詳細な説明
本明細書において使用されるように、以下の用語および語句は、一般に、それらが使用されている文脈が別の形で示している場合を除き、以下に示すような意味を有するものとする。
化合物1:本明細書で使用される「化合物1」は、その結晶形態を含む2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸を指す。非限定的な例として、化合物1は、WO2009117095(その全体において、参照により本明細書に組み込む)に開示されている結晶形態で存在することができ、これは、PXRDスペクトルでのピークについて以下の°2θ値:8.9、10.8、11.9、15.2、16.4、16.8、18.9、20.3、207および21.5の1つまたは複数によって特徴付けられる。報告されているピークは約±0.2°2θで変動し得る。
投与すること(administering):本明細書で使用される「投与すること」は、化合物または他の治療法(therapy)、療法(remedy)もしくは治療(treatment)を提供することを意味する。例えば、医療従事者(health care practitioner)は、化合物をサンプルの形態で患者に直接的に提供することができる、または、その化合物についての口頭または書面での処方を提供することによって、化合物を患者に間接的に提供することができる。また、例えば、患者は、医療従事者が関わることなく、彼ら自身で化合物を得ることもできる。化合物の投与は、その化合物を実際に内服する患者を関与させてもさせなくてもよい。患者が化合物を内服した場合、体はその化合物によってある意味で変換される。
処方すること(prescribing):本明細書で使用される「処方すること」は、薬物または他の治療法、療法もしくは治療の使用を指図、許可または推奨することを意味する。いくつかの実施形態では、医療従事者は、患者への化合物、投薬レジメンまたは他の治療の使用を、口頭で助言、推奨または許可することができる。この場合、医療従事者は、化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋を提供してもしなくてもよい。さらに、医療従事者は、推奨される化合物または治療を提供してもしなくてもよい。例えば、医療従事者は、患者にその化合物を提供することなく、それをどこで得るべきかを助言することができる。いくつかの実施形態では、医療従事者は、化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋を患者に提供することができる。例えば、医療従事者は、書面かまたは口頭で処方箋を患者に与えることができる。処方箋は紙上か、またはコンピューターファイルなどの電子媒体上、例えばハンドヘルドコンピューター機器上に書くことができる。例えば、医療従事者は、一枚の紙または電子媒体を化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋で変換することができる。さらに、処方箋は、薬局または調剤薬局へ電話連絡する(口頭)か、またはファックス送信する(書面)することができる。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルを、患者に与えることができる。本明細書で使用されるように、化合物のサンプルを与えることは、その化合物のための潜在的な処方箋を構成する。世界中で、様々な医療システムが、化合物または治療を処方および/または投与する様々な方法を使用しており、これらの方法は、本開示によって包含される。
処方箋は、例えば、患者の名前および/または誕生日などの身元が分かる情報を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、医薬品の名称、医薬品強度(medication strength)、用量、投与の頻度、投与経路、投薬(dispense)される回数または量、リフィルの数、医師名、医師の署名を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、DEA番号または状態番号を含むことができる。
医療従事者は、例えば医師、看護師、ナースプラクティショナー、または体重管理のための化合物(薬物)を処方または投与できる他の関連する医療専門家を含むことができる。さらに、医療従事者は、例えば保険会社を含む、化合物または薬物を患者に推奨、処方、投与するか、または患者がそれを施されるのを防止することができるすべての人を含むことができる。
防止する(prevent)、防止すること(preventing)または防止(prevention):本明細書で使用される、肥満の防止などの「防止する」、「防止すること」または「防止」という用語は、特定の障害に随伴する1つもしくは複数の症状の発生または発症の防止を意味するが、障害の完全な防止を必ずしも意味するものではない。例えば、「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、最終的に疾患または状態の少なくとも1つの症状を示す可能性があるが、まだそうなっていない患者への、予防的または防止的ベースでの治療法の実施を指す。そうした患者は、後続するその疾患の発生と相関することが公知である危険因子に基づいて同定することができる。あるいは、危険因子の事前の同定なしで、予防的手段として、防止治療法を実施することができる。少なくとも1つの症状の発症を遅延させることも、防止または予防とみなすことができる。
治療する(treat)、治療すること(treating)または治療(treatment):本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または状態の少なくとも1つの症状をすでに示しているか、または疾患または状態の少なくとも1つの症状をそれまでに示したことがある患者への治療法の実施を指す。例えば、「治療すること」は、疾患または状態の症状を軽減、排除または改善すること、追加的な症状を防止すること、症状の根底にある代謝の原因を改善すること、疾患または状態を抑制すること、例えば、疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退縮をもたらすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、あるいは疾患または状態の症状を停止させることを含むことができる。例えば、障害に関連した「治療すること」という用語は、特定の障害に随伴する1つまたは複数の症状の重症度の低減を意味する。したがって、障害を治療することは、障害に随伴するすべての症状の重症度の低減を必ずしも意味するものではなく、また、障害に随伴する1つまたは複数の症状の重症度の完全な低減を必ずしも意味するものでもない。
忍容する(tolerate):本明細書で使用されるように、用量の患者への投与が、許容されない有害事象または許容されない有害事象の組合せをもたらさない場合、その患者は、化合物のその用量を「忍容する」と言える。当業者は、忍容性が主観的尺度であり、ある患者に対して忍容性を示す可能性があるものが、異なる患者に対して忍容性を示さない可能性があることを理解する。例えば、ある患者は頭痛を忍容することができない可能性があり、一方で、第2の患者は頭痛に忍容性を示すことが分かっても、嘔吐を忍容することができず、一方で、第3の患者について、頭痛だけかまたは嘔吐だけのいずれかには忍容性を示すが、その患者は、それぞれの重症度が単独で経験する場合より低くても、頭痛と嘔吐の組合せを忍容することができないことがある。
有害事象(adverse event):本明細書で使用される「有害事象」は、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での治療に随伴する有害な医学的事態である。一実施形態では、有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐および顎痛から選択される。一実施形態では、有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐、顎痛、潮紅、異常な脈拍数、異常なQT間隔、座位収縮期血圧>160mmHg、座位拡張期血圧>100mmHg、収縮期血圧<90mmHgまたは上記の2以上の(one more)組合せから選択される。一実施形態では、有害事象は、腹痛、鼻血、筋肉痛、温感、動悸、浮動性めまい、そう痒、下痢、胸部圧迫感、関節痛、チクチクまたはピリピリする皮膚感覚および血圧の低下から選択される。一実施形態では、有害事象は、胸痛、胸部不快感および紅斑から選択される。
最適用量(optimized dose):本明細書で使用される「最適用量」は、特定の患者の必要性に対して最適化された治療用量を指し、これは、求められている患者における生物学的または医薬品的応答を誘発し、任意選択でその患者の医療従事者と相談して、患者による判断としてその患者によって忍容され得る、化合物1の最高用量、または化合物1の最高用量に等しい薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の用量である。最適用量中の化合物1の量は、患者間で変動し得る。さらに、化合物1の量は、所与の患者について、時間によって変動し得る。
漸次増加(up−titration):本明細書で使用される、化合物の「漸次増加」は、患者がその増大した量を忍容しなくなるまで、化合物の量を増大させることを指す。漸次増加は、同じであっても異なっていてもよい1つまたは複数の用量増分で達成することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、0.01mgの化合物1に等しい量で、約1週間にわたって1日に2回、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与し、続いて、最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような漸次増加で、処方および/または投与するステップを含む。次いで、1日2回での最適用量の投与を、必要である限り続行することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、0.01mgの化合物1に等しい量で約1週間にわたって1日1回、続いて0.01mgの化合物1に等しい量で約1週間にわたって1日2回に漸次増加、続いて最適用量が投与されるまで本明細書で開示されるような漸次増加で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与するステップを含む。次いで、1日2回での最適用量の投与を、必要である限り続行することができる。
化合物1を参照する際に「薬学的に許容される塩(複数)、溶媒和物(複数)および水和物(複数)」という語句、または「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」という語句を使用する場合、それは、化合物1の薬学的に許容される溶媒和物(複数)および/または水和物(複数)、化合物1の薬学的に許容される塩(複数)ならびに化合物1の薬学的に許容される塩(複数)の薬学的に許容される溶媒和物(複数)および/または水和物(複数)を包含することを理解されたい。塩(複数)である化合物1を参照する際に「薬学的に許容される溶媒和物(複数)および水和物(複数)」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句を使用する場合、それは、そうした塩(複数)の薬学的に許容される溶媒和物(複数)および/または水和物(複数)も包含することも理解されたい。
本明細書で説明される剤形は、活性成分として、化合物1もしくは薬学的に許容される塩か、またはその溶媒和物または水和物を含むことができることは当業者に明らかでる。さらに、化合物1の種々の水和物および溶媒和物およびそれらの塩は、医薬組成物の製造における中間体として用途が見出される。本明細書で挙げたものの他に、適切な水和物および溶媒和物を作製し同定するための典型的な手順は当業者に周知であり;例えば、Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G.Britain編、95巻、Marcel Dekker,Inc.、New York、1999年におけるK.J.Guillory、「Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids」の202〜209頁を参照されたい。したがって、本開示の1つの態様は、例えば、熱重量分析法(TGA)、TGA−質量分析法、TGA−赤外線分光法、粉末X線回折法(XRPD)、カールフィッシャー滴定法、高分解能X線回折法などの当業界で公知の方法によって単離し、特性評価することができる、化合物1の水和物および溶媒和物および/またはその薬学的に許容される塩を処方および/または投与する方法に関する。慣行的なベースで溶媒和物および水和物を同定するための迅速で効率的なサービスを提供するいくつかの事業体(commercial entity)がある。これらのサービスを提供する企業の例には、Wilmington PharmaTech(Wilmington、DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)およびAptuit(Greenwich、CT)が含まれる。
本開示は本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物において生じる原子のすべての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子のものが含まれる。本発明の1つの態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられている本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物中の1個または複数の原子のあらゆる組合せを含む。1つのそうした例は、1つの本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物中に見られる1Hまたは12Cなどの、自然界に最も豊富にある同位体である原子の、2Hもしくは3H(1Hを置き換える)または11C、13Cもしくは14C(12Cを置き換える)などの、自然界に最も豊富にある同位体ではない異なる原子での置き換えである。そうした置き換えが行われている塩は、一般に、同位体で標識されていると称される。本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物の同位体での標識化は、当業者に公知に様々な異なる合成方法のいずれか1つを用いて遂行することができ、それらは、そうした同位体での標識化を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解することで、容易に確認される。一般的な例として、これらに限定されないが、水素の同位体には、2H(重水素)および3H(三重水素)が含まれる。炭素の同位体には、11C、13Cおよび14Cが含まれる。窒素の同位体には、13Nおよび15Nが含まれる。酸素の同位体には、15O、17Oおよび18Cが含まれる。フッ素の同位体には、18Fが含まれる。硫黄の同位体には、35Sが含まれる。塩素の同位体には、36Clが含まれる。臭素の同位体には、75Br、76Br、77Brおよび82Brが含まれる。ヨウ素の同位体には、123I、124I、125Iおよび131Iが含まれる。本発明の別の態様は、本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物の1つまたは複数を含む、合成、予備製剤化などの間に調製されるものなどの組成物、および、本明細書で説明される障害の1つまたは複数の治療のため、哺乳動物における使用の目的で調製されるものなどの医薬組成物を含み、ここで、その組成物における同位体の天然由来の分布は乱されることになる。本発明の別の態様は、本明細書で説明されるような化合物、塩、溶媒和物および水和物を含む組成物および医薬組成物を含み、その塩は、1つまたは複数の位置において、自然界に最も豊富にある同位体以外の同位体で富化されている。そうした同位体の乱れまたは富化を測定するために、質量分析法などの方法を容易に利用でき、放射性同位体である同位体については、HPLCまたはGCの関連で使用される放射線検出器(radio−detector)などの追加的な方法を利用することができる。
本明細書で使用される「〜超(greater than)」という用語は、記号>と互換的に使用され、未満(less than)という用語は記号<と互換的に使用される。同様に、未満またはそれに等しい(less than or equal to)という用語は記号≦と互換的である。
本明細書で開示される方法において整数が使用されている場合、「約(about)」という用語をその整数の前に挿入することができる。
本明細書を通して、文脈による別段の要求のない限り、「含む(comprise)」という単語または「含む(comprises)」または「含むこと(comprising)」などの変形体は、記述されているステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群を含むことを意味するが、他の任意のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の排除を意味するものではないことを理解されよう。
本明細書を通して、別段の具体的な記述のない限り、または文脈による別段の要求のない限り、単一のステップ、組成物(composition of matter)、ステップの群または組成物の群への参照は、それらのステップ、組成物、ステップの群または組成物の群の1つおよび複数(すなわち、1つまたは複数)を包含するととるべきである。
本明細書で説明される各実施形態は、別段の具体的な記述のない限り、ありとあらゆる他の実施形態に、変更すべきところは変更して適用されるものとする。
当業者は、本明細書で説明される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変形体および改変体を受け入れる余地があることを理解する。本発明は、そうしたすべての変形体および改変体を含むことを理解されたい。本発明は、別段の具体的な記述のない限り、本明細書において個別的にまたは集合的に参照されるまたは示されるすべてのステップ、特徴、組成物および化合物、ならびに前記ステップまたは特徴の任意の2つまたはそれ超のあらゆる組合せも含む。
本発明は、例示のためだけを目的とした、本明細書で説明される特定の実施形態による範囲に限定されないものとする。機能的に均等な生成物、組成物および方法は、明らかに、本明細書で説明されるような本発明の範囲内である。
明確にするために、別の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において、組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の種々の特徴は、別個に、または適切な任意のサブコンビネーション(subcombination)で提供することもできる。例えば、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与することを表す方法は;一方が、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方することを表し、他方が、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを表す2つの方法に分けることができる。さらに、例えば、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方することを表す方法と、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを表す本発明の別の方法を、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与することを表す単一の方法にまとめることができる。
肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップを含み、
その化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、最適用量が投与されるまで、約9週間以下の期間にわたる、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む用量設定スキームによって投与する、方法を提供する。
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のために最適用量を決定する方法であって、
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および/または投与するステップと、
患者のための最適用量が投与されるまで、約9週間以下の期間にわたって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を増大させるステップとを含む、方法も提供する。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって:
0.01mgの化合物1に等しい初回用量で、約1週間にわたって1日1回、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、その患者に処方および/または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい用量に増大させ;
患者がその初回用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量が、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい用量より少ない量である、方法も提供する。
いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は:
患者が1日2回、0.01mgの化合物1に等しい用量を忍容するかどうかを決定するステップをさらに含み、
患者がその1日2回、0.01mgの化合物1に等しい用量を忍容する場合、その用量を、第1の増分値に等しい量だけ増大させ;
患者がその1日2回、0.01mgの化合物1に等しい用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい用量より少ない量である。
いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は:
約1週間増大した用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、その患者に処方および/または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第2の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第2の増分値は第1の増分値と同じかまたは異なっており;
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第1の増分値との間の差に等しい。
最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって:
0.01mgの化合物1に等しい初回用量で、約1週間にわたって1日2回、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、第1の増分値に等しい量だけ増大させ;
患者がその初回用量を忍容しない場合、患者のための最適用量が、1日2回の0.01mgの化合物1に等しい量より低い、方法も提供する。
いくつかの実施形態では、患者のための最適用量を決定する方法は:
約1週間増大した用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第2の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第2の増分値は第1の増分値と同じかまたは異なっており;
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第1の増分値との間の差に等しい。
最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって:
約1週間の期間にわたって増大した用量を処方および/または投与するステップ;
増分値に等しい量だけ用量をさらに増大させるステップ;
および
患者がそのさらに増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
患者がそのさらに増大した用量を忍容する限り、このサイクルを繰り返し、各サイクル反復での増分値は同じかまたは異なっており;
患者がそのさらに増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、そのさらに増大した用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、方法も提供する。
いくつかの実施形態では、本方法は、最適用量の化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および/または投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、漸次増加を、約9週間の期間にわたって実施する。
いくつかの実施形態では、患者に投与される化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を、最適用量が投与されるまで、ほぼ等しい時間期間の間隔で増大させる。いくつかの実施形態では、その量を約1週間の間隔で増大させる。
いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、0.01mgの化合物1に等しい初回用量で、約1週間にわたって1日2回、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与し、その患者が初回用量を忍容するという前提で、用量を増大させることを含む。
いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、約1週間増大した用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与し、その患者が増大した用量を忍容するという前提で、用量をさらに増大させることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、約1週間の期間にわたって増大した用量を処方および/または投与すること、次いで用量をさらに増大させることのサイクルを含み、患者がそのさらに増大した用量を忍容する限り、最適用量が投与されるまで、このサイクルを繰り返す。
用量設定スキームが、本明細書で開示されるような増大した用量を処方および/または投与することのサイクルを含むいくつかの実施形態では、このサイクルは1回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは2回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは3回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは4回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは5回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは6回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは7回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは8回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは9回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは繰り返されない。
用量設定スキームによる投与を含む肺動脈性肺高血圧症を治療する方法のいくつかの実施形態では、用量設定スキームは、
1)その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を、約1週間の期間にわたって処方および/または投与すること、および
2)その患者が、そうした約1週間の期間についてのより高い用量を忍容するかどうかを決定すること;
のサイクルを含み、
患者がそのより高い用量を忍容する限り、ステップ1)および2)のサイクルは繰り返され、サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており;
患者がそのより高い用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、そのより高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい。
最適用量の決定を必要とする患者ための最適用量を決定する方法のいくつかの実施形態では、本方法は、それぞれ約1週間の1つ超の期間にわたって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップを含み、本方法は
1)約1週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および/または投与するステップ、ならびに
2)そうした約1週間の期間、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ;
のサイクルを含み、
患者がそのより高い用量を忍容する限り、ステップ1)および2)のサイクルは繰り返され、サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており;
患者がそのより高い用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、そのより高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい。
1)約1週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および/または投与すること、ならびに
2)そうした約1週間の期間、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを判定すること
のサイクルのいくつかの実施形態では、投与されるそのより高い用量は、その前の期間1日2回投与された量より高い、1日2回投与される量に等しく、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを決定することは:
a)患者が、1日2回投与されるそのより高い量を忍容するかどうかを決定すること;
b)患者が、1日2回投与されるそのより高い量を忍容しない場合、そのより高い量を患者に1日1回投与すること;
c)患者が、1日1回投与されるそのより高い量を忍容する場合、そのより高い量を患者に1日2回再投与すること;および
d)患者が、1日2回再投与されたそのより高い量を忍容するかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、患者がより高い用量を忍容するかどうかを決定することは:a)患者が、1日2回投与されるそのより高い量を忍容するかどうかを決定すること;
b)患者が、1日2回投与されるそのより高い量を忍容しない場合、そのより高い量を患者に1日1回投与すること;
c)患者が、1日1回投与されるそのより高い量を忍容する場合、そのより高い量を患者に1日2回再投与すること;および
d)患者が、1日2回再投与されたそのより高い量を忍容するかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、患者は初回用量を忍容せず、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい量より少ない。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回より少ない頻度で投与される0.01mgの化合物1に等しい量である。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日1回、0.01mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.01mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.02mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.03mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.04mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.06mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.08mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.1mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.2mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.3mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.6mgの化合物1と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口で投与される。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、化合物1である。
いくつかの実施形態では、ここで、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.02mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.03mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.06mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.08mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.1mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.2mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.3mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ここで、0.6mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、0.01mg〜0.6mgの化合物1、例えば0.01mg〜0.3mgの化合物1、例えば0.01mg〜0.2mgの化合物1、例えば0.01mg〜0.1mgの化合物1、例えば0.02mg〜0.08mgの化合物1、例えば0.03mg〜0.06mgの化合物1、例えば0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、カプセル剤または錠剤の形態である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、カプセル剤の形態である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、錠剤の形態である。
肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、多因子性の病態(multifactorial pathobiology)を有している。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、PAHにおける肺血管抵抗の増大の一因となる(Humbertら、J. Am. Coll. Cardiol.、2004年、43巻:13S〜24S頁)。
本明細書で開示される化合物は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)およびその症状の治療に有用である。PAHは、肺動脈性肺高血圧症の2003年世界保健機関(WHO)臨床的分類(2003 World Health Organization (WHO)
clinical classification of pulmonary arterial hypertension)に記載されている以下の形態の肺動脈性肺高血圧症:特発性PAH(IPAH);家族性PAH(FPAH);他の状態に随伴するPAH(APAH)、例えば、膠原病性脈管疾患に随伴するPAH、先天性左右シャント(congenital systemic−to−pulmonary shunt)に随伴するPAH、門脈圧亢進症に随伴するPAH、HIV感染症に随伴するPAH、薬物もしくは毒素に随伴するPAH、またはその他に随伴するPAH;および静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである。
特発性PAHは、未確定の原因のPAHを指す。
家族性PAHは、それについて遺伝的継承が疑われるまたは記述されているPAHを指す。
膠原病性脈管疾患に随伴するPAHは、強皮症に随伴するPAH、CREST(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症(sclerodactyl)および毛細血管拡張症)症候群に随伴するPAH、全身性エリテマトーデス(SLE)に随伴するPAH、関節リウマチに随伴するPAH、高安動脈炎に随伴するPAH、多発性筋炎に随伴するPAH、および皮膚筋炎に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである。
先天性左右シャントに随伴するPAHは、心房中隔欠損症(atrial septic defect)(ASD)に随伴するPAH、心室中隔欠損症(ventricular septic defect)(VSD)に随伴するPAHおよび動脈管開存症に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである。
薬物または毒素に随伴するPAHは、アミノレックスの摂取に随伴するPAH、フェンフルラミン化合物の摂取に随伴するPAH(例えば、フェンフルラミンの摂取に随伴するPAHまたはデクスフェンフルラミンの摂取に随伴するPAH)、特定の有毒油の摂取に随伴するPAH(例えば、菜種油の摂取に随伴するPAH)、ピロリジジンアルカロイドの摂取に随伴するPAH(例えば、ブッシュティーの摂取に随伴するPAH)、およびモノクロタリンの摂取に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである。
その他に随伴するPAHは、甲状腺障害に随伴するPAH、糖原病に随伴するPAH、ゴーシェ病に随伴するPAH、遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH、異常ヘモグロビン症に随伴するPAH、骨髄増殖性障害に随伴するPAH、および脾摘出に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである。
静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHは、肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHおよび肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHを包含するものと理解すべきである(例えば、Simonneauら、J.Am.Coll.Cardiol.、2004年、43巻:5S〜12S頁;McGoonら、Chest、2004年、126巻:14S〜34S頁;Rabinovitch、Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.、2007年、2巻:369〜399頁;McLaughlinら、Circulation、2006年、114巻:1417〜1431頁;Straussら、Clin.Chest.Med.、2007年、28巻:127〜142頁;Taichmanら、Clin.Chest.Med.、2007年、28巻:1〜22頁を参照されたい)。
強皮症でのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Badeschら(Badeschら、Ann.Intern.Med.、2000年、132巻:425〜434頁)によって示されている。膠原病性脈管疾患、混合性結合組織病(MCTD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群およびCREST症候群でのPAHの随伴性についての証拠ならびにPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Humbertら(Eur.Respir.J.、1999年、13巻:1351〜1356頁)によって示されている。CREST症候群でのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Miwaら(Int.Heart J.、2007年、48巻:417〜422頁)によって示されている。SLEでのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Robbinsら(Chest、2000年、117巻:14〜18頁)によって示されている。HIV感染症でのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益性は、Aguilarら(Am.J.Respir.Crit.Care Med.、2000年、162巻:1846〜1850頁)によって示されている。先天性心臓欠陥(ASD、VSDおよび動脈管開存症を含む)でのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Rosenzweigら(Circulation、1999年、99巻:1858〜1865頁)によって示されている。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、食欲抑制因子でのPAHの随伴性についての証拠は、Archerら(Am.J.Respir.Crit.Care Med.、1998年、158巻:1061〜1067頁)によって示されている。遺伝性出血性末梢血管拡張症でのPAHの随伴性についての証拠は、McGoonら(Chest、2004年、126巻:14〜34頁)によって示されている。脾摘出でのPAHの随伴性についての証拠は、Hoeperら(Ann.Intern.Med.、1999年、130巻:506〜509頁)によって示されている。門脈圧亢進症でのPAHの随伴性についての証拠およびPAHに対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果は、Hoeperら(Eur.Respir.J.、2005年、25巻:502〜508頁)によって示されている。
PAHの症状には、呼吸困難、アンギナ、失神および浮腫が含まれる(McLaughlinら、Circulation、2006年、114巻:1417〜1431頁)。本明細書で開示される化合物は、PAHの症状の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、肺動脈性肺高血圧症(PAH)は:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;患者における、門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択される。
PAHの治療を必要とする患者におけるPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。PAHの治療を必要とする患者におけるPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
特発性PAHの治療を必要とする患者における特発性PAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。特発性PAHの治療を必要とする患者における特発性PAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
家族性PAHの治療を必要とする患者における家族性PAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。家族性PAHの治療を必要とする患者における家族性PAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
先天性心疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。先天性心疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療を必要とする患者における心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療を必要とする患者における門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療を必要とする患者における門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
HIV感染症に随伴するPAHの治療を必要とする患者におけるHIV感染症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。HIV感染症に随伴するPAHの治療を必要とする患者におけるHIV感染症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療を必要とする患者における薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療を必要とする患者における薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療を必要とする患者における遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療を必要とする患者における遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
脾摘出に随伴するPAHの治療を必要とする患者における脾摘出に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。脾摘出に随伴するPAHの治療を必要とする患者における脾摘出に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療を必要とする患者における静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療を必要とする患者における静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療を必要とする患者における肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療を必要とする患者における肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療を必要とする患者における肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法も提供する。肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療を必要とする患者における肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療のための方法であって、化合物1を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.02mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.03mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.04mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.06mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.08mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.1mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.2mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.3mgの化合物1に等しい。
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および/または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.6mgの化合物1に等しい。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.02mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.03mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.06mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.08mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.1mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.2mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.3mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.6mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.01mg〜0.6mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.3mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.2mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.1mgの化合物1、例えば1日2回、0.02mg〜0.08mgの化合物1、例えば1日2回、0.03mg〜00.6mgの化合物1、例えば1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
PAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.02mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.03mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.06mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.08mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.1mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.2mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.3mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法であって、1日2回、0.6mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法を提供する。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。
1日1回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.02mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.03mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.06mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.08mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.1mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.2mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.3mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.6mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.01mg〜0.6mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.3mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.2mgの化合物1、例えば1日2回、0.01mg〜0.1mgの化合物1、例えば1日2回、0.02mg〜0.08mgの化合物1、例えば1日2回、0.03mg〜0.06mgの化合物1、例えば1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および/または投与することを含む、PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
PAHの治療のための方法いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。
1日1回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.01mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.02mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.03mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.04mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.06mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.08mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.1mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.2mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.3mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
1日2回、0.6mgの化合物1に等しい化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与することを含む:特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択される、PAHの治療のための医薬の製造における本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の6MWDに対して、6MWDにおいて少なくとも約40メートルの差を生み出すのに有効である。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の6MWDに対して、6MWDにおいて少なくとも約45メートルの差を生み出すのに有効である。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;門脈圧亢進症に随伴するPAH;HIV感染症に随伴するPAH;薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;脾摘出に随伴するPAH;静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAH;肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHから選択されるPAHの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の6MWDに対して、6MWDにおいて少なくとも約50メートルの差を生み出すのに有効である。
本明細書で使用される「6MWD」は、「6分間歩行距離」、すなわち、その患者が6分間歩くことによって進む距離を指す。いくつかの実施形態では、6MWDは、患者が、室内表面に沿って6分間歩くことによって進む距離である。いくつかの実施形態では、6MWDは、患者が、長さ約15〜約50メートルの平坦な室内表面に沿って6分間歩き、患者がその表面の予め設定された折り返し点に達するたびに向きを変えることによって進む距離である。
いくつかの実施形態では、6MWDは、https://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/sixminute.pdfでも入手することができる、Am.J.Respir.Crit.Care Med.166巻、111〜117頁、2002年;DOI:10.1164/rccm.166/1/111に開示されている6分間歩行試験(「6MWT」)のための米国胸部学会指針(American Thoracic Society guidelines for the Six−minute Walk Test ("6MWT"))(その全体において、参照により本明細書に組み込む)にしたがって決定される。
6MWDのいくつかの実施形態では、その付近で使用されるかまたはその付近に存在し得る装置は、O2飽和度測定器(equipment)および前額部プローブ;カウントダウンタイマーまたはストップウオッチ;機械的ラップカウンター;折り返し点にマークを付ける2つの小さな円錐標識(cone);歩行コースに沿って移動させることができる椅子;作業シート;酸素供給源;電話;および自動電子除細動器を備えることができる。被験体は、着心地のいい服と歩行用の適切な靴を着用し;杖または歩行器などの試験の間の任意の歩行補助道具を使用し;6MWTの開始の前に、化合物1を摂取することを含む任意の医学的レジメンを続行し;早朝または昼過ぎの6MWTの前に軽い食事を摂り;試験を開始するまでの2時間以内に激しい運動を避けることによって、6MWTに備えることができる。試験の前に、被験体は、出発地点の付近に置かれた椅子に、少なくとも10分間座って休息をとることができる。記録され得る情報には、以下の:出発位置、廊下の長さ、その被験体の歩行方向、試験時間および被験体の全般的状態の1つまたは複数が含まれる。
6MWTは、以下の:(1)胸痛、(2)忍容できない呼吸困難、(3)下肢痙攣、(4)よろめき、(5)発汗および(6)青ざめるかまたは青白い見かけを含む理由により、直ちに停止することができる。酸素補給を必要とする被験体は、O2飽和度の測定の前少なくとも15分間および6MWTの終わりまで、安定した酸素用量を吸入しなければならない。6MWTについての絶対的禁忌には、以下の:前月の間での不安定なアンギナ、および前月の間での心筋梗塞症が含まれる。相対的禁忌には、120超の安静時HR、180mmHg超のsBP、および100mmHg超のdBPが含まれる。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
特発性PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。特発性PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
家族性PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。家族性PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
HIV感染症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。HIV感染症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
脾摘出に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。脾摘出に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含む使用も提供する。肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1を投与することを含む使用も提供する。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日1回、0.01mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.02mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.03mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.04mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.06mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.08mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.1mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.2mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.3mgの化合物1に等しい。
PAHの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与することを含み、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、1日2回、0.6mgの化合物1に等しい。
PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
特発性PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。特発性PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
家族性PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。家族性PAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
先天性心疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。先天性心疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。門脈圧亢進症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
HIV感染症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。HIV感染症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
脾摘出に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。脾摘出に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および/または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAHの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物1を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を約13週間処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を約13週間処方または投与して、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約40メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を約13週間処方または投与して、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約45メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を約13週間処方または投与して、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約50メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約40メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約45メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に1日2回、最適用量を、初回用量の投与の前の6MWDに対して、患者によって6MWDにおいて少なくとも約50メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップと、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、最適用量が投与されるまで、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップとを含み、その用量設定スキームが、最適用量が投与されるまで、約9週間以下の期間にわたる、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む、方法を提供する。
ある時間の期間にわたって医薬品の投薬量を変更するレジメンの遵守を可能にするための用量設定パッケージであって、その医薬品が化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、そのパッケージが:
レシーバーのアレイを有するバッキングであって、前記アレイが複数の列と複数の行を含むバッキング;
複数組の固体剤形であって、1つの組の中の各固体剤形が、共通用量の医薬品、および異なる組の固体剤形と異なる用量を有し、各組が、隣接する行および隣接する列のうちの1つのレシーバー中に配置されており;異なる組の固体剤形が異なる行中に配置されており、各行が連続した時間期間として示されており、各列が、その時間期間の異なる日として示されており、増大した用量を有する複数組の固体剤形が、連続した時間期間として示されている行のレシーバー中に配置されている複数組の固体剤形;ならびに
共通日数および連続した時間期間を表示するための列および行に隣接して配置されているしるしを含む、用量設定パッケージも提供する。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.01mgの複数用量が第1の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.02mgの複数用量が第2の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.03mgの複数用量が第3の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.04mgの複数用量が第4の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.06mgの複数用量が第5の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.08mgの複数用量が第6の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.1mgの複数用量が第7の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.2mgの複数用量が第8の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.3mgの複数用量が第9の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.6mgの複数用量が第10の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.01mgの複数用量が第1の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.01mgの複数用量が第2の行のレシーバー中に配置されており、その第2の行のレシーバー中に配置されている用量の数は、第2の行のレシーバー中に配置されている用量の数の2倍である。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.02mgの複数用量が第3の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.03mgの複数用量が第4の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.04mgの複数用量が第5の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.06mgの複数用量が第6の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.08mgの複数用量が第7の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.1mgの複数用量が第8の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.2mgの複数用量が第9の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.3mgの複数用量が第10の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ0.6mgの複数用量が第11の行のレシーバー中に配置される。
用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、各時間期間は約1週間である。
少なくとも1つの公知の医薬薬剤と組み合わせて化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与するステップを含む、「組合せ(combination)」治療の方法も提供する。本明細書で説明されるような少なくとも1つの公知の医薬薬剤および薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および/または投与するステップを含む、「組合せ」治療の方法も提供する。本明細書で使用されるように、薬物の組合せおよび/または、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の、少なくとも1つの追加的医薬薬剤との組合せに関連して使用されるような「組合せ」は、(1)物理的、化学的にまたは別の方法で組み合わされるかまたは混合され、単一体として生産される、2つまたはそれ超の成分を含む製品、すなわち薬物/デバイス、生物製剤(biologic)/デバイス、薬物/生物製剤または薬物/デバイス/生物製剤;(2)単一のパッケージで、または単位として一緒にパッケージされ、薬物およびデバイス製品、デバイスおよび生物学的製品または生物学的でかつ薬物の製品からなる、2つまたはそれ超の別個の製品;(3)その試験研究計画または提起されたラベリングにしたがって、承認され、個別に指定された薬物、デバイスまたは生物学的製品でのみ使用することを目的とする薬物、デバイスまたは生物学的製品であって、両方が、目的とする使用、適応(indication)または効果を達成するのに必要であり、提起された製品が承認されると、例えば、目的とする使用、剤形、強度、投与経路の変化、または用量の大幅な変更を反映するために、承認された製品のラベリングを変えることが必要となる、別個にパッケージされた薬物、デバイスまたは生物学的製品;あるいは、(4)その提起されたラベリングにしたがった、別の個別に指定された試験研究中の薬物、デバイスまたは生物学的製品でのみ使用するための薬物、デバイスまたは生物学的製品であって、両方が、目的とする使用、適応または効果を達成するのに必要である、別個にパッケージされた任意の試験研究中の薬物、デバイスまたは生物学的製品を指す。組合せには、これらに限定されないが、その中で2つまたはそれ超の別個の薬物成分が組み合わされて単一の剤形となっている固定用量組合せ製品(FDC);組合せ使用を支援するための適切なラベリングと一緒にパッケージされたそれらの最終的な剤形で2つまたはそれ超の別個の薬物製品を含む同時パッケージされた製品;患者は、一次治療と一緒に(すなわち、それに付加して)使用される第2の薬物製品で維持されるが、その相対用量は固定されず、薬物または生物製剤が、必ずしも同時に与えられるわけではない、付加的治療法が含まれる。付加的治療製品は、同時パッケージされていてよく、併用のためのラベルが付けられていても付けられていなくてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、それからもたらされる合併症を含む、MIもしくは虚血後心筋機能障害の後の心臓保護、または経皮冠動脈インターベンションの間の虚血性傷害からの保護などを提供するために、血栓溶解剤治療法、例えば組織型プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)と組み合わせて投与される。PGI2受容体アゴニストは、例えばアルファ−トコフェロール(ビタミンE)、エキスタチン(ディスインテグリン)、または凝固性亢進の状態で、ヘパリンと組み合わせて抗血小板療法において使用することもできる(例えば、Chan.,J.Nutr.、1998年、128巻:1593〜1596頁;Mardlaら、Platelets、2004年、15巻、319〜324頁;Bernabeiら、Ann.Thorac.Surg.、1995年、59巻:149〜153頁;Gainzaら、J.Nephrol.、2006年、19巻:648〜655頁を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、本明細書で説明される有害作用の1つまたは複数を防止および/または治療することが公知の少なくとも1つの医薬薬剤と一緒に投与される。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、血栓溶解剤治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、組織型プラスミノーゲン活性化因子である。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、抗血小板治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、抗血小板治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、アルファ−トコフェロールである。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、エキスタチンである。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、ヘパリンである。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、付加的治療法のために製剤化する。
いくつかの実施形態では、その少なくとも1つの医薬薬剤は、本明細書で説明される有害作用の1つまたは複数を防止および/または治療することが公知の少なくとも1つの医薬薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の1つまたは複数を防止および/または治療することが公知の少なくとも1つの医薬薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の1つまたは複数を防止および/または治療することが公知の少なくとも1つの医薬薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の1つまたは複数を防止および/または治療することが公知の少なくとも1つの医薬薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。
本明細書で開示される通りの用量設定パッケージ、およびその医薬品が、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に投与されることを示す取扱説明書を含むキットも提供する。
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に本明細書で開示される通りの用量設定パッケージを提供するステップを含む肺動脈性肺高血圧症を治療する方法も提供する。
いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、経口投与に適した錠剤またはカプセル剤で投与する。いくつかの実施形態では、化合物1または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、経口投与に適したカプセル剤で投与する。
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤などの慣用的な賦形剤(excipient)を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与のための液体調製剤(preparations)は、液剤、乳剤、水性または油性の懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。あるいは、経口調製剤は、使用前に、水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、香味剤および着色剤などの追加の添加物を、液体調製剤に加えることができる。非経口剤形は、適切なバイアルまたはアンプルに充填し密封する前に、適切な液体ビヒクル中に化合物を溶解し、その溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するために当業界で周知の多くの適切な方法のうちのごくわずかな例に過ぎない。本明細書で挙げたもの以外の、適切な薬学的に許容される担体は当業界で公知であり;例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000年、Lippincott Williams & Wilkins (編者:Gennaroら)を参照されたい。
予防または治療において使用するために、化合物を、代替的用途において、未加工の化学品または純粋な化学品として投与することができるが、その化合物または活性構成要素を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。
医薬製剤には、経口、経直腸、経鼻、局所(口内頬側および舌下を含む)、経膣または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適したもの、あるいは吸入、吹送または経皮パッチ剤による投与に適した形態が含まれる。経皮パッチ剤は、薬物の最小限の分解しか伴わず効率的な様式での吸収のための薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を施す。一般に、経皮パッチ剤は、不浸透性の裏当て層、単一の圧力感度を有する粘着剤および剥離ライナー(release liner)を有する取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性にもとづいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し認識されよう。
したがって、慣用的なアジュバント、担体または希釈剤(diluent)と一緒に本明細書で提供される化合物を、医薬製剤の形態およびその単位用量中に入れることができ、そうした形態では、すべて経口使用のために、固体、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、またはそれを充填されたカプセル剤として、経直腸投与のためには坐剤の形態で;あるいは非経口(皮下を含む)使用のためには無菌注射液剤の形態で用いることができる。そうした医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または化学原理を伴うか伴わないで、慣用的な割合で慣用的な構成要素を含むことができ、そうした単位剤形は、用いられる1日の投薬量範囲に釣り合う適切な任意の効果的な量の活性構成要素を含むことができる。
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は、特定の量の活性構成要素を含む投薬単位の形態で作製されることが好ましい。そうした投薬単位の例は、慣用的な添加物、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン;結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム;および滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムを有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性構成要素は、組成物として注射により投与することもでき、そこでは、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に許容される担体として使用することができる。
本明細書で提供される化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。当業者には、その剤形が、活性成分として、本明細書で提供される化合物か、または本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含むことができることは明らかである。
いくつかの実施形態は、本明細書で開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも1つの化合物を、本明細書で説明されるような少なくとも1つの公知の医薬薬剤および薬学的に許容される担体と一緒に混合するステップを含む、「組合せ治療法」のための医薬組成物を生産する方法を含む。
さらなる実施形態は、以下の実施例において開示される実施形態を含む。これは、限定するものと解釈されるべきではまったくない。
(実施例1)
健常者での単一の段階的増加用量試験
この試験は、それぞれ8名の被験体(2名の被験体はプラセボを、6名の被験体は化合物1を受け入れるように割り当てた)の4つのコホートの第1相のランダム化された二重盲式、プラセボ対照試験であった。各コホートは、投薬が0.1mgで始まる段階的増加用量方式で、単一用量レベルの盲検試験医薬品を受け入れるように割り当てた。
登録されたすべての被験体は、単一の経口用量の試験医薬品(化合物1またはプラセボ)を受け入れた。ピーク血漿曝露レベル、血圧変化または有害事象(AE)に基づいた事前規定の安全基準が満たされたら、用量漸増の速度を落とすかまたはそれを中断した。用量漸増は、第2のコホート(0.2mgの化合物1)の間に、被験体によって経験される強度において重症であった長期にわたる悪心および嘔吐のAEに基づいて中断した。2つのより低い用量コホートを加えた。ここで、化合物1の用量はそれぞれ0.05mgおよび0.03であった。
各コホートに投薬した後、以下の安全パラメーター:バイタルサイン、血清化学検査、血液検査、および尿検査を含むための臨床検査、12誘導ECG、血漿化合物1濃度およびAEを監視した。薬物動態パラメーターを監視し、化合物1について計算した。
有害事象
この試験で観察された有害事象のまとめを表1に示す。
(実施例2)
健常者での複数の段階的増加用量試験
この試験は、第1相のランダム化された二重盲式、プラセボ対照、複数用量、用量漸次増加試験であった。6日間の漸次増加間隔を用い、それぞれの用量を、少なくとも5日間投与した。1つの目的は、有害作用に対する用量漸次増加の効果を決定するためであった。
2つの被験体コホート、コホート1およびコホート2のそれぞれにおいて、被験体を、7日間の治療を含んだ最後の用量レベルを除いて、各用量レベルで5日間の期間にわたって治療した。
以下で開示するような異なる用量漸増レジメンを評価するために、追加のコホート、コホート3を提供するようにプロトコールを修正した。
コホート1および2:15名の被験体の2つの群を登録し、1日目にプラセボ(コホート当たり5名の被験体)または0.05mg化合物1の開始用量(コホート当たり10名の被験者)を受け入れるようにランダム化した。1日1回(q.d.)、投薬を5日間通して続行した。忍容される場合、次の用量漸増(プラセボまたは0.1mgq.d.化合物1)を6日目に行い、この用量を10日目まで通して毎日投与した。続く用量漸増を、忍容される場合6日目ごとに、同じ様式で、最大で3回の追加の用量漸増(プラセボまたは0.2、0.3および0.4mg化合物1)を行い、最終用量を7日間の期間にわたって維持した。用量は、安全性および忍容性の評価に基づいて、減少(「漸減」)または増大(「再漸増」)することができた。
コホート3:25名の被験体の1つの群(5名のプラセボおよび20名の作用剤)を登録し、1日目に1日2回、0.01mgの化合物1の開始用量またはプラセボを受け入れるようにランダム化した。1日2回、投薬を5日間通して続行した。忍容される場合、次の用量漸増(プラセボまたは1日2回、0.02mgの化合物1)を6日目に行い、この用量を10日目まで通して毎日投与した。続く用量漸増を、忍容される場合6日目ごとに、同じ様式で、最大で4回の追加の用量漸増(プラセボまたは1日2回、0.03、0.04、0.05および0.07mgの化合物1)を行った。用量は、安全性および忍容性の評価に基づいて、減少(「漸減」)または増大(「再漸増」)することができた。このコホートで試験した用量は、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05および0.07mgが1日2回投与され、全1日用量はそれぞれ、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1および0.14mgであった。
化合物1のカプセル剤を、0.01mg(すべてのコホート)および0.1mg(コホート1および2のみ)の強度で提供した。
上記実施例1の単一の段階的増加用量試験において、0.1mgの初期開始用量は忍容されたが、一部の被験体は悪心、嘔吐、頭痛および顎痛を経験した。その試験において、不忍容性のAEを、次の0.2mgの用量レベルで経験した。したがって、この実施例2におけるコホート1および2での開始用量、初回用量は0.05mgであった。
有害事象
コホート1および2において、3名(15%)の被験体は、1日1回、0.05mgの開始用量を忍容することはできなかった。これら3名のうち、2名の被験体は、試験の残りの期間、1日1回、0.03mgの最低用量に漸減し;被験体のうちの1名は、続いて、試験の残りの期間、0.05mgに再漸増することができた。1名の被験体は、試験の1日目に脱落した。1名の被験体は、1日1回、0.2mgへ漸増することができたが、次いで、試験の残りの期間を、1日1回、0.03mgに時間とともに漸減した。1名の被験体は、1日1回、0.2mgの用量を忍容し、この同じ被験体は、1日1回、0.4mgで、コホート1および2における試験被験体に投与された最高用量に到達した。しかし、1日1回、0.4mgの用量は忍容されず、この被験体は、試験の残りの期間を、1日1回、0.3mgの用量で終えた。
コホート3において、被験体の全員が、1日2回、0.01mgの開始用量、および1日2回、0.02mgの化合物1への最初の漸増を忍容することができた。5名の被験体は、1日2回、0.03mgの用量で試験を完了した。2名の被験体は、試験の完了に至るまで1日2回、0.04mgの用量レベルに漸増することができた。5名の被験体は、試験の完了に至るまで0.05mgの用量レベルに漸増することができた。2名の被験体は、コホート3において試験被験体に投与された最高用量レベルである、1日2回、0.07mgに漸増することができた。この用量は、試験の完了に至るまで忍容された。1名の被験体は、有害事象のため、20日目で治療を中断した。
各コホートについて、被験者が摂った化合物1の最終1日用量は以下の表2に示される:
コホート1および2、またはコホート3のいずれかにおいて、被験体が、少なくとも3日間で受け入れた最高用量は以下の表3に示される:
コホート1および2において観察された化合物1の用量の減少に至る有害事象のまとめを表4に示す。
コホート3において観察された化合物1の用量の減少に至る有害事象のまとめを表5に示す。
治療群にかかわらず、被験体の多くは、1つまたは複数のAEを経験した。この試験において報告されたAEの大部分は、中程度の強度(88%)と考えられた。化合物1群の中で、AEの95%は中程度の強度と考えられ、90%は、調査者によって、恐らく試験薬物と関係しているとみなされた。
(実施例3)
患者への化合物1の投与
0.01mgの化合物1の初回用量を含むカプセル剤を、患者に、1日2回、1週間投与する。次いで、医療従事者が患者を評価して、患者がその初回用量を忍容するかどうかを判定する。患者が0.01mgの初回用量を忍容しない場合、その患者に、化合物1をそれ以上は投与しない。患者がその初回用量を忍容する場合、用量を0.02mgに増大させる。0.02mgの化合物1の増大した用量を含むカプセル剤を、患者に1日2回、1週間投与し、患者を再度評価して、患者がその用量を忍容するかどうかを判定する。このサイクルを、以下のスケジュールにしたがって、用量をさらに増大させながら繰り返す。ただし、患者は、その増大した用量またはさらに増大した用量を忍容し続けるという前提である。
患者がその用量を忍容しない用量にまで達した場合、その患者に、化合物1をそれ以上は投与しない。その患者についての最適用量は、その患者が忍容する最高用量である。例として、患者に、1週目に1日2回、0.01mgの化合物1、2週目に1日2回、0.02mgの化合物1、3週目に1日2回、0.03mgの化合物1、および4週目に1日2回、0.04mgの化合物1を投与し、毎回その用量を忍容する。この患者に、5週目に1日2回、0.06mgの化合物1を投与し、1日2回、0.06mgは忍容しない。この患者のための最適用量は1日2回、0.04mgの化合物1である。
(実施例4)
患者への化合物1の投与
この試験を、最大で9週間の用量漸増期間を含む22週間のランダム化された二重盲式、プラセボ対照試験として実施する。患者は、2:1の作用剤対プラセボでランダム化する。
右心カテーテル法(RHC)測定値を、用量漸増期間の試験1日目の前および22週間目に得る。以下:PAP(収縮期、弛緩期および平均)、HR、右心房圧(RAP)、肺毛細血管楔入圧(PCWP)、右心室圧(RVP)および心拍出量(CO)、肺血管抵抗(PVR)、動脈および混合静脈の酸素飽和、FiO2(該当する場合)の値を得、記録する。全身血管抵抗(SVR)は、血圧測定値から推定する。
主要有効性エンドポイントは:a)治療22週間後でのPVRにおけるベースラインからの変化、および、b)治療22週間後での6MWDにおけるベースラインからの変化である。有効性は、段階的な様式で評価する:化合物1対プラセボ結果の統計的有意性を、治療の第22週の最後でのPVRにおけるベースラインからの変化について決定する。PVRにおけるベースラインからの変化が有意(p<0.05、両側)である場合、次いで、6MWDにおけるベースラインからの変化を試験する。
化合物1を、0.01、0.02、0.03、0.04および0.10mgの用量強度での硬ゼラチンカプセル製剤として投与する。
化合物1の開始用量は1日2回、0.01mgである。化合物1の用量は、患者の忍容性にしたがって用量設定する。利用可能な剤形は、0.01、0.02、0.03、0.04mgおよび0.10mgを含む。
初回用量が忍容される場合(1日2回、0.01mg)、次いで、以下の様式:1日2回0.02mg、1日2回0.03mg、1日2回0.04mg、1日2回0.06mg、0.08mg、1日2回0.1mg、1日2回0.2mgおよび1日2回0.3mgで用量を週1回増大させる。用量は、忍容性の結果がでるまで、0.6mg(1日2回、0.3mg)の可能な最大全1日用量まで漸増することができる。
用量が忍容されない場合、試験薬物を、前の用量レベルまで減少させることができる。1日2回、0.01mgの初回用量が忍容されない場合、投薬を、1日1回、0.01mgまで減少させることができる。
この実施例では、6MWDは、以下の6分間歩行試験(「6MWT」)にしたがって決定する:
6MWTは、室内で、予め設定されたスタートラインおよび折り返し点を有する長さ15〜50メートルの硬表面を備えた長く平坦で真っ直ぐな廊下に沿って実施する。2回以上の試験を行う場合、繰り返し試験を、1日のおよそ同じ時刻に実施する。試験の前に、ラップカウンターを0に設定し、時間を6分間に設定する。被験体に、走ったりジョギングすることなく、その廊下を行ったり来たり歩くことによって、できる限り6分間歩行するように指示する。被験体に、歩行の間、話しをしないように指示する。被験体に、1分間隔で、6MWTにおける残りの時間を通知する−したがって、例えば、被験体は、最初の1分後、残りが5分間あることを通知される。6MWTの完了までに15秒間あるとき、被験体は、歩行を止めるように言われるのが間近であることを通知される。(例えば)ブザーで指示されるような6分間マークで、被験体に歩行を中断するように話し、被験体が中断した場所にテープで印を付ける。ラップ数を記録し、最後の部分的なラップにおけるメートル数を、巻き尺を用いて記録する。歩行した全距離を計算し、最も近いメートルに四捨五入し(rounding to)、記録する。
開示した方法の他の使用は、とりわけ、本特許文書の報告に基づけば、当業者に明らかである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップを含み、
前記化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、最適用量が投与されるまで、約9週間以下の期間にわたる、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む用量設定スキームによって投与する、方法。
(項目2)
前記用量設定スキームが、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい初回用量で、約1週間にわたって処方および/または投与し、前記患者が前記初回用量を忍容するという前提で、前記用量を増大させることを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記用量設定スキームが、前記増大した用量で約1週間、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与し、前記患者が前記増大した用量を忍容するという前提で、前記用量をさらに増大させるステップをさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記用量設定スキームが、約1週間にわたって前記増大した用量を処方および/または投与し、次いで前記用量をさらに増大させることのサイクルを含み、前記患者が前記さらに増大した用量を忍容する限り、最適用量が投与されるまで前記サイクルを繰り返す、項目3に記載の方法。
(項目5)
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって:
2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に処方および/または投与するステップと、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を、前記患者のための最適用量が投与されるまで、約9週間以下の期間にわたって増大させるステップと
を含む方法。
(項目6)
2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって:
1日2回、0.01mgの化合物1に等しい初回用量で、約1週間にわたって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、前記患者に処方および/または投与するステップと、
前記患者が前記初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
前記患者が前記初回用量を忍容する場合、前記用量を、第1の増分値に等しい量だけ増大させ;
前記患者が前記初回用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい量より低い、方法。
(項目7)
約1週間、前記増大した用量で、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に処方および/または投与するステップと、
前記患者が前記増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
前記患者が前記増大した用量を忍容する場合、前記用量を、第2の増分値に等しい量だけさらに増大させ、前記第2の増分値は前記第1の増分値と同じかまたは異なっており;
前記患者が前記増大した用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量は、前記増大した用量と前記第1の増分値との間の差に等しい、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記患者に、化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量を処方および/または投与するステップをさらに含む、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記漸次増加を、約9週間の期間にわたって実施する、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記患者に投与される化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を、前記最適用量が投与されるまで、1週間の間隔で増大させる、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.01mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.02mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.03mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.04mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.06mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.08mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.1mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.2mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.3mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、1日2回、0.6mgの化合物1に等しい、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、経口で投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物1またはその水和物もしくは溶媒和物である、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物1である、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
肺動脈性肺高血圧症(PAH)が:
特発性PAH;
家族性PAH;
強皮症、CREST症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するPAH;
患者における、心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するPAH;
患者における、門脈圧亢進症に随伴するPAH;
HIV感染症に随伴するPAH;
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するPAH;
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するPAH;
脾摘出に随伴するPAH;
静脈または毛細血管の重大な併発(involvement)に随伴するPAH;
肺静脈閉塞症(PVOD)に随伴するPAH;ならびに
肺毛細血管腫症(PCH)に随伴するPAH
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
ある期間にわたって医薬品の投薬量を変更するレジメンの遵守を可能にするための用量設定パッケージであって、前記医薬品が、2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、前記パッケージが:
レシーバーのアレイを有するバッキングであって、前記アレイが複数の列と複数の行を含むバッキング;
複数組の固体剤形であって、1つの組の中の各固体剤形が、共通用量の前記医薬品、および異なる組の固体剤形と異なる用量を有し、各組が、隣接する行および隣接する列のうちの1つのレシーバー中に配置されており;異なる組の固体剤形が異なる行中に配置されており、各行が連続した時間期間として示されており、各列が、前記時間期間の異なる日として示されており、増大した用量を有する複数組の固体剤形が、連続した時間期間として示されている行のレシーバー中に配置されている複数組の固体剤形;ならびに、共通日数および連続した時間期間を表示するための前記列および行に隣接して配置されているしるし、
を含む用量設定パッケージ。
(項目27)
項目26に記載の用量設定パッケージ、および前記医薬品が、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に投与されることを示す取扱説明書を含むキット。
(項目28)
項目27に記載のキットを、それを必要とする患者に提供するステップを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
(項目29)
0.01mg〜0.6mgの化合物1に等しい2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物。
(項目30)
0.01mg〜0.3mgの化合物1に等しい2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物。
(項目31)
錠剤の形態である、項目29または30に記載の医薬組成物。
(項目32)
カプセル剤の形態である、項目29または30に記載の医薬組成物。
(項目33)
PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.01mg〜0.6mgの化合物1に等しい2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法。
(項目34)
PAHの治療のための方法であって、1日2回、0.01mg〜0.3mgの化合物1に等しい2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および/または投与するステップを含む、方法。
(項目35)
前記組成物が錠剤の形態である、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
前記組成物がカプセル剤の形態である、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
前記用量設定スキームが、
1)約1週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および/または投与すること、ならびに
2)そうした約1週間の期間、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
前記患者が前記より高い用量を忍容する限り、ステップ1)および2)の前記サイクルが繰り返され、前記サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており;
前記患者が前記より高い用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、前記より高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記方法が、それぞれ約1週間の1つ超の期間にわたって化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および/または投与するステップを含み、前記方法が、1)約1週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および/または投与するステップ、ならびに
2)そうした約1週間の期間、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
前記患者が前記より高い用量を忍容する限り、ステップ1)および2)の前記サイクルは繰り返され、前記サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており;
前記患者が前記より高い用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、前記より高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、項目5に記載の方法。
(項目39)
投与される前記より高い用量が、その前の期間1日2回投与された量より高い、1日2回投与される量に等しく、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップが:
a)前記患者が、1日2回投与される前記より高い量を忍容するかどうかを決定するステップ;
b)前記患者が、1日2回投与される前記より高い量を忍容しない場合、前記より高い量を患者に1日1回投与するステップ;
c)前記患者が、1日1回投与される前記より高い量を忍容する場合、前記より高い量を前記患者に1日2回再投与するステップ;および
d)前記患者が、1日2回再投与された前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
を含む、項目37または38に記載の方法。
(項目40)
漸次増加を約9週間にわたって実施する、項目37に記載の方法。
(項目41)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が1日2回、0.01mgの化合物1に等しい、項目37から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が1日2回、0.02mgの化合物1に等しい、項目37から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が1日2回、0.03mgの化合物1に等しい、項目37から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
化合物1または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が1日2回、0.1mgの化合物1に等しい、項目37から40のいずれか一項に記載の方法。