KR20170039268A - 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 그의 에스테르의 제조를 위한 저온 자유 라디칼 개시된 방법 - Google Patents

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Abstract

3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 그의 에스테르는 3-메르캅토프로피온산 및 그의 에스테르와 3,3,3-트리플루오로프로펜의 자유 라디칼 커플링을 수반하는 저온 자유 라디칼 방법에 의해 제조된다. 선형 대 분지형 이성질체의 비는 증진된다.

Description

3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 그의 에스테르의 제조를 위한 저온 자유 라디칼 개시된 방법 {LOW TEMPERATURE FREE RADICAL INITIATED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-((3,3,3-TRIFLUOROPROPYL)THIO)PROPIONIC ACID AND ESTERS THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/034,452의 이익을 주장하며, 그의 전체 개시내용은 본 출원에 참조로 명백하게 포함된다.
기술 분야
본 발명은 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 그의 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 3-메르캅토프로피온산 및 그의 에스테르와 3,3,3-트리플루오로프로펜의 자유 라디칼 커플링에 의한 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)-프로피온산 및 그의 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 메틸 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피오네이트는 살충 티오에테르 및 살충 술폭시드 예컨대 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)-프로판아미드를 제조하는데 유용하다.
Figure pct00001
메틸 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피오네이트는 전형적으로 고온에서 자유 라디칼 개시제 예컨대 α-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)의 존재 하에 메틸 3-메르캅토프로피오네이트의 3,3,3-트리플루오로프로펜에의 자유 라디칼 첨가에 의해 제조된 바 있다. 목적하는 선형 이성질체 대 목적하지 않는 분지형 이성질체의 비는 대략 10:1이다.
Figure pct00002
보다 적은 분지형 이성질체를 갖는 메틸 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)-프로피오네이트 또는 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산을 보다 선택적으로 제조하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 3-메르캅토프로피온산 및 그의 에스테르와 3,3,3-트리플루오로프로펜의 저온 자유 라디칼 개시된 커플링에 의한 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 I)의 제조 방법이며,
<화학식 I>
Figure pct00003
(여기서 R은 H 또는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
3-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 II)를
<화학식 II>
Figure pct00004
(여기서 R은 상기 정의된 바와 같음)
3,3,3-트리플루오로프로펜 (화학식 III)과
<화학식 III>
Figure pct00005
불활성 유기 용매 중에서 약 -50℃ 내지 약 40℃의 온도에서 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸) 발레로니트릴 (V-70) 개시제의 존재 하에
Figure pct00006
(V-70)
커플링시키는 것을 포함하는, 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 I)의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다.
본 발명의 저온 자유 라디칼 개시된 커플링은 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르를 보다 선택적으로 제조한다. 선형 대 분지형 이성질체의 비는 산의 경우에 약 10:1 내지 약 40:1 또는 그 초과로 증진되고, 에스테르의 경우에 약 10:1 내지 약 20:1 또는 그 초과로 증진된다.
3-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 및 3,3,3-트리플루오로프로펜의 화학량론적 양이 요구되는 한편, 그의 낮은 비점 때문에 통상의 손실을 보상하기 위해 과잉의 3,3,3-트리플루오로프로펜이 일반적으로 사용된다.
약 1 내지 약 10 몰 퍼센트 개시제, V-70이 전형적으로 사용되며, 약 5 몰 퍼센트가 바람직하다.
저온 자유 라디칼 개시된 커플링은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 전형적인 불활성 유기 용매는 액체를 -50℃로 유지하여야만 하며, 자유 라디칼 조건에 대해 비교적 불활성을 유지하여야만 하고, 반응물을 반응 온도에서 용해시켜야만 한다. 바람직한 불활성 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 및 메탄올과 같은 용매이다.
반응이 수행되는 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 반응이 완료된 후에 혼합물을 약 50℃로 가열하여 임의의 잔류하는 V-70을 분해하는 것이 필요하다.
전형적인 반응에서, 3-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 및 V-70을 불활성 유기 용매에 첨가한다. 용액을 -50℃ 미만으로 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로펜을 반응 혼합물로 전달한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 약 50℃로 가열하여 임의의 잔류하는 V-70 개시제를 분해한 다음, 냉각시키고, 용매를 제거한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된다.
실시예
중량 퍼센트 순도는 내부 표준으로서 옥타노페논을 사용하는 GC 내부 표준 검정을 사용하여 결정하였다. 선형/분지형 비는 각각의 선형 및 분지형 생성물의 GC 면적 퍼센트를 기반으로 한다. GC 방법 세부사항: 애질런트(Agilent) DB-5MS (122-5532) 칼럼 30m x 0.25 mm x 0.25 um; 가열기: 250℃; 제어 모드, 유량: 2 mL/분; 오븐 프로그램: 2분 동안 50℃, 이어서 8분 동안 280℃까지 20℃/분.
1. 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)-프로판산의 저온 자유 라디칼 개시된 합성
100 mL 스테인레스 스틸 파르(Parr) 반응기에 3-메르캅토프로피온산 (3.67 g, 34.6 mmol), 톨루엔 (30.26 g), 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸) 발레로니트릴 (V-70, 0.543 g, 1.76 mmol)을 채우고, 반응기를 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각시키고, 질소로 퍼징하고, 압력 체크하였다. 3,3,3-트리플루오로프로펜 (3.20 g, 33.3 mmol)을 전달 실린더를 통해 첨가하고, 반응물을 20℃로 가온되도록 하였다. 24시간 후, 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하여 임의의 잔류하는 V-70 개시제를 분해하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물 (6.80 g, GC 내부 표준 검정에 의해 77.5 중량% 선형 이성질체, 5.27 g 활성, 76%, GC에 의해 200:1 선형:분지형, 플루오린 NMR에 의해 40:1 선형:분지형)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.68, 125.91 (q, J = 277.1 Hz), 34.58 (q, J = 28.8 Hz), 34.39, 26.63, 24.09 (q, J = 3.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -66.49.
2. 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)-프로판산의 고온 자유 라디칼 개시제 합성:
100 mL 스테인레스 스틸 파르 반응기에 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 0.231 g, 1.41 mmol), 톨루엔 (45 mL), 3-메르캅토프로피온산 (3.40 g, 32.0 mmol), 및 내부 표준 물질로서의 옥타노페논 (526.2 mg)을 채우고, 질소로 퍼징하고, 압력 체크하였다. 반응기를 드라이 아이스로 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로펜 (3.10 g, 32.3 mmol)을 반응기에 응축시켰다. 빙조를 제거하고, 반응기를 60℃로 가열하고, 27시간 동안 교반하였다. 반응물의 내부 수율은 옥타노페논 내부 표준을 사용하여 80%인 것으로 결정되었다 (GC에 의해 12.2:1 선형:분지형 이성질체). 압력을 해제하고, 조 혼합물을 반응기로부터 제거하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 수산화나트륨 (10 중량%, 50 mL)을 첨가하였다. 용액을 메틸 tert-부틸에테르 (50 mL)로 세척한 다음, 염산 (6 N)을 사용하여 pH ~1로 산성화시켰다. 생성물을 100 mL 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 오일 (5.34 g, GC에 의해 11.9:1 선형:분지형 이성질체, GC에 의해 88 면적% 순수한 선형 이성질체)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 2.82, (td, J= 7.3, 0.7 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.63 (td, J= 7.2, 0.6 Hz, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.04, 125.93 (q, J = 277.2 Hz), 51.86, 34.68 (q, J = 28.6 Hz), 34.39, 27.06, 24.11 (q, J = 3.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -66.53.
3. 메틸 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피오네이트의 저온 자유 라디칼 개시된 합성
100 mL 스테인레스 스틸 파르 반응기에 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (4.15 g, 34.5 mmol), 톨루엔 (30.3 g), 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸) 발레로니트릴 (V-70, 0.531 g, 1.72 mmol)을 채우고, 반응기를 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각시키고, 질소로 퍼징하고, 압력 체크하였다. 3,3,3-트리플루오로프로펜 (3.40 g, 35.4 mmol)을 전달 실린더를 통해 첨가하고, 반응물을 20℃로 가온되도록 하였다. 23시간 후 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하여 임의의 잔류하는 V-70 개시제를 분해하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물 (7.01 g, 66%, GC 내부 표준 검정에 의해 70.3 중량% 선형 이성질체, 4.93 g 활성, 66%, GC에 의해 24:1 선형:분지형, 플루오린 NMR에 의해 18:1 선형:분지형)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 2.82, (td, J= 7.3, 0.7 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.63 (td, J= 7.2, 0.6 Hz, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.04, 125.93 (q, J = 277.2 Hz), 51.86, 34.68 (q, J = 28.6 Hz), 34.39, 27.06, 24.11 (q, J = 3.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -66.53.
4. 메틸 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피오네이트의 고온 자유 라디칼 개시제 합성
2 L 오토클레이브 반응기에 톨루엔 (716.45 g), 메틸 3-메르캅토-프로피오네이트 (187.78 g, 1562.6 mmol), 및 α-아조비스이소부티로니트릴 (12.890 g, 78.500 mmol)로 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 질소 (~100 psig)로 3회 가압하여 공기의 시스템을 퍼징하였다. 3,3,3-트리플루오로프로펜 (153.20 g, 1595.0 mmol)을 12℃ (냉수조)에서 전달 실린더를 통해 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응기 밖으로 진공 전달하였다. 조 용액을 회전 증발 (조: 40℃, 12mm Hg)에 의해 농축시켜 투명한 황색 액체 (371.95 g, GC에 의해 9.8:1 선형:분지형 이성질체, GC 내부 표준 검정에 의해 결정된 69 중량% 순수한 선형 이성질체, 257.39 g 활성, 76% 인 포트 수율)를 제공하였다.

Claims (3)

  1. 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 I)의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00007

    (여기서 R은 H 또는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
    3-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 II)를
    <화학식 II>
    Figure pct00008

    (여기서 R은 상기 정의된 바와 같음)
    3,3,3-트리플루오로프로펜 (화학식 III)과
    <화학식 III>
    Figure pct00009

    불활성 유기 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸) 발레로니트릴 (V-70) 개시제의 존재 하에
    커플링시키는 것을 포함하는, 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 또는 그의 에스테르 (화학식 I)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, R이 H 또는 CH3을 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불활성 유기 용매가 톨루엔인 방법.
KR1020177005869A 2014-08-07 2014-10-17 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로피온산 및 그의 에스테르의 제조를 위한 저온 자유 라디칼 개시된 방법 KR20170039268A (ko)

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