CN114452279A - 治疗与pgi2受体相关的病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗与PGI2受体相关的病症的方法。本申请在一些实施方案中提供治疗肺动脉高压的滴定包装、试剂盒和方法，所述方法包括经由滴定方案向有此需要的患者开具和/或施用2‑(((1r,4r)‑4‑(((4‑氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述滴定方案包括历经不超过约9周的时段向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量。

Description

治疗与PGI2受体相关的病症的方法
本申请是申请日为2015年10月22日、中国申请号为201580069031.5、发明名称为“治疗与PGI2受体相关的病症的方法”的发明申请的分案申请。
技术领域
本申请提供可用于治疗以下疾病的方法：肺动脉高压(PAH)；特应性PAH；家族性PAH；与以下疾病相关的PAH：胶原血管病、先天性心脏病、门静脉高压、HIV感染、摄入药物或毒素、遗传性出血性毛细血管扩张、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)；伴有显著的静脉或毛细血管受累的PAH。
背景技术
前列环素(PGI2)是经环氧合酶途径衍生自花生四烯酸的脂质分子。它是有力的血管扩张剂、抗增殖剂、抗凝血剂和抗血小板剂，其介导其作为G蛋白偶联受体(PGI2受体；例如人PGI2受体、
Figure BDA0003266164860000011
Accession No.NP 000951及其等位基因)激动剂的作用。已知PGI2(或其它此类激动剂)与PGI2受体的结合导致与G蛋白的偶联且增加细胞内cAMP水平。(参见例如Zhang等人,Arch.Biochem.Biophys.,2006,454:80-88.)
肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的疾病，其特征在于导致右心室肥大的进行性肺血管病变。若不治疗，则出现右心衰竭。已经发现相比于正常对照，对肺血管系统具有血管舒张和抗增殖作用的前列环素在患有PAH的患者中是低的。前列环素或前列环素类似物(即PGI2受体激动剂)的外源性施用已经成为PAH治疗中的重要策略。(参见例如Tuder等人,Am.J.Respir.Crit.Care.Med.,1999,159:1925-1932；Humbert等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:13S-24S；Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs,2006,11:609-619；McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431；Rosenkranz,Clin.Res.Cardiol.,2007,96:527-541；Driscoll等人,Expert Opin.Pharmacother.,2008,9:65-81.)
曲前列环素和伊洛前列素是FDA批准的与前列环素类似的不具有口服活性的前列环素类似物。贝前列素是在日本批准用于治疗PAH的具有口服活性的前列环素类似物，但其在欧洲和美国尚未注册用于治疗PAH。在FDA批准的三种药物中，前列环素是在PAH患者中研究得最为充分的。使用这些药物治疗PAH的年度费用取决于剂量为约25000至200000美元。许多专家目前认为静脉内施用前列环素就治疗最严重的PAH患者而言是最可靠的药物。考虑到前列环素的短半衰期，静脉内治疗由于需要连续输注而复杂化。若输注突然中断，则患者面临潜在致命性反弹性肺动脉高压的风险及包括败血症在内的导管相关并发症的重大风险。(参见例如Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs,2006,11:609-619；Naeije等人,Expert Opin.Pharmacother.,2007,8:2247-2265；Strauss等人,Clin.Chest.Med.,2007,28:127-142；Driscoll等人,Expert Opin.Pharmacother.,2008,9:65-81.)
2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)(也被称为APD811)是一种口服可利用的前列环素(IP)受体激动剂，其在美国专利公开号2011/0053958中公开，通过引用的方式将其整体并入本申请。化合物1是意在用于治疗血管痉挛性疾病诸如肺动脉高压的研究候选药物。
对有效治疗需用化合物1治疗的患者存在需求。本申请满足了该需求并提供相关优点。
发明内容
本申请提供治疗肺动脉高压的方法，其包括：
向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，
其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物通过滴定方案施用，所述滴定方案包括历经不超过约9周的时段向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量。
本申请还提供确定就需要治疗肺动脉高压的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，和
历经不超过约9周的时段增加化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量直到施用就所述患者而言的优化剂量。
本申请还提供确定就需用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物治疗的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
以每天1次与0.01mg化合物1相当的初始剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述初始剂量；
其中若所述患者耐受所述初始剂量，则将所述剂量增加至每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量；
其中若所述患者不耐受所述初始剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天1次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就有此需要的所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
确定所述患者是否耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量；
其中若所述患者耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量，则以等于第一增量值的量增加剂量；
其中若所述患者不耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量，则就所述患者而言的优化剂量为每天1次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就有此需要的所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
以所述增加的剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述增加的剂量；
其中若所述患者耐受所述增加的剂量，则以等于第二增量值的量进一步增加剂量，其中所述第二增量值与所述第一增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述增加的剂量与所述第一增量值之间的差值。
本申请还提供确定就需用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物治疗的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
以每天2次与0.01mg化合物1相当的初始剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；
确定所述患者是否耐受所述初始剂量；和
其中若所述患者耐受所述初始剂量，则以等于第一增量值的量增加剂量；
其中若所述患者不耐受所述初始剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就有此需要的所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
以所述增加的剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述增加的剂量；
其中若所述患者耐受所述增加的剂量，则以等于第二增量值的量进一步增加剂量，其中所述第二增量值与所述第一增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述增加的剂量与所述第一增量值之间的差值。
本申请还提供确定就需用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物治疗的患者而言的优化剂量的方法，其包括以下循环：
向所述患者开具和/或施用所述增加的剂量持续约1周的时段；
以等于增量值的量进一步增加剂量；和
确定所述患者是否耐受所述进一步增加的剂量；
其中只要所述患者耐受所述进一步增加的剂量，就重复所述循环，其中每个循环重复的增量值相同或不同；且
其中若所述患者不耐受所述进一步增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述进一步增加的剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
本申请还提供滴定包装，其用于能够历经一段时间顺应于对药物的剂量进行改变的方案，其中所述药物为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
具有接收器阵列的底座，所述阵列包括多个列和多个行；
多个组套的固体剂型，一个组套中的每个固体剂型具有相同剂量的药物和与其它组套的固体剂型不同的剂量，每个组套设置于相邻行和相邻列之一的接收器中；其它组套的固体剂型设置于其它行中，每行被指示为连续时段，每列被指示为时段的不同天数，具有增加剂量的固体剂型的组套设置于被指示为连续时段的行的接收器中；和与列和行相邻设置的标记，其用于显示相同天数和连续时段。
本申请还提供试剂盒，其包含本申请所述滴定包装和指示将所述药物施用于需要治疗肺动脉高压的患者的说明书。
本申请还提供治疗肺动脉高压的方法，其包括向有此需要的患者提供本申请所述滴定包装。
本申请还提供确定就需要治疗肺动脉高压的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，和
历经不超过约9周的时段增加化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量。
具体实施方式
除非上下文另有说明，本说明书使用的以下词语和短语通常意在具有下述含义。
化合物1：本申请使用的“化合物1”是指2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸，包括其结晶形式。作为非限制性实例，化合物1可按WO2009117095(通过引用的方式将其整体并入本申请)所公开的结晶形式存在，其可由PXRD谱中的峰的以下°2θ值中的一个或多个表征：8.9、10.8、11.9、15.2、16.4、16.8、18.9、20.3、20.7和21.5，其中所报道的峰可变化约±0.2°2θ。
施用：本申请使用的“施用”意指提供化合物或其它疗法、治疗或处置。例如，医护人员可直接向患者提供呈样品形式的化合物或可通过提供关于化合物的口头或书面处方间接向患者提供化合物。患者还可例如自行获得化合物而不需要医护人员的参与。化合物的施用可或可不涉及患者实际内化化合物。在患者内化化合物的情况下，身体被化合物以某种方式转变。
开具：本申请使用的“开具”意指命令、授权或推荐使用药物或其它疗法、治疗或处置。在一些实施方案中，医护人员可向患者口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其它治疗。在该情况下，医护人员可或可不提供关于化合物、剂量方案或治疗的处方。医护人员还可或可不提供所推荐的化合物或治疗。例如，医护人员可建议患者在何处获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，医护人员可向患者提供关于化合物、剂量方案或治疗的处方。例如，医护人员可向患者给出书面或口头处方。处方可写在纸或电子媒介上，诸如计算机文件，例如在手持计算机设备上。例如，医护人员可使纸或电子媒介转化有关于化合物、剂量方案或治疗的处方。处方还可口头或传真告知给药房或调剂室。在一些实施方案中，可向患者给予化合物或治疗的样品。本申请使用的“给予化合物的样品”构成了关于化合物的隐性处方。世界各地不同的医疗体系就开具和/或施用化合物或治疗而言使用不同的方法且这些方法被本申请所涵盖。
处方可包括例如患者的姓名和/或识别信息诸如出生日期。处方还可例如包括药物名称、药物强度、剂量、施用频率、施用途径、待分配的数目或量、补充的数目、医师姓名、医师签名。处方还可例如包括DEA编号或州编号。
医护人员可包括例如医师、护士、执业护士或其他相关医护专业人员，其可开具或施用用于体重管理的化合物(药物)。医护人员还可包括可推荐、开具、施用或防止患者接受化合物或药物的任何人，包括例如保险提供者。
预防：本申请使用术语“预防”(诸如对肥胖的预防)意指预防与特定障碍相关的一种或多种症状的发生或发作且不必然意指完全预防障碍。例如，术语“预防”是指出于预防目的向以下患者施用疗法，所述患者可最终但尚未表现出疾病或病症的至少一种症状。此类患者可基于已知与疾病的后续发生相关的风险因素来鉴定。可选择地，预防疗法作为预防措施可在不先前鉴定风险因素的情况下施用。延迟至少一种症状的发作也可被认为是预防。
治疗：本申请使用的术语“治疗”是指向患者施用疗法，所述患者已经表现出疾病或病症的至少一种症状或先前已经表现出疾病或病症的至少一种症状。例如，“治疗”可包括减轻、缓解或改善疾病或症症的症状，预防额外的症状，改善症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的病症或停止疾病或病症的症状。例如，与障碍相关的术语“治疗”意指降低与特定障碍相关的一种或多种症状的严重度。因此，治疗障碍不一定意指降低与障碍相关的所有症状的严重度且不一定意指完全降低与障碍相关的一种或多种症状的严重度。
耐受：当在本申请中使用时，若向患者施用一定剂量的化合物不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合，则称该患者“耐受”该剂量。本领域技术人员应理解的是，耐受性是针对个体的度量且对于一位患者可耐受的对于另一位患者可能是不可耐受的。例如，一位患者可能无法耐受头痛，而第二位患者可能发现头痛是可耐受的，但无法耐受呕吐，而对于第三位患者，单独的头痛或单独的呕吐是可耐受的，但该患者无法耐受头痛和呕吐的组合，即使各自的严重度小于单独经历时。
不良事件：本申请使用的“不良事件”是与用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物进行的治疗相关的不当医药事件。在一个实施方案中，不良事件选自头痛、恶心、呕吐和颌痛。在一个实施方案中，不良事件选自头痛、恶心、呕吐、颌痛、潮红、异常脉搏率、异常QT间期、坐位收缩压>160mmHg、坐位舒张压>100mmHg、收缩压<90mmHg或上述两种或更多种的组合。在一个实施方案中，不良事件选自腹痛、鼻衄、肌肉酸痛、温暖感、心悸、眩晕、瘙痒、腹泻、胸部压力、关节酸痛、刺痒或刺痛皮肤感及血压降低。在一个实施方案中，不良事件选自胸痛、胸部不适和红斑。
优化剂量：本申请使用的“优化剂量”是指针对特定患者的需要而进行优化的治疗剂量且是化合物1的最高剂量或其药用盐、溶剂化物或水合物的与化合物1的最高剂量相当的剂量，所述剂量在正寻求的患者中引起生物或医药响应且可被患者耐受，如患者所确定的那样，任选与患者的医护人员协商。优化剂量的化合物1的量可在患者之间变化。此外，对于所给定的患者，化合物1的量可随时间变化。
向上滴定：当在本申请中使用时，对化合物进行“向上滴定”是指增加化合物的量直到患者不耐受所增加的量。向上滴定可按一个或多个相同或不同的剂量增量进行。在一些实施方案中，所述方法包括以每天2次相当于0.01mg化合物1的量开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物持续约1周，随后进行本申请所述向上滴定直到施用优化剂量。然后可按需继续每天2次施用优化剂量。在一些实施方案中，所述方法包括以每天1次相当于0.01mg化合物1的量开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物持续约1周，随后进行本申请所述向上滴定直到施用优化剂量。然后可按需继续每天2次施用优化剂量。
应理解的是，当在提及化合物1的情况下使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或短语“药用盐、溶剂化物或水合物”时，其包括化合物1的药用溶剂化物和/或水合物、化合物1的药用盐及化合物1的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应理解的是，当在提及作为盐的化合物1的情况下使用短语“药用溶剂化物和水合物”或短语“药用溶剂化物或水合物”时，其包括此类盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员将显而易见的是，本申请所述剂型可包含作为活性成分的化合物1或其药用盐或溶剂化物或水合物。此外，化合物1及其盐的各种水合物和溶剂化物可用作制备药物组合物中的中间体。除本申请提及的那些外，用于制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型方法是本领域技术人员已知的；参见例如K.J.Guillory,“Generationof Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids”,Polymorphism inPharmaceutical Solids,Harry G.Britain编辑,第95卷,第202-209页,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999。因此，本申请一个方面涉及开具和/或施用化合物1和/或其药用盐的水合物和溶剂化物的方法，所述水合物和溶剂化物可通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(XRPD)、Karl Fisher滴定、高分辨率X射线衍射等。有几个商业实体提供用于常规鉴定溶剂化物和水合物的快速高效服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
本申请包括在本申请化合物、盐、溶剂化物和水合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。本申请一个方面包括本申请化合物、盐、溶剂化物和水合物中的一个或多个原子用原子序数相同但质量数不同的原子替代的每种组合。一个此类实例是本申请化合物、盐、溶剂化物和水合物之一中作为天然丰度最大的同位素的原子(诸如1H或12C)用其它不是天然丰度最大的同位素(诸如2H或3H(替代1H)或11C、13C或14C(替代12C))的原子替代。其中已经进行此类替代的盐通常被称为经同位素标记的。可使用本领域技术人员已知的各种不同合成方法中的任何一种对本申请化合物、盐、溶剂化物和水合物进行同位素标记且很容易相信他们能够理解进行此类同位素标记所需的合成方法和可用试剂。例如但不限于此，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本申请另一个方面包括组合物诸如在合成、预配制等过程中制备的那些及药物组合物诸如意欲在哺乳动物中用于治疗一种或多种本申请所述障碍的那些，其包含一种或多种本申请化合物、盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物中同位素的天然分布受到扰动。本申请另一个方面包括包含本申请所述化合物、盐、溶剂化物和水合物的组合物和药物组合物，其中所述盐在一个或多个位置富含与天然丰度最大的同位素不同的同位素。用于测量此类同位素扰动或富集的方法诸如质谱是可容易得到的且当同位素为放射性同位素时，可使用其它方法诸如与HPLC或GC联用的放射性检测器。
本申请使用的术语“大于”与符号“>”可互换使用且术语“小于”与符号“<”可互换使用。同样地，术语“小于或等于”与符号“≤”可互换。
当在本申请所述方法中使用整数时，术语“约”可插入在所述整数前。
在本说明书通篇中，除非上下文另有要求，否则词语“包括/包含”应被理解为暗示包括所描述的步骤或要素或整数或步骤组或要素组或整数组，但不排除任何其它步骤或要素或整数或步骤组或要素组或整数组。
在本说明书通篇中，除非另有具体说明或上下文另有要求，否则对单一步骤、物质组成、步骤组或物质组成组的提及应被理解为涵盖一个或多个步骤、物质组成、步骤组或物质组成组。
除非另有具体说明，否则本申请所述每个实施方案将适用于所有其它实施方案。
本领域技术人员应理解的是，可对本申请所述发明进行变化和修改，其不同于具体描述的那些。应理解的是，本申请包括所有此类变化和修改。除非另有具体说明，否则本申请还包括在本说明书中单独或共同提及或指示的所有步骤、特征、组成和化合物及所述步骤或特征中的任何两个或更多个的任何和所有组合。
本申请范围不受本申请所述具体实施方案的限制，所述具体实施方案仅用于示例性目的。如本申请所述，功能上等同的产品、组合物和方法显然在本申请范围内。
应理解的是，出于清楚目的在不同实施方案的上下文中描述的本申请某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反地，出于简洁目的在单一实施方案的上下文中描述的本申请各个特征也可单独或以任何合适的子组合形式提供。例如，开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的方法可分为两种方法；一种为开具化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物，而另一种为施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。此外，开具化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的方法和施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的本申请另一种方法可例如组合成开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的单一方法。
本申请提供治疗肺动脉高压的方法，其包括：
向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，
其中经由滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述滴定方案包括历经不超过约9周的时段向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量。
本申请还提供确定就需要治疗肺动脉高压的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，和
历经不超过约9周的时段增加化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量直到施用就所述患者而言的优化剂量。
本申请还提供确定就需用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物治疗的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
以每天1次与0.01mg化合物1相当的初始剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述初始剂量；
其中若所述患者耐受所述初始剂量，则将所述剂量增加至每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量；
其中若所述患者不耐受所述初始剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天1次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就有此需要的所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
确定所述患者是否耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量；
其中若所述患者耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量，则以等于第一增量值的量增加剂量；
其中若所述患者不耐受每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就有此需要的所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
以所述增加的剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述增加的剂量；
其中若所述患者耐受所述增加的剂量，则以等于第二增量值的量进一步增加剂量，其中所述第二增量值与所述第一增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述增加的剂量与所述第一增量值之间的差值。
本申请还提供确定就有此需要的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
以每天2次与0.01mg化合物1相当的初始剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述初始剂量；
其中若所述患者耐受所述初始剂量，则以等于第一增量值的量增加所述剂量；且
其中若所述患者不耐受所述初始剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量。
在一些实施方案中，确定就所述患者而言的优化剂量的方法还包括：
以所述增加的剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述增加的剂量；
其中若所述患者耐受所述增加的剂量，则以等于第二增量值的量进一步增加剂量，其中所述第二增量值与所述第一增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述增加的剂量与所述第一增量值之间的差值。
本申请还提供确定就有此需要的患者而言的优化剂量的方法，其包括以下循环：
开具和/或施用所述增加的剂量持续约1周的时段；
以等于增量值的量进一步增加剂量；和
确定所述患者是否耐受所述进一步增加的剂量；
其中只要所述患者耐受所述进一步增加的剂量，就重复所述循环，其中每个循环重复的增量值相同或不同；和
其中若所述患者不耐受所述进一步增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述进一步增加的剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量。
在一些实施方案中，所述向上滴定进行约9周的时段。
在一些实施方案中，向所述患者施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量以约相等时段的间隔增加直到施用优化剂量。在一些实施方案中，所述量以约每周的间隔增加。
在一些实施方案中，所述滴定方案包括以每天2次与0.01mg化合物1相当的初始剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周且当所述患者耐受所述初始剂量时，增加所述剂量。
在一些实施方案中，所述滴定方案还包括以所述增加的剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周且当所述患者耐受所述增加的剂量时，进一步增加所述剂量。
在一些实施方案中，所述滴定方案包括以下循环：开具和/或施用所述增加的剂量持续约1周的时段，然后进一步增加所述剂量，其中只要所述患者耐受所述进一步增加的剂量，就重复所述循环直到施用优化剂量。
在一些实施方案中，其中如本申请所述那样，所述滴定方案包括开具和/或施用增加的剂量的循环，所述循环重复1次。在一些实施方案中，所述循环重复2次。在一些实施方案中，所述循环重复3次。在一些实施方案中，所述循环重复4次。在一些实施方案中，所述循环重复5次。在一些实施方案中，所述循环重复6次。在一些实施方案中，所述循环重复7次。在一些实施方案中，所述循环重复8次。在一些实施方案中，所述循环重复9次。在一些实施方案中，所述循环没有重复。
在包括经由滴定方案进行给药用于治疗肺动脉高压的方法的一些实施方案中，所述滴定方案包括以下循环：
1)开具和/或施用以下剂量持续约1周的时段，所述剂量通过增量值而高于先前时段的剂量，和
2)确定所述患者是否耐受所述较高剂量持续所述约1周的时段；
其中只要所述患者耐受所述较高剂量，就重复步骤1)和2)的循环，其中每次重复所述循环时的增量值与先前增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述较高剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述较高剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
在确定就有此需要的患者而言的优化剂量的方法的一些实施方案中，所述方法包括历经超过一个各自约1周的时段开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述方法包括以下循环：
1)开具和/或施用以下剂量持续约1周的时段，所述剂量通过增量值而高于先前时段的剂量，和
2)确定所述患者是否耐受所述较高剂量持续所述约1周的时段；
其中只要所述患者耐受所述较高剂量，就重复步骤1)和2)的循环，其中每次重复所述循环时的增量值与先前增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述较高剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述较高剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
在所述循环的一些实施方案中，
1)开具和/或施用以下剂量持续约1周的时段，所述剂量通过增量值而高于先前时段的剂量，和
2)确定所述患者是否耐受所述较高剂量持续所述约1周的时段，
所施用的较高剂量等于每天2次施用的量，其高于先前时段每天2次施用的量且确定所述患者是否耐受所述较高剂量包括：
a)确定所述患者是否耐受每天2次施用的较高量；
b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述较高量，则向所述患者每天1次施用所述较高量；
c)若所述患者耐受每天1次施用的所述较高量，则重新向所述患者每天2次施用所述较高量；和
d)确定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述较高量。
在一些实施方案中，确定所述患者是否耐受所述较高剂量包括：
a)确定所述患者是否耐受每天2次施用的较高量；
b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述较高量，则向所述患者每天1次施用所述较高量；
c)若所述患者耐受每天1次施用的所述较高量，则重新向所述患者每天2次施用所述较高量；和
d)确定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述较高量。
在一些实施方案中，所述患者不耐受所述初始剂量且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量小于每天1次相当于0.01mg化合物1的量。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量为以小于每天2次的频率施用的相当于0.01mg化合物1的量。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天1次0.01mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.01mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.02mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.03mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.04mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.06mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.08mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.1mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.2mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.3mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.6mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为胶囊。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1或其水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.02mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.03mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.06mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.08mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.1mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.2mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.3mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.6mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.6mg化合物1诸如0.01mg至0.3mg化合物1、诸如0.01mg至0.2mg化合物1、诸如0.01mg至0.1mg化合物1、诸如0.02mg至0.08mg化合物1、诸如0.03mg至0.06mg化合物1、诸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在所述药物组合物的一些实施方案中，所述组合物呈胶囊或片剂形式。在所述药物组合物的一些实施方案中，所述组合物呈胶囊形式。在所述药物组合物的一些实施方案中，所述组合物呈片剂形式。
肺动脉高压(PAH)具有多因素病理生物学。血管收缩、肺血管壁重建和血栓形成促进了PAH中肺血管阻力的增加(Humbert等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:13S-24S.)
本申请所述化合物可用于治疗肺动脉高压(PAH)及其症状。PAH应理解为包括2003年世界卫生组织(WHO)肺动脉高压临床分类所描述的呈以下形式的肺动脉高压：特应性PAH(IPAH)；家族性PAH(FPAH)；与其它病症相关的PAH(APAH)，诸如与胶原血管病相关的PAH、与先天性体-肺分流相关的PAH、与门静脉高压相关的PAH、与HIV感染相关的PAH、与药物或毒素相关的PAH或与其它相关的PAH；及与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH。
特应性PAH是指不确定原因的PAH。
家族性PAH是指怀疑或备案有遗传传播的PAH。
与胶原血管病相关的PAH应理解为包括与硬皮病相关的PAH、与CREST(皮肤钙质沉着症、雷诺现象、食管功能障碍、指(趾)硬皮病和毛细血管扩张)综合征相关的PAH、与系统性红斑狼疮(SLE)相关的PAH、与类风湿关节炎相关的PAH、与高安动脉炎相关的PAH、与多发性肌炎相关的PAH及与皮肌炎相关的PAH。
与先天性体-肺分流相关的PAH应理解为包括与房中隔缺损(ASD)相关的PAH、与室中隔缺损(VSD)相关的PAH和与动脉导管未闭相关的PAH。
与药物或毒素相关的PAH应理解为包括与摄入阿米雷司相关的PAH、与摄入芬氟拉明化合物相关的PAH(例如与摄入芬氟拉明相关的PAH或与摄入右芬氟拉明相关的PAH)、与摄入某些毒性油相关的PAH(例如与摄入菜籽油相关的PAH)、与摄入吡咯里西啶生物碱相关的PAH(例如与摄入灌木茶相关的PAH)及与摄入野百合碱相关的PAH。
与其它相关的PAH应理解为包括与甲状腺障碍相关的PAH、与糖原贮积病相关的PAH、与戈谢病相关的PAH、与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH、与血红蛋白病相关的PAH、与骨髓增生障碍相关的PAH及与脾切除术相关的PAH。
与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH应理解为包括与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH。(参见例如Simonneau等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:5S-12S；McGoon等人,Chest,2004,126:14S-34S；Rabinovitch,Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2007,2:369-399；McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431；Strauss等人,Clin.Chest.Med.,2007,28:127-142；Taichman等人,Clin.Chest.Med.,2007,28:1-22.)
Badesch等人给出了关于PAH与硬皮病相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Badesch等人,Ann.Intern.Med.,2000,132:425-434)。Humbert等人给出了关于PAH与胶原血管病混合性结缔组织病(MCTD)、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合征和CREST综合征相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Eur.Respir.J.,1999,13:1351-1356)。Miwa等人给出了关于PAH与CREST综合征相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Int.Heart J.,2007,48:417-422)。Robbins等人给出了关于PAH与SLE相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Chest,2000,117:14-18)。Aguilar等人给出了关于PAH与HIV感染相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2000,162:1846-1850)。Rosenzweig等人给出了关于PAH与先天性心脏病(包括ASD、VSD和动脉导管未闭)相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Circulation,1999,99:1858-1865)。Archer等人给出了关于PAH与芬氟拉明及右芬氟拉明、anorexigen相关的证据(Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1998,158:1061-1067)。McGoon等人给出了关于PAH与遗传性出血性毛细血管扩张相关的证据(Chest,2004,126:14-34)。Hoeper等人给出了关于PAH与脾切除术相关的证据(Ann.Intern.Med.,1999,130:506-509)。Hoeper等人给出了关于PAH与门静脉高压相关及PGI2受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Eur.Respir.J.,2005,25:502-508)。
PAH的症状包括呼吸困难、心绞痛、晕厥和水肿(McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431)。本申请所述化合物可用于治疗PAH的症状。
在一些实施方案中，肺动脉高压(PAH)选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与患者中的肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗特应性PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗特应性PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗家族性PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗家族性PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与胶原血管病相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与胶原血管病相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的方法：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的方法：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的方法：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的方法：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与门静脉高压相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与门静脉高压相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与HIV感染相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与HIV感染相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与摄入药物或毒素相关的PAH方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与摄入药物或毒素相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与脾切除术相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与脾切除术相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
本申请还提供在有此需要的患者中治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供在有此需要的患者中治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的方法，其包括经由本申请所述滴定方案向所述患者施用化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天1次0.01mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.01mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.02mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.03mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.04mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.06mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.08mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.1mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.2mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.3mg化合物1。
在本申请所述在有此需要的患者中治疗PAH的方法的一些实施方案中，所述方法包括经由本申请所述滴定方案向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.6mg化合物1。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天1次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.02mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.03mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.06mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.08mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.1mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.2mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.3mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.6mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.6mg化合物1诸如0.01mg至0.3mg化合物1、诸如0.01mg至0.2mg化合物1、诸如0.01mg至0.1mg化合物1、诸如0.02mg至0.08mg化合物1、诸如0.03mg至0.06mg化合物1、诸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在治疗PAH的方法的一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为胶囊。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为片剂。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天1次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.02mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.03mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.06mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.08mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.1mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.2mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.3mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述方法包括每天2次向所述患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.6mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供治疗选自以下的PAH的方法：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为胶囊。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为片剂。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天1次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.02mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.03mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.06mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.08mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.1mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.2mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.3mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.6mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.6mg化合物1诸如0.01mg至0.3mg化合物1、诸如0.01mg至0.2mg化合物1、诸如0.01mg至0.1mg化合物1、诸如0.02mg至0.08mg化合物1、诸如0.03mg至0.06mg化合物1、诸如0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在治疗PAH的方法的一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为胶囊。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为片剂。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天1次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.02mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.03mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.04mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.06mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.08mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.1mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.2mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.3mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，所述治疗包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.6mg化合物1的量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为胶囊。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为片剂。
在用于治疗PAH的药物组合物或方法的一些实施方案中，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量相对于施用所述剂量前的6MWD可有效产生至少约40米的6MWD差异。
在用于治疗PAH的药物组合物或方法的一些实施方案中，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量相对于施用所述剂量前的6MWD可有效产生至少约45米的6MWD差异。
在用于治疗PAH的药物组合物或方法的一些实施方案中，所述PAH选自：特应性PAH；家族性PAH；与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量相对于施用所述剂量前的6MWD可有效产生至少约50米的6MWD差异。
本申请使用的“6MWD”是指“6分钟步行距离”即患者通过步行6分钟所走过的距离。在一些实施方案中，6MWD是患者通过沿着室内表面步行6分钟所走过的距离。在一些实施方案中，6MWD是患者通过沿着长度为约15至约50米的平坦室内表面步行6分钟所走过的距离，患者每次到达表面上的预设折返点时折返。
在一些实施方案中，6MWD根据American Thoracic Society关于6分钟步行测试(“6MWT”)的指导来确定，参见Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.166,p.111-117,2002；DOI:10.1164/rccm.166/1/111，通过引用的方式将其整体并入本申请；也可参见https://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/sixminute.pdf。
在6MWD的一些实施方案中，可在附近使用或存在的设备可包括O2饱和度设备和前额探针；倒计时器或秒表；机械圈数计数器；标记折返点的两个小圆锥；可沿着步行路线移动的椅子；工作表单；氧气源；电话；和自动电子除颤器。受试者可通过穿戴舒适的衣服和适于步行的鞋子来准备6MWT；在测试期间使用任何助行器诸如手杖或助行架；在6MWT开始前持续采取包括服用化合物1在内的任何医药方案；在清晨或午后6MWT前进食易消化餐；和在开始测试后2小时内避免剧烈运动。测试前，受试者可坐在位于起始位置附近的椅子上休息至少10分钟。可记录的信息包括以下一种或多种：起始位置、半程长度、受试者步行方向、测试时间和受试者一般状况。
6MWT可由于以下原因而立即停止，所述原因包括(1)胸痛、(2)难以忍受的呼吸困难、(3)腿痉挛、(4)蹒跚、(5)出汗和(6)面色苍白或灰白。需要补充氧气的受试者必须在测量O2饱和度前呼吸稳定的氧气剂量达至少15分钟并直到6MWT结束。6MWT的绝对禁忌征包括在过去的一个月内发生不稳定型心绞痛和在过去的一个月内发生心肌梗塞。相对禁忌征包括超过120次的静息心率、超过180mmHg的收缩压及超过100mmHg的舒张压。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗特应性PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗特应性PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗家族性PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗家族性PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与胶原血管病相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与胶原血管病相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的药物中的用途：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的药物中的用途：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的药物中的用途：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与门静脉高压相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与门静脉高压相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与HIV感染相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与HIV感染相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与摄入药物或毒素相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与摄入药物或毒素相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与脾切除术相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与脾切除术相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的药物中的用途，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天1次0.01mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.01mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.02mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.03mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.04mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.06mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.08mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.1mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.2mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.3mg化合物1。
在本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗PAH的药物中的用途的一些实施方案中，所述治疗包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.6mg化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗特应性PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗特应性PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗家族性PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗家族性PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与胶原血管病相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与胶原血管病相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的方法中使用：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与选自以下的胶原血管病相关的PAH的方法中使用：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的方法中使用：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与选自以下的先天性心脏病相关的PAH的方法中使用：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与门静脉高压相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与门静脉高压相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与HIV感染相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与HIV感染相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与摄入药物或毒素相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与摄入药物或毒素相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与脾切除术相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与脾切除术相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物或其药物组合物。本申请还提供本申请所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其在治疗与肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH的方法中使用，所述方法包括经由本申请所述滴定方案施用化合物1。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续约13周。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续约13周以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约40米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续约13周以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约45米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续约13周以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约50米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续一段时间，所述一段时间足以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约40米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续一段时间，所述一段时间足以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约45米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：
以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量；和
每天2次向所述患者开具或施用所述优化剂量持续一段时间，所述一段时间足以使所述患者相对于施用所述初始剂量前的6MWD产生至少约50米的6MWD差异。
在一些实施方案中，本申请提供治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括以本申请所述初始剂量向有此需要的患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；和经由本申请所述滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量，所述滴定方案包括历经不超过约9周的时段向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量。
本申请还提供滴定包装，其用于能够历经一段时间顺应于对药物的剂量进行改变的方案，其中所述药物为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
具有接收器阵列的底座，所述阵列包括多个列和多个行；
多个组套的固体剂型，一个组套中的每个固体剂型具有相同剂量的药物和与其它组套的固体剂型不同的剂量，每个组套设置于相邻行和相邻列之一的接收器中；其它组套的固体剂型设置于其它行中，每行被指示为连续时段，每列被指示为时段的不同天数，具有增加剂量的固体剂型的组套设置于被指示为连续时段的行的接收器中；和与列和行相邻设置的标记，其用于显示相同天数和连续时段。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.01mg剂量各自设置于第一行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.02mg剂量各自设置于第二行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.03mg剂量各自设置于第三行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.04mg剂量各自设置于第四行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.06mg剂量各自设置于第五行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.08mg剂量各自设置于第六行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.1mg剂量各自设置于第七行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.2mg剂量各自设置于第八行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.3mg剂量各自设置于第九行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.6mg剂量各自设置于第十行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.01mg剂量各自设置于第一行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.01mg剂量各自设置于第二行的接收器中，其中设置于第二行的接收器中的剂量数目是设置于第二行的接收器中的剂量数目的2倍。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.02mg剂量各自设置于第三行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.03mg剂量各自设置于第四行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.04mg剂量各自设置于第五行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.06mg剂量各自设置于第六行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.08mg剂量各自设置于第七行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.1mg剂量各自设置于第八行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.2mg剂量各自设置于第九行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.3mg剂量各自设置于第十行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，多个0.6mg剂量各自设置于第十一行的接收器中。
在所述滴定包装的一些实施方案中，每个时段为约1周。
本申请还提供“组合”疗法，其包括开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物与至少一种已知药剂的组合。本申请还提供“组合”疗法，其包括开具和/或施用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物与本申请所述至少一种已知药剂和药用载体的组合。本申请当提及药物组合和/或化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物与至少一种其它药剂的组合时使用的“组合”是指(1)由以物理、化学或其它方式组合或混合并制成单一实体的两种或更多种组分即药物/装置、生物品/装置、药物/生物品或药物/装置/生物品构成的产品；(2)两种或更多种分开的产品，其以单一包装或单元形式包装在一起且由药物和装置、装置和生物品或生物品和药物构成；(3)分开包装的药物、装置或生物品，其根据其研究计划或拟用标签而仅意欲与经批准的其它具体药物、装置或生物品一起使用，其中两者均需要达到预期用途、适应征或效果且其中拟用产品一经批准，就可需要改变经批准的产品的标签以例如反映预期用途、剂型、强度、施用途径或剂量的显著变化；或(4)分开包装的任何研究药物、装置或生物品，其根据其拟用标签而仅与其它具体研究药物、装置或生物品一起使用，其中两者均需要达到预期用途、适应征或效果。组合包括但不限于固定剂量组合产品(FDC)，其中两种或更多种分开的药物组分组合在单一剂型中；共包装产品，其包含与表明组合用途的适当标签一起包装的两种或更多种分开的在其最终剂型中的药物；及辅助疗法，其中患者持续使用与主要治疗一起使用(即辅助主要治疗)的第二药物(尽管相对剂量不固定)且药物或生物品不一定同时给予。辅助疗法产品可共包装且可或可不标记为用于伴随使用。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物与溶栓疗法例如组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)组合施用以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心肌保护或在经皮冠状动脉介入期间提供保护以防缺血性损伤(包括由此引起的并发症)等。PGI2受体激动剂也可在抗血小板疗法中与例如α-生育酚(维生素E)、锯鳞肽(解联蛋白)或呈高凝缩态的肝素组合使用。(参见例如Chan.,J.Nutr.,1998,128:1593-1596；Mardla等人,Platelets,2004,15:319-324；Bernabei等人,Ann.Thorac.Surg.,1995,59:149-153；Gainza等人,J.Nephrol.,2006,19:648-655.)
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物与已知用于对一种或多种本申请所述不良作用进行预防和/或治疗的至少一种药剂一起施用。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为溶栓治疗剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述溶栓治疗剂配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述溶栓治疗剂配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述溶栓治疗剂配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为组织型纤溶酶原激活剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述组织型纤溶酶原激活剂配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述组织型纤溶酶原激活剂配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述组织型纤溶酶原激活剂配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为抗血小板治疗剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为抗血小板治疗剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述抗血小板治疗剂配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为α-生育酚。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述α-生育酚配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述α-生育酚配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述α-生育酚配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为锯鳞肽。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述锯鳞肽配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述锯鳞肽配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述锯鳞肽配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为肝素。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述肝素配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述肝素配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述肝素配制为用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述至少一种药剂为已知用于对一种或多种本申请所述不良作用进行预防和/或治疗的至少一种药剂。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述已知用于对一种或多种本申请所述不良作用进行预防和/或治疗的至少一种药剂配制为固定剂量组合产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述已知用于对一种或多种本申请所述不良作用进行预防和/或治疗的至少一种药剂配制为共包装产品。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物和所述已知用于对一种或多种本申请所述不良作用进行预防和/或治疗的至少一种药剂配制为用于辅助疗法。
本申请还提供试剂盒，其包含本申请所述滴定包装和指示将所述药物施用于需要治疗肺动脉高压的患者的说明书。
本申请还提供治疗肺动脉高压的方法，其包括向有此需要的患者提供本申请所述滴定包装。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物以适于口服施用的片剂或胶囊形式施用。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物以适于口服施用的胶囊形式施用。
常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可在用于口服施用的片剂和胶囊中使用。用于口服施用的液体制剂可呈溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂形式。可选择地，口服制剂可呈干粉剂形式，其可在使用前用水或其它合适的液体媒介物复溶。可向液体制剂中添加额外的添加剂诸如助悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂。胃肠外剂型可如下制备：将化合物溶解于合适的液体媒介物中并将溶液过滤灭菌，然后填充和密封于适当的小瓶或安瓿中。这些仅是本领域已知用于制备剂型的多种适当方法中的几个实例。除本申请提及的那些外的合适药用载体是本领域已知的；参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000,Lippincott Williams&Wilkins(Gennaro等人编辑)。
虽然化合物为了用于预防或治疗而可在替代用途中以原始或纯化学品形式施用，但化合物或活性成分优选以还包含药用载体的药物制剂或组合物形式提供。
药物制剂包括适于口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂来施用的形式的那些药物制剂。透皮贴剂通过以使药物降解最小化的有效方式提供药物而以受控速率分配药物。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一压敏胶粘剂和可除去的保护层及释放衬层。本领域技术人员基于技术需求而将理解和认识到适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，本申请提供的化合物及常规辅料、载体或稀释剂可配制为药物制剂及其单位剂型且可按以下形式使用：固体诸如片剂或填充胶囊或液体诸如溶液、混悬液、乳液、酏剂、凝胶或胶囊，其都用于口服使用；呈用于直肠施用的栓剂形式；或呈用于胃肠外(包括皮下)使用的无菌注射液形式。此类药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有额外的活性化合物或成分且此类单位剂型可含有任何合适的有效量的与待使用的预期每日剂量范围相应的活性成分。
对于口服施用，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、混悬液或液体形式。药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的实例为胶囊、片剂、粉末、颗粒或混悬液，含有常规添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；及含有润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可通过注射以组合物形式施用，其中例如盐水、葡萄糖或水可用作合适的药用载体。
本申请提供的化合物可按很多种口服和胃肠外剂型施用。对于本领域技术人员显而易见的是，剂型可包含作为活性成分的本申请提供的化合物或本申请提供的化合物的药用盐、溶剂化物或水合物。
一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括将本申请所述任何化合物实施方案中的至少一种化合物与本申请所述至少一种已知药剂和药用载体混合。
本发明还包括如下项：
1.治疗肺动脉高压的方法，其包括：
向有此需要的患者开具和/或施用2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，
其中经由滴定方案施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述滴定方案包括历经不超过约9周的时段向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物直到施用优化剂量。
2.项1的方法，其中所述滴定方案包括以每天2次与0.01mg化合物1相当的初始剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周且当所述患者耐受所述初始剂量时，增加所述剂量。
3.项1或2的方法，其中所述滴定方案还包括以所述增加的剂量开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周且当所述患者耐受所述增加的剂量时，进一步增加所述剂量。
4.项3的方法，其中所述滴定方案包括以下循环：开具和/或施用所述增加的剂量持续约1周的时段，然后进一步增加所述剂量，其中只要所述患者耐受所述进一步增加的剂量，就重复所述循环直到施用优化剂量。
5.确定就需要治疗肺动脉高压的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
向所述患者开具和/或施用2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，和
历经不超过约9周的时段增加化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量直到施用就所述患者而言的优化剂量。
6.确定就需用2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物治疗的患者而言的优化剂量的方法，其包括：
以每天2次与0.01mg化合物1相当的初始剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述初始剂量；
其中若所述患者耐受所述初始剂量，则以等于第一增量值的量增加所述剂量；且
其中若所述患者不耐受所述初始剂量，则就所述患者而言的优化剂量小于每天2次与0.01mg化合物1相当的剂量。
7.项6的方法，其还包括：
以所述增加的剂量向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周；和
确定所述患者是否耐受所述增加的剂量；
其中若所述患者耐受所述增加的剂量，则以等于第二增量值的量进一步增加剂量，其中所述第二增量值与所述第一增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述增加的剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述增加的剂量与所述第一增量值之间的差值。
8.项1至7中任一项的方法，其还包括向所述患者开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量。
9.项1至7中任一项的方法，其中所述向上滴定进行约9周的时段。
10.项1至7中任一项的方法，其中向所述患者施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量以每周的间隔增加直到施用优化剂量。
11.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.01mg化合物1。
12.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.02mg化合物1。
13.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.03mg化合物1。
14.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.04mg化合物1。
15.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.06mg化合物1。
16.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.08mg化合物1。
17.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.1mg化合物1。
18.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.2mg化合物1。
19.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.3mg化合物1。
20.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.6mg化合物1。
21.项1至7中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物口服施用。
22.项21的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制为适于口服施用的胶囊或片剂。
23.项1至22中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1或其水合物或溶剂化物。
24.项1至22中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1。
25.项1至24中任一项的方法，其中肺动脉高压(PAH)选自：
特应性PAH；
家族性PAH；
与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；
与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；
与门静脉高压相关的PAH；
与HIV感染相关的PAH；
与摄入药物或毒素相关的PAH；
与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；
与脾切除术相关的PAH；
与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；
与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和
与患者中的肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH。
26.一种滴定包装，其用于能够历经一段时间顺应于对药物的剂量进行改变的方案，其中所述药物为2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
具有接收器阵列的底座，所述阵列包括多个列和多个行；
多个组套的固体剂型，一个组套中的每个固体剂型具有相同剂量的药物和与其它组套的固体剂型不同的剂量，每个组套设置于相邻行和相邻列之一的接收器中；其它组套的固体剂型设置于其它行中，每行被指示为连续时段，每列被指示为时段的不同天数，具有增加剂量的固体剂型的组套设置于被指示为连续时段的行的接收器中；和与列和行相邻设置的标记，其用于显示相同天数和连续时段。
27.一种试剂盒，其包含项26的滴定包装和指示将所述药物施用于需要治疗肺动脉高压的患者的说明书。
28.治疗肺动脉高压的方法，其包括向有此需要的患者提供项27的试剂盒。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.6mg化合物1的量的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.3mg化合物1的量的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物。
31.项29或30的药物组合物，其中所述组合物呈片剂形式。
32.项29或30的药物组合物，其中所述组合物呈胶囊形式。
33.治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.6mg化合物1的量的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物。
34.治疗PAH的方法，所述方法包括每天2次向患者开具和/或施用药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.01mg至0.3mg化合物1的量的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物。
35.项33或34的方法，其中所述组合物呈片剂形式。
36.项33或34的方法，其中所述组合物呈胶囊形式。
37.项1至3中任一项的方法，其中所述滴定方案包括以下循环：
1)开具和/或施用以下剂量持续约1周的时段，所述剂量通过增量值而高于先前时段的剂量，和
2)确定所述患者是否耐受所述较高剂量持续所述约1周的时段；
其中只要所述患者耐受所述较高剂量，就重复步骤1)和2)的循环，其中每次重复所述循环时的增量值与先前增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述较高剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述较高剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
38.项5的方法，其中所述方法包括历经超过一个各自约1周的时段开具和/或施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述方法包括以下循环：
1)开具和/或施用以下剂量持续约1周的时段，所述剂量通过增量值而高于先前时段的剂量，和
2)确定所述患者是否耐受所述较高剂量持续所述约1周的时段；
其中只要所述患者耐受所述较高剂量，就重复步骤1)和2)的循环，其中每次重复所述循环时的增量值与先前增量值相同或不同；
其中若所述患者不耐受所述较高剂量，则就所述患者而言的优化剂量等于所述较高剂量与最后一次循环重复的增量值之间的差值。
39.项37或38的方法，其中所施用的较高剂量等于每天2次施用的量，其高于先前时段每天2次施用的量且确定所述患者是否耐受所述较高剂量包括：
a)确定所述患者是否耐受每天2次施用的较高量；
b)若所述患者不耐受每天2次施用的所述较高量，则向所述患者每天1次施用所述较高量；
c)若所述患者耐受每天1次施用的所述较高量，则重新向所述患者每天2次施用所述较高量；和
d)确定所述患者是否耐受重新每天2次施用的所述较高量。
40.项37的方法，其中所述向上滴定进行约9周的时段。
41.项37至40中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.01mg化合物1。
42.项37至40中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.02mg化合物1。
43.项37至40中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.03mg化合物1。
44.项37至40中任一项的方法，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天2次0.1mg化合物1。
其它实施方案包括在以下实施例中公开的实施方案，其不应被解释为以任何方式进行限制。
实施例1：使用健康受试者进行单次上升剂量研究
该研究为对4组每组8位受试者(2位受试者被指定接受安慰剂且6位受试者被指定接受化合物1)进行的1期、随机、双盲、安慰剂对照研究。每组被指定以上升剂量方式接受单次剂量水平的盲法研究药物；剂量开始于0.1mg。
所有入选受试者均接受单次口服剂量的研究药物(化合物1或安慰剂)。当达到基于峰值血浆暴露水平、血压变化或不良事件(AE)的预定安全性标准时，放缓或停止剂量上升。基于第2组(0.2mg化合物1)中的受试者所经历的AE即强度严重的延长的恶心和呕吐，停止剂量上升。增加两个较低剂量组，其中化合物1的剂量分别为0.05mg和0.03mg。
每组给药后，监测以下安全性参数：生命体征；临床实验室测试，包括血清化学、血液学和尿液分析、12导联ECG、血浆化合物1浓度和AE。监测并计算化合物1的药物动力学参数。
不良事件
在该研究中观察到的不良事件的概述参见表1。
表1：
a)不良事件的概述
安慰剂 0.03mg 0.05mg 0.1mg 0.2mg
受试者数目 8 6 6 6 6
报道AE的受试者数目 3 2 5 6 6
怕光 0 0 1 0 0
恶心 0 0 1 2 3
呕吐 0 0 0 2 6
腹痛 0 0 1 1 0
腹泻 0 0 0 0 1
颌痛 0 0 2 3 1
颈痛 0 0 0 1 0
肌肉痉挛 0 0 0 0 1
肢端痛 0 0 0 0 1
头痛 3 2 5 5 5
眩晕 0 0 0 1 0
咳嗽 1 0 0 0 0
口咽痛 0 0 0 0 1
潮红 0 0 1 1 2
在表1a)各水平概述中，报道超过一次事件的受试者只计数一次。
b)通过与研究治疗的最直接关系报道AE的受试者数目
安慰剂 0.03mg 0.05mg 0.1mg 0.2mg
很可能相关 0 0 0 1 6
有可能相关 1 2 5 4 0
很可能不相关 0 0 0 0 0
确定不相关 2 0 0 1 0
实施例2：使用健康受试者进行多次上升剂量研究
该研究为1期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、剂量滴定研究。所采用的滴定间隔为6天，其中每个剂量施用至少5天。一个目的是确定剂量滴定对不良作用的影响。
在两组受试者即第1组和第2组的每组中，受试者在每个剂量水平治疗5天，除包括7天治疗的最后一个剂量水平外。
如下所述，对方案进行修改以提供给另一组即第3组，从而评价不同的剂量升高方案。
第1和2组：两组15位受试者入选并在第1天随机接受安慰剂(5位受试者/组)或起始剂量的0.05mg化合物1(10位受试者/组)。每天1次(q.d.)给药持续5天。若耐受，则在第6天进行下一次剂量升高(安慰剂或每天1次0.1mg化合物1)且每天施用该剂量至第10天。若耐受，则随后的剂量升高每第6天以相同方式进行一次持续至多3次额外的剂量升高(安慰剂或0.2、0.3和0.4mg化合物1)且最终剂量保持7天。剂量可基于安全性和耐受性评价而减少(“降低”)或增加(“再升高”)。
第3组：一组25位受试者(5位接受安慰剂且20位接受活性剂)入选并在第1天随机接受每天两次起始剂量的0.01mg化合物1或安慰剂。每天给药2次持续5天。若耐受，则在第6天进行下一次剂量升高(安慰剂或每天2次0.02mg化合物1)且每天施用该剂量至第10天。若耐受，则随后的剂量升高每第6天以相同方式进行一次持续至多4次额外的剂量升高(安慰剂或每天2次0.03、0.04、0.05和0.07mg化合物1)。剂量可基于安全性和耐受性评价而减少(“降低”)或增加(“再升高”)。在该组中测试的剂量分别为每天2次给药0.01、0.02、0.03、0.04、0.05和0.07mg且总日剂量分别为0.02、0.04、0.06、0.08、0.1和0.14mg。
以0.01mg(所有组)和0.1mg(仅第1和2组)强度提供化合物1胶囊。
在上述实施例1的单次上升剂量研究中，最初起始剂量即0.1mg是耐受的，但一些受试者经历恶心、呕吐、头痛和颌痛。在该研究中在下一个剂量水平即0.2mg出现了不耐受的AE。因此，本实施例2第1和2组的最初起始剂量为0.05mg。
不良事件
在第1和2组中，3位(15％)受试者不能耐受每天1次0.05mg的起始剂量。在这些受试者中，2位受试者在研究的剩余时间内降低至每天1次0.03mg的最低剂量；1位受试者在研究的剩余时间内能够随后重新升高至0.05mg。1位受试者在研究的第1天退出。1位受试者能够升高至每天1次0.2mg，但然后在研究的剩余时间内随时间降低至每天1次0.03mg。1位受试者耐受每天1次0.2mg剂量且同一位受试者达到向第1和2组的研究受试者施用的最高剂量即每天1次0.4mg。然而，每天1次0.4mg剂量不是耐受的且所述受试者以每天1次0.3mg剂量完成研究的剩余时间。
在第3组中，所有受试者均能够耐受每天2次0.01mg的起始剂量和首次升高至每天2次0.02mg化合物1。5位受试者以每天2次0.03mg剂量完成研究。2位受试者能够升高至每天2次0.04mg剂量水平至研究完成。5位受试者能够升高至0.05mg剂量水平至研究完成。2位受试者能够升高至每天2次0.07mg即向第3组的研究受试者施用的最高剂量水平。耐受该剂量至研究完成。1位受试者由于不良事件而在第20天停止治疗。
对于每组，受试者服用的化合物1的最终日剂量参见下表2。
表2：最终化合物1总日剂量(mg)
第1和2组 第3组
0.03mg–3位受试者 0.04mg–4位受试者
0.05mg–9位受试者 0.06mg–6位受试者
0.10mg–7位受试者 0.08mg–2位受试者
0.30mg–1位受试者 0.10mg–6位受试者
0.14mg–2位受试者
受试者在第1和2组或第3组中接受至少3天的最高剂量参见下表3。
表3：受试者接受至少3天的最高剂量
第1和2组 第3组
0.03mg–17位受试者 0.04mg–20位受试者
0.1mg–8位受试者 0.04mg–20位受试者
0.2mg–1位受试者 0.06mg–19位受试者
0.30mg–1位受试者 0.08mg–11位受试者
0.10mg–8位受试者
0.14mg–3位受试者
在第1和2组中观察到的导致化合物1的剂量减少的不良事件的概述参见表4。
表4：在第1和2组中导致化合物1的剂量减少的不良事件(受试者数目)
Figure BDA0003266164860000601
Figure BDA0003266164860000611
在表1a)各水平概述中，报道超过一次事件的受试者只计数一次。
在第3组中观察到的导致化合物1的剂量减少的不良事件的概述参见表5。
表5：在第3组中导致化合物1的剂量减少的不良事件(受试者数目)
Figure BDA0003266164860000612
不考虑治疗组，大多数受试者经历一次或多次AE。研究所报道的大多数AE被认为是中等强度的(88％)。在化合物1组中，95％的AE被认为是中等强度的且90％被研究人员认为是很可能与研究药物相关。
实施例3：向患者施用化合物1
每天2次向患者施用含有初始剂量即0.01mg的化合物1的胶囊持续1周。然后由医护人员对患者进行评价以确定患者是否耐受初始剂量。若患者不耐受0.01mg初始剂量，则不再向患者施用化合物1。若患者耐受初始剂量，则将剂量增加至0.02mg。每天2次向患者施用含有增加剂量即0.02mg的化合物1的胶囊持续1周并再次对患者进行评价以确定患者是否耐受该剂量。重复该循环，根据以下时间表进一步增加剂量，条件是患者继续耐受增加或进一步增加的剂量。
表6：在9周的每周中向患者施用的化合物1的量(以mg计)
Figure BDA0003266164860000613
Figure BDA0003266164860000621
若剂量达到患者不耐受该剂量的情况，则不再向患者施用化合物1。就该患者而言的优化剂量为该患者所耐受的最高剂量。例如，向患者如下给药：在第1周每天2次0.01mg化合物1、在第2周每天2次0.02mg化合物1、在第3周每天2次0.03mg化合物1和在第4周每天2次0.04mg化合物1，各段时间耐受相应剂量。在第5周每天2次向患者施用0.06mg化合物1且患者不耐受每天2次0.06mg。就该患者而言的优化剂量为每天2次0.04mg化合物1。
实施例4：向患者施用化合物1
该研究以22周、随机、双盲、安慰剂对照研究进行，其包括长达9周的剂量滴定期。患者被随机分为2:1活性剂:安慰剂。
在剂量滴定期的研究第1天前和在第22周获得右心导管插入(RHC)测量值。获得并记录以下值：PAP(收缩压、舒张压和平均值)、HR、右心房压(RAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)、右心室压(RVP)和心输出量(CO)、肺血管阻力(PVR)、动脉和混合静脉血氧饱和度、FiO2(若适用)。由血压测量值估计全身血管阻力(SVR)。
主要效力终末点为：a)22周治疗后PVR相对于基线的变化，和b)22周治疗后6MWD相对于基线的变化。对效力进行分步评价：确定化合物1结果与安慰剂结果相比就22周治疗结束时PVR相对于基线的变化而言的统计学显著性。若PVR相对于基线的变化是显著的(p<0.05,双侧)，则测试6MWD相对于基线的变化。
以0.01、0.02、0.03、0.04和0.10mg剂量强度施用呈硬明胶胶囊剂形式的化合物1。
化合物1的起始剂量为每天2次0.01mg。化合物1的剂量根据患者耐受性进行滴定。可用的剂型包括0.01、0.02、0.03、0.04mg和0.10mg。
若初始剂量是耐受的(每天2次0.01mg)，则如下每周1次增加剂量：每天2次0.02mg，每天2次0.03mg，每天2次0.04mg，每天2次0.06mg，每天2次0.08mg，每天2次0.1mg，每天2次0.2mg，每天2次0.3mg。剂量可升高至可能的最大总日剂量即0.6mg(每天2次0.3mg)直到产生耐受性。
若剂量不是耐受的，则研究药物可降低至先前剂量水平。若每天2次0.01mg的初始剂量不是耐受的，则剂量可降低至每天1次0.01mg。
在该实施例中，6MWD根据以下6分钟步行测试(“6MWT”)来确定：
6MWT在室内沿着长的平的直的走廊进行，其具有硬表面，长度为15-50米，具有预设的起始线和折返点。若进行超过一次测试，则在各日约相同的时间进行重复测试。测试前，将圈数计数器设置为0且将时间设置为6分钟。通过在走廊中来回步行而非跑步或慢跑来指导受试者尽可能步行6分钟。指导受试者在步行期间不要说话。以1分钟间隔通知受试者6MWT的剩余时间—例如在第1分钟后通知受试者剩余5分钟。当距6MWT结束还有15秒时，通知受试者其将被告知停止步行。在如(例如)蜂鸣器所指示的6分钟时间点，告知受试者停止步行并用胶带标记受试者停止的地点。记录圈数并使用卷尺记录最后部分圈的米数。计算步行总距离，四舍五入至最近的米数并记录。
特别是在阅读本专利文件后，所公开的方法的其它用途对于本领域技术人员将变得显而易见。

Claims (33)

1.2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过一种方法治疗肺动脉高压，其中所述方法包括向有此需要的患者口服施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，
其中所述药物配制为适于口服施用的胶囊或片剂；
其特征在于所述药物配制为经由滴定方案施用，所述滴定方案包括向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物；
其特征在于所述滴定方案包括每天一次以相当于0.05mg化合物1的初始剂量施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周，且当所述患者耐受所述初始剂量时，每天一次施用相当于0.1mg化合物1的增加剂量；
其特征在于所述滴定方案包括施用所述量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的剂量增加、剂量减少或二者的一个或多个循环；
其特征在于使用所述滴定方案直到施用用于治疗肺动脉高压的优化剂量，并且其中所述优化剂量是由所述滴定剂量衍生的可变值。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述滴定方案进一步包括以所述增加剂量施用化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周，且当所述患者耐受所述增加剂量时，进一步施用增加剂量。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述滴定方案包括如下的循环：施用所述增加剂量持续约一周的时间段，然后进一步施用增加剂量，其中只要所述患者耐受所述进一步增加剂量就重复所述循环，直到施用优化剂量。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述向上滴定进行约9周的时间段。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，以每周的间隔增加施用至所述患者的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量，直到施用优化剂量。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中每天施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.1mg化合物1。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中每天施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.2mg化合物1。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中每天施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.3mg化合物1。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中每天施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.6mg化合物1。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1或其水合物或溶剂化物。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述肺动脉高压(PAH)选自：
特应性PAH；
家族性PAH；
与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；
与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；
与门静脉高压相关的PAH；
与HIV感染相关的PAH；
与摄入药物或毒素相关的PAH；
与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；
与脾切除术相关的PAH；
与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；
与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和
与患者中的肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH。
13.2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于在有此需要的患者中治疗肺动脉高压的药物中的用途，
其中所述药物配制为用于滴定方案的滴定包装，所述滴定包装包括适于口服施用的多个组套的固体剂型；
其中所述组套的固体剂型呈胶囊或片剂形式；
其中一个组套的固体剂型中的每个固体剂型具有相同剂量的所述药物和与其它组套的固体剂型中的固体剂型不同的剂量；
其中每个组套的固体剂型所包含的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量相当于0.01mg至0.6mg化合物1；
其中所述药物配制为经由滴定方案施用，所述滴定方案包括向上滴定化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，
其中所述滴定方案包括以初始剂量施用所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周，且当所述患者耐受所述初始剂量时，以等于第一增量值的量增加所述剂量；
其中所述滴定方案进一步包括以所述增加剂量施用所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物持续约1周，且当所述患者耐受所述增加剂量时，进一步以等于第二增量值的量增加所述剂量；
其中所述滴定方案包括施用所述增加的剂量，然后以等于增量值的量增加所述剂量的循环，其中只要所述患者耐受所述进一步增加的剂量就重复所述循环，直到施用优化剂量；
其中所述初始剂量等于每天一次0.05mg化合物1，并且所述第一增量值等于每天一次0.05mg化合物1。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物所包含的组套的固体剂型所包含的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量相当于0.01mg化合物1、0.02mg化合物1、0.03mg化合物1、0.04mg化合物1、0.05mg化合物1、0.06mg化合物1、0.08mg化合物1、0.1mg化合物1、0.2mg化合物1、0.3mg化合物1或0.6mg化合物1。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述第二增量值等于每天一次0.1mg化合物1。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述增量值等于每天一次0.1mg化合物1。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的用途，其中所述向上滴定进行约9周的时间段。
18.根据权利要求13-16中任一项所述的用途，其中以每周的间隔增加向所述患者施用的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量直到施用优化剂量。
19.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.01mg化合物1。
20.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.02mg化合物1。
21.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.03mg化合物1。
22.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.04mg化合物1。
23.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.06mg化合物1。
24.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.08mg化合物1。
25.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.1mg化合物1。
26.根据权利要求13或14的所述用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.2mg化合物1。
27.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.3mg化合物1。
28.根据权利要求13或14所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的优化剂量相当于每天两次0.6mg化合物1。
29.根据权利要求13-16中任一项所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1或其水合物或溶剂化物。
30.根据权利要求13-16中任一项所述的用途，其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1。
31.根据权利要求13至30中任一项所述的用途，其中所述肺动脉高压(PAH)选自：
特应性PAH；
家族性PAH；
与选自以下的胶原血管病相关的PAH：硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、高安动脉炎、多发性肌炎和皮肌炎；
与患者中选自以下的先天性心脏病相关的PAH：房中隔缺损(ASD)、室中隔缺损(VSD)和动脉导管未闭；
与门静脉高压相关的PAH；
与HIV感染相关的PAH；
与摄入药物或毒素相关的PAH；
与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH；
与脾切除术相关的PAH；
与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；
与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和
与患者中的肺毛细血管瘤(PCH)相关的PAH。
32.一种滴定包装，其用于能够历经一段时间顺应于对药物的剂量进行改变的方案，其中所述药物为2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
具有接收器阵列的底座，所述阵列包括多个列和多个行；
多个组套的固体剂型，一个组套中的每个固体剂型具有相同剂量的药物和与其它组套的固体剂型不同的剂量，每个组套设置于相邻行和相邻列之一的接收器中；其它组套的固体剂型设置于其它行中，每行被指示为连续时间段，每列被指示为时间段的不同天数，具有增加剂量的固体剂型的组套设置于被指示为连续时间段的行的接收器中；和与列和行相邻设置的标记，其用于显示相同天数和连续时段。
33.一种试剂盒，其包含根据权利要求32所述的滴定包装和指示将所述药物施用于需要治疗肺动脉高压的患者的说明书。
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