KR20170068590A - Ｐｇｉ2 수용체 관련 병태의 치료 방법 - Google Patents

Ｐｇｉ2 수용체 관련 병태의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

일부 실시양태에서, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 상승-적정을 포함하는 적정 체제를 통해 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료의 적정 패키지, 키트, 및 치료 방법이 제공된다.

Description

ＰＧＩ2 수용체 관련 병태의 치료 방법 {METHOD OF TREATING CONDITIONS RELATED TO THE PGI2 RECEPTOR}
폐 동맥 고혈압 (PAH); 특발성 PAH; 가족성 PAH; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소의 섭취, 유전성 출혈 모세혈관확장증, 비장절제, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 또는 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH; 및 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상을 갖는 PAH의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
프로스타사이클린 (PGI2)은 시클로옥시게나제 경로를 통해 아라키돈산으로부터 유래되는 지질 분자이다. 이는 G 단백질-커플링된 수용체 (PGI2 수용체; 예를 들어, 인간 PGI2 수용체, 진뱅크(GenBank)? 허가 번호 NP 000951 및 그의 대립유전자)의 작동제(agonist)로서의 그의 효과를 매개하는 강력한 혈관확장제, 항증식제, 항-혈전제 및 항혈소판제이다. PGI2 (또는 다른 이러한 작동제)의 PGI2 수용체에 대한 결합은 G 단백질과의 커플링을 유도하고 세포내 cAMP 수준을 증가시킨다고 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., Arch. Biochem. Biophys., 2006, 454:80-88] 참조.)
폐 동맥 고혈압 (PAH)은, 우심실 비대로 이어지는 진행성 폐 혈관병을 특징으로 하는 생명을 위협하는 질환이다. 치료되지 않고 남아있는 경우에 우심부전이 발생한다. 폐 혈관구조에 대하여 혈관확장 및 항증식 효과를 갖는 프로스타사이클린은 정상 대조군에 비해 PAH를 갖는 환자에서 낮은 것으로 나타났다. 프로스타사이클린 또는 프로스타사이클린의 유사체 (즉, PGI2 수용체의 작동제)의 외인성 투여는 PAH 치료에 있어 중요한 전략이 되었다. (예를 들어, 문헌 [Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932]; [Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S]; [Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619]; [McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431]; [Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541]; [Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81] 참조.)
트레포스티닐 및 일로프로스트는 프로스타사이클린의 FDA-승인된 유사체이며, 프로스타사이클린과 마찬가지로 경구-활성이 아니다. 베라프로스트는 일본에서 PAH의 치료에 대해 승인된 프로스타사이클린의 경구-활성 유사체이지만, 이는 유럽 및 미국에서 PAH의 치료에 대해서는 등록에 실패하였다. 3종의 FDA-승인된 약물 중, 프로스타사이클린이 PAH 환자에서 가장 잘 연구된다. 이들 약물로 PAH를 치료하는 데 드는 대략적 연간 비용은 용량에 따라 $25,000 내지 $200,000이다. 현재, 많은 전문가들은 정맥내 프로스타사이클린이 가장 심한 PAH 환자의 관리를 위한 가장 신뢰성있는 제제인 것으로 고려한다. 프로스타사이클린의 짧은 반감기로 인해, 정맥내 치료는 연속적 주입의 필요성에 의해 복잡해진다. 환자는, 주입이 갑자기 방해되는 경우, 잠재적으로 치명적 반동성 폐 고혈압의 위험, 뿐만 아니라 패혈증을 포함한 카테터-관련 합병증의 상당한 위험을 갖는다. (예를 들어, 문헌 [Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619]; [Naeije et al., Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8:2247-2265]; [Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142]; [Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81] 참조.)
프로스타사이클린 (IP) 수용체의 경구 이용가능 작동제인 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1) (또한 APD811로서 공지됨)이 미국 특허 공개 번호 2011/0053958 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 화합물 1은 폐 동맥 고혈압과 같은 혈관수축 질환의 치료를 위해 의도된 조사 약물 후보물이다.
화합물 1로의 치료를 필요로 하는 환자를 효과적으로 치료할 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 만족시키고, 또한 관련 이점을 제공한다.
요약
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것
을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 상승-적정을 포함하는 적정 체제를 통해 투여하는 것인,
폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 제공된다.
또한, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고,
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량을, 환자에 대한 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐 증가시키는 것
을 포함하는, 상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물로의 치료를 필요로 하는 환자에게, 약 1주 동안 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함하며; 여기서, 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량으로 증가시키고;
환자가 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량 미만인,
상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하는 경우, 용량을 제1 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키고;
환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량이다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
상기 환자에게, 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 증가된 용량을 용인하는 경우, 용량을 제2 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고, 여기서 제2 증분 값은 제1 증분 값과 동일하거나 상이하고;
환자가 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 증가된 용량과 제1 증분 값 사이의 차와 동등하다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물로의 치료를 필요로 하는 환자에게, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함하며; 여기서, 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 제1 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키고;
환자가 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1의 동등한 용량 미만인,
상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
환자에게 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 증가된 용량을 용인하는 경우, 용량을 제2 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고, 여기서 제2 증분 값은 제1 증분 값과 동일하거나 상이하고;
환자가 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 증가된 용량과 제1 증분 값 사이의 차와 동등하다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물로의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1주의 기간 동안 증가된 용량을 처방 및/또는 투여하고;
용량을 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고;
환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는
사이클을 포함하며; 여기서, 환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는 한, 사이클을 반복하고, 각 사이클 반복에서 증분 값은 동일하거나 상이하고;
환자가 추가로 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등한 것인,
상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
또한, 복수의 열 및 복수의 행을 포함하는, 수용기의 어레이를 갖는 배킹;
복수의 고체 투여 형태의 세트
를 포함하며, 여기서 세트 내의 각각의 고체 투여 형태는 공통 용량의 약제를 갖고, 상이한 세트의 고체 투여 형태와 상이한 용량을 가지며, 각각의 세트는 인접 행 및 인접 열 중 하나의 수용기 내에 배치되고; 고체 투여 형태의 상이한 세트는 상이한 행 내에 배치되고, 각각의 행은 연속적 시간 기간으로서 나타내어지며, 각각의 열은 시간 기간의 상이한 날로서 나타내어지고, 증가된 용량을 갖는 고체 투여 형태의 세트는 연속적 시간 기간으로서 나타내어진 행의 수용기 내에 배치되고; 표시는 공통의 날 및 연속적 시간 기간을 나타내기 위해 열 및 행에 인접하여 배치되는 것인,
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물인 약제의 투여량을 일정 기간에 걸쳐 변화시키는 요법을 따를 수 있게 하기 위한 적정 패키지가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 패키지 및 약제가 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되도록 지시하는 지시서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 패키지를 제공하는 것을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 제공된다.
또한, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고,
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량을, 약 9주 이하의 기간에 걸쳐 증가시키는 것
을 포함하는, 상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 어구는, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기에 기재되는 바와 같은 의미를 갖도록 의도된다.
화합물 1: 본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물 1"은 그의 결정 형태를 포함한 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산을 지칭한다. 비-제한적 예로서, 화합물 1은 WO2009117095 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 결정 형태로 존재할 수 있고, 이는 PXRD 스펙트럼에서의 피크에 대하여 하기 °2θ 값 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: 8.9, 10.8, 11.9, 15.2, 16.4, 16.8, 18.9, 20.3, 207 및 21.5 (여기서, 보고된 피크는 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있음).
투여: 본원에서 사용되는 바와 같이, "투여"는 화합물 또는 다른 요법, 치료방안 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 보건 의료인은 환자에게 화합물을 샘플 형태로 직접적으로 제공할 수 있거나, 또는 화합물에 대한 구두 또는 서면 처방전을 제공함으로써 환자에게 화합물을 간접적으로 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 환자는 보건 의료인의 관여 없이 스스로 화합물을 얻을 수 있다. 화합물의 투여는 화합물을 실제로 내재화하는 환자를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 환자가 화합물을 내재화하는 경우, 신체는 일부 방식으로 화합물에 의해 변형된다.
처방: 본원에서 사용되는 바와 같이, "처방"은 약물 또는 다른 요법, 치료방안 또는 치료의 사용을 지시하거나 인가하거나 또는 권고하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 보건 의료인은 환자에게 화합물, 투여 요법 또는 다른 치료의 사용을 구두로 조언하거나, 권고하거나 또는 인가할 수 있다. 이 경우, 보건 의료인은 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방전을 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수 있다. 또한, 보건 의료인은 권고된 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 보건 의료인은 환자에게 화합물을 제공하지 않으면서 화합물을 얻는 곳을 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보건 의료인은 환자에게 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방전을 제공할 수 있다. 예를 들어, 보건 의료인은 환자에게 서면 또는 구두 처방전을 제공할 수 있다. 처방전은 종이 또는 전자 매체, 예컨대 컴퓨터 파일 상에, 예를 들어 핸드 헬드 컴퓨터 장치 상에 쓰여질 수 있다. 예를 들어, 보건 의료인은 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 처방전으로 종이 또는 전자 매체의 일부를 변형시킬 수 있다. 추가로, 처방전은 약국 또는 조제실로 (구두로) 전달되거나 또는 (서면으로) 팩스전송될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 화합물 또는 치료의 샘플이 환자에게 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 샘플 제공은 화합물에 대한 내포 처방전을 구성한다. 전세계적으로 상이한 보건 시스템은 화합물의 처방 및/또는 투여 또는 치료를 위한 상이한 방법을 사용하며, 이들 방법은 본 개시내용에 포함된다.
처방전은, 예를 들어, 환자의 성명 및/또는 식별 정보, 예컨대 생년월일을 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 처방전은, 약제 명칭, 약제 강도, 용량, 투여 빈도수, 투여 경로, 분배 횟수 또는 양, 재충전 횟수, 의사 성명, 의사 서명을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 처방전은 DEA 번호 또는 스테이트 번호를 포함할 수 있다.
보건 의료인은, 예를 들어, 의사, 간호사, 전문 간호사, 또는 체중 관리를 위한 화합물 (약물)을 처방하거나 투여할 수 있는 기타 관련 보건직 종사자를 포함할 수 있다. 추가로, 보건 의료인은, 화합물 또는 약물을 권고하거나, 처방하거나, 투여하거나 또는 환자가 이를 수용하는 것을 예방할 수 있는 임의의 사람, 예를 들어 보험 제공자를 포함할 수 있다.
예방하다, 예방하는, 또는 예방: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방", 예컨대 비만의 예방은, 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발생 또는 발병의 예방을 의미하며, 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 아직은 아니지만 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상이 궁극적으로 나타날 수 있는 환자에 대한 예방적(prophylactic 또는 preventative) 기준에 따른 요법의 투여를 지칭한다. 이러한 환자는, 후속되는 질환의 발생과 상관되는 것으로 공지된 위험 인자에 기초하여 식별될 수 있다. 다르게는, 예방 요법은, 예방적 수단으로서, 이전의 위험 인자의 식별 없이 투여될 수 있다. 적어도 하나의 증상의 발병 지연 또한 예방(prevention 또는 prophylaxis)인 것으로 고려될 수 있다.
치료하다, 치료하는, 또는 치료: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내는 또는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 이전에 나타내었던 환자에 대한 요법의 투여를 지칭한다. 예를 들어, "치료하는"은, 질환 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가적 증상의 예방, 증상의 기초가 되는 대사 원인의 개선, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들어 질환 또는 병태의 발달 저지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 병태의 경감, 또는 질환 똔느 병태의 증상 중단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료하는"은 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 감소를 의미한다. 따라서, 장애의 치료는 반드시 장애와 관련된 모든 증상의 중증도 감소를 의미하지는 않으며, 반드시 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도의 완전한 감소를 의미하지는 않는다.
용인: 본원에서 사용되는 바와 같이, 환자는, 해당 환자에 대한 해당 용량의 투여가 허용불가능한 유해 사례 또는 허용불가능한 유해 사례의 조합을 초래하지 않는 경우에 화합물의 용량을 "용인"하는 것으로 언급된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 용인이 주관적 척도이며, 하나의 환자에게 용인가능한 것이 상이한 환자에게는 용인가능하지 않을 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 하나의 환자는 두통을 용인할 수 없을 수 있지만, 제2 환자는 두통은 용인가능하지만 구토는 용인할 수 없으며, 제3 환자의 경우에는 두통 단독 또는 구토 단독은 용인가능하지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험되는 경우보다 낮더라도 두통과 구토의 조합은 용인할 수 없다.
유해 사례: 본원에서 사용되는 바와 같이, "유해 사례"는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로의 치료와 관련된 부정적 의료적 발생이다. 하나의 실시양태에서, 유해 사례는 두통, 오심, 구토, 및 악통으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유해 사례는 두통, 오심, 구토, 악통, 홍조, 비정상적 맥박수, 비정상적 QT 간격, 좌위 수축기 혈압 > 160 mmHg, 좌위 이완기 혈압 > 100 mmHg, 수축기 혈압 < 90 mmHg, 또는 이들 하나 이상의 조합으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유해 사례는 복통, 코피, 근육통, 열감, 심계항진, 현기증, 가려움증, 설사, 흉부 압박, 관절통, 따금거리는 또는 저린 피부 감각, 및 혈압 감소로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유해 사례는 흉통, 흉부 불편감, 및 홍반으로부터 선택된다.
최적화된 용량: 본원에서 사용되는 바와 같이, "최적화된 용량"은, 구체적 환자의 필요에 대해 최적화된 요법 용량을 지칭하며, 이는 임의로는 환자의 보건 의료인과의 상담 하에, 환자에 의해 결정된 바와 같은, 추구하는 환자에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 환자에 의해 용인될 수 있는, 화합물 1의 최고 용량, 또는 화합물 1의 최고 용량과 동등한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 용량이다. 최적화된 용량에서 화합물 1의 양은 환자마다 달라질 수 있다. 또한, 화합물 1의 양은 주어진 환자에 대해 시간에 따라 달라질 수 있다.
상승-적정: 본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 "상승-적정"은, 환자가 증가된 양을 용인하지 않을 때까지 화합물의 양을 증가시키는 것을 지칭한다. 상승-적정은, 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여한 후, 최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같이 상승-적정하는 것을 포함한다. 이어서, 1일 2회 최적화된 용량의 투여를 필요한 한 계속할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 약 1주 동안 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여한 후, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 양으로 상승-적정한 후, 최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같이 상승-적정하는 것을 포함한다. 이어서, 1일 2회 최적화된 용량의 투여를 필요한 한 계속할 수 있다.
화합물 1의 언급시, 어구 "제약상 허용되는 염(들), 용매화물(들) 및 수화물(들)"이 사용되는 경우, 이는 화합물 1의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화합물 1의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄함을 이해한다. 또한, 염인 화합물 1의 언급시, 어구 "제약상 허용되는 용매화물(들) 및 수화물(들)"이 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄함을 이해한다.
본원에 기재된 투여 형태는, 활성 성분으로서, 화합물 1 또는 제약상 허용되는 염을, 또는 그의 용매화물 또는 수화물로서 포함할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 화합물 1의 다양한 수화물 및 용매화물 및 이들의 염은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서의 용도를 가질 것이다. 본원에 언급된 것들 이외에, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 식별하는 전형적인 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 예를 들어, 문헌 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]를 참조한다. 따라서, 본 개시내용의 하나의 측면은, 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석, TGA-적외선 분광분석, 파워 X선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X선 회절 등에 의해 단리되고 특성화될 수 있는 화합물 1의 수화물 및 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 처방 및/또는 투여 방법에 관한 것이다. 일상적으로 용매화물 및 수화물을 식별하기 위한 빠르고 효율적인 서비스를 제공하는 여러 상업적 실체가 존재한다. 이들 서비스를 제공하는 예시적 회사는 윌밍톤 파마테크(Wilmington PharmaTech, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재), 아반튬 테크놀로지스(Avantium Technologies) (네덜란드 암스테르담 소재) 및 압튜이트(Aptuit) (미국 코넥티커트주 그리니치 소재)를 포함한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 하나의 측면은, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 치환된 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중의 하나 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 하나의 이러한 예는, 하나의 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중에서 나타나는 가장 자연적으로 풍부한 동위원소인 원자, 예컨대 1H 또는 12C의, 가장 자연적으로 풍부한 것이 아닌 동위원소인 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 치환), 또는 11C, 13C, 또는 14C (12C를 치환)로의 치환이다. 이러한 치환이 일어난 염은 통상적으로 동위원소-표지된 것으로 언급된다. 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물의 동위원소-표지는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 임의의 하나를 사용하여 달성될 수 있고, 이들은 이러한 동위원소-표지를 수행하기 위해 필요한 합성 방법 및 이용가능한 시약의 이해와 함께 용이하게 확인된다. 비-제한적인 일반적 예로, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O, 및 18C를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 조성물 중의 동위원소의 자연적으로 나타나는 분포는 섭동된 것인, 합성, 예비제제화 등 동안 제조된 것들과 같은 조성물, 및 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유류에서 사용할 의도로 제조된 것들과 같은 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하며, 여기서 염은 하나 이상의 위치에서 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소로 풍부화된 것인, 조성물 및 제약 조성물을 포함한다. 이러한 동위원소 섭동 또는 풍부화를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정은 용이하게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소에 대해서는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 함께 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "초과"는 기호 >와 상호교환가능하게 사용되며, 용어 "미만"은 기호 <와 상호교환가능하게 사용된다. 마찬가지로 용어 "이하"는 기호 ≤와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 개시된 방법에서 정수가 사용되는 경우, 용어 "약"이 정수 앞에 삽입될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다" 또는 "포함" 또는 "포함하는"과 같은 변형어는 언급된 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 군을 포함을 의미하면서 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 요소 또는 정수의 군이 배제되지는 않음을 이해할 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 구체적으로 달리 언급되거나 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계의 군 또는 물질의 조성물의 군은 하나 및 복수의 (즉, 하나 이상의) 이들 단계, 물질의 조성물, 단계의 군 또는 물질의 조성물의 군을 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 각각의 실시양태는, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 각각의 및 모든 다른 실시양태에 필요한 변경을 가하여 적용된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 발명(들)이 구체적으로 기재된 것들 이외의 변화 및 변형에 있어 용이함을 인지할 것이다. 본 발명(들)은, 모든 이러한 변화 및 변형을 포함함을 이해하여야 한다. 본 발명(들)은 또한, 개별적으로 또는 총체적으로, 본 명세서에서 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 상기 단계 또는 특징의 임의의 및 모든 조합 또는 이들 중 임의의 둘 이상을 포함한다.
본 발명(들)은, 단지 예시 목적으로 의도된 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않도록 의도된다. 기능적으로-동등한 생성물, 조성물 및 방법은, 본원에 기재된 바와 같은, 본 발명(들)의 범위 내에 명백히 포함된다.
명백히 하기 위해 별도의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명(들)의 특정 특징은, 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수도 있음을 인지한다. 역으로, 간단히 하기 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명(들)의 다양한 특징은, 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수도 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 방법은 하기 두가지 방법으로 분리될 수 있다: 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 언급하는 하나의 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 다른 방법. 추가로, 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하는 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 별도의 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것
을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 상승-적정을 포함하는 적정 체제를 통해 투여하는 것인,
폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 제공된다.
또한, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고,
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량을, 환자에 대한 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐 증가시키는 것
을 포함하는, 상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물로의 치료를 필요로 하는 환자에게, 약 1주 동안 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함하며; 여기서, 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량으로 증가시키고;
환자가 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량 미만인,
상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하는 경우, 용량을 제1 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키고;
환자가 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량 미만이다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
환자에게, 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 증가된 용량을 용인하는 경우, 용량을 제2 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고, 여기서 제2 증분 값은 제1 증분 값과 동일하거나 상이하고;
환자가 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 증가된 용량과 제1 증분 값 사이의 차와 동등하다.
또한, 환자에게, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함하며; 여기서, 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 제1 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키고;
환자가 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 용량 미만인,
최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법은,
환자에게, 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
환자가 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는 것
을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 증가된 용량을 용인하는 경우, 용량을 제2 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고, 여기서 제2 증분 값은 제1 증분 값과 동일하거나 상이하고;
환자가 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 증가된 용량과 제1 증분 값 사이의 차와 동등하다.
또한, 환자에게, 약 1주의 기간 동안 증가된 용량을 처방 및/또는 투여하고;
용량을 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고;
환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는
사이클을 포함하며; 여기서, 환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는 한, 사이클을 반복하고, 각 사이클 반복에서 증분 값은 동일하거나 상이하고;
환자가 추가로 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등한 것인,
최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은, 환자에게, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량을 처방 및/또는 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상승-적정은 약 9주의 기간에 걸쳐 수행된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양은, 최적화된 용량이 투여될 때까지 대략 동일한 시간 기간의 간격으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 양은 대략 매주 간격으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 적정 체제는, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고, 환자가 초기 용량을 용인하면, 용량을 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적정 체제는, 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고, 환자가 증가된 용량을 용인하면, 용량을 추가로 증가시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 적정 체제는, 약 1주의 기간 동안 증가된 용량을 처방 및/또는 투여하고, 이어서 용량을 추가로 증가시키는 사이클을 포함하며, 여기서 최적화된 용량이 투여될 때까지, 환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는 한, 사이클을 반복한다.
적정 체제가 본원에 개시된 바와 같은 증가된 용량을 처방 및/또는 투여하는 사이클을 포함하는 일부 실시양태에서, 사이클은 1회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 2회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 3회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 4회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 5회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 6회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 7회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 8회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 9회 반복된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 반복되지 않는다.
적정 체제를 통한 투여를 포함하는 폐 동맥 고혈압의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 적정 체제는
1) 이전 기간 동안의 용량에 비해 증분 값만큼 더 높은 용량을 약 1주의 기간 동안 처방 및/또는 투여하고,
2) 환자가 이러한 약 1주의 기간 동안의 보다 높은 용량을 용인하는지를 결정하는
사이클을 포함하며, 여기서 환자가 보다 높은 용량을 용인하는 한, 단계 1) 및 2)의 사이클을 반복하고, 사이클의 매 반복마다 증분 값은 이전 증분 값과 동일하거나 상이하며;
환자가 보다 높은 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 보다 높은 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등하다.
최적화된 용량의 결정을 필요로 하는 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법의 일부 실시양태에서, 방법은, 각각 약 1주의 하나 초과의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은,
1) 이전 기간 동안의 용량에 비해 증분 값만큼 더 높은 용량을 약 1주의 기간 동안 처방 및/또는 투여하고,
2) 환자가 이러한 약 1주의 기간 동안의 보다 높은 용량을 용인하는지를 결정하는
사이클을 포함하며; 여기서, 환자가 보다 높은 용량을 용인하는 한, 단계 1) 및 2)의 사이클을 반복하고, 사이클의 매 반복마다 증분 값은 이전 증분 값과 동일하거나 상이하며;
환자가 보다 높은 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 보다 높은 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등하다.
1) 이전 기간 동안의 용량에 비해 증분 값만큼 더 높은 용량을 약 1주의 기간 동안 처방 및/또는 투여하고,
2) 환자가 이러한 약 1주의 기간 동안의 보다 높은 용량을 용인하는지를 결정하는
사이클의 일부 실시양태에서, 투여되는 보다 높은 용량은 이전 기간 동안의 1일 2회 투여되는 양보다 더 높은 1일 2회 투여되는 양과 동등하고, 환자가 보다 높은 용량을 용인하는지의 결정은,
a) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하고;
b) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하지 않는 경우, 환자에게 1일 1회 보다 높은 양을 투여하고;
c) 환자가 1일 1회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는 경우, 환자에게 1일 2회 보다 높은 양을 재-투여하고;
d) 환자가 1일 2회 재-투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자가 보다 높은 용량을 용인하는지의 결정은,
a) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하고;
b) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하지 않는 경우, 환자에게 1일 1회 보다 높은 양을 투여하고;
c) 환자가 1일 1회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는 경우, 환자에게 1일 2회 보다 높은 양을 재-투여하고;
d) 환자가 1일 2회 재-투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 초기 용량을 용인하지 않고, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1의 동등량 미만이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 미만인 빈도수로 투여되는 0.01 mg의 화합물 1과 동등량이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 캡슐로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 화합물 1, 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 화합물 1이다.
일부 실시양태에서는, 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.02 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.03 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.06 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.08 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.1 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.2 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.3 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.6 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 0.01 mg 내지 0.6 mg의 화합물 1, 예컨대 0.01 mg 내지 0.3 mg의 화합물 1, 예컨대 0.01 mg 내지 0.2 mg의 화합물 1, 예컨대 0.01 mg 내지 0.1 mg의 화합물 1, 예컨대 0.02 mg 내지 0.08 mg의 화합물 1, 예컨대 0.03 mg 내지 0.06 mg의 화합물 1, 예컨대 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
제약 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 또는 정제 형태이다. 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐 형태이다. 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 형태이다.
폐 동맥 고혈압 (PAH)은 다인성 병리생물학을 갖는다. 혈관수축, 폐 혈관 벽의 리모델링, 및 혈전증이 PAH에서 증가된 폐 혈관 저항에 기여한다 (Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13 S-24S.)
본원에 개시된 화합물은 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 그의 증상의 치료에 유용하다. PAH는 폐 동맥 고혈압의 2003 세계 보건 기구 (WHO) 임상 분류에 기재된 폐 동맥 고혈압의 하기 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다: 특발성 PAH (IPAH); 가족성 PAH (FPAH); 다른 병태 관련 PAH (APAH), 예컨대 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH, 선천성 전신-폐 션트 관련 PAH, 문맥 고혈압 관련 PAH, HIV 감염 관련 PAH, 약물 또는 독소 관련 PAH, 또는 기타 관련 PAH; 및 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH.
특발성 PAH는 미결정 원인의 PAH를 지칭한다.
가족성 PAH는 유전 전파가 의심되거나 문서화된 유전성 PAH를 지칭한다.
콜라겐 혈관 질환 관련 PAH는 경피증 관련 PAH, CREST (피부 석회화, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 식도 기능장애, 수지경화증), 및 모세혈관확장증) 증후군 관련 PAH, 전신 홍반 루푸스 (SLE) 관련 PAH, 류마티스성 관절염 관련 PAH, 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis) 관련 PAH, 다발근육염 관련 PAH, 및 피부근육염 관련 PAH를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
선천성 전신-폐 션트 관련 PAH는 심방 중격 결손 (ASD) 관련 PAH, 심실 중격 결손 (VSD) 관련 PAH 및 동맥관개존증 관련 PAH를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
약물 또는 독소 관련 PAH는 아미노렉스 섭취 관련 PAH, 펜플루라민 화합물 섭취 관련 PAH (예를 들어, 펜플루라민 섭취 관련 PAH 또는 덱스펜플루라민 섭취 관련 PAH), 특정 독성 오일의 섭취 관련 PAH (예를 들어, 평지씨유 섭취 관련 PAH), 피롤리지딘 알칼로이드 섭취 관련 PAH (예를 들어, 부시 티(bush tea) 섭취 관련 PAH) 및 모노크로탈린 섭취 관련 PAH를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
기타 관련 PAH는 갑상선 장애 관련 PAH, 글리코겐 저장 질환 관련 PAH, 고셰병(Gaucher disease) 관련 PAH, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH, 혈색소병증 관련 PAH, 골수증식 장애 관련 PAH, 및 비장절제 관련 PAH를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH는 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH를 포함하는 것으로 이해될 것이다. (예를 들어, 문헌 [Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5 S-12S]; [McGoon et al., Chest, 2004, 126:14 S-34S]; [Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399]; [McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431]; [Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142]; [Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22] 참조.)
경피증과의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 바데쉬(Badesch) 등에 의해 제공되어 있다 (Badesch et al., Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434). 콜라겐 혈관 질환 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 CREST 증후군과의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 험버트(Humbert) 등에 의해 제공되어 있다 (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356). CREST 증후군과의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 미와(Miwa) 등에 의해 제공되어 있다 (Int. Heart J., 2007, 48:417-422). SLE와의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 로빈스(Robbins) 등에 의해 제공되어 있다 (Chest, 2000, 117:14-18). HIV 감염의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 아길라(Aguilar) 등에 의해 제공되어 있다 (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). 선천성 심장 결함 (ASD, VSD 및 동맥관개존증)과의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 로젠츠바이크(Rosenzweig) 등에 의해 제공되어 있다 (Circulation, 1999, 99:1858-1865). 펜플루라민 및 덱스펜플루라민, 아노렉시겐과의 PAH의 관련에 대한 증거는 아처(Archer) 등에 의해 제공되어 있다 (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158:1061-1067). 유전성 출혈 모세혈관확장증과의 PAH의 관련에 대한 증거는 맥군(McGoon) 등에 의해 제공되어 있다 (Chest, 2004, 126:14-34). 비장절제와의 PAH의 관련에 대한 증거는 회퍼(Hoeper) 등에 의해 제공되어 있다 (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509). 문맥 고혈압과의 PAH의 관련 및 PAH에 대한 PGI2 수용체의 작동제의 유익한 효과에 대한 증거는 회퍼 등에 의해 제공되어 있다 (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).
PAH의 증상은 호흡곤란, 협심증, 졸도 및 부종을 포함한다 (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431). 본원에 개시된 화합물은 PAH의 증상 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 폐 동맥 고혈압 (PAH)은, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 환자에서의 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된다.
또한, PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 특발성 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 특발성 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 특발성 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 특발성 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 가족성 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 가족성 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 가족성 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 가족성 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, HIV 감염 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HIV 감염 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, HIV 감염 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HIV 감염 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 비장절제 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 비장절제 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 비장절제 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 비장절제 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
또한, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) PAH의 치료 방법이 제공된다. 또한, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료 방법이 제공된다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 PAH의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등하다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg 내지 0.6 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.3 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.2 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.1 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.02 mg 내지 0.08 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.03 mg 내지 0.06 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 정제로서 제제화된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 환자에게, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 정제로서 제제화된다.
또한, 환자에게, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg 내지 0.6 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.3 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.2 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.01 mg 내지 0.1 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.02 mg 내지 0.08 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.03 mg 내지 0.06 mg의 화합물 1, 예컨대 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
PAH의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 정제로서 제제화된다.
또한, 환자에게, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 환자에게, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 정제로서 제제화된다.
특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법 또는 이를 위한 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량은, 그 용량의 투여 전 6MWD에 비해 6MWD에서 적어도 약 40 미터의 차이를 생성하기에 효과적이다.
특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법 또는 이를 위한 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량은, 그 용량의 투여 전 6MWD에 비해 6MWD에서 적어도 약 45 미터의 차이를 생성하기에 효과적이다.
특발성 PAH; 가족성 PAH; 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH; 환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH; 문맥 고혈압 관련 PAH; HIV 감염 관련 PAH; 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH; 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH; 비장절제 관련 PAH; 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH; 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH로부터 선택된 PAH의 치료 방법 또는 이를 위한 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량은, 그 용량의 투여 전 6MWD에 비해 6MWD에서 적어도 약 50 미터의 차이를 생성하기에 효과적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "6MWD"는, "6분 보행 거리", 즉 환자가 6분 기간 동안 보행함으로써 이동한 거리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 6MWD는, 환자가 실내 표면을 따라 6분의 기간 동안 보행함으로써 이동한 거리이다. 일부 실시양태에서, 6MWD는, 환자가 길이 약 15 내지 약 50 미터의 편평한 실내 표면을 따라, 환자가 표면 상에서 미리 셋팅된 전환점에 도달할 때마다 전환하며, 6분의 기간 동안 보행함으로써 이동한 거리이다.
일부 실시양태에서, 6MWD는, 문헌 [Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 166, p. 111-117, 2002; DOI: 10.1164/rccm.166/1/111] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있으며, 또한 웹사이트 https://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/sixminute.pdf에서 이용가능한 6분 보행 시험 ("6MWT")에 대한 미국 흉부 학회(American Thoracic Society) 가이드라인에 따라 측정된다.
6MWD의 일부 실시양태에서, 사용되거나 근처에 존재할 수 있는 장비는 O2 포화 장비 및 전면 프로브; 카운트다운 타이머 또는 스톱워치; 기계적 랩 카운터; 전환점을 마킹하기 위한 2개의 작은 콘; 보행 코스를 따라 이동할 수 있는 의자; 워크시트; 산소 공급원; 전화기; 및 자동화된 전자 제세동기를 포함할 수 있다. 대상체는 편안한 의복 및 적절한 보행용 신발을 착용하고; 시험 동안 임의의 보행 보조물, 예컨대 지팡이 또는 워커를 사용하고; 6MWT의 개시 전에 화합물 1의 투여를 포함한 임의의 의료 요법을 계속하고; 이른 아침 또는 이른 오후 6MWT 전에 가벼운 식사를 하고; 시험 개시 2시간 내에 격렬한 운동을 피함으로써 6MWT를 준비할 수 있다. 시험 전에, 대상체는, 적어도 10분 동안, 시작 위치 근처에 위치한 의자에서 휴식하며 앉아있을 수 있다. 기록될 수 있는 정보는, 시작 위치, 통로 거리, 대상체 보행 방향, 시험 시간, 및 대상체의 일반적 상태 중 하나 이상을 포함한다.
6MWT는, (1) 흉통, (2) 용인불가능한 호흡곤란, (3) 다리 경련, (4) 비틀거림, (5) 발한, 및 (6) 창백한 또는 잿빛 외관을 포함하는 이유로 즉시 중단될 수 있다. 보충 산소를 필요로 하는 대상체는 O2 포화 측정 전에 적어도 15분 동안, 또한 6MWT의 종료까지 안정한 산소 용량을 호흡하여야 한다. 6MWT에 대한 절대적 금기는, 이전 달 동안의 불안정한 협심증 및 이전 달 동안의 심근 경색을 포함한다. 상대적 금기는, 120 초과의 휴지 HR, 180 mmHg 초과의 sBP, 및 100 mmHg 초과의 dBP를 포함한다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 가족성 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 가족성 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 비장절제 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 비장절제 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 1회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등하다.
본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료를 위한 의약 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량은, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등하다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 특발성 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 가족성 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 가족성 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 문맥 고혈압 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 약물 또는 독소 섭취 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 비장절제 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 비장절제 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
약 13주 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
약 13주 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하여, 초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 40 미터의 차이를 생성하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
약 13주 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하여, 초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 45 미터의 차이를 생성하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
약 13주 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하여, 초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 50 미터의 차이를 생성하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 40 미터의 차이를 생성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 45 미터의 차이를 생성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는,
폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하고;
초기 용량의 투여 전 6MWD에 비해 환자에 의해 6MWD에서 적어도 약 50 미터의 차이를 생성하기에 충분한 시간 동안 환자에게 1일 2회 최적화된 용량을 처방 또는 투여하는 것
을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 개시된 바와 같은 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고; 최적화된 용량이 투여될 때까지 본원에 개시된 바와 같은 적정 체제를 통해, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 적정 체제는 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 상승-적정을 포함하는 것인, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 복수의 열 및 복수의 행을 포함하는, 수용기의 어레이를 갖는 배킹;
복수의 고체 투여 형태의 세트
를 포함하며, 여기서 세트 내의 각각의 고체 투여 형태는 공통 용량의 약제를 갖고, 상이한 세트의 고체 투여 형태와 상이한 용량을 가지며, 각각의 세트는 인접 행 및 인접 열 중 하나의 수용기 내에 배치되고; 고체 투여 형태의 상이한 세트는 상이한 행 내에 배치되고, 각각의 행은 연속적 시간 기간으로서 나타내어지며, 각각의 열은 시간 기간의 상이한 날로서 나타내어지고, 증가된 용량을 갖는 고체 투여 형태의 세트는 연속적 시간 기간으로서 나타내어진 행의 수용기 내에 배치되고; 표시는 공통의 날 및 연속적 시간 기간을 나타내기 위해 열 및 행에 인접하여 배치되는 것인,
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물인 약제의 투여량을 일정 기간에 걸쳐 변화시키는 요법을 따를 수 있게 하기 위한 적정 패키지가 제공된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.01 mg의 복수의 용량이 제1행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.02 mg의 복수의 용량이 제2행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.03 mg의 복수의 용량이 제3행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.04 mg의 복수의 용량이 제4행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.06 mg의 복수의 용량이 제5행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.08 mg의 복수의 용량이 제6행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.1 mg의 복수의 용량이 제7행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.2 mg의 복수의 용량이 제8행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.3 mg의 복수의 용량이 제9행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.6 mg의 복수의 용량이 제10행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.01 mg의 복수의 용량이 제1행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.01 mg의 복수의 용량이 제2행의 수용기 내에 배치되고, 여기서 제2행의 수용기 내에 배치된 용량의 수는 제2행의 수용기 내에 배치된 용량의 수의 2배이다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.02 mg의 복수의 용량이 제3행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.03 mg의 복수의 용량이 제4행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.04 mg의 복수의 용량이 제5행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.06 mg의 복수의 용량이 제6행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.08 mg의 복수의 용량이 제7행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.1 mg의 복수의 용량이 제8행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.2 mg의 복수의 용량이 제9행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.3 mg의 복수의 용량이 제10행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각 0.6 mg의 복수의 용량이 제11행의 수용기 내에 배치된다.
적정 패키지의 일부 실시양태에서는, 각각의 시간 기간은 약 1주이다.
또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을, 적어도 하나의 공지된 제약 제제와 조합하여 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, "조합" 요법의 방법이 제공된다. 또한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 공지된 제약 제제 및 제약상 허용되는 담체와 조합하여 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, "조합" 요법의 방법이 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 약물 조합 및/또는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물과, 적어도 하나의 추가의 제약 제제의 조합을 언급하는 데 사용되는 "조합"은, (1) 물리적으로, 화학적으로, 또는 다른 방식으로 조합되거나 혼합되어 단일 물질로서 생성된, 2종 이상의 성분, 즉, 약물/장치, 생물제제/장치, 약물/생물제제, 또는 약물/장치/생물제제로 구성된 생성물; (2) 단일 패키지 내에 또는 유닛으로서 함께 패키징되고, 약물 및 장치 생성물, 장치 및 생물학적 생성물, 또는 생물학적 및 약물 생성물로 구성된 2종 이상의 별도의 생성물; (3) 그의 조사 계획 또는 제안된 표지에 따라 단지 승인된 개별적으로 특정된 약물, 장치, 또는 생물학적 생성물과 사용되도록 의도되는 별도로 패키징된 약물, 장치, 또는 생물학적 생성물 (여기서, 양자 모두 의도된 용도, 지시, 또는 효과를 달성하도록 요구되며, 제안된 생성물의 승인시 승인된 생성물의 표지는, 예를 들어, 의도된 용도, 투여 형태, 강도, 투여 경로, 또는 용량의 유의한 변화를 반영하도록 변화될 필요가 있음); 또는 (4) 그의 제안된 표지에 따라 단지 또 다른 개별적으로 특정된 조사용 약물, 장치, 또는 생물학적 생성물과 사용하기 위한 별도로 패키징된 임의의 조사용 약물, 장치, 또는 생물학적 생성물 (여기서, 양자 모두 의도된 용도, 지시, 또는 효과를 달성하도록 요구됨)을 지칭한다. 조합은 비-제한적으로, 2종 이상의 별도의 약물 성분이 단일 투여 형태로 조합되어 있는 고정-용량 조합 생성물 (FDC); 최종 투여 형태의 2종 이상의 별도의 약물 생성물을 포함하며, 조합 사용을 지지하는 적절한 표지와 함께 패키징된 공동-패키징된 생성물; 및 환자를 1차 치료와 함께 (즉, 이에 대해 부가적으로) 사용되는 제2 약물 생성물 상에서 유지하지만, 상대적 용량은 고정되지 않고, 약물 또는 생물제제가 반드시 동시에 제공되지는 않는 부가적 요법을 포함한다. 부가적 요법 생성물은 공동-패키징될 수 있고, 동반 사용에 대해 표지될 수 있거나 표지되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을, 혈전용해 요법, 예를 들어, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)와 조합하여 투여하여, MI 또는 허혈후 심근 기능장애 후에 심장보호 및 경피적 관상동맥 중재술 동안 허혈 손상으로부터의 보호 등, 예컨대 이로부터 발생되는 합병증으로부터의 보호를 제공한다. PGI2 수용체 작동제를 또한, 예를 들어, 알파-토코페롤 (비타민 E), 에키스타틴 (디스인테그린) 또는, 과응고 상태에서, 헤파린과 조합하여 항혈소판 요법에 사용할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596]; [Mardla et al., Platelets, 2004, 15:319-324]; [Bernabei et al., Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153]; [Gainza et al., J. Nephrol., 2006, 19:648-655] 참조.)
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물은, 본원에 기재된 유해 효과 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제약 제제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 혈전용해 요법을 위한 제제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 혈전용해 요법을 위한 제제는 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 혈전용해 요법을 위한 제제는 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 혈전용해 요법을 위한 제제는 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 조직형 플라스미노겐 활성화제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 조직형 플라스미노겐 활성화제는 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 조직형 플라스미노겐 활성화제는 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 조직형 플라스미노겐 활성화제는 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 항혈소판 요법을 위한 제제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 항혈소판 요법을 위한 제제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 항혈소판 요법을 위한 제제는 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 알파-토코페롤이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 알파-토코페롤은 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 알파-토코페롤은 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 알파-토코페롤은 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 에키스타틴이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 에키스타틴은 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 에키스타틴은 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 에키스타틴은 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 헤파린이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 헤파린은 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 헤파린은 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 헤파린은 부가적 요법을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 제약 제제는 본원에 기재된 유해 효과 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제약 제제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 본원에 기재된 유해 효과 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제약 제제는 고정 용량 조합 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 본원에 기재된 유해 효과 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제약 제제는 공동-패키징된 생성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물 및 본원에 기재된 유해 효과 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제약 제제는 부가적 요법을 위해 제제화된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 적정 패키지 및 약제가 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되도록 지시하는 지시서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 적정 패키지를 제공하는 것을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구 투여에 적합한 정제 또는 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구 투여에 적합한 캡슐로 투여된다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제가 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제물은 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽 형태일 수 있다. 다르게는, 경구 조제물은, 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용유 포함), 보존제 및 착향제 및 착색제가 액체 조제물에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는, 화합물을 적합한 액체 비히클 중에 용해시키고, 용액을 충전 전에 필터 멸균시키고, 적절한 바이알 또는 앰풀을 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 투여 형태의 제조를 위한 관련 기술분야에 널리 공지된 많은 적절한 방법 중 단지 몇몇 예이다. 본원에 언급된 것들 이외에 적합한 제약상-허용되는 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)] 참조).
예방 또는 치료에 사용하기 위해, 화합물이, 대안적 사용에서, 원료 또는 순수 화학약품으로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 화합물 또는 활성 성분이 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 또는 흡입, 취입에 의한 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 것들을 포함한다. 경피 패치는, 최소의 약물 열화 하에 효율적인 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 약물을 제어된 속도로 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 배킹 층, 단일 감압성 접착제 및 이형 라이너를 갖는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그들의 필요에 기초하여 요망되는 효과적인 경피 패치를 제조하기에 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물을, 통상의 애주반트, 담체, 또는 희석제와 함께, 제약 제제 및 그의 단위 투여량 형태 내로 배치할 수 있고, 또한 이러한 형태로 이들로 충전된 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 캡슐로서 (모두 경구용), 직장 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구 (피하 포함)용 멸균 주사가능 용액 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는, 추가의 활성 화합물 또는 원리 하에 또는 이것 없이 통상의 비율로 통상의 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 맞는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여량 단위의 예는, 통상의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 갖는; 결합제, 예컨대 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 갖는; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스를 갖는; 또한 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트를 갖는, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한, 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는, 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 폭넓게 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는, 활성 성분으로서, 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 제공된 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
일부 실시양태는, 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 적어도 하나의 화합물을, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 공지된 제약 제제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는 "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
추가의 실시양태는 하기 실시예에 개시된 실시양태를 포함하며, 이는 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어선 안된다.
실시예 1 - 건강한 대상체에서의 단일 상승 용량 연구
본 연구는, 각각 8명의 대상체 (2명의 대상체는 위약을 수용하고, 6명의 대상체는 화합물 1을 수용하도록 지정됨)의 4개 코호트의 시기 1, 랜덤화된 이중 맹검, 위약-제어 연구였다. 각각의 코호트는 상승 용량 방식으로 맹검 연구 약제의 단일 용량 수준을 수용하도록 지정되었다 (투여는 0.1 mg에서 개시됨).
모든 등록 대상체는 연구 약제 (화합물 1 또는 위약)의 단일 경구 용량을 수용하였다. 피크 혈장 노출 수준, 혈압 변화, 또는 유해 사례 (AE)에 기초한 미리 정해진 안전성 기준을 충족하지 않는 경우 용량 단계상승을 둔화시키거나 정지시켰다. 제2 코호트 (0.2 mg 화합물 1) 동안 대상체가 경험한 강도가 심한 연장된 오심 및 구토의 AE에 기초하여 용량 단계상승을 정지시켰다. 화합물 1의 용량이 각각 0.05 mg 및 0.03인 2개의 보다 낮은 용량 코호트를 첨가하였다.
각각의 코호트에 투여한 후, 하기 안전성 파라미터를 모니터링하였다: 활력 징후, 임상 검사실 시험 (혈장 화학, 혈액학, 및 요검사 포함), 12-리드 ECG, 혈장 화합물 1 농도, 및 AE. 약동학 파라미터를 모니터링하고, 화합물 1에 대해 계산하였다.
유해 사례
이 연구에서 나타난 유해 사례의 요약을 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00001
실시예 2 - 건강한 대상체에서의 다중 상승 용량 연구
본 연구는, 시기 1, 랜덤화된 이중 맹검, 위약-제어, 다중-용량, 용량 적정 연구였다. 6일의 적정 간격을 사용하였고, 여기서 각각의 용량을 적어도 5일 동안 투여하였다. 하나의 목표는, 유해 효과에 대한 용량 적정의 효과를 결정하는 것이었다.
2개의 대상체 코호트, 코호트 1 및 코호트 2 각각에서, 대상체를, 7일의 치료를 포함하는 최종 용량 수준을 제외하고는, 5일의 지속기간 동안 각각의 용량 수준으로 치료하였다.
본원에 개시된 바와 같은, 상이한 용량 단계상승 요법을 평가하기 위해, 프로토콜을 수정하여 추가의 코호트, 코호트 3을 제공하였다.
코호트 1 및 2: 15명의 대상체의 2개 군을 등록하고 랜덤화하여, 제1일에 위약 (코호트 당 5명의 대상체) 또는 0.05 mg 화합물 1의 시작 용량 (코호트 당 10명의 대상체)을 수용하도록 하였다. 1일 1회 (q.d.) 투여를 5일 내내 계속하였다. 용인된 경우, 다음 용량 단계상승 (위약 또는 0.1 mg q.d. 화합물 1)을 제6일에 수행하고, 이 용량을 제10일까지 매일 투여하였다. 후속 용량 단계상승을, 용인된 경우 최대 3개의 추가의 용량 단계상승 (위약 또는 0.2, 0.3, 및 0.4 mg 화합물 1) 동안 제6일째마다 동일한 방식으로 수행하고, 7일의 지속기간 동안 최종 용량을 유지하였다. 용량을 안전성 및 용인성의 평가에 기초하여 감소 ("단계축소")시키거나 또는 증가 ("재-단계상승")시킬 수 있었다.
코호트 3: 25명의 대상체 (5명은 위약 및 20명은 활성제)의 하나의 군을 등록하고 랜덤화하여, 제1일에 위약 또는 1일 2회 0.01 mg 화합물 1의 시작 용량을 수용하도록 하였다. 1일 2회 투여를 5일 내내 계속하였다. 용인된 경우, 다음 용량 단계상승 (위약 또는 화합물 1 0.02 mg 1일 2회)을 제6일에 수행하고, 이 용량을 제10일 내내 1일 투여하였다. 후속 용량 단계상승을, 용인된 경우 최대 4개의 추가의 용량 단계상승 (위약 또는 0.03, 0.04, 0.05, 및 0.07 mg 1일 2회의 화합물 1) 동안 제6일마다 동일한 방식으로 수행하였다. 용량을 안전성 및 용인성의 평가에 기초하여 감소 ("단계축소")시키거나 또는 증가 ("재-단계상승")시킬 수 있었다. 이 코호트에서 시험된 용량은, 각각 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 및 0.14 mg의 총 1일 용량으로, 1일 2회 투여된 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 및 0.07 mg이었다.
화합물 1 캡슐을 0.01 mg (모든 코호트) 및 0.1 mg (단지 코호트 1 및 2) 강도로서 제공하였다.
상기 실시예 1의 단일-상승 용량 연구에서, 0.1 mg의 초기 시작 용량은 용인되었으나, 일부 대상체는 오심, 구토, 두통, 및 악통을 경험하였다. 이 연구에서 0.2 mg의 다음 용량 수준에서 용인불가능한 AE가 경험되었다. 따라서, 본 실시예 2에서 코호트 1 및 2의 시작 용량에서 초기 용량은 0.05 mg이었다.
유해 사례
코호트 1 및 2에서, 3명 (15%)의 대상체는 1일 1회 0.05 mg의 시작 용량을 용인할 수 없었다. 이들 중, 2명의 대상체는 나머지 연구에서 1일 1회 0.03 mg의 최저 용량으로 단계축소되고; 대상체 중 1명은 이어서 나머지 연구에서 0.05 mg으로 재-단계상승될 수 있었다. 1명의 대상체는 연구 제1일에 제외시켰다. 1명의 대상체는 1일 1회 0.2 mg으로 단계상승될 수 있었지만, 이어서 나머지 연구에서 1일 1회 0.03 mg으로 시간에 따라 단계축소되었다. 1명의 대상체는 1일 1회 0.2 mg 용량을 용인하였고, 이 동일한 대상체는 1일 1회 0.4 mg으로 코호트 1 및 2에서 연구 대상체에 대한 최고 용량 투여를 달성하였다. 그러나, 1일 1회 0.4 mg 용량은 용인되지 않았고, 대상체는 나머지 연구를 1일 1회 0.3 mg 용량에서 종료하였다.
코호트 3에서, 모든 대상체는 1일 2회 0.01 mg의 시작 용량 및 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1로의 제1 단계상승을 용인할 수 있었다. 5명의 대상체는 1일 2회 0.03 mg 용량에서 연구를 완료하였다. 2명의 대상체는 연구 완료 내내 1일 2회 0.04 mg 용량 수준으로 단계상승될 수 있었다. 5명의 대상체는 연구 완료 내내 0.05 mg 용량 수준으로 단계상승될 수 있었다. 2명의 대상체는 1일 2회 0.07 mg으로 단계상승될 수 있었고, 이는 코호트 3에서 연구 대상체에게 투여되는 최고 용량 수준이었다. 이 용량은 연구 완료 내내 용인되었다. 1명의 대상체는 유해 사례로 인해 제20일에 치료를 정지하였다.
각각의 코호트에 대해, 대상체가 수용한 화합물 1의 최종 1일 용량은 하기 표 2에 나타낸 바와 같았다:
<표 2>
최종 화합물 1 총 1일 용량 (mg)
Figure pct00002
코호트 1 및 2 또는 코호트 3에서 적어도 3일 동안 대상체가 수용한 최고 용량은 하기 표 3에 나타낸 바와 같았다:
<표 3>
적어도 3일 동안 대상체가 수용한 최고 용량
Figure pct00003
코호트 1 및 2에서 나타난 화합물 1의 용량 감소를 유도하는 유해 사례의 요약을 표 4에 나타내었다.
<표 4>
코호트 1 및 2에서 화합물 1 용량의 감소를 유도하는 유해 사례 ( 대상체의 명수)
Figure pct00004
코호트 3에서 나타난 화합물 1의 용량 감소를 유도하는 유해 사례의 요약을 표 5에 나타내었다.
<표 5>
코호트 3에서 화합물 1 용량의 감소를 유도하는 유해 사례 ( 대상체의 명수)
Figure pct00005
대부분의 대상체는, 치료 군에 관계 없이, 하나 이상의 AE를 경험하였다. 연구에서 보고된 대부분의 AE는 중간 정도의 강도 (88%)로 고려되었다. 화합물 1 군 내에서, 95%의 AE는 중간 정도의 강도로 고려되었고, 90%는 조사자에 의해 아마도 연구 약물과 관련되는 것으로 간주되었다.
실시예 3 - 환자에 대한 화합물 1의 투여
환자에게 0.01 mg의 화합물 1의 초기 용량을 함유하는 캡슐을 1주 동안 1일 2회 투여한다. 이어서, 환자를 보건 의료인에 의해 평가하여 환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정한다. 환자가 0.01 mg 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에게 화합물 1을 추가로 투여하지 않는다. 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 0.02 mg으로 증가시킨다. 환자에게 0.02 mg의 화합물 1의 증가된 용량을 함유하는 캡슐을 1주 동안 1일 2회 투여하고, 환자가 용량을 용인하는지를 결정하기 위해 환자를 다시 평가한다. 환자가 증가된 또는 추가의 용량을 계속해서 용인한다면, 후속 스케쥴에 따라, 용량을 추가로 증가시키며, 사이클을 반복한다.
<표 6>
각각 9주 동안 환자에게 투여된 화합물 1의 양 (mg)
Figure pct00006
투여량이 환자가 그 투여량을 용인하지 않는 데 도달하는 경우, 화합물 1을 환자에게 추가로 투여하지 않는다. 그 환자에 대한 최적화된 용량은 그 환자에 의해 용인된 최고 용량이다. 예로서, 환자에게 제1주에 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1, 제2주에 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1, 제3주에 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1, 및 제4주에 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1을 투여하고, 여기서는 매번 용량이 용인된다. 환자에게 제5주에 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1을 투여하고, 이는 1일 2회 0.06 mg의 용량을 용인하지 않는다. 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1이다.
실시예 4 - 환자에 대한 화합물 1의 투여
본 연구는, 9주까지의 용량 적정 기간을 포함하는, 22주, 랜덤화된 이중 맹검, 위약 제어 연구로서 수행된다. 환자는 2:1의 활성제 대 위약으로 랜덤화된다.
용량 적정 기간의 제1일 연구 전에, 또한 제22주에 우심 카테터삽입 (RHC) 측정을 얻는다. 하기 값을 얻고 기록한다: PAP (수축기, 이완기, 및 평균), HR, 우심방압 (RAP), 폐 모세혈관 쐐기압 (PCWP) 우심실압 (RVP) 및 심박출량 (CO), 폐 혈관 저항 (PVR), 동맥 및 혼합 정맥 산소 포화, FiO2 (적용가능한 경우). 혈압 측정으로부터 전신 혈관 저항 (SVR)을 추정한다.
1차 효능 종점은, a) 치료 22주 후 PVR에서의 베이스라인으로부터의 변화, 및 b) 치료 22주 후 6 MWD에서의 베이스라인으로부터의 변화이다. 효능을 단계적 방식으로 평가한다: 치료 22주의 종료시 PVR에서의 베이스라인으로부터의 변화에 대해 화합물 1 대 위약 결과의 통계적 유의성을 결정한다. PVR에서의 베이스라인으로부터의 변화가 유의한 경우 (p < 0.05, 양측), 6MWD에서의 베이스라인으로부터의 변화를 시험한다.
화합물 1을 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 및 0.10 mg 용량 강도로 경질-젤라틴 캡슐 제제화로서 투여한다.
화합물 1의 시작 용량은 1일 2회 0.01 mg이다. 환자의 용인성에 따라 화합물 1의 용량을 적정한다. 이용가능한 투여 형태는 0.01, 0.02, 0.03, 0.04 mg, 및 0.10 mg을 포함한다.
초기 용량이 용인되는 경우 (1일 2회 0.01 mg), 용량을 하기 방식으로 1주에 1회 증가시킨다: 1일 2회 0.02 mg, 1일 2회 0.03 mg, 1일 2회 0.04 mg, 1일 2회 0.06 mg, 0.08 mg, 1일 2회 0.1 mg, 1일 2회 0.2 mg 및 1일 2회 0.3 mg. 용량을 용인성이 있을 때까지 0.6 mg의 가능한 최대 총 1일 용량 (1일 2회 0.3 mg)까지 단계상승시킬 수 있다.
용량이 용인되지 않는 경우, 연구 약물을 이전 용량 수준으로 감소시킬 수 있다. 1일 2회 0.01 mg의 초기 용량이 용인되지 않는 경우, 투여를 1일 1회 0.01 mg으로 감소시킬 수 있다.
본 실시예에서는, 하기 6분 보행 시험 ("6MWT")에 따라 6MWD를 결정한다:
6MWT를, 미리 셋팅된 시작 라인 및 전환점을 갖는 길이 15 내지 50 미터의 편평한 곧은 긴 통로를 따라 실내에서 수행한다. 1회 초과의 시험이 수행되는 경우, 반복 시험을 하루의 거의 동일한 시간에 수행한다. 시험 전에 랩 카운터를 0으로 셋팅하고 시간을 6분으로 셋팅한다. 대상체에게, 러닝 또는 조깅 없이, 통로에서 앞뒤로 보행함으로써 6분 동안 가능한 한 멀리 보행하도록 지시한다. 대상체에게 보행 동안 말하지 않도록 지시한다. 대상체에게 6MWT에서 1분의 시간 간격으로 남아있는 시간을 알려주고, 따라서 예를 들어 대상체에게 첫 1분 후에 5분이 남아있음을 알려준다. 이어서, 6MWT 완료로부터 15초가 남아있을 때, 대상체에게 곧 보행을 중단하라고 할 것임을 알려준다. (예를 들어) 버저에 의해 지시되는 바와 같이, 6분 마크시, 대상체에게 보행을 중단하라 하고, 대상체가 중단한 지점을 테이프로 마킹한다. 랩의 수를 기록하고, 최종 부분 랩에서 미터 수를 테이프 측정을 사용하여 기록한다. 가장 가까운 미터로 반올림하여 총 보행 거리를 계산하고, 기록한다.
개시된 방법의 다른 용도는, 특히 본 특허 문헌의 검토에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.

Claims (44)

  1. 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 상승-적정을 포함하는 적정 체제를 통해 투여하는 것인, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적정 체제가, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고, 환자가 초기 용량을 용인하면, 용량을 증가시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적정 체제가, 약 1주 동안 상기 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고, 환자가 증가된 용량을 용인하면, 용량을 추가로 증가시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 적정 체제가, 약 1주의 기간 동안 증가된 용량을 처방 및/또는 투여하고, 이어서 용량을 추가로 증가시키는 사이클을 포함하며, 여기서, 최적화된 용량이 투여될 때까지, 환자가 추가로 증가된 용량을 용인하는 한, 사이클을 반복하는 것인 방법.
  5. 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고,
    화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용량을, 환자에 대한 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 9주 이하의 기간에 걸쳐 증가시키는 것
    을 포함하는, 상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법.
  6. 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물로의 치료를 필요로 하는 환자에게, 약 1주 동안 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 초기 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
    환자가 초기 용량을 용인하는지를 결정하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자가 초기 용량을 용인하는 경우, 용량을 제1 증분 값과 동등한 양만큼 증가시키고;
    환자가 초기 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1의 동등량 미만인,
    상기 환자에 대한 최적화된 용량의 결정 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    환자에게, 약 1주 동안 증가된 용량으로, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하고;
    환자가 증가된 용량을 용인하는지를 결정하는 것
    을 추가로 포함하며; 여기서, 환자가 증가된 용량을 용인하는 경우, 용량을 제2 증분 값과 동등한 양만큼 추가로 증가시키고, 여기서 제2 증분 값은 제1 증분 값과 동일하거나 상이하고;
    환자가 증가된 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 증가된 용량과 제1 증분 값 사이의 차와 동등한 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량을 처방 및/또는 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상승-적정을 약 9주의 기간에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을, 최적화된 용량이 투여될 때까지, 매주 간격으로 증가시키는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.04 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.06 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.08 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.2 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.3 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.6 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 경구 투여하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 화합물 1, 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 화합물 1인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 동맥 고혈압 (PAH)이,
    특발성 PAH;
    가족성 PAH;
    경피증, CREST 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근육염, 및 피부근육염으로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환 관련 PAH;
    환자에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관개존증으로부터 선택된 선천성 심장 질환 관련 PAH;
    문맥 고혈압 관련 PAH;
    HIV 감염 관련 PAH;
    약물 또는 독소 섭취 관련 PAH;
    유전성 출혈 모세혈관확장증 관련 PAH;
    비장절제 관련 PAH;
    상당한 정맥 또는 모세혈관 손상 관련 PAH;
    폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 관련 PAH; 및
    환자에서의 폐 모세혈관 혈관종증 (PCH) 관련 PAH
    로부터 선택된 것인 방법.
  26. 복수의 열 및 복수의 행을 포함하는, 수용기의 어레이를 갖는 배킹;
    복수의 고체 투여 형태의 세트
    를 포함하며, 여기서 세트 내의 각각의 고체 투여 형태는 공통 용량의 약제를 갖고, 상이한 세트의 고체 투여 형태와 상이한 용량을 가지며, 각각의 세트는 인접 행 및 인접 열 중 하나의 수용기 내에 배치되고; 고체 투여 형태의 상이한 세트는 상이한 행 내에 배치되고, 각각의 행은 연속적 시간 기간으로서 나타내어지며, 각각의 열은 시간 기간의 상이한 날로서 나타내어지고, 증가된 용량을 갖는 고체 투여 형태의 세트는 연속적 시간 기간으로서 나타내어진 행의 수용기 내에 배치되고; 표시는 공통의 날 및 연속적 시간 기간을 나타내기 위해 열 및 행에 인접하여 배치되는 것인, 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물인 약제의 투여량을 일정 기간에 걸쳐 변화시키는 요법을 따를 수 있게 하기 위한 적정 패키지.
  27. 제26항의 적정 패키지 및 약제가 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되도록 지시하는 지시서를 포함하는 키트.
  28. 폐 동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 제27항의 키트를 제공하는 것을 포함하는, 폐 동맥 고혈압의 치료 방법.
  29. 0.01 mg 내지 0.6 mg의 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1)과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물.
  30. 0.01 mg 내지 0.3 mg의 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1)과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
  33. 환자에게, 1일 2회, 0.01 mg 내지 0.6 mg의 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1)과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법.
  34. 환자에게, 1일 2회, 0.01 mg 내지 0.3 mg의 2-(((1r,4r)-4-(((4-클로로페닐)(페닐)카르바모일옥시)메틸)시클로헥실)메톡시)아세트산 (화합물 1)과 동등한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 양을 포함하는 제약 조성물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물이 정제 형태인 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물이 캡슐 형태인 방법.
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 체제가,
    1) 이전 기간 동안의 용량에 비해 증분 값만큼 더 높은 용량을 약 1주의 기간 동안 처방 및/또는 투여하고,
    2) 환자가 이러한 약 1주의 기간 동안의 보다 높은 용량을 용인하는지를 결정하는
    사이클을 포함하며, 여기서 환자가 보다 높은 용량을 용인하는 한, 단계 1) 및 2)의 사이클을 반복하고, 사이클의 매 반복마다 증분 값은 이전 증분 값과 동일하거나 상이하며;
    환자가 보다 높은 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 보다 높은 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등한 것인 방법.
  38. 제5항에 있어서, 각각 약 1주의 하나 초과의 기간에 걸쳐, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하며, 여기서,
    1) 이전 기간 동안의 용량에 비해 증분 값만큼 더 높은 용량을 약 1주의 기간 동안 처방 및/또는 투여하고,
    2) 환자가 이러한 약 1주의 기간 동안의 보다 높은 용량을 용인하는지를 결정하는
    사이클을 포함하며; 여기서, 환자가 보다 높은 용량을 용인하는 한, 단계 1) 및 2)의 사이클을 반복하고, 사이클의 매 반복마다 증분 값은 이전 증분 값과 동일하거나 상이하며;
    환자가 보다 높은 용량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 최적화된 용량은 보다 높은 용량과 최종 사이클 반복 동안의 증분 값 사이의 차와 동등한 것인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 투여되는 보다 높은 용량이 이전 기간 동안의 1일 2회 투여되는 양보다 더 높은 1일 2회 투여되는 양과 동등하고, 환자가 보다 높은 용량을 용인하는지의 결정이,
    a) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하고;
    b) 환자가 1일 2회 투여되는 보다 높은 양을 용인하지 않는 경우, 환자에게 1일 1회 보다 높은 양을 투여하고;
    c) 환자가 1일 1회 투여되는 보다 높은 양을 용인하는 경우, 환자에게 1일 2회 보다 높은 양을 재-투여하고;
    d) 환자가 1일 2회 재-투여되는 보다 높은 양을 용인하는지를 결정하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상승-적정을 약 9주의 기간에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.01 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.02 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  43. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.03 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
  44. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최적화된 용량이, 1일 2회 0.1 mg의 화합물 1과 동등한 것인 방법.
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