KR20170048590A - 히스톤 데메틸라아제 억제제 - Google Patents

히스톤 데메틸라아제 억제제 Download PDF

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KR20170048590A
KR20170048590A KR1020177009901A KR20177009901A KR20170048590A KR 20170048590 A KR20170048590 A KR 20170048590A KR 1020177009901 A KR1020177009901 A KR 1020177009901A KR 20177009901 A KR20177009901 A KR 20177009901A KR 20170048590 A KR20170048590 A KR 20170048590A
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aryl
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KR1020177009901A
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영 케이. 첸
제 니에
제프리 알랜 스태포드
제임스 마빈 빌
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셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 일반적으로 암 및 신생물 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에서는 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 히스톤 데메틸라아제 효소의 억제에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 췌장암, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 위암, 백혈병 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다.

Description

히스톤 데메틸라아제 억제제{HISTONE DEMETHYLASE INHIBITORS}
관련 출원의 인용
본 출원은 2014년 9월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/051,268호의 우선권을 주장하며, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
배경
당업계에서는 암 및 신생물 질환의 효과적인 치료에 대한 필요성이 대두되고 있다.
발명의 간단한 설명
치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 히스톤 데메틸라아제의 억제에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 췌장암, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 위암, 백혈병 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물은 융합되거나 결합된 트리아졸 고리계를 함유하는 치환된 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 고리계를 기반으로 한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR5, -N(R5)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
한 실시양태는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
(II)
상기 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -N(R4)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 히스톤 데메틸라아제 효소와 화학식 (I)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 히스톤 데메틸라아제 효소의 억제 방법을 제공한다. 한 실시양태는 히스톤 데메틸라아제 효소와 화학식 (II)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 히스톤 데메틸라아제 효소의 억제 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
참고로서 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개개의 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로서 포함되도록 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
발명의 상세한 설명
본원 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제" 에 대한 언급은 복수 개의 이러한 제제들을 포함하며, "세포" 에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 다수의 세포) 및 당업자에게 공지된 그에 대한 등가물 등을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대하여 범위가 사용되는 경우, 그 범위에는 당해 범위 및 그 범위 내의 구체적인 실시양태들의 모든 경우의 조합 및 하위 조합들이 포함된다. 수치 또는 수치 범위를 언급하는 경우에 있어서 "약" 이라는 용어는 당해 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치인 것을 의미하므로, 당해 수치 또는 수치 범위는 1% 내지 15%의 명시된 수치 또는 수치 범위에서 변화할 수 있다. "포함하는" (및 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "비롯한" 과 같은 관련 용어) 이라는 용어는 다른 특정 실시양태를 배제하고자 하는 것은 아니며, 예를 들어, 본원에 기술된 물질의 조성, 조성물, 방법, 또는 공정 등에 대한 여타의 실시양태는 당해 기술된 특징으로 "구성되거나 (이루어지거나)" 또는 "필수적으로 구성될 (이루어질)" 수 있다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같은 하기의 용어들은 아래에 나타낸 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"히드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 (예컨대, C1-C15 알킬)을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 하나의 탄소 원자 (예컨대, C1 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자 (예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알킬기는 하나 또는 그 이상의 하기 치환기로 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 가리키며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 당해 알케닐기는 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 구성되며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 당해 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알키닐기는 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 단독으로 이루어진, 라디칼기에 분자의 나머지를 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 상기 분자의 나머지 및 라디칼기로의 알킬렌 사슬의 부착 지점은 알킬렌 사슬 내의 하나의 탄소를 통해서 일 수 있거나, 또는 당해 사슬 내의 임의의 두 탄소를 통해서 일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자 (예컨대, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하나 이상의 하기 치환기로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함에 의해 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계는 하나의 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자만을 함유하며, 여기서 고리계 내의 하나 이상의 고리는 완전하게 불포화되는데, 즉 이것은 휘켈 이론에 따른 환형 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리계는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함한다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대, "아르알킬"에서와 같은 경우) 라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 상기 각각의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않는다.
"아르알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 Rd가 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬인 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 Re가 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬인 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등인 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 탄소 및 수소 원자 단독으로 구성된 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 포화 (즉, 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)될 수 있다. 완전하게 포화된 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"이라 칭하기도 한다. 단환식 사이클로알킬의 예로는, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"이라 칭하기도 한다. 단환식 사이클로알케닐의 예로는 예컨대, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카보사이클릴 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, "카보사이클릴" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않는다.
"카보사이클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미한다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 "카복실산 바이오이소스티어 (bioisostere, 생체등배전자체)" 라는 용어는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 가리킨다. 카복실산 바이오이소스티어의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다:
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등.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3-원 내지 18-원의 비-방향족 고리 라디칼을 의미한다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 당해 헤테로사이클릴 라디칼 내의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 당해 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 당해 헤테로사이클릴은 고리(들) 중의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, "헤테로사이클릴" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않는다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 여기서 당해 분자의 나머지로의 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함한다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 당해 분자의 나머지로의 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 당해 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 당해 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 당해 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 당해 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 당해 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는, 3-원 내지 18-원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 당해 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며, 여기서 고리계 내의 하나 이상의 고리는 완전하게 불포화되는데, 즉, 이것은 휘켈 이론에 따른 환형 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)은 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들) 중의 임의의 원자를 통해 당해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, "헤테로아릴" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (식 중, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa (식 중, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (식 중, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 각각의 상기 치환기는 달리 언급하지 않는 한 치환되지 않는다.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 여기서 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 여기서 분자의 나머지로의 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 의미하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 당해 헤테로아릴은 임의로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 당해 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상의 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 개시된 화합물 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, 절대 입체 화학적 관점에서, (R)- 또는 (S)- 로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 야기할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 화합물에 대한 모든 입체 이성질체 형태들이 본원의 개시 내용에 고려된다. 본원에 기술된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 개시는 E 및 Z 기하 이성질체 모두 (예컨대, 시스 또는 트랜스)를 포함하는 것이다. 마찬가지로, 가능한 모든 이성질체들뿐만 아니라 이들의 라세미체와 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변 이성질체 형태도 포함시키고자 한다. "기하 이성질체" 라는 용어는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체 (예컨대, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. "위치 이성질체" 라는 용어는 벤젠 고리 주변의 오르쏘-, 메타-, 및 파라-이성질체와 같은 중심 고리 부근의 구조 이성질체를 의미한다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에서 제시된 화합물은 특정 실시 양태에서 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 호변 이성화가 가능한 상황에서는, 호변 이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 따라 다르다. 호변 이성질체 평형의 일부 예로는 하기를 포함한다:
Figure pct00005
"임의의" 또는 "임의로" 라는 말은 뒤이어 기술되는 사건이나 상황이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 그러한 기재에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴" 이라는 말은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수도 있음을 의미하고, 이러한 기재에는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 모두를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다. 본원에 기술된 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물 중 어느 하나의 화합물에 대한 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 모든 약학적으로 적당한 염 형태를 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 대한 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직하지 않은 것이 아니고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 염을 의미한다. 또한, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸2산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 염을 포함하며, 유기산은 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서, 예시적인 염으로서는, 술페이트, 파이로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트도 고려된다 (예를 들어, 본원에서 그 내용 전체가 참고로 포함되는 문헌『Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)』을 참조한다). 염기성 화합물의 산 부가염은, 유리 염기 형태를 당업자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라서 염을 생성하기에 충분한 양으로 소정의 산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이에 제한되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이에 제한되지는 않지만, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 상기 문헌 『Berge et al.』을 참조한다.
본원에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는" 이라는 말은 본원에서 상호 교환되어 사용된다. 이들 용어는 이에 제한되는 것은 아니지만, 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는 유익하거나 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 처리 방법을 의미한다. "치료적 이점"이란 치료될 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은, 환자가 아직은 근본적인 장애로 여전히 시달리고 있다고 하더라도, 환자에게서 개선점이 관찰되도록 당해 근본적인 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상을 근절 또는 개선하는 것에 의해 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 질환에 대한 진단이 내려지지 않았다 하더라도 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 나타내는 환자에게 투여될 수 있다.
"프로드러그(prodrug)"는 생리학적 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 가리킨다. 따라서, "프로드러그" 라는 용어는 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 의미한다. 프로드러그는 대상체에게 투여되었을 때 비활성일 수 있지만, 예를 들어, 가수분해에 의해 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출성의 장점들을 제공하는 경우가 많다 (예컨대, 문헌『Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)』 참조).
프로드러그에 대한 논의는 문헌『Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14』 및 문헌『Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987』에 제공되어 있으며, 이들은 모두 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
또한, "프로드러그" 라는 용어는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상에게 투여되는 경우에 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하기도 한다. 본원에 기술된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는, 통상적인 조작 또는 생체 내에서 활성인 모 화합물로 절단되는 것과 같은 방식으로 당해 활성 화합물 내에 존재하는 작용기를 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기로 절단되는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 활성 화합물 내의 알콜 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물
치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물은 본원에서 히스톤 데메틸라아제 효소를 억제하는 것으로 기술된다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물 질환의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은, 췌장암, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 위암, 백혈병 및/또는 흑색종 등의 치료를 위해 유용할 수 있다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
(I)
상기 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR5, -N(R5)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
또 다른 실시양태는 R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴이고, 상기 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴이고, 상기 카보사이클릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴이며, 상기 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌, 또는 C2알킬렌인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 나프틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 수소, 할로겐, -CN이거나, 또는 하나 이상의 플루오로로 임의 치환된 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 플루오로인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 클로로인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 요오드인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 -CN인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 수소 또는 아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 알콕시, 또는 -O-(사이클로알킬알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
(Ia)
상기 식 중에서,
R1은 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1은 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬-O-, 카보사이클릴-O-, 헤테로사이클릴-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 카보사이클릴알킬-O-, 헤테로사이클릴알킬-O-, 아르알킬-O-, 또는 헤테로아릴알킬-O-로 임의 치환되며;
R2는 메틸이고;
R3은 수소이며;
R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이다.
또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상의 플루오로로 임의 치환되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CF3인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 알킬-O-, 카보사이클릴-O-, 헤테로사이클릴-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 카보사이클릴알킬-O-, 헤테로사이클릴알킬-O-, 아르알킬-O-, 또는 헤테로아릴알킬-O-로 임의 치환되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 알킬-O-, 카보사이클릴-O-, 헤테로사이클릴-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 카보사이클릴알킬-O-, 헤테로사이클릴알킬-O-, 아르알킬-O-, 또는 헤테로아릴알킬-O-로 임의 치환되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00008
(Ib)
상기 식 중에서,
R1은 수소이고;
R2는 -(C1-C6알킬렌)-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), -(C1-C6알킬렌)-(인다닐), -(C1-C6알킬렌)-(크로마닐), -(C1-C6알킬렌)-(디하이드로벤조푸라닐)로부터 선택되며;
R3은 수소이고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이다.
또 다른 실시양태는 R2가 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 카보사이클릴알킬옥시 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 -(C1-C6알킬렌)-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 카보사이클릴알킬옥시 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 -(C1-C6알킬렌)-(인다닐)로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 카보사이클릴알킬옥시 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 -(C1-C6알킬렌)-(크로마닐)로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 카보사이클릴알킬옥시 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 -(C1-C6알킬렌)-(디하이드로벤조푸라닐)로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상의 플루오로로 치환되는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CH2F, CHF2, 또는 CF3인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CF3인 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
(Ic)
상기 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR5, -N(R5)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소이고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
또 다른 실시양태는 R2가 알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 카보사이클릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 나프틸인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 수소 또는 아릴인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 수소인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 페닐이 할로겐, 알콕시, 또는 -O-(사이클로알킬알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 수소인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 -CN인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알켄 또는 C1-C4알킨인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 할로겐인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 C1-C4알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상의 플루오로로 치환되는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CH2F, CHF2 또는 CF3인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4가 CF3인 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
(II)
상기 식 중에서,
R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR4, -N(R4)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 C1-C3알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
또 다른 실시양태는 R3이 수소인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 메틸인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴이고, 상기 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴이고, 상기 카보사이클릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 -(C1-C6알킬렌)헤테로사이클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 헤테로아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 피리딘 또는 피리미딘인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 크로마닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 헤테로아릴알킬이고, 상기 헤테로아릴알킬이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 크로마닐; 및 C1알킬렌 또는 C2알킬렌을 포함하는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R2가 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아릴이 할로겐, 알콕시 및 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴이고, 상기 (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 아르알킬이고, 상기 아르알킬이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 나프틸을 포함하는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아르알킬이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌을 추가로 포함하는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 수소 또는 아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 수소인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R1이 아릴이고, 상기 아릴이 할로겐, 알콕시, 또는 -O-(사이클로알킬알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1에 제공된 구조를 가진다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 표 2에 제공된 구조를 가진다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물의 제조
본원에 기술된 반응에 사용되는 화합물은 시판되는 화학 물질들 및/또는 화학 문헌에 기술된 화합물들로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "시판되는 화학 물질"은 Acros Organics (피츠버그, 펜실베니아), Aldrich Chemical (밀워키, 위스콘신, Sigma Chemical and Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (밀턴 파크, 영국), Avocado Research (랭커셔, 영국), BDH Inc. (토론토, 캐나다), Bionet (콘월, 영국), Chemservice Inc. (웨스트 체스터, 펜실베니아), Crescent Chemical Co. (호퍼지, 뉴욕), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (로체스터, 뉴욕), Fisher Scientific Co. (피츠버그, 펜실베니아), Fisons Chemicals (레스터셔, 영국), Frontier Scientific (로간, 유타), ICN Biomedicals, Inc. (코스타 메사, 캘리포니아), Key Organics (콘월, 영국), Lancaster Synthesis (윈드햄, 뉴햄프셔), Maybridge Chemical Co. Ltd. (콘월, 영국), Parish Chemical Co. (오렘, 유타), Pfaltz & Bauer, Inc. (워터베리, 코네티컷), Polyorganix (휴스턴, 텍사스), Pierce Chemical Co. (록포드, 일리노이), Riedel de Haen AG (하노버, 독일), Spectrum Quality Product, Inc. (뉴브런즈윅, 뉴저지), TCI America (포틀랜드, 오리건), Trans World Chemicals, Inc. (록빌, 메릴랜드), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (리치몬드, 버지니아)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
당업자에게 공지된 방법들은 다양한 참고 서적들과 데이터베이스들을 통해 확인된다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성에 대해 상세하게 설명하고 있거나, 또는 당해 제조에 대해 기술하고 있는 논문에 대한 참고 문헌을 제공하고 있는 적절한 참고 도서들 및 논문들로는, 예를 들어, 하기 문헌들을 포함한다: ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York]; [S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성에 대하여 상세하게 설명하고 있거나, 또는 당해 제조에 대해 기술하고 있는 논문에 대한 참고 문헌을 제공하고 있는 추가의 적절한 참고 도서들 및 논문들로는, 예를 들어, 하기 문헌들을 포함한다: [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; [Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes].
또한, 특정 반응물 및 유사한 반응물들은 대부분의 공공 도서관과 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학회 (American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제작된 공지의 화학 물질들의 색인을 통해서 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해서도 확인될 수 있다 (자세한 내용에 대하여는 워싱턴 D.C 소재의 미국 화학회에게 연락할 수 있다). 공지되어 있지만 카탈로그에 시판되지 않는 화학 물질들은 주문 화학 합성 업체에 의해 제조될 수 있는데, 여러 곳의 표준 화학 물질 공급 업체들 (예컨대, 위에서 나열한 업체들)이 주문 합성 서비스를 제공하고 있다. 본원에 기재된 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고 문헌은 [P. H. Stahl　& C.G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 4-트리아졸릴피리딘 유도체 화합물은 하기 도식 1-4 에 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
도식 1
Figure pct00039
도식 1을 참고하면, 가열 조건, 즉 130℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)과 같은 촉매의 존재 하에 2-클로로-4-피리딘니트릴 (1-0)과 주석 시약인 N-메틸-4-(트리부틸스타닐)이미다졸 또는 트리틸 보호된 트리부틸주석 이미다졸의 스틸 커플링 (Stille coupling)을 거쳐서, 커플링 산물인 1-1과 1-2를 수득한다. 아세트산과 TFA와 같은 산을 이용하여 실온에서 상기 트리틸 보호기의 탈보호를 수행하여 화합물 1-3을 얻은 후, 이를 할로겐화 알킬 유도체 또는 메실화 유도체로 알킬화하여 1-4를 수득한다. THF와 같은 무수 유기 용매 중에서 n-부틸리튬의 존재 하에 니트릴 중간체 1-1 및 1-4와 TMS 디아조메탄의 반응으로 TMS 보호된 4-트리아졸로피리딘 중간체 1-5를 제공하고, 이를 가열 조건 (즉 50℃)에서 MeOH와 같은 유기 용매 중에서 NaOH와 같은 염기를 이용해 탈보호를 거치게 하여 최종 생성물인 화합물 1-6을 수득한다.
도식 2
Figure pct00040
치환된 2-이미다졸 4-트리아졸로피리딘 유도체의 합성을 도식 2에 기술한다. 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 화학량론적 양의 NBS를 사용하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴을 브롬화시켜 브롬화된 중간체 2-1을 수득한다. 이후, 화합물 2-1을 방향족 보론산 또는 에스테르와 스즈끼 커플링을 거치게 하여 2-2를 수득한다. 다음으로, 니트릴기를 농축 NaOH (즉 5N 또는 6N) 및 EtOH의 용매 혼합물 중에서 환류시켜 산 (2-3)으로 가수분해한다. 이후, 당해 산을 THF와 같은 유기 용매 중에서 LiAlH4를 이용하여 알콜로 환원시킨다. 다음으로, 당해 일차 알콜을 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화제로 처리하여 알데하이드 2-5를 제공하고, 이어서 이를 EtOH와 같은 알콜성 용매 중에서 NaHCO3와 같은 염기의 존재 하에 2-(벤젠술포닐)아세토니트릴과 반응시켜 중간체 2-6을 수득한 후, 이를 가열 조건, 즉 100℃ 하의 DMF 중에서 NaN3과 반응시켜 4-트리아졸로피리딘 화합물 2-7을 제공한다.
도식 3
Figure pct00041
도식 1과 유사한 도식 3을 참조하면, 중간체 1-4는 4-아미드-2-이미다졸 피리딘 (3-0)으로부터 합성될 수도 있다. 할로겐화 RX 또는 메실화 ROM을 사용하는 알킬화로 3-1을 수득하고, 이를 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 초과량의 피리딘 (즉, 3 당량)의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물을 이용하여 니트릴 중간체 1-4로 전환시킬 수 있다. 이후, 도식 2에 기술된 바와 같은 유사한 절차를 이용하여 최종 화합물 3-6을 수득할 수 있다.
도식 4
Figure pct00042
치환된 트리아졸 유사체 4-4의 합성을 도식 4에 나타낸다. 알데하이드 3-7로부터 출발하여, (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르를, 알콜성 용매, 즉 MeOH 중에서 알데하이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 혼합물에 첨가하여 알킨 중간체 (4-1)를 수득한다. 다음으로, 이것을 구리 복합체 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 THF 중의 PMB 보호된 아지드 및 KI의 혼합물에 첨가하여 요오드-트리아졸 중간체 4-2를 수득한다. 4-2를 CH3CN 및 H2O와 같은 용매 혼합물 중에서 KF, KCl 또는 TMSCF3로 처리함으로써 요오드를 다양한 치환기로 전환시킬 수 있고, 전자렌지 중에서 상승된 온도, 즉 160℃로 가열한 후, 가열 조건, 즉 60℃ 하에서 TFA를 사용해 PMB기를 탈보호시켜 최종 화합물인 4-4를 수득한다.
각각의 상기 반응 절차 또는 도식에서, 다양한 치환기들이 본원에 교시된 것들 이외의 여러 치환기들 중에서 선택될 수 있다.
치환된 아자벤조트리아졸 유도체 화합물은 하기의 도식 5에 기술된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
도식 5
Figure pct00043
도식 5를 참조하면, 디아조화 시약으로 디아미노피리딘 5-1을 처리하여 아자벤조트리아졸 5-2를 수득한 후, 이어서 이를 SEM 보호기로 보호시킨다. 메탄올과 팔라듐 촉매의 존재 하에 5-3의 카보닐화로 5-4를 수득하고, 이를 알콜 5-5로 환원시키고 이에 상응하는 알데하이드 5-6으로 재산화시켰다. Ts-MIC 시약으로 처리한 후, 암모니아 후처리로 이미다졸 5-7을 수득하였다. 염기성 조건 하에 알킬할라이드를 사용한 알킬화 또는 찬-램 (Chan-Lam) 반응 조건 하에 보론산을 사용한 커플링으로 5-8을 수득하였다. 강한 산성 조건 하에 SEM 보호기를 제거하여 5-9를 수득하였다.
약학 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물은 순수 화학 물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물은, 예를 들어, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))] (본 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 에 기재된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행을 기초로 선택된 약학적으로 적당하거나 또는 허용가능한 담체 (본원에서는, 약학적으로 적당한 (또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적당한 (또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적당한 (또는 허용가능한) 담체로 지칭하기도 함)와 병용된다.
따라서, 하나 이상의 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-옥시드를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체가 당해 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 그 조성물의 수취자 (즉, 대상체)에게 유해하지 않다면, 그 담체(들) (또는 부형제(들))은 허용가능하거나 적당하다.
한 실시양태는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)로 기술된 바와 같은 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물은 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 소분자, 예컨대 합성 방법 중 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염성 중간체 또는 부산물을 함유하는 점에서 실질적으로 순수하다.
적당한 경구 제형으로는, 예를 들어, 정제, 환제, 사셰, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 소화관 내에서 쉽게 용해되는 또 다른 적당한 물질의 캡슐을 포함한다. 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적당한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있다 (예컨대, Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005) 참조).
본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환된 이미다졸-피리딘 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 환자 (예컨대, 인간)의 상태, 즉 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령 및 의학 분야의 당업자가 투여량을 결정하는데 사용될 기타 인자들에 따라 다를 수 있다.
약학 조성물은 의학 분야의 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량 및 적당한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자들에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점 (예컨대, 보다 빈번한 완전 또는 부분적인 차도, 또는 보다 긴 무병 생존율 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 완화와 같은 개선된 임상 결과)를 제공하기에 충분한 양으로 조성물을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정할 수 있다. 최적 투여량은 환자의 신체 질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여량은 보통 하루에 1회 내지 4회 이상으로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다.
히스톤 데메틸라아제
염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복합체이다. 히스톤은 DNA가 그 주위를 감는 실패로서 작용하는 염색질의 주요 단백질 성분이다. 염색질 구조의 변화는 히스톤 단백질의 공유성 변형 및 비-히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 공유적으로 변형시킬 수 있는 여러 부류의 효소가 공지되어 있다.
단백질은 라이신의 아미노기 및 아르기닌의 구아니디노기에서의 메틸화에 의해 번역 후 개질되거나, 또는 아스파르테이트, 글루타메이트, 또는 단백질의 C-말단에서 카복시메틸화 될 수 있다. 번역 후 단백질의 메틸화는 RNA 프로세싱, 수용체 매개 신호 전달 및 세포 분화와 같은 다양한 세포 과정에 관련되어왔다. 번역 후 단백질의 메틸화는 히스톤에서 발생하는 것으로 널리 알려져 있으며, 이러한 반응은 메틸기를 S-아데노실 메티오닌 (SAM)으로부터 히스톤으로 전달하는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제에 의해 촉진되는 것으로 알려졌다. 히스톤 메틸화는 이질염색질 형성, X-염색체 불활성화, 및 전사 조절을 포함하는 다양한 범위의 생물학적 과정에 참여하는 것으로 알려져 있다. (문헌 [Lachner et al.,(2003) J. Cell Sci. 116:2117-2124]; [Margueron et al.,(2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176]).
일반적으로 전사 활성화와 관련된 아세틸화와는 달리, 히스톤 메틸화가 전사 활성화 또는 억제를 유도하는지의 여부는 메틸화의 특정 부위 및 메틸화의 정도 (예컨대, 특정 히스톤 라이신 잔기가 모노-, 디-, 또는 트리-메틸화 되었는지의 여부)에 달려 있다. 그러나, 일반적으로 H3K9, H3K27 및 H4K20에 대한 메틸화는 유전자 침묵과 연관이 있는 반면, H3K4, H3K36 및 H3K79에 대한 메틸화는 일반적으로 활성 유전자 발현과 관련이 있다. 또한, H3K4의 트리- 및 디-메틸화는 일반적으로 활발하게 전사된 유전자의 전사 시작 부위를 나타내는 반면, H3K4의 모노-메틸화는 인핸서 서열과 관련이 있다.
본원에서 언급된 "데메틸라아제" 또는 "단백질 데메틸라아제"는 아미노산 측쇄로부터 하나 이상의 메틸기를 제거하는 효소를 의미한다. 일부 데메틸라아제는 히스톤 상에 작용하는데, 예를 들어, 히스톤 H3 또는 H4 데메틸라아제로서 작용한다. 예를 들어, H3 데메틸라아제는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79 중 하나 이상을 탈메틸화시킬 수 있다. 다르게는, H4 데메틸라아제는 히스톤 H4K20을 탈메틸화시킬 수 있다. 데메틸라아제는 모노-, 디- 및/또는 트리-메틸화 기질 중 어느 하나를 탈메틸화 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 히스톤 데메틸라아제는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩타이드 기질 및/또는 (예를 들어, 세포 기반 분석에서) 염색질에 작용할 수 있다.
발견된 첫 번째 라이신 데메틸라아제는, 보조 인자로서 플라빈을 사용하여 모노- 및 디-메틸화된 H3K4 또는 H3K9 양자 모두를 탈메틸화시키는 라이신 특이적 데메틸라아제 1 (LSD1/KDM1)이었다. 주몬지 (Jumonji) C (JmjC) 도메인을 함유하는 히스톤 데메틸라아제의 제2 부류는 포름알데하이드 방출 분석을 사용하여 H3K36 데메틸라아제를 발견하였을 때 예측하여 확인되었는데, 이는 JmjC 도메인 함유 히스톤 데메틸라아제 1 (JHDM1/KDM2A)이라고 명명되었다.
더 많은 JmjC 도메인 함유 단백질이 뒤이어 확인되었으며, 이들은 계통발생학적으로 7개의 서브패밀리로 분류될 수 있다: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 및 JmjC 도메인(단독).
FBXL10 및 FBXL11
F-박스 및 루신이 풍부한 반복 단백질 10 (FBXL10)과 F-박스 및 루신이 풍부한 반복 단백질 11 (FBXL11)은 하이드록실화를 기반으로 하는 메커니즘을 통해 히스톤 H3을 탈메틸화시키는 다작용성 F-박스 부류의 단백질이다. 라이신 (K) 특이적 데메틸라아제 2B (KDM2B) 또는 주몬지 C 도메인 함유 히스톤 데메틸라아제 1B (JHDM1B)로도 알려진 FBXL10은, 히스톤 H3의 트리메틸화 K4와 디메틸화 K36을 우선적으로 탈메틸화시키지만, 모노- 및 트리-메틸화 H3K36에 대하여 약한 활성을 함유하거나 이에 대한 활성을 가지지 않는다. FBXL10은 촉매 JMJC 도메인, F-박스 도메인 및 CXXC DNA 결합 도메인의 3개의 도메인을 함유한다. N-말단 JMJC 도메인은 철과 α-케토글루타레이트에 배위하여 하이드록실화를 기반으로 하는 메커니즘을 통한 탈메틸화를 촉진한다. CXXC DNA 결합 도메인은 FBXL10이 우선적으로 리보솜 RNA의 전사된 영역에 결합하도록 하여, 리보솜 RNA 유전자 전사의 억제를 유도하고, 궁극적으로는 세포의 성장과 증식의 억제를 초래하게 된다. FBXL10은 급성 골수성 백혈병, 방광암 및 췌관 선암종에서 과발현되는 것으로 밝혀진 바 있다. 최근에는, FBXL10이 폴리콤 표적 유전자의 발현을 조절하고, 이들 단백질들이 줄기 세포 분화에 필수적인 후생적 조절자인 것이 입증된 바 있다. 이러한 조절은 이들 폴리콤 표적 유전자들의 조절을 통해 FBXL10가 종양 형성에 관여하고 있음을 시사하는 것이다.
KDM2A 또는 JHDM1A로도 알려진 FBXL11은 히스톤 H3의 모노- 및 디-메틸화된 K36을 탈메틸화시킨다. CXXC DNA 결합 도메인은 메틸화되지 않은 DNA를 인지하여 CpG 섬 영역을 표적으로 삼는데, 여기서 H3K36 메틸화를 특이적으로 제거한다. 게다가, FBXL11은 유사 분열을 하는 동안 이질염색질 상태를 유지하여 동원체의 온전성 및 게놈 안정성을 지속하는 것이 요구된다. 또한, FBXL11은 NF-KB의 중요한 음성 조절자이다. FBXL11의 과발현은 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 관찰되었는데, 여기서 FBXL11은 NSCLC 세포주에서 DUSP3 발현을 억제시켜 포스포르-ERK1/2를 상향 조절한다. FBXL11에 의한 당신생 (gluconeogenic) 유전자 발현의 음성적 조절은 혈당 항상성을 유지하는데 매우 중요한, 2개의 속도를 제한하는 당신생 효소의 억제를 유도한다.
추가의 실시양태는 히스톤 데메틸라아제 효소를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 히스톤 데메틸라아제 효소의 억제 방법이다.
추가의 실시양태는 JmjC 도메인을 포함하는 히스톤 데메틸라아제 효소를 억제하는 방법이다. 추가의 실시양태는 FBXL10 또는 FBXL11로부터 선택되는 히스톤 데메틸라아제 효소를 억제하는 방법이다.
치료 방법
일반적으로 또는 하나 이상의 특정 표적 유전자에 대하여, 세포 또는 대상체에서의 탈메틸화를 조절하는 방법이 본원에 개시된다. 탈메틸화는, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함하는 다양한 세포 기능을 제어하도록 조절될 수 있다: 분화; 증식; 세포 사멸; 종양 형성, 백혈병 발생 또는 다른 발암성 형질전환 사건; 탈모; 또는 성 분화. 예를 들어, 특정 실시 양태에서, 본 발명은 FBXL10 또는 FBXL11의 활성을 조절함으로써 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 히스톤 메틸화 및/또는 탈메틸화에 의해 조절되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 암 치료 방법이다.
추가의 실시양태는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 당해 암이 췌장암, 전립선암, 유방암, 위암, 백혈병, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택되는 것인 암을 치료하는 방법이다.
기타의 실시양태 및 용도는 본 명세서의 개시 내용에 비추어 보면 당업자에게 명백할 것이다. 하기의 실시예는 오직 다양한 실시 양태들에 대한 실례로서 제공되는 것이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
I. 화학 합성
달리 명시하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 입수한 것을 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품은 습기 및/또는 산소에 민감한 합성적 형질전환을 위해 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이며 최적화되지 않았다. 달리 명시되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)로 주어지며, 커플링 상수인 J는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼의 경우, 용매 피크를 참조 피크로 사용하였다.
제조예 1A: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00044
DMF (50 mL) 중의 2-클로로-4-피리딘니트릴 (1.85 g, 13.4 mmol), N-메틸-4-(트리부틸스타닐)이미다졸 (5 g, 13.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.42 g, 1.34 mmol)의 혼합물을 N2 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH=20/1) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.0 g, 80%). [M+H] C10H8N4에 대한 계산치, 185; 실측치, 185.
제조예 1B: 트리메틸-[4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]실란
Figure pct00045
THF 중의 TMSCHN2 (0.76 mL, 1.52 mmol)의 용액에, 0℃에서 n-BuLi (0.60 mL, 1.52 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반한 후, THF 중의 2-(1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (200 mg, 1.09 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 포화된 NH4Cl을 첨가하고 EtOAc로 추출하여, 건조, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (296 mg, 90%). [M+H] C14H18N6Si에 대한 계산치, 299; 실측치, 299.
실시예 1: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00046
MeOH 중의 트리메틸-[4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]실란 (296 mg, 0.99 mmol) 및 NaOH (2.2 mL, 4.46 mmol, 2M)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면. H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출, 건조시킨 후, HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.99 (3H, s), 7.96 (1H, dd, J = 5.4 Hz, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.47-8.64 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 5.4 Hz). [M+H] C11H10N6에 대한 계산치, 227; 실측치, 227.
제조예 2A: 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복사미드
Figure pct00047
DMF (50 mL) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드 (1 g, 5.32 mmol), 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠 (2.17 g, 10.64 mmol) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 66%). [M+H] C16H13ClN4O에 대한 계산치, 313; 실측치, 313.
제조예 2B: 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00048
CH2Cl2 중의 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복사미드 (1.2 g, 3.54 mmol) 및 피리딘 (0.91 g, 10.64 mmol)의 용액에, 0℃에서 무수 트리플루오로아세트산 (1.62 g, 7.08 mmol)을 첨가한 후, 이를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. H2O을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하여, 유기층을 수성 NaHCO3와 식염수로 세척하고, 건조, 농축시켜서 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (844 mg, 74%). [M+H] C16H11ClN4에 대한 계산치, 295; 실측치, 295.
제조예 2C: [4-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]-트리메틸실란
Figure pct00049
표제 화합물을 제조예 1B의 절차에 따라 98%의 수율로 제조하였다. [M+H] C20H21ClN6Si에 대한 계산치, 409; 실측치, 409.
실시예 2: 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00050
표제 화합물을 실시예 1의 마지막 단계의 절차에 따라 44%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 5.58 (2H, s), 7.44-7.54 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.55-8.65 (4H, m). [M+H] C17H13ClN6에 대한 계산치, 337; 실측치, 337.
제조예 3A: 2-(5-브로모-1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00051
CH2Cl2 (30 mL) 중의 2-(1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (600 mg, 3.26 mmol, 제조예 1A)의 용액에 NBS (610 mg, 3.42 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O로 세척하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (810 mg, 95%). [M+H] C10H7BrN4에 대한 계산치, 263; 실측치, 263.
제조예 3B: 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00052
디옥산 중의 2-(5-브로모-1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (1 당량), 4-플루오로페닐보론산 (1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량) 및 2M Na2CO3 (2 당량)의 혼합물을 N2 하에서 밤새 환류, 농축시킨 후 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (140 mg, 50%). [M+H] C16H11FN4에 대한 계산치, 279; 실측치, 279.
제조예 3C: [4-[2-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]-트리메틸실란
Figure pct00053
표제 화합물을 제조예 1B의 절차에 따라 87%의 수율로 제조하였다. [M+H] C20H21FN6Si에 대한 계산치, 393; 실측치, 393.
실시예 3: 2-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00054
표제 화합물을 실시예 1의 마지막 단계의 절차에 따라 12%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO + CD3OD): δ 3.61 (3H, s), 7.44-7.85 (6H, m), 8.30 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.84-8.85 (1H, m). [M+H] C17H13FN6에 대한 계산치, 321; 실측치, 321.
제조예 4A: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00055
표제 화합물을 제조예 3B의 절차에 따라 25%의 수율로 제조하였다. [M+H] C20H17FN4O에 대한 계산치, 349; 실측치, 349.
제조예 4B: [4-[2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]-트리메틸실란
Figure pct00056
표제 화합물을 제조예 1B의 절차에 따라 25%의 수율로 제조하였다. [M+H] C24H27FN6OSi에 대한 계산치, 463; 실측치, 463.
실시예 4: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 1의 마지막 단계의 절차에 따라 13%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO + CD3OD): δ 0.10-0.36 (4H, m), 0.91-0.98 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.72-3.82 (2H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.28 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.8 Hz),.7.86 (1H, s), 8.25-8.33 (3H, m). [M+H] C21H19FN6O에 대한 계산치, 391; 실측치, 391.
실시예 5: 2-[1-(1-페닐에틸)이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00058
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 6%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.94 (3H, d, J = 14.1 Hz), 5.58-5.65 (1H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.39 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz). [M+H] C18H16N6에 대한 계산치, 317; 실측치, 317.
제조예 6A: 2-[1-[2-(2-클로로페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복사미드
Figure pct00059
DMF (20 mL) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드 (500 mg, 2.66 mmol), 1-(2-브로모-에틸)-2-클로로-벤젠 (2.32 g, 10.64 mmol) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 34%). [M+H] C17H15ClN4O에 대한 계산치, 327; 실측치, 327.
제조예 6B: 2-[1-[2-(2-클로로페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00060
표제 화합물을 제조예 2B의 절차에 따라 77%의 수율로 제조하였다. [M+H] C17H13ClN4에 대한 계산치, 309; 실측치, 309.
제조예 6C: [4-[2-[1-[2-(2-클로로페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]-트리메틸실란
Figure pct00061
표제 화합물을 제조예 1B의 절차에 따라 100%의 수율로 제조하였다. [M+H] C21H23ClN6Si에 대한 계산치, 423; 실측치, 423.
실시예 6: 2-[1-[2-(2-클로로페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00062
표제 화합물을 실시예 1의 마지막 단계의 절차에 따라 42%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.25-7.28 (3H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.63-7.64 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.62 (1H, s). [M+H] C18H15ClN6에 대한 계산치, 351; 실측치, 351.
실시예 7: 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00063
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 12%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.81-7.22 (4H, m), 7.52 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz). [M+H] C19H18N6O에 대한 계산치, 347; 실측치, 347.
실시예 8: 2-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00064
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 12%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.45-1.85 (4H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 4.11-4.35 (2H, m), 7.09-7.16 (3H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.34 (1H, s). [M+H] C21H20N6, 357에 대한 계산치; 실측치, 357.
제조예 9A: 2-[1-[2-(2-에톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복사미드
Figure pct00065
DMF (50 mL) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드 (1 당량), ROM (1.2 당량) 및 K2CO3 (2 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C19H20N4O2에 대한 계산치, 337; 실측치, 337.
제조예 9B: 2-[1-[2-(2-에톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00066
표제 화합물을 제조예 2B의 절차에 따라 60%의 수율로 제조하였다. [M+H] C19H18N4O에 대한 계산치, 319; 실측치, 319.
제조예 9C: [4-[2-[1-[2-(2-에톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-일]-트리메틸실란
Figure pct00067
표제 화합물을 제조예 1B의 절차에 따라 100%의 수율로 제조하였다. [M+H] C23H28N6OSi에 대한 계산치, 433; 실측치, 433.
실시예 9: 2-[1-[2-(2-에톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00068
표제 화합물을 실시예 1의 마지막 단계의 절차에 따라 54%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.79-7.22 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.62 (1H, s). [M+H] C20H20N6O에 대한 계산치, 361; 실측치, 361.
실시예 10: 4-(1H-트리아졸-4-일)-2-[1-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸]이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00069
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 11%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.93-7.26 (4H, m), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.71 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.64 (1H, m). [M+H] C20H17F3N6O에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 11: 2-[1-[2-[2-(사이클로프로필메톡시)페닐]에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00070
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 3%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.36-0.37 (2H, m), 0.57-0.60 (2H, m), 1.30-1.35 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.81-7.18 (4H, m), 7.60-7.63 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.52-8.53 (2H, m). [M+H] C22H22N6O에 대한 계산치, 387; 실측치, 387.
실시예 12: 2-[1-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일메틸)이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00071
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 4%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.64-1.83 (2H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 4.13-4.46 (4H, m), 6.77-6.90 (2H, m), 7.11-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.64 (1H, m). [M+H] C20H18N6O에 대한 계산치, 359; 실측치, 359.
제조예 13A: 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복실산
Figure pct00072
EtOH 중의 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴 (430 mg, 1.46 mmol, 제조예 2B) 및 NaOH (1.5 mL, 7.31 mmol, 5M)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 실온으로 냉각 및 1N HCl에 의해 pH=3-4로 산성화시키고, 상기 고체를 수집, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (424 mg, 92%). [M+H] C16H12ClN3O2에 대한 계산치, 314; 실측치, 314.
제조예 13B: [2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올
Figure pct00073
THF 중의 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복실산 (424 mg, 1.34 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중의 LiAlH4 의 용액 (1.8 mL, 4.43 mmol, 2.4 M)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 0.1 mL의 H2O, 0.1 mL의 NaOH, 및 0.3 mL의 H2O를 이어서 첨가하고, 여과, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (405 mg, 100%). [M+H] C16H14ClN3O에 대한 계산치, 300; 실측치, 300.
제조예 13C: 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드
Figure pct00074
THF 중의 (20 mL) 데스-마틴 산화제 (640 mg, 1.5 mmol)의 용액에 [2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. NaOH (42 mL, 42 mmol)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이후, EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 61%). [M+H] C16H12ClN3O에 대한 계산치, 298; 실측치, 298.
제조예 13D: 2-(벤젠술포닐)-3-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔니트릴
Figure pct00075
EtOH 중의 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드 (100 mg, 0.33 mmol), 2-(벤젠술포닐)아세토니트릴 (60 mg, 0.33 mmol) 및 NaHCO3 (1.64 mL, 0.41 mmol, 0.25 M)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축하고 분취 TLC (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 26%). [M+H] C24H17ClN4O2S에 대한 계산치, 461; 실측치, 461.
실시예 13: 4-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-카보니트릴
Figure pct00076
DMF 중의 2-(벤젠술포닐)-3-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔니트릴 (40 mg, 0.086 mmol, 제조예 13D) 및 NaN3 (6 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 1N HCl에 의해 pH=3-4로 산성화시켜 30분간 교반한 후, 1N NaOH에 의해 pH=7-8로 조절하고, 농축 및 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 39%).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.64 (2H, s), 7.46-7.53 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.01 (1H, s). [M+H] C18H12ClN7에 대한 계산치, 362; 실측치, 362.
실시예 14: 4-[2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-카보니트릴
Figure pct00077
표제 화합물을 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴로부터 출발하여 실시예 13의 절차에 따라 3%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 5.43 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.60-7.93 (4H, m), 8.41-8.49 (2H, m). [M+H] C18H11Cl2N7에 대한 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 15: 4-[2-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-카보니트릴
Figure pct00078
표제 화합물을 2-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴로부터 출발하여 실시예 13의 절차에 따라 2%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.95 (4H, m), 2.84-2.86 (2H, m),3.10-3.11 (1H, m), 4.49-4.60 (2H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 8.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.01 (1H, s). [M+H] C22H19N7에 대한 계산치, 382; 실측치, 382.
실시예 16: 4-[2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-카보니트릴
Figure pct00079
표제 화합물을 2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴로부터 출발하여 실시예 13의 절차에 따라 2%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.75-3.77 (2H, m), 4.70-4.72 (2H, m), 7.31-7.57 (4H, m), 7.82-8.14 (4H, m), 8.27 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, s). [M+H] C23H17N7에 대한 계산치, 392; 실측치, 392.
제조예 17a: 2-(2-페닐메톡시페닐)에탄올
Figure pct00080
2-(2-하이드록시에틸)페놀 (1g, 7.2 mmol), 브로모메틸벤젠 (1.35 g, 7.92 mmol) 및 K2CO3 (2 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. H2O를 첨가, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.48 g, 90%). [M+H] C15H16O2에 대한 계산치, 229; 실측치, 229.
제조예 17b: 2-(2-페닐메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00081
CH2Cl2 (20 mL) 중의 2-(2-페닐메톡시페닐)에탄올 (1.48 g, 6.48 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 g, 13 mmol)의 용액에, 0℃에서 MsCl (1.11g, 9.7 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고 H2O로 세척한 후, 건조, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 (1.6 g, 81%), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H] C16H18O4S에 대한 계산치, 307; 실측치, 307.
실시예 17: 2-[1-[2-(2-페닐메톡시페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00082
표제 화합물을 2-(2-페닐메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트 및 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 4%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.11 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.16 (2H, s), 6.83-7.74 (12H, m), 8.30 (1H, s), 8.54-8.64 (2H, m). [M+H] C25H22N6O에 대한 계산치, 423; 실측치, 423.
제조예 18a: 2-(2-페녹시페닐)에탄올
Figure pct00083
DMSO (20 mL) 중의 2-(2-하이드록시에틸)페놀 (1g, 7.2 mmol), 브로모벤젠 (1.70 g, 10.8 mmol), 1-피리딘-2-일-프로판-2-온 (194 mg, 1.44 mmol), CuBr (103 mg, 0.72 mmol) 및 Cs2CO3 (4.73 g, 14.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출한 후, 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (850 mg, 54%). [M+H] C14H14O2에 대한 계산치, 215; 실측치, 215.
제조예 18b: 2-(2-페녹시페닐)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00084
표제 화합물을 제조예 17b의 절차에 따라 100%의 수율로 제조하였다. [M+H] C15H16O4S에 대한 계산치, 293; 실측치, 293.
실시예 18: 2-[1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00085
표제 화합물을 2-(2-페녹시페닐)에틸 메탄술포네이트 및 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 8%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.83-7.34 (9H, m), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.64 (1H, s). [M+H] C24H20N6O에 대한 계산치, 409; 실측치, 409.
제조예 19A: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드
Figure pct00086
표제 화합물을 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 제조예 13A-13C의 절차에 따라 19%의 전체 수율로 제조하였다. [M+H] C16H11Cl2N3O에 대한 계산치, 332; 실측치, 332.
제조예 19B: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-에티닐피리딘
Figure pct00087
MeOH (20 mL) 중의 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드 (330 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 (470 mg, 2.4 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축하고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (260 mg, 79%). [M+H] C17H11Cl2N3에 대한 계산치, 328; 실측치, 328.
제조예 19C: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘
Figure pct00088
THF 중의 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (310 mg, 1.86 mmol), KI (617 mg, 3.72 mmol) 및 Cu(ClO4)2·6H2O (1.376 g, 3.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이후, 트리에틸아민 (375 mg, 3.72 mmol)과 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-에티닐피리딘 (610 mg, 1.86 mmol)을 연속적으로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, EtOAc로 희석, 25% NH3·H2O로 세척하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (916 mg, 80%). [M+H] C25H19Cl2IN6O에 대한 계산치, 617; 실측치, 617.
실시예 19: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(5-요오드-1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00089
TFA (3 ml) 중의 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.62 (2H, s), 7.40-7.42 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.69-8.72 (2H, m). [M+H] C17H11Cl2IN6에 대한 계산치, 497; 실측치, 497.
제조예 20A: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-[5-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘
Figure pct00090
ACN/H2O (2ml/2ml) 중의 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘 (70 mg, 0.11 mmol, 제조예 19C) 및 KF (33 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 160℃의 전자렌지 오븐에서 10분간 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (46 mg, 80%). [M+H] C25H19Cl2FN6O에 대한 계산치, 509; 실측치, 509.
실시예 20: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(5-플루오로-1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 19의 마지막 단계의 절차에 따라 13%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 5.58 (2H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.81-7.82 (1H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.41 (1H, s). [M+H] C17H11Cl2FN6에 대한 계산치, 389; 실측치, 389.
제조예 21A: 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00092
톨루엔 (20 mL) 중의 2-클로로-4-피리딘니트릴 (661 mg, 4.77 mmol), 4-(트리부틸스타닐)-1-트리틸이미다졸 (3 g, 5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (276 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 120℃의 전자렌지 오븐 중에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 트리틸 보호된 생성물을 수득하였다. 이후, HOAc/TFA (4 mL/5 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 98%)을 수득하였다. [M+H] C9H6N4에 대한 계산치, 171; 실측치, 171.
실시예 21: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00093
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 40%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.45 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.96 (1H, br s). [M+H] C17H12Cl2N6에 대한 계산치, 371; 실측치, 371.
실시예 22: 2-[1-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00094
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 4%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.52 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 5.0 Hz). [M+H] C18H12ClF3N6에 대한 계산치, 405; 실측치, 405.
실시예 23: 2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00095
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 11%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.60 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.62 (1H, s). [M+H] C22H18N6에 대한 계산치, 367; 실측치, 367.
실시예 24: 2-[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00096
표제 화합물을 2-(5-브로모-1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 3A)로부터 출발하여 실시예 3의 절차에 따라 20%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.53 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.0 및 1.6 Hz), 7.86 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.56 (1H, s). [M+H] C18H15FN6O에 대한 계산치, 351; 실측치, 351.
실시예 25: 2-[5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00097
표제 화합물을 2-(5-브로모-1-메틸이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 3A)로부터 출발하여 실시예 3의 절차에 따라 16%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.96-7.00 (1H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.1 및 1.7 Hz), 7.86 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.56 (1H, s). [M+H] C19H17FN6O에 대한 계산치, 365; 실측치, 365.
실시예 26: 2-[1-[[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00098
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 17%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.45 (2H, s), 7.34-7.36 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H, br s). [M+H] C18H12F4N6O에 대한 계산치, 405; 실측치, 405.
실시예 27: 2-[1-[2-(2-페닐페닐)에틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00099
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 4%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, m), 7.21-7.31 (5H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 5.4 및 1.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 5.1 및 1.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.59 (1H, s). [M+H] C24H20N6에 대한 계산치, 393; 실측치, 393.
실시예 28: 2-[1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00100
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 7%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.14 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 7.3 Hz). [M+H] C18H15FN6에 대한 계산치, 335; 실측치, 335.
실시예 29: 2-[1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00101
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 5%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.41 (2H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 5.1 및 1.7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz). [M+H] C17H12ClFN6에 대한 계산치, 355; 실측치, 355.
실시예 30: 2-[1-[(2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00102
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 6%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.84 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.90 (1H, m), 7.15 (2H, 2s), 7.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.63 (1H, br s). [M+H] C18H15FN6O에 대한 계산치, 351; 실측치, 351.
실시예 31: 4-(1H-트리아졸-4-일)-2-[1-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00103
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 3%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, m), 7.60-7.81 (6H, m), 8.47-8.63 (2H, m). [M+H] C19H15F3N6에 대한 계산치, 385; 실측치, 385.
실시예 32: 2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-메틸프로필]이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00104
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 7%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.51 (6H, s), 4.61 (2H, s), 7.23-7.37 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.52 (1H, m). [M+H] C20H19ClN6에 대한 계산치, 379; 실측치, 379.
실시예 33: 2-[1-(1-페닐프로판-2-일)이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00105
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 1%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, m), 5.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 5.0 및 1.6 Hz), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.60 (1H, s). [M+H] C19H18N6에 대한 계산치, 331; 실측치, 331.
실시예 34: 4-(1H-트리아졸-4-일)-2-[1-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00106
표제 화합물을 2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴 (제조예 21A)로부터 출발하여 실시예 6의 절차에 따라 5%의 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 5.1 및 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.2 Hz). [M+H] C19H15F3N6O에 대한 계산치, 401; 실측치, 401.
제조예 35A: 4-에티닐-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00107
MeOH (20 mL) 중의 2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드 (1.08 g, 3.32 mmol) 및 K2CO3 (0.92 g, 6.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 (2.4 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축하고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 75%). [M+H] C22H17N3에 대한 계산치, 324; 실측치, 324.
제조예 35B: 4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00108
THF 중의 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (310 mg, 1.86 mmol), KI (617 mg, 3.72 mmol) 및 Cu(ClO4)2·6H2O (1.376 g, 3.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이후, TEA (375 mg, 3.72 mmol)와 4-에티닐-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘 (600 mg, 1.86 mmol)을 연속적으로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, EtOAc로 희석, 25% NH3·H2O로 세척하고, 건조, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 97%). [M+H] C30H25IN6O에 대한 계산치, 613; 실측치, 613.
제조예 35C: 4-[5-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00109
ACN/H2O (2ml/2ml) 중의 4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘 (100 mg, 0.25 mmol) 및 KF (77 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 160℃의 전자렌지 오븐에서 10분간 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출한 후, 건조시켜서 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 80%). [M+H] C30H25FN6O에 대한 계산치, 505; 실측치, 505.
실시예 35: 4-(5-플루오로-1H-트리아졸-4-일)-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00110
TFA (3 ml) 중의 4-[5-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘 (100 mg)의 용액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (23 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.75 (2H, m), 4.95 (2H, m), 7.30-7.58 (4H, m), 7.82-7.93 (3H, m), 8.10-8.25 (3H, m), 8.71 (1H, m), 8.73 (1H, m). [M+H] C22H17FN6에 대한 계산치, 385; 실측치, 385.
제조예 36A: 4-[5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00111
표제 화합물을 KCl을 사용하여 제조예 35C의 절차에 따라 70%의 수율로 제조하였다. [M+H] C30H25ClN6O에 대한 계산치, 521; 실측치, 521.
실시예 36: 4-(5-클로로-1H-트리아졸-4-일)-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 35의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 10%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.62-3.64 (2H, m), 4.55-4.57 (2H, m), 7.15-7.44 (4H, m), 7.70-8.25 (6H, m), 8.45-8.47 (1H, m), 8.61-8.63 (1H, m). [M+H] C22H17ClN6에 대한 계산치, 401; 실측치, 401.
제조예 37A: 4-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00113
DMF 중의 4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘 (100 mg, 0.26 mmol), CuI (50 mg, 0.26 mmol), KF (45 mg, 0.78 mmol), Ag2CO3 (144 mg, 0.52 mmol) 및 1,10-페난트롤린의 혼합물에 실온에서 TMSCF3 (111 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 여과하여 물과 CH2Cl2 사이에 분리시켜 놓고, 건조 및 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다 (97 mg, 70%). [M+H] C31H25F3N6O에 대한 계산치, 555; 실측치, 555.
실시예 37: 2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-트리아졸-4-일]피리딘
Figure pct00114
표제 화합물을 실시예 35의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 3%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.65 (2H, t, J =6.8 Hz), 4.59 (2H, t, J =6.8 Hz), 7.18-7.48 (4H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.89-8.02 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.69 (1H, d, J =4.8 Hz). [M+H] C23H17F3N6에 대한 계산치, 435; 실측치, 435.
실시예 38: 4-(5-요오드-1H-트리아졸-4-일)-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00115
표제 화합물을 4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[1-(2-나프탈렌-1-일에틸)이미다졸-4-일]피리딘을 사용하여 실시예 35의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 30%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.77 (2H, t, J =6.8 Hz), 4.68 (2H, t, J =6.8 Hz), 7.32-7.59 (4H, m), 7.84 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J =8.0 Hz), 8.11-8.16 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.75 (1H, d, J =4.2 Hz). [M+H] C22H17IN6에 대한 계산치, 493; 실측치, 493.
제조예 39A: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카복실산
Figure pct00116
EtOH (10 mL) 중의 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(1H-트리아졸-4-일)피리딘 (348 mg, 1 mmol, 제조예 4A) 및 NaOH (1 mL, 5 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 실온으로 냉각하여 1N HCl에 의해 pH=3-4로 산성화시키고, 고체를 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (256 mg, 70%). [M+H] C20H18FN3O3에 대한 계산치, 368; 실측치, 368.
제조예 39B: [2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올
Figure pct00117
THF 중의 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카복실산 (256 mg, 0.7 mmol)의 용액에, THF 중의 LiAlH4 (0.96 mL, 2.31 mmol, 2.4 M)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 0.1 mL의 H2O, 0.1 mL의 NaOH, 및 0.3 mL의 H2O를 첨가하고, 여과, 농축시킨 후, 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (123 mg, 50%). [M+H] C20H20FN3O2에 대한 계산치, 354; 실측치, 354.
제조예 39C: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드
Figure pct00118
THF (10 mL) 중의 데스-마틴 시약 (221 mg, 0.52 mmol)의 용액에, [2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올 (123 mg, 0.35 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. NaOH (14.7 mL, 14.7 mmol, 1M)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다 (165 mg, 90%). [M+H] C20H18FN3O2에 대한 계산치, 352; 실측치, 352.
제조예 39D: 2-(벤젠술포닐)-3-[2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔니트릴
Figure pct00119
EtOH (10 mL) 중의 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드 (165 mg, 0.47 mmol), 2-(벤젠술포닐)아세토니트릴 (85 mg, 0.47 mmol) 및 NaHCO3 (2.35 mL, 0.58 mmol, 0.25 M)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축 및 분취 TLC (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg, 70%). [M+H] C28H23FN4O3S에 대한 계산치, 515; 실측치, 515.
실시예 39: 4-[2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]-1H-트리아졸-5-카보니트릴
Figure pct00120
DMF (10 mL) 중의 2-(벤젠술포닐)-3-[2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔니트릴 (170 mg, 0.33 mmol) 및 NaN3 (22 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 1N HCl에 의해 pH=3-4로 산성화시키고, 30분간 교반한 후, 1N NaOH에 의해 pH=7-8로 조절하고, 농축 및 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 20 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.04-0.35 (4H, m), 0.92-0.93 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.74-3.92 (2H, m), 6.94-6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.85 (1H, s). [M+H] C22H18FN7O에 대한 계산치, 416; 실측치, 416.
제조예 40A: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-에티닐피리딘
Figure pct00121
MeOH (20 mL) 중의 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘-4-카발데하이드 (1.18 g, 3.32 mmol, 제조예 39C) 및 K2CO3 (0.92 g, 6.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 (2.4 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축하고 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (617 mg, 75%). [M+H] C21H18FN3O에 대한 계산치, 348; 실측치, 348.
제조예 40B: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘
Figure pct00122
실온에서 5분간 교반시킨 THF 중의 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (415 mg, 2.49 mmol), KI (826 mg, 4.98 mmol) 및 Cu(ClO4)2·6H2O (1.842 g, 4.98 mmol)의 혼합물에 TEA (503 mg, 4.98 mmol)와 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-에티닐피리딘 (617 mg, 2.49 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이를 EtOAc로 희석, 25% NH3·H2O로 세척하고, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 70%). [M+H] C29H26FIN6O2에 대한 계산치, 637; 실측치, 637.
제조예 40C: 4-[5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00123
ACN/H2O (2ml/2ml) 중의 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-[5-요오드-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘 (230 mg, 0.35 mmol) 및 KCl (130 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 160℃의 전자렌지 오븐에서 10분간 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출한 후, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (128 mg, 67%). [M+H] C29H26ClFN6O2에 대한 계산치, 545; 실측치, 545.
실시예 40: 4-(5-클로로-1H-트리아졸-4-일)-2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘
Figure pct00124
TFA (3 ml) 중의 4-[5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]-2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]피리딘 (128 mg, 0.235 mmol)의 용액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 농축시키고 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.02-0.34 (4H, m), 0.94-0.97 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.77-3.87 (2H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.94 (1H, s). [M+H] C21H18ClFN6O에 대한 계산치, 425; 실측치, 425.
제조예 41A: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-[5-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트리아졸-4-일]피리딘
Figure pct00125
표제 화합물을 제조예 35C의 절차에 따라 70%의 수율로 제조하였다. [M+H] C29H26F2N6O2에 대한 계산치, 529; 실측치, 529.
실시예 41: 2-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸이미다졸-4-일]-4-(5-플루오로-1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00126
표제 화합물을 실시예 35의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 10%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.04-0.28 (4H, m), 0.83-0.87 (1H, m), 3.43-3.80 (5H, m), 6.81-7.01 (2H, m), 7.34-7.68 (3H, m), 7.98-8.98 (2H, m). [M+H] C21H18F2N6O에 대한 계산치, 409; 실측치, 409.
실시예 42: 1-(사이클로프로필메틸)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00127
HCl (농축, 100 mL) 중의 6-클로로-3,4-피리딘디아민 (12.5 g, 87 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중의 NaNO2 (6.6 g, 96 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 이 작업이 완료되면, Na2CO3를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 PE로 세척 및 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (10.0 g, 75%)을 수득하였다. [M+H] C5H3ClN4에 대한 계산치, 155; 실측치, 155.
DMF (50 mL) 중의 6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (4.62 g, 30 mmol), DIEA (7.8 g, 60 mmol)의 혼합물에 0℃에서 SEMCl (6.0 g, 36 mmol)을 첨가하고 당해 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (5.1 g, 61%)을 수득하였다. [M+H] C11H17ClN4OSi에 대한 계산치, 285; 실측치, 285.
MeOH (200 mL) 중의 화합물 6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (6.2 g, 2.2 mmol)의 용액에, 실온에서 DPPP (943 mg, 2.2 mmol), Et3N (4.4 g, 44 mmol) 및 Pd(OAc)2 (490 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 MPa의 일산화탄소 하에서 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 (2.8 g, 41%)를 수득하였다. [M+H] 에 대한 계산치 C13H20N4O3Si, 309; 실측치, 309.
MeOH (30 mL) 중의 메틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 (2.8 g, 9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.4 g, 36mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 황색 오일로서 (1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄올 (2.4 g, 95%)을 수득하였다. [M+H] C12H20N4O2Si에 대한 계산치, 281; 실측치, 281.
DCM (100 mL) 중의 (1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄올 (2.4 g, 8.6 mmol)의 용액에 0℃에서 MnO2 (4.6 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 황색 오일로서 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-카발데하이드 (1.0 g, 40%)를 수득하였다. [M+H] C12H18N4O2Si에 대한 계산치, 279; 실측치, 279.
EtOH (50 mL) 중의 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-카발데하이드 (0.9 g, 3.2 mmol) 및 TosMic (0.6 g, 3.2 mmol)의 용액에 주위 온도에서 KCN (30 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분간 교반시켰다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 MeOH (1 g/20 mL) 중의 NH3 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA=100)로 정제하여 4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (350 mg, 34.5%)을 수득하였다. [M+H] C14H20N6OSi에 대한 계산치, 317; 실측치, 317.
DMF (10 mL) 중의 4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (100 mg, 0.3 mmol), 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (81 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3 (85 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE= 1/1)로 정제하여 황색 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸을 양호한 수율로 수득하였다 (80 mg, 72%): [M+H] C18H26N6OSi에 대한 계산치, 371; 실측치, 371.
DCM (5 mL) 중의 1-(사이클로프로필메틸)-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (60 mg, 0.16 mmol)로 충전된 바이알에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-(사이클로프로필메틸)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸 (17 mg, 44%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.59-0.61 (2H, m), 0.81-0.83 (2H, m), 1.47-1.49 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.36-8.39 (2H, m), 9.06 (1H, s), 9.49 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.694분. [M+H] C12H12N6에 대한 계산치, 241; 실측치, 241.
실시예 43: 4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 50%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.15-5.17 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.49 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.639분. [M+H] C10H7F3N6에 대한 계산치, 267; 실측치, 267.
실시예 44: 1-벤질-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 44%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.47 (2H, s), 7.43-7.49 (5H, m), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.43 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.439분. [M+H] C15H12N6에 대한 계산치, 277; 실측치, 277.
실시예 45: 1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 43%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.46 (2H, s), 7.37-7.45 (3H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.44 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.718분. [M+H] C15H11ClN6에 대한 계산치, 311; 실측치, 311.
실시예 46: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 52%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.49 (2H, s), 7.42-7.46 (3H, m), 7.54 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.44 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.815분. [M+H] C15H11ClN6에 대한 계산치, 311; 실측치, 311.
실시예 47: 1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 48%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.39 (2H, s), 7.46-7.51 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.47 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.682분. [M+H] C15H11ClN6에 대한 계산치, 311; 실측치, 311.
실시예 48: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 42에 대한 절차에 따라 48%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.53 (2H, s), 7.45 (1H, J = 8.0 Hz, d), 7.65 (1H, J = 8.0 Hz, d), 7.74 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.47 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.682분. [M+H] C15H10Cl2N6에 대한 계산치, 346; 실측치, 346.
실시예 49: 1-(4-클로로페닐)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00134
DCM (10 mL) 중의 화합물 4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (100 mg, 0.3 mmol), 4-클로로페닐보론산 (56 mg, 0.6 mmol), Cu(OAc)2 (82 mg), 피리딘 (0.2 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응물을 여과하여 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE= 1/1)로 정제하여 미정제 4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸을 수득하였다. DCM (5 mL) 중의 상기 미정제 중간체의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.60-7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84-7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.43 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.972분. [M+H] C14H9ClN6에 대한 계산치, 297; 실측치, 297.
실시예 50: 1-(2-클로로페닐)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 49에 대한 절차에 따라 6%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.61-7.69 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.58 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.982분. [M+H] C14H9ClN6에 대한 계산치, 297; 실측치, 297.
실시예 51: 1-(3-클로로페닐)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 49에 대한 절차에 따라 8%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.45-7.61 (2H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.20-8.23 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 8.59-861 (1H, m), 9.45-9.46 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 3.105분. [M+H] C14H9ClN6에 대한 계산치, 297; 실측치, 297.
실시예 52: 1-(3,5-디클로로페닐)-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 49에 대한 절차에 따라 6%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.63 (1H, s), 8.05 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.52-8.59 (2H, m), 9.45 (1H, br). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.682분. [M+H] C14H8Cl2N6에 대한 계산치, 331; 실측치, 331.
실시예 53: 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00138
DMF (20 mL) 중의 6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (1.4 g, 5.0 mmol), 1-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸 (2.5 g, 5.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (530 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 1-메틸-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (1.5 g, 90% 수율)을 수득하였다.
DCM (10 mL) 중의 1-메틸-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (660 mg, 2.0 mmol) 및 NBS (356 mg, 2.1 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물을 첨가하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 식염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 이렇게 생성된 미정제 5-브로모-1-메틸-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (700 mg)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
5 mL의 디옥산 중의 5-브로모-1-메틸-4-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-이미다졸 (0.5 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (140 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.05 mmol) 및 2M Na2CO3 (1.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 130℃에서 밤새 유지하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.61 (3H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA) 순도는 >95%, Rt = 2.427min. [M+H] C15H11FN6에 대한 계산치, 295; 실측치, 295.
실시예 54: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-1-메틸-4-{1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-1H-이미다졸
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 53에 대한 절차에 따라 28%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.47 (1H, s), 9.18 (1H, s), 7.52-7.57 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.06-0.43 (m, 4H). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.1% NH4Ac): 순도는 >95%, Rt = 2.855분. [M+H] C19H17FN6O에 대한 계산치, 365; 실측치, 365.
제조예 55A: 2-(5-브로모-1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00140
표제 화합물을 2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]피리딘-4-카보니트릴로부터 출발하여 제조예 3A의 절차에 따라 제조하였다. [M+H] C16H10BrClN4에 대한 계산치, 373; 실측치, 373.
실시예 55: 2-(5-브로모-1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 1의 절차에 따라 12%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.43 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 7.0 및 2.0 Hz), 7.34-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 7.8 및 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.1 및 1.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.63-8.68 (2H, m). [M+H] C17H12BrClN6에 대한 계산치, 417; 실측치, 417.
실시예 56: 2-[1-[(2,3-디클로로페닐)메틸]이미다졸-4-일]-4-(5-트리플루오로메틸-1H-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 37의 절차에 따라 1%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.60 (2H, s), 7.39-7.41 (2H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 8.16-8.28 (2H, m), 8.72-8.77 (2H, m). [M+H] C18H11Cl2F3N6에 대한 계산치, 439; 실측치, 439.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 시험관내 효소 억제 분석
본 분석은 시험 화합물의 FBXL11, FBXL10 및 PHF8 데메틸라아제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. 바큘로바이러스 발현된 FBXL11 (GenBank Accession #NM―012308, AA1-1162)은 BPS 바이오사이언스 (Bioscience) (Cat#50102)로부터 구매하였다. 바큘로바이러스 발현된 FBXL10 (GenBank Accession #NM―032590, AA1-650)은 BPS 바이오사이언스 (Cat #50120)로부터 구매하였다. 바큘로바이러스 발현된 PHF8 (GenBank Accession NP―055922.1)은 액티브 모티프 (Active Motif) (Cat#31435)로부터 구매하였다.
FBXL11 분석
하기의 반응 조건 하의 384-웰 플레이트 포맷 내에서 FBXL11의 활성을 억제하는 시험 화합물들의 능력을 측정하였다: 0.005%의 Brij35, 0.5 mM의 TCEP, 0.2 mg/㎖의 BSA, 50 μM의 L-아스코르브산 나트륨 및 5 μM의 황산철(II) 암모늄을 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3)의 분석 완충액 중 0.15 nM의 FBXL11, 30 nM의 H3K36me2-바이오틴 표지된 펩타이드 (Anaspec cat # 64442), 0.2 μM의 α-케토글루타르산. 반응 생성물은 최종 10 ㎍/㎖의 비드를 위해 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 검출 시약인 항-H3K36me1 항체, 알파스크린 (AlphaScreen)® 스트렙타비딘 코팅된 공여체 비드, 및 알파스크린® 단백질 A 수용체 비드를 첨가한 후에 알파스크린 검출에 의해 정량적으로 측정하였다.
분석 반응은 하기에 의해 개시되었다: 3% DMSO 중 3 ㎕의 11-포인트 연속 희석된 억제제와 90 nM의 H3K36me2-바이오틴 표지된 펩타이드 및 0.6 μM의 알파-케토 글루타르산의 혼합물 3 ㎕를 384 웰 프록시플레이트 (Proxiplate) (퍼킨 엘머)의 각 웰에 첨가한 후, 3 ㎕의 0.45 nM FBXL11을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 항-H3K36me1 항체의 적절한 희석액 3 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 다음으로, 플레이트들을 실온에서 40분간 항온배양 후, 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 50 ㎍/㎖의 알파스크린® 스트렙타비딘 코팅된 공여체 비드 및 알파스크린® 단백질 A 수용체 비드 3 ㎕를 첨가할 것이다. 이후, 플레이트들은 실온에서 최소 2시간의 항온배양 후 알파스크린 모드에서 엔비전 멀티라벨 (EnVision Multilabel) 판독기로 판독될 것이다. 각 웰에 대한 알파스크린 신호는 억제 상수 (IC50)를 측정하는데 사용될 것이다.
FBXL10 분석
하기의 반응 조건 하의 384-웰 플레이트 포맷 내에서 FBXL10의 활성을 억제하는 시험 화합물들의 능력을 측정하였다: 0.005%의 Brij35, 0.5 mM의 TCEP, 0.2 mg/㎖의 BSA, 50 μM의 L-아스코르브산 나트륨 및 5 μM의 황산철(II) 암모늄을 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3)의 분석 완충액 중 0.3 nM의 FBXL10, 30 nM의 H3K36me2-바이오틴 표지된 펩타이드 (Anaspec cat # 64442), 0.2 μM의 α-케토글루타르산. 반응 생성물은 최종 10 ㎍/㎖의 비드를 위해 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 검출 시약인 항-H3K36me1 항체, 알파스크린® 스트렙타비딘 코팅된 공여체 비드, 및 알파스크린® 단백질 A 수용체 비드를 첨가한 후에 알파스크린 검출에 의해 정량적으로 측정하였다.
분석 반응은 하기에 의해 개시되었다: 3% DMSO 중 3 ㎕의 11-포인트 연속 희석된 억제제와 90 nM의 H3K36me2-바이오틴 표지된 펩타이드 및 0.6 μM의 알파-케토 글루타르산의 혼합물 3 ㎕를 384 웰 프록시플레이트 (퍼킨 엘머)의 각 웰에 첨가한 후, 3 ㎕의 0.9 nM FBXL10을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 항-H3K36me1 항체의 적절한 희석액 3 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 다음으로, 플레이트들을 실온에서 40분간 항온배양 후, 10 mM의 NaCl, 0.005%의 Brij35, 5 mM의 EDTA, 2 mg/㎖의 BSA를 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3) 중의 50 ㎍/㎖의 알파스크린® 스트렙타비딘 코팅된 공여체 비드 및 알파스크린® 단백질 A 수용체 비드 3 ㎕를 첨가할 것이다. 이후, 플레이트들은 실온에서 최소 2시간의 항온배양 후 알파스크린 모드에서 엔비전 멀티라벨 판독기로 판독될 것이다. 각 웰에 대한 알파스크린 신호는 억제 상수 (IC50)를 측정하는데 사용될 것이다.
PHF8 분석
하기의 반응 조건 하의 384-웰 플레이트 포맷 내에서 PHF8의 활성을 억제하는 시험 화합물들의 능력을 측정하였다: 0.005%의 Brij35, 0.5 mM의 TCEP, 0.2 mg/㎖의 BSA, 50 μM의 L-아스코르브산 나트륨 및 5 μM의 황산철(II) 암모늄을 함유하는 50 mM의 HEPES (pH 7.3)의 분석 완충액 중 3 nM의 PHF8, 200 nM의 H3K9me1-바이오틴 표지된 펩타이드 (Anaspec cat # 64358), 0.5 μM의 α-케토글루타르산. 반응 생성물은 각기 25 nM 및 0.5 nM의 최종 농도로 LANCE 검출 완충액 (퍼킨 엘머) 중 5 mM의 EDTA 존재 하에 검출 시약 피코린크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (Phycolink Streptavidin-allophycocyanin) (프로자임, Prozyme)과 유로퓸-항-비변형된 히스톤 H3 라이신 9/라이신 27 (H3K9/K27) 항체 (퍼킨 엘머)를 첨가한 후 TR-FRET으로 정량적으로 측정하였다.
분석 반응은 하기에 의해 개시되었다: 3% DMSO 중 11-포인트 연속 희석된 억제제 2 ㎕와 600 nM의 H3K9me1-바이오틴 표지된 펩타이드 및 1.5 μM의 알파-케토 글루타르산의 혼합물 2 ㎕를 상기 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 9 nM의 PHF8 2 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 항온배양하고, 50 nM의 피코린크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 및 1 nM의 유로퓸-항-비변형된 H3K9/K27 항체를 함유하는 LANCE 검출 완충액 중 5 mM의 EDTA 6 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 플레이트들을 실온에서 1시간 동안 항온배양한 후 TR-FRET 모드 (320nm에서 여기, 615nm 및 665nm에서 방출)에서 엔비전 멀티라벨 판독기로 판독하였다. 각각의 웰에 대하여 비율을 계산하고 (665/615), 억제 상수(IC50)를 측정하는데 적합하게 하였다.
데메틸라아제 활성을 억제하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 정량화하고 각각의 IC50 값을 측정하였다. 표 3은 본원에 개시된 다양한 화합물의 IC50 값을 제공한다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
비고: 생화학적 분석 IC50 데이터는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM
C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM D: > 10 μM
실시예 2: 시험관내 세포 기반 분석
KDM2B 연관 유전자에 대한 Mia Paca -2 췌장암 세포주 발현 분석
KDM2B 소분자 억제제의 능력을 평가하기 위한 유전자 발현 분석을 위해 확립된 Mia Paca-2 암 세포주의 KDM2B 결합된 유전자의 발현을 활성화시켰다.
분석 배경
KDM2B 단백질은 AML, 췌장암 및 유방암의 증식을 조절하는 것으로 밝혀진 바 있다. KDM2B의 효소적 활성에 대한 소분자의 특이성을 입증하기 위해, 확립된 췌장암 세포주 모델인 Mia Paca-2 내에서 KDM2B에 의해 야기되는 억제의 완화 정도를 측정하기 위한 분석법을 사용하였다.
분석 원리
본 유전자 발현 분석은 발현이 KDM2B에 의해 조절되지 않는 대조군 GAPDH 유전자에 비해 EZH2와 상호작용하는 KDM2B에 의해 통상적으로 억제되는 유전자의 메신저 RNA의 양을 정량하는 실시간 PCR 분석법이다. 유전자 발현의 양은 KDM2B의 효소적 활성의 소분자 억제의 양과 관련이 있다.
분석 방법
확립된 암 세포주인 Mia Paca-2는 미국 미생물 보존센터 (ATCC)로부터 구매하였고, ATCC에서 출간한 프로토콜에 따라 통상적으로 계대배양하였다. 세포를 96-웰당 40,000개의 밀도로 씨딩하였다. 플레이팅하고 24시간 후, 세포들에게 최종 농도 20 nM, 40 nM, 80 nM 및 320 nM의 시험 화합물을 투여하였다. 0.1% DMSO로 처리한 시간적으로 대응되는 대조군 웰들도 포함시켰다. 세포들을 37℃, 5% CO2에서 3시간, 6시간, 24시간 및 48시간 동안 시험 화합물과 항온배양시켰다. 각각의 화합물들의 항온배양 시간이 종료하는 시점에, 배지를 제거하고 세포들을 ATCC에서 출간한 프로토콜에 따라 트립신 처리하였다. 이후, RNeasy 키트 (퀴아젠)를 사용하여 mRNA를 세포 샘플들로부터 수거하였다. mRNA를 나노드랍 (Nanodrop) 기구 (써모 사이언티픽)를 사용하여 정량 및 정성 분석하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 mRNA를 cDNA로 전환시켰다. 태크맨 유니버설 마스터 믹스 (Taqman Universal Master Mix) (써모 사이언티픽)를 사용하여 동량의 cDNA에 대해 실시간 PCR를 거치도록 하였다. Viaa7 실시간 PCR 시스템 상에서의 검출을 위해 하기의 태크맨 유전자 발현 분석법을 사용하였다: Hs00224960_m1, Hs00164982_m1, Hs00907496_m1 및 Hs02758991_g1 (써모 사이언티픽). 델타-델타 Ct 방법을 사용해 데이터를 분석하여 DMSO 샘플 유전자 발현에 대한 폴딩의 풍부함에 대해 계산하였다.
표 4는 본원에 개시된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 세포 IC50 값을 제공한다.
Figure pct00146
비고: 세포 분석 IC50 데이터는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM
C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM D: > 10 μM
III. 약학적 제형의 제조
실시예 1: 경구 정제
정제는 48 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 45 중량%의 미정질 셀룰로오스, 5 중량%의 저-치환도의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 제조한다. 정제를 직접 압축으로 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 250-500 mg으로 유지한다.

Claims (31)

  1. 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00147
    (Ic)
    상기 식 중에서,
    R1은 수소, 할로겐, -OH, -OR5, -N(R5)2, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알켄, C1-C4알킨, 할로겐, 또는 -CN이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 -(C1-C6알킬렌)카보사이클릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 카보사이클릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 아릴 또는 아르알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 아르알킬이 -(C1-C6알킬렌)아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 나프틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, (C1-C6알킬렌)이 C1알킬렌 또는 C2알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제16항에 있어서, R1이 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, 아릴이 할로겐, 하이드록시, -CN, 알킬, 알콕시, -O-(사이클로알킬알킬), 알킬아미노, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, 페닐이 할로겐, 알콕시, 또는 -O-(사이클로알킬알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CN인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C4알켄 또는 C1-C4알킨인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, R4가 C1-C4알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상의 플루오로로 치환되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제26항에 있어서, R4가 CH2F, CHF2 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제27항에 있어서, R4가 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  30. 히스톤 데메틸라아제 효소를 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 히스톤 데메틸라아제 효소의 억제 방법.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암 치료 방법.
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