 nm 미만, 500 nm 미만이다. 일부 경우에서, D90은 5,500 nm 내지 300 nm, 5,000 nm 내지 500 nm, 4,500 nm 내지 500 nm, 4,000 nm 내지 200 nm, 4,500 nm 내지 750nm, 및 3,500 nm 내지 500 nm이다. 본원에 기술된 다양한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 [D90]은 5,000 nm 미만 또는 4,000 nm 미만이다. 일부 실시양태에서, [D90]은 6,000 nm-500 nm, 5,500 nm-500 nm, 또는 5,000 nm-500 nm, 및 4,000-400 nm이다.
또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 결정화도 프로파일은 아비라테론 아세테이트의 20% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 30% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 40% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 50% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 60% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 70% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 75% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 85% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 90% 이상이 결정질인 것, 아비라테론 아세테이트의 95% 이상이 결정질인 것, 및 아비라테론 아세테이트의 98% 이상이 결정질인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 결정화도 프로파일은 본 물질에 대하여 본원에 기술된 바와 같은 방법을 수행하기 이전의 아비라테론 아세테이트의 결정화도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 무정형(amorphous) 함량은 아비라테론 아세테이트의 80% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 70% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 60% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 50% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 40% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 30% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 25% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 15% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 10% 미만이 무정형인 것, 아비라테론 아세테이트의 5% 미만이 무정형인 것, 및 아비라테론 아세테이트의 2% 미만이 무정형인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 물질에 대한 본원에 기술된 건식 밀링 방법 수행 후, 아비라테론 아세테이트의 무정형 함량은 실질적으로 증가하지 않는다.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 입자는 밀링 바디(milling body)의 존재하에 아비라테론 아세테이트를 밀링가능한 분쇄 화합물 및 촉진제와 함께 건식 밀링함으로써 제조된다. 밀링 동안 추가 성분이 존재할 수 있고, 밀링 동안 함께 존재하는 각종 성분 (단, 아비라테론 아세테이트 및 밀링 바디 제외)은 분쇄 매트릭스로 지칭된다. 일부 경우에서, 밀링을 통해 분쇄 매트릭스에 분산된 크기가 유의적으로 축소된 아비라테론 아세테이트 입자가 생산된다. 분쇄 매트릭스 중의 성분 모두가 제약상 허용되는 것이기 때문에, 제약 조성물은 밀링에 의해 제조된 분쇄 매트릭스 및 아비라테론 아세테이트의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우에서, 분쇄 매트릭스의 성분 중 일부 또는 그들 모두 밀링 동안 크기가 축소된다. 일부 경우에서, 밀링 이후의 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 혼합물에 추가의 제약상 허용되는 성분이 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 건식 밀링은 밀링 바디의 존재하에서 수행되고; 다른 경우에서, 입자는 밀링 바디의 부재하에서 밀링에 의해, 예를 들어, 제트 밀링기 또는 또 다른 유형의 밀링기, 예를 들어, 아비라테론 아세테이트를 그 자체는 입자 크기가 축소될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있는 밀링가능한 분쇄 화합물의 존재하에서 밀링하였을 때, 아비라테론 아세테이트의 입자 크기를 축소시킬 수 있고/거나, 가용성을 증가시킬 수 있는 밀링기에서 밀링에 의해 제조된다.
일부 경우에서, 아비라테론 아세테이트를 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물 또는 락토스 무수물) 및 만닛톨로부터 선택되는 하나 이상의 밀링가능한 분쇄 화합물, 및 소듐 라우릴 술페이트 및 포비돈으로부터 선택되는 하나 이상의 촉진제와 함께 밀링한다. 일부 경우에서, 밀링은 아비라테론 아세테이트의 입자 크기를 축소시키는 것 이외에도, 분쇄 매트릭스의 하나 이상의 성분의 입자 크기도 축소시킨다. 따라서, 일부 경우에서, 밀링은 밀링가능한 분쇄 화합물로서 사용되는 물질 (예컨대, 락토스) 중 하나 이상의 것의 입자를 축소시킨다. 일부 경우에서, 아비라테론 아세테이트를 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물) 및 소듐 라우릴 술페이트와 함께 밀링한다. 일부 경우에서, 건식 밀링 동안, 아비라테론 아세테이트는 20-60% (w/w)로, 락토스는 최대 80% (w/w)로, 만닛톨은 최대 80% (w/w)로, 포비돈 및 소듐 라우릴 술페이트는 각각 (또는 둘 모두) 1-10% (w/w)로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 적어도 하나의 밀링가능한 분쇄 화합물 및 적어도 하나의 촉진제 이외에도, 하나 이상의 항산화제 및/또는 하나 이상의 금속 이온 봉쇄제 (즉, 이온, 예컨대, 금속 이온을 봉쇄시킬 수 있는 작용제)의 존재하에서 건식 밀링된다. 따라서, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산 (예컨대, 무수 시트르산) 또는 그의 혼합물 중 하나 이상의 것이 건식 밀링 동안 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 금속 이온 봉쇄제, 둘 모두가 밀링 동안 존재한다. 밀링 동안, 아스코르브산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산 (예컨대, 무수 시트르산)은 w/w 기준으로 8% 이하로 (예컨대, 각각 또는 조합으로 7%-0.1%, 1%-0.1%, 또는 0.2%) 존재할 수 있고, BHT 및 BHA는 0.5% 이하로 (예컨대, 각각 또는 조합으로 예컨대, 0.5%-0.01%, 0.2%-0.08%, 0.15%-0.05%, 또는 0.1%) 존재할 수 있다. 하나 이상의 추가 항산화제 및/또는 하나 이상의 추가 금속 이온 봉쇄제는 밀링 완료 후에 밀링된 물질에 첨가될 수 있다.
제약 조성물은 50-500 mg의 아비라테론 아세테이트 (예컨대, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg)를 함유하는 단위 투여 형태로서, 여기서, 아비라테론 아세테이트는 본원에 기술된 크기 프로파일을 가지고/거나, 투여 형태는 본원에 기술된 용해 프로파일을 가지는 것인, 단위 투여 형태, 예컨대, 캡슐제 또는 정제일 수 있다.
본원에서는 또한 1일 용량 1,000 mg 내지 50 mg의 아비라테론 아세테이트 (예컨대, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 525, 500, 475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 또는 50 mg)를 본원에 기술된 제약 조성물 형태로 투여하는 단계를 포함하고 (예컨대, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 본원에 기술된 단위 투여 형태를 하나 이상의 단위로 투여함으로써 수행하는 단계를 포함하고), 여기서, 아비라테론 아세테이트는 본원에 기술된 크기 프로파일을 가지고/거나, 투여 형태는 본원에 기술된 용해 프로파일을 가지는 것인, 환자를 치료하는 방법을 기술한다. 환자는 또한 글루코코르티코이드, 예컨대, 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 덱사메타손으로 치료받을 수 있다. 대안적으로, 환자는 또한 메틸프레드니솔론, 예를 들어, 5-15 mg/일 (예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg/일, 예를 들어, 2회에 걸쳐 4 mg 용량/일)로 치료받을 수 있다. 일부 경우에서, 환자, 예컨대, 간 장애를 앓지 않는 환자는 본원에 기술된 125 mg 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태를 4회 투여함으로써 500 mg/일로 치료받는다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 투여 형태의 경우, 저지방식이 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 투여되었을 때, 본원에 기술된 단위 투여 형태의 단일 용량 (또는 그의 유효 용량, 예컨대, 4 x 125 mg)에 대한 AUC0 -∞는 공복 상태에서 투여된 때보다 4배 이하 (3배 이하, 2배 이하, 1.5배 이하)로 더 높다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 투여 형태의 경우, 고지방식이 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 투여되었을 때, 본원에 기술된 단위 투여 형태의 단일 용량 (또는 그의 유효 용량, 예컨대, 4 x 125 mg)에 대한 AUC0 -∞ (또는 AUC0 -t)는 공복 상태에서 투여된 때보다 8배 이하 (7배 이하, 5배 이하, 3배 이하, 2배 이하, 1.5배 이하)로 더 높다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 투여 형태의 경우, 고지방식이 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 투여되었을 때, 본원에 기술된 단위 투여 형태의 단일 용량 (또는 그의 유효 용량, 예컨대, 4 x 125 mg)에 대한 Cmax는 공복 상태에서 투여된 때보다 15배 이하 (13배 이하 또는 12배 이하, 11배 이하, 10배 이하, 9배 이하, 8배 이하, 7배 이하, 6배 이하, 5배 이하)로 더 높다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 투여 형태의 경우, 저지방식이 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 투여되었을 때, 본원에 기술된 단위 투여 형태의 단일 용량 (또는 그의 유효 용량, 예컨대, 4 x 125 mg)에 대한 Cmax는 공복 상태에서 투여된 때보다 6배 이하 (5배 이하 또는 4배 이하, 3배 이하, 2배 이하, 1.5배 이하)로 더 높다.
0.1%-0.12% 소듐 라우릴 술페이트 (각각)를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하였을 때, 100 mg 또는 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 정제의 용해 속도는 90% 이상 또는 95% 이상의 아비라테론 아세테이트가 20분 이내 (예컨대, 19분 이내, 18분 이내, 17분 이내, 16분 이내, 15분 이내, 14분 이내, 13분 이내, 11분 이내, 9분 이내)에 용해되는 것이다. 예를 들어, 90%는 9-19분 이내에 용해될 수 있다. 정제가 125 mg 초과 또는 100 mg 미만의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 경우, 주어진 용해 속도는 100-125 mg의 아비라테론 아세테이트를 제공하는 더 큰 정제 (또는 다수의 더 작은 정제)의 분율에 대한 것이다. 일부 경우에서, 80% 이상 또는 85% 이상의 아비라테론 아세테이트가 15분 이내 (예컨대, 14분 이내, 13분 이내, 12분 이내, 11분 이내, 10분 이내, 9분 이내, 8분 이내, 또는 7분 이내)에 용해된다. 예를 들어, 85%는 7-14분 이내에 용해될 수 있다.
일부 경우에서, 25℃, 60% RH에서 4주 이상 (예컨대, 8주 또는 12주) 보관 후, 125 mg 단위 투여 형태 중의 80% 이상 또는 85% 이상의 아비라테론 아세테이트가 15분 이내 (예컨대, 14분 이내, 13분 이내, 12분 이내, 11분 이내, 10분 이내, 9분 이내, 8분 이내, 또는 7분 이내)에 용해된다. 일부 경우에서, 40℃, 75% RH에서 3주 이상 (예컨대, 6주 또는 9주) 보관 후, 95% 이상의 아비라테론 아세테이트가 15분 이내 (예컨대, 14분 이내, 13분 이내, 11분 이내, 9분 이내)에 용해된다. 예를 들어, 95%가 8-14분 이내에 용해될 수 있다. 여기서 또한, 정제가 125 mg 또는 100 mg 미만의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 경우, 주어진 용해 속도는 100-125 mg의 아비라테론 아세테이트를 제공하는 더 큰 정제 (또는 다수의 더 작은 정제)의 분율에 대한 것이다.
특정 실시양태에서, 공복 상태의 건강한 환자에게 투여되었을 때에는 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞) 중 하나 이상의 것에서 본원에 기술된 제약 조성물에 대해 관찰되는 변동 계수는 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 또는 20% 미만이 될 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물 (125 mg 단위 투여 형태 또는 500 mg 용량의 단위 투여 형태, 예컨대, 4 x 125 mg)은 약동학적 성질 비교 실험에서 예컨대, 250 mg 자이티가의 투여 형태 (또는 250 mg 자이티가의 투여 형태의 1,000 투약)과 비교하여 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞) 중 하나 이상의 것에서 더 작은 가변성을 나타낸다.
일부 경우에서, 아비라테론 정제의 경도는 100 N 내지 190 N (예컨대, 110 N 내지 180 N)이다.
약물 생성물 중간체는 하기 물질: (A) 5-60중량%의 아비라테론 아세테이트, 30-95중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 0.1-15중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.001-1중량%의 BHA, 및 0.001-1중량%의 BHT; (B) 10-50중량%의 아비라테론 아세테이트, 40-80중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 0.5-10중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.01-0.8중량%의 BHA, 및 0.01-0.8중량%의 BHT; (C) 20-40중량%의 아비라테론 아세테이트, 50-70중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 2-8중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.05-0.5중량%의 BHA, 및 0.05-0.5중량%의 BHT; (D) 25-35중량%의 아비라테론 아세테이트, 60-70중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 4-8중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.05-0.15중량%의 BHA, 및 0.05-0.15중량%의 BHT; 및 (E) 30중량%의 아비라테론 아세테이트, 63.8중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 6중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.1중량%의 BHA, 및 0.1중량%의 BHT를 건식 밀링함으로써 제조될 수 있다.
상기 기술된 약물 생성물 중간체는 하기 물질: (A) 5-50중량%의 아비라테론 아세테이트, 5-80중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 0.1-10중량%의 소듐 라우릴 술페이트, 0.001-1중량%의 BHA, 0.001-1중량%의 BHT, 5-80중량%의 미정질 셀룰로스, 0.5-20중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 0.01-10중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트; (B) 8-40중량%의 아비라테론 아세테이트, 10-60중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 0.5-8중량%의 소듐 라우릴 술페이트, 0.01-0.05중량%의 BHA, 0.01-0.5중량%의 BHT, 10-70중량%의 미정질 셀룰로스, 1-15중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 0.05-5중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트; (C) 10-30중량%의 아비라테론 아세테이트, 20-40중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 1-5중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.01-0.2중량%의 BHA, 0.01-0.2중량%의 BHT, 20-60중량%의 미정질 셀룰로스, 2-10중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 0.1-2중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트; (D) 12-17중량%의 아비라테론 아세테이트, 25-35중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 2-5중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.01-0.2중량%의 BHA, 0.01-0.2중량%의 BHT, 35-50중량%의 미정질 셀룰로스, 5-9중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 0.2-0.8중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트; 및 (E) 14.29중량%의 아비라테론 아세테이트, 30.38중량%의 락토스 (예컨대, 락토스 일수화물), 3.21중량%의 소듐 라우릴 술페이트; 0.05중량%의 BHA, 0.05중량%의 BHT, 44-53중량%의 미정질 셀룰로스, 7중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 0.5중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 가지는 정제로 프로세싱될 수 있다.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트를 건식 밀링시키는 데 사용되는 건식 밀링 장치는 어트리터(attritor) 밀링기 (수평형 또는 수직형), 장동(nutating) 밀링기, 타워(tower) 밀링기, 펄(pearl) 밀링기, 유성형 밀링기, 진동식 밀링기, 편심 진동식 밀링기, 중력 의존형 볼 밀링기, 로드 밀링기, 롤러 밀링기 및 크러셔(crusher) 밀링기로 이루어진 군으로부터 선택되는 밀링기이다. 일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트를 건식 밀링시키는 데 사용되는 건식 밀링 장치는 제트 밀링기, 나선형 제트 밀링기, 마이크론화 장치 또는 미분기로 이루어진 군으로부터 선택되는 밀링기이다. 바람직하게, 본 방법은 스윙 배치 또는 연속 방식으로 아비라테론 아세테이트를 제조하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 밀링기가 밀링 바디를 사용하는 경우, 밀링 장치 내의 밀링 바디는 1, 2 또는 3개의 회전축에 의해 기계적으로 교반된다. 밀링 바디는 세라믹, 유리, 강철, 중합체, 강자성체 및 금속 및 다른 적합한 물질로부터 선택된 물질로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 밀링 바디는 직경이 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 강철 볼이다. 건식 밀링 방법의 다양한 실시양태에서, 밀링 바디는 직경이 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 산화지르코늄 볼이다.
또 다른 실시양태에서, 밀링 기간은 10분 내지 6시간, 10분 내지 2시간, 10분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 2분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위이다.
추가의 밀링 매트릭스 및 촉진제
실시양태에서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나, 임의 비율의 2종 이상의 물질의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 단일 물질 또는 2종 이상의 물질의 혼합물은 만닛톨, 소르비톨, 이소말트, 크실리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단일 물질 또는 2종 이상의 물질의 혼합물은 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수 가루, 쌀 가루, 쌀 전분, 타피오카 가루, 타피오카 전분, 감자 가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두 가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스계 공동-블렌드(co-blended) 물질, 예비 젤라틴화된 (또는 부분적으로 젤라틴화된) 전분, 히프로멜로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말산칼륨, 아세트산나트륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 소듐 메타비술파이트, 소듐 티오술페이트, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정질 히드록시드, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 히드로클로라이드, 암모늄 브로마이드, 실리카, 열 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 마그네슘 트리실리케이트, 클레이 기반 물질 또는 알루미늄 실리케이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 술페이트, 소듐 세틸 술페이트, 소듐 세토스테아릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188,폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유, 폴리옥실 60 수소화된 피마자유, 폴리옥실 100 수소화된 피마자유, 폴리옥실 200 수소화된 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 히드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 소듐 글리콜레이트, 콜산, 소듐 콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 소듐 타우로콜레이트, 타우로콜산, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG2,0000, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드(blend), 칼슘 도데실벤젠 술포네이트, 소듐 도데실벤젠 술포네이트, 디이소프로필 나프탈렌술포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트, 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물, 소듐 알킬벤젠 술포네이트, 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트, 소듐 메틸 나프탈렌 포름알데히드 술포네이트, 소듐 n-부틸 나프탈렌 술포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트, 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 분쇄 매트릭스의 단일 (또는 제1) 성분의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 분쇄 매트릭스의 제2 또는 후속 성분의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30%로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 중합체인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 하기 (a) 내지 (k)의 존재하에서 밀링된다:
(a) 락토스 일수화물, 또는 크실리톨; 락토스 무수물; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리소듐 시트레이트 이수화물(trisodium citrate dihydrate); D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸) 탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 락토스 일수화물.
(b) 락토스 무수물, 또는 락토스 일수화물; 크실리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸) 탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 락토스 무수물.
(c) 만닛톨, 또는 락토스 일수화물; 크실리톨; 락토스 무수물; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸) 탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 만닛톨.
(d) 수크로스, 또는 락토스 일수화물; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 수크로스.
(e) 글루코스, 또는 락토스 일수화물; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 글루코스.
(f) 염화나트륨, 또는 락토스 일수화물; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 염화나트륨.
(g) 크실리톨, 또는 락토스 일수화물; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 크실리톨.
(h) 타르타르산, 또는 락토스 일수화물; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 타르타르산.
(i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 일수화물; 크실리톨; 락토스 무수물; 만닛톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 미정질 셀룰로스.
(j) 락토스 일수화물; 크실리톨; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 카올린.
(k) 락토스 일수화물; 크실리톨; 락토스 무수물; 만닛톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리소듐 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 소듐 펜탄 술페이트; 소듐 옥타데실 술페이트; 폴리옥실 100 스테아릴 에테르; 폴리옥실 10 스테아릴 에테르; 소듐 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 도큐세이트 소듐; 폴리옥실-40-스테아레이트; 소수성 콜로이드성 실리카; 소듐 라우릴 술페이트 또는 쇄 길이가 C5 내지 C18인 다른 알킬 술페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 3000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 6000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 8000, 소듐 라우릴 술페이트 및 PEG 10000, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 407, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 술포네이트 (분지형); 디이소프로필 나프탈렌술포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산; 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트; 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물; 소듐 알킬벤젠 술포네이트; 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트; 소듐 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 술포네이트; n-부틸 나프탈렌 술포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트; 비스(2-히드록시에틸) 탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질과 조합된 탈크.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 제약 제품용으로 '일반적으로 안전하다고 간주되는' (GRAS) 것으로 고려되는 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 물질과 함께 건식 밀링된다.
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 건식 밀링은 촉진제 또는 촉진제들의 조합의 존재하에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 촉진제는 활택제, 계면활성제, 중합체, 및/또는 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉진제는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산나트륨 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 촉진제는 벤제토늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 소듐 라우릴 술페이트, 트리카프릴린, 알파 토코페롤, 글리세릴 모노올레에이트, 미리스틸 알콜, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 소르비탄 에스테르, 수크로스 팔미테이트, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신계 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 술페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 술포네이트 및 다른 술페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄계 계면활성제, 레시틴 및 다른 인지질, 담즙염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노시드, 알킬 말토피라노시드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 술폰산, 알킬 에테르 카르복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 술페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 술폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 술페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물, 술포숙시네이트, 리그노술포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 술포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 술포네이트, 디알킬 술포숙시네이트, 에톡실화된 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소화된 탈로우알킬아민, 모노-알킬 술포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 소듐 올레일 N-메틸 타우레이트, 탈로우알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 촉진제는 소듐 스테아릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산마그네슘, 탈크, 미리스트산, 소듐 세틸 술페이트, 소듐 세토스테아릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸염화암모늄, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유, 폴리옥실 60 수소화된 피마자유, 폴리옥실 100 수소화된 피마자유, 폴리옥실 200 수소화된 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 히드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 소듐 글리콜레이트, 콜산, 소듐 콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 소듐 타우로콜레이트, 타우로콜산, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물/리그노술포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 술포네이트, 소듐 도데실벤젠 술포네이트, 디이소프로필 나프탈렌술포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (POE-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트, 소듐 알킬 나프탈렌 술포네이트 축합물, 소듐 알킬벤젠 술포네이트, 소듐 이소프로필 나프탈렌 술포네이트, 소듐 메틸 나프탈렌 포름알데히드 술포네이트, 소듐 n-부틸 나프탈렌 술포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데카놀 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 술페이트, 비스(2) 히드록시에틸)탈로우알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 촉진제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산계 중합체 및 아크릴산의 공중합체로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 건식 밀링 동안 촉진제의 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도이다.
일부 실시양태에서, 건식 밀링 동안 촉진제가 사용되거나, 또는 촉진제의 조합이 사용된다. 일부 실시양태에서, 건식 밀링 동안 촉진제가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 촉진제는 총 밀링 잔여 시간의 1-5%, 총 밀링 잔여 시간의 1-10%, 총 밀링 잔여 시간의 1-20%, 총 밀링 잔여 시간의 1-30%, 총 밀링 잔여 시간의 2-5%, 총 밀링 잔여 시간의 2-10%, 총 밀링 잔여 시간의 5-20%, 및 총 밀링 잔여 시간의 5-20%로 이루어진 군으로부터 선택되는 시점에 건식 밀링에 첨가된다.
촉진제를 포함하는 이유는 더욱 우수한 분산성, 응집의 제어, 전달 매트릭스로부터의 활성 입자의 방출 또는 유지를 제공하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 촉진제의 예로는 소듐 라우릴 술페이트, 가교된 PVP (크로스포비돈), 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (크로스카르멜로스 소듐), 소듐 전분 글리콜레이트, 포비돈 (PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 스테아릴 락틸레이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨 또는 스테아르산리튬, 다른 고체 상태 지방산, 예컨대, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루크산, 베헨산, 또는 유도체 (예컨대, 에스테르 및 염), 아미노산, 예컨대, 류신, 이소류신, 리신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 또는 아세술팜 K를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 거세 저항성 전립선암 치료를 위해 인간에게 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간을 치료하는 방법을 포함한다. 치료는 500 mg의 아비라테론 아세테이트를 (예컨대, 1 또는 2 또는 4개의 동일한 용량으로 (예컨대, 500 mg을 함유하는 1개의 단위 용량, 각각 250 mg씩의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 2개의 단위 용량, 또는 각각 125 mg씩의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 4개의 단위 용량으로) 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 환자는 또한 글루코코르티코이드, 예컨대, 프레드니손, 덱사메타손 또는 프레드니솔론 (예컨대, 5 mg, 매일 2회)으로 치료받을 수 있다. 대안적으로, 환자는 메틸프레드니솔론 (예컨대, 4 mg, 매일 2회)으로 치료받을 수 있다. 환자는 또한 암 (예컨대, 전립선암) 치료를 위해 다른 화학요법제 또는 다른 작용제로 치료받을 수 있다.
본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용하여 유방암 (예컨대, 전이성 유방암) 및 난소암 (예컨대, 상피성 난소암)을 치료하는 방법 또한 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 치료를 필요로 하는 인간 치료용 의약의 제조에서 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물 또는 본원에 기술된 조성물을 희석제, 윤활제, 부형제, 붕해제, 습윤화제 중 하나와 함께 조합하여 제약상 허용되는 투여 형태를 제조하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본원에 기술된 본 개시내용은 하나 이상의 값 (예컨대, 크기, 농도 등) 범위를 포함할 수 있다. 값 범위는 그 값을 정의하는 값, 및 그 값의 경계를 정의 값 바로 인접해 있는 값과 동일하거나, 또는 실질적으로 동일한 결과를 유도하는, 그 값에 인접해 있는 값을 비롯한, 상기 범위 내의 모든 값을 포함하는 것으로 이해할 것이다.
본원에서 인용된 모든 공개 문헌 (특허, 특허 출원, 저널 논문, 실험실 매뉴얼, 서적, 또는 다른 문서 포함)의 전체 개시내용은 본원에서 참조로 포함된다. 포함한다는 것이 참고문헌 중 임의의 것이 선행 기술을 구성하거나, 또는 본 개시내용과 관련된 분야의 당업자의 보편적인 일반 지식의 일부라는 것을 인정한다는 것으로 여겨지는 것은 아니다.
본 명세서 전역에 걸쳐, 문맥상 달리 언급되지 않는 한, "포함하다(comprise)"라는 단어, 또는 예컨대, "포함하다(comprises)," "포함하는"이라는 파생어는 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제시키는 것이 아니라, 언급된 정수, 또는 정수의 군을 포함한다는 것을 암시하는 것으로 이해하여야 한다. 본 개시내용에서, 특히, 특허청구범위 및/또는 단락에서, 예컨대, "포함하다(comprises)," "포함한(comprised)," "포함하는(comprising)"이라는 용어 등은 미국 특허 법에서 그에 귀속되는 의미를 가질 수 있고; 예컨대, 이는 "포함하다(includes)," "포함한(included)," "포함하는(including)"이라는 의미 등을 가질 수 있다는 것 또한 주의하여야 한다.
본원에서 치료 방법 및 특히 약물 투여량과 관련하여 사용되는 바, "치료학상 유효량"이란, 상기 치료를 필요로 하는 상당수의 대상체에서 특정의 약리학적 반응을 제공하기 위해 투여되는 약물의 투여량을 의미하여야 한다. 비록 상기 투여량이 당업자에 의해 "치료학상 유효량"인 것으로 간주되기는 하지만, 특정 경우에 특정 환자에게 투여되는 "치료학상 유효량"이 본원에 기술된 질환을 치료하는 데 있어 항상 효과적일 수는 없다는 것이 강조된다. 약물 투여량은 특정 경우에 경구 투여량으로서, 또는 혈중에서 측정된 것과 같은 약물 수준과 관련하여 측정된다는 것 또한 추가로 이해하여야 한다.
본 명세서 전역에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "건식 밀링하다"라는 어구 또는 예컨대, "건식 밀링하는"과 같은 파생어는 적어도 실질적으로 액체의 분재하에서 이루어지는 밀링을 의미한다는 것을 이해하여야 한다. 액체가 존재한다면, 액체는 밀링기의 내용물이 건식 분말의 특징을 보유하도록 하는 양으로 존재한다.
"밀링가능한"이라는 용어는 분쇄 매트릭스가 본 개시내용의 방법의 건식 밀링 조건하에서 크기가 축소될 수 있다는 것을 의미한다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트와 입자 크기가 유사하다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 축소되기는 하지만, 아비라테론 아세테이트만큼 작지는 않다.
본원에 기술된 개시내용은 구체적으로 기술된 것 이외의 것으로 쉽게 변형 및 수정될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 개시내용은 상기와 같은 모든 변형 및 수정을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 개시내용은 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 종합적으로 언급된, 또는 명시된 단계, 특징, 조성물 및 물질들 모두 및 상기 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 이상의 것을 포함한다.
본 개시내용은 본원에 기술된 구체적인 실시양태에 의해 그 범주가 제한되지 않아야 하며, 상기 구체적인 실시양태는 단지 예시 목적으로 의도된 것이다. 기능상 등가인 생성물, 조성물, 및 방법은 본원에 기술된 바와 같은 개시내용의 범주 내에 명백하게 포함된다.
본 개시내용의 다른 측면 및 이점은 하기 설명의 리뷰를 통해 당업자에게 자명해질 것이다.
도 1은 실시예 1의 제제 1 및 제제 2의 밀링되지 않은 아비라테론 아세테이트 및 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 3에 기술된 아비라테론 아세테이트 정제에 대한 용해 속도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 실시예 6에 기술된 안정성 연구 결과를 도시한 그래프이다.
입자 크기
레이저 회절을 사용하여 수행되는 측정에 있어서, "입자 크기 중앙값"이라는 용어는 등가인 구형 입자 부피 기준으로 측정되는 입자 직경 중앙값으로 정의된다. 중앙값이라는 용어가 사용되는 경우, 입자 크기는 집단을 반으로 나누어, 부피 기준으로 집단의 50%가 상기 크기보다 크거나, 또는 그보다 작다는 것을 기술하는 것으로 이해된다. 입자 크기 중앙값은 하기과 같이 기재된다: [D50] 또는 D[50] 또는 [D50], D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 등. 본원에서 사용되는 바, [D50] 또는 D[50] 또는 [D50], D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 등은 입자 크기 중앙값을 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
"입자 크기 분포의 Dx"라는 용어는 부피 기준으로 분포의 x번째 백분위를 지칭한다; 이에 따라, D90은 90번째 백분위를 지칭하고, D95는 95번째 백분위 등을 지칭한다. 예로서 D90을 고려해 볼 때, 이는 [D90] 또는 D[90] 또는 [D90], D(0.90) 또는 D[0.9] 등으로 기재될 수 있다. 입자 크기 중앙값 및 Dx와 관련하여, 대문자 D 또는 소문자 d는 상호교환이 가능하며, 동일한 의미를 가진다. 레이저 회절 또는 당업계에 공지된 등가 방법에 의해 측정된 입자 크기 분포를 기술하는 데 일반적으로 사용되는 또 다른 방법은 분포의 몇 %가 지정된 크기 이하 또는 이상인지를 기술하는 것이다. 예를 들어, % < 1,000 nm와 같이, "%<"로도 또한 기재되는 "% 미만"이라는 용어는 부피로, 지정된 크기 아래의 입자 크기 분포의 비율로 정의된다. 예를 들어, % > 1,000 nm와 같이, "%>"로도 또한 기재되는 "% 초과"라는 용어는 부피로, 지정된 크기 위의 입자 크기 분포의 비율로 정의된다. D(3,2)라는 용어는 면적 가중화된 평균 크기 또는 자우타(Sauter) 직경으로 지칭되고; D(4,3)이라는 용어는 부피 가중화된 평균 크기를 지칭한다. 이들 값이 계산되는 방법에 관한 상세한 설명은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [ISO 9276-2:2014(E)]에서 살펴볼 수 있다.
본 개시내용의 방법의 대상이 되는 많은 물질에 있어, 입자 크기는 용이하게 측정될 수 있다. 활성 물질이 난수용성이고, 밀링된 매트릭스가 우수한 수용성을 가지는 경우, 분말은 수성 용매 중에 간단하게 분산될 수 있다. 이러한 시나리오에서, 매트릭스는 용해되고, 활성 물질은 용매에 분산된 상태로 유지된다. 이어서, 상기 현탁액을 예컨대, PCS 또는 레이저 회절과 같은 기술에 의해 측정할 수 있다.
활성 물질이 실질적인 수용해도를 가지거나, 매트릭스가 수성 분산제 중에서 낮은 용해도를 가지는 경우, 정확한 입자 크기를 측정하는 데 적합한 방법은 하기에서 개략적으로 설명한다.
1. 불용성 매트릭스, 예컨대, 미정질 셀룰로스가 활성 물질의 측정을 방해하는 상황인 경우, 예컨대, 여과 또는 원심분리와 같은 분리 기술을 사용하여 활성 물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 또한 임의의 활성 물질이 분리 기술에 의해 제거되었는지 여부를 측정하여 이것이 고려될 수 있도록 하기 위해서는 다른 보조 기술이 요구될 것이다.
2. 활성 물질이 수가용성이 매우 높은 경우, 입자 크기의 측정을 위해 다른 용매를 평가할 수 있다. 용매가, 활성 물질이 상기 용매에는 난용성인 것으로 측정될 수 있지만, 매트릭스에는 우수한 가용성인 경우, 측정은 비교적 간단할 것이다. 그러한 용매를 발견하기 어려운 경우, 또 다른 접근법으로 매트릭스 및 활성 물질 모두가 불용성인 용매 (예컨대, 이소옥탄) 중에서 매트릭스 및 활성 물질의 앙상블을 측정할 것이다. 이어서, 분말은, 활성 물질은 가용성이지만, 매트릭스는 불용성인 또 다른 용매에서 측정될 것이다. 이에 따라, 매트릭스 입자 크기의 측정 및 매트릭스 및 활성 물질의 크기의 측정과 함께 활성 물질 입자 크기의 이해가 이루어질 수 있다.
3. 일부 경우에서, 활성 물질의 입자 크기 분포에 관한 정보를 획득하기 위하여 영상 분석이 사용될 수 있다. 적합한 영상 측정 기술로는 투과 전자 현미경법 (TEM), 주사 전자 현미경법 (SEM), 광학 현미경법 및 공초점 현미경법을 포함할 수 있다. 상기 표준 기술 이외에도, 활성 물질과 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 병행하여 사용되도록 일부 추가적인 기술이 요구될 수 있다. 포함된 물질의 화학적 구성에 따라, 가능한 기술로는 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법일 수 있다.
용해 프로파일 개선
본 프로세스는 아비라테론 아세테이트의 용해 프로파일을 개선시킨다. 일부 경우에서, 개선된 용해 프로파일은 생체내 아비라테론 아세테이트의 생체이용률 개선을 비롯한, 상당한 이점을 가진다. 물질의 시험관내 용해 프로파일을 측정하는 표준 방법은 당업계에서 이용가능하다. 시험관내에서 개선된 용해 프로파일을 측정하는 데 적합한 방법은 일정 기간에 걸쳐 용액 중 샘플 물질의 농도를 측정하고, 샘플 물질로부터의 결과를 대조군 샘플과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질에 대한 최대 용액 농도가 대조군 샘플보다 더 짧은 시간 내에 달성되었다는 관찰 결과는 샘플 물질의 용해 프로파일이 개선되었다는 것을 시사하는 것이 된다. 시험 샘플은 아비라테론 아세테이트와 분쇄 매트릭스, 및/또는 본 명세서에 기술된 본 개시내용의 프로세스가 수행되는 다른 첨가제 뿐만 아니라, 최종 투여 형태를 제조하기 위한 부형제를 함유하는 단위 투여 형태일 수 있다. 본 명세서에서, 대조군 샘플은 측정 샘플과 동일한 상대적 비율의 활성 물질, 매트릭스 및/또는 첨가제를 포함하는 측정 샘플 중의 성분으로 이루어진 물질일 수 있다. 대조군 샘플은 또한 시험 샘플과 등가량의 아비라테론 아세테이트를 나타내도록 절단된, 상업적으로 이용가능한 투여 형태인 자이티가 정제일 수 있다. 생체내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 측정하는 표준 방법은 당업계에서 이용가능하다.
결정화 프로파일
아비라테론 아세테이트의 결정화도 프로파일을 측정하는 방법은 당업계에서 널리 이용가능하다. 적합한 방법으로는 X선 회절, 시차 주사 열량계, 및 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형 프로파일
아비라테론 아세테이트의 무정형 함량을 측정하는 방법은 당업계에서 널리 이용가능하다. 적합한 방법으로는 X선 회절, 시차 주사 열량계, 및 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택은 본 개시내용의 방법의 특히 유리한 적용을 제공한다. 또한, 이후 기술되는 바와 같이, 본 개시내용의 매우 유리한 측면은 본 개시내용의 방법에 사용하는 데 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 의약에의 사용에도 적절하다는 점이다. 본 개시내용은 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스, 또는 일부 경우에서, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 일부분, 이 둘 모두를 도입하는 의약을 제조하는 방법, 이렇게 제조된 의약, 상기 약제를 사용하는 치료 방법을 포함한다. 의약은 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 오직 밀링된 아비라테론 아세테이트만을 포함할 수 있거나, 또는 더욱 바람직하게, 밀링된 아비라테론 아세테이트 및 밀링된 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 뿐만 아니라, 임의의 바람직한 부형제 또는 의약 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유사한 작용제와 함께 조합될 수 있다.
일부 경우에서, 분쇄 매트릭스 중 적어도 하나의 성분은 아비라테론 아세테이트보다 더 큰 경질을 띠고, 이에 따라 본 개시내용의 건식 밀링 조건하에서 아비라테론 아세테이트의 입자 크기를 축소시킬 수 있다. 또한, 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 상기와 같은 환경하에서 밀링가능한 분쇄 매트릭스는 제2 경로를 통해 본 개시내용의 이점을 제공하는 데, 여기서, 건식 밀링 조건하에서 제조된 분쇄 매트릭스의 더욱 작은 입자는 아비라테론 아세테이트와 더욱 크게 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 아비라테론 아세테이트의 양 대비 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 활성 물질의 입자의 재-응집을 억제시키는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 양 대비 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 크기 축소 정도는 활성 물질의 입자의 재-응집을 억제시키는 데 충분하다. 상기 설명된 바와 같이, 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 항산화제 및/또는 하나 이상의 금속 이온 봉쇄제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링 동안 낮은 응집 경향을 가진다. 밀링 동안, 응집하는 경향을 객관적으로 정량하기는 어렵지만, 건식 밀링을 진행함에 따라 밀링기의 밀링 챔버에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" 수준을 관찰함으로써 주관적인 측정치를 획득할 수 있다.
분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
밀링 바디
본 개시내용의 방법에서, 밀링 바디가 사용되는 경우, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고, 강성이다. 본원에서 사용되는 바, "화학적으로 불활성"이라는 용어는 밀링 바디가 아비라테론 아세테이트 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않는다는 것을 의미한다.
상기 기술한 바와 같이, 밀링 바디는 밀링 프로세스에서 본질적으로 파괴 및 부식에 대해 내성을 띤다.
밀링 바디는 바람직하게는 다양한 평활, 규칙적 형상, 평탄 또는 만곡 표면 중 임의 것을 가질 수 있고, 날카롭거나, 융기된 모서리를 가지지 않는 바디 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 수직 원통 형상의 바디 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 밀링 바디는 비드, 볼, 구체, 막대, 수직 원통, 드럼 또는 반경 끝 수직 원통 (즉, 원통과 반경이 동일한 반구형 기부를 가지는 수직 원통)의 형태로 제공된다.
아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 성질에 따라, 밀링 바디는 바람직하게 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게, 약 1 내지 약 15 mm, 더욱더 바람직하게, 약 3 내지 10 mm의 유효 평균 직경을 가진다.
밀링 바디는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대, 세라믹, 유리, 금속 또는 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 적절한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이고, 일반적으로 우수한 경도 (즉, RHC 60-70), 원형도(roundness), 높은 내마모성, 및 좁은 크기 분포를 가지며, 예를 들어, 타입 52100 크롬 강철, 타입 304, 316 또는 440C 스테인리스 강철 또는 타입 1065 고탄소 강철로부터 제작된 볼을 포함할 수 있다.
세라믹은 예를 들어, 바람직하게 밀링 동안 부서지거나 파쇄되는 것을 방지하도록 충분한 경도 및 파손에 대한 저항성을 가지며, 충분히 높은 밀도 또한 가지는 광범위한 어레이의 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 밀링 바디에 적절한 밀도는 약 1 내지 15 g/㎤, 바람직하게, 약 1 내지 8 g/㎤의 범위일 수 있다. 세라믹은 스테아타이트, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화된 산화지르코늄, 마그네시아-안정화된 산화지르코늄, 질화규소, 탄화규소, 코발트-안정화된 탄화텅스텐 등 뿐만 아니라, 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
유리 밀링 바디는 구형 (예컨대, 비드)이고, 좁은 크기 분포를 가지며, 내구성이 있고, 예를 들어, 무연 소다 석회 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 중합체 밀링 바디는 바람직하게 실질적으로 구형이며, 밀링 동안 부서지거나 파쇄되는 것을 방지하도록 충분한 경도 및 마손도, 생성물의 오염을 야기하는 마멸을 최소화하는 마모-저항성, 및 예컨대, 금속, 용매, 및 잔류 단량체와 같은 불순물을 가지지 않는 매우 다양한 중합체 수지로부터 선택될 수 있다.
밀링 바디는 중합체 수지로부터 형성될 수 있다. 중합체 수지는 예를 들어, 가교된 폴리스티렌, 예컨대, 디비닐벤젠과 가교된 폴리스티렌, 스티렌 공중합체, 폴리아크릴레이트, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 중합체 및 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. 물질을 (기계화학적 합성과 대조적으로) 매우 작은 입자 크기로 분쇄하기 위한 중합체 밀링 바디의 사용은 예를 들어, 미국 특허 5,478,705 및 5,500,331에 개시되어 있다. 중합체 수지는 전형적으로 약 0.8 내지 3.0 g/㎤ 범위의 밀도를 가질 수 있다. 더 높은 밀도의 중합체 수지가 일반적으로 바람직하다. 대안적으로, 밀링 바디는 그 위에 중합체 수지가 부착되어 있는 조밀한 코어 바디를 포함하는 복합 바디일 수 있다. 코어 입자는 밀링 바디로서 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르코늄, 스테인리스 강철 등으로부터 선택될 수 있다. 코어 물질은 약 2.5 g/㎤보다 큰 밀도를 가진다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 밀링 바디는 강자성체 물질로부터 형성되고, 이로써, 자성 분리 기술을 사용하여 밀링 바디의 마모로부터 발생한 오염 물질을 제거하는 것은 용이하게 이루어진다.
각 유형의 밀링 바디는 그 자체의 이점을 가진다. 예를 들어, 금속은 최고의 비중을 가지며, 이는 충격 에너지 증가에 기인하여 분쇄 효율을 증가시킨다. 금속 비용은 저비용에서부터 고비용까지의 범위를 가지지만, 최종 생성물의 금속 오염은 문제가 될 수 있다. 유리는 낮은 비용, 및 0.004 mm로 작은 비드 크기의 이용가능성 관점에서 유리하다. 그러나, 유리의 비중은 다른 바디보다 더 낮고, 유의적으로 더 많은 밀링 시간이 요구된다. 마지막으로, 세라믹은 낮은 마모 및 오염, 세척의 용이함 및 높은 경도 관점에서 유리하다.
건식 밀링
본 개시내용의 건식 밀링 프로세스에서, 결정, 분말 등의 형태의 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스를 미리 결정된 교반 강도로 미리 결정된 기간 동안 기계적으로 교반되는 밀링 챔버에서 복수 개의 밀링 바디와 함께 또는 그의 부재하에서 적절한 비율로 조합한다. 전형적으로, 밀링 장치는 교반, 건성 가스 기류 또는 다른 힘의 외부 적용으로 다양한 병진, 회전 또는 반전 운동, 또는 그의 조합을 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용시키거나, 또는 회전축을 통해 블레이드, 프로펠러, 임펠러 또는 패들에서 끝나는 교반의 내부 적용에 의해서, 또는 상기 두 작용 모두의 조합에 의해 임의의 밀링 바디를 포함하는 밀링기의 내용물에 운동성을 부여하는 데 사용된다.
밀링 동안, 밀링 바디에 부여된 운동성 또는 밀링 시스템을 관류하는 가스는 밀링기 성분, 사용된 임의의 밀링 바디 및 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 입자 사이에 상당한 강도를 지니는 다중의 충격 또는 충돌 뿐만 아니라, 전단력을 인가할 수 있다. 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성질 및 강도는 밀링 장치 유형; 발생되는 힘의 강도, 프로세스의 동적 측면; 사용되는 임의의 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 사용되는 임의의 밀링 바디의 중량비; 밀링 지속 시간; 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스, 둘 모두의 물리적 성질; 밀링 동안 존재하는 대기; 및 다른 인자를 비롯한, 매우 다양한 프로세싱 파라미터에 의해 영향을 받는다.
유리하게, 밀링기는 기계적 압착력 및 전단 응력을 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스에 반복적으로 또는 연속적으로 인가할 수 있다. 본 명세서 나머지 부분 전역에 걸쳐, 볼 밀링기에 의해 수행되는 건식 밀링이 언급될 것이다. 이러한 유형의 밀링기의 예로는 어트리터 밀링기, 장동(nutating) 밀링기, 타워 밀링기, 유성형 밀링기, 진동식 밀링기, 중력 의존형 볼 밀링기, 제트 밀링기, 로드 밀링기, 롤러 밀링기 또는 크러셔 밀링기, 제트 밀링기 및 미분 밀링기가 있다. 본 개시내용에 따른 건식 밀링은 또한 임의의 적합한 밀링 방법 및 수단에 의해 달성될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 방법에 따른 건식 밀링 이전의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기는 체 분석에 의해 측정된 바, 약 1,000 ㎛ 미만이다. 아비라테론 아세테이트의 입자 크기가 약 1,000 ㎛를 초과하는 경우, 이때는 본원에 기술된 방법에 따른 건식 밀링 이전에, 또 다른 입자 크기 축소 방법을 이용하여 아비라테론 아세테이트 기질의 입자 크기를 1,000 ㎛ 미만으로 축소시키는 것이 바람직하다.
프로세싱 후 아비라테론 아세테이트의 응집물
입자 크기가 본원에 명시된 범위 내에 있는 아비라테론 아세테이트의 입자를 포함하는 응집물은, 응집물이 상기 명시된 범위를 초과하는지 여부와는 상관없이, 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
프로세싱 시간
일부 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스는 사용되는 임의의 밀링 바디 및/또는 밀링기 프로세스로부터 임의의 가능한 오염을 최소화시키는 데 필요한 최단기간 동안 건식 밀링된다. 이 기간은 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스에 의존하여 크게 달라지며, 1분 만큼 짧은 시간 내지 수 시간 범위일 수 있다.
적합한 교반 속도 및 총 밀링 시간은 밀링 장치의 유형 및 크기, 사용되는 임의의 밀링 매체의 유형 및 크기, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 사용될 수 있는 복수 개의 밀링 바디의 중량비, 아비라테론 아세테이트 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 특성, 및 실험상 최적화될 수 있는 다른 파라미터에 맞게 조정된다.
일부 실시양태에서, 분쇄 매트릭스 (아비라테론 아세테이트와 함께 밀링되는 물질)는 아비라테론 아세테이트로부터 분리되는 것이 아니라, 최종 생성물에서 아비라테론 아세테이트와 함께 유지된다. 일부 실시양태에서, 분쇄 매트릭스는 제약 제품용으로 일반적으로 안전하다고 간주되는 (GRAS) 것으로 고려된다.
대안적 측면에서, 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다. 한 측면에서, 분쇄 매트릭스가 완전하게 밀링되지 않는 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다. 추가 측면에서, 밀링된 분쇄 매트릭스 중 적어도 일부가 아비라테론 아세테이트로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스 중 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 모두를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 분쇄 매트릭스 중 임의의 일부가 제거될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 밀링된 분쇄 매트릭스 중 상당부는 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자와 유사하고/거나, 그보다 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자로부터 분리시키고자 하는 밀링된 분쇄 매트릭스의 부분이 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자와 유사하고/거나, 그보다 작은 크기의 입자를 포함하는 경우, 크기 분포에 기초한 분리 기술은 적용불가능하다. 이러한 상황에서, 본 개시내용의 방법은 정전기 분리, 자성 분리, 원심분리 (밀도 분리), 수리동역학적 분리, 및 포말 부유 선광법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기술에 의해 아비라테론 아세테이트로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 분리시키는 것을 포함할 수 있다. 유리하게, 아비라테론 아세테이트로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 단계는 수단, 예컨대, 선택적 용해, 세척 또는 승화를 통해 수행될 수 있다.
일부 경우에서, 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 수용해도가 낮은 것인, 2종 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스가 사용될 수 있다. 이러한 경우, 세척을 사용하여 수용성 매트릭스 성분은 제거하고, 남은 매트릭스 성분 중에 아비라테론 아세테이트가 분산되어 있게 할 수 있다. 본 개시내용의 고도로 유익한 측면에서, 가용성이 낮은 매트릭스가 기능성 부형제이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 방법에서 사용하기에 적절한 분쇄 매트릭스는 또한 제약상 허용되는 것이며, 따라서, 의약으로 사용하는 데에도 적절하다. 본 개시내용의 방법이 아비라테론 아세테이트로부터의 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 개시내용은 아비라테론 아세테이트 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부, 이 둘 모두를 도입하는 의약을 제조하는 방법, 이렇게 제조된 의약, 및 상기 의약에 의해 치료학상 유효량의 상기 아비라테론 아세테이트를 사용하여, 인간을 비롯한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
아비라테론 아세테이트 및 조성물
본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 따라 제조된 제약상 허용되는 물질, 밀링 보조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에, 분쇄 매트릭스와 함께 상기 물질을 포함하는 조성물을 비롯한, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 포함하거나, 또는 분쇄 매트릭스로부터 분리된, 상기 물질을 포함하는 조성물을 포함한다.
의약
본 개시내용의 의약은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 조성물 제조에서 통상 사용되는 다른 작용제와 함께 조합된, 밀링 보조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에, 임의적으로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께 제약상 허용되는 물질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"는 생리적으로 화합성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적합하다. 제약상 허용되는 담체로는 멸균 수성 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 의약을 제조하는 데 상기 매질 및 작용제를 사용하는 것은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래 매질 또는 작용제가 제약상 허용되는 물질과 비화합성인 경우를 제외하고, 본 개시내용에 따라 제약 조성물을 제조하는 데 그를 사용하는 것이 고려된다.
본 개시내용에 따른 제약상 허용되는 담체로는 하기 예 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 소듐 라우릴 술페이트, 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 유도체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 그의 중합체, 유화제, 당 검, 전분, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는 계면활성제 및 중합체
(2) 결합제, 예컨대, 각종 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스; 및/또는
(3) 충전제, 예컨대, 락토스 일수화물, 락토스 무수물, 미정질 셀룰로스 및 각종 전분; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카 겔을 비롯한, 압착시키고자 하는 분말의 유동성에 작용하는 작용제와 같은 윤활제; 및/또는
(5) 수크로스, 크실리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파르탐, 및 아세술팜 K를 비롯한, 임의의 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6) 향미제; 및/또는
(7) 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대, 부틸파라벤, 알콜, 예컨대, 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화합물, 예컨대, 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 예컨대, 제약상 허용되는 불활성 충전제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물과 같은 희석제; 및/또는
(10) 습윤화제, 예컨대, 옥수수(corn) 전분, 감자 전분, 옥수수(maize) 전분, 및 개질된 전분, 및 그의 혼합물; 및/또는
(11) 붕해제; 예컨대, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 및/또는
(12) 발포제, 예컨대, 발포성 커플, 예컨대, 유기산 (예컨대, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염), 또는 탄산염 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 소듐 글리신 카르보네이트, L-리신 카르보네이트, 및 아르기닌 카르보네이트) 또는 비카르보네이트 (예컨대, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨); 및/또는
(13) 다른 제약상 허용되는 부형제.
본 개시내용의 아비라테론 아세테이트의 실제 투여량 수준은 아비라테론 아세테이트의 성질 뿐만 아니라, 아비라테론 아세테이트 제공 및 투여에 기인하는 잠재적인 효능 증가 (예컨대, 용해도 증가, 더욱 빠른 용해, 아비라테론 아세테이트의 표면적 증가 등)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이란, 동물에서 치료학적 반응을 발휘하는 데 필요한 아비라테론 아세테이트의 양을 의미할 것이다. 상기 용도에 효과적인 양은 원하는 치료학적 효과; 투여 경로; 아비라테론 아세테이트의 효능; 원하는 치료 기간; 치료되는 질환의 병기 및 중증도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
아비라테론 아세테이트 조성물의 약동학적 특성
빠른 흡수 개시
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 아비라테론 아세테이트 조성물은 신속하게 흡수된다. 한 예에서, 본 개시내용의 아비라테론 아세테이트 조성물은 공복 상태의 성숙한 수컷에게 투여되었을 때, tmax가 약 2.5시간 미만 (약 3시간 내지 약 2시간), 약 2.0시간 미만, 약 1.75시간 미만, 약 1.5시간 미만, 약 1.25시간 미만, 및 약 1.0시간 초과, 예를 들어, 1.5 내지 2.0시간이다.
생체이용률 증가
본 개시내용의 아비라테론 아세테이트 조성물은 동일 용량으로 투여되는 선행의 종래 조성물 (예컨대, 자이티가)과 비교하였을 증가된 생체이용률 (AUC)을 나타내고, 더 소량의 용량을 필요로 한다. 일부 경우에서, 자이티가과 유사한 AUC 및/또는 Cmax는 자이티가에 대한 것보다 더 낮은 저용량에서 달성될 수 있다. 따라서, 일부 경우에서, 자이티가보다 더 낮은 저용량으로 투여되는, 본원에 기술된 제약 조성물이 유사한 전신 노출을 제공한다. 예를 들어, 500 mg 용량은 1,000 mg 용량의 자이티가와 생물학적으로 등가일 수 있다. 임의의 약물 조성물은 유해하 부작용을 가질 수 있다. 따라서, 더 큰 용량의 종래 조성물을 통해 관찰되는 것과 동일하거나, 또는 그보다 더 우수한 치료학적 효과를 달성할 수 있는, 더 낮은 저용량의 약물이 바람직하다. 종래 약물 제제와 비교하였을 때, 본 조성물을 통해 더 큰 생체이용률이 관찰된다는 것은 원하는 치료학적 효과를 얻는 데 더 소량의 약물이 필요하다는 것을 의미하기 때문에, 상기 더 낮은 저용량은 본 개시내용의 조성물을 이용함으로써 실현될 수 있다.
본 개시내용의 조성물의 약동학적 프로파일은 본 조성물을 섭취하는 대상체의 음식물 섭취 상태 또는 공복 상태에 의해 더 적게 영향을 받을 수 있다.
본 개시내용은 자이티가와 비교하여, 본 조성물의 약동학적 프로파일이 본 조성물을 섭취하는 대상체의 음식물 섭취 상태 또는 공복 상태에 의해 더 적게 영향을 받는 것인, 아비라테론 아세테이트 조성물을 포함한다. 이는 조성물을 음식물 섭취 상태에서 투여받았을 때, 조성물의 정량 또는 조성물 흡수 속도에 있어서 공복 상태 대비 차이가 작다는 것을 의미한다. 따라서, 일부 경우에서, 자이티가와 비교하였을 때, 본 개시내용의 조성물은 음식물이 조성물의 약동학적 성질에 대해 미치는 효과를 감소시킨다.
본 개시내용의 조성물의 약동학적 프로파일은 감소된 환자간 가변성을 나타낼 수 있다.
일부 경우에서, Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞ 중 하나 이상의 것에서 기하 평균 변동 계수는 자이티가에 대한 것보다 본원에 기술된 아비라테론 아세테이트 투여 형태에 대한 것에서 더 작을 수 있다. 따라서, Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞ 중 하나 이상의 것에서 기하 평균 변동 계수는 자이티가에 대한 것보다 10%-50% 더 작을 수 있다 (적어도 10% 더 작거나, 10%-30% 더 작거나, 또는 10%-20% 더 작을 수 있다). (CV (자이티가)-CV (본 투여 형태)/CV (자이티가) x 100%로 계산).
약동학적 프로토콜
조성물을 투여한 후, 임의의 표준 약동학적 프로토콜을 사용하여 인간에서의 혈장 농도 프로파일을 측정할 수 있고, 이로써, 본 조성물이 본원에 기술된 약동학적 기준을 충족시키는지 여부를 확립할 수 있다. 예를 들어, 건강한 성인 인간 대상체 군을 사용하여 무작위화된 단일 용량 교차 연구를 수행할 수 있다. 대상체 수는 통계학적 분석에서 적절한 변동 제어를 제공하는 데 충분하여야 하고, 비록 특정 목적을 위해서는 더 소규모의 군이 충분할 수도 있지만, 이는 전형적으로 약 10명 이상이다. 각 대상체는 밤새 공복 후 보통은 대략 8 am인 0인 시점에 시험 조성물 제제를 단일 용량 (예컨대, 100 mg)으로 경구 투여에 의해 받는다. 대상체는 계속해서 공복 상태로 유지되고, 조성물 투여 후 약 4시간 동안 직립 자세 그대로 유지한다. 투여 전 (예컨대, 15분 전) 및 투여 후 여러 간격으로 각 대상체로부터 혈액 샘플을 수집한다. 본 목적을 위해 최초 시점 이내에 여러 샘플을 채취하고, 그 이후에는 덜 빈번하게 샘플링한다. 예시적으로, 투여 후 15, 30, 45, 60, 및 90분째에 혈액 샘플을 수집한 후, 투여 후 2 내지 10시간째에는 매 시간마다 수집할 수 있다. 그 이후에도 또한, 예를 들어, 투여 후 12, 24, 36 및 48시간째에 추가의 혈액 샘플 또한 채취할 수 있다. 제2 시험 제제의 연구를 위해 같은 대상체가 사용될 경우, 제2 제제 투여 전 적어도 7일의 기간이 경과하여야 한다. 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 혈장을 분리하고, 조성물에 대한 분리된 혈장을 유효 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법 (LCMS) 방법에 의해 분석한다. 본원에서 참조된 조성물의 혈장 농도는 유리 조성물 및 결합된 조성물, 둘 모두를 포함하는 전체 농도를 의미하는 것을 의도된다.
아비라테론 아세테이트를 포함하는 의약의 투여 모드
본 개시내용의 의약은 인간을 비롯한 동물에게 임의의 제약상 허용되는 방식으로, 예컨대, 경구적으로, 직장으로, 폐로, 질내로, 국부적으로 (분말, 연고 또는 점적제), 경피적, 비경구적 투여에 의해, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하 또는 협측 또는 비강 분무에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용의 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 분말, 펠릿 및 과립제를 포함한다. 추가로, 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대, 앞서 열거된 것들 중 임의의 것, 및 일반적으로 5-95%의 생물학적으로 활성인 작용제, 및 더욱 바람직하게, 10%-75% 농도인 것이 제약상 허용되는 비독성의 경구용 조성물을 형성할 것이다.
그러나, 아비라테론 아세테이트가 액체 현탁액으로 사용되는 경우, 일단 확실하게 입자 응집을 제거하거나, 또는 적어도 그를 최소화시킬 수 있도록 고체 담체가 실질적으로 제거되고 나면, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 입자는 추가로 안정화를 필요로 할 수 있다.
실시예 1. 미립자 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드 제조
하기 표 1에 제시된 비율로 락토스 일수화물 및 소듐 라우릴 술페이트의 존재하에서 아비라테론 아세테이트를 건식 밀링하여 정제 제조에 사용하기 위한 약물 생성물 중간체를 제조하였다. 두 물질 로트(lot) 모두 0.5 갤런 재킷 냉각형 탱크가 장착된 유니온 프로세스(Union Process) 1S 어트리터 밀링기에서 밀링하였다. 200 g 배치를 40분 동안 밀링 바디와 함께 밀링하였다.
Figure pct00001
실시예 2: 밀링된 아비라테론 아세테이트 및 밀링되지 않은 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분석
히드로 MV(Hydro MV) 습식 샘플 분산 장치로 구성된 말베른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 3000 모델 MAZ3000 입자 크기 분석기를 이용하여 광 산란에 의해 실시예 1에 기술된 2개의 약물 생성물 중간체 로트의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포를 측정하였다. 추가로, 아비라테론 아세테이트, 락토스 일수화물 및 소듐 라우릴 술페이트의 밀링되지 않은 블렌드를 측정하였다. 3가지 샘플 모두 하기와 같은 방법을 사용하여 측정하였다: 사용된 분산제는 0.1% 포비돈 K30의 수용액이었다. 대략적으로, 20 mg의 샘플 분말 및 5 mL의 분산제를 플라스틱 원심분리관에 첨가하였다. 상기 관을 와동시켜 분말을 분산시킨 후, 5초 동안 작동 및 15초 동안 정지시키는 초음파 처리 주기로 1분 동안 20% 진폭으로 초음파 처리하였다 (음파 프로브 모델 102C가 장착된 브랜슨 디지털 소니파이어(Branson Digital Sonifier) 250). 입자 크기 분석기 샘플 분산 장치를 분산제로 충전시키고, 표적 차폐도(obscuration) 5-15%에 도달하여 그대로 일정하게 유지될 때까지 샘플을 저장소로 피펫팅하였다. 교반기를 1,500 rpm으로 작동시키고, 10초 동안 데이터를 수집하였다. 3회에 걸쳐 측정하고, 각 입자 크기 파라미터의 평균 값을 기록하였다. 하기 표 2 및 도 1에는 입자 크기 분포가 제시되어 있고; 데이터는 입자 크기가 10배 초과로 축소되었다는 것을 나타낸다.
Figure pct00002
실시예 3: 정제 제조 및 용해에 관한 비교 연구
밀링된 약물 생성물 중간체를 과립내 부형제와 조합하고, 롤러 압밀화(roller compaction) 및 밀링을 사용하여 건식 과립화시켰다. 과립물을 과립외 부형제와 블렌딩하고(blended with), 회전식 정제 프레스에서 압착시켜 하기 표 3에 제시된 조성을 가지는 100 mg 아비라테론 아세테이트 정제를 제조하였다.
Figure pct00003
아비라테론 아세테이트 정제, 250 mg에 대하여 FDA 웹사이트 상에 열거된 방법: 0.25% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 완충제 중에서 USP 장치 II, 50 rpm을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 제조된 정제의 용해 속도를 측정하였다. 샘플을 UV에 의해 270 nm에서 분석하였다. 추가로, 비교 목적으로, 동일한 용해 조건을 이용하여 자이티가 정제를 시험하였다. 본 분석 결과는 하기 표 4 및 도 2에 제시되어 있다. 자이티가가 완전히 용해 (>85% 용해)되는 데 60분이 소요된 것과 비교하여, 밀링된 아비라테론 아세테이트를 함유하는 상기 2개 정제 제제는 완전히 용해 (>85% 용해)되는 데 10-20분이 소요되었다.
Figure pct00004
실시예 4: 초기 I상 연구를 위한 아비라테론 아세테이트 정제
하기 표 5에 제시된 양으로 락토스 일수화물 및 소듐 라우릴 술페이트의 존재하에서 아비라테론 아세테이트를 건식 밀링하여 I상 실험용의 정제 제조에 사용하기 위한 약물 생성물 중간체를 제조하였다. 물질을 1.5 갤런 재킷 냉각형 탱크가 장착된 유니온 프로세스 1S 어트리터 밀링기에서 밀링하였다. 물질을 40분 동안 밀링 바디와 함께 밀링하였다.
Figure pct00005
아쿠아프렙(AquaPrep) II 샘플 셀로 구성된 마이크로메리틱스 새턴 디지사이저(Micromeritics Saturn Digisizer) II 5205 입자 크기 분석기를 이용하여 밀링된 약물 생성물 중간체의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포를 측정하였다. 장치 샘플 저장소를 분산제 용액 (0.1% 포비돈 K30)으로 충전시켰다. 100 mg의 밀링된 분말 및 20 mL의 분산제를 30 mL 유리 병에 첨가하여 샘플을 제조하였다. 입자를 피펫을 이용하여 교반시켜 분산시킨 후, 배쓰 수위가 병 측면 반 정도 오르도록 뚜껑을 덮은 병을 초음파 수조 (브랜슨 초음파 배쓰, 모델 5510-MT, 전력 135 W, 42 KHz)에 배치시켰다. 이어서, 30분 동안 샘플에 초음파 처리하였다. 차폐도 값(obscuration value)이 대략 7%에 도달할 때까지 분산된 샘플을 액체 샘플 처리 장치의 저장소에 적가하였다. 내장된 음파 프로브를 300초 동안 100% 강도로 작동시킨 후, 데이터 수집 이전에 120초 동안 샘플을 순환시켰다. 차폐도 값이 5 내지 10%일 때, 빔 각이 65°인 환경에서 데이터를 수집하였다. 각 측정은 3중으로 반복하고, 3회 측정 값의 평균을 기록하였다. 밀링된 분말로부터 얻은 입자 크기 데이터는 하기 표 6에 기록되어 있다.
Figure pct00006
밀링된 약물 생성물 중간체를 과립내 부형제와 조합하고, 롤러 압밀화 및 밀링을 사용하여 건식 과립화시켰다. 과립물을 과립외 부형제와 블렌딩하고, 회전식 정제 프레스에서 압착시켜 하기 표 7에 제시된 조성을 가지는 100 mg 아비라테론 아세테이트 정제를 제조하였다.
Figure pct00007
0.1% SLS를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 완충제 중에서 USP 장치 II, 75 rpm을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 제조된 정제의 용해 속도를 측정하였다. 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다. 추가로, 비교 목적으로, 동일한 용해 조건을 이용하여 자이티가 정제를 시험하였다. 자이티가 정제는 용해 매질의 용해 한도에 가까운 250 mg이기 때문에, 정제를 100 mg의 아비라테론 아세테이트와 등가인 중량으로 절단하였다. 자이티가 샘플을 UV를 사용하여 270 nm에서 측정하였다. 본 분석 결과는 하기 표 8에 제시되어 있다; 제조된 정제가 완전히 용해 (>85% 용해)되는 데 5분이 소요된 반면, 자이티가 정제는 용해되는 데 20분이 소요되었다.
Figure pct00008
실시예 5: 자이티가 1,000 mg 대비 100, 200, 및 400 mg 용량의 아비라테 론 아세테이트 제제의 I상 연구
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조된 아비라테론 아세테이트 100 mg 정제 제제를 100 mg, 200 mg, 및 400 mg 용량 (각각 1, 2, 또는 4 x 100 mg 정제)으로 공복 조건하에 건강한 남성 환자에서 시험하였다. 같은 연구에서, 1,000 mg 용량의 자이티가 (4 x 250 mg 정제)를 시험하였다. 본 연구의 결과는 하기 표 9에 제시되어 있다.
Figure pct00009
실시예 6: 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드 및 정제의 안정성
아비라테론 아세테이트를 락토스 일수화물 및 소듐 라우릴 술페이트와 함께 건식 밀링시킨 후, HPLC에 의해 전체 불순물 증가가 0.2-0.6% AUC인 것으로 검출되었다. 밀링된 아비라테론 아세테이트 분말 블렌드 (또는 약물 생성물 중간체; "DPI")을 추가로 정제로 프로세싱하였을 때, 불순물 수준이 약 0.5-1.1%보다 높은 것으로 관찰되었다. 안정성 실험 결과, 불순물이 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서는 증가하였지만, 2-8℃에서는 증가하지 않은 것으로 나타났다. 추가로, 정제에서의 불순물 증가가 밀링된 DPI에서보다 더 빠르게 나타났다. 하기 표 10 및 도 3a 및 3b (마름모꼴 표시, 5℃; 사각형 표시, 25℃/60% RH; 및 삼각형 표시, 40℃/75% RH)는 가속화된 안정성 실험에서 밀링된 DPI 및 정제 로트에서의 불순물 수준에 관한 개요를 제공한다. 냉장 보관된 정제는 허용되는 낮은 수준의 불순물을 가졌지만, 주변 조건하에서 보관될 수 있는 제제를 가지는 것이 바람직할 수 있다.
Figure pct00010
미립자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 DPI 및 정제에서의 불순물 증가는 아비라테론 아세테이트의 산화적 분해에 기인하는 것이다. 오래된 자이티가 (아비라테론 아세테이트) 정제를 순도에 대해 시험하였고, 불순물 수준은 미립자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 오래된 정제보다 훨씬 더 낮은 것으로 관찰되었다. 미립자 아비라테론 아세테이트를 함유하는 정제에서 분해 속도가 더 빠른 것은 API의 표면적이 더 넓은 것, API 대비 부형제의 비율이 더 높은 것, 및 부형제 차이를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 원인으로부터 발생하는 것일 수 있다. 추가 연구 결과, API는 부형제의 존재하에서 일부 분해되었지만, 일단 혼합물이 밀링되고 나면, 분해는 크게 가속화되는 것으로 밝혀졌다. 데이터는 하기 표 11에 제시되어 있다.
Figure pct00011
실시예 7: 아비라테론과 항산화제 또는 금속 이온 봉쇄제와의 밀링
락토스 일수화물 및 소듐 라우릴 술페이트 및 각종 항산화제 및/또는 금속 이온 봉쇄제의 존재하에서 아비라테론 아세테이트의 건식 밀링을 수행하였다. 한 연구에서, 건식 밀링은 아스코르브산 및 푸마르산의 조합, 또는 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)의 조합을 포함하였고; 제제는 하기 표 12에 제시되어 있다. 각 로트를 0.5 갤런 재킷 냉각형 탱크가 장착된 유니온 프로세스 1S 어트리터 밀링기에서 밀링하였다. 200 g 배치를 40분 동안 밀링 바디와 함께 밀링하였다. 실시예 2에 기술된 광 산란 방법에 따라 시험하였을 때, 2개 DPI 제제 모두 D90이 1,000 nm 미만인 아비라테론 아세테이트를 함유하였다.
Figure pct00012
명시된 부형제를 DPI 제제에 첨가하고, 건식 과립화시키고, 정제화함으로써 2개의 상이한 DPI 제제를 사용하여 하기 표 13에 상술된 2개의 상이한 상응하는 정제 제제를 제조하였다.
Figure pct00013
가속화된 조건하에서 2개 정제 제제의 안정성을 시험하였다. 하기 표 14는, 항산화제를 포함하지 않는 제제와 비교하였을 때, 항산화제를 포함하는 2개 정제 제제 모두 40℃/75%RH에서 3개월 보관 후 현저히 개선된 안정성을 가졌고, BHA/BHT 제제는 모든 분해를 거의 정지시켰다는 것을 입증하는 데이터를 포함한다. 이는 밀링 동안 항산화제 및/또는 금속 이온 봉쇄제 첨가가 안정성을 현저히 개선시킬 수 있다는 것을 입증한다.
Figure pct00014
0.1% SLS를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 정제 제제 아스코르브산/푸마르산 및 정제 제제 BHA/BHT 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도를 시험하였다. 3가지 유형의 정제 모두, 그에 대한 정제는 10분 이내에 완전히 용해되었다 (>85%의 아비라테론 아세테이트가 용해).
실시예 8: 추가의 I상 연구를 위한 아비라테론 아세테이트 정제
아비라테론 아세테이트, 락토스 일수화물, 소듐 라우릴 술페이트, BHA 및 BHT를 건식 밀링하여 추가의 약물 생성물 중간체 제제를 제조하였다. 밀링되어 상기 중간체를 형성하는 물질의 조성은 하기 표 15에 제시되어 있다. 제제를 시판용 재킷 냉각형 62 갤런 어트리터 밀링기에서 밀링하고; 분말 블렌드를 72분 동안 밀링 바디와 함께 밀링하였다.
Figure pct00015
히드로 MV 습식 샘플 분산 장치로 구성된 말베른 마스터사이저 3000 모델 MAZ3000 입자 크기 분석기를 이용하여 광 산란에 의해 상기 약물 생성물 중간체 중의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포를 측정하였다. 하기 기술되는 바와 같이, 2개의 상이한 방법을 사용하여 입자 크기 분포를 측정하였다:
방법 1: 사용된 분산제는 0.1% 포비돈 K30의 수용액이었다. 대략적으로, 20 mg의 샘플 분말 및 5 mL의 분산제를 플라스틱 원심분리관에 첨가하였다. 상기 관을 와동시켜 분말을 분산시킨 후, 5초 동안 작동 및 15초 동안 정지시키는 초음파 처리 주기로 1분 동안 20% 진폭으로 초음파 처리하였다 (음파 프로브 모델 102C가 장착된 브랜슨 디지털 소니파이어 250). 입자 크기 분석기 샘플 분산 장치를 분산제로 충전시키고, 표적 차폐도 5-15%에 도달하여 그대로 일정하게 유지될 때까지 샘플을 저장소로 피펫팅하였다. 교반기를 1,500 rpm으로 작동시키고, 10초 동안 데이터를 수집하였다. 3회에 걸쳐 측정하고, 각 입자 크기 파라미터의 평균 값을 기록하였다.
방법 2: 사용된 분산제는, 사용 이전에 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과된, 0.1%의 폴록사머 338 및 0.1% 염화칼슘을 포함하는 수용액이었다. 대략적으로, 20 mg의 샘플 분말 및 5 mL의 분산제 용액을 유리 바이알에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고, 와동시켜 분말 입자를 분산시켰다. 이어서, 바이알 뚜껑을 열고, 바이알을 음파 배쓰 (엘마 엘름소닉(Elma Elmsonic) P30H 초음파 배쓰) 중앙부에 배치시켰다. 배쓰 액체 수준이 바이알 중의 분산제의 높이보다는 높지만, 바이알이 배쓰 바닥에 닿지 않도록 바이알을 침지시켰다. 샘플을 10분 동안 100% 전력으로 37 kHz에서 초음파처리하였다. 입자 크기 분석기 샘플 분산 장치를 분산제로 충전시키고, 차폐도 5-15%를 수득하고, 이것이 그대로 일정하게 유지될 때까지 샘플을 저장소로 피펫팅하였다. 교반기를 1,500 rpm으로 작동시키고, 10초 동안 데이터를 수집하였다. 3회에 걸쳐 측정하고, 각 입자 크기 파라미터의 평균 값을 기록하였다.
하기 표 16은 상기 기술된 방법 1 및 2를 사용하여 수행된, 표 15에 기술된 약물 생성물 중간체 (DPI) 중의 아비라테론 아세테이트에 대한 밀링 전후의 입자 크기 값의 비교를 나타낸 것이다.
Figure pct00016
밀링된 약물 생성물 중간체를 과립내 부형제와 조합하고, 롤러 압밀화 및 밀링을 사용하여 건식 과립화시켰다. 과립물을 과립외 부형제와 블렌딩하고, 회전식 정제 프레스에서 압착시켜 하기 표 17에 제시된 조성을 가지는 125 mg 아비라테론 아세테이트 정제를 제조하였다.
Figure pct00017
0.12% SLS를 포함하는 pH 4.5의 완충제 중에서 USP 장치 II, 75 rpm에서 상기 정제의 용해 속도를 측정하였다. 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다. 본 분석의 결과는 하기 표 18에 제시되어 있으며; 완전히 용해 (>85% 용해)되는 데 10분이 소요되었다.
Figure pct00018
실시예 11: 자이티가 1,000 mg 대비 125, 500, 및 625 mg 용량의 아비라테론 아세테이트 제제의 I상 연구
실시예 10에 기술된 바와 같이 제조된 아비라테론 아세테이트 125 mg 정제 제제를 125 mg, 500 mg, 및 625 mg 용량 (각각 1, 4, 또는 5 x 125 mg 정제)으로 공복 조건하에 건강한 수컷 환자에서 시험하였다. 같은 연구에서, 1,000 mg 용량의 자이티가 (4 x 250 mg 정제)를 시험하였다. 본 연구의 결과는 하기 표 19에 제시되어 있다.
Figure pct00019
실시예 12: 추가의 아비라테론 아세테이트 분말 및 정제
아비라테론 아세테이트, 락토스 일수화물, 소듐 라우릴 술페이트, BHA 및 BHT를 건식 밀링하여 추가의 약물 생성물 중간체 제제를 제조하였다. 밀링되어 상기 중간체를 형성하는 물질의 조성은 하기 표 16에 제시되어 있다. 2개의 배치를 다양한 프로세싱 조건을 이용하여 밀링하여 약간 다른 입자 크기를 얻었다.
[표 16]
Figure pct00020
히드로 MV 습식 샘플 분산 장치로 구성된 말베른 마스터사이저 3000 모델 MAZ3000 입자 크기 분석기를 이용하여 광 산란에 의해 2개 약물 생성물 중간체 로트 모두의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포를 측정하였다. 실시예 8에 기술된 방법 1을 사용하여 하기 표 17에 제시된 바와 같은 입자 크기 분포를 얻었다.
[표 17]
Figure pct00021
배치 1로부터의 밀링된 약물 생성물 중간체를 과립내 부형제와 조합하고, 롤러 압밀화 및 밀링을 사용하여 건식 과립화시켰다. 과립물을 과립외 부형제와 블렌딩하고, 회전식 정제 프레스에서 압착시켜 하기 표 18에 제시된 조성을 가지는 100 mg 아비라테론 아세테이트 정제를 제조하였다.
[표 18]
Figure pct00022
0.1% SLS를 포함하는 pH 4.5의 완충제 중에서 USP 장치 II, 75 rpm에서 상기 정제의 용해 속도를 측정하였다. 샘플을 UV에 의해 270 nm에서 분석하였다. 본 분석의 결과는 하기 표 19에 제시되어 있으며; 완전히 용해 (>85% 용해)되는 데 10분이 소요되었다.
[표 19]
Figure pct00023
실시예 13: 정제의 안정성
아비라테론 아세테이트, 락토스 일수화물, 소듐 라우릴 술페이트, BHA 및 BHT를 건식 밀링하여 추가의 약물 생성물 중간체 제제를 제조하였다. 밀링되어 상기 중간체를 형성하는 물질의 조성은 하기 표 20에 제시되어 있다.
Figure pct00024
히드로 MV 습식 샘플 분산 장치로 구성된 말베른 마스터사이저 3000 모델 MAZ3000 입자 크기 분석기를 이용하여 광 산란에 의해 상기 약물 생성물 중간체 중의 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 분포를 측정하였다. 실시예 8에 기술된 방법 1을 사용하여 하기 표 21에 제시된 바와 같은 입자 크기 분포를 얻었다.
Figure pct00025
밀링된 약물 생성물 중간체를 과립내 부형제와 조합하고, 롤러 압밀화 및 밀링을 사용하여 건식 과립화시켰다. 과립물을 과립외 부형제와 블렌딩하고, 회전식 정제 프레스에서 압착시켜 하기 표 22에 제시된 조성을 가지는 125 mg 아비라테론 아세테이트 정제를 제조하였다.
Figure pct00026
정제를 패키징하고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 가속화된 안정성에 대하여 착수하였다. 안정성을 나타내는 HPLC 방법에 의해 불순물을 측정하였다. 0.12% SLS를 포함하는 pH 4.5의 완충제 중에서 USP 장치 II, 75 rpm에서 상기 정제의 용해 속도를 측정하였다. 본 결과는 하기 표 23에 제시되어 있으며; 40℃/75%RH에서 3개월 경과 후에도 불순물 증가는 관찰되지 않았고, 용해는 변함없이 그대로 유지되었으며, 40℃/75%RH에서 3개월 경과 후, 10분 이내에 완전히 용해 (>85% 용해)되었다.
Figure pct00027
실시예 14: 음식물 섭취 상태 또는 공복 상태가 미치는 효과
단일-기관, 단일 용량, 무작위화된, 개방-표지, 2-기간, 2-처리 교차 약동학적 성질에 관한 연구에서 고지방식이가 500 mg 용량의 125 mg 밀링된 아비라테론 mg 정제의 경구적 생체이용률에 미치는 효과를 평가하였다. 1차 투약 기간 동안, 대상체 중 대략 절반은 10시간의 금식 후, 240 mL의 물과 함께 시험 물품을 투여받았다. 남은 대상체는 표준 FDA 고지방 아침 식사를 섭취한 후 대략 30분 경과하였을 때, 시험 물품을 받았다. 7일 동안 세척 기간 이후, 각 대상체를 다른 치료군과 바꾸었다. 투약 직전 및 시험 물품 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 18.0, 24.0, 및 48.0시간째에 혈장 샘플을 채취하였다. 샘플을 아비라테론 농도에 대해 분석하고, 결과를 사용하여 각 대상체 및 처리군에 대한 약동학적 파라미터 (AUC0 -∞, AUC0 -t, 및 Cmax)를 계산하였다. 시험 물품을 음식물 섭취 상태에서 투여하였을 때의 AUC0 -∞, AUC0 -t, 및 Cmax에 대한 기하 평균 값은 각각 1,444.1 ng·h/mL, 1,393.4 ng·h/mL, 및 443.7 ng/mL인 반면, 약물을 공복 상태에서 투여하였을 때의 상기 동일한 파라미터에 대한 기하 평균 값은 322.7 ng·h/mL, 301.0 ng·h/mL, 및 67.9 ng/mL였다. AUC0 -∞, AUC0 -t, 및 Cmax에 대한 비 (음식물 섭취 상태/공복 상태)는 각각 4.48, 4.63, 및 6.53이었다.

Claims (56)

  1. 500 mg 용량의 단위 투여 형태가 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에서 1,000 mg 용량의 자이티가(Zytiga®)와 생물학적으로 등가인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 1,000 mg 용량의 자이티가 대비 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 500 mg 용량에 대한 AUC(0-∞)의 기하 평균의 로그 비가 0.6 대 1.4, 0.7 대 1.3, 0.8 대 1.2 및 0.9 대 1.1로부터 선택되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 1,000 mg 용량의 자이티가 대비 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여된 500 mg 용량에 대한 C(최대)의 기하 평균의 로그 비가 0.6 대 1.4, 0.7 대 1.3, 0.8 대 1.2 및 0.9 대 1.1로부터 선택되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D90]이 300 nm 초과이고, 7,500 nm, 7,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,500 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 900 nm, 800 nm, 및 700 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D50]이 100 nm 초과이고, 3,500 nm, 3,000 nm, 2,500 nm, 1,600 nm, 1,400 nm, 1,200 nm, 1,000 nm, 800 nm, 500 nm, 400 nm, 및 300 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D4,3]이 300 nm 초과이고, 7,000 nm, 6,000 nm, 5,000 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,200 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,700 nm, 1,500 nm, 1,300 nm, 1,100 nm, 900 nm, 및 800 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 단위 투여 형태 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 100 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.1% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 단위 투여 형태 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.12% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  10. 제1항에 있어서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량이 50-120 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 제공하는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  11. 제10항에 있어서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량이 1 내지 2.5시간의 혈장 tmax 중앙값을 제공하는 것인, 단위 투여 투여 형태.
  12. 제1항에 있어서, 공복 상태의 건강한 수컷 대상체 집단에게 경구 투여하였을 때, 500 mg 용량이 240-650 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC (0-∞)를 제공하는 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  13. 제1항에 있어서, 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 것인, 단위 투여 투여 형태.
  14. 제1항에 있어서, 500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 Cmax의 90% 신뢰 구간이 50 내지 120 ng/ml 값인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 AUC (0-∞)의 90% 신뢰 구간이 240 내지 650 h*ng/ml 값인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  16. 제14항에 있어서, 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 것인, 단위 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 것인, 단위 투여 형태.
  18. 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하고, 여기서, 아비라테론 아세테이트의 입자 크기 중앙값이 입자 부피 기준으로 2,000 nm 내지 100 nm인 것인, 아비라테론 아세테이트의 단위 투여 형태.
  19. 제18항에 있어서, 단위 투여 형태 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 125 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 0.12% 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 900 ml의 pH 4.5의 포스페이트 완충제 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 단위 투여 형태.
  20. 제18항에 있어서, 500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 AUC (0-∞)의 90% 신뢰 구간이 240 내지 650 h*ng/ml 값인 것인, 단위 투여 형태.
  21. 제18항에 있어서, 500 mg 용량을 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에게 투여하였을 때, 평균 혈장 Cmax의 90% 신뢰 구간이 50 내지 120 ng/ml 값인 것인, 단위 투여 형태.
  22. 거세 저항성 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 500 mg 용량의 투여 형태의 아비라테론 아세테이트, 및 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 500 mg 용량이 공복 상태의 건강한 수컷 대상체에서 1,000 mg 용량의 자이티가와 생물학적으로 등가인 것인, 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  24. 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 데 충분한 기간 동안 복수 개의 밀링 바디를 포함하는 밀링기에서 아비라테론 아세테이트, 밀링가능한 분쇄 화합물, 촉진제, 및 항산화제 및 금속 이온 봉쇄제 중 하나 또는 그 둘 모두를 포함하는 조성물을 건식 밀링하는 단계를 포함하고,
    여기서, 아비라테론 아세테이트의 입자 크기는 건식 밀링에 의해 축소되는 것인, 아비라테론 아세테이트의 나노입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 [D90]이 100 nm 초과이고, 3,000 nm, 2,000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 및 200 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 밀링이 항산화제 및 금속 이온 봉쇄제 중 하나 또는 그 둘 모두의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
  27. 제3항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, BHA 및 BHT로부터 선택되는 것인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 금속 이온 봉쇄제가 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산으로부터 선택되는 것인, 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 미립자의 [D50]이 100 nm 초과이고, 2,000 nm 미만, 1,600 nm 미만, 1,400 nm 미만, 1,200 nm 미만, 1,000 nm 미만, 800 nm 미만, 500 nm 미만, 400 nm 미만, 또는 300 nm 미만인 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 미립자의 [D4, 3]이 100 nm 초과이고, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,200 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,700 nm, 1,500 nm, 1,300 nm, 1,100 nm, 1,000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 및 300 nm 중 하나의 값 미만인 것인 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항의 방법에 따라 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 단계, 아비라테론 아세테이트의 미립자를 포함하는 조성물을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 분산제와 조합하는 단계를 포함하는, 단위 투여 조성물을 제조하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단위 투여 조성물이 정제 또는 캡슐제인 것인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 단위 투여 조성물이 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 400 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 것인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 단위 투여 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 100 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 900 ml의 pH 4.5 포스페이트 완충제 (0.1% SLS) 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 단위 투여 조성물이 정제이고, 용해 속도가 정제를 900 ml의 pH 4.5 포스페이트 완충제 (0.1% SLS) 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 80% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 방법.
  36. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 단위 투여 제약 조성물로서, 여기서, 조성물 중 아비라테론 아세테이트의 [D90]이 100 nm 초과이고, 5,000 nm, 4,500 nm, 4,000 nm, 3,000 nm, 2,000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 및 200 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 단위 투여 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D50]이 100 nm 초과이고, 2,000 nm 미만, 1,600 nm 미만, 1,400 nm 미만, 1,200 nm 미만, 1,000 nm 미만, 800 nm 미만, 500 nm 미만, 400 nm 미만, 300 nm 미만인 것인, 단위 투여 제약 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 [D4, 3]이 100 nm 초과이고, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,200 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 및 300 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 단위 투여 제약 조성물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물 중의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도가 100 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 샘플을 900 ml의 pH 4.5 포스페이트 완충제 (0.1% SLS) 중에서 USP 장치 II를 사용하여 75 rpm으로 시험하는 경우, 70% 이상의 아비라테론 아세테이트가 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 이내에 용해되는 것인, 단위 투여 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저지방식이 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 성숙한 수컷에게 투여되었을 때, 단위 투여 조성물의 평균 AUC0 -∞가 공복 상태에서 투여된 때보다 2배 이하로 더 높은 것인, 단위 투여 조성물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고지방식이 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 성숙한 수컷에게 투여되었을 때, 단위 투여 조성물의 평균 AUC0 -∞가 공복 상태에서 투여된 때보다 2배 이하로 더 높은 것인, 단위 투여 조성물.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 저지방식이 (7% 지방, 300 칼로리)와 함께 성숙한 수컷에게 투여되었을 때, 단위 투여 조성물의 평균 Cmax가 공복 상태에서 투여된 때보다 2배 이하로 더 높은 것인, 단위 투여 조성물.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고지방식이 (57% 지방, 825 칼로리)와 함께 성숙한 수컷에게 투여되었을 때, 단위 투여 조성물의 평균 Cmax가 공복 상태에서 투여된 때보다 5배 이하로 더 높은 것인, 단위 투여 조성물.
  44. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 500 mg 용량의 단위 투여 조성물이 공복 상태에서 투여되었을 때, 건강한 수컷 환자에서 Cmax 및 AUC0-t 중 하나 또는 그 둘 모두와 관련하여 1,000 mg 용량의 자이티가와 생물학적으로 등가인 것인, 단위 투여 조성물.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 500 mg 용량의 단위 투여 조성물이 공복 상태에서 투여되었을 때, 건강한 수컷 환자에서 Cmax 및 AUC0-t 둘 모두와 관련하여 1,000 mg 용량의 자이티가와 생물학적으로 등가인 것인, 단위 투여 조성물.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 조성물이 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 400 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는 것인 단위 투여 조성물.
  47. 1일 용량 100-700 mg의 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 아비라테론 아세테이트의 [D4, 3]이 100 nm 초과이고, 2,500 nm, 2,400 nm, 2,200 nm, 2,000 nm, 1900 nm, 1,700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 및 300 nm 중 하나의 값 미만인 것인, 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 200-600 mg의 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 300-600 mg의 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  50. 1일 용량 100-700 mg의 아비라테론 아세테이트를 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태인 형태로 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 1일 용량이 500 mg의 아비라테론 아세테이트인 것인, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니손인 것인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니솔론인 것인, 방법.
  55. 제52항에 있어서, 글루코코르티코이드가 메틸프레드니솔론인 것인, 방법.
  56. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약 조성물.
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