KR20170039196A - 경피 약물 전달 조성물을 위한 실리콘 함유 아크릴 폴리머 - Google Patents

경피 약물 전달 조성물을 위한 실리콘 함유 아크릴 폴리머 Download PDF

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지린 장
푸천 리우
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노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

본원은, 예를 들어, 경피 약물 전달 조성물에 유용한 실리콘 함유 아크릴 폴리머, 이것의 제조 방법 및 사용 방법, 이것을 포함하는 경피 약물 전달 조성물, 및 상기 경피 약물 전달 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 개시한다. 상기 폴리머는 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 파록세틴 및 클로니딘과 같은 아민 약물을 제제화하는 데 특히 적합하다.

Description

경피 약물 전달 조성물을 위한 실리콘 함유 아크릴 폴리머{SILICONE-CONTAINING ACRYLIC POLYMERS FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY COMPOSITIONS}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은, 35 USC§ 119(e) 하에, 2014년 7월 31일에 출원된, 미국 가출원 제62/031,325호에 대하여 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참고로 도입된다.
[기술분야]
본 발명은, 예를 들어, 경피 약물 전달 조성물에 유용한 실리콘 함유 아크릴 폴리머, 이것의 제조 방법 및 사용 방법, 이것을 포함하는 경피 약물 전달 조성물, 및 경피 약물 전달 조성물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
많은 요인들이 경피 약물 전달 조성물의 설계와 성능에 영향을 미친다. 그 요인들로는, 특히, 개개의 약물 자체, 조성물의 성분들의 물리적 특성 및 화학적 특성, 및 다른 성분들과 비교한 그 성분들의 성능 및 거동, 제조 및 저장 시의 외적 및 환경적 조건, 적용 부위의 특성, 약물 전달 및 치료 개시의 원하는 속도, 원하는 약물 전달 프로파일, 및 의도된 전달 지속 시간을 들 수 있다.
경피 약물 전달 조성물의 제조에 있어서 주요 설계 선택은 조성물의 폴리머 성분들, 예를 들어, 약물 함유 캐리어층 및/또는 임의의 비약물 함유 폴리머층에 사용되는 폴리머에 관한 것이다. 전형적으로, 폴리머는 감압 접착제이지만, 다양한 감압 접착성 폴리머는 특정 조성물에서의 사용에 어느 정도 유익해질 수 있도록 하는 다양한 특성들을 갖는다. 경피 약물 전달 조성물에 사용하기 위한 폴리머를 선택할 때 고려되는 요인들로는, 예를 들어, 폴리머가 조성물의 약물 또는 다른 성분의 임의의 반응성 모이어티와 반응할 수 있는 임의의 반응성 모이어티를 포함하는지 여부에 관계 없이, 폴리머 중의 제제화하려는 약물(들)의 용해도, 폴리머와 조성물의 다른 성분들 간의 물리적 화합성, 조성물의 원하는 물리적 특성(예를 들어, 점착성 및 마모 특성), 조성물의 원하는 약동학적 특성(예를 들어, 약물 전달 속도 및 지속 시간) 등을 들 수 있다.
경피 약물 전달 조성물에 널리 사용되는 감압 접착제의 두 부류로는 아크릴 감압 접착제와 실리콘 감압 접착제를 들 수 있다. 일반적으로 말하면, 대부분의 약물은, 아크릴 감압 접착제 중에서 비교적 높은 용해도를 나타내고, 실리콘 감압 접착제 중에서 비교적 낮은 용해도를 나타낸다. 아크릴 감압 접착제와 실리콘 감압 접착제의 혼합물이 이러한 특성들의 균형을 맞추기 위해 사용되었다. 예를 들어, 약물은 경피적으로 전달되기 위해서는 캐리어 조성물 중에 가용화되어야 하지만, 높은 용해도는 조성물 밖으로의 약물의 플럭스를 억제하여, 만족스러운(예를 들어, 치료적으로 유효한) 약물 플럭스를 달성하기 위해서는 고농도의 약물이 필요해질 수 있다. 고농도의 약물을 사용하여 경피 약물 전달 조성물을 제제화하는 것은 또한, 조성물의 원하는 물리적 특성을 손상시킬 수 있는데, 그 이유는 다수의 약물이 가소화 효과를 갖기 때문이다. 게다가, 사용 후에도 조성물 중에 비교적 다량의 약물이 남아 있을 수 있다. 다른 한편으로, 실리콘 감압 접착제 중의 다수의 약물의 용해도는 만족스러운 약물 로딩 및 약물 플럭스를 달성하는 데 충분하지 않다. 그러나, 상기에 언급한 특성들 중 일부의 균형을 맞추기 위해, 실리콘 감압 접착제가 아크릴 감압 접착제와 병용될 수 있다.
그러나, 실리콘 감압 접착제와 아크릴 감압 접착제의 블렌드를 포함하는 조성물은 다른 단점들도 갖고 있다. 예를 들어, 다수의 실리콘 감압 접착제 및 아크릴 감압 접착제는 물리적으로 비화합성이어서, 폴리머의 균질한 블렌드를 얻기 어렵고, 형성되는 블렌드는 추가 가공 또는 저장 시에 상 분리를 나타낼 수 있다. 게다가, 실란올 기를 포함하는 실리콘 감압 접착제는, 반응성 아민 모이어티를 갖는 약물과의 반응성을 나타낼 수 있고, 열등한 물리적 특성 및 화학적 안정성 문제, 예를 들어, 시간 경과에 따라 증가하는 박리 라이너 박리력과 연관될 수 있다.
그러므로, 아민 기 함유 약물을 위한 경피 약물 전달 조성물에 유용한 폴리머를 비롯하여, 경피 약물 전달 조성물에 유용한 폴리머가 필요한 실정이다.
몇몇 실시형태에 따르면, 약물 및 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 폴리머 매트릭스를 포함하는, 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의, 아민 약물의 경피 전달용 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는 1종 이상의 비반응성 아크릴 모노머와 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조된 비반응성 실리콘 함유 아크릴 폴리머이며, 여기서, 상기 비반응성 모노머 및 폴리머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 옥틸 아크릴아미드, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 및 비닐 기 함유 모노머, 예컨대 비닐 아세테이트 및 비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비반응성 아크릴 모노머와, 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조되며, 여기서, 상기 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는 메틸 아크릴레이트 모노머, 메틸 메타크릴레이트 모노머, 2-에틸헥실 아크릴레이트 모노머, 부틸 아크릴레이트 모노머, 아미드 함유 모노머 및/또는 비닐 기 함유 모노머 중 1종 이상과, 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조되며, 여기서, 상기 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는다.
임의의 실시형태에 따르면, 약물은 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 로티고틴, 펜타닐, 파록세틴, 클로니딘, 아미오다론, 아미트립틸린, 아트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 보나프린, 부피바케인, 클로르페니라민, 신나리진, 클로미프라민, 사이클로펜톨레이트, 다리페나신, 덱세티마이드, 디사이클로민, 딜티아젬, 디펜하이드라민, 독세핀, 에토프로파진, 플라복세이트, 호마트로핀, 이미프라민, 록사핀, 마자티콜, 메틱센, 옥시부틴, 옥시펜사이클이민, 펜글루타르이미드, 파이소스티그민, 피레리돌레이트, 피렌제핀, 프로사이클리딘, 프로펜아민, 프로피베린, 스코폴아민, 텔렌제핀, 테오필린, 톨테로딘, 트리미프라민, 트리헥시페니딜, 트로파테핀 및 트로피카마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 약물일 수 있다.
임의의 실시형태에 따르면, 조성물은 백킹 및/또는 박리 라이너를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 본원에 기재된 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 아민 약물의 경피 전달 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 예컨대 아민 약물이 치료 또는 예방에 유용한 임의의 병태의 치료 또는 예방을 위해, 아민 약물의 경피 전달용 의약의 제조에 있어서 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 사용하는 용도를 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 예컨대 아민 약물이 치료 또는 예방에 유용한 임의의 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 아민 약물의 경피 전달에 사용하기 위한, 약물 및 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 폴리머 매트릭스를 포함하는, 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 아민 약물과 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 용매 중에서 블렌딩함으로써 폴리머 매트릭스 블렌드를 형성하는 단계, 상기 폴리머 매트릭스 블렌드를 지지체 층에 도포하는 단계 및 임의의 잔류 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의 아민 약물의 경피 전달용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 아크릴 모노머와 실리콘 함유 아크릴 모노머를 공중합하는 단계를 포함하는, 실리콘 함유 아크릴 폴리머의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 아크릴 모노머 및 실리콘 함유 아크릴 모노머는 아민 기에 대해 비반응성이다. 몇몇 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 1∼99 중량%의 아크릴 모노머 및 99∼1 중량%의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이하의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이상의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다. 다른 실시형태에서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이하의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다.
도 1은, 데이트라나(Daytrana)®와 비교한, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 조성물로부터의 메틸페니데이트의 시험관내 플럭스 데이터(플럭스, ㎍/cm2/hr)를 도시한다.
도 2는, 데이트라나(Daytrana)®와 비교한, 아크릴 감압 접착제를 포함하는 조성물로부터의 메틸페니데이트의 시험관내 플럭스 데이터(플럭스, ㎍/cm2/hr)를 도시한다.
도 3은, 아크릴 감압 접착제를 포함하는 조성물과 비교한, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 조성물로부터의 암페타민의 시험관내 플럭스 데이터(플럭스, ㎍/cm2/hr)를 도시한다.
도 4는, 엑셀론(Exelon)®과 비교한, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 조성물로부터의 리바스티그민의 시험관내 플럭스 데이터(플럭스, ㎍/cm2/hr)를 도시한다.
도 5는, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 조성물로부터의 파록세틴의 시험관내 플럭스 데이터(플럭스, ㎍/cm2/hr)를 도시한다.
본원은, 예를 들어, 경피 약물 전달 조성물에 유용한 실리콘 함유 아크릴 폴리머에 관해 기재한다. 특정 실시형태에서, 폴리머는 아민 약물과 함께 사용하기에 적합하다.
정의
본원에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는다면, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하고 있는 의미를 갖는다. 본원에서는, 당해 기술 분야의 통상의 기술자(당업자)에게 알려진 다양한 방법들을 참조한다. 본원에서 참조되는 그러한 공지의 방법들을 개시하는 간행물 및 기타 자료들은, 전문이 개시된 것처럼 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명을 수행하는 데 있어서, 당업자에게 알려진 임의의 적절한 재료 및/또는 방법이 이용될 수 있다. 그러나, 특수한 재료 및 방법에 대해서도 기재한다. 이하의 상세한 설명과 실시예에서 참조되는 재료, 시약 등은, 달리 언급하지 않는다면, 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 단수 표현은, 그것이 단수만을 지칭한다고 명시하지 않는 한, 단수 형태와 복수 형태를 둘 다 나타낸다.
용어 "약", 및 용어 "약"에 의한 수식 여부에 관계 없이 일반적인 범위의 사용은, 포함되는 수가 기재된 바로 그 수에 한정되지 않고, 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 인용된 범위 내에 실질적으로 속하는 범위를 지칭하는 것을 의도한다. 본원에서 사용될 때, "약"은 당업자가 이해하는 것으로, 이것이 사용된 문맥에서 어느 정도 달라질 수 있다. 그 용어가 사용된 문맥을 고려하여도 그 용어의 사용이 당업자에게 명백하지 않다면, "약"은 특정 용어의 ±10%까지를 의미할 것이다.
본원에서 사용될 때 어구 "실질적으로 포함하지 않는"은, 기재된 조성물(예를 들어, 폴리머 매트릭스 등)이, 제외 성분(들)을, 해당 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 5 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "대상체"는 인간을 비롯한 약물 치료를 요하는 임의의 포유동물을 말한다. 예를 들어, 대상체는 아민 약물로 치료 또는 예방될 수 있는 병태를 앓고 있거나 발병 위험이 있거나 또는 건강 유지 목적으로 아민 약물을 복용할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "국소" 및 "국소적으로"는 포유동물의 피부 또는 점막 표면에의 적용을 의미하는 한편, 용어 "경피" 및 "경피적"은 (경구, 협측, 비내, 직장내 및 질내 점막을 비롯한) 점막 또는 피부를 통해 전신 순환계로 통과하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은, 아민 약물의 경피 전달을 위해 대상체에게 국소적으로 적용될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 어구 "치료적 유효량" 및 "치료적 수준"은 각각, 치료가 필요한 대상체에게 투여되는 그 약물에 대한 특수한 약리학적 효과를 제공하는 약물 투여량 또는 대상체의 혈장 농도를 의미한다. 약물의 치료적 유효량 또는 치료적 수준은, 그러한 용량을 당업자가 치료적 유효량으로 간주한다고 해도, 이 본원에 기재된 병태/질환의 치료에 있어서 항상 유효한 것은 아님을 강조한다. 단지 편의를 위해, 성인 대상체와 관련하여 예시적 투여량, 약물 전달량, 치료적 유효량 및 치료적 수준을 이하에 제공한다. 당업자라면 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하기 위해 필요에 따라 표준 관행에 준하여 그러한 양을 조정할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "활성 표면적"은 경피 약물 전달 시스템의 약물 함유 폴리머 매트릭스의 표면적을 의미한다.
본원에 기재된 조성물은 "플렉시블한 유한한 형태(flexible, finite form)"로 존재한다. 본원에서 사용될 때, 어구 "플렉시블한 유한한 형태"란, 이것이 접촉하는 표면에 순응하여 국소적 적용이 용이하도록 접촉을 유지할 수 있는, 실질적으로 고체인 형태를 의미한다. 경피 약물 전달 패치와 같은 그러한 시스템은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고 상업적으로 입수 가능하다. 조성물은 피부(또는 상기에 언급한 임의의 다른 표면)에 적용할 때 활성 작용제(active agent)(예컨대 아민 약물)를 방출하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 플렉시블한 유한한 형태의 조성물은 약물 함유 폴리머 매트릭스층 이외에 백킹 층 및/또는 박리 라이너 층을 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "약물 함유 폴리머 매트릭스"는 아민 약물과 같은 1종 이상의 약물과, 감압 접착성 폴리머 또는 바이오접착성 폴리머와 같은 폴리머를 포함하는 폴리머 조성물을 말한다. 폴리머는 이것이 그 자체로 접착성을 갖는다면 "접착제" 또는 "바이오접착제"이다. 다른 폴리머는 점착 부여제, 가소제, 가교제, 피부 침투 증진제, 또는 다른 부형제의 첨가에 의해 접착제 또는 바이오접착제로서의 기능을 할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 폴리머는, 경우에 따라, 점착 부여제, 가소제, 가교제, 또는 당업계에 공지된 다른 첨가제를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "감압 접착제"는 매우 약한 압력을 가해도 대부분의 기재에 즉시 부착하여 영구적으로 점착성인 상태로 남는 점탄성 재료를 말한다. 상기에 언급한 바와 같이, 폴리머는, 이것이 그 자체로 감압 접착제의 특성을 갖는다면, 감압 접착성 폴리머이다. 다른 폴리머는, 점착 부여제, 가소제 또는 다른 첨가제와의 혼합에 의해 감압 접착제로서의 기능을 할 수 있다. 용어 "감압 접착제"는 또한 상이한 폴리머의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "비반응성 성분"은, 활성 수소 원자를 갖는 작용기, 또는 아민 약물과의 화학 반응 또는 상호작용에 이용될 수 있는 수소 원자를 갖는 작용기, 예를 들어 카복실, 하이드록실, 아민, 티올, 실란올, 설폭실, 또는 에폭시 기를 포함하지 않는 성분들을 말한다. 본원에서 사용될 때, 비반응성 성분은 아미드 기 함유 모노머(예를 들어, 아미도 기를 갖는 성분)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 실온에서 감압 접착제이며, 바람직한 물리적 특성, 예컨대 피부에의 우수한 접착력, 피부에 심각한 외상을 주지 않고 박리되거나 다른 방식으로 제거될 수 있는 능력, 에이징에 따른 점착성 유지 등을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아민 약물"은, 1차, 2차, 및/또는 3차 아민 기를 비롯한, 아민 기를 포함하는 임의의 생리학적 활성 작용제를 말한다. 아민 약물의 비한정적인 예는 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 로티고틴, 펜타닐, 파록세틴, 및 클로니딘을 포함한다. 그 밖의 예는 이하에서 더 상세히 설명한다.
실리콘 함유 아크릴 폴리머
본원은, 아크릴 모노머를 실리콘 함유 아크릴 모노머와 공중합하여 제조할 수 있는 실리콘 함유 아크릴 폴리머에 관해 기재한다. 특정 실시형태에서, 모노머는, 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 아민 약물과의 반응성을 나타내는 작용기를 포함하지 않는다. 즉, 특정 실시형태에서, 모노머는, 이하에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 비반응성 모노머이다. 추가의 구체적인 실시형태에서, 폴리머는 비반응성 모노머만으로 이루어져서, 폴리머는 비반응성이다.
본원에서 사용될 때, "비반응성 모노머" 및 "비반응성 폴리머"는 아민 약물의 아민 기와 반응성을 나타내는 작용기를 포함하지 않는 임의의 모노머 또는 폴리머를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "작용기"는, 아크릴계 폴리머를 직접 변성시키거나 추가 반응을 위한 자리를 제공하는, 아크릴계 모노머 단위 상에 존재하는 반응성 화학 기이다. 본원에서 사용될 때, "작용기"는 아민 약물의 아민 기와 반응성을 나타내는 화학 기와 아민 약물의 아민 기와 반응성을 나타내지 않는 화학 기를 포함한다. 작용기의 일반적인 예로는 카복실, 에폭시, 하이드록실, 설폭실, 및 아미노 기를 들 수 있다. 전형적인 카복실 작용성 모노머는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 말레산 및 크로톤산을 포함한다. 전형적인 하이드록실 작용성 모노머는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시메틸 아크릴레이트, 하이드록시메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴레이트, 하이드록시부틸 아크릴레이트, 하이드록시부틸 메타크릴레이트, 하이드록시아밀 아크릴레이트, 하이드록시아밀 메타크릴레이트, 하이드록시헥실 아크릴레이트, 하이드록시헥실 메타크릴레이트를 포함한다. 이들 작용기 중에서, "비반응성" 작용기는 아민 약물의 아민 기와 반응성을 나타내지 않는 기이다. 따라서, 예를 들어, 하이드록실 기 및 아미노 기는 아민 약물에 있어서 "비반응성" 작용기이다. 비닐 에스테르, 예컨대 비닐 아세테이트는 1차 아민 약물(예를 들어, 암페타민) 및 2차 아민 약물(예를 들어, 메틸페니데이트)과 반응성을 나타낼 수 있지만, 일반적으로 3차 아민 약물(예를 들어, 리바스티그민 및 펜타닐)과 반응성을 나타내지 않는다(예를 들어, "비반응성"). 따라서, 몇몇 실시형태에서, 이러한 작용기를 갖는 폴리머는, 제제화되는 약물에 따라, "비반응성" 폴리머로서 조성물에 포함될 수 있다. 상기에 언급한 바와 같이, 몇몇 실시형태에서, 아크릴 폴리머는 일반적으로 아민 약물과의 반응성을 나타내는 반응성 작용기, 예컨대 카복실, 에폭시 및 설폭실 기를 포함하지 않는다.
적절한 비반응성 아크릴 모노머의 예는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 메타크릴레이트, 예컨대 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 및 트리데실 메타크릴레이트, 아미드 기 함유 모노머, 예컨대 옥틸 아크릴아미드를 포함한다. 상기에 언급한 바와 같이, 제제화되는 약물에 따라, 추가적인 적절한 비반응성 아크릴 모노머는 하이드록실 함유 모노머, 예컨대 하이드록시에틸 아크릴레이트, 및 비닐 기 함유 모노머, 예컨대 비닐 아세테이트 및 비닐 피롤리돈을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 아미드 함유 모노머 및 비닐 기 함유 모노머를 비롯한 모노머로 제조된다. 추가의 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, (1) 메틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트 모노머, (2) 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 부틸 아크릴레이트 모노머, (3) 아미드 함유 모노머, 및 (4)　비닐 기 함유 모노머로부터 선택되는 4종 이하의 모노머로 제조된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는 하기 모노머: (1) 메틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트; (2) 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 부틸 아크릴레이트, (3) 경우에 따라, 아미드 함유 모노머, 및 (4)　경우에 따라, 비닐 기 함유 모노머로 제조될 수 있다.
적절한 실리콘 함유 아크릴 모노머의 예로는 실리콘 모이어티를 갖는 아크릴 모노머, 예컨대 다양한 분자량의 실록시 실란 및 폴리디메틸실록산, 예컨대 3-아크릴옥시프로필 트리(트리메틸실록시)실란, 3-메타크릴옥시프로필 트리(트리메틸실록시)실란, 모노-비닐 말단의 폴리디메틸실록산, (2-아크릴옥시에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1-메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1-메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1-메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1-메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1-메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1-메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (4-아크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (4-아크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (4-아크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (4-메타크릴옥시부틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (4-메타크릴옥시부틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (4-메타크릴옥시부틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,2-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-1,1-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-아크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (2-메타크릴옥시-2,2-디메틸에틸)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-1-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-1-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-1-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시-1-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시-1-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시-1-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-2-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-2-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, (3-아크릴옥시-2-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-디메틸-(트리메틸실록시)-실란, (3-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-모노메틸-비스(트리메틸실록시)-실란, 및 (3-메타크릴옥시-2-메틸프로필)-트리스(트리메틸실록시)-실란 등을 들 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는 3-트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메트-아크릴레이트(TRIS), 모노-비닐 말단의 폴리디메틸실록산(PDMS), 또는 이들의 조합을 포함한다.
폴리머의 접착 특성은 모노머 및 모노머 비를 선택하고 제어함으로써 선택하고 조정할 수 있다. 일반적으로, 폴리머는 임의의 상대량의 아크릴 모노머와 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 1∼99 중량%의 아크릴 모노머 및 99∼1 중량%의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이하의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이상의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다. 다른 특정한 실시형태에서, 폴리머는, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이하의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어진다.
폴리머 매트릭스(약물 함유 층)
본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 예를 들어, 경피 약물 전달 조성물의 폴리머 매트릭스의 폴리머 성분으로서 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 경피 약물 전달 조성물은 모놀리스 시스템이고, 여기서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머(들) 및 활성 작용제(들)를 포함하는 폴리머 매트릭스가 (비록 이 시스템이 백킹 및 박리 라이너를 추가로 포함할 수 있지만) 이 시스템의 유일한 폴리머 층이다. 다른 실시형태에서, 경피 약물 전달 조성물은 다층 시스템이고, 여기서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머(들)는 약물 함유 층 및 약물 비함유 층 중 하나 이상에 존재한다.
이러한 실시형태 중 어느 것에 따르면, 약물 함유 층은 실리콘 함유 아크릴 폴리머(들) 및 활성 작용제(들)로 구성될 수 있고, 예를 들어, 약물 함유 층은 실리콘 함유 아크릴 폴리머(들) 및 활성 작용제(들)만으로 제제화된다. 대안적으로, 약물 함유 층은 다른 성분을 포함해도 좋다. 몇몇 실시형태에서, 약물 함유 층은 조성물의 물리적 또는 약동학적 특성, 예컨대 약물 용해도, 약물 플럭스, 접착력, 결정 형성에 대한 내성, 콜드 플로에 대한 내성 등을 개선하는 데 유효할 수 있는 것 등의 다른 폴리머(들)을 포함한다. 다른 폴리머(들)는 아크릴 폴리머, 실리콘 폴리머, 고무계 폴리머, 예컨대 1종 이상의 고무계 감압 접착제, 예컨대 천연 또는 합성 폴리이소프렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 폴리머, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머(예컨대 Kraton® D1111 KT), 탄화수소 폴리머, 예컨대 부틸 고무, 할로겐 함유 폴리머, 예컨대 폴리아크릴-니트릴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리클로로디엔, 및 이들의 다른 코폴리머로부터 선택될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기에 기재한 바와 같이, 폴리머 매트릭스는 비접착성 폴리머, 예컨대 에틸 셀룰로스를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 약물 함유 층은 경피 약물 전달 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 성분, 예컨대 항산화제, 피부 침투 증진제, 점착 부여제, 가소제, 가교제, 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 포함하는 1종 이상의 다른 성분들을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 그러한 성분은 상기에 기재한 바와 같이 비반응성이다.
본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머가 아민 약물을 제제화하는 데 사용될 경우, 아크릴 폴리머를 베이스로 하는 상응하는 조성물 중에 동일한 양의 상기 약물을 제제화하는 것에 비해 더 높은 약물 플럭스를 얻을 수 있다. 또한, 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 사용하여 제조한 조성물은 시간이 경과함에 따라 우수한 안정성과 만족스러운(예를 들어, 안정한) 박리 라이너 박리력을 나타낸다.
항산화제
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 항산화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항산화제는 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 및/또는 부틸하이드록시아니솔(BHA)이다. 다른 실시형태에서, 항산화제는, 부가적으로 또는 대안적으로, tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 푸마르산, 말산, 아스코르브산나트륨, 메타중아황산나트륨 등이다. 몇몇 실시형태에서, 항산화제는 상기에 기재한 바와 같은 비반응성 성분이다. 특정 실시형태에서, 항산화제(또는 이들의 조합)은, 폴리머 매트릭스의 건조 중량을 기준으로, 약 0.1 중량%∼약 1.0 중량%, 예컨대 약 0.1 중량%, 약 0.25 중량%, 및 약 0.5 중량%를 비롯한 약 0 중량%∼약 1.0 중량%의 총량으로 사용된다.
침투 증진제
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 1종 이상의 침투 증진제(들)를 포함한다. "침투 증진제"란 피부를 통한 약물의 전달을 촉진하는 것으로 알려진 작용제이다. 이러한 작용제는 액셀러런트, 어주번트 및 흡수 촉진제로도 알려져 있으며, 본원에서 총칭하여 "증진제"로 부른다. 이러한 부류의 작용제는, 예를 들어, 각질층의 수분 보유능을 변화시킴으로써 피부 흡수를 개선하는 기능을 갖는 것, 피부를 연화시키는 기능을 갖는 것, 피투 투과성을 개선하는 기능을 갖는 것, 침투 보조제 또는 모낭 개방제로서 작용하는 기능을 갖는 것, 또는 경계층을 포함한 피부 상태를 변화시키는 기능을 갖는 것을 비롯하여, 다양한 작용 메커니즘을 갖는 것들을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 침투 증진제는 상기에 기재한 바와 같이 비반응성 성분이다.
예시적인 침투 증진제로는 다가 알코올, 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 올리브 오일, 스쿠알렌 및 라놀린; 지방산 에스테르, 예컨대 세틸 에테르 및 올레일 에테르; 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트; 우레아 및 우레아 유도체, 예컨대 케라틴의 수분 보유능에 영향을 주는 알란토인; 극성 용매, 예컨대 디메틸데실포스폭시드, 메틸옥틸설폭시드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소솔비톨, 디메틸아세토나이드, 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, 및 케라틴 투과성에 영향을 주는 디메틸포름아미드; 케라틴을 연화시키는 살리실산; 침투 조제로서의 아미노산; 모낭 개방제로서의 벤질 니코티네이트; 및 고분자량 지방족 계면활성제, 예컨대 투여된 약물과 피부의 표면 상태를 변화시키는 라우릴 설페이트 염을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 다른 작용제로는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀리에이트, 프로필 올리에이트 및 이소프로필 팔미테이트를 들 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 침투 증진제를 포함하지 않는다.
존재할 경우, 침투 증진제는, 폴리머 매트릭스의 건조 중량을 기준으로, 30 중량% 이하를 포함하는 약 30 중량% 이하, 20 중량%를 포함하는 약 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하를 포함하는 약 10 중량% 이하, 또는 5 중량% 이하를 포함하는 5 중량% 이하의 양으로 사용된다.
점착 부여제
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 1종 이상의 점착 부여제, 예컨대 지방족 탄화수소, 혼합 지방족 및 방향족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 치환된 방향족 탄화수소, 수소화 에스테르, 폴리테르펜, 실리콘액, 미네랄 오일 및 수소화 우드 로진을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 로진 에스테르, 지방족 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소 수지, 테르펜 수지, 폴리부텐 및 수소화 폴리부텐으로부터 선택되는 1종 이상의 점착 부여제를 포함한다.
다른 부형제
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 1종 이상의 증점제, 충전제, 및/또는 경피 약물 전달 시스템에 사용되는 것으로 알려진 다른 첨가제 또는 성분을 포함한다.
예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 가용성 및 불용성 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체, 및 이산화규소(SiO2), 및 다른 성분들 중 1종 이상을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스는 1종 이상의 바인더, 예컨대 다른 성분들에 "결합"하는 레시틴; 실리콘을 함유하는 1종 이상의 레올로지 조절제(증점제), 예컨대 퓸드 실리카, 시약 등급의 모래, 침강 실리카, 비정질 실리카, 콜로이드 이산화규소, 용융 실리카, 실리카 겔, 석영, 및 Syloid®, Cabosil®, Aerosil® 및 Whitelite®로서 시판되는 입상 규질 물질, 예컨대 조성물 또는 코팅의 균일한 점조도 또는 연속상을 향상시키는 것들을 포함한다.
다른 첨가제 및 부형제는 희석제, 안정제, 충전제, 점토, 완충제, 살생물제, 습윤제, 자극 완화제, 보존제, 가소제, 가교제, 향미제, 착색제, 안료 등을 포함한다.
이러한 물질들은 조성물에 원하는 특성을 부여하기에 충분한 양으로 존재할 수 있으며, 일반적으로, 폴리머 매트릭스의 건조 중량을 기준으로, 약 0.1%∼약 30%를 포함하는, 50% 이하의 총량으로 사용된다. 상기에 언급한 바와 같이, 몇몇 실시형태에서, 임의의 그러한 성분은 비반응성 성분이다.
몇몇 실시형태에서, 경피 약물 전달 조성물의 약물 함유 폴리머 매트릭스 층은, 약물 함유 폴리머 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로, 하기 성분들을 하기 중량으로 포함한다: 2%∼30%의 약물을 포함하는 1%∼50%의 약물; 70%∼90%의 실리콘 함유 아크릴 코폴리머를 포함하는 50%∼90%의 실리콘 함유 아크릴 코폴리머(들); 0%∼50%의 다른 선택적 성분, 예를 들어, 비반응성 아크릴 감압 접착제, 점착 부여제, 항산화제, 흡수 증진제 등.
활성 작용제
상기에 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머는, 예를 들어, 경피 약물 전달 조성물의 폴리머 매트릭스의 폴리머 성분으로서 유용하다. 일반적으로, 폴리머는 임의의 활성 작용제의 경피 전달용 조성물에 유용하다. 특정 실시형태에서, 폴리머는 아민 약물의 경피 전달용 조성물에 사용된다. 폴리머가 아민 약물을 제제화하기 위해 사용될 경우, 상기에 기재한 바와 같이, 비반응성 모노머, 비반응성 폴리머 및 다른 비반응성 성분을 사용하는 것이 특히 유익할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 용어 "아민 약물"은 1차, 2차, 및/또는 3차 아민 기를 비롯한 아민 기를 포함하는 임의의 생리학적 활성 작용제를 말한다. 아민 약물의 비한정적인 예로는 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 로티고틴, 펜타닐, 파록세틴 및 클로니딘을 들 수 있다.
암페타민(알파-메틸펜에틸아민)은 키랄 약물이다. 시판되는 경구 암페타민 제품 Adderall®은 암페타민 설페이트, 암페타민 사카레이트 및 암페타민 아스파테이트 일수화물을 비롯한 몇 종의 상이한 암페타민 염을 d-암페타민 대 l-암페타민의 총 비 3:1로 포함한다. 암페타민은, 예를 들어, 중추 신경계를 자극시키기 위해, 주의력 결핍 장애(ADD) 및/또는 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 위해, 및/또는 기면증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
메틸페니데이트(a-페닐-2-피페리딘아세트산 메틸 에스테르)는 키랄 약물이다. 시판되는 메틸페니데이트 제품(예컨대 경구 제품 Ritalin® 정제 및 경피 제품 Daytrana® 패치)은 50:50의 d-트레오-메틸페니데이트와 l-트레오-메틸페니데이트의 (라세미) 혼합물을 포함하지만, d-트레오-메틸페니데이트 이성체가 더 큰 약리학적 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 조성물은 메틸페니데이트의 임의의 이성체를 사용하여 제제화될 수 있지만, d-트레오-메틸페니데이트와 l-트레오-메틸페니데이트의 라세미 혼합물을 포함하거나 주로 d-트레오-메틸페니데이트 이성체를 포함하는 조성물이 상업적으로 가장 적절할 수 있다.
특히 메틸페니데이트 염기를 비롯한 메틸페니데이트는 2차 아민 모이어티 및 메틸 에스테르 모이어티를 갖고 있고, 불안정하며, 폴리머, 증진제, 부형제 및 경피 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 성분 중에 존재할 수 있는, 반응성 작용기, 예컨대 활성 수소 원자, 또는 메틸페니데이트와 화학 반응 또는 상호작용하는 데 이용될 수 있는 수소 원자를 갖는 작용기, 예를 들어, 카복실, 하이드록실, 아민, 티올, 실란올 또는 에폭시 기의 존재 하에 분해된다. 메틸페니데이트의 주요 분해물은 리탈린산 및 에리톨 이성체를 포함하며, 이들의 농도는 작용기의 양(중량 기준)이 증가할수록 현저히 증가한다. 이러한 분해는 저장 후 조성물 중에 존재하는 활성 종의 양을 크게 감소시킴으로써, 약물 전달에 이용 가능한 활성 메틸페니데이트의 양을 감소시킨다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 메틸페니데이트 조성물은 그러한 작용기를 갖는 성분 없이 제제화된다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 상기에 정의된 비반응성 성분만으로 제제화되며, 이에 대해서는 이하에서 더 상세히 설명한다.
리바스티그민, 즉 (S)-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐　N-에틸-N-메틸카바메이트는 3차 아민 약물이다. 이것은 알츠하이머형의 경도 내지 중등도의 치매와 파킨슨병으로 인한 치매의 치료에 대해 승인을 받은 부교감신경흥분제 또는 콜린 작용제이다. 이 약물은 경구 또는 경피 투여될 수 있다. 시판되는 경피용 리바스티그민 제품(엑셀론®)은 매일의 사용을 위해 설계된 것이고, 4개 층: 백킹 층, 폴리머-약물 매트릭스 층, 및 접착제 층 및 박리 라이너를 포함한다. 엑셀론® 패치는 2개 크기, 즉 9 mg의 리바스티그민을 포함하고 24시간 내에 약 4.6 mg의 리바스티그민을 전달하는 5　cm2 패치와, 18 mg의 리바스티그민을 포함하고 24시간 내에 약 9.5 mg의 리바스티그민을 전달하는 10 cm2 패치로 시판된다(9.5 mg/24시간의 용량을 제공하는 10 cm2 패치가 권고되는 유효량이다).
로티고틴, 즉 (S)-6-[프로필(2-티오펜-2-일에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올은 파킨슨병(PD) 및 하지 불안 증후군(RLS)의 치료에 사용되는 3차 아민 약물이다. 현재의 원데이(1-day)이 패치 제품은 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 치료를 위해 1일당 1, 2, 3, 4, 6 및 8 mg의 로티고틴을 전달한다.
펜타닐, 즉 N-(1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐)-N-페닐프로판아미드는 통증 치료에 사용되는 3차 아민 약물이다. 현재의 쓰리데이(3-day) 패치 제품은 통증 관리를 위해 시간당 12.5, 25, 50, 75 및 100 ㎍의 펜타닐을 전달한다.
파록세틴, 즉 (3S,4R)-3-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘은 2차 아민 모이어티를 갖고 있으며, 주우울증, 강박 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 및 폐경기와 관련된 혈관운동 증상(예를 들어, 일과성 열감 및 도한)을 치료하는 데 사용된다.
클로니딘, 즉 N-(2,6-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-아민은 고혈압, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 불안 장애, (알코올, 오피오이드 또는 흡연으로부터의) 금단 증상, 편두통, 폐경기 안면 홍조, 설사 및 특정 통증 증상을 치료하는 데 사용된다. 시판되는 경피용 클로니딘 제품, 예를 들어, Catapres-TTS®는 대략 일정한 속도로 7일 동안 클로니딘을 연속적으로 전신 전달하도록 설계된다. Catapres-TTS®는 3개 크기로, 즉 2.5 mg의 클로니딘을 포함하고 1일당 약 0.1 mg의 클로니딘을 전달하는 3.5　cm2 패치, 5 mg의 클로니딘을 포함하고 1일당 약 0.2 mg의 클로니딘을 전달하는 7.0 cm2 패치, 및 7.5 mg의 클로니딘을 포함하고 1일당 약 0.3 mg의 클로니딘을 전달하는 10.5 cm2 패치로 시판된다.
다른 3차 아민 약물은 아미오다론, 아미트립틸린, 아트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 보나프린, 부피바케인, 클로르페니라민, 신나리진, 클로미프라민, 사이클로펜톨레이트, 다리페나신, 덱세티마이드, 디사이클로민, 딜티아젬, 디펜하이드라민, 독세핀, 에토프로파진, 플라복세이트, 호마트로핀, 이미프라민, 록사핀, 마자티콜, 메틱센, 옥시부틴, 옥시펜사이클이민, 펜글루타르이미드, 파이소스티그민, 피페리돌레이트, 피렌제핀, 프로사이클리딘, 프로페나민, 프로피베린, 스코폴아민, 텔렌제핀, 테오필린, 톨테로딘, 트리미프라민, 트리헥시페니딜, 트로파테핀 및 트로피카마이드를 포함한다.
폴리머 매트릭스 내에 도입되는 약물의 양은 특정 약물, 원하는 치료 효과 및 시스템이 치료를 제공하는 시간의 길이에 따라 달라진다. 따라서, 일 실시형태에서, 조성물은 목적하는 적용 기간 동안, 예컨대 12시간, 24시간; 1일 동안, 2일 동안, 3일 동안, 4일 동안, 5일 동안, 6일 동안, 7일 동안 또는 그 긴 시간 동안을 포함하여 1일∼3일, 7일, 또는 그 이상 동안 치료 유효량의 약물을 전달하는 데 충분한 양의 약물을 포함한다.
백킹
본원에 기재된 임의의 조성물은, 폴리머 매트릭스의 한 면에 인접한, 약물 불투과성 백킹 또는 필름을 포함할 수 있다. (약물에 "불투과성"이란 백킹 층을 통한 실질적인 양의 약물 손실이 관찰되지 않는 것을 의미한다.) 존재한다면, 백킹은 환경으로부터 폴리머 매트릭스를 보호하고, 사용 중, 약물의 손실 및/또는 환경으로의 다른 성분들의 방출을 방지한다. 백킹으로서 사용하기에 적합한 재료는 당업계에 잘 알려져 있고 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄 등으로 된 필름, 금속 호일, 부직포, 천 및 시판되는 라미네이트를 포함할 수 있다. 전형적인 백킹 재료는 그 두께가 2∼1,000 ㎛ 범위이다. 적절한 백킹 재료는 시판되는 백킹 필름, 예컨대 통기성(breathable) 백킹, 예컨대 낮은 수증기 투과율을 특징으로 하는 3M CoTran™ 백킹, 및 높은 산소 투과율의 비통기성 라미네이트 백킹, 예컨대 3M Scotchpak® 백킹(미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 3M 제품) 및 Dow® 백킹(미국 미시건주 미드랜드 소재의 Dow Chemical Company 제품)을 포함한다.
박리 라이너
본원에 기재된 임의의 조성물은, 일반적으로 백킹 층에 대하여 시스템의 반대쪽 면에 인접하게 배치되는 박리 라이너를 포함할 수 있다. 박리 라이너는, 존재할 경우, 국소 적용 전 폴리머 매트릭스 층을 노출시키기 위해 사용 전에 시스템으로부터 제거된다. 박리 라이너로서 사용하기에 적합한 재료는 당업계에 잘 알려져 있으며, Loparex LLC(미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재)가 시판하는 상표명 PRIMELINER™의 실리콘 코팅 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 및 폴리스티렌 박리 라이너, 3M(미국 세인트 폴 소재)이 시판하는 3M Scotchpak™ 플루오로폴리머 코팅 폴리에스테르 박리 라이너, 예컨대 Scotchpak™ 1020, 1022, 9741, 9742, 9744, 9748 및 9755(플루오로폴리머 코팅 폴리에스테르 필름), 및 상표명 Bio-Release® 라이너 및 Syl-off® 7610(둘 다 실리콘 베이스)의 Dow Corning Corporation의 시판 제품을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 폴리머 매트릭스가 본원에 기재된 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함할 경우, 폴리머 매트릭스와 실리콘 코팅 박리 라이너 사이에 실리콘 비함유 면 접착제가 제공된다.
패키징
경피 약물 전달 시스템은 포장되거나, 패키지, 예컨대, 선행 기술에서, 일반적으로 경피 약물 전달 시스템에 사용되었거나 제제화되는 특수 3차 아민 약물(예를 들어, 리바스티그민, 펜타닐 또는 로티고틴)을 위한 경피 약물 전달 시스템에 사용되었던 파우치스톡 재료에 넣어 제공된다. 예를 들어, DuPont의 Surlyn® 또는 Graphic Packaging's Barex® 패키징 필름이 파우치스톡 재료에 사용될 수 있다.
제조 방법
본원에 기재된 조성물은, 휘발성 유기 용매와 같은 적절한 용매의 존재 하에 폴리머(들)와 임의의 다른 성분들을 적절한 양의 활성 작용제(약물)와 블렌딩(혼합)하고, 습윤 블렌드를 박리 라이너 상에 캐스팅한 후, 적절한 건조 조건에서 휘발성 용매(들)를 증발시키고, 건조된 약물 함유 접착제층을 백킹 필름 위의 박리 라이너 상에 적층함으로써 제조할 수 있다.
플렉시블한 유한한 형태의, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 최종 단위 제품을 제조하기 위한 예시적인 일반적 방법은 다음과 같다:
1. 적절한 양의 1종 이상의 폴리머, 용매(들) 및/또는 공용매(들), 및 선택적인 다른 성분들을 용기 내에서 합하여 서로 충분히 혼합한다.
2. 이 혼합물에 약물을 첨가하고, 약물이 균일하게 혼입될 때까지 교반을 수행한다.
3. 조성물을 코팅 공정으로 옮기고, 코팅 공정에서 이것을 제어된 특정한 두께로 박리 라이너 상에 코팅한다. 그 후, 코팅된 조성물을 오븐에 통과시켜 모든 휘발성의 공정 용매를 휘발시킨다.
4. 그 후, 박리 라이너 상에 코팅된 조성물을 백킹 층과 접촉시켜 롤로 감는다.
5. 적절한 크기와 형상의 전달 시스템을 롤 재료로부터 다이 커팅한 후 파우치에 넣는다.
단계들의 순서, 성분들의 양, 및 교반 또는 혼합의 정도와 시간은 구체적인 폴리머, 활성 작용제, 용매 및/또는 공용매에 따라 달라지는 중요한 공정 변수일 수 있지만, 이러한 인자들은 당업자가 조정할 수 있다. 각각의 공정 단계가 수행되는 순서는 본 발명으로부터 벗어나지 않도록 하면서 필요에 따라 변경할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 임의의 실시형태에 따르면, 몇몇 실시형태에서, 최종 제품의 크기는 12.5 cm2, 14.5 cm2, 15 cm2, 18.75 cm2, 22.5 cm2, 25 cm2, 30 cm2, 37.5 cm2, 및 45 cm2를 포함한, 약 15 cm2∼약 30 cm2를 포함하는 약 2 cm2∼약 60 cm2의 범위이다.
사용 방법
본원에 기재된 조성물은, 상기에 기재된 바와 같이, 활성 작용제가 유용하다고 알려진 병태를 치료하기 위한 치료 방법을 비롯한, 아민 약물 등의 활성 작용제의 경피 전달 방법에 유용하다. 이러한 실시형태에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 활성 작용제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 국소 적용한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 24시간 이하를 포함하여 적어도 약 8시간∼약 12시간 또는 그 이상의 시간을 포함한 적어도 약 8시간 동안 활성 작용제를 경피 전달한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물을 매일의 적용을 위해 제제화한다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 7일 또는 그 이상의 시간 동안 활성 작용제를 경피 전달한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물을 주 1회 또는 주 2회 적용을 위해 제제화한다.
본원에 기재된 조성물은, 치료 효과를 갖기에 충분하게 활성 작용제의 경피 플럭스가 일어나도록 한다. 본원에서 사용될 때, "플럭스(flux)"("침투율"이라고도 함)는 피부 또는 점막 조직을 통한 약물의 흡수로서 정의되며, 픽(Fick)의 확산 제1 법칙:
J = -D (dCm/dx)
으로 표현된다. 상기 식에서, J는 ㎍ 또는 mg/cm2/hr 단위의 플럭스이고, D는 cm2/hr 단위의 피부 또는 점막을 통한 약물의 확산 계수이며, dCm/dx는 피부 또는 점막을 가로지르는 약물의 농도 구배이다.
다른 실시형태에 따르면, 활성 작용제의 경피 전달에 사용하기 위한, 예컨대 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소 적용함으로써 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물을 제공한다.
하기의 구체적인 실시예는 본원에 기재된 조성물의 예시로서 포함된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하려고 의도된 것은 아니다. 본 발명의 다른 양태들은 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예 1
당업계에 공지된 방법을 이용하여 공중합에 의해 실리콘 함유 아크릴 코폴리머를 합성한다. 예를 들어, 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 적절한 개시제, 예컨대 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 사용하여 적절한 온도에서, 아크릴 모노머를 실리콘 함유 아크릴 모노머와 공중합한다.
실리콘 함유 아크릴 코폴리머 A는 다음과 같이 제조한다: 9.7　g의 메틸 아크릴레이트(MA), 20.9 g의 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 95.1 g의 3-(트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS), 0.074 g의 AIBN, 및 125.5 g의 에틸 아세테이트(용매)를 함유하는 초기 투입물을, 온도계, 냉각기, 스테인리스 스틸 교반기, 수조 및 적하 깔때기가 설치된 2 L의 둥근 바닥 플라스크에서 혼합한다. 교반하면서, 초기 충전물을 80℃까지 가열하고, 15분 동안 환류시킨다. 그 후 29.0　g의 MA, 62.5 g의 2-EHA, 285.3 g의 TRIS, 0.22 g의 AIBN 및 377.0 g의 에틸 아세테이트를 2시간에 걸쳐 일정하게 첨가한다. 첨가 후, 플라스크를 80℃로 유지하여 밤새 환류시킨다. 그 후, 얻어진 폴리머 A 함유 용액을 냉각시키고 용기에 주입한다. 폴리머 A 용액의 고체 함량은 55.8%(w/w)로 테스트되었다.
유사한 공정을 수행하여, 실리콘 함유 폴리머 B, C, D 및 E를 제조하였다. 이들 폴리머의 특성은 하기 표에 요약되어 있다. 폴리머의 분자량은 겔 침투 크로마토그래피(GPC)법으로 측정하였다. 접착제 특성은 표준 테스트 절차에 따라 테스트하였다.
Figure pct00001
모노머 성분 및 폴리머 특성 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리머의 특성은 모노머 및 모노머 비의 선택에 의해 선택하고 조정하고 제어할 수 있다. 또한, 상기에 기재한 바와 같이, 아크릴 폴리머보다 실리콘 폴리머에서 가용성이 적은 약물(예를 들어, 대부분의 약물)의 경우, 폴리머 중의 실리콘 함유 모노머(들)의 상대량을 증가시키는 것은 약물 용해도를 감소시켜 특정 약물 농도에 대한 약물 플럭스 증가를 가져오는 것으로 예상된다.
실시예 2
(상기에 기재한) 실리콘 함유 아크릴 폴리머 B 중에서 메틸페니데이트를 제제화하여, 20% 메틸페니데이트 및 80% 폴리머 B를 포함하는 조성물을 제조하였다. 24시간에 걸친 인간 사체 피부를 통한 약물 플럭스를 시험내에서 평가하였다. 시판되는 데이트라나(Daytrana)® 제품의 폴리머 매트릭스(20% 메틸페니데이트, 80%의, 아크릴 감압 접착성 폴리머와 실리콘 감압 접착성 폴리머의 블렌드)를 사용하여 얻은 결과와 비교한 결과를 도 1에 도시하였고 이하에 요약하였다.
이 결과는, 폴리머 B를 베이스로 하는 조성물이 데이트라나®에 필적하는 약물 플럭스를 나타내었음을 보여준다.
비교를 위해, 80% 아크릴 감압 접착제(겔바® 3087) 중 20% 메틸페니데이트로 제조된 조성물과 데이트라나®의 시험관내 플럭스를 도 2에 도시하였고 이하에 요약하였다.
Figure pct00003
이 결과는, 아크릴 감압 접착제가 데이트라나® 제품의 폴리머 매트릭스보다 현저히 더 낮은 플럭스를 나타냄을 보여준다.
실시예 3
상기에 기재된 메틸페니데이트/폴리머 B 조성물을 백킹 및 박리 라이너에 도포하고, 박리 라이너로부터의 박리력을 4개월에 걸쳐 평가하였다. 시판되는 데이트라나® 제품을 사용하여 얻은 결과와 비교한 결과를 이하에 요약하였다.
Figure pct00004
이 결과는, 시간이 경과함에 따라, 폴리머 B 조성물에 대한 박리력은 안정하게 낮게 유지된 한편, 데이트라나® 제품에 대한 박리력은 증가하였음을 보여준다.
실시예 4
(상기에 기재된) 실리콘 함유 아크릴 폴리머 B 중에서 암페타민을 제제화하여, 15% 암페타민 및 85% 폴리머 B를 함유하는 조성물을 제조하였다. 24시간에 걸친 인간 사체 피부를 통한 약물 플럭스를 시험관내에서 평가하였다. 그 결과가, 실리콘 모이어티를 갖지 않는 아크릴 감압 접착성 폴리머 중 15% 암페타민을 사용하여 제조된 폴리머 매트릭스 조성물로부터의 플럭스와 비교하여 도 3에 도시되어 있다.
상기에 기재된 암페타민/폴리머 B 조성물을 백킹 및 박리 라이너에 도포하고, 박리 라이너로부터의 박리력을 4개월에 걸쳐 평가하였다. 아크릴 감압 접착성 폴리머 매트릭스를 사용하여 얻은 결과와 비교한 결과를 이하에 기재한다.
Figure pct00005
실시예 5
(상기에 기재된) 실리콘 함유 아크릴 폴리머 B 중에서 리바스티그민을 제제화하여, 20% 리바스티그민 및 85% 폴리머 B를 함유하는 조성물을 제조하였다. 24시간에 걸친 인간 사체 피부를 통한 약물 플럭스를 시험관내에서 평가하였다. 결과는 20% 리바스티그민을 포함하는 시판되는 엑셀론® 제품으로부터의 플럭스와 비교하여 도 4에 도시되어 있다. 이 결과는, 폴리머 B 조성물로부터의 플럭스가 시판되는 엑셀론® 제품으로부터의 플럭스보다 훨씬 더 높았음을 보여준다.
Figure pct00006
상기에 기재된 리바스티그민/폴리머 B 조성물을 백킹 및 박리 라이너에 도포하여, 박리 라이너로부터의 박리력을 4개월에 걸쳐 평가하였다.
Figure pct00007
이 결과는, 폴리머 B 조성물의 박리 라이너로부터의 박리력이 주위 조건에서 4개월 동안 저장 후 안정하고 낮게 유지되었음을 보여준다.
실시예 6
(상기에 기재된) 실리콘 함유 아크릴 폴리머 E 중에서 파록세틴을 제제화하여, 2.5% 파록세틴 및 97.5% 폴리머 E를 함유하는 조성물과 5% 파록세틴 및 95% 폴리머 E를 함유하는 조성물을 제조하였다. 72시간에 걸친 인간 사체 피부를 통한 약물 플럭스를 시험관내에서 평가하였다. 결과는 도 5에 도시되어 있다. 이 결과는, 폴리머 E 조성물로부터의 플럭스가 약물 로딩 농도와 직접적으로 상관되어 있다는 것을 보여준다.
상기에 기재된 파록세틴/폴리머 E 조성물을 백킹 및 박리 라이너에 도포하고, 주위 조건에서 박리 라이너로부터의 박리력을 4개월에 걸쳐 평가하였다. 결과는 이하에 나타낸다.
Figure pct00008
이 결과는, 폴리머 E 조성물의 박리 라이너로부터의 박리력이 주위 조건에서 4개월 동안 저장 후 낮게 유지되었음을 보여준다.
실시예 7
(상기에 기재된) 실리콘 함유 아크릴 폴리머 B, C, 또는 D 중에서 클로니딘을 제제화하여, 2% 클로니딘 및 98% 폴리머 B, C 또는 D를 함유하는 조성물을 제조하였다. 조성물을 백킹 및 박리 라이너에 도포하고, 주위 조건에서 4개월에 걸쳐 박리 라이너로부터의 박리력을 평가하였다.
Figure pct00009
이 결과는, 실리콘 함유 아크릴 폴리머 조성물의 박리 라이너로부터의 박리력이 주위 조건에서 4개월 동안 저장 후 낮게 안정하게 유지되었음을 보여준다.

Claims (20)

  1. 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의, 아민 약물의 경피 전달용 조성물로서, 약물 및 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가 1종 이상의 비반응성 아크릴 모노머와 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조된 비반응성 실리콘 함유 아크릴 폴리머이고, 비반응성 모노머 및 폴리머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 옥틸 아크릴아미드, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비반응성 아크릴 모노머와 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조되고, 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가, (i) 메틸 아크릴레이트 모노머, 메틸 메타크릴레이트 모노머, 2-에틸헥실 아크릴레이트 모노머, 부틸 아크릴레이트 모노머, 아미드 함유 모노머 및 비닐 기 함유 모노머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 아크릴 모노머와, (ii) 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조되고, 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가, (i) (1) 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 모노머, (2) 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트 모노머, (3) 아미드 함유 모노머, 및 (4)　비닐 기 함유 모노머로 이루어진 군으로부터 선택되는 4종 이하의 아크릴 모노머와, 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머로 제조되고, 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가 실록시 실란 및 폴리디메틸실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 실리콘 함유 아크릴 모노머와 1종 이상의 아크릴 모노머로 제조되는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가 3-아크릴옥시프로필 트리(트리메틸실록시)실란, 3-메타크릴옥시프로필 트리(트리메틸실록시)실란 및 모노-비닐 말단의 폴리디메틸실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비반응성 실리콘 함유 아크릴 모노머와 1종 이상의 비반응성 아크릴 모노머로 제조되고, 비반응성 모노머는 아민 약물의 아민 기와 반응하지 않는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약물이 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 로티고틴, 펜타닐, 파록세틴, 클로니딘, 아미오다론, 아미트립틸린, 아트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 보나프린, 부피바케인, 클로르페니라민, 신나리진, 클로미프라민, 사이클로펜톨레이트, 다리페나신, 덱세티마이드, 디사이클로민, 딜티아젬, 디펜하이드라민, 독세핀, 에토프로파진, 플라복세이트, 호마트로핀, 이미프라민, 록사핀, 마자티콜, 메틱센, 옥시부틴, 옥시펜사이클이민, 펜글루타르이미드, 파이소스티그민, 피페리돌레이트, 피렌제핀, 프로사이클리딘, 프로펜아민, 프로피베린, 스코폴아민, 텔렌제핀, 테오필린, 톨테로딘, 트리미프라민, 트리헥시페니딜, 트로파테핀 및 트로피카마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 약물인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약물이 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 파록세틴 및 클로니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 약물인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 백킹을 더 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 박리 라이너를 더 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 아민 약물의 경피 전달 방법.
  13. 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의, 아민 약물의 경피 전달용 조성물의 제조 방법으로서, 아민 약물 및 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 용매 중에서 블렌딩함으로써 폴리머 매트릭스 블렌드를 형성하는 단계, 폴리머 매트릭스 블렌드를 지지체 층에 도포하는 단계 및 임의의 잔류 용매를 제거하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  14. 아크릴 모노머와 실리콘 함유 아크릴 모노머를 공중합하는 단계를 포함하는, 실리콘 함유 아크릴 폴리머의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 아크릴 모노머 및 실리콘 함유 아크릴 모노머는 아민 기와 반응하지 않는 것인 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 1∼99 중량%의 아크릴 모노머 및 99∼1 중량%의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어지는 것인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이하의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이상의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어지는 것인 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서, 실리콘 함유 아크릴 폴리머가, 폴리머의 총 건조 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 아크릴 모노머 및 50 중량% 이하의 실리콘 함유 아크릴 모노머로 이루어지는 것인 제조 방법.
  19. 아민 약물의 경피 전달용 의약의 제조에 있어서의 실리콘 함유 아크릴 폴리머의 용도.
  20. 아민 약물의 경피 전달에 사용하기 위한, 국소 적용을 위한 플렉시블한 유한한 시스템 형태의 조성물로서, 약물 및 실리콘 함유 아크릴 폴리머를 포함하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 조성물.
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