KR20170039128A - 안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 - Google Patents

안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 포도막염, 포도막염과 관련된 황반 부종, 및 망막정맥 폐색증과 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 방법 및 디바이스에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 디바이스는 약제를 함유하도록 구성된 루멘을 한정하는 약제 용기로서, 약제 용기의 원위 단부가 바늘 어셈블리에 탈착 가능하게 결합되도록 구성된 결합 부분을 포함하고 약제 용기의 근위 단부가 플랜지 및 종방향 숄더를 포함하는 약제 용기; 약제 용기의 루멘 내에 이동 가능하게 배치된 원위 단부를 포함하는 피스톤 어셈블리; 및 피스톤 어셈블리의 근위 단부에 결합된 핸들을 포함한다.

Description

안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스{METHODS AND DEVICES FOR TREATING POSTERIOR OCULAR DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 5월 4일자로 출원된 발명의 명칭이 "안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 장치"인 미국 가특허 출원 제62/156,802호; 2014년 10월 14일자로 출원된 발명의 명칭이 "안구 주사를 위한 장치 및 방법"인 미국 가특허 출원 제62/063,792호; 2014년 6월 27일자로 출원된 발명의 명칭이 "안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스"인 미국 가특허 출원 제62/018,148호; 및 2014년 6월 17일자로 출원된 발명의 명칭이 "포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 방법 및 디바이스"인 미국 가특허 출원 제62/013,209호를 우선권으로 및 이러한 문헌들의 이점을 주장하며, 이들 개시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 또한 2015년 4월 30일자로 출원된 발명의 명칭이 "안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스"인 미국 가특허 출원 제62/155,367호를 우선권으로 및 이러한 문헌의 이점을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
포도막염은 안구 내 맥락막과 주변 조직의 가장 보편적인 염증 형태이고, 선진국에서 실명의 가장 빈번한 원인 중 하나이다. 두 눈에 영향을 줄 수 있고, 흔히 처음에 20세 내지 50세 개인에게서 진단되는 포도막염은, 최근 미국에서 시력 손실/실명의 10% 및 전세계적으로 15%를 차지하며, 주로 20세 내지 50세의 연령군에서 발생한다. 포도막염의 발생률 및 유병률(prevalence)을 측정하는 조사에 따르면, 160,000명 이상의 사람들이 미국에서 매년 포도막염을 진단받는다. 포도막염은 안구 내 감염에 대항하는 면역 반응에 기인되는 것을 의미하는 감염성일 수 있거나, 비-감염성일 수 있다. 비-감염성 포도막염은 모든 포도막염 경우의 대략 80%를 차지한다.
안구 뒷편(back)에서의 오래되거나 심각한 염증은 망막과 맥락막의 계면에서 세포 파괴를 야기할 수 있고, 이는 망막의 황반 영역에서 유체 누출 및 축적을 야기한다. 이러한 유체의 축적은 황반의 비정상적인 팽윤 또는 황반 부종을 초래할 수 있고, 이는 시력의 왜곡과 궁극적으로 실명을 빠르게 야기할 수 있다. 중심시(central vision)에서 황반의 중요한 역할로 인해, 황반 부종은 시력의 왜곡과 궁극적으로 실명을 빠르게 야기할 수 있다. 황반 부종은 포도막염이 있는 환자 중에서 시력 손상의 가장 빈번한 원인이다. 적절히 치료되지 않을 경우 포도막염은 만성 또는 재발될 수 있기 때문에, 일부 환자는 치료에 불응하거나 무반응이 될 수 있고, 이는 돌이킬 수 없는 실명을 초래한다. 또한, 황반 부종은 염증 반응의 성공적인 억제에도 지속될 수 있다.
코르티코스테로이드(corticosteroid)는 현재 비-감염성 포도막염에 대한 가장 효과적인 치료제로서 간주된다. 일부 포도막염 환자를 치료하기 위해 사용되고 있지만, 코르티코스테로이드 점안액은 일반적으로 이들이 맥락막 및 망막에 효과적인 농도로 도달할 수 없기 때문에 포도막염과 관련된 황반 부종이 있는 환자를 치료하는데 비효과적이다. 경구 또는 그 밖의 전신 투여되는 코르티코스테로이드 및 면역억제제(immunosuppressive agent)가 포도막염과 관련된 황반 부종이 있는 환자를 치료하는데 효과적일 수 있지만, 이의 장기간 사용은 유해한 부작용과 결부된다.
RVO는 망막에서 혈류를 되돌려주는 정맥 중 하나가 막힘으로 인해 시력에 영향을 미치는 상태이다. RVO는 망막 혈관 질환으로 인한 시력 손실의 두번째로 가장 보편적인 원인이다. 저널 Ophthalmology (Rogers et al. (2010). Ophthalmology 117, pp. 313-319))에 공개된 2010 연구에 따르면, RVO는 전세계 1640만 명의 성인에 영향을 미친다. 불충분하게 치료된, RVO와 관련된 황반 부종은 상당한 시력 손실을 야기하고, 궁극적으로 실명을 유발할 수 있다.
본 발명은 포도막염과 관련된 황반 부종, 망막 정맥 폐색증 (RVO) 후 황반 부종을 치료하기 위한 신규 방법 및 디바이스를 제공함으로써 안과 치료 분야의 중요 요구사항을 해결한다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로 안과 치료, 더욱 특히 표적화된(targeted), 국소 치료를 위해, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 망막 정맥 폐색증 후 황반 부종의 치료를 위해, 유체 약물 제형이 안구 조직에 주입되게 하는 방법 및 디바이스에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 포도막염과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에게서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 적어도 하나의 투약 기간 동안에 치료를 필요로 하는 인간 피검체 안구의 맥락막상 공간 (SCS)에 유효량의 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 다수의 투약 기간, 예를 들어, 약 14 일, 약 30 일 (예를 들어, 매월), 약 60 일 (예를 들어, 격월 마다), 약 90 일 (예를 들어, 3개월 마다 또는 12주 마다) 또는 약 180 일 마다의 간격을 둔 투약 기간에 걸쳐 수행된다.
일 구체예에서, 약물 제형은 항염증 약물(anti-inflammatory drug)을 포함한다. 추가의 구체예에서, 약물은 스테로이드이다. 추가의 구체예에서, 스테로이드는 트리암시놀론(triamcinolone)이다. 포도막염은 일 구체예에서 비-감염성 포도막염 또는 감염성 포도막염이다. 포도막염 (감염성 또는 비감염성)은, 일 구체예에서, 중간, 후부 또는 전체 포도막염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 망막 정맥 폐색증 (RVO)과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에게서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 적어도 하나의 투약 기간 동안 치료를 필요로 하는 인간 피검체 안구의 맥락막상 공간 (SCS)에 유효량의 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 약물 제형은 항염증 약물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 약물은스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론이다. 또 다른 구체예에서, 항염증 약물 제형의 SCS 투여는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 VEGF 조절제의 유리체강내 주사와 병용된다. 추가의 구체예에서, SCS 및 유리체강내 주사는 동일한 적어도 하나의 투약 기간으로 수행된다.
포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법 및/또는 망막 정맥 폐색증 (RVO)과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법의 일 구체예에서, 적어도 하나의 투약 기간 이후, 예를 들어, 적어도 하나의 투약 기간 후 약 1주 내지 약 14 주후, 예를 들어, 투약 기간 후 약 12 주후, 환자는 적어도 하나의 투약 기간 전 환자의 시력과 비교하여 ≥ 10 시표, ≥ 15 시표 또는 ≥ 25 시표의 최상의 교정 시력으로 측정됨에 따라 시력의 개선을 경험한다. 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법의 일 구체예에서, 적어도 하나의 투약 기간 이후, 예를 들어, 적어도 하나의 투약 기간 후 약 1주 내지 약 14 주후, 예를 들어, 적어도 하나의 투약 기간 후 약 4 주, 약 8 주 또는 약 12주 후, 환자는 적어도 하나의 투약 기간 전 환자의 망막 두께와 비교하여 망막 두께 (예를 들어, 중심 오목하 두께)의 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 망막 두께의 감소는 ≥ 25 ㎛, ≥ 50 ㎛, ≥ 75 ㎛ 또는 ≥ 100 ㎛이다. 일부 구체예에서, 본원에서 언급되는 방법은 표적 조직 내 전달 경로를 규정하기 위해 표적 조직에 의료용 주사기 바늘의 원위 단부를 삽입함으로써, 그리고 의료용 주사기 중심부의 원위 단부 표면이 표적 조직의 표적 표면과 접촉하도록 수행된다. 중심부의 원위 단부 표면이 표적 표면과 접촉하게 될 때 의료용 주사기 작동기 상에 힘이 가해진다(예를 들어, 사용자에 의한 인력). 의료용 주사기는 바늘의 원위 단부가 표적 조직의 제1 영역 내에 배치되는 경우, 힘이 약제 용기 내 작동기의 원위 단위를 움직이게 하는데 충분하도록 구성된다. 의료용 주사기는 바늘의 원위 단부가 표적 조직의 제2 영역 내에 배치되는 경우, 힘이 약제 용기 내 작동기의 원위 단부를 움직이게 하는데 불충분하도록 구성된다. 일부 구체예에서, 힘은 약 6 N 미만의 크기를 갖는다. 물질, 예를 들어, 약물 제형은 노력에 반응하여 바늘의 원위 단부가 표적 조직의 제1 영역 내에 배치되는 경우 바늘을 통해 약제 용기로부터 표적 조직으로 전달된다. 제1 영역은 예를 들어, 안구의 맥락막상 공간, 공막의 하부 및/또는 맥락막의 상부일 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 영역은 눈의 망막일 수 있다.
본원에서 제공되는 방법의 일부 구체예에서, 의료용 주사기 바늘의 원위 단부는 표적 조직 내 전달 경로를 규정하기 위해 표적 조직 내에 삽입된다. 삽입은 바늘의 중심선과 표적 조직의 표적 표면에 접하는 표면 선이 약 75 도 내지 약 105 도의 진입각을 이루도록 수행된다. 의료용 주사기 중심부의 원위 단부 표면은 전달 경로를 유체적으로 분리시키기 위해 표적 조직의 표적 표면과 접촉하게 배치된다. 중심부의 원위 단부 표면이 표적 표면과 접촉하게 배치된 후, 물질, 예를 들어, 약물 제형이 바늘을 통해 표적 조직에 전달된다.
일부 구체예에서, 의료용 주사기 바늘의 원위 단부는 눈의 공막 내 전달 경로를 규정하기 위해 안구 내로 삽입된다. 바늘의 원위 단부가 안구 내로 삽입된 후, 바늘의 원위 첨단(tip)이 맥락막상 공간 또는 공막의 하부 중 하나 이상 내에 배치될 때 힘이(예를 들어, 사용자에 의한 인력)이 의료용 주사기에 가해지며, 이 힘은 바늘의 원위 첨단이 눈의 공막의 상부 내에 배치될 때 바늘을 통해 약제 용기로부터 물질을 전달하기에 불충분하다.
도 1은 사람 눈의 예시의 단면도이다.
도 2는 선 2-2을 따라 취한 도 1의 사람 눈의 일부의 단면도이다.
도 3 및 도 4는 선 3-3을 따라 취한 도 1의 사람 눈의 일부의 단면도이고, 각각 유체의 부재 및 존재 하의 맥락막상 공간을 예시한다.
도 5는 구체예에 따른 의료용 주사기의 투시도이다.
도 6은 도 5의 의료용 주사기의 부분 분해도이다.
도 7은 바늘 캡(needle cap)의 부재를 나타내는 도 5의 의료용 주사기의 분해도이다.
도 8은 도 5의 의료용 주사기 내에 포함된 핸들의 정면도이다.
도 9는 선 9-9를 따라 취한 도 8의 핸들의 단면도이다.
도 10은 도 5의 의료용 주사기 내에 포함된 배럴(barrel)의 투시도이다.
도 11은 도 5의 의료용 주사기 내에 포함된 바늘 중심부의 분해도이다.
도 12는 도 9의 바늘 중심부의 정면도이다.
도 13은 영역 Z1에 의해 식별되는 도 12의 바늘 중심부의 일부에 대한 확대도이다.
도 14는 도 5의 의료용 주사기 내에 포함된 바늘 캡의 후면 투시도이다.
도 15는 도 5의 의료용 주사기의 정면도이다.
도 16은 도 15에서 선 16-16을 따라 취한 도 5의 의료용 주사기의 단면도이다.
도 17은 사람 눈으로의 주사 절차 동안 사용 중인 도 5의 의료용 주사기의 도면이다.
도 18은 영역 Z2에 의해 도 17에서 식별되는 도 5의 의료용 주사기 및 사람 눈의 일부에 대한 확대도이다.
도 19는 구체예에 따른 도 5의 의료용 주사기와 함께 사용하도록 구성된 바늘 중심부의 분해도이다.
도 20은 도 19의 바늘 중심부의 정면도이다.
도 21은 약제를 눈에 주사하기 위해 의료용 주사기를 사용하는 방법을 예시하는 순서도이다.
도 22는 치료 후 시간(hour) 또는 주(week)에 대한 안내압에서의 평균 변화율의 그래프이다.
도 23은 치료 후 주에 대한 최상의 교정 시력(치료 후 주수(weeks post-treatment)에 대한 바탕선(기저 logMAR)으로부터의 시력 스코어(판독된 시표)에서의 평균 변화율)에서의 개선에 대한 그래프이다. 0.1 logMAR = 1 선(line) = 5 시표.
도 24는 치료후 주수에 대한 망막 두께에서의 평균 감소율의 플롯이다.
도 25는 SCS TA 주사 (좌측 2개의 이미지) 또는 서브-테논(sub-tenon) TA 주사(우측 2개의 이미지) 전 (상부 이미지) 및 후(하부 이미지)의, 황반 부종이 있는 양측성 만성 포도막염 환자의 눈의 광간섭 단층촬영장치 이미지이다.
도 26은 SCS TA 주사(우측 2개의 이미지, 우안) 또는 Ozurdex (덱사메타손 0.7 mg 유리체강내 이식(유리체강내 임플란트)) (좌측 2개의 이미지, 좌안) 전(상부 이미지) 및 후(하부 이미지)의, 황반 부종이 있는 양측성 만성 포도막염 환자의 눈의 광간섭 단층촬영장치 이미지이다.
도 27은 토끼에 트리에센스(Triesence)를 유리체강내 및 SCS 주사 후 눈의 여러 부분에서의 분포를 도시한 것이다.
도 28a-f는 트리에센스의 유리체강내 및 SCS 주사 후 안구 (28a: 공막-맥락막-외측 망막; 도 28b: 내측 망막; 도 28c: 유리체; 도 28d: 수양액; 도 28e: 수정체; 도 28f: 홍채 섬모체)의 여러 부분에서의 TA의 분포를 도시한 것이다.
도 29 및 30은 공막-맥락막-외측 망막(도 29) 또는 내측 망막(도 30)에서의 90일 기간 동안의 Trisence 및 CLS-TA에 대한 TA 농도를 도시한 것이다.
도 31은 각각의 처리군에 대한 누적 검안경 염증 스코어(평균 ± SD)를 나타내는 막대 그래프이다. 그룹 1: 네가티브 대조군(negative control)(LPS/BSS SCS); 그룹 2: 경구 고용량 프레드니손(prednisone)(LPS/프레드니손1 mg/kg/일 PO); c: 3일에 그룹 2의 평균 누적 염증 스코어는 그룹 1 보다 현저히 낮았음(p < 0.034); 그룹 3: CLS-TA (LPS/2 mg CLS-TA) a: 1일에 그룹 3의 평균 누적 염증 스코어는 그룹 1보다 현저히 낮았음(p = 0.04); b: 2일에 그룹 3의 평균 누적 염증 스코어는 그룹 1보다 현저히 낮았음(p=0.023); d: 3일에 그룹 3 평균 누적 염증 스코어는 그룹 1보다 현저히 낮았음(p < 0.034); 그룹 4: 경구 저용량 프레드니손(LPS/프레드니손 0.1 mg/kg/일 PO).
도 32는 연구 기간 동안 각 처리군에 대한 안내압 (mmHg; 평균 ± SD)을 나타내는 막대 그래프이다. 그룹 1: 네가티브 대조군 (LPS / BSS SCS); 그룹 2: 경구 고용량 프레드니손 (LPS/프레드니손1 mg/kg/일 PO); 그룹 3: CLS-TA (LPS/2 mg CLS-TA); 그룹 4: 경구 저용량 프레드니손(LPS/프레드니손 0.1 mg/kg/일 PO); 3일에서 그룹 4 평균 IOP가 그룹 1, 2, 및 3보다 현저히 낮았음(P<0.0065).
도 33은 전안부(좌측) 및 후안부(우측)에 대한 다양한 처리군에 대한 평균 조직학적 스코어를 나타내는 그래프이다.
안구 후부 질환, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종 (예를 들어, 감염성 또는 비-감염성 포도막염) 및 망막 정맥 폐색증 (RVO)과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 이를 치료하기 위한 방법, 디바이스 및 약물 제형이 본원에 제공된다. 일 구체예에서, RVO는 분지 망막 정맥 폐색증(BRVO), 절반 망막 정맥 폐색증(HRVO) 또는 중심성 망막 정맥 폐색증 (CRVO)이다. 일 구체예에서, 포도막염은 중간, 후부 또는 전체 포도막염이고, 감염성 또는 비-감염성 포도막염일 수 있다.
포도막염은 선진국에서 실명의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 2004년에 저널 Ophthalmology에 발행된 유병율 데이터 및 2010년 미국 인구 조사 자료에 기초하면, 미국에서 대략 350,000명의 개인이 소정 형태의 포도막염을 앓고 있는 것으로 추정된다. 포도막염은 감염성이거나 비-감염성일 수 있다. 비-감염성 포도막염은 모든 포도막염 경우의 대략 80%를 차지한다. 포도막염과 관련된 황반 부종은 포도막염이 있는 환자 중 실명 또는 시력 손상의 주원인이고, 포도막염 환자의 실명의 경우의 대략 30%를 차지한다. 적절히 치료되지 않을 경우 포도막염은 만성 또는 재발될 수 있기 때문에, 일부 환자는 치료에 불응하거나 무반응이 될 수 있고, 이는 돌이킬 수 없는 실명을 초래한다. 최근, 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종에 대해 특이적으로 처방된 FDA 승인된 치료는 없다.
유리체강내 주사는 안구 앞 부분에 있는 수정체, 홍채 및 섬모체를 포함하여 안구 전역에 약물이 확산되게 하고, 이는 일부 약물에 대해 백내장 및 높은 안내압(IOP) 수치와 같은 안전 문제와 관련되어 있다. 구체적으로, 트리암시놀론 (TA)의 유리체강내 투여는 백내장 및 환자의 20% 내지 60%의 IOP 수치 증가와 관련되어 있다. 약물의 SCS 주사가 약물이 안구의 유리체 또는 앞 부분으로의 실질적인 확산 없이 망막 및 맥락막에 편재되어 잔류하게 하는 것으로 보이기 때문에, 이론에 의해 결부되기를 바라지 않지만, SCS 주사는 이들 부작용의 발병률을 감소시킬 가능성이 있는 것으로 여겨진다.
망막 정맥 폐색증 (RVO)에 대한 최근 치료는 항-VEGF 약물의 매달 유리체강내 주사를 필요로 한다. RVO와 관련된 황반 부종을 겪는 환자에 대해, 이론에 결부되는 것을 바라지 않지만, RVO의 염증 측면을 해결하는 항염증 화합물 (예컨대, 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론)의 SCS 주사와 함께, 그러한 질병의 혈관 측면을 해결하는 항-VEGF 약물의 표준 유리체강내 주사의 병용은 30 일 내지 90 일의 요구되는 항-VEGF 치료의 회수 감소와 함께 유사하거나 보다 우수한 효능을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 이중(dual) 전략이 환자 치료의 최적화에 유용하다.
포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종, 습성(wet) AMD 및/또는 당뇨성 황반 부종 (DME)의 치료를 위한 본원에서 제공되는 방법 및 디바이스는 일 구체예에서, 망막, 즉, 안구의 내측에 라이닝되어 있고, 주로 시력에 관여하는 안구 부분인 조직, 및 혈액, 산소 및 영양분을 망막에 제공하는 망막에 인접한 층인 맥락막에 영향을 미치는 황반 부종을 감소시킴으로써 시각적 기능을 회복시키거나 향상시키는데 사용된다. 황반 부종은 중심시 및 색 인지를 담당하는 망막 부분인, 황반의 비정상적 팽윤을 야기할 수 있는 유체의 축적이다. 이러한 팽윤은 급속하게 시력 저하를 야기할 수 있고, 궁극적으로 실명을 유발할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "비-외과적" 안구 약물 전달 디바이스 및 방법은 일반적인 마취 및/또는 구후 마취(retrobulbar anesthesia)(또한, 구후 차단(retrobulbar block)으로서 지칭됨)를 필요로 하지 않는 약물 전달을 위한 방법 및 디바이스를 나타낸다. 다르게는 또는 추가로, "비-외과적" 안구 약물 전달 방법은 28 게이지 또는 그 미만의 직경을 갖는 기구로 수행된다. 대안으로, 또는 추가적으로, "비-외과적" 안구 약물 전달 방법은 션트(shunt) 또는 캐뉼라(cannula)를 통한 안구 약물 전달에 전형적으로 요구되는 유도 메커니즘(guidance mechanism)을 필요로 하지 않는다.
본원에서 기술되는 비-외과적 안구 후부 질환 치료 방법 및 디바이스는 눈의 후부 영역, 예를 들어 눈의 후안부에서의 망막맥락막 조직, 황반, 망막 색소 상피 (RPE) 및 시신경에 약물의 국소 전달에 특히 유용하다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 제공되는 비-외과적 방법 및 미세바늘은 특정 안구 후부 조직 또는 안구 또는 그 주변 조직 내 영역에 약물 전달을 표적화하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법은 약물을 구체적으로, 치료를 필요로 하는 인간 피검체의 안구 내 공막, 맥락막, 브랙(Brach) 막, 망막 색소 상피, 망막하 공간, 망막, 황반, 시신경 유두, 시신경, 섬모체, 섬유주대(trabecular meshwork), 수양액, 유리액, 및/또는 그 밖의 안구 조직 또는 그 주변 조직에 전달한다. 본원에서 제공되는 방법 및 미세바늘은, 일 구체예에서, 특정 안구 후부 조직 또는 눈 또는 그 주변 조직 내 영역에 약물 전달을 표적화하는데 사용될 수 있다.
본원에서 기술되는 방법의 일 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종 (예를 들어, 감염성, 비-감염성, 중간, 후부 또는 전체 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 (예를 들어, 분지 망막 정맥 폐색증(BRVO), 절반 망막 정맥 폐색증(HRVO), 또는 중심성 망막 정맥 폐색증 (CRVO))의 치료를 필요로 하는 환자에게 약물, 예를 들어, 항염증 약물 (예를 들어, 트리암시놀론) 또는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 조절제 (예를 들어, VEGF 길항제)이 한쪽 눈 또는 양쪽 눈의 맥락막상 공간에 적어도 하나의 투약 기간 동안에 비-외과적으로 투여된다. 비-외과적 투여는, 일 구체예에서, 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈, 예를 들어, 공막에 미세바늘을 삽입하고, 삽입된 미세바늘을 통해, 그리고 눈의 맥락막상 공간 내로 약물 제형을 주사하거나 주입함으로써 달성된다. 일 구체예에서, SCS에 투여되는 약물의 유효량은 동일한 투여량이 유리체강내로, 국소적으로, 전안방내로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여되는 경우의 약물의 치료 효능과 비교하여 약물의 보다 높은 치료 효능을 제공한다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 미세바늘 약물 전달 방법은 치료를 필요로 하는 안구 후부 조직(예를 들어, 망막 및 맥락막) 가까이에 후속 국소 전달을 위해 SCS내로 약물을 정확하게 전달한다. 약물은 비-외과적 약물 투여가 완료된 후, 연장된 기간, 예를 들어, 수시간 또는 수일 또는 수주 또는 수개월 동안 주입된 용량으로부터 (또는 예를 들어, 약물 제형에서 미세입자 또는 나노입자로부터) 안구 조직 내로 방출될 수 있다. 이는 유리하게는 예를 들어 안구 조직 표면으로의 약물 제형의 국소 적용에 의한 전달에 비해 약물의 증가된 생체이용률(bioavailability)을 제공할 수 있거나, 동일 약물 투여량의 유리체강내 투여에 대한 경구, 비경구 전달과 비교하여 증가된 생체이용률을 제공할 수 있다.
본원에서 기술된 방법 및 미세바늘 디바이스로 인해, SCS 약물 전달 방법은 유리하게는 안구 조직 내로의 삽입 깊이를 정확히 제어하여 미세바늘 첨단이 안구 내로 배치될 수 있음으로써 약물 제형이 맥락막상 공간 내로, 그리고 SCS 주변에 있는 하나 이상의 안구 후부 조직, 예를 들어, 맥락막 및 망막으로 흐르도록 하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 미세바늘의 삽입은 눈의 공막에서 이루어진다. 일 구체예에서, SCS 내로의 약물 흐름은 맥락막 및 망막 조직과 같은 하부 조직을 미세바늘과 접촉시키지 않고 달성된다.
본원에서 제공되는 방법은, 일 구체예에서, 맥락막상 공간으로 약물을 전달함으로써, 국소, 비경구, 전방내(intracameral) 또는 유리체강내 약물 전달을 통해 얻어질 수 없는 안구 후부 조직(예를 들어, 맥락막 및 망막)으로의 약물 접근을 가능하게 한다. 본원에서 제공되는 방법은 안구 후부 질환의 치료를 위해 안구 후부 조직에 약물을 전달하기 때문에, 본원에서 제공되는 방법으로 치료되는 인간 피검체에서의 치료 반응 및/또는 투여 횟수를 달성하기에 충분한 맥락막상 약물 용량이 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 유발시키기에 충분한 유리체강내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 용량 또는 투여 스케쥴보다 적다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 SCS 전달 방법은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 유발시키기에 충분한 유리체강내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 용량과 비교하여 안구 후부 질환 치료 약물의 약물 용량을 감소되게 한다. 추가의 구체예에서, 치료 반응을 유발시키기에 충분한 맥락막상 약물 용량은 치료 반응을 유발시키기에 충분한 유리체강내, 국소, 비경구 또는 경구 약물 용량보다 75% 또는 그 미만, 또는 50% 또는 그 미만, 또는 25% 또는 그 미만이다. 치료 반응은, 일 구체예에서, 환자가 치료받고 있는 안구 후부 질환 (포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종, 습성 AMD)의 증상/임상 양상의 중증도에서의 감소, 또는 환자가 치료받고 있는 안구 후부 질환의 증상(들)/임상 양상(들)의 횟수에서의 감소이다.
용어 "맥락막상 공간"은 맥락막상(suprachoroidal), SCS, 맥락막위(suprachoroid) 및 상맥락막((suprachoroidia)과 상호교환가능하게 사용되고, 공막과 맥락막 사이에 있는 안구 영역에서의 잠재적 공간을 기술하는 것이다. 이 영역은 주로 각각의 두 개의 인접하는 조직으로부터 유도되는 오랜 착색 과정의 밀접하게 패킹된 층으로 구성되지만, 맥락막상 공간 및 인접 조직에서의 유체 또는 그 밖의 물질의 축적의 결과로서 상기 영역에서 그러한 공간이 발달할 수 있다. 당업자들은 맥락막상 공간이 빈번히 안구 내 어떠한 질병 상태로 인해, 또는 어떠한 외상 또는 외과적 개입의 결과로서 유체의 축적에 의해 팽창됨을 인지할 것이다. 그러나, 본 기재에서, 유체 축적은 약물 제형을 맥락막상으로 주입함으로써 의도적으로 생성되어 맥락막상 공간(약물 제형으로 채워진)을 생성시킨다. 이론에 의해 결부되기를 바라지 않지만, SCS 영역은 포도막공막 유출 (즉, 눈의 한 영역에서 다른 영역으로의 안구 운동 유체의 자연스러운 과정)을 위한 경로로서 작용하고, 공막으로부터 맥락막이 분리되는 경우에 실공간(real space)이 되는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 "안구 조직(ocular tissue)" 및 "눈"은 안구의 전안부(즉, 수정체 앞 안구 부분) 및 안구의 후안부(즉, 수정체 뒤 안구 부분) 둘 모두를 포함한다. 참고로, 도 1-4는 사람 눈(10)의 여러 도면(도 2-4는 단면도임)이다. 특정 영역이 식별되지만, 당업자들은 진행되는 식별된 영역은 눈(10) 전체를 구성한다기 보다는, 식별된 영역은 본원에서 구체예의 논의에 적합한 단순화된 예로서 제시됨을 인지할 것이다. 눈(10)은 전안부(12)(즉, 수정체를 포함하여 수정체 앞 안구 부분) 및 후안부(14)(즉, 수정체 뒤 안구 부분) 둘 모두를 포함한다. 전안부(12)는 각막(16) 및 수정체(18)에 의해 한정되는 반면, 후안부(14)는 공막(20) 및 수정체(18)에 의해 한정된다. 전안부(12)는 추가로 홍채(24)와 각막(16) 사이의 전안방(22), 및 수정체(18)와 홍채(24) 사이의 후안방(26)으로 세분된다. 각막(16) 및 공막(20)은 공동으로 이들이 만나는 지점에서 각막윤부(38)를 형성한다. 눈의 전안부(12) 상의 공막(20)의 노출된 부분은 결막(45)으로서 지칭되는 투명막에 의해 보호된다(예를 들어, 도 2 및 3 참조). 공막(20) 아래에는 총괄하여 망막맥락막 조직으로서 지칭되는 맥락막(28) 및 망막(27)이 있다. 유리액(30)(또한, "유리체"로서 지칭됨)이 섬모체(32)(섬모근 및 섬모 과정 포함)와 망막(27) 사이에 위치한다. 망막(27)의 앞 부분은 거상연(ora serrata)(34)을 형성한다. 맥락막(28)과 공막(20) 사이의 느슨한 결합 조직 또는 잠재 공간은 맥락막상으로서 지칭된다. 도 2는 상피(40), 보우만층(Bowman's layer)(41), 간질(42), 데스메막(Descemet's membrane)(43), 및 내피(44)로 구성된 각막(16)을 도시한 것이다. 도 3은 실질적으로 맥락막상 공간(36)에 유체 및/또는 조직 분리가 없는(즉, 이러한 구성에서, 공간은 "잠재적" 맥락막상 공간임), 그 주변의 테논낭(Tenon's Capsule)(46) 또는 결막(45)과 함께 공막(20), 맥락막상 공간(36), 맥락막(28), 및 망막(27)을 도시한 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 공막(20)은 약 500 ㎛ 내지 700 ㎛의 두께를 갖는다. 도 4는 맥락막상 공간(36)에 유체(50)가 있는, 그 주변의 테논낭(46) 또는 결막(45)과 함께 공막(20), 맥락막상 공간(36), 맥락막(28) 및 망막(27)을 도시한 것이다.
도 1에서 점선은 눈(10)의 적도(equator)를 나타낸다. 일부 구체예에서, 미세바늘 중 어느 하나 및/또는 본원에서 기술되는 방법의 삽입 위치가 적도와 각막윤부(38) 사이에(즉, 눈(10)의 앞 부분(12)에) 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 삽입 부위는 각막윤부(38)보다 뒤에 약 2 밀리미터 내지 10 밀리미터(mm)에 있다. 다른 구체예에서, 미세 바늘의 삽입 부위는 눈(10)의 대략 적도에 있다. 또 다른 구체예에서, 삽입 부위는 눈(10)의 적도 뒤에 있다. 이러한 식으로, 약물 제형이 삽입 위치에서 맥락막상 공간(36)으로 (예를 들어, 미세바늘을 통해) 도입될 수 있고, 주입 이벤트(infusion event) 동안(예를 들어, 주입 동안) 삽입 위치로부터 떨어져 맥락막상 공간(36)을 통해 흐를 수 있다.
미세바늘은 눈(10)으로 삽입하기에 적합한 어떠한 각도로 미세바늘 디바이스의 기부(base)로부터 연장될 수 있다. 특정 구체예에서, 미세바늘은 눈 표면으로의 미세 바늘의 대략 수직 삽입을 제공하기 위해 약 90 도의 각도로 기부로부터 연장된다. 또 다른 구체예에서, 미세바늘은 기부로부터 약 60 내지 약 110 도, 약 70 도 내지 약 100 도, 약 80 도 내지 약 90 도, 또는 약 85 도 내지 약 95 도의 각도로 연장된다.
미세바늘 디바이스는 미세바늘을 안구 조직에 조절가능하게 삽입하고, 임의로 철회하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 추가로, 미세바늘 디바이스는 적어도 하나의 미세바늘이 안구 조직으로 삽입되는 각도를 조절하는 (예를 들어, 약 90 도의 각도로 안구 조직의 표면으로 적어도 하나의 미세바늘을 삽입시킴으로써) 수단을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 안구 조직으로의 미세바늘 삽입 깊이는 미세바늘의 길이 뿐만 아니라 미세바늘의 그 밖의 기하학적 특징들에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 플랜지 또는 이외 미세바늘 폭에서의 급격한 변화가 미세바늘 삽입 깊이를 제한하는데 사용될 수 있다. 또한, 미세바늘 삽입은 미세바늘을 안구 조직으로 조절된 거리로 이동시키는 기어 또는 그 밖의 기계적 구성요소를 포함하는 기계적 미세정위 시스템(mechanical micropositioning system)을 사용하여 조절될 수 있고, 유사하게 예를 들어, 반대로 미세바늘을 조절 거리로 철회시키도록 작동될 수 있다. 또한, 삽입 깊이는 미세바늘이 안구 조직으로 삽입되는 속도에 의해 조절될 수 있다. 철회 거리는 미세 바늘이 삽입되는 안구 조직의 탄성 반동(elastic recoil)에 의해 또는 삽입력이 해제된 후 미세바늘을 특정 거리 뒤로 잡아당기는 미세바늘 디바이스 내 탄성 부재를 포함함으로써 조절될 수 있다.
삽입 각도는 미세바늘에 대해 제1 각도로 미세바늘을 정위시키고, 기부를 안구 표면에 대해 제2 각도로 정위시킴으로써 유도될 수 있다. 일 구체예에서, 제1 각도는 약 90°일 수 있고, 제2 각도는 약 0°일 수 있다. 삽입 각도는 또한 특정 각도로 배향되는 디바이스 하우징 내 채널을 통해 그러한 하우징으로부터 미세바늘을 돌출되게 함으로써 유도될 수 있다.
전체적으로 제시되는 바와 같이, 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법은 중공(hollow) 또는 솔리드(solid) 미세바늘, 예를 들어, 경질(rigid) 미세바늘로 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "미세바늘"은 공막 및 그 밖의 안구 조직으로의 삽입에 적합한 기부, 샤프트 및 첨단부를 지닌 도관 본체를 나타내며, 본원에서 기술되는 바와 같은 최소 침습 삽입 및 약물 제형 주입에 적합한 치수를 갖는다. 즉, 미세바늘은 약 2000 마이크론을 초과하지 않는 길이 또는 유효 길이 및 약 600 마이크론을 초과하지 않는 직경을 갖는다. 미세바늘의 "길이" 및 "유효 길이" 둘 모두는 미세바늘의 샤프트 길이 및 미세바늘의 경사 높이를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 수행하기 위해 사용되는 미세바늘은 그 전문이 모든 면에서 본원에 참고로 포함되는, 2014년 5월 2일자 출원되고 발명의 명칭이 "안구 주사용 장치 및 방법"인 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/179698(출원 번호 PCT/US2014/036590)에 기재되어 있는 디바이스 중 하나를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 수행하기 위해 사용되는 미세바늘은 그 전문이 모든 면에서 본원에 참고로 포함되는, 2013년 8월 27일자 출원되고 발명의 명칭이 "미세바늘을 사용하는 약물 전달을 위한 장치 및 방법"인 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/036009 (출원 번호 PCT/US2013/056863)에 기재되어 있는 디바이스 중 하나를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 미세바늘은 요망하는 침투 깊이보다 긴 길이를 갖도록 설계되지만, 미세바늘은 조절가능하게 조직 내로 어느 정도만 삽입된다. 부분 삽입은 미세바늘 삽입 과정 동안 구부러지고 옴폭 들어가는, 조직의 기계적 성질에 의해 조절될 수 있다. 이러한 식으로, 미세바늘이 조직 내로 삽입됨에 따라, 미세바늘의 움직임이 부분 탄성적으로 조직을 변형시키고, 조직 내로 부분 침투한다. 조직이 변형되는 정도를 조절함으로써, 조직 내로의 미세바늘 삽입 깊이가 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법을 수행하기 위해 사용되는 디바이스는 2014년 10월 14일자 출원되고, 발명의 명칭이 "안구 주사용 의료용 주사기"인 미국 디자인 특허 출원 번호 29/506,275에 기술된 디바이스를 포함하며, 이의 개시 내용은 모든 면에서 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일 구체예에서, 미세바늘은 회전/드릴링(drilling) 기술 및/또는 진동 작용을 사용하여 사람 환자의 안구에 삽입된다. 이러한 식으로, 미세바늘은 예를 들어, 조직내로의 요망하는 깊이에 상응하는 요망하는 회전 수로 미세바늘을 드릴링함으로써 요망되는 깊이로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 미세바늘을 드릴링하는 것의 기재에 대해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 제2005/0137525호를 참조하라. 회전/드릴링 기술 및/또는 진동 작용은 삽입 단계, 철회 단계, 또는 둘 모두 동안 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 단어 "근위" 및 "원위"는 의학 디바이스를 환자에게 삽입하려는 조작자(예를 들어, 외과의사, 내과의사, 간호사, 기술자 등)에게 각각 더 가까운 방향 및 이들로부터 먼 방향을 의미하고, 디바이스의 첨단 단부(즉, 원위 단부)이 우선 환자의 신체 내부에 삽입된다. 따라서, 예를 들어 환자의 신체 내부로 처음 삽입되는 본 명세서에 기재된 미세바늘의 단부는 원위 단부일 것이고, 미세바늘의 반대 단부(예를 들어, 조작자가 조작하는 의학 디바이스의 단부)은 미세바늘의 근위 단부일 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 언급된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 예를 들어, 약 0.5는 0.45 및 0.55를 포함할 것이고, 약 10은 9 내지 11을 포함할 것이고, 약 1000은 900 내지 1100을 포함할 것이다.
용어 "유밀(fluid-tight)"은 밀폐 시일(seal)(즉, 가스 불침투성인 시일) 및 단지 액체 불침투성인 시일 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "실질적으로"는, "유밀", "가스 불침투성" 및/또는 "액체 불침투성"과 연결되어 사용될 때, 전체 유체 불침투성이 바람직하면서, 제조 관용성, 또는 다른 실행상 고려(예를 들어, 시일에 인가되고/되거나, 유체 내인 압력 등)로 인해 심지어 "실질적 유밀" 시일에서 약간의 최소 누설이 발생할 수 있는 것을 전달하도록 의도된다. 따라서, "실질적 유밀" 시일은 시일이 일정한 위치에서 약 5psig(pounds per square inch gage) 미만, 약 10psig 미만, 약 20psig 미만, 약 30psig 미만, 약 50psig 미만, 약 75psig 미만, 약 100psig 미만 및 사이의 모든 값의 유체 압력에서 유지될 때 유체(가스, 액체 및/또는 슬러리 포함)의 통과를 방지하는 시일을 포함한다. 유사하게, "실질적 수밀" 시일은 시일이 일정한 위치에서 유지되고 약 5psig 미만, 약 10psig 미만, 약 20psig 미만, 약 30psig 미만, 약 50psig 미만, 약 75psig 미만, 약 100psig 미만 및 사이의 모든 값의 액체 압력에 노출될 때 액체(예를 들어, 액체 약제)의 통과를 방지하는 시일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "중공"은 미세바늘의 중심을 통한 단일 직선 보어(bore), 뿐만 아니라 다수의 보어, 미세바늘, 보어(들)로부터의 다수의 진입 및 배출 지점, 및 보어의 교차 또는 네트워크를 통한 복잡한 경로를 따른 보어를 포함한다. 즉, 중공 미세바늘은 미세바늘의 기부로부터 기부에 대해 원위에 있는 미세바늘의 샤프트 및/또는 첨단부에서의 배출 지점(개구)에 이르는 하나 이상의 연속적인 경로를 포함하는 구조를 갖는다.
일 구체예에서, 미세바늘 디바이스는 치료 제형(예를 들어, 약물 또는 세포 제형)을 예를 들어, 용액 또는 현탁액으로서 함유하기 위한 유체 저장소를 포함하며, 약물 저장소(이는 어떠한 치료 제형을 포함할 수 있음)는 미세바늘의 첨단부에 원위 위치에서 미세바늘의 보어와 작동가능한 소통 관계에 있다. 유체 저장소는 장형 몸체와 일체형인 미세바늘과 일체형이거나 미세바늘 및 장형 몸체 둘 모두와 분리되어 있을 수 있다.
본원에서 기술되는 구체예에 포함되는 미세바늘 및/또는 구성요소 중 어느 하나는 금속, 유리, 반도체 물질, 세라믹 또는 폴리머를 포함하는, 어떠한 적합한 생체적합성 물질 또는 물질의 조합으로 형성되고/거나 구성된다. 적합한 금속의 예는 약제 등급 스테인레스강, 금, 티탄, 니켈, 철, 금, 주석, 크롬, 구리 및 이들의 합금을 포함한다. 중합체는 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 적합한 생체적합성, 생분해성 폴리머의 예는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 다가무수물, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프롤락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리우레탄 및 이의 코폴리머 및 블렌드를 포함한다. 대표적인 비-생분해성 폴리머는 의료 디바이스의 제조에 공지되어 있는 다양한 열가소성물질 또는 그 밖의 고분자 구조 물질을 포함한다. 예로는 나일론, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트의 폴리머 및 그 밖의 아실 치환된 셀룰로즈 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, 이들의 블렌드 및 코폴리머를 포함한다. 생분해성 미세바늘은 비-생분해성 미세바늘과 비교하여 증가된 안전 수준을 제공할 수 있음으로써 안구 조직 내로 부주의로 파괴되어 들어가더라도 본질적으로 무해하다.
일 구체예에서, 본원에서 제시되는 중공 미세바늘은 레이저 또는 유사한 광에너지원을 사용하여 제조된다. 일례에서, 마이크로캐뉼라(microcannula)는 요망하는 미세바늘 길이를 나타내기 위해 레이저를 사용하여 절단될 수 있다. 또한, 레이저는 단일 또는 다수의 첨단 개구를 성형하는데 사용될 수 있다. 단일 또는 다수의 절단은 요망하는 미세바늘 구조를 성형하기 위해 단일 마이크로캐뉼라에서 수행될 수 있다. 일례에서, 마이크로캐뉼라는 스테인레스강과 같은 금속으로 제조되고, 광 스펙트럼의 적외선 영역의 파장(예를 들어, 약 0.7 내지 약 300 ㎛)을 갖는 레이저를 사용하여 절삭될 수 있다. 추가의 개량은 당업자들에게 익숙한 금속 전해연마 기술(metal electropolishing technique)을 사용하여 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미세바늘 길이 및 선택적 베벨(bevel)이 물리적 그라인딩 공정에 의해 형성되며, 이는 예를 들어, 움직이는 연마 표면(abrasive surface)에 대해 금속 캐뉼라를 그라인딩하는 것을 포함할 수 있다. 제조 공정은 정밀 그라인딩, 마이크로-비드 제트 블라스팅(micro-bead jet blasting) 및 초음파 세척(ultrasonic cleaning)을 추가로 포함하여 미세바늘의 요망하는 정밀 첨단 모양을 형성할 수 있다.
가능한 제조 기술의 추가의 자세한 사항은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0086689, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0084942, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0209565, 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0082543, 미국 특허 제6,334,856호, 미국 특허 제6,611,707호, 미국 특허 제6,743,211호 및 2014년 5월 2일자 출원된 PCT/US2014/36590에 기술되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이 모든 면에서 본원에 참고로 포함된다.
일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 피스톤 어셈블리 및 핸들을 포함한다. 약제 용기는 약제를 함유하도록 구성된 루멘을 규정한다. 약제 용기의 원위 단부는 바늘 어셈블리에 분리가능하게 결합되도록 구성된 결합 부분을 포함한다. 약제 용기의 근위 단부는 플랜지 및 종방향 숄더(shoulder)를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부는 약제 용기의 루멘 내에 이동가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 핸들은 피스톤 어셈블리의 근위 단위에 결합되어 핸들의 움직임이 약제 용기 내 엘라스토머 부재의 움직임을 야기하게 한다. 약제 용기의 근위 단부는 핸들 내에서 이동가능하게 배치된다. 핸들의 일부는 약제 용기에 대해 핸들의 근위 움직임을 제한하도록 플랜지와 접촉하게 구성된다. 핸들은 약제 용기에 대해 핸들의 회전을 제한하도록 약제 용기의 종방향 숄더와 체결하게 구성된 돌출부를 포함한다.
본원에서 기술된 조성물 중 어느 하나는 본원에서 보여지고, 기술된 타입의 어떠한 적합한 주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 본원에서 기술되는 방법 중 어느 하나는 본원에서 보여지고, 기술된 어떠한 적합한 주사기를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 식으로, 비-외과적 접근을 통한 표적화된 약물 전달의 이점이 실현될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예컨대 예를 들어, 약물 또는 세포 치료제, 예를 들어, 스테로이드 제형 또는 세포 현탁액(예를 들어, 줄기 세포 현탁액)을 함유한다. 용량은 적어도 약 20 ㎕, 적어도 약 50 uL, 적어도 약 100 ㎕, 적어도 약 200 ㎕ 또는 적어도 약 500 ㎕의 전달 용적을 갖는다. 일 구체예에서, 본원에서 기술되는 디바이스로부터 맥락막상 공간에 전달되는 치료 제형의 양은 약 10 ㎕ 내지 약 200 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 150 ㎕가다. 또 다른 구체예에서, 약 10 ㎕ 내지 약 500 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 250 ㎕가 맥락막상 공간에 비-외과적으로 투여된다.
바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부에 결합되고, 접촉 표면 및 바늘을 포함한다. 접촉 표면은 안구의 표적 표면과 접촉하게 구성되고, 본원에서 기술되는 바와 같이 볼록면 및/또는 밀폐부를 포함할 수 있다. 바늘은 기부와 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부는 약제 용기내 이동가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 근위 단부는 바늘 어셈블리를 통해 약제의 용량을 전달하기 위해 약제 용기 내 엘라스토머 부재를 이동시키는 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는, 약제 용량 전달 후 30분 내 측정되는 안구의 안내압이 약제 용량의 전달 전 측정되는 안구의 안내압의 5 퍼센트, 10 퍼센트, 15 퍼센트, 20 퍼센트 또는 25 퍼센트 내에 있도록 안구의 맥락막상 공간으로 약제의 용량을 전달하게 공동 구성된다.
일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예컨대, 예를 들어, 스테로이드성 조성물, 예컨대 트리암시놀론 조성물을 함유한다. 바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부에 결합되고, 접촉 표면 및 바늘을 포함한다. 접촉 표면은 안구의 표적 표면과 접촉하게 구성되고, 본원에서 기술되는 바와 같이 볼록면 및/또는 밀폐부를 포함할 수 있다. 바늘은 기부와 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부는 약제 용기 내 이동가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 근위 단부는 바늘 어셈블리를 통해 약제의 용량을 전달하기 위해 약제 용기 내 엘라스토머 부재를 이동시키는 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는, 그러한 용량으로부터 야기되는 치료 반응이 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통한 상응하는 약제 용량의 전달로부터 야기되는 치료 반응과 실질적으로 동등하도록 안구의 맥락막상 공간으로 약제의 용량을 전달하게 공동 구성된다. 약제 용량의 양은 상응하는 용량의 양의 약 75 퍼센트 미만이다.
일부 구체예에서, 장치는 약제 용기, 바늘 어셈블리, 및 피스톤 어셈블리를 포함한다. 약제 용기는 소정 용량의 약제, 예컨대, 예를 들어, 스테로이드성 조성물, 예컨대 트리암시놀론 조성물을 함유한다. 바늘 어셈블리는 약제 용기의 원위 단부에 결합되고, 접촉 표면 및 바늘을 포함한다. 접촉 표면은 안구의 표적 표면과 접촉하도록 구성되고, 본원에서 기술되는 바와 같이 볼록면 및/또는 밀폐부를 포함할 수 있다. 바늘은 기부와 결합된다. 피스톤 어셈블리의 원위 단부는 약제 용기 내에 이동가능하게 배치되는 엘라스토머 부재를 포함한다. 피스톤 어셈블리의 근위 단부는 바늘 어셈블리를 통해 약제의 용량을 전달하기 위해 약제 용기 내 엘라스토머 부재를 이동시키는 힘을 수용하도록 구성된다. 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는, 그러한 용량으로부터 야기되는 안내 Cmax가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통한 상응하는 약제 용량의 전달로부터 야기되는 안내 Cmax보다 더 크도록, 예를 들어, 적어도 약 1.25×, 1.5× 또는 2× 더 크도록 안구의 맥락막상 공간으로 약제의 용량을 전달하게 공동 구성된다.
바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리는 그러한 용량으로부터 야기되는 안내 AUC가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통한 상응하는 약제 용량의 전달로부터 야기되는 안내 AUC보다 더 크도록, 예를 들어, 적어도 약 1.25×, 1.5× 또는 2× 더 크도록 안구의 맥락막상 공간으로 약제의 용량을 전달하게 공동 구성된다.
도 5 내지 도 18은 구체예에 따라 약제를 예를 들어 안구 조직에 전달하도록 구성된 의료용 주사기(100)를 도시한 것이다. 의료용 주사기(100)는 본원에서 기술되는 방법 및 치료 제형 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 의료용 주사기(100)(또한 본원에서 "주사기"로서 지칭됨)는 적어도 부분적으로 약물 제형을 안구 조직에 전달하는 것과 관련된 제약 및/또는 과제를 토대로 하여 크기, 모양 및/또는 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같은, 통상적인 디바이스 및/또는 바늘을 사용하는 안구 조직으로의 약제 전달은 용량의 불완전한 전달, 주입된 약제의 효능 감소, 바람직하지 않은 세포의 시딩(seeding), 외상 등을 유발할 수 있다. 따라서, 의료용 주사기(100)는 안구의 일부, 예컨대 안구의 뒤쪽 영역에 약제를 효과적으로 전달하는 크기 및/또는 구성을 가질 수 있다.
도시된 바와 같이, 의료용 주사기(100)는 핸들(110), 배럴(130), 피스톤(150), 바늘 중심부(160), 및 캡(170)을 포함한다. 핸들(110)은 어떠한 적합한 모양, 크기 및/또는 구성일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 핸들(110)은 주사기(100)를 한손 또는 양손으로 조작가능하게 할 수 있는 인체공학적 모양 및/또는 크기를 가질 수 있다. 핸들(110)은 근위 단부(111) 및 원위 단부(112)를 가지며, 내부 용적(113)을 규정한다(예를 들어, 도 9 참조). 핸들(110)의 내부 용적(113)은 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같이, 배럴(130) 및 피스톤(150)의 적어도 일부를 수용하고/거나 하우징하도록 구성된다.
도 7 내지 도 9에 도시된 바와 같이, 핸들(110)은 제1 핸들 부재(115A)를 제2 핸들 부재(115B)에 결합시킴으로써 형성된다. 핸들 부재(115A) 및 핸들 부재(115B)는 상대적으로 얇은 쉘로 되어 있거나 이와 유사할 수 있고, 상기 기술된 생체적합성 물질과 같은 어떠한 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 즉, 핸들 부재(115A 및 115B)는 실질적으로 중공일 수 있고/있거나 내부 용적(예를 들어, 내부 용적(113))을 규정할 수 있다. 제1 핸들 부재(115A)는 근위 단부(116A) 및 원위 단부(117A)를 갖는다. 또한, 제1 핸들 부재(115A)는 어떠한 적합한 피쳐(feature), 컷아웃(cutout), 커플러(coupler), 벽 등을 포함할 수 있으며, 이중 어느 하나는 제1 핸들 부재(115A)의 제2 핸들 부재(115B)로의 결합을 용이하게 하고/거나 피스톤(150) 및/또는 배럴(130)의 일부와 체결하는데 사용될 수 있는, 내부 표면(118A)을 갖는다. 예를 들어, 도 9에 도시된 바와 같이, 제1 핸들 부재(115A)의 내부 표면(118A)은 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같이, 특히 배럴(130), 피스톤(150), 및/또는 제2 핸들 부재(115B)와 체결하는데 각각 사용될 수 있는, 리브(rib)(120A), 고정 부재(119A), 및 적어도 하나의 커플러(121A)를 형성할 수 있다.
유사하게, 제2 핸들 부재(115B)는 근위 단부(116B) 및 원위 단부(117B)를 갖는다. 제2 핸들 부재(115B)는 또한 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 배럴(130), 피스톤(150), 및 제1 핸들 부재(115A)와 체결하는데 각각 사용될 수 있는 리브(120B), 고정 부재(119B), 및 적어도 하나의 커플러(121B)를 형성하는 내부 표면(118B)을 갖는다. 도 9에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 함께 결합되어 공동으로 핸들(100)을 형성한다. 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 어떠한 적합한 부재로 결합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제2 핸들 부재(115B)의 고정 부재(119B)는 제1 핸들 부재(115A)의 고정 부재(119A)의 일부를 짝지어 수용하도록 구성되는 개구 등을 규정할 수 있다. 유사하게, 제2 핸들 부재(119B)의 적어도 하나의 커플러(121B)는 제1 핸들 부재(115A)의 관련 커플러(121A)의 일부를 짝지어 수용하도록 구성되는 개구를 규정할 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 핸들 부재(115A)의 고정 부재(119A) 및 커플러(들)(121B)는 제2 핸들 부재(115B)의 고정 부재(119B) 및 커플러(들)(121B)의 내부 표면과 압박(press) 또는 마찰 결합(friction fit)을 형성하도록 구성될 수 있으며, 이는 제1 핸들 부재(115A)를 제2 핸들 부재(115B)에 결합시키는데 작동할 수 있다. 다른 구체예에서, 제1 핸들 부재(115A) 및 제2 핸들 부재(115B)는 어떠한 적합한 방법, 예컨대, 예를 들어, 접착제, 초음파 용접, 및/또는 기계적 체결구 등을 통해 결합될 수 있다. 또한, 제1 핸들 부재(115A)가 제2 핸들 부재(115B)에 결합되는 경우, 핸들 부재(115A) 및 (115B)의 각각의 내부 표면(118A) 및 (118B)는 도 9에 도시된 바와 같이 핸들(110)의 내부 용적(113)을 공동으로 규정한다.
주사기(100)의 배럴(130)은 어떠한 적합한 모양, 크기 또는 구성일 수 있다. 도 10에 도시된 바와 같이, 배럴(130)은 근위 단부(131) 및 원위 단부(132)를 가지며, 이를 통해 루멘(133)을 규정한다. 또한, 배럴(130)은 일련의 슬롯(136)(하나만 도 10에 도시됨) 및 그립부(137)을 규정하는 외부 표면을 갖는다. 그립부(137)는 주사기(100)에 체결하도록 사용자에게 지정된 위치를 제공함으로써 디바이스의 사용을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 그립부(137)는 일부 경우에 그립부(137)와 사용자 손가락 및/또는 손 간의 마찰을 증가시킬 수 있는, 어떠한 적합한 표면 피니시(surface finish) 등을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 배럴(130)은 그립부를 포함하지 않는다.
배럴(130)의 루멘(133)은 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 피스톤(150)의 적어도 일부를 이동가능하게 수용한다. 또한, 루멘(133)의 적어도 일부는 약제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 본원에서 기술되는 어떠한 그 밖의 약제)를 수용하고/거나, 저장하고/거나, 하우징하고/거나 달리 함유하도록 구성되는 약제 용적을 규정할 수 있다. 일부 구체예에서, 배럴(130)의 적어도 일부는 실질적으로 투명할 수 있고/거나 사용자가 루멘(133) 내 유체(예를 들어, 약제/치료 제형)의 용적을 시각적으로 조사하도록 구성된 인디케이터(indicator) 등을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 인디케이터는 예를 들어, 배럴(130) 내에 배치되는 유체 용적과 관련된 어떠한 수의 라인 및/또는 마킹(marking)일 수 있다. 다른 구체예에서, 배럴(130)은 실질적으로 불투명할 수 있고/거나 인디케이터 등을 포함하지 않는다.
원위 단부(132)는 본원에서 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 바늘 중심부(160)에 물리적으로, 그리고 유체적으로 결합되도록 구성된 커플러(138)을 포함하고/거나 형성한다. 배럴(130)의 근위 단부(131)는 플랜지형 단부(135)를 포함하고, 일련의 슬롯(136)을 규정한다(도 10에는 하나의 슬롯만 도시됨). 상기 기술된 바와 같이, 배럴(130)의 적어도 일부는 핸들(110)의 내부 용적(113) 내에 배치된다 (예를 들어, 도 16 참조). 구체적으로, 적어도 배럴(130)의 근위 단부(131)는 핸들(110)이 배럴(130)에 대해 이동될 수 있는 방식으로 핸들(110) 내로 삽입될 수 있다. 즉, 적어도 배럴(130)의 근위 단부(131)는 핸들(110)에 의해 규정된 내부 용적(113) 내에 이동가능하게 배치될 수 있다. 또한, 배럴(130)의 근위 단부(131)가 핸들(110)에 배치되는 경우, 핸들 부재(115A) 및 (115B)의 리브(120A) 및 (120B)가 각각 배럴(130)에 의해 규정된 이의 관련 슬롯(136) 내에 이동가능하게 배치된다. 이러한 배열은 예를 들어, 배럴(130)에 대한 핸들(110)의 운동 범위를 규정할 수 있다. 또한, 이러한 배열은 배럴(130)에 대한 핸들(110)의 병진 운동을 근위 또는 원위 방향을 가능하게 하면서 배럴(130)에 대한 핸들(110)의 회전 운동을 제한할 수 있다. 이러한 식으로, 주사 조작 동안, 사용자에 의해 인가되는 실질적으로 모든 힘이 핸들(110)(및 이에 따라 피스톤(150))이 원위 방향으로 되게 할 것이고, 배럴(130) 내 피스톤(150)의 회전을 야기하지 않을 것이다. 배럴(130) 내 피스톤(150) (및 특히 엘라스토머 부재(155))의 회전 운동을 제한함으로써, 주사 조작이 지속적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 배럴(130) 내 엘라스토머 부재(155)의 회전 운동을 제한함으로써, 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130) 간의 정적 마찰 계수를 극복하는데 요구되는 힘은, 인가되는 힘이 병진(즉, 원위) 및 회전 구성요소 둘 모두를 포함하는 경우보다 더욱 일관될 것이다(부품 및/또는 주사 사이에). 이러한 배열은 하기 기술되는 바와 같이 주사 조작 동안 핸들(110)에 느껴지는 보다 일관된 "저항 손실"을 용이하게 한다.
추가로, 배럴(130)의 플랜지형 단부(135) 및 핸들 부재(115A 및 115B)의 내표면(118A 및 118B)의 배열은 각각 배럴에 대해 근위 또는 원위 방향으로 핸들(110)의 움직임의 이동 범위를 지정할 수 있다(예를 들어, 도 16 참조).
주사기(100)의 피스톤(150)은 어떠한 적합한 모양, 크기, 및/또는 형태일 수 있다. 예를 들어, 도 7을 다시 참조하면, 피스톤(150)은, 각각 핸들(110) 및/또는 배럴(130)과 연관된 크기 및 모양을 지닐 수 있는데, 이들은 이후 피스톤(150)의 적어도 일부가 핸들(110) 및/또는 배럴(130) 내에 배치되게 할 수 있다. 더욱 특히, 피스톤(150)은 근위 단부(151) 및 원위 단부(152)를 지닌다. 피스톤(150)의 근위 단부(151)는 핸들(110)의 내부 공간(113) 내에 배치되도록 구성된다. 도 7에 도시된 바와 같이, 피스톤(150)의 근위 단부(151)는 개구부(154)를 지정하는 탭(153) 등을 포함하고, 개구부(154)는 이후 핸들 부재(115A 및 115B)의 고정 부재(119A 및 119B)의 적어도 일부를 각각 수용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 어셈블리 및/또는 제작 공정 동안 및 핸들 부재(115A 및 115B)의 커플링 전에, 피스톤(150)의 근위 단부(151)는 고정 부재(119B)의 적어도 일부가 피스톤(150)에 의해 지정되는 개구부(154) 내에 배치되도록 제 2 핸들 부재(115B)의 고정 부재(119B)에 대해 위치될 수 있다. 다시 말해서, 피스톤(150)의 근위 단부(151) 또는 그 부근의 탭(153)은 제 1 핸들 부재(115A)를 제 2 핸들 부재(115B)에 커플링시키기 전에 고정 부재(119B)의 일부에 배치될 수 있다. 이와 같이, 피스톤(150)은 핸들(110)에 고정적으로 커플링될 수 있다.
피스톤(150)의 원위 단부(152)는 배럴(130)의 루멘(133)에서 이동가능하게 배치되도록 구성된다. 도 7에 도시된 바와 같이, 피스톤(150)의 원위 단부(152)는 엘라스토머 부재(155)를 포함하고/거나 이에 커플링된다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 피스톤(150)과 일체로 형성될 수 있다(예를 들어, 오버몰딩(overmolding) 등으로). 다른 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 피스톤(150)과 상관없이 형성되고 이에 커플링될 수 있다. 엘라스토머 부재(155)는 어떠한 적합한 경도 및/또는 듀로미터(durometer)를 지닐 수 있는 불활성 및/또는 생체적합성 물질로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)는 고무, 실리콘, 플라스틱, 나일론, 폴리머, 어떠한 다른 적합한 물질 또는 이들의 조합물로부터 형성되고/거나 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)의 적어도 일부는 이의 원래의 모양을 실질적으로 유지하면서 변형 등등이 되도록 구성될 수 있다. 다시 말해서, 엘라스토머 부재(155)는 엘라스토머 부재(155)가 실질적으로 재구성 등등이 되는 것을 방지하면서 이의 적어도 일부의 변형이 가능하기에 충분히 낮은 듀로미터를 지닐 수 있다.
엘라스토머 부재(155)는 루멘(113)에서, 엘라스토머 부재(155)의 외표면이 루멘(133)을 지정하는 배럴(130)의 내표면과 접촉되도록 배치될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155) 및 배럴(130)의 내표면은 함께, 예를 들어, 배럴(130) 내에 배치된 물질(예를 들어, 약제)의 누출, 탈기, 및/또는 오염 등을 방지할 수 있는 실질적으로 유체-타이트 및/또는 헤르메틱 밀봉을 형성시킨다. 더욱이, 엘라스토머 부재(155)는, 적용되는 힘이 소정의 역치 값보다 낮을 때에 배럴(130) 내의 피스톤(150) 및/또는 엘라스토머 부재(155)의 움직임이 제한되게 하는 크기, 모양을 지닐 수 있고/거나 그러한 물질로부터 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 피스톤(150)은, 본원에서 추가로 상세하게 기재되는 바와 같이, 예를 들어, 핸들(110) 상에 가해지는 힘이 표적 조직 내로 약제를 주사하기에 충분할 때까지 배럴(130)에 대해 실질적으로 고정된 위치로 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)의 크기, 모양, 및/또는 형태는, 예를 들어, 배럴(130) 내의 피스톤(150)을 움직이게 하는데 사용된 힘의 양을 증가시키거나 감소시키도록 변화될 수 있는데, 일부 예에서, 이는, 본원에 추가로 상세하게 기재되는 바와 같이, 표적 조직 등과 연관된 하나 이상의 특징들을 기초로 할 수 있다.
주사기(100)의 바늘 허브(160)는 어떠한 적합한 모양, 크기, 및/또는 형태일 수 있다. 도 11-13, 15, 및 16에 도시된 바와 같이, 바늘 허브(160)는 근위 단부(161), 원위 단부(162), 인디케이터 부분(168), 및 한 쌍의 탭(164)을 지니고, 루멘(167)을 지정한다(예를 들어, 도 16 참조). 바늘 허브(160)의 근위 단부(161)는 배럴(130)의 원위 단부(132)에 커플링되도록 구성된다. 예를 들어, 바늘 허브(160)는, 배럴에 바늘 허브(160)를 커플링시키고 바늘 허브(160)의 루멘(167)이 배럴(130)의 루멘(133)과 유체 소통되게 놓이도록 배럴(130)의 커플러(138)를 조합하여 맞물리게 할 수 있는 커플러(163)(예를 들어, 도 16 참조)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 바늘 허브(160)의 커플러(163) 및 배럴(130)의 커플러(138)은 스레디드 커플링(threaded coupling) 등을 형성시킬 수 있다. 그러한 구체예에서, 사용자는, 예를 들어, 배럴(130)에 대해 바늘 허브(160)를 회전시키고, 그에 의해서 배럴(130)의 커플러(138) 상에 바늘 허브(160)의 커플러(163)를 스레딩하도록 탭(164)을 맞물리게 할 수 있다. 일부 구체예에서, 바늘 허브(160)의 커플러(163)는 배럴(130)의 원위 단부(132)와 이에 커플링되는 때에 유체 타이트 밀봉을 형성시키도록 구성된, 예를 들어, Luer-Lok®(또는 다른 잠금 메카니즘)와 같은 잠금 메카니즘 등일 수 있다. 바늘 허브(160)의 원위 단부(162)는 기저부(165)를 포함하고/거나 이에 커플링되고, 기저부(165)는 이후, 후술되는 바와 같이, 미세바늘(166)에 커플링되고/거나 이를 형성시킨다. 바늘 허브(160)의 인디케이터 부분(168)은 미세바늘(166)의 하나 이상의 특징과 연관된 시각적 표시를 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 이러한 구체예에서, 인디케이터 부분(168)은 미세바늘(166)의 효과적인 길이(예를 들어, 도 12에 도시된 바와 같은, "900" 마이크로미터)와 연관된 시각적 표시를 제공하도록 구성될 수 있다.
기저부(165)는 어떠한 적합한 모양, 크기, 및/또는 형태일 수 있으며, 주사 동작 동안 안구 조직의 일부를 접촉시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 기저부(165)는 볼록한 원위 단부 표면을 지니고, 이는 물질이 표적 조직으로 바늘을 통해 운반되는 때에 표적 조직의 표적 표면을 접촉시키도록 구성된다(예를 들어, 도 18 참조). 일부 구체예에서, 원위 단부 표면은 원위 단부 표면이 표적 표면과 접촉되는 때에 표적 표면과 실질적으로 유체-타이트 밀봉을 형성시키도록 구성된 밀봉 부분(도면에서 미확인)을 포함한다. 예를 들어, 기저부(165)의 원위 단부 표면은 밀봉 부분이 표적 표면에 인접하고, 실질적으로 유체-타이트 밀봉을 형성시키도록 표적 표면을 변형시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 밀봉 부분은 미세바늘(166)에 대하여 대칭일 수 있다.
일부 구체예에서, 기저부(165)는 비교적 가요성이고/거나 비교적 낮은 듀로미터를 지니는 물질 또는 물질들의 조합물로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 기저부(165)는 안구 조직이 이와 접촉하는 때에 손상을 제한하고/거나 방지하기에 충분히 낮은 듀로미터를 지니는 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 예에서, 기저부(165)는 안구 조직과 접촉되는 때에 변형되도록(예를 들어, 탄성적으로 또는 가소적으로) 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 기저부(165)는 표적 조직(및 기저부는 아님)이 기저부(165)가 표적 조직과 접촉되고/거나 이에 대해 압착되는 때에 변형되도록 충분한 경도의 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 기저부(165)는 의료용 등급 스테인리스 스틸로부터 구성되며, 약 1.6 ㎛ Ra 미만의 표면 피니쉬를 지닌다. 이러한 방식으로, 표면 피니쉬는 기저부(165)와 표적 조직 사이에 실질적으로 유체-타이트 밀봉의 형성을 용이하게 할 수 있다.
또한, 기저부(165)가 바늘 허브(160)에 커플링되는 때에, 미세바늘(166)에 의해 지정되는 루멘(169)은 바늘 허브(160)의 루멘(167)과 유체 소통된다(예를 들어, 도 16 참조). 따라서, 물질은, 본원에서 추가로 상세하게 기재되는 바와 같이, 표적 조직으로 주사되도록 바늘 허브(160)의 루멘(167)과 미세바늘(166)의 루멘(169)을 통해 흐를 수 있다.
미세바늘(166)은 환자의 표적 조직을 천공하도록 구성된 어떠한 적합한 디바이스 또는 구조일 수 있다. 예를 들어, 미세바늘(166)은 안구 조직을 천공하도록 구성된 본원에 기재되는 어떠한 미세바늘일 수 있다. 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 30 게이지의 미세바늘, 32 게이지의 미세바늘 또는 34 게이지의 미세바늘일 수 있다. 도 13에 도시된 바와 같이, 미세바늘(166)은 기저부(165)의 원위 표면으로부터 거리(D1)(본원에서 "효과적인 길이"로도 지칭됨)로 연장된다. 일부 구체예에서, 미세바늘(166)의 모양 및/또는 크기는 표적 조직의 적어도 일부와 상응할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)(예를 들어, 기재부(165)의 외부 또는 기저부에서 먼 미세바늘(166)의 일부)의 효과적인 길이는 미세바늘(166)이 안구 조직으로 삽입되는 때에 미세바늘(166)의 일부가 눈의 공막 또는 맥락막상 공간 내에 배치되도록 안구 조직의 일부와 상응할 수 있다. 특히, 이러한 구체예에서, 효과적인 길이 및/또는 거리(D1)는 약 900마이크로미터(㎛)이다. 더욱이, 바늘 허브(160)의 인디케이터 부분(168)은 사용자에게 효과적인 길이 및/또는 거리(D1)와 연관된 시각적 표시를 제공하도록 구성될 수 있다. 비록 도 11 내지 13에는 도시되어 있지 않지만, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 미세 바늘(166)의 팁의 표적 조직으로의 뚫음 및/또는 삽입을 용이하게 할 수 있는 버벨 기하학적 구조(예를 들어, 버벨 각도, 버벨 높이, 또는 버벨 종횡비 등)를 지닐 수 있고, 미세바늘(166)의 개구부(미도시)는 주사 과정 동안 요망되는 영역 내에서 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 미세바늘(166) 또는 본원에 기재된 어떠한 미세바늘은 2013년 8월 27일에 "Apparatus and Method for Drug Delivery Using Microneedles"라는 표제로 출원된 국제 특허 출원 공보 WO2014/036009호, 및/또는 2014년 5월 2일에 "Apparatus and Method for Ocular Injection,"라는 표제로 출원된 국제 특허 출원 공보 WO2014/179698호(국제 출원 PCT/US2014/036590호)에 도시되고 기재된 유형의 버벨 또는 다른 특징부를 포함할 수 있으며, 상기 각각의 출원들은 모든 목적 상 이들의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
상술된 바와 같이, 기저부(165)는 바늘 허브(160)에 커플링될 수 있고, 이들은 이후 배럴의 루멘(133), 바늘 허브(160)의 루멘(167), 및 미세바늘(166)의 루멘(169)이 배럴(130) 내에 함유된 약제 및/또는 물질이, 예를 들어, 표적 조직으로 주사되도록 흐를 수 있는 유체 흐름 경로를 지정하도록, 배럴(130)에 커플링된다.
주사기(100)의 캡(170)은 배럴(130)의 원위 단부(132)에 인접하여 제거가능하게 배치되고, 바늘 허브(160)의 적어도 일부를 실질적으로 하우징하고, 덮고, 엔클로징하고, 보호하고, 격리시키는 등등을 하도록 구성된다. 더욱 특히, 캡(170)은 캡(170)의 내부 공간(174)(예를 들어, 도 14 참조) 내에 바늘 허브(160)의 적어도 일부를 위치시키기 위해 의료용 주사기(100)의 잔여 부분에 대해 움직일 수 있다. 따라서, 캡(170)은 바늘 허브(160)의 크기 및/또는 모양과 연관된 및/또는 적어도 부분적으로 이를 기초로 한 크기 및/또는 모양을 지닐 수 있다. 일부 구체예에서, 캡(170) 및 바늘 허브(160)의 일부는 함께 바늘 허브(160)에 대해 실질적으로 고정된 위치로 캡(170)을 유지시키는데 있어서 작동가능할 수 있는 마찰 결합 등을 지정할 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 캡(170) 및 바늘 허브(160)의 일부는 함께, 이후 약제 전달 디바이스(100)의 사용 전에 미세바늘(166)의 멸균을 유지시킬 수 있는 실질적으로 유체 타이트 및/또는 실질적으로 헤르메틱 밀봉을 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 도시되어 있지는 않지만, 캡(170)은 사용 전에 미세바늘(166)의 멸균을 유지시키도록 구성된 플러그, 시일, 및/또는 멸균 부재(예를 들어, 와이프, 패드 등)를 포함할 수 있다. 더욱이, 도 14에 도시된 바와 같이, 캡(170)은 미세바늘(166)의 크기 및/또는 효과적인 길이와 연관된 시각적 표시를 사용자에게 제공할 수 있는 인디케이터 부분(173)을 포함한다. 일부 구체예에서, 인디케이터 부분(173)은 바늘 허브(160)의 인디케이터 부분(168)의 형태 및 기능과 실질적으로 유사할 수 있으며, 실질적으로 동일한 시각적 표시를 제공하도록 구성될 수 있다.
도 15 내지 18에 도시된 바와 같이, 일부 예에서, 사용자(예를 들어, 의사, 기술자, 간호사, 내과의사, 안과의사 등)는 일 구체예에 따라 안구의 맥락막상 공간으로 약물 제형을 전달하도록 주사기(100)를 조작할 수 있다. 일부 예에서, 주사 과정 전에, 사용자는 소정량의 약제 및/또는 약물 제형을 배럴(130)의 루멘으로 전달하기 위해서, 예를 들어, 배럴(130)의 원위 단부(132)를 유체 저장소 등 및/또는 어떠한 적합한 전달 디바이스(미도시)에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 배럴(130)의 원위 단부(132)는 본원에 기재된 것들과 같은 약물 제형을 함유하는 유체 저장소를 천공하도록 구성된 펀쳐 부재를 지니는 전달기 어댑터 등에 물리적으로 및 유동적으로 커플링될 수 있다. 그러한 전달기 어댑터는 모든 목적 상 전체가 본원에 참조로 포함되는 2014년 5월 2일에 "Apparatus and Method for Ocular Injection,"라는 표제로 출원된 국제 특허 출원 공보 WO2014/179698호 (출원 PCT/US2014/036590호)에 도시되고 기재된 어댑터 21280과 유사할 수 있다. 이와 같이, 펀쳐 부재는 전달기 어댑터를 유체 저장소와 유체 소통되게 놓는다. 배럴(130)에 물리적으로 및 유동적으로 커플링된 전달기 어댑터로, 전달기 어댑터는 마찬가지로 배럴(130)의 루멘(133)을 유체 저장소와 유체 소통되게 놓는다.
유체 저장소(미도시)와 유체소통되는 배럴(130)로, 사용자는 배럴(130)에 대해 근위 방향으로 핸들(110)을 움직인 후 배럴(130)의 루멘(133) 내에 위치된 피스톤(150)을 근위 방향으로 움직임으로써 주사기(100)를 조작할 수 있다. 이와 같이, 피스톤(150)의 엘라스토머 부재(155)와 먼 배럴(130)에 의해 지정되는 루멘(133)의 일부와 연관된 부피는 증가되고, 엘라스토머 부재(155)와 가까운 루멘(133)의 일부와 연관된 부피는 감소된다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130)의 내표면 사이에 지정된 마찰 결합 및/또는 유체 밀봉은 피스톤(150)의 근위 움직임이 루멘(133)의 일부 내에서 부압 차이(예를 들어, 엘라스토머 부재(155)와 먼 루멘(133)의 일부의 부피의 증가)를 생성시키게 할 수 있는데, 이는 유체 저장소로부터 그리고 엘라스토머 부재(155)와 먼 루멘(133)의 일부(예를 들어, 약제 공간)로 소정 부피의 약제 및/또는 약물 제형을 유도하도록 작동가능할 수 있다. 일부 구체예에서, 미리결정된 부피의 약물 제형이 배럴(130)의 루멘(133)으로 유도될 수 있다. 다른 구체예에서, 루멘(133)으로 유도된 약물 제형의 부피는 미리결정되지 않는다. 배럴(130)에 함유되는 요망되는 양의 약물 제형으로, 사용자는, 예를 들어, 전달기 어댑터(미도시)로부터 배럴(130)을 분리시킬 수 있다. 더욱이, 일부 구체예에서, 커플러(138) 및/또는 배럴(130)의 원위 단부(132)는 배럴(130)의 외부 공간으로부터 배럴(130)의 루멘(133)을 유동적으로 분리시키도록 구성된 자가-밀봉 포트 및/또는 어떠한 적합한 포트를 포함할 수 있다. 유체 저장소로부터 그리고 배럴(130)의 루멘(133)으로 소정 부피의 약물 제형을 전달하는 것으로 상술되어 있지만, 다른 구체예에서, 주사기(100)는 예를 들어 제작 공정 및/또는 사용 전의 어떠한 다른 시간 동안 사전충전될 수 있다.
일부 구체예에서, 배럴(130)에 함유된 요망되는 양의 약물 제형으로, 사용자는, 배럴(130)의 원위 단부(132)에 바늘 허브(160)(예를 들어, 캡(170) 내에 배치되거나 캡(170) 내에 배치되지 않은)를 커플링시키고, 이에 의해서 미세바늘(166)의 루멘(169)을 배럴(130)의 루멘(133)과 유체 소통되게 놓도록 주사기(100)를 조작할 수 있다. 배럴(130)에 커플링된 바늘 허브(160)로, 사용자는 바늘 허브(160)에 캡(170)이 배치되어 있는 경우 바늘 허브(160)로부터 캡(170)을 제거할 수 있다. 다른 예에서, 캡(170)은 이미 제거되어 있을 수 있다. 이와 같이, 사용자는 미세바늘(166)이 요망되는 주사 부위에 또는 그 부근에 배치되도록 안구 조직에 대해 주사기(100)를 위치시킬 수 있다. 일부 예에서, 주사 부위는 예를 들어, 연곽(32)으로부터의 미리결정된 거리일 수 있다. 예를 들어, 도 17에 도시된 바와 같이, 주사 부위는 연곽(32)으로부터 약 1 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 약 10 mm, 또는 그 초과의 거리(D2)일 수 있다. 다른 예에서, 주사 부위는 눈의 어떠한 적합한 부분과 관련될 수 있다.
요망되는 주사 부위에서 또는 그 부근에서의 미세바늘(166)로, 바늘 허브(160)의 기저부(165)는 미세바늘(166)이 표적 표면으로 삽입됨에 따라서 안구(10)의 표적 표면에 대해서 압착될 수 있다. 이와 같이, 바늘 허브(160)의 기저부(165)는 표적 표면(예를 들어, 도 18에 도시된 바와 같이, 안구(10)의 결막)에서 인덴트(indent)를 지정하고/거나 달리 "딤플(dimple)"을 형성시키도록 변형될 수 있다. "딤플"은 미세바늘(166)을 통해 배럴(130)로부터 표적 영역으로 약제의 요망되는 전달을 용이하게 할 수 있다. 바늘 허브(160)의 기저부(165), 및 그에 따라서 딤플은 과정(예를 들어, SCS(36)로의 약제의 주사) 전체에 걸쳐 그러한 위치로 유지될 수 있다. 이러한 방식으로, "딤플"(예를 들어, 기저부(165)의 원위 표면과 표적 위치의 표면 사이의 계면)은 주사 동안 및 주사 후에 표적 영역으로부터 약제의 유출을 제한하고/거나 방지하고, 이에 의해서 약제의 표적 영역(예를 들어, SCS(36))으로의 요망되는 전달을 증진시킬 수 있다. 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 기저부(165)의 원위(또는 접촉) 표면은 밀봉 부분을 포함할 수 있으며, 밀봉 부분은 볼록한 표면, 또는 매끄러운 피니쉬(Ra = 1.6 ㎛ 미만의 표면 피니쉬) 등을 지니는 표면 등일 수 있다.
또한, 일부 구체예에서, 미세바늘(166)은 안구(10)로 실질적으로 수직으로 또는 약 80° 내지 약 100°의 각도로 삽입되어 짧은 관통 거리(예를 들어, 약 1.1 mm, 약 1 mm, 약 0.9 mm, 또는 그 미만)으로 맥락막상 공간에 접근한다. 이는, 공막(20) 및 다른 안구 조직을 거치는 더 긴 관통 경로를 가져서 방법의 침입성인 미바늘 트랙의 크기를 증가시키고 결국 감염 및/또는 혈관 파열의 위험성을 증가시키고 급경사각으로 맥락막상 공간에 접근하는 통상적인 미세바늘(166) 또는 캐뉼라와는 대조적이다. 그러한 긴 미세바늘(166)로, 삽입 폭을 정확하게 제어하는 능력은 본원에 기재된 미세바늘(166) 접근에 비해 줄어든다.
미세바늘(166)의 원위 단부가 SCS(36), 공막(20)의 하단부, 및/또는 안구(10)의 맥락막(28)의 상단부(도 18) 중 적어도 하나 내에 배치되면, 약제는 배럴(130)로부터 운반될 수 있다. 더욱 특히, 결막(45)에서 딤플을 유지시키면서, 사용자는 핸들(110) 상에 힘을 가하여 주사 과정을 시작할 수 있다. 일부 예에서, 예컨대, 삽입 동안, 핸들(110) 상에 사용자에 의해 가해지는 힘은 미세바늘(166)의 원위 팁이 요망되는 위치 내에 배치되지 않을 때에(예를 들어, 미세바늘(166)이 공막(20)에 있고 안구(10)의 SCS(36)에 있지 않을 때에) 배럴(130) 내의 피스톤(150)을 움직이기에 불충분할 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 주사기(100)는 약물 제형의 적어도 일부를 어떠한 영역으로 전달하는데 있어서 사용자를 보조하도록 구성되면서, 또 다른 상이한 영역으로의 전달을 제한하고/거나 방지하도록 구성되거나 "보정"될 수 있다.
일부 구체예에서, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 팁이 표적 영역에 있는 경우를 사용자에게 알리도록, 예를 들어, 약물 제형이 높은 신뢰도로 표적 영역에 전달될 수 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 팁이 공막(20)과 같이 더 큰 밀도를 지니는 안구(10)의 영역 내에 배치되는 때에 배럴(130)의 루멘(133) 내의 피스톤(150)의 움직임을 제한하도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 주사기(100)는 적용되는 힘이 약 6 뉴턴(N)과 같은 미리결정된 역치값 미만일 때에 루멘(133) 내의 피스톤(150)의 움직임을 제한할 수 있다. 반대로, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 팁이 표적 위치(예를 들어, SCS(36)과 같이 더 낮은 밀도를 지니는 영역) 내에 배치되는 때에 그리고 약 6 N 미만의 정도를 지니는 힘이 피스톤(150) 및/또는 핸들(110) 상에 가해질 때 배럴(130) 내의 피스톤(150)의 움직임을 허용할 수 있다. 이러한 방식으로, 시스템은 사용자가 높은 신뢰도로 표적 영역으로 약물 제형을 전달하는 것을 가능하게 하도록 사용자에게 피드백(예를 들어, 촉각 피드백)을 제공하도록 구성되거나 "보정"될 수 있다. 일부 예에서, 사용자는 약제가 눈으로 운반되었는지의 여부를 결정하기 위해 배럴(130) 내의 피스톤(150)의 움직임, 또는 움직임의 부족을 관찰할 수 있다. 약제가 운반되지 않은 경우, 사용자는 이에 따라서 반응할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 시스템을 재정렬하고/거나, 상이한 주사 부위로 재위치시키고/거나, 상이한 크기의 미세바늘(166)(예를 들어, 상이한 미세바늘(166) 길이)를 사용할 수 있다.
예로서, 사용자는 요망되는 주사 부위에서 안구(10)로 미세바늘(166)을 삽입하도록 주사기(100)를 조작할 수 있다. 일부 예에서, 미세바늘(166)의 원위 팁이 요망되는 위치에 배치되지 않고, 대신에 공막(20)에 배치되었을 경우, 핸들(110) 상에 사용자에 의해 가해지는 힘은 배럴(130) 내의 피스톤(150)을 움직이기에 불충분할 수 있다. 예를 들어, 공막(20)은, 엘라스토머 부재(155)와 배럴(130)의 내표면 간의 마찰 및 약물의 특징(예를 들어, 점도, 또는 밀도 등)에 의해 야기되는 흐름에 대한 저항성과 함께 사용자에 의해 가해지는 힘을 견디는 배압을 생성시키고, 그에 의해서 공막(20)으로의 약물 제형의 전달을 방지하고/거나 제한할 수 있다. 다시 말해서, 주사기(100)는 특히 약물 제형을 공막(20)으로 운반하기에 힘이 불충분하도록 구성되거나 "보정"된다. 반대로, 미세바늘(166)의 원위 팁이, 예를 들어, 안구(10)의 SCS(36)에 배치될 때, 공막(20)과 SCS(36) 간의 해부학상 차이 및/또는 물질 특성의 차이(예를 들어, 밀도 등)를 적어도 일부 기초로 하여 사용자에 의해 가해지는 동일한 힘은 배럴 내의 피스톤(150)을 움직이기에 충분할 수 있다. 다시 말해서, 힘은 SCS(36)에 의해 생성되는 배압을 견디기에 충분할 수 있다. 이러한 방식으로, 주사기(100)는 미세바늘(166)의 원위 팁이 SCS(36) 및/또는 그 부근에 있을 때에만 약물 제형(예를 들어, 약제, 예컨대, 코르티코스테로이드(예를 들어, 트리암시놀론) VEGF 억제제, 이들의 조합물, 또는 본원에 기재된 어떠한 다른 약제)이 그러한 영역으로만 전달될 수 있도록 주사가 개시되는 것을 보장하도록 구성될 수 있다. 더욱이, SCS(36)은 미세바늘(166)의 원위 팁으로부터의 흐름에 저항하고/거나 맞서는 제 1 압력을 생성시키고, 공막(20)은, 제 1 압력보다 높은, 미세바늘(166)의 원위 팁으로부터의 흐름에 저항하고/거나 맞서는 제 2 압력을 생성시킨다. 이러한 방식으로, 미세바늘(166)의 원위 팁이 공막(20)으로부터 SCS(36) 또는 그 부근으로 전이되는 때를 사용자는 핸들(110)에서 감지되는 저항의 손실에 의해 알게 될 수 있다.
일부 구체예에서, 가해지는 힘은 약 2 N, 약 3 N, 약 4 N, 약 5 N, 약 6 N 또는 그 초과(이들 사이의 모든 범위 포함)일 수 있다. 일부 구체예에서, 피스톤(150)과 배럴(130)은 함께 힘이 약 100 kPa 내지 약 500 kPa의 배럴(130) 내의 주사 압력을 생성시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 주사 압력은 약 100 kPa, 110 kPa, 120 kPa, 130 kPa, 140 kPa, 150 kPa, 160 kPa, 170 kPa, 180 kPa, 190 kPa, 200 kPa, 220 kPa, 240 kPa, 260 kPa, 280 kPa, 300 kPa, 320 kPa, 340 kPa, 360 kPa, 380 kPa, 400 kPa, 420 kPa, 440 kPa, 460 kPa, 또는 약 480 kPa(이들 사이의 모든 범위 및 수치 포함)일 수 있다. 주사 압력은 SCS(36)에 의해 생성되는 배압을 견디기에는 충분하지만, 공막(20)에 의해 생성되는 배압을 견디기에는 불충분할 수 있다. 일부 구체예에서, 힘은 배럴(130) 및/또는 피스톤(150)의 직경, 약물 제형의 점도, 및/또는 배럴(130) 및/또는 피스톤(150)의 물질에 좌우하여 달라질 수 있다. 이러한 방식으로, 피스톤(150), 배럴(130), 및/또는 약물 제형의 변화에 상관없이, 주사기(100)는 약 100 kPa 내지 약 500 kPa의 배럴(130) 내 주사 압력을 생성시킨다.
일부 구체예에서, 주사기(100)는 피스톤(150)에 의해 횡단되는 주사 거리가 약물 제형의 실질적으로 요망되는 총 용량을 SCS(36)로 전달하기에 충분하도록 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 주사기(100)는 피스톤(150)에 의해 횡단되는 주사 거리가 약물 제형의 요망되는 용량의 일부만을 SCS(36)로 전달하기에 충분하도록 구성될 수 있다. 그러한 구체예에서, 주사기(100)는 약물 제형의 SCS(36)로의 전달을 개시하도록, 예를 들어, 미세바늘(166)의 원위 팁이 SCS(36) 내에 배치되어 있다는 것을 사용자에게 알리도록(예를 들어, 사용자는 피스톤(150)이 움직임에 따라서 미세바늘(166)의 요망되는 배치를 나타내는 것을 알거나 달리 검출할 것이다) 구성될 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 주사기(100)는 약물 제형의 전달을 개시함으로써 미세바늘(166)의 원위 팁이 SCS(36)에 내에 있는지의 여부를 결정하는데 있어서를 사용자를 보조할 수 있다. 그러한 구체예에서, 주사 거리는 제 1 주사 거리일 수 있다. 그 후에, 사용자는, 예를 들어, 피스톤(150) 상에 수동적인 힘을 적용함으로써(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 배럴(130)에 대해 핸들(110)을 움직임으로써) 피스톤(150)의 원위 단부를 제 2 주사 거리로 움직일 수 있다.
약제 용기로부터 약제의 요망되는 운반 후에, 허브(160)는 눈에 의한 요망되는 약제 흡수를 가능하게 하는 시간 동안 표적 표면과 접촉된 채로 유지될 수 있다. 이러한 방식으로, 약제는 주사 부위로부터의 약제의 유출 없이 안구 뒤의 조직(예를 들어, 미세바늘(166)이 결막을 뚫은 곳)을 통해 확산될 수 있다. 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 기저부(165)의 원위 말단 표면은 바늘 트랙에 따라 약제의 안구 외부로의 움직임을 제한하도록 결막과 실질적으로 유체-타이트 밀봉을 형성시키도록 구성된 밀봉 부분을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 주사기(100) 및 본원에 기재된 방법은 눈의 요망되는 영역으로 요망되는 용량의 전달을 용이하게 할 수 있다.
미세바늘(166)은 약 900 ㎛인 효과적인 길이를 지니는 것으로 상술되어 있지만, 다른 구체예에서, 주사기(100)는 어떠한 적합한 효과적인 길이를 지니는 미세바늘을 포함하는 바늘 허브에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 도 19 및 20에는 또 다른 구체예에 따른 바늘 허브(260)가 도시되어 있다. 바늘 허브(260)는 근위 단부(261), 원위 단부(262), 및 인디케이터 부분(268)을 지닌다. 일부 구체예에서, 바늘 허브(260)는, 도 11 내지 13을 참조로 하여 상기에서 상세하게 기재된 바늘 허브(160)의 형태 및 기능과 실질적으로 유사할 수 있다. 따라서, 바늘 허브(260)의 일부는 본원에서 추가로 상세하게 기재되어 있지 않다. 그러나, 바늘 허브(260)는 미세 바늘(160)의 효과적인 길이보다 긴 효과적인 길이를 지니는 미세바늘(266)을 포함한 기저부(265)에 커플링되는 것이 상이할 수 있다. 예를 들어, 이러한 구체예에서, 미세바늘(266)은 기저부(265)로부터 약 1100 ㎛의 거리(D3)로 연장된다. 더욱이, 바늘 허브(260)의 인디케이터 부분(268)은 효과적인 길이 및/또는 거리(D3)와 연관된 시각적 표시를 제시하도록 구성된다(예를 들어, 문단 [0072]"과 함께 도 19 및 20에서 표시됨)
추가의 다른 구체예에서, 주사기는 약 200 ㎛ 내지 약 1500 ㎛의 효과적인 길이를 지니는 미세바늘을 포함할 수 있다. 짧은 효과적인 길이의 미세바늘(예를 들어, 약 200 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 길이)이, 예를 들어, 다양한 피하 주사 절차에서 사용될 수 있다. 더 긴 길이의 미세바늘(예를 들어, 약 1200 ㎛ 내지 약 1500 ㎛의 길이)를 지니는 주사기는, 예를 들어, 망막하 공간으로의 주사와 같이 다양한 안구 절차에서 사용될 수 있다.
이제 도 21을 참조하면, 일 구체예에 따라 안구 조직으로 약물 제형을 전달하기 위해 의료용 주사기를 사용하는 방법(1000)을 도시하는 흐름도가 나타나 있다. 방법(1000)은 (1001)에서 주사기의 바늘 허브를 표적 위치의 안구의 표면과 접촉되게 놓는 것을 포함한다. 의료용 주사기(본원에서 "주사기"로도 지칭됨)는 어떠한 적합한 주사기일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 주사기는 상술된 주사기(100)와 실질적으로 유사하거나 동일할 수 있다. 이와 같이, 주사기는 적어도 핸들, 배럴, 피스톤, 및 바늘 허브를 포함할 수 있다. 상술된 바와 같이, 피스톤은 핸들에 적어도 부분적으로 배치되고 이에 고정되어 커플링될 수 있다. 배럴의 일부는, 예를 들어, 근위 또는 원위 방향으로의 상대적인 움직임을 가능하게 하도록 핸들에 이동가능하게 배치될 수 있다. 배럴은, 피스톤의 일부를 이동가능하게 수용하도록 구성되고 소정 부피의 약물 제형을 수용하고/거나, 저장하고/거나, 함유할 수 있는 루멘을 지정할 수 있다. 바늘 허브는 배럴에, 이에 커플링된 미세바늘의 루멘이 미세바늘의 루멘과 유체 소통되게 놓이도록 커플링될 수 있다.
(1002)에서 제 1 힘은 표적 위치와 연관된 안구의 표면의 일부를 변형시키기 위해 주사기의 일부 상에 가해진다. 예를 들어, 일부 예에서, 사용자는 안구의 표면을 따라 표적 위치로 주사기를 정렬시킬 수 있으며, 미세바늘을 안구로 삽입하고 바늘을 눈의 표면과 접촉되게 놓도록 주사기를 움직일 수 있다. 그 후에, 사용자는 핸들 상에 제 1 힘을 가할 수 있고, 이에 반응하여, 제 1 힘의 적어도 일부는 바늘 허브로부터 눈의 표면으로 옮겨진다. 예를 들어, 일부 예에서, 바늘 허브는 결막 상에서 가해질 수 있는데, 이는 결막에서 딤플이 형성되게 할 수 있다. 일부 예에서, 바늘 허브는 안구와 접촉된 채로 유지될 수 있으며, 주사 과정 후에, 추후 유출 등을 방지할 수 있을 때까지 안구의 일부를 계속 변형시킬 수 있다.
(1003)에서 제 2 힘은 바늘의 원위 표면이 안구 내에 미리결정된 깊이로 배치될 때까지 안구의 공막을 통해 주사기의 바늘(예를 들어, 미세바늘)을 움직이도록 주사기의 일부 상에 가해진다. 일부 구체예에서, 주사기는 바늘의 원위 표면이 미리결정된 깊이로 배치되기 전에 주사기의 일부 상에 가해진 제 2 힘이 안구 조직을 통해 바늘을 움직이기에 충분하지만, 배럴 내의 피스톤을 움직이기에는 불충분하도록 배열될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 피스톤은 배럴의 내표면과 마찰 결합을 형성시킬 수 있고, 이것이 이후 배럴 내의 피스톤의 움직임에 저항하는 반응 힘을 형성시킬 수 있는 엘라스토머 부재(예를 들어, 플런저 등)을 포함할 수 있다. 더욱이, 일부 예에서, 안구 조직은 바늘의 삽입에 반응하여 배압 등을 가한다. 이와 같이, 안구 조직(예를 들어, 공막)을 통해 바늘을 움직이기 위해 가해지는 임의 양은 배럴 내의 피스톤을 움직이고/거나 약물 제형을 주사하는 힘의 양보다 적을 수 있다.
(1004)에서 소정 부피의 약물 제형은 바늘을 통해 맥락막상 공간과 연관된 안구의 영역으로 배출된다. 일부 예에서, 안구의 영역은 눈 내에 미리결정된 깊이로 배치될 수 있다. 더욱 특히, 주사기는 실질적으로 제 2 힘에 반응하여 약물 제형을 배출하지 않으면서 안구를 통해 바늘을 움직이는 것으로 상술되어 있지만, 주사기의 일부(예를 들어, 핸들) 상에 가해지는 제 2 힘은 바늘이 미리결정된 깊이로 배치되는 때에 바늘을 통해 맥락막상 공간으로 약물 제형을 배출하기에 충분할 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 공막의 밀도 및 피스톤과 배럴의 내표면 사이의 마찰력은 함께 제 2 힘에 반응하여 피스톤의 원위 움직임에 저항하기에 충분하다. 반대로, 바늘의 원위 표면이 안구 내에(예를 들어, 맥락막상 공간 또는 그 부근에서) 소정 깊이로 배치되면, 그러한 안구 부분의 밀도는 공막의 밀도보다 낮을 수 있다. 따라서, 제 2 힘에 반응하는 안구의 해부 및 마찰력에 의해 가해지는 총 힘은 줄어든다. 이러한 방식으로, 제 2 힘은 약물 제형을 맥락막상 공간으로 배출시키기 위해 배럴 내에서 원위 방향으로 피스톤을 움직이기에 충분하게 될 수 있다. 일부 예에서, 주사기의 일부 상에 제 2 힘을 가하는 사용자는 저항 등의 손실을 감지할 수 있는데, 이는 바늘의 원위 표면이 요망되는 깊이로 배치된다는 표시일 수 있다.
방법(1000)은 일련의 단계들을 포함하는 것으로 상술되어 있지만, 방법(1000)은 다수의 임의의 단계 및/또는 사전-절차 또는 후속-절차 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 임상 연구에서 약물 제형을 안구 조직으로 전달하는 방법은 방법(1000)과 유사할 수 있으며, 하기 단계들 중 적어도 일부를 포함할 수 있다:
1. 연구 참가자의 안구가 확장된 채로 유지되는지를 확인한다.
2. 연구 안구를 마취한다(예를 들어, 국소 마취로).
3. 마취 수행 후 적절한 시간 동안 기다린다.
4. 안구를 멸균하고 준비시키고, 리드 스페쿨룸(lid speculum)을 삽입하고, 눈꺼풀을 치료 표준에 따라 완전히 집어넣고, 캘리퍼로 주사 부위를 측정한다.
5. 연구 약물 키트를 점검한다.
6. 약물 제형의 바이알을 옮기고, 균일한 현탁을 보장하도록 사용 전에 10초 동안 세게 셰이킹한다.
7. 바이알로부터 플라스틱 탑을 제거하고, 표준 무균 기술을 이용하여 바이알을 준비한다.
8. 주사기를 준비한다. 주사기는 주사기(100)와 같이 본원에 도시되고 기재된 어떠한 주사기일 수 있다.
a. 제공된 약물 전달 바늘(멸균, 일회용, 피하 바늘)을 미세주사기에 부착한다.
b. 격막을 뚫음으로써 약물 전달 바늘을 바이알에 삽입한다.
c. 바이알을 뒤집고, 공기를 주입하고, > 200 ㎕의 약물 제형을 미세주사기 핸들 상에서 뒤로 당김으로써 빼낸다.
d. 바이알로부터 약물 전달 바늘을 빼낸다.
e. 미세주사기 핸들로부터 약물 전달 바늘을 제거하고, 미세바늘(900 ㎛)을 부착한다. 미세바늘은 상기 도시되고 기재된 허브(160)를 포함할 수 있다.
f. 주사기를 프라이밍하고, 100 ㎕의 약물 제형을 SCS로 전달시키기에 충분한 약물이 이용가능한지 확인한다.
9. 프라이밍 후, 약물 제형은 시린지에서 약물의 침전을 방지하기 위해 지연 없이 주사되어야 한다.
10. 미세주사기를 잡고, 안구 표면에 대해 수직으로 미세바늘을 공막에 삽입한다. 표적 위치는 연곽으로부터 약 4-5 mm이어야 하고, 상측두의 사분면이 맥락막상 주사를 위해 권장되는 위치이다. 접근이 공막에 대해 가능한 수직임을 확인한다. 이러한 절차 동안 어떠한 시간에도 미세바늘을 구부리거나 기울이지 말아야 한다.
11. 미세바늘이 공막으로 삽입되면, 미세바늘의 허브가 결막과 확실히 접촉되었는지를 확인한다. 결막과 미세바늘 주사 시스템의 확실한 접촉은 미세바늘 허브 주위에서 글러브의 약간 국소화된 딤플로서 관찰될 것이다.
12. 주사 절차 전체에 걸쳐 이러한 일정한 하향 힘을 적용하면서 한 손으로 미세바늘을 안정화시킨다.
13. 다른 손을 사용하여(필요 시), 100 ㎕ 이하의 약물 제형이 5-10 초 기간에 걸쳐 주사될 때까지 주사기 핸들을 진행시킨다. 이러한 과정 동안, 결막과 밀착된 접촉이 이루어지도록 바늘 상에서 표기 압력을 계속 가리키고 있는지를 확인한다.
14. 미세바늘을 통한 흐름에 대한 저항이 있는 경우, 안구로부터 미세바늘을 제거하고, 어떠한 주제에 대하여 안구를 검사한다. 피검체의 안전이 위험하지 않는 경우, 연구원은, 미세바늘의 소통을 확인하고, 원래의 주사 부위에 인접한 새로운 부위에서 주사 절차를 재시작하는 가장 우수한 의학적 판단을 이용하거나 더 긴 미세바늘 길이(1100 ㎛)를 사용하는 것을 선택할 수 있다. 미세주사기에 남아 있는 약물 제형이 충분한지 확인하여 교체용 미세바늘을 프라이밍하고, 100 ㎕ 용량을 전달한다. 단계 9에서 상기 명시된 바와 같이 미세주사기 과정을 반복한다.
15. 주사가 완료된 후 미세바늘 상에 약한 압력을 유지시키고, 5 내지 10초 동안 잡고 있는다.
16. 면봉을 얻고, 미세바늘을 눈으로부터 서서히 제거한다. 동시에, 면봉으로 주사 부위를 덮는다.
17. 제거 시 최소 환류를 보장하기 위해 면봉을 약한 압력으로 몇 초 동안 주사 부위 위에서 잡고 있는다. 면봉을 제거한다.
18. 리드 스페쿨룸을 제거한다.
19. SCS 주사 후, 간접적인 검안경을 통해 안구를 평가한다.
대안적으로, 주사기(100)(예를 들어, 상기 단계 8)와 같이 본원에 도시되고 기재된 어떠한 주사기일 수 있는 주사기를 준비하는 것은 하기를 포함할 수 있다:
a. 연구 약물의 바이알을 평평한 표면 상에 놓으면서 제공된 바이알 액세스 디바이스(멸균, 일회용)를 바이알에 삽입함으로써 연구 약물의 바이알에 바이알 액세스 디바이스를 부착시킨다.
b. 바이알 액세스 디바이스로부터의 캡을 연다.
c. 주사기로 공기를 유도하기 위해 플런저 핸들을 뒤로 완전히 당긴다.
d. 미세주사기 핸들(시린지)를 바이알 액세스 디바이스에 부착하고, 공기를 주입한다.
e. 바이알을 뒤집고, > 200 ㎕의 약물 제형을 미세주사기 핸들 상에서 뒤로 당김으로써 빼낸다.
f. 바이알 액세스 디바이스를 900 ㎛ 바늘로 교체한다.
g. 바이알 액세스 디바이스의 뚜껑을 닫는다.
h. 바늘 캡 또는 캐필러로 주사 부위를 마킹한다.
i. 과량의 공기를 제거하기 위해 미세주사기를 프라이밍한다.
j. 플런저가 주사기 위에서 100 ㎕ 마킹에 도달할 때까지 핸들을 민다.
본원에 기재된 의료용 주사기 및 방법은 바늘 및 약제를 포함한 저장소를 포함하는 디바이스를 포함하는 것으로 나타나 있지만, 다른 구체예에서, 의료용 디바이스 또는 키트가 시뮬레이션된 약제 주사기를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 시뮬레이션된 약제 주사기는 실제 약제 주사기(예를 들어, 상술된 의료용 주사기(100))에 상응할 수 있으며, 예를 들어, 상응하는 실제 의료용 주사기의 작업에서 사용자를 훈련시켜 임상용 훈련 프로토콜 등의 일부로서 "모의(sham)" 주사을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
시뮬레이션 의료용 주사기는 임의 갯수의 방식으로 실제 의료용 주사기를 시뮬레이션할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 시뮬레이션 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 모양에 상응하는 모양, 실세 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 크기에 상응하는 크기 및/또는 실제 의료용 주사기(예를 들어, 주사기(100))의 중량에 상응하는 중량을 지닐 수 있다. 더욱이, 일부 구체예에서, 시뮬레이션 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 부품에 상응하는 부품을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 시뮬레이션 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 모습, 촉감 및 소리를 시뮬레이션할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 시뮬레이션 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 외부 부품에 상응하는 외부 부품(예를 들어, 기저부, 또는 핸들 등)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 시뮬레이션 의료용 주사기는 실제 의료용 주사기의 내부 부품에 상응하는 내부 부품(예를 들어, 플런저)을 포함할 수 있다.
그러나, 일부 구체예에서, 시뮬레이션 의료용 주사기는 약제 및/또는 약제를 전달시키는 그러한 부품(예를 들어, 미세바늘)을 함유하지 않을 수 있다. 이러한 방식으로, 시뮬레이션 의료용 주사기는 바늘 및/또는 약제에 사용자를 노출시키지 않으면서 실제 의료용 주사기의 사용에서 사용자를 훈련시키기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 시뮬레이션 의료용 주사기는 사용자가 시뮬레이션 의료용 주사기가 약제를 전달시키는데 사용될 수 있는 것으로 잘못 생각하는 것을 방지하기 위해 훈련용 디바이스로서 이를 식별하기 위한 특징을 지닐 수 있다.
일부 구체예에서, 임상 연구에서 안구 조직에 약물 제형을 전달하는 방법은 방법(1000)과 유사할 수 있으며, 하기 단계들 중 적어도 일부를 포함할 수 있다:
1. 연구 참가자의 안구가 확장된 채로 유지되는지를 확인한다.
2. 연구 안구를 마취한다(예를 들어, 국소 마취로).
3. 마취 수행 후 적절한 시간 동안 기다린다.
4. 안구를 멸균하고 준비시키고, 리드 스페쿨룸을 삽입하고, 눈꺼풀을 치료 표준에 따라 완전히 집어넣고, 캘리퍼로 주사 부위를 측정한다.
5. 연구 약물 키트를 점검한다.
6. 미세주사기를 준비한다. 미세주사기는 주사기(100)와 같이 본원에 도시되고 기재된 어떠한 주사기일 수 있다. 더욱이, 미세주사기는 무바늘 허브를 포함하는 시뮬레이션 미세주사기일 수 있다. 이러한 준비는 하기를 포함한다:
a. 무바늘 허브를 미세주사기 핸들에 부착한다.
7. 절차를 모의(또는 훈련)하기 위한 준비:
a. 미세주사기를 잡고, 모의 무바늘 허브를 표적 위치에서 공막으로 압착한다.
b. 접근이 공막에 가능한 수직인 것을 확인한다. 절차 동안 어떠한 시간에도 미세주사기를 기울이지 않아야 한다.
c. 무바늘 허브가 결막과 확실히 접촉되었는지를 확인한다. 결막과 미세주사기의 확실한 접촉은 무바늘 허브 주위에서 글러브의 약간 국소화된 딤플로서 관찰될 것이다.
8. 모의 절차 수행:
a. 주사 절차 전체에 걸쳐 핸들을 약하게 누르면서 안구에 대해 바늘 허브를 유지시킨다. 5 내지 10초 기간에 걸쳐 연구 안구에 대해 모의 supra맥락막al 주사를 수행한다.
b. 모의 주사 후, 안구에 대하여 무바늘 허브를 5 내지 10초 동안 유지시킨다.
c. 면봉을 얻고, 무바늘 허브를 눈으로부터 서서히 제거한다. 동시에, 면봉으로 모의 부위를 덮는다.
d. 주사 부위 위에서 면봉을 몇 초 동안 잡고 있고, 그 후에 면봉을 제거한다.
9. 리드 스페쿨룸을 제거한다.
10. SCS 주사 후, 간접적인 검안경을 통해 안구를 평가한다.
본원에 기재된 미세바늘 장치는 또한, 센서로서 하나 이상의 미세바늘을 사용하도록 조정되어 분석물, 전기 활성 및 광 또는 그 밖의 시그널을 검출할 수 있다. 센서는 압력, 온도, 화학물질 및/또는 전자기장 (예를 들어, 광)의 센서를 포함할 수 있다. 바이오센서는 미세바늘 상에 또는 그 안에, 또는 미세바늘을 통해 체조직과 소통하는 장치 내부에 위치할 수 있다. 미세바늘 바이오센서는 4가지 부류의 주변환기 (principal transducer)중 임의의 것일 수 있다: 전위차측정형 변환기, 전류측정형 변환기, 광 변환기 및 물리화학 변환기. 일 구체예에서, 중공 미세바늘은 겔과 같은 물질로 충전되며, 이는 미세바늘과 관련된 감지 기능을 갖는다. 기질로의 결합 또는 효소에 의해 매개된 반응을 기반으로 하는 감지에 대한 적용에서, 기질 또는 효소는 바늘 내부에 고정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 도파관은 미세바늘 디바이스로 통합되어 광을 특정 위치로 유도할 수 있거나, 검출을 위하여, 예를 들어, 색 평가를 위한 pH 염료와 같은 수단을 이용한다. 유사하게는, 열, 전기, 광, 초음파 또는 그 밖의 에너지 형태가 특정 조직을 직접적으로 자극, 손상 또는 치유하거나 진단 목적을 위해 정확하게 전달될 수 있다.
일 구체예에서, 인간 피검체의 안구의 맥락막위 공간으로의 약물의 비-외과적 전달을 위한 미세바늘 디바이스는 중공 미세바늘을 포함한다. 디바이스는 미세바늘의 근위 말단을 고정하기 위한 긴 하우징을 포함할 수 있다. 디바이스는 미세바늘을 통해 약물 제형을 안내하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 수단은 미세바늘의 기저부 또는 근위 말단과 유체 연결되는 가요성 또는 강성 도관일 수 있다. 수단은 또한, 디바이스를 통해 유체 흐름을 유도하기 위해 압력 경도를 발생시키기 위한 펌프 또는 기타 디바이스를 포함할 수 있다. 도관은 약물 제형의 공급원과 작동가능하게 연결될 수 있다. 공급원은 임의의 적합한 용기일 수 있다. 일 구체예에서, 공급원은 통상적인 시린지 형태일 수 있다. 공급원은 일회용 단위 용량 용기일 수 있다.
중공 미세바늘을 통한 약물 제형 또는 생물학적 유체의 수송은, 예를 들어, 하나 이상의 밸브, 펌프, 센서, 작동기 및 마이크로프로세서를 사용하여 제어되거나 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 미세바늘 디바이스는 마이크로펌프, 마이크로밸브 및 포지셔너 (positioner)를 포함할 수 있으며, 마이크로프로세서는 펌프 또는 밸브를 제어하도록 프로그래밍되어 미세바늘을 통한 약물 제형의 안구 조직으로의 전달 속도를 제어한다. 미세바늘을 통한 흐름은 확산, 모세관 작용, 기계식 펌프, 전기삼투, 전기영동, 대류 또는 기타 구동력에 의해 구동될 수 있다. 디바이스 및 미세바늘 설계는 이러한 구동기 (driver)를 이용할 수 있도록 공지된 펌프 및 기타 장치를 사용하여 개조될 수 있다. 일 구체예에서, 미세바늘 디바이스는 약물 제형의 안구 조직으로의 전달을 향상시키기 위한, Beck의 미국 특허 제6,319,240호에 기술된 것과 유사한 이온이동 장치를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미세바늘 디바이스는 미세바늘을 관통하는 흐름을 모니터링하고 펌프 및 밸브의 사용을 조종하기 위한 유량계 또는 그 밖의 수단을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 약물 제형 또는 생물학적 유체의 흐름은 당 분야에 공지된 다양한 밸브 또는 게이트를 사용하여 조절될 수 있다. 밸브는 선택적으로 그리고 반복적으로 개방되고 폐쇄될 수 있는 밸브일 수 있거나, 이는 파열성 배리어와 같은 1회용 타입일 수 있다. 미세바늘 디바이스에 사용되는 기타 밸브 또는 게이트는 열적으로, 전기화학적으로, 기계적으로 또는 자성적으로 활성화되어 미세바늘을 관통하는 물질의 흐름을 선택적으로 개시하거나 조절하거나 중단시킬 수 있다. 일 구체예에서, 흐름은 밸브로서 작동하는 속도-제한 막으로 제어된다.
다른 구체예에서, 약물 제형 또는 생물학적 유체의 흐름은 다양한 부품의 내부 마찰, 주사하고자 하는 약제의 특징(예를 들어, 점도) 및/또는 요망되는 주사 부위의 특징에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 상술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 약물 제품은 특정 제형의 특정 위치로의 전달을 위해 구성될 수 있다. 그러한 구체예에서, 약물 제품은, 특정 표적 영역(예를 들어, SCS)에 약제를 전달하도록 구성된 미세주사기(예를 들어, 미세주사기(100)) 및 약제(예를 들어, 트리암시놀론 또는 본원에 기재된 어떠한 다른 제형)을 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 약물 제품은 약제의 흐름이, 더 높은 밀도를 지니는 상이한 표적 영역(예를 들어, 공막)으로 주사가이 시도되는 때에 제한되도록 구성될 수 있다. 따라서, 약물 제품은 요망되는 표적 영역으로 주사가 시도되는 때에 흐름을 허용함으로써 흐름을 조절하도록 구성된다.
일 구체예에서, 미세바늘은, 본 방법이 공막을 가로질러 침투하지 않으면서 공막내로 적어도 제 2 미세바늘을 삽입하는 것을 추가로 포함하도록, 2개 이상의 미세바늘 에레이의 일부이다. 일 구체예에서, 2개 이상의 미세바늘 어레이가 안구 조직으로 삽입되는 경우, 2개 이상의 미세바늘 각각의 약물 제형은 약물, 제형, 약물 제형의 부피/양, 또는 이러한 변수의 조합에 있어서 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 한 경우, 상이한 유형의 약물 제형이 하나 이상의 미세바늘을 통해 주사될 수 있다. 예를 들어, 제 2 약물 제형을 포함하는 제 2 중공 미세바늘의 안구 조직으로의 삽입은 제 2 약물 제형의 안구 조직으로의 전달을 야기할 것이다.
또 다른 구체예에서, 디바이스는 2개 이상의 미세바늘 어레이를 포함한다. 예를 들어, 디바이스는 2 내지 1000개 (예를 들어, 2 내지 100개 또는 2 내지 10개)의 미세바늘 어레이를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 디바이스는 1 내지 10개 미세바늘을 포함한다. 미세바늘 어레이는 상이한 미세바늘의 혼합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 어레이는 다양한 길이, 기저부 부분 직경, 팁 부분 형상, 미세바늘들 간의 공간, 약물 코팅 등을 갖는 미세바늘을 포함할 수 있다. 미세바늘 디바이스가 2개 이상의 미세바늘 어레이를 포함하는 구체예에서, 단일 미세바늘이 기저부로부터 연장되는 각도는 어레이중 또 다른 미세바늘이 기저부로부터 연장되는 각도에 독립적일 수 있다.
본원에 제공된 SCS 약물 전달 방법은 이전에 공지된 바늘 디바이스와 비교할 경우 단일 투여로 조직을 표적화시키기 더욱 어려우며 더 큰 조직 영역에 걸쳐 약물 제형의 전달을 가능하게 한다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, SCS로 유입시, 약물 제형은 삽입 부위로부터 원주방향으로 후안부의 망막맥락막 조직, 황반 및 시신경 쪽은 물론 전방향으로 포도막 및 섬모체 쪽으로 유동하는 것으로 여겨진다. 또한, 주사된 약물 제형의 일부는 SCS에 데폿 (depot)으로서 유지될 수 있거나, 미세바늘 삽입 부위 부근의 SCS 아래 조직, 예를 들어, 공막에서 유지될 수 있어 약물 제형의 추가적인 데폿으로서 제공되며, 이는 후속하여 SCS 및 그 밖의 인접한 후방 조직으로 확산될 수 있다.
본원에 제공된 방법 및 디바이스로 치료된 인간 피검체는 성인 또는 소아일 수 있다. 일 구체예에서, 환자는 300 ㎛ 초과의 망막 두께(예를 들어, 광간섭 단층촬영장치에 의해 측정하는 경우 중심 오목하 두께)를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 각각의 안구에서 판독하는 경우에 ≥ 20 시표의 BCVA 스코어를 지닌다(예를 들어, 20/400 스넬렌 근사치). 추가의 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 각각의 안구에서 판독하는 경우에 ≥ 20 시표의 BCVA 스코어(예를 들어, 20/400 스넬렌 근사치)를 지니지만, 치료를 필요로 하는 안구에서 판독하는 경우에 ≤ 70 시표를 지닌다.
일 구체예에서 환자는 중심와를 포함하는 황반 부종 (ME)을 지닌다. 일 구체예에서, 포도막염과 관련된 ME를 치료하기 위한 방법에서, ME는 어떠한 다른 이유때문이 아니라 포도막염때문이다. RVO에 따른 ME를 치료하기 위한 일 구체예에서, ME는 RVO 때문이고, ME의 어떠한 다른 이유 때문이 아니다. 추가의 구체예에서, RVO는 분지 망막 정맥 폐색증(BRVO), 절반 망막 정맥 폐색증(HRVO) 또는 중심성 망막 정맥 폐색증 (CRVO)이다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 ME로 인해서 시력 감퇴를 겪는다.
본원에 기재된 미세바늘 디바이스 및 비-외과적 방법은 특히, 후안구 장애, 예컨대, 포도막염(예를 들어, 비-감염성, 감염성, 중간, 후부 또는 전체 포도막염), 포도막염, 예를 들어, 비-감염성, 중간, 후부 또는 전체 포도막염과 관련된 황반 부종, 및 RVO와 관련된 황반 부종의 치료, 진단 또는 예방을 위해, 약물 제형을 인간 피검체의 안구로 전달하는데 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 약물 제형은 유효량의 항염증 약물을 포함한다. 일 구체예에서, 환자는 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하며, 약물 제형은 스테로이드성 화합물 및 비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)로부터 선택된 항염증 약물을 포함한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 약물 제형은 트리암시놀론 제형, 예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드 제형이다.
본원에 기재된 방법, 디바이스 및 약물 제형에 의한 치료로 치료가능한 후안구 장애는 포도막염 (예를 들어, 감염성 포도막염, 비-감염성 포도막염, 만성 포도막염, 및/또는 급성 포도막염), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종 (DME), 포도막염과 관련된 황반 부종 (감염성 포도막염과 관련된 황반 부종 및 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종 포함), 망막 정맥 폐색증 (RVO)에 따른 황반 부종, RVO과 관련된 황반 부종을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 후안구 장애는 포도막염과 관련된 황반 부종이다. 추가의 구체예에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다.
포도막염은 급성 또는 만성 포도막염일 수 있다. 포도막염, 및 포도막염과 관련된 황반 부종은 바이러스, 진균류 및/또는 기생충 등으로의 감염과 같은 감염성 포도막염으로 이어지는 감염성 원인에 의해 초래될 수 있다. 포도막염은 또한 안구 내의 비감염성 이종 물질의 존재, 자가면역 질병, 및/또는 외과적 및/또는 트라우마 손상 등의 존재와 같이 비-감염성 원인에 의해 초래될 수 있다. 감염성 포도막염, 및 감염성 포도막염과 관련된 황반 부종으로 이어질 수 있는 병원성 유기체에 의해 초래된 질병은 톡소포자충증 (toxoplasmosis), 개회충증 (toxocariasis), 히스토플라스마증 (histoplasmosis), 단순 헤르페스 (herpes simplex) 또는 대상 포진 감염 (herpes zoster infection), 결핵 (tuberculosis), 매독 (syphilis), 사코이드증 (sarcoidosis), 보크트-고야나기-하라다 증후군 (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 바셋병 (Behcet's disease), 특발성 망막 혈관염 (idiopathic retinal vasculitis), 보크트-고야나기-하라다 증후군 (Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome), 급성후부다발성판상색소상피증 (acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy: APMPPE), 추정 눈 히스토플라스마증 증후군 (presumed ocular histoplasmosis syndrome: POHS), 버드숏 맥락막병증 (birdshot chroidopathy), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 교감눈염증 (sympathetic opthalmia), 점상내증 맥락막병증 (punctate inner chroidopathy), 주변 포도막염 (pars planitis), 또는 홍채섬모체염 (iridocyclitis)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 급성 포도막염 및/또는 급성 포도막염과 관련된 황반 부종은 갑작스럽게 발생하며 약 6주까지 지속될 수 있다. 만성 포도막염 및/또는 만성 포도막염과 관련된 황반 부종에서, 징후 및/또는 증상의 발생이 점차적이며, 증상이 약 6주보다 길게 지속된다.
포도막염의 징후는 섬모체 충혈, 방수 흐림, 안과 검사시 가시적 세포 예컨대, 수성 세포 (aqueous cell), 수정체뒤 세포 (retrolental cell) 및 유리체 세포 (vitreous cell)의 축적, 각막후면 침착물, 및 앞방출혈을 포함한다. 포도막염의 증상은 통증 (예컨대, 모양체 연축), 발적, 눈부심, 눈물분비 증가 및 시력 감퇴를 포함한다. 후방 포도막염은 눈의 후방 또는 맥락막 부분에 영향을 끼친다. 눈의 맥락막 부분의 염증은 또한 맥락막염으로 종종 불린다. 후방 포도막염은 또한, 망막에서 발생하는 염증 (망막염) 또는 안구의 후안부의 혈관에서 발생하는 염증 (혈관염)과 관련될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 포도막염 (예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 관련된 황반 부종을 겪고 있고 이의 치료를 필요로 하는 포도막염 환자에게서 유효량의 항-염증성 약물 제형을 환자의 안구의 SCS에 비-외과적으로 투여함을 포함한다. 추가의 구체예에서, 환자는 약물 제형의 투여 후에 포도막염과 관련된 황반 부종의 증상 중증도의 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 약물은 스테로이드성 화합물이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 약물은 트리암시놀론이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 치료 방법, 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료 중 하나를 겪는 환자는 체류 축적, 염증, 신경보호, 보체 억제, 드루젠 형성, 흉터 형성의 감소, 및/또는 맥락막모세혈관층 또는 맥락막 혈관신생의 감소를 경험한다
이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 비-외과적 SCS 투여 시에, 약물은 안구의 후안부, 특히 맥락막 및 망막에서 국소화된 채로 유지된다. 일 구체예에서, 다른 안구 조직에 대해 약물 노출을 제한하는 것은 종래 기술의 방법과 관련된 부작용의 발생률을 감소시킨다.
일 구체예에서, 약 2 내지 약 24회 투약 기간이, 예를 들어, 약 2회 내지 약 24회 안내 투약 기간(예를 들어, 유리체내 또는 맥락막상 주사)이 사용된다. 다른 구체예에서, 약 3 내지 약 30, 또는 약 5 내지 약 30, 또는 약 7 내지 약 30, 또는 약 9 내지 약 30, 또는 약 10 내지 약 30, 또는 약 12 내지 약 30, 또는 약 12 내지 약 24회 투약 기간이 사용된다.
치료 요법은 전달될 치료 제형 및/또는 치료될 증상(indication)을 기초로 하여 달라질 것이다. 일 구체예에서, 단일 투약 기간은 본원에 기술된 증상들 중 하나를 치료하는데 효과적이다. 그러나, 다른 구체예에서, 다수의 투약 기간이 사용된다. 일 구체예에서, 다수의 투약 기간이 사용되는 경우에, 투약 기간은 약 10 일 내지 약 70 일, 또는 약 10 일 내지 약 60 일, 또는 약 10 일 내지 약 50 일, 또는 약 10 일 내지 약 40 일, 또는 약 10 일 내지 약 30 일, 또는 약 10 일 내지 약 20 일 떨어져 있다. 다른 구체예에서, 다수의 투약 기간이 사용되는 경우에, 투약 기간은 약 20 일 내지 약 60 일, 또는 약 20 일 내지 약 50 일, 또는 약 20 일 내지 약 40 일, 또는 약 20 일 내지 약 30 일 떨어져 있다. 또 다른 구체예에서, 다수의 투약 기간은 주 1회(약 7일 마다), 2주에 1회(약 14일 마다), 약 21일 마다, 매달 1회(예를 들어, 약 30일 마다), 또는 2달에 1회(약 60일 마다)이다. 또 다른 구체예에서, 투약 기간은 매달 1회 투약 기간(예를 들어, 약 28일 내지 약 31일)이며, 적어도 3회 투약 기간이 사용된다.
일 구체예에서, 비-외과적 SCS 전달 방법, 예를 들어, 본원에 제공된 디바이스들 중 하나로의 비-외과적 SCS 전달 방법은 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 사용된다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통한 약물(예를 들어, 항염증 화합물, 예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)의 SCS 투여는 환자에 의해 경험되는 유리체 혼탁(vitreous haze)을 감소시킨다.
일 구체예에서, 유리체 혼탁은 0 내지 4 범위의 표준화된 사진 스케일을 사용하는 간접 검안경 검사법(indirect ophthalmoscopy)을 통해 평가될 것이며, 0 내지 4는 하기 표 1에서 규정되는 바와 같다[Nussenblatt 1985 as modified in Lowder 2011, 상기 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. 다른 구체예에서, 유리체 혼탁은 유사한 스케일에 따라 칼라 기저부 사진(color fundusphotograph)로부터 등급화된다.
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또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 전달 방법은 RVO와 관련된 황반 부종으로 고통 당하는 환자에 의해 경험되는 황반 부종을 감소시킨다.
일 구체예에서, 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종에 대해 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 환자의 눈 중 하나 또는 둘 모두의 SCS에 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드성 화합물, 예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드)을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 투여 시에, 약물은 실질적으로 눈의 SCS 및/또는 다른 후부 영역에서 보유된다. 다른 구체예에서, 투여 시에, 약물은 실질적으로 SCS, 맥락막 및/또는 망막 중 하나 이상에 국소화된다. 본 방법의 효능은 일 구체예에서, 환자가 치료된 후 하나 이상의 시점에 황반 두께의 베이스라인으로부터의 환자의 평균 변화를 측정함으로써 측정된다. 예를 들어, SCS에 비-외과적으로 전달되는 항염증 약물로의 치료 후, 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 1달, 2달, 3달, 4달 이상, 및 이들 사이의 모든 시간을 포함하는 시간에, 망막 두께 및/또는 황반 두께에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화가 측정된다. 다른 구체예에서, 환자는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하며, VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)를 포함하는 제2 약물 제형은 유리체내 주사를 통해 환자의 눈에 투여된다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제는 라니비주맙, 아플리베르셉트 또는 베바시주맙이다.
망막 두께 및/또는 황반 두께의 감소는 본원에 제공된 방법들의 치료 효능의 하나의 측정이다. 예를 들어, 일 구체예에서, 예를 들어, 본원에 기술된 디바이스들 중 하나로 본원에 제공된 방법들 중 하나에 의해 치료되는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염) 환자와 관련된 황반 부종 또는 RVO 환자와 관련된 황반 부종은 적어도 1회의 투약 기간(단일 세션 또는 다수 투약 기간) 후 임의 제공된 시점에, 적어도 약 20 ㎛, 또는 적어도 약 40 ㎛, 또는 적어도 약 50 ㎛, 또는 적어도 약 100 ㎛, 또는 적어도 약 150 ㎛ 또는 적어도 약 200 ㎛, 또는 약 50 내지 100 ㎛, 및 이들 사이의 모든 수치의 베이스라인으로부터의 망막 두께(예를 들어, 치료 전 중심 오목하 두께(CST)와 같은 망막 두께)의 감소를 경험한다. 다른 구체예에서, 환자는 적어도 1회의 투약 기간에 후속하여 망막 두께(예를 들어, CST)의 ≥ 5%,≥ 10%,≥ 15%,≥ 20%,≥ 25% 감소를 경험한다.
일 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달에 측정된다. 다른 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 측정된다. 일 구체예에서, 다수의 투약 기간이 사용되는 경우에, 망막 두께의 감소는 실질적으로 각 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달 동안 환자에 의해 지속된다.
일 구체예에서, 본원에 제공되는 방법에 의해 치료되는 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염) 환자와 관련된 황반 부종은 임의 제공된 시점에, 약 20 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 150 ㎛ 내지 약 200 ㎛의 베이스라인(즉, 치료 전 망막 두께)으로부터의 망막 두께의 감소를 경험한다. 일 구체예에서, 베이스라인으로부터의 망막 두께의 변화는 예를 들어, 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영장치(SD-OCT)에 의해 CST의 변화로서 측정된다. 일 구체예에서, 망막 두께의 변화
또 다른 구체예에서, 치료 반응은 환자가 치료된 후 하나 이상의 시점에 황반 두께의 베이스라인으로부터의 변화이다. 예를 들어, 예를 들어, SCS에 비-외과적으로 전달된 트리암시놀론과 같은 항염증 약물로의 투약 기간 후 1주, 2주, 3주, 1달, 2달, 3달, 4달 이상, 이들 사이의 모든 기간을 포함하는 시간에, 황반 두께의 베이스라인으로부터의 변화가 측정된다. (치료 전과 비교하여) 황반 두께의 감소는 치료 반응의 하나의 측정이다(예를 들어, 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60% 이상, 이들 사이의 모든 수치를 포함).
효능은 다른 구체예에서, 치료 후 1달 및/또는 2달에 (예를 들어, 즉, 치료 전 베이스라인으로부터의 최대 교정 시력(BCVA)의 평균 변화를 측정함으로써) 시력 측정을 통해 평가된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나 이상에 의해 치료되는 환자는 임의 제공된 시점에(예를 들어, 투여 후 2주, 투여 후 4주, 적어도 1회의 투약 기간 후 2달, 투여 후 3달), 적어도 1회 투약 기간 이전의 환자의 BVCA와 비교하여, 적어도 2 시표, 적어도 3 시표, 적어도 5 시표, 적어도 8 시표, 적어도 12 시표, 적어도 13 시표, 적어도 15 시표, 적어도 20 시표, 및 이들 사이의 모든 수치의, 베이스라인으로부터의 BCVA에서의 개선을 경험한다.
일 구체예에서, 환자, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종 환자, 또는 RVO와 관련된 황반 부종 환자는 치료 이전 환자의 BCVA 측정과 비교하여 투약 요법, 예를 들어, 1달에 1회 투약 요법이 완료된 후 BCVA 측정에서의 약 5 시표 이상, 약 10 시표 이상, 15 시표 이상, 약 20 시표 이상, 약 25 시표 이상을 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 적어도 1회 투약 기간 이전의 환자의 BCVA 측정과 비교하여 적어도 1회의 투약 기간의 완료 시에 BCVA 측정의 약 5 내지 약 30 시표, 10 내지 약 30 시표, 약 15 시표 내지 약 25 시표 또는 약 15 시표 내지 약 20 시표를 증가시킨다. 일 구체예에서, BCVA 증가는 적어도 1회의 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달이다. 다른 구체예에서, BCVA는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 측정된다.
일 구체예에서, BCVA는 당뇨망막병증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트를 기초로 한 것이고, 4 미터의 출발 거리에서 평가된다.
다른 구체예에서, 예를 들어, 본원에 제공된 디바이스들 중 하나로 치료 방법으로 수행된 환자는 실질적으로 치료 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여 최대 교정 시력(BCVA) 측정에서 15 시표 이하 상실시킴으로써 측정하는 경우에, 치료(예를 들어, 단일 투약 기간 또는 다수 투약 기간)에 후속하여 환자의 시력을 유지시킨다. 다른 구체예에서, 환자는 치료 전 환자의 BCVA 측정과 비교하여 BCVA 측정에서 10 시표 이하, 8 시표 이하, 6 시표 이하, 또는 5 시표 이하 상실한다.
유리체 혼탁의 감소는 또한 본 방법의 효능의 척도로서 사용될 수 있다. 유리체 혼탁의 감소는 비제한적으로, 포토그래픽 그레이딩(photographic grading), 스코어링 시스템(scoring system), 다중-포인트 스케일(multi-point scale), 다단계 스케일(multi-step scale)(예를 들어, 다단계 로그 스케일(multi-step logarithmic scale), 및/또는 1명 이상의 시험자에 의한 수동 스크리닝(manual screening), 등)과 같은 기술에 의해 정성적으로 및/또는 정량적으로 결정될 수 있다.
일 구체예에서, 유리체 혼탁의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달 또는 약 6달에 존재한다. 다른 구체예에서, 망막 두께의 감소는 적어도 1회 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 존재한다. 일 구체예에서, 다중 투약 기간이 사용되는 경우에, 유리체 혼탁의 감소는 환자에 의해 경험되고 각 투약 기간 후 적어도 약 2주, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달 또는 적어도 약 6달에 존재한다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염) 또는 RVO와 관련된 황반 부종에 대해 이미 치료되었지만 반응이 없거나, 개개 후부 안구 질환을 위한 사전 치료에 대해 적절하게 반응하지 않는 환자의 효과적인 치료를 위해 제공된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 본 발명의 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염) 또는 RVO와 관련된 황반 부종에 대해 치료 방법으로 치료된 환자는 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 또는 RVO와 관련된 황반 부종에 대해 이미 처리되었지만, 반응이 없거나 적절하게 반응하지 않았다. 당업자가 인식되는 바와 같이, 치료에 대해 반응이 없거나 적절하게 반응하지 않는 환자는 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤(wet) AMD의 증상의 개선 또는 임상적 징후의 개선을 나타내지 않는다. 일 구체예에서, 증상 또는 임상적 징후는 병소 크기, 염증, 부종, 시력 및/또는 유리체 혼탁이다.
션트(shunt) 또는 캐뉼라(cannulae)를 통한 안구 치료 또는 다른 외과적 방법을 받은 환자에서, 치료 방법이 시작된 후에 안내압의 현저한 증가 또는 감소가 보고되었다. 일 구체예에서, 디바이스(예를 들어, 디바이스 (100)) 및/또는 본원에 기술된 방법에 따른 맥락막상 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분 또는 1시간에, 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종에 대해 치료된 환자의 안구의 안내압(IOP)은 포도막과 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 약물의 투여 전 환자의 안구의 IOP와 비교하여 실질적으로 동일한 IOP이다. 일 구체예에서, 맥락막상 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분 또는 1시간에 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD에 대해 치료받는 환자 안구의 IOP는 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD를 치료하기 위한 약물의 투여 전의 환자의 안구의 IOP와 비교하여 10% 이하까지 달라진다. 일 구체예에서, 맥락막상 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분 또는 1시간에 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD에 대해 치료받는 환자 안구의 IOP는 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 약물의 투여 전의 환자의 안구의 IOP와 비교하여 20% 이하까지 달라진다. 일 구체예에서, 맥락막상 약물 투여 후 2분, 10분, 15분, 또는 30분에 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD에 대해 치료받는 환자 안구의 IOP는 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD를 치료하기 위한 약물의 투여 전의 환자의 안구의 IOP와 비교하여 10% 내지 30% 이하까지 달라진다. 다른 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD를 치료하기 위한 약물의 유효량은 항염증 약물(예를 들어, 트리암시놀론)의 유효량을 포함한다.
일 양태에서, 본원에 기술된 방법은 포도막염(감염성 또는 비-감염성), 황반 부종, 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종, 감염성 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 위한 약물 제형의 비-외과적 투여에 관한 것으로서, 여기서, 대부분의 약물 제형은 비-외과적 치료 방법이 완료된 후 소정 기간 동안, 안구 후부 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에서, SCS 및/또는 다른 안구 후부 조직에 보유된다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, SCS에 약물 제형 보유는 본원에 기술된 약물 제형의 서방출 프로파일(sustained release profile)에 기여한다. 본원에 기술되는 바와 같이, 환자가 RVO와 관련된 황반 부종에 대해 치료되는 일부 구체예에서, 환자에는 항염증 화합물(예를 들어, 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론)의 비-외과적 맥락막상 주사 이외에 VEGF 조절제가 유리체강내로 추가로 투여된다.
치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종, 또는 습윤 AMD를 치료하는 방법은 일 구체예에서, 인간 피검체의 병에 걸린 안구의 맥락막상 공간에 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며, 투여 시에, 약물 제형은 삽입 부위로부터 멀어지게 흐르고, 안구의 후안부에, 예를 들어, 망막 및/또는 맥락막과 같은 안구 후부 조직에 실질적으로 국소화된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 방법은 동일한 약물 용량의 유리체내, 국소, 비경구, 전안방내 또는 경구 투여와 비교하여, 안구, 예를 들어, 안구의 후안부에 보다 긴 약물의 보유를 가능하게 한다.
일 구체예에서, 비-외과적 SCS 약물 전달 방법으로 치료된 인간 피검체에서 치료 반응을 달성하기에 충분한 맥락막상 약물 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 유발시키기에 충분한 유리체내, 비경구, 전안방내, 국소 또는 경구 약물 용량 미만이다. 다른 구체예에서, 맥락막상 약물 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 달성하기에 충분한 경구, 비경구 또는 유리체내 용량 보다 적어도 10% 적다. 다른 구체예에서, 맥락막상 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 유발시키기에 충분한 경구, 비경구, 전안방내, 국소 또는 유리체내 약물 용량 보다 약 10% 내지 약 25% 적거나 약 10% 내지 약 50% 적다. 이에 따라, 일 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종을 치료하는 비-외과적인 SCS 투여 방법은 다른 투여 경로에 보다 큰 치료 효능을 달성한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 방법은 중공 미세바늘을 인간 피거체의 안구의 공막에 삽입하고 약물 제형을 중공 미세바늘을 통해 그리고 눈의 맥락막상 공간으로 주입하는 것을 포함한다. 하기에 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 약물 제형은, 일 구체예에서, 약물의 용액 또는 현탁액이다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 디바이스로부터 맥락막상 공간으로 전달되는 치료 제형의 양은 약 10 ㎕ 내지 약 200 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 150 ㎕이다. 다른 구체예에서, 약 10 ㎕ 내지 약 500 ㎕, 예를 들어, 약 50 ㎕ 내지 약 250 ㎕는 맥락막상 공간에 비-외과적으로 투여된다.
SCS 내로 전달되는 약물의 양은 또한, 부분적으로, 사용되는 미세바늘의 타입 및 사용되는 방법에 의해 조절될 수 있다. 일 구체예에서, 중공 미세바늘은 안구 조직에 삽입되고 유체 약물을 전달하기 위해 삽입 후 안구 조직으로부터 점진적으로 철수되며, 여기서, 특정 투여량을 달성한 후에, 전달은 약물의 누출/조절되지 않은 전달을 방지하기 위해, 압력(예를 들어, 기계적 디바이스, 예를 들어, 시린지로부터) 또는 전기장과 같은 유체 구동력(fluid driving force)을 비활성화시킴으로써 정지될 수 있다. 요망되게, 전달되는 약물의 양은 적합한 주입 압력에서 유체 약물 제형을 구동시킴으로서 조절된다. 일 구체예에서, 주입 압력은 적어도 150 kPa, 적어도 250 kPa, 또는 적어도 300 kPa일 수 있다. 다른 구체예에서, 주입 압력은 약 150 kPa 내지 약 300 kPa일 수 있다. 적합한 주입 압력은 특정 환자 또는 종에 따라 달라질 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 상술된 디바이스들 중 하나(예를 들어, 주사기(100))로 또는 PCT/US2014/36590호(2014년 5월 2일에 출원됨, 발명의 명칭 "Apparatus and Method for Ocular Injection")에 기술된 디바이스로 수행되며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위하여 전문이 본원에 참고로 포함된다.
적합한 양의 약물 제형을 전달하기 위한 요망되는 주입 압력이 미세바늘의 삽입 깊이 및 약물 제형의 조성물에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 주지될 것이다. 예를 들어, 안구에 전달하기 위한 약물 제형이 활성제 또는 마이크로버블을 캡슐화하는 나노입자 또는 마이크로입자의 형태를 갖거나 이를 포함하는 구체예에서, 보다 큰 주입 압력이 요망될 수 있다. 나노입자 또는 마이크로입자 캡슐화 기술은 당해 분야에 널리 알려져 있다. 일 구체예에서, 약물 제형은 10 ㎛ 이하의 D99를 갖는 현탁액 중의 약물 입자로 이루어진다. 일 구체예에서, 약물 제형은 7 ㎛ 이하의 D99를 갖는 현탁액 중의 약물 입자로 이루어진다. 다른 구체예에서, 약물 제형은 3 ㎛ 이하의 D99를 갖는 현탁액 중의 약물 입자로 이루어진다. 다른 구체예에서, 약물 제형은 5 ㎛ 이하의 D50를 갖는 현탁액 중의 약물 입자로 이루어진다. 일 구체예에서, 약물 제형은 1 ㎛ 이하의 D50를 갖는 현탁액 중의 약물 입자로 이루어진다.
일 구체예에서, SCS에 약물을 투여하는 비-외과적 방법은 안구에 미세바늘의 삽입 후에 및 맥락막상 공간에 약물 제형의 주입 전 및/또는 동안에 중공 미세바늘을 일부 철수시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 미세바늘의 일부 철수는 안구 조직에 약물 제형을 주입하는 단계 이전에 일어난다. 이러한 삽입/철수 단계는 포켓을 형성할 수 있고, 유익하게, 약물 제형을 미세바늘의 첨단 부분에서의 개구에서 안구 조직에 의해 지연되지 않거나 적게 지연되는 미세바늘 밖으로 흐를 수 있게 한다. 이러한 포켓에는 약물 제형이 채워질 수 있고 또한 도관으로서 제공되며, 이를 통해 약물 제형은 미세바늘로부터, 포켓을 통해, 그리고 맥락막상 공간으로 흐를 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법은 다른 약물 전달 방법과 비교하여 안구에서의 보다 큰 약물 보유를 가능하게 하며, 예를 들어, 보다 많은 양의 약물은 전안방내, 테논아래(sub-tenon), 유리체내, 국소, 비경구, 또는 경구 약물 전달 방법을 통해 전달되는 동일한 용량과 비교하여 본원에 제공된 방법을 통해 전달될 때 안구에 보유된다. 이에 따라, 일 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 전달될 때 약물의 안내 제거 반감기(t1/2)는 동일한 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때, 약물의 안내 t1/ 2 보다 크다. 다른 구체예에서, 약물의 안내 Cmax는 본원에 기술된 방법을 통해 전달할 때, 동일한 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 약물의 안내 Cmax 보다 크다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때 약물의 평균 안내 곡선 아래 면적(AUC0 -t)은 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 약물의 안내 AUC0-t 보다 크다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때 약물의 최대 농도까지의 안내 시간(tmax)은 동일한 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 약물의 안내 tmax 보다 크다. 다른 구체예에서, 약물은 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달을 통해 투여될 때 약물의 안내 t1/2는 동일한 용량이 국소적으로, 전안방내로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 t1/ 2 보다 더욱 길다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달을 통해 투여될 때 약물의 안내 t1/2는 동일한 투여량이 국소적으로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 t1/ 2 보다 약 1.1배 내지 약10배 길거나, 약 1.25배 내지 약 10배 길거나, 약 1.5배 내지 약 10배 길거나, 약 2배 내지 약 5배 길다. 다른 구체예에서, 약물은 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)이다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법을 통해 전달될 때 약물의 안내 Cmax는 동일한 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 약물의 안내 Cmax 보다 크다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여될 때 약물의 안내 Cmax는 동일한 용량이 국소적으로, 전안방내로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 Cmax 보다 적어도 1.1배 크거나, 적어도 1.25배 크거나, 적어도 1.5배 크거나, 적어도 2배 크거나, 적어도 5배 크다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여될 때 약물의 안내 Cmax는 동일한 용량이 국소적으로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 Cmax 보다 약 1배 내지 약 2배 크거나, 약 1.25배 내지 약 2배 크거나, 약 1배 내지 약 5배 크거나, 약 1배 내지 약 10배 크거나, 약 2배 내지 약 5배 크거나, 약 2배 내지 약 10배 크다. 다른 구체예에서, 약물은 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)이다. 일 구체예에서, 약물은 트리암시놀론, 인플릭시맵, 미코페놀레이트, 메토트렉세이트, 소라페닙, 악시티닙 또는 네파페낙이다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때 약물의 평균 안내 곡선 아래 면적(AUC0 -t)은 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 약물의 안내 AUC0 - t 보다 크다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달 방법을 통해 투여될 때 약물의 안내 AUC0 -t는 동일한 용량이 국소적으로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 AUC0 - t 보다 적어도 1.1배 크거나, 적어도 1.25배 크거나, 적어도 1.5배 크거나, 적어도 2배 크거나, 적어도 5배 크다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 SCS 약물 전달을 통해 투여될 때 약물의 안내 AUC0 -t는 동일한 용량이 국소적으로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 유리체강내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 때 약물의 안내 AUC0 - t 보다 약 1배 내지 약 2배 크거나, 약 1.25배 내지 약 2배 크거나, 약 1배 내지 약 5배 크거나, 약 1배 내지 약 10배 크거나, 약 2배 내지 약 5배 크거나, 약 2배 내지 약 10배 크다. 다른 구체예에서, 약물은 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID)이다.
일 구체예에서, 유효량의 약물(예를 들어, 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론 또는 NSAID)을 포함하는 약물 제형은 SCS에 전달된 직후에, 소정 기간에 걸쳐 SCS에 실질적으로 보유된다. 예를 들어, 약물 제형의 약 80%는 SCS에 약 30분, 또는 약 1시간, 또는 약 4시간, 또는 약 24시간 또는 약 48시간, 또는 약 72시간 동안 보유된다. 이와 관련하여, 약물의 데폿은 소정 시간에 걸쳐 약물의 서방출을 가능하게 하기 위해 SCS 및/또는 주변 조직에서 형성된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 비-외과적 맥락막상 약물 전달 방법은 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염) 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 위해, 동일하거나 유사한 약물 용량의 경구, 비경구, 테논 아래, 및/또는 유리체내 약물 전달 방법과 비교하여 증가된 치료 효능 및/또는 개선된 치료 반응을 야기시킨다. 일 구체예에서, 치료 반응을 제공하는데 충분한 SCS 약물 용량은 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기 위해 충분한 유리체내, 전안방내, 국소, 경구 또는 비경구 약물 용량의 약 90%, 또는 약 75% 또는 약 절반(예를 들어, 약 절반 이하)이다. 다른 구체예에서, 치료 반응을 제공하기 위해 충분한 SCS 용량은 동일한 또는 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기 위해 충분한 유리체내, 전안방내, 테논 아래, 국소, 경구 또는 비경구 약물 용량의 약 1/4이다. 또 다른 구체예에서, 치료 반응을 제공하기 위해 충분한 SCS 용량은 동일한 또는 실질적으로 동일한 치료 반응을 제공하기 위해 충분한 유리체내, 전안방내, 테논 아래, 국소, 경구 또는 비경구 약물 용량의 약 1/10이다. 일 구체예에서, 치료 반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정하는 경우에, 염증의 감소이다. 다른 구체예에서, 치료 반응은 안구 병소 수의 감소, 또는 안구 병소 크기의 감소이다. 다른 구체예에서, 치료 반응은 유체 축적 및/또는 안내압의 감소이다.
치료 반응은 치료 후 소정 시점에, 예를 들어, 치료 후 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주, 및 이들 사이의 모든 시점에 측정된다.
본원에 기술된 방법에 의해 전달되는 약물 제형의 치료 효능 및 인간 피검체의 치료 반응은 당업자에게 알려진 바와 같이, 당해 분야에서의 표준 수단에 의해 검정될 수 있다. 일반적으로, 임의 특정 약물의 치료 효능은 약물의 투여 후 인간 피검체의 반응을 측정함으로써 평가될 수 있으며, 높은 치료 효능을 갖는 약물은 보다 낮은 치료 효능을 갖는 약물 보다 큰 증상의 개선 및/또는 중지를 나타낼 것이다. 비제한적인 예에서, 본원에 제공된 약물 제형(예를 들어, 혈관형성 억제제, 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID), VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제), PDGF 조절제(예를 들어, PDGF 길항제), VEGF 및 PDGF 길항제 활성 둘 모두를 갖는 화합물, 또는 혈관 투과성 억제제 제형)의 효능은 예를 들어, 통증 강도의 변화, 안구 병소(크기 또는 수), 안내압, 유체 축적, 염증(예를 들어, 해캣/맥도날드(Hackett/McDonald) 안구 스코어의 변화를 측정함으로써), 고안압(ocular hypertension) 및/또는 시력의 변화를 관찰함으로써 측정될 수 있다.
다른 구체예에서, 치료 제형의 효능은 해캣/맥도날드 안구 스코어에 다른 측정치, 염증, 시력 및/또는 부종의 변화를 관찰함으로써 측정된다. 다른 구체예에서, 치료 제형의 효능은 예를 들어, 해캣/맥도날드 안구 스코어에 따른 측정치, 염증, 시력 및/또는 부종의 변화를 관찰함으로써 측정된다.
일 구체예에서, 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD를 치료하기 위한 SCS에 유효량의 약물 제형의 비-외과적인 투여 결과는 유리체강내로, 전안방내로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 동일한 약물 용량에 의해 야기되는 부작용 또는 임상적 징후의 수와 비교하여 치료된 환자에서의 유해한 부작용 또는 임상적 징후의 감소된 수를 야기시킨다. 다른 구체예에서, SCS에 유효량의 약물 제형의 비-외과적 투여는 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 동일한 약물 용량에 의해 야기되는 유해한 부작용 또는 임상적 징후와 비교하여 하나 이상의 유해한 부작용 또는 임상적 징후의 감소된 수를 야기시킨다.
감소되거나 개선될 수 있는 부작용 및 임상적 징후의 예는 염증, 위장 부작용(예를 들어, 설사, 구역, 위장염, 구토, 위장, 직장, 및 십이지장 출혈, 출혈성 췌장염, 대장 천공 블랙 또는 혈변, 및/또는 피가 섞인 기침); 혈액 부작용(예를 들어, 백혈구 감소증, 빈혈증, 범혈구감소증 및 과립구 감소증, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 순수 적혈구 무형성증(PRCA), 심정맥 혈전증 용이한 타박상 형성, 및/또는 코, 입, 질 또는 직장으로부터의 뜻하지 않은 출혈); 면역 부작용/임상적 징후(예를 들어, 면역억제, 패혈증을 야기시키는 면역억제, 기회 감염(헤르페스 단순 바이러스, 헤르페스 대상포진, 및 침습성 칸디다성 감염), 및/또는 증가된 감염); 종양학적 부작용/임상적 징후(예를 들어, 림프종, 림프증식 질환 및/또는 비-흑색종 피부 암종); 신장 부작용/임상적 징후(예를 들어, 요절박, 요로 감염, 혈뇨, 요세관 괴사, 및/또는 BK 바이러스-관련 신장병); 대사 부작용/임상적 징후(예를 들어, 부종, 고인산혈증, 저칼륨혈증, 고혈당증, 고칼륨혈증, 종창, 빠른 체중 증가, 및/또는 확장된 갑상선); 호흡기 부작용/임상적 징후(예를 들어, 호흡기 감염, 호흡 곤란, 증가된 기침, 원발성 결핵 마름 기침, 천명(wheezing), 및/또는 코막힘); 피부학적 부작용/임상적 징후(예를 들어, 여드름, 발진, 발한이상습진, 구진설 건선-유사 피부 발진, 수포, 삼출, 구강 궤양, 및/또는 탈모); 근골격 부작용/임상적 징후(예를 들어, 근육병 및/또는 근 통증), 간 부작용/임상적 징후(예를 들어, 간독성 및/또는 황달), 복통, 제1 3개월간 유산의 증가된 빈도, 월경 기간 계류(missed menstrual periods), 심각한 두통, 착란, 정신 상태의 변화, 시력 손실, 발작(경련), 빛에 대한 증가된 민감성, 안구 건조, 충혈안, 안구 가려음증, 및/또는 고혈압을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기에 제공된 바와 같이, 부작용 또는 임상적 징후의 감소 또는 개선은 환자의 안구의 SCS에 약물 제형의 투여 전 부작용 또는 임상적 징후의 중증도와 비교하여 감소 또는 개선, 또는 동일한 약물의 유리체내, 전안방내, 비경구 또는 경구 투여 시 경험되는 감소 또는 개선과 비교하여 환자의 부작용 또는 임상적 징후의 감소 또는 개선이다.
광범위한 치료학적 제형, 예를 들어, 하나 이상의 약물 및/또는 세포 치료법을 포함하는 치료 제형은 본 발명의 미세바늘 디바이스 및 방법으로 맥락막상 공간 및 후부 안구 조직에 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약물"은 임의 예방제, 치료제, 또는 진단제, 즉, 의료 적용을 위해 유용한 구성성분을 지칭한다. 약물은 세포 치료법, 소분자, 생물제제, 예를 들어, 단백질, 펩티드 및 이의 단편, 천연 발생하거나 합성되거나 재조합으로 생산될 수 있는, 핵산 유전자 치료제를 엔코딩하는 벡터를 포함하는 핵산으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 본원에 기술된 비-외과적 방법으로 맥락막상 공간에 전달되는 약물은 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, Fv 또는 Fc 단편)이다. 특정 구체예에서, 약물은 미국특허번호 제6,773,916호에 기술된 바와 같은, 서브-면역글로불린 항원-결합 분자, 예를 들어, Fv 면역글로불린 단편, 미니바디(minibody), 이중체, 등이며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위하여 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일 구체예에서, 약물은 인간화된 항체 또는 이의 단편이다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 비-외과적 치료 방법 및 디바이스는 유전자-기반 요법 적용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 일 구체예에서, 표적화된 안구 조직에 DNA, RNA, 또는 올리고누클레오티드를 전달하기 위해 약물 제형을 맥락막상 공간에 투여하는 것을 포함한다. 이에 따라, 일 구체예에서, 약물은 적합한 올리고누클레오티드(예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드 제제), 폴리누클레오티드(예를 들어, 치료 DNA), 리보자임, dsRNA, siRNA, RNAi, 유전차 치료 벡터, 및/또는 백신으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 약물은 앱타머(예를 들어, 특정 표적 분자에 결합하는 올리고누클레오티드 또는 펩티드 분자)이다.
일 구체예에서, 핵산 치료제는 본원에 제공된 디바이스 및/또는 방법 중 하나에 의해 전달된다. 다른 구체예에서, 핵산 치료제는 바이러스 입자(바이러스 벡터)를 통해 전달된다. 바이러스 입자는, 일 구체예에서, 아데노바이러스(Ad), 아데노관련 바이러스(AAV), 또는 레티바이러스이다. 다른 구체예에서, 바이러스 벡터는 자가-상보적 AAV(scAAV) 또는 헬퍼-의존적 아데노바이러스(HD-Ad)이다. 다른 구체예에서, siRNA를 발현시키는 플라스미드 벡터 또는 다른 핵산 치료제는 본원에 기술된 디바이스 및/또는 방법 중 하나를 통해 전달된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 핵산 치료제는 (1) 폴리머, (2) 지질(예를 들어, 리포소말), (3) 단백질, 또는 (4) 덴드리머 나노담체 전달 시스템을 통해 전달된다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법을 통해 전달되는 약물 제형은 소분자 약물, 내인성 단백질 또는 이의 단편, 또는 내인성 펩티드 또는 이의 단편을 포함한다.
포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염), RVO와 관련된 황반 부종 및/또는 습윤 AMD의 치료를 위한 안구 조직에 전달하기 위한 약물 타입의 예시적인 예는 스테로이드(예를 들어, 트리암시놀론), 면역억제, 항대사물질, T-세포 억제제, 알킬화제, 생물제제, TNF 길항제(예를 들어, TNF-α 길항제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 조절제(예를 들어, VEGF 길항제), 및/또는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 항염증 약물을 포함한다. 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하기 위해 맥락막상 공간에 전달될 수 있는 특정 약물 및 약물의 부류의 비-제한적인 예는 축동제(miotics)(예를 들어, 필로카르핀, 카르바콜, 피소스티그민), 교감신경작용제(예를 들어, 아드레날린, 디피베프린), 탄산 탈수효소 억제제(예를 들어, 아세타졸라미드, 도르졸라미드), VEGF 길항제, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 조절제(예를 들어, PDGF 길항제), NSAID, 스테로이드, 프로스타글란딘, 항-박테리아 및 항-진균을 포함하는 항-미생물 화합물(예를 들어, 클로람페니콜, 클로르테트라시클린, 시프로플록사신, 플라미세틴, 푸시드산, 겐타마이신, 네오마이신, 노르플록사신, 오플록사신, 폴릭믹신, 프로파미딘, 테트라시클린, 토브라마이신, 퀴놀린), 알도스 환원 효소 억제제, 항염증 및/또는 항-알레르기 화합물(예를 들어, 스테로이드성 화합물, 예를 들어, 트리암시놀론, 베타메타손, 클로베타손, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 히드로코르티손, 프레드니솔론 및 비-스테로이드성 화합물, 예를 들어, 안타졸린, 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 로독사미드, 사프로펜, 소듐 크로모글리케이트), 인공 논문/건조 안구 치료제, 국소 마취제(예를 들어, 아메토카인, 리그노카인, 옥스부프로카인, 프록시메타카인), 시클로스포린, 디클로페낙, 우로가스트론 및 성장 인자, 예를 들어, 상피 성장 인자, 산동제(mydriatic) 및 안근 마비제(cycloplegic), 미토마이신 C, 및 콜라게나아제 억제제 및 나이-관련 황반 퇴화의 치료, 예를 들어, 페가그타닙 소듐, 라니비주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 디바이스 및/또는 방법 중 하나에 의해 전달되는 약물은 라니비주맙, 악시티닙, 베바시주맙 및/또는 아플리베르셉트이다.
전반에 걸쳐 제공된 바와 같이, 포도막염(예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, 및 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 위해 본원에 제공된 방법에서, 유효량의 항염증 약물(예를 들어, 스테로이드 또는 NSAID) 및/도는 VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)를 포함하는 치료 제형은 이를 필요로 하는 환자의 안구의 SCS에 비-외과적으로 전달된다.
일 구체예에서, 혈관형성 억제제는 이를 필요로 하는 환자의 SCS에 투여된다. 본원에 기술된 방법 및 디바이스를 통해 전달되는 혈관형성 억제제는 일 구체예에서, 인터페론 감마 1β, 피르페니돈을 갖는 인터페론 감마 1β(Actimmune®), ACUHTR028, αVβ5, 아민벤조에이트 칼륨, 아밀로이드 P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG4011, 항-CTGF RNAi, 아플리딘, 샐비어(salvia) 및 오미자(schisandra chinensis)를 갖는 황기 종 추출물, 동맥경화반 블러커, 아졸, AZX100, BB3, 결합 조직 성장 인자 항체, CT140, 다나졸, Esbriet, EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, 피브로코린, 폴리스타틴, FT011, 갈렉틴-3 억제제, GKT137831, GMCT01, GMCT02, GRMD01, GRMD02, GRN510, 헤베론 알파 R, 인터페론 α-2β, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 수용체 길항제, MGN4220, MIA2, microRNA 29a 올리고누클레오티드, MMI0100, 노스카핀, PBI4050, PBI4419, PDGFR 억제제, PF-06473871, PGN0052, 피레스파, 피르페넥스, 피르페니돈, 플리티뎁신, PRM151, Px102, PYN17, PYN17을 갖는 PYN22, 렐리베르겐, rhPTX2 융합 단백질, RXI109, 세크레틴, STX100, TGF-β 억제제, 변형 성장 인자, β-수용체 2 올리고누클레오티드, VA999260 또는 XV615이다.
일 구체예에서, 맥락막상 공간에 전달되는 약물은 시롤리무스(Rapamycin®, Rapamune®)이다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 비-외과적 약물 전달은 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료, 예방 및/또는 개선시키기 위해 라파마이신과 함께 사용된다. 또한, 본원에 기술된 미세바늘 디바이스 및 방법을 사용한 라파마이신의 전달은 본원에 나열된 하나 이상의 제제와 또는 당해 분야에 공지된 다른 제제들과 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종은 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종이다.
일 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위해 본원의 비-외과적 방법(예를 들어, 미세바늘 디바이스 및 방법)을 사용하여 맥락막상 공간에 전달되는 약물은 트리암시놀론(예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드)이다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 비-외과적인 약물 전달 방법은 포도막염과 관련된 황반 부종(예를 들어, 비-감염성 포도막염 또는 감염성 포도막염)을 치료, 예방 및/또는 개선시키기 위해 트리암시놀론과 함께 사용된다. 또한, 본원에 기술된 미세바늘 디바이스 및 방법을 사용한 라파마이신의 전달은 본원에 나열된 하나 이상의 제제와 또는 당해 분야에 공지된 다른 제제와 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 포도막염과 관련된 황반 부종은 비-감염성 포도막염과 관련된 황반 부종이다.
일 구체예에서, VEGF 조절제는 본원에 기술된 디바이스들 중 하나를 통해 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF 길항제이다. 일 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 앱타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)이다. 본원에 기술된 바와 같이, RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 위한 일부 구체예에서, 항염증 약물은 동일한 눈에 VEGF 조절제(예를 들어, VEGF 길항제)의 유리체내 전달과 함께, 이를 필요로 하는 환자의 안구의 SCS에 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF 수용체(VEGFR)의 길항제, 즉, VEGFR의 신호전달 및/또는 활성을 억제, 감소 또는 조절하는 약물이다. VEGFR은 막-결합된 또는 가용성 VEGFR일 수 있다. 다른 구체예에서, VEGFR은 VEGFR-1, VEGFR-2 또는 VEGFR-3이다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 VEGF-C 단백질을 표적화한다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제는 티로신 키나아제 또는 티로신 키나아제 수용체의 길항제이다. 다른 구체예에서, VEGF 조절제는 VEGF-A 단백질의 조절제이다. 또 다른 구체예에서, VEGF 길항제는 모노클로날 항체이다. 다른 구체예에서, 모노클로날 항체는 인간화된 모노클로날 항체이다.
일 구체예에서, VEGF 조절제는 하기 나열된 것들 중 하나 이상이다: AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙 (Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙 (AP24534), BDM-E, VGX100 항체 (VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트 (Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포 (예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중 특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙 (AL3810, E3810), AMG706 (모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙 (Recentin™), AV-951, 티보자닙 (KRN-951), 레고라페닙 (Stivarga®), 볼라세르팁 (BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙 (E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜 (EM1421), 라니비주맙 (Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드 (Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01 (쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙 (ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드 (Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙 (AP24534), AVA101, 닌테다닙 (Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙 (E7050), 에베로리무스 (Afinitor®), 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙 (Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신 (Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트 (Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐 (Macugen™, LI900015), 베르테포르핀 (Visudyne®), 부실라민 (리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌 (BLS0597), EG3306, 바탈라닙 (PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙 (YN968D1), 및 AL3818. 또한, 본원에 기술된 미세바늘 디바이스 및 비-외과적 방법을 이용한 VEGF 길항제의 전달은 단일 또는 다중 제형 중 어느 하나에서 본원에 나열된 하나 이상의 제제와 또는 당해 분야에 공지된 다른 제제와 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 면역억제제는 본원에 기술된 디바이스들 중 하나를 통해 전달된다. 다른 구체예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 시토카인 억제제, 세포정지제, 알킬화제, 항-대사산물, 폴산 유사체, 세포독성 항생제, 인터페론, 오피오이드, T-세포 수용체 지향 항체 또는 IL-2 수용체 지향 항체이다. 일 구체예에서, 면역억제제는 항-대사산물이며, 항-대사산물은 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 폴산 유사체 또는 단백질 합성 억제제이다. 다른 구체예에서, 면역억제제는 인터루킨-2 억제제 (예를 들어, 바실릭시맙 또는 다클리주맙)이다. 본원에 기술된 방법 및 제형과 함께 사용할 수 있는 다른 면역억제제는 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미스라마아신, 무로모납-CD3, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스 또는 미코페놀레이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 약물 제형은 유효량 미코페놀레이트를 포함한다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 이를 필요로 하는 환자의 안구의 SCS에 전달되는 약물 제형은 유효량의 혈관 투과성 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 혈관 투과성 억제제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 길항제 또는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다. 다른 구체예에서, 혈관 투과성 억제제는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이며, ACE 억제제는 카프토릴이다.
일 구체예에서, 약물은 스테로이드 또는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID)이다. 다른 구체예에서, 항염증 약물은 항체 또는 이의 단편, 항염증 펩티드(들) 또는 항염증 앱타머(들)이다. 명세서 전반에 걸쳐 제공되는 바와 같이, 맥락막상 공간에 항염증 약물의 전달은 경구, 유리체내, 전안방내, 국소 및/또는 비경구 투여 경로를 통해 전달되는 동일한 약물의 투여에 비해 잇점을 야기시킨다. 예를 들어, 일 구체예에서, 맥락막상 공간으로 전달되는 약물의 치료 효과는 약물이 경구, 유리체내, 국소 또는 비경구 경로를 통해 전달될 때 동일한 투여량으로 전달되는 동일한 약물의 치료 효과에 비해 크다. 일 구체예에서, SCS에 투여되는 항염증 약물의 안내 제거 반감기 (t1/ 2)는 동일한 투여량의 항염증 약물이 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 항염증 약물의 안내 t1/ 2 보다 크다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때 항염증 약물의 평균 안내 최대 농도(Cmax)는 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 항염증 약물의 안내 Cmax 보다 크다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 방법을 통해 SCS에 투여될 때 항염증 약물의 평균 안내 곡선 아래 면적 (AUC0 -t)은 동일한 투여량의 항염증 약물이 유리체강내로, 전안방내로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 항염증 약물의 안내 AUC0-t 보다 크다.
본원에 제공된 방법을 통해 투여될 수 있는 스테로이드성 화합물은 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 코르티손, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루코시노나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손, 플루코르톨론, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루코르톨론 카프로에이트, 플루코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트 및 프레드니카르베이트를 포함한다.
본원에 제공된 방법을 통해 투여될 수 있는 NSAID의 특정 부류는 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자의 안구의 SCS에 하기 NSAID들 중 하나 이상을 전달하기 위해 사용된다: 아세틸살리실산, 디플루니살, 살살레이트, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케오토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록사프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙 또는 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 또는 이속시캄, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 레페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 또는 피로콕시브.
포도막염과 관련된 황반 부종(감염증 또는 비-감염성 포도막염)을 치료하기 위해 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있는 항염증 약물의 다른 예를 하기 기술된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 미코페놀레이트, 레미카제, 네파페낙, 19AV 효능제(들), 19GJ 효능제, 2MD 유사체, 4SC101, 4SC102, 57-57, 5-HT2 수용체 길항제, 64G12, A804598, A967079, AAD2004, AB1010, AB224050, 아바타셉트, 에타라시주맙(Abegrin™), 아베박(Abevac®), AbGn134, AbGn168, 압키(Abki), ABN912, ABR215062, ABR224050, 사이클로스포린(Abrammune®), 도코사놀(베헤닐 알코올, Abreva®). ABS15, ABS4, ABS6, ABT122, ABT325, ABT494, ABT874, ABT963, ABXIL8, ABXRB2, AC430, 아세네트라(Accenetra), 리소자임 클로라이드(Acdeam®), ACE772, 아세클로페낙, (아세블록(Acebloc), 아세비드(Acebid), 아세낙(Acenac)), 아세트아미노펜, 클로르옥사존, 세라펩타제, 티자니딘 하이드로클로라이드, 베타덱스, 아세클로제스틱 플러스(Aceclogesic Plus), 아세클론(Aceclon), 아세클로렌(Acecloren), 아세클로리즘(Aceclorism), 아세크로나, 아세페인(Aceffein), 아세메타신, 아스프린(아센테린(Acenterine)), 아세탈-SP(아세클로페낙-조합물, 이부프로펜, 아세틸-G, 아세틸살리실레이트 dl-라이신, 아세틸살리실산, 아시코트(Acicot), 아시핀(Acifine), 아식(Acik), 아클로센(Aclocen), 아클로플람(Acloflam)-P, 아클로모러(Aclomore), 아클론(Aclon), A-CQ, ACS15, 악타리트(actarit), 악템라(Actemra), 악텔레아 리오필리자도(Acthelea liofilizado), 악티파스트(Actifast), 악티맙(Actimab)-B, 악티큄(Actiquim), 악티린(Actirin), 악티스 플러스(Actis PLUS), 활성화 백혈구 세포 접착 분자 항체, 아쿨라(Acular) X, AD452, 아달리무맙, ADAMTS5 저해제, ADC1001, 아드코-디클로페낙, 아드코-인도메타신, 아드코-멜록시캄, 아드코-나프록센, 아드코-피록시캄, 아드코트(Adcort), 아드코-술린닥, 아데노신 트라이포스페이트 이나트륨, 아데노신A2a 수용체 효능제, 아디모드(Adimod), 아디노스(Adinos), 아디옥트(Adioct), 아디오돌(Adiodol), 아디포플러스(Adipoplus), 지방세포 유래 줄기 및/또는 재생성 세포, 아디젠(Adizen), 아드펩(Adpep), 아드바칸(Advacan), 아드바그라프(Advagraf), 아드벨(Advel), 아드위플람(Adwiflam), AEB071, 아엔탈(Aental), 아페낙(Afenac), 아펜 플러스(Affen Plus), 아피안센(Afiancen), 아피니토르(Afinitor), 아플라민(Aflamin), 아플라자코트(Aflazacort), 아플로겐(Aflogen), 아플록산(Afloxan), AFM15, AFM16, AFM17, AFM23, 아프레드-덱사(Atpred-Dexa), AFX200, AG011, 아가펜(Agafen), 아가니르센(aganirsen), AGI1096, 아지덱스(Agidex), AGSO1O, 아구돌(Agudol), A-하이드로코트, AIK1, AIN457, 에어탈(Airtal), AIT11O, AJM300, 아줄렘산, AK106, AL-24-2A1, AL4-1A1, 알라 코트(Ala Cort), 알란츠(Alanz), 알부민 면역글로불린, 알클로메타손 다이프로피오네이트, ALD518, 알데스류킨, 알도데마(Aldoderma), 알레파셉트 알렘투주맙, 알레퀄(Alequel™), 알레골론(Alergolon), 알레고손(Alergosone), 알레트락손(Aletraxon), 알페낙(Alfenac), 알가손(Algason), 알긴 벡 코트(Algin vek coat), 알지오플렉스(Algioflex), 알지렉스(Algirex), 알지빈 플러스(Algivin Plus), 알리카포센 나트륨, 알린(Alin), 알리니아(Alinia), 알리비오돌(Aliviodol), 알리비오신(Aliviosin), 알칼리 포스파타제, ALKS6931, 알란토인, 알부펜(Allbupen), 알몰(Allmol), 알로크리신(Allochrysine), 동종이계 내피 세포, 동종이계 중간엽 전구체 세포, 동종이계 중간엽 줄기 세포, 알미노프로펜, 알파 1 안티트립신, 알파 7 니코틴성 효능제, 알파 아밀라제, 알파 키모트립신, 알파 태아단백질, 알파 리놀렌산, 알파-1-안티트립신, 알파2베타1 인테그린 저해제, 알파코트(Alphacort), 알파펜(Alphafen), 알파-헥시딘, 알파-트립신, 알핀텐(Alphintern), 알피나메드(Alpinamed) 모빌리티 오메가 3, 알폭센(Alpoxen), AL-Rev1, 알테라제, ALX0061, ALX0761, ALXN1007, ALXN1102, AM3840, AM3876, AMAB, AMAP102, 아마손(Amason), 암벤(Ambene), 암베짐G(AmbezimG), 암시노나이드, AME133v, 아메신(Amecin), 아멜로텍스(Ameloteks), A-메타프레드, 아메비버(Amevive), AMG108, AMG139, AMG162, AMG181, AMG191, AMG220, AMG623, AMG674, AMG714, AMG719, AMG729, AMG827, 아미돌(Amidol), 아미팜프리딘 포스페이트, 디클로페낙(Emifenac®), 아미메타신(Amimethacin), 아미프릴로스 하이드로클로라이드, 아미프로펜(Amiprofen), 암모포스(Ammophos), 아모플람(Amoflam), AMP110, 암피키(Ampikyy), 암피온(Ampion), 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, AMX256, AN6415, ANA004, ANA506, 아나부(Anabu), 아나센(Anacen), 아나플람(Anaflam), 아나플렉스(Anaflex) ACI, 아나이다(Anaida), 아나킨라, 아날겐 아트리티스(Analgen Artritis), 아나판(Anapan), 아나프록스(Anaprox), 아나반(Anavan), 아낙스(Anax), 안코(Anco), 안드로그라피스, 아네올(Aneol), 아네직스(Anergix), 아네박스(Anervax).RA™(치료 펩티드 백신), 안플레네(Anflene), ANG797, 아닐릭신(Anilixin), 안메루신(Anmerushin), 아넥신 1 펩타이드, 아넥신 A5, 아노딘(Anodyne), 안사이드(Ansaid), 안스피린(Anspirin), 안타렌(Antarene), 항 BST2 항체, 항 C5a MAb, 항 ILT7 항체, 항 VLA1 항체, 항-알파11 항체, 항-CD4 802-2, 항-CD86 단일클론 항체, 항케모카인, 항-DC-SIGN, 항-HMGB-1 MAb, 항-IL-18 Mab, 항-IL-IR MAb, 항-IL-IR MAb, 항-IL23 브리스톨(BRISTOL), 소염 펩타이드, 항-인터류킨 I베타 항체, 항-LIGHT 항체, 항-LIGHT 항체, 항-MIF 항체, 항-MIF 항체, 항-miR181a, 항산화제 염증 조절제, 안티플라민(Antiphlamine), 항RAGE MAb, 항트롬빈 III, 항-TIRC-7 MAb, 아누솔(Anusol)-HC, 아니펜(Anyfen), API05, API089, API189, AP401, AP501, 아파존, APD334, 아펜탁(Apentac), APG103, 아피돈(Apidone), 아필리모드 메실레이트, 아피탁(Apitac), 아피톡신(Apitoxin), 아피젤(Apizel), APN 저해제, 아포-아자티오프린, 아포-덱사메타손, ApoE 모방체, ApoFasL, 아포-인도메타신, 아포-메페나믹, 아포-메토트렉세이트, 아포-나부메톤, 아포-나프로-NA, 아포-나프록센, 아포니딘, 아포-페닐부타존, 아포-피록시캄, 아포-술린, 아포-테녹시캄, 아포-티아프로페닉, 아프라낙스(Apranax), 아프레밀라스트, 아프리콕시브, 아프로펜(Aprofen), 아프로스(Aprose), 아프록센(Aproxen), APXOO1 항체, APX007 항체, APY0201, 아부보덱스(AqvoDex), AQX108, AQX1125, AQX131135, AQX140, AQX150, AQX200, AQX356, AQXMN1OO, AQXMN106, ARA290, 아라바(Arava), 아르칼리스트(Arcalyst), 아르콕시아(Arcoxia), 아레친(Arechin), 아르플루르(Arflur), ARG098, ARG301, 아르기닌 아에신, 아르기닌 데이미나제(페길화), ARGX109 항체, ARGX110, 아르헤우마(Arheuma), 아리스토코르트(Aristocort), 아리스토스판(Aristospan), Ark-AP, ARN4026, 아로펜(Arofen), 아로프(Aroff) EZ, 아롤레프(Arolef), 아로탈(Arotal), 아르피브루(Arpibru), 아르피뮴(Arpimune), 아르푸 슈앙진(Arpu Shuangxin), ARQ101, 아레스틴(Arrestin) SP, 아록스(Arrox), ARRY162, ARRY371797, ARRY614, ARRY872, ART621, 아르타민(Artamin), 아르트프리(Arthfree), 아르토 테크(Artho Tech), 아르트렉신(Arthrexin), 아르트리스프레이(Arthrispray), 아르트로텍(Arthrotec), 애테르나 상어 연골 추출물(aeterna shark cartilage extract)(Arthrovas™, Neoretna™, Psovascar™), 아티피트(Artifit), 아르티고(Artigo), 아르틴(Artin), 아르티노르(Artinor), 아르티시드(Artisid), 아르토플렉스(Artoflex), 아르트렌 히페르겔(Artren Hipergel), 아르트리돌(Artridol), 아르트릴라스(Artrilase), 아르트로캅틴(Artrocaptin), 안드로디에트(Anrodiet), 아르트로펜(Artrofen), 아르트로판(Artropan), 아르트로실(Artrosil), 아르트로실렌(Artrosilene), 아르트로틴(Artrotin), 아르트록스(Artrox), 아르티플람(Artyflam), 아르제라(Arzerra), AS604850, AS605858, 아사콜(Asacol), ASA-그린데크스, 아사지팜(Asazipam), 아세클로(Aseclo), ASF1096, ASF1096, ASK8007, ASKP1240, ASLAN003, 아스모(Asmo) ID, 아소넵(Asonep), ASP015K, ASP2408, ASP2409, 아스파긴(Aspagin), 아스페올(Aspeol), 아스피캄(Aspicam), 아스피리멕스(Aspirimex), 아스피린, AST120, 아스탁산틴, 아스트로코르트(AstroCort), 아스제스(Aszes), AT002 항체, AT007, AT008 항체, AT008 항체, AT010, AT1001, 아타시셉트, 아타스핀(Ataspin), 아테파덴(Atepadene), 아트감(Atgam), ATG-프레세니우스, 아트로펜(Athrofen), ATI003, 아티프리모드, ATL1222, ATN103, ATN192, ATR107, 아트리(Atri), 아트르민(Atrmin), 아트로삽(Atrosab) 항체, ATX3105, AU801, 아우라노핀, 아우로빈(Aurobin), 아우로판(Auropan), 아우로티오(Aurothio), 아우로티오프롤, 자가조직 지방세포 유래 재생성 세포, 아우토넥(Autonec), 아반디아(Avandia), AVE9897, AVE9940, 아벨록스(Avelox), 아벤트(Avent), AVI3378, 아블로퀸(Avloquin), AVP13546, AVP13748, AVP28225, AVX002, 악셀(Axcel) 디클로페낙, 악셀 파파인, 악센(Axen), AZ17, AZ175, 아자코르티드(Azacortid), AZA-DR, 아자프린(Azafrine), 아자뮨(Azamun), 아자닌(Azanin), 아잡(Azap), 아자핀(Azapin), 아자프렌(Azapren), 아자프린(Azaprin), 아자람(Azaram), 아자산(Azasan), 아자티오프린, AZD0275, AZD0902, AZD2315, AZD5672, AZD6703, AZD7140, AZD8309, AZD8566, AZD9056, 아제트(Azet), 아진트렐(Azintrel), 아지쓰로마이신, Az-od, 아조피트(Azofit), 아졸리드(Azolid), 아조란(Azoran), 아줄렌(Azulene), 아줄피딘(Azulfidine), 아줄핀(Azulfin), B1 길항제, 바클로네트(Baclonet), BAF312, BAFF 저해제, 바게스(Bages), 바일리(Baily) S.P., 발레스톤(Baleston), 발솔론(Balsolone), 바미네르셉트(baminercept) 알파, 바르독솔론 메틸, 바리시티닙, 바로타스(Barotase), 바세캄(Basecam), 바실릭시맙, 박스뮨(Baxmune), 박소(Baxo), BAY869766, BB2827, BCX34, BCX4208, 벡핀(Becfine), 베클라테(Beclate)-C, 베클라테-N, 베클로랍(Beclolab) Q, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베클로르힌(Beclorhin), 벡메트(Becmet)-CG, 베기타(Begita), 베그티(Begti), 벨라타셉트, 벨리무맙, 벨로살릭(Belosalic), 베메트손, 벤(Ben), 베네바트(Benevat), 베넥삼(Benexam), 벤플로긴(Benflogin), 베니산(Benisan), 벤리스타(Benlysta), 벤리스타, 베노릴레이트, 베노손(Benoson), 베녹사프로펜, 벤톨(Bentol), 벤지다민 하이드로클로라이드, 벤지민(Benzymin), 베오페낙(Beofenac), 베라펜(Berafen), 베리네르트(Berinert), 베를로펜(Berlofen), 베르타넬(Bertanel), 베스타민(Bestamine), 베스토펜(Bestofen), 베타 니십(Nicip), 베타코르트(Betacort), 베타코르텐(Betacorten) G, 베타포암(Betafoam), 베타-글루칸, 베탈라르(Betalar), 베타-M, 베타메드(Betamed), 베타메솔(Betamesol), 베타메타손, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 나트륨, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발러레이트, 베탄(Betane), 베타넥스(Betanex), 베타판텐(Betapanthen), 베타파르(Betapar), 베타프레드(Betapred), 베타손(Betason), 베타소네이트(Betasonate), 베타손(Betasone), 베타트린타(Betatrinta), 베타발(Betaval), 베타존(Betazon), 베타존(Betazone), 베테실(Betesil), 베트네코르트(Betnecort), 베트네솔(Betnesol), 베트노베이트(Betnovate), 벡스트라(Bextra), BFPC13, BFPC18, BFPC21, BFPT6864, BG12, BG9924, BI695500, BI695501, BIA12, 빅-조인트-D, BIIB023 항체, 비-크시캄(Bi-ksikam), 빙고(Bingo), 바이오비(BioBee), 바이오-카르틸리지(Bio-Cartilage), 바이오-씨-신키(Bio-C-Sinkki), 바이오덱손(Biodexone), 바이오페낙(Biofenac), 바이오레우캄(Bioreucam), 바이오손(Biosone), 바이오스포린(Biosporin), BIRB796, 비트노발(Bitnoval), 비트비오(Bitvio), 비비감(Bivigam), BKT140, BKTP46, BL2030, BL3030, BL4020, BL6040, BL7060, BLI1300, 블리시비모드(blisibimod), 블로키움(Blokium) B12, 블로키움 게식(Biokium Gesic), 블로키움, BMS066, BMS345541, BMS470539, BMS561392, BMS566419, BMS582949, BMS587101, BMS817399, BMS936557, BMS945429, BMS-A, BN006, BN007, BNP166, 보나코르트(Bonacort), 보나스(Bonas), 골수 간질성 세포 항원 2 항체, 본플렉스(Bonflex), 보니펜(Bonifen), 부미크(Boomiq), 보르비트(Borbit), 보송(Bosong), BR02001, BR3-FC, 브래드키닌 B1 수용체 길항제, 브레디닌(Bredinin), 브렉세캄(Brexecam), 브렉신(Brexin), 브렉소딘(Brexodin), 브리아키누맙(briakinumab), 브리마니(Brimani), 브리오바셉트, 브리스타플람(Bristaflam), 브리텐(Britten), 브로벤(Broben), 브로달루맙, 브로엔(Broen)-C, 브로멜라인스, 브로멜린(Bromelin), 브로낙스(Bronax), 브로파인(Bropain), 브로시랄(Brosiral), 브루아세(Bruace), 브루파돌(Brufadol), 브루펜(Brufen), 브루겔(Brugel), 브루킬(Brukil), 브루실(Brusil), BT061, BTI9, BTK 키나제 저해제, BTT1023 항체, BTT1507, 부실라민, 부실레이트(Bucillate), 부코 레이기스(Buco Reigis), 부콜로메, 부데노팔크(Budenofalk), 부데소나이드, 부덱스(Budex), 부펙트(Bufect), 부펜콘(Bufencon), 부광 케토프로펜(Bukwang Ketoprofen), 부니드(Bunide), 부노펜(Bunofen), 부실벡스(Busilvex), 부술판(busulfan), 부술펙스(Busulfex), 부술리포(Busulipo), 부타르트롤(Butartrol), 부타루트(Butarut) B12, 부타소나(Butasona), 부타졸리딘(Butazolidin), 부테손(Butesone), 부티디오나(Butidiona), BVX10, BXL628, BYM338, B-Zone, C1 에스터라제 저해제, C243, c4462, c5997, C5aQb, c7198, c9101, C9709, c9787, CAB101, 카데린 11 항체, 카에룰로마이신 A, CAL263, 칼코트(Calcort), 칼마텔(Calmatel), CAM3001, 카멜리드(Camelid) 항체, 캄록스(Camlox), 카몰라(Camola), 캄파쓰(Campath), 캄록스(Camrox), 캄테남(Camtenam), 카나키누맙, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 항원, 칸딘(Candin), 카나비디올, CAP1.1, CAP1.2, CAP2.1, CAP2.2, CAP3.1, CAP3.2, 카레람(Careram), 카리뮨(Carimune), 카리오덴트(Cariodent), 카르티픽스(Cartifix), 카르티조인트(CartiJoint), 카르틸라고(Cartilago), 카르티세이프(Cartisafe)-DN, 카르티신(Cartishine), 카르티비트(Cartivit), 카르트릴(Cartril)-S, 카루돌(Carudol), 카스파(Caspa)CIDe, 카스파CIDe, 카신(Casyn), CAT1004, CAT1902, CAT2200, 카타플람(Cataflam), 카텝신(Cathepsin) S 저해제, 카트렙(Catlep), CB0114, CB2 효능제, CC0478765, CC10004, CC10015, CC1088, CC11050, CC13097, CC15965, CC16057, CC220, CC292, CC401, CC5048, CC509, CC7085, CC930, CCR1 길항제, CCR6 저해제, CCR7 길항제, CCRL2 길항제, CCX025, CCX354, CCX634, CD 디클로페낙, CD102, CD103 항체, CD103 항체, CD137 항체, CD16 항체, CD18 항체, CD19 항체, CD1d 항체, CD20 항체, CD200Fc, CD209 항체, CD24, CD3 항체, CD30 항체, CD32A 항체, CD32B 항체, CD4 항체, CD40 리간드, CD44 항체, CD64 항체, CDC839, CDC998, CD1M4, CDIM9, CDK9-저해제, CDP146, CDP323, CDP484, CDP6038, CDP870, CDX1135, CDX301, CE224535, 세아넬(Ceanel), 세베덱스(Cebedex), 세부티드(Cebutid), 세클로낙(Ceclonac), 세엑스(Ceex), CEL2000, 셀라크트(Celact), 셀벡스(Celbexx), 셀콕스(Celcox), 셀레비옥스(Celebiox), 셀레브렉스(Celebrex), 셀레브린(Celebrin), 셀레콕스(Celecox), 셀레콕시브, 셀레돌(Celedol), 셀레스톤(Celestone), 셀레벡스(Celevex), 셀렉스(Celex), CELG4, 세포 접착 분자 길항제, 셀셉트(CellCept), 셀뮨(Cellmune), 셀로스티(Celosti), 셀록시브(Celoxib), 셀프로트(Celprot), 셀루덱스(Celudex), 세니크리비록 메실레이트, 센플라셀-1, CEP11004, CEP37247, CEP37248, 세피르(Cephyr), 세프로펜(Ceprofen), 세르티칸(Certican), 세르톨리주맙 페골, 세토페니드(Cetofenid), 세토프로페노(Cetoprofeno), 세틸피리디늄 클로라이드, CF101, CF402, CF502, CG57008, CGEN15001, CGEN15021, CGEN15051, CGEN15091, CGEN25017, CGEN25068, CGEN40, CGEN54, CGEN768, CGEN855, CGI1746, CGI560, CGI676, Cgtx-펩타이드, CHI504, CH4051, CH4446, 샤페로닌 10, 케모카인 C-C 모티프 리간드 2, 케모카인 C-C 모티프 리간드 2 항체, 케모카인 C-C 모티프 리간드 5 항체, 케모카인 C-C 모티프 수용체 2 항체, 케모카인 C-C 모티프 수용체 4 항체, 케모카인 C-X-C 모티프 리간드 10 항체, 케모카인 C-X-C 모티프 리간드 12 압타머, 케모탁시스(Chemotaxis) 저해제, 킬리메타신(Chillmetasin), 키티나세 3-유사 1, 클로코데민(Chlocodemin), 클로퀸(Chloquin), 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로퀸 포스페이트, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 황산콘드로이친, 콘드로스카르트(Chondroscart), CHR3620, CHR4432, CHR5154, 크리살린(Chrysalin), 쿠안신리안(Chuanxinlian), 키마프라(Chymapra), 키모타스(Chymotase), 키모트립신(chymotrypsin), 키트무트립(Chytmutrip), CI202, CI302, 시클로덤(Cicloderm)-C, 시클로프렌(Ciclopren), 식포랄(Cicporal), 실라민(Cilamin), 심지아(Cimzia), 신초펜, 신메타신, 신녹시캄, 시노덤(Cinoderm), 시놀론(Cinolone)-S, 신리제(Cinryze), 시프콜린(Cipcorlin), 시페마스타트, 시폴(Cipol)-N, 시프리다놀(Cipridanol), 시프젠(Cipzen), 시탁스(Citax) F, 시토간(Citogan), 시토켄(Citoken) T, 시바마이드(Civamide), CJ042794, CJ14877, c-Kit 단일클론 항체, 클라드리빈, 클라펜(Clafen), 클란자(Clanza), 클라베르살(Claversal), 클라자키주맙, 클레아로이드(Clearoid), 클레아스(Clease), 클레베겐(Clevegen), 클레비안(Clevian), 클리돌(Clidol), 클린닥(Clindac), 클리노릴(Clinoril), 클리프톨(Cliptol), 클로베네이트(Clobenate), 클로베쿼드(Clobequad), 클로베타솔 뷰티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로돌(Clodol), 클로파라빈, 클로펜(Clofen), 클로페날(Clofenal) LP, 클로라르(Clolar), 클로낙(Clonac), 클론감마(Clongamma), 클로닉신 라이신, 클로타소세(Clotasoce), 클로바코르트(Clovacort), 클로바나(Clovana), 클록신(Cloxin), CLTOO1, CLT008, C-MAF 저해제, CMPX1023, 크낙(Cnac), CNDO201, CNI1493, CNTO136, CNTO148, CNTO1959, 코베펜(Cobefen), 코벤코덤(CoBenCoDerm), 코빅스(Cobix), 코페낙(Cofenac), 코페낙, COG241, COL179, 코히친, 콜키쿰 디스페르트(Colchicum Dispert), 콜키막스(Colchimax), 콜시브라(Colcibra), 콜레더스(Coledes) A, 콜레솔(Colesol), 콜리폼(Colifoam), 콜리레스트(Colirest), 콜라겐, V형, 컴코르트(Comcort), 보체 성분 (3b/4b) 수용체 1, 보체 성분 C1s 저해제, 보체 성분 C3, 보체 인자 5a 수용체 항체, 보체 인자 5a 수용체 항체, 보체 인자 D 항체, 콘드로설프(Condrosulf), 콘드로텍(Condrotec), 콘드로친, 코네스타 알파, 연결 조직 성장 인자 항체, 쿨판(Coolpan), 코팍손(Copaxone), 코피론(Copiron), 코르데플라(Cordefla), 코르히드론(Corhydron), 코르트(Cort) S, 코르탄(Cortan), 코르테이트(Cortate), 코르트-돔(Cort-Dome), 코르테세틴(Cortecetine), 코르테프(Cortef), 코르테로이드(Corteroid), 코르티캅(Corticap), 코르티카스(Corticas), 코르틱(Cortic)-DS, 코르티코트로핀, 코르티덤(Cortiderm), 코르티덱스(Cortidex), 코르티플람(Cortiflam), 코르티네트(Cortinet) M, 코르티닐(Cortinil), 코르티피렌(Cortipyren) B, 코르티란(Cortiran), 코르티스(Cortis), 코르티솔루(Cortisolu), 코티손 아세테이트, 코르티발(Cortival), 코르톤(Cortone) 아세테이트, 코르토핀(Cortopin), 코르토랄(Cortoral), 코르트릴(Cortril), 코르티피렌(Cortypiren), 코사민(Cosamine), 코손(Cosone), 코신트로핀, COT 키나제 저해제, 코틸람(Cotilam), 코트리손(Cotrisone), 코트손(Cotson), 코복스(Covox), 콕스(Cox) B, COX-2/5-LO 저해제, 콕세톤(Coxeton), 콕스플람(Coxflam), 콕시캄(Coxicam), 콕시토르(Coxitor), 콕스트랄(Coxtral), 콕시파르(Coxypar), CP195543, CP412245, CP424174, CP461, CP629933, CP690550, CP751871, CPS12364, 씨-퀸(C-quin), CR039, CR074, CR106, CRA102, CRAC 채널 저해제, CRACM 이온 채널 저해제, 크라티손(Cratisone), CRB15, CRC4273, CRC4342, C-반응성 단백질 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, 크레아박스(CreaVax)-RA, CRH 조절제, 시르트산(critic-aid), 크로캄(Crocam), 크론스박스(Crohnsvax), 크로모글리신산(Cromoglycic acid), 크로몰린 나트륨, 크로노코르테로이드(Cronocorteroid), 크로노디카손(Cronodicasone), CRTX803, CRx119, CRx139, CRx150, CS502, CS670, CS706, CSFIR 키나제 저해제, CSL324, CSL718, CSL742, CT112, CT1501R, CT200, CT2008, CT2009, CT3, CT335, CT340, CT5357, CT637, CTP05, CTP10, CT-P13, CTP17, 쿠프레닐(Cuprenil), 쿠프리민(Cuprimine), 쿠프린도(Cuprindo), 쿠프리펜(Cupripen), 쿠라퀸(Curaquin), 쿠트펜(Cutfen), CWF0808, CWP271, CX1020, CX1030, CX1040, CX5011, Cx611, Cx621, Cx911, CXC 케모카인 수용체 4 항체, CXCL13 항체, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, 시아투스(Cyathus) 1104 B, 사이클로-2, 사이클로코르트(Cyclocort), 사이클로옥시게나제-2 저해제, 사이클로포스파마이드, 사이클로린(Cyclorine), 사이클로스포린(Cyclosporin) A 프로드럭, 사이클로스포린 유사체 A, 사이클로스포린, 시레비아(Cyrevia), 시린(Cyrin) CLARIS, CYT007TNFQb, CYT013ILlbQb, CYT015IL17Qb, CYT020TNFQb, CYT107, CYT387, CYT99007, 사이토카인 저해제, 사이토판(Cytopan), 사이토레그(Cytoreg), CZC24832, D1927, D9421C, 다클리주맙, 다나졸, 다닐라스(Danilase), 단테스(Dantes), 단젠(Danzen), 답손(dapsone), 다스(Dase)-D, 데이프로(Daypro), 데이프로 알타, 데이런(Dayrun), 다젠(Dazen), DB295, DBTP2, 디-코르트(D-Cort), DD1, DD3, DE096, DE098, 데비오(Debio)0406, 데비오0512, 데비오0615, 데비오0618, 데비오1036, 데카덤(Decaderm), 데카드랄(Decadrale), 데카드론(Decadron), 데카드로날(Decadronal), 데칼론(Decalon), 데칸(Decan), 데카손(Decason), 덱단(Decdan), 데실론(Decilone), 데클로펜(Declophen), 데코펜(Decopen), 데코렉스(Decorex), 데코르텐(Decorten), 데더마(Dedema), 데드론(Dedron), 데엑사(Deexa), 데프코르트(Defcort), 데-플람(De-flam), 데플라마트(Deflamat), 데플란(Deflan), 데플라닐(Deflanil), 데플라렌(Deflaren), 데플라즈(Deflaz), 데플라자코르트, 데프낙(Defnac), 데프날론(Defnalone), 데프닐(Defnil), 데포살릭(Defosalic), 데프수레(Defsure), 데프자(Defza), 데하이드로코르티손(Dehydrocortison), 데코르트(Dekort), 델라길(Delagil), 델카세르팁(delcasertib), 델미타이드, 델피코르트(Delphicort), 델타코르솔론, 프레드니솔론(델타코르트릴(Deltacortril)), 델타플루오렌(Deltafluorene), 델타솔론(Deltasolone), 델타손(Deltasone), 델타스탑(Deltastab), 델토닌(Deltonin), 데마린(Demarin), 데미손(Demisone), 데네볼라(Denebola), 데니류킨 다프티톡스, 데노수맙, 덴조(Denzo), 데포코르틴(Depocortin), 데포-메드롤(Depo-medrol), 데포메토트렉세이트(Depomethotrexate), 데포프레드(Depopred), 데포세트(Deposet), 데피린(Depyrin), 데리나스(Derinase), 데르몰(Dermol), 데르몰라(Dermolar), 데르모네이트(Dermonate), 데르모손(Dermosone), 데르손(Dersone), 데스케토(Desketo), 데소나이드, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 데스원(Deswon), 덱사(Dexa), 덱사벤(Dexabene), 덱사십(Dexacip), 덱사코르트(Dexacort), 덱사코르티손(Dexacortisone), 덱사코티실(Dexacotisil), 덱사딕(Dexadic), 덱사드린(Dexadrin), 덱사드론(Dexadron), 덱사파르(Dexafar), 덱사힐(Dexahil), 덱살랍(Dexalab), 덱살라프(Dexalaf), 덱살레트(Dexalet), 덱살겐(Dexalgen), 덱살리온(Dexallion), 덱살로칼(Dexalocal), 덱살로르스(Dexalorse), 덱사-엠(Dexa-M), 덱사메코르틴(Dexamecortin), 덱사메드(Dexamed), 덱사메디스(Dexamedis), 덱사메랄(Dexameral), 덱사메타(Dexameta), 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 포스페이트, 덱사메타손 나트륨 메타설포벤조에이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사민(Dexamine), 덱사판텐(Dexapanthen), 덱사-에스(Dexa-S), 덱사손(Dexason), 덱사탑(Dexatab), 덱사토픽(Dexatopic), 덱사발(Dexaval), 덱사벤(Dexaven), 덱사졸리딘(Dexazolidin), 덱사조나(Dexazona), 덱사존(Dexazone), 덱스코르(Dexcor), 덱시부(Dexibu), 덱스이부프로펜, 덱시코(Dexico), 덱시펜(Dexifen), 덱시뮨(Deximune), 덱스케토프로펜, 덱스케토프로펜 트로메타몰, 덱스마크(Dexmark), 덱소메트(Dexomet), 덱손(Dexon) I, 덱소날린(Dexonalin), 덱소넥스(Dexonex), 덱소니(Dexony), 덱소프티펜(Dexoptifen), 덱스핀(Dexpin), 덱스탄-플러스(Dextan-Plus), 덱스트란 설페이트, 데자코르(Dezacor), Dfz, 디아세레인, 디아넥신(Diannexin), 디아스톤(Diastone), 디카롤(Dicarol), 디카손(Dicasone), 디크놀(Dicknol), 디클로(Diclo), 디클로본(Diclobon), 디클로본스(Diclobonse), 디클로본족스(Diclobonzox), 디클로파스트(Diclofast), 디클로펜(Diclofen), 디클로페낙, 디클로페낙 베타-다이메틸아미노에탄올, 디클로페낙 데아놀, 디클로페낙 다이에틸아민, 디클로페낙 에폴라민, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 레시네이트, 디클로페낙 나트륨, 디클로겐 아지오(Diclogen AGIO), 디클로겐 플러스, 디클로킴(Diclokim), 디클로메드(Diclomed), 디클로(Diclo)-NA, 디클로낙(Diclonac), 디클로라민(Dicloramin), 딕클로란(Dicloran), 디클로레움(Dicloreum), 디클로리즘(Diclorism), 디클로텍(Diclotec), 디클로비트(Diclovit), 디클로왈(Diclowal), 디클로젬(Diclozem), 디코(Dico) P, 디코펜(Dicofen), 디콜리브(Dicoliv), 디코르손(Dicorsone), 디크론(Dicron), 딕세르(Dicser), 디페나(Difena), 디푸탑(Diffutab), 디플루니살, 딜마프리모드, 딜로라(Dilora), 다이메틸 설폰, 디낙(Dinac), D-인도메타신, 디옥사플렉스 프로텍트(Dioxaflex Protect), 디파게식(Dipagesic), 디페노펜(Dipenopen), 디펙신(Dipexin), 디프로(Dipro) AS, 디프로베타(Diprobeta), 디프로베타손(Diprobetasone), 디프로클레나트(Diproklenat), 디프로메트(Dipromet), 디프로노바(Dipronova), 디프로손(Diprosone), 디프로베이트(Diprovate), 디프록센(Diproxen), 디산닌(Disannin), 디세르(Diser), 디소파인(Disopain), 디스파인(Dispain), 디스페르캄(Dispercam), 디스타민(Distamine), 디족스(Dizox), DLT303, DLT404, DM199, DM99, DM19523, dnaJP1, DNX02070, DNX04042, DNX2000, DNX4000, 도코사놀(docosanol), 도츠(Docz)-6, 돌라마이드(Dolamide), 돌라렌(Dolaren), 돌치스(Dolchis), 돌렉스(Dolex), 돌플람(Dolflam), 돌프레(Dolfre), 돌지트(Dolgit), 돌막스(Dolmax), 돌미나(Dolmina), 돌로 케타존(Dolo Ketazon), 돌로베스트(Dolobest), 돌로비드(Dolobid), 돌록(Doloc), 돌로캄(Dolocam), 돌로카르티겐(Dolocartigen), 돌로피트(Dolofit), 돌로킨드(Dolokind), 돌로메드(Dolomed), 돌로낙(Dolonac), 돌로넥스(Dolonex), 돌로트렌(Dolotren), 돌로젠(Dolozen), 돌퀸(Dolquine), Dom0100, Dom0400, Dom0800, 도메트(Domet), 도메톤(Dometon), 도미나돌(Dominadol), 돈기파프(Dongipap), 도니카(Donica), 돈티사닌(Dontisanin), 도라마피모드, 도릭시나 렐락스(Dorixina Relax), 도르멜록스(Dormelox), 도르진 플러스(Dorzine Plus), 독사타르(Doxatar), 독스트란(Doxtran), DP NEC, DP4577, DP50, DP6221, D-페나민(Penamine), DPIV/APN 저해제, DR1 저해제, DR4 저해제, DRA161, DRA162, 드레넥스(Drenex), DRF4848, DRL15725, 드로사딘(Drossadin), DSP, 듀엑시스(Duexis), 듀오-데카드론(Duo-Decadron), 듀오플렉스(Duoflex), 듀오나스(Duonase), DVI079, DVI179, DWJ425, DWP422, 디몰(Dymol), DYN15, 디나파르(Dynapar), 디스멘(Dysmen), E5090, E6070, 이지 데이즈(Easy Dayz), 에베트렉자트(Ebetrexat), EBI007, EC0286, EC0565, EC0746, 에칵스(Ecax), 에치나세아 푸르푸레아(echinacea purpurea) 추출물, 이씨-나프로신(EC-Naprosyn), 에코낙(Econac), 에코스프린(Ecosprin) 300, 에코스프린 300, 에크리독산(Ecridoxan), 에쿨리주맙, 에데캄(Edecam), 에팔리주맙, 에포코르테솔(Efcortesol), 에피겔(Effigel), 에플라겐(Eflagen), 에프리돌(Efridol), EGFR 항체, EGS21, eIFSA1 siRNA, 에카르진(Ekarzin), 엘라핀, 엘도플람(Eldoflam), 엘리델(Elidel), 엘리플람(Eliflam), 엘리손(Elisone), 엘메스(Elmes), 엘메타신(Elmetacin), ELND001, ELND004, 엘로칼시톨, 엘로콤(Elocom), 엘시부콜(elsibucol), 에만젠(Emanzen), 엠코르트(Emcort), 에미펜(Emifen), 에미페낙(Emifenac), 에모르파존, 엠피나스(Empynase), 엠리카산, 엠토르(Emtor), 에나블(Enable), 엔브렐(Enbrel), 엔세이드(Enceid), 엔코르스타트(EncorStat), 엔코르톨론(Encortolon), 엔코르톤(Encorton), 엔다스(Endase), 엔도게식(Endogesic), 엔독산(Endoxan), 엔코르텐(Enkorten), 엔세라(Ensera), 엔토코르트(Entocort), 엔질란(Enzylan), 에파노바(Epanova), 에파랑(Eparang), 에파텍(Epatec), 에피코틸(Epicotil), 상피 성장 인자 수용체 2 항체, 상피 성장 인자 수용체 항체, 에피딕손(Epidixone), 에피드론(Epidron), 에피클린(Epiklin), EPPA1, 에프라투주맙, 에퀴오(EquiO), 에락(Erac), 에라존(Erazon), ERB041, ERB196, 에드론(Erdon), 에리덱스(EryDex), 에스체리치아 콜라이 내독소 B 아단위, 에스신(Escin) 이-셀렉틴(E-Selectin) 길항제, 에스페낙(Esfenac), ESN603, 에소나리모드, 에스프로펜(Esprofen), 에스테트롤, 에스토페인(Estopein), 에스트로겐 수용체 베타 효능제, 에타네르셉트, 에타라시주맙, ETC001, 에탄올 프로폴리스 추출물, ETI511, 에티프레드놀 다이클로아세테이트, 에토딘(Etodin), 에토딘(Etodine), 에토돌(Etodol), 에토돌락, 에토디(Etody), 에토페나메이트, 에톨 포르트(Etol Fort), 에톨락(Etolac), 에토핀(Etopin), 에토리콕시브, 에토릭스(Etorix), 에토세이프(Etosafe), 에토바(Etova), 에토족스(Etozox), 에투라(Etura), 에우콥(Eucob), 에우판스(Eufans), 진핵생물 번역 개시 인자 5A 올리고뉴클레오타이드, 에우낙(Eunac), 유로콕스(Eurocox), 유로게식(Eurogesic), 에버롤리무스, 에비노폰(Evinopon), EVT401, 엑사플람(Exaflam), EXEL9953, 엑시코르트(Exicort), 엑스펜(Expen), 엑스트라 페베르레트(Extra Feverlet), 엑스트라판(Extrapan), 엑스트라우마(Extrauma), 엑수다스(Exudase), F16, F991, 팔캄(Falcam), 팔콜(Falcol), 팔지(Falzy), 파르보빌(Farbovil), 파르코메타신(Farcomethacin), 파르네레이트(Farnerate), 파르네존(Farnezone), 파르네존, 파로트린(Farotrin), fas 항체, 파스트플람(Fastflam), 파스트랙(FasTRACK), 파스툼(Fastum), 파울드메트로(Fauldmetro), Fc감마RIA 항체, FE301, 페브로펜(Febrofen), 페브로피드(Febrofid), 펠비낙(felbinac), 펠덴(Feldene), 펠덱스(Feldex), 펠로란(Feloran), 펠시캄(Felxicam), 페낙(Fenac), 페나콥(Fenacop), 페나돌(Fenadol), 페나플란(Fenaflan), 페나믹(Fenamic), 페나렌(Fenaren), 페나톤(Fenaton), 펜비드(Fenbid), 펜부펜, 펭쉬 구통(Fengshi Gutong), 페니코르트(Fenicort), 페노핀(Fenopine), 페노프로펜 칼슘, 페노프론(Fenopron), 펜리스(Fenris), 펜숩(Fensupp), 펜시캄(Fenxicam), 페프라디놀(fepradinol), 페로비스크(Ferovisc), 페베르레트(Feverlet), 페자키누맙, FG3019, FHT401, FHTCT4, FID114657, 피기투무맙, 필렉시(Filexi), 필그라스팀(filgrastim), 필라스(Fillase), 피날(Final), 핀독신(Findoxin), 핀고리모드 하이드로클로라이드, 피라테그라스트, 피르답스(Firdapse), 피시오다르(Fisiodar), 피바사(Fivasa), FK778, 플라콕스토(Flacoxto), 플라달긴(Fladalgin), 플라곤(Flagon), 플라마르(Flamar), 플람시드(Flamcid), 플람포르트(Flamfort), 플라마이드(Flamide), 플라미나스(Flaminase), 플라미렉스 게식(Flamirex Gesic), 플라니드(Flanid), 플란젠(Flanzen), 플라렌(Flaren), 플라렌, 플래시 액트(Flash Act), 플라보노이드 소염 분자, 플레보감마(Flebogamma) DIF, 플레낙(Flenac), 플렉스(Flex), 플렉사펜(Flexafen) 400, 플렉시(Flexi), 플렉시돌(Flexidol), 플렉시움(Flexium), 플렉손(Flexon), 플렉소노(Flexono), 플로겐(Flogene), 플로기아트린(Flogiatrin) B12, 플로고민(Flogomin), 플로고랄(Flogoral), 플로고산(Flogosan), 플로고테르(Flogoter), 플로-프레드(Flo-Pred), 플로스테론(Flosteron), 플로트립 포르테(Flotrip Forte), Flt3 저해제, 플루아스테론, 플루캄(Flucam), 플루시나르(Flucinar), 플루드로코티손 아세테이트, 플루페나메이트 알루미늄, 플루메타손, 플루미돈(Flumidon), 플루닉신(flunixin), 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르톨론, 플루오니드(Fluonid), 플루오로메톨론, 플루르(Flur), 플루르비프로펜, 플루리벡(Fluribec), 플루로메톨론(Flurometholone), 플루탈(Flutal), 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티존(Flutizone), 플루존(Fluzone), FM101 항체, fms 관련 티로신 키나제 1 항체, 폴리트락스(Folitrax), 폰톨리주맙, 폼산, 포르테코르틴(Fortecortin), 포스페그(Fospeg), 포스타마티닙 이나트륨, FP1069, FP13XX, FPA008, FPA031, FPT025, FR104, FR167653, 프라메빈(Framebin), 프라임(Prime), 프로벤(Froben), 프롤릭스(Frolix), 프론트(FROUNT) 저해제, 푸비펜(Fubifen) PAP, 푸콜(Fucole) 이부프로펜, 풀라모톨(Fulamotol), 풀펜(Fulpen), 푼지핀(Fungifin), 푸로탈긴(Furotalgin), 푸시데이트 나트륨, FX002, FX141L, FX201, FX300, FX87L, 갈렉틴(Galectin) 조절제, 갈륨 말토레이트, 가미뮨 (Gamimune) N, 감마가드(Gammagard), 감마-I.V., 감마퀸(GammaQuin), 감마-베닌(Venin), 가무넥스(Gamunex), 가르젠(Garzen), 가스피린(Gaspirin), 가텍스(Gattex), GBR500, GBR500 항체, GBT009, G-CSF, GED0301, GED0414, 게페넥(Gefenec), 겔로펜(Gelofen), 게네프릴(Genepril), 겐그라프(Gengraf), 게니뮨(Genimune), 게니퀸(Geniquin), 게노트로핀(Genotropin), 겐즈(Genz)29155, 게르빈(Gerbin), 게르빈, 게보키주맙, GF01564600, 길레니아(Gilenia), 길레니아(Gilenya), 기비노스타트(givinostat), GL0050, GL2045, 글라티라메 아세테이트, 글로불린(Globulin), 글로르토 포르테(Glortho Forte), 글로발록스(Glovalox), 글로베닌(Glovenin)-L GLPG0259, GLPG0555, GLPG0634, GLPG0778, GLPG0974, 글루코(Gluco), 글루코세린(Glucocerin), 글루코사민, 글루코사민 하이드로클로라이드, 글루코사민 설페이트, 글루코틴(Glucotin), 글루덱스(Gludex), 글루틸라지(Glutilage), GLY079, GLY145, 글리카닉(Glycanic), 글리세포르트 업(Glycefort up), 글리게식(Glygesic), 글리소펩(Glysopep), GMCSF 항체, GMI1010, GMI1011, GMI1043, GMR321, GN4001, 고안나 살브(Goanna Salve), 고플렉스(Goflex), 금 나트륨 티오말레에이트, 골리무맙, GP2013, GPCR 조절제, GPR15 길항제, GPR183 길항제, GPR32 길항제, GPR83 길항제, G-단백질 결합 수용체 길항제, 그라셉토르(Graceptor), 그라프탁(Graftac), 과립구 집락 자극 인자 항체, 과립구 거대세포 집락 자극 인자 항체, 그락스(Gravx), GRC4039, 그렐리스(Grelyse), GS101, GS9973, GSC100, GSK1605786, GSK1827771, GSK2136525, GSK2941266, GSK315234, GSK681323, GT146, GT442, 그루식시아오통(Gucixiaotong), 구피세라(Gufisera), 구피손(Gupisone), 구스페리무스 하이드로클로라이드, GW274150, GW3333, GW406381, GW856553, GWB78, GXP04, 기네스트렐(Gynestrel), 할로아트(Haloart), 할로프레돈 아세테이트, 할록신(Haloxin), 하나올(HANALL), 하날 솔루다코르틴(Hanall Soludacortin), 하비스코(Havisco), 하원 부실라민(Hawon Bucillamin), HB802, HC31496, HCQ 200, HD104, HD203, HD205, HDAC 저해제, HE2500, HE3177, HE3413, 헤코리아(Hecoria), 헥토미타신(Hectomitacin), 헤파솔론(Hefasolon), 헬렌(Helen), 헬레닐(Helenil), 헤마막스(HemaMax), 헤마톰(Hematom), 조혈 줄기 세포, 헤마트롤(Hematrol), 헴네르(Hemner), 헴릴(Hemril), 헤파리노이드, 헵탁스(Heptax), HER2 항체, 헤르포닐(Herponil), hESC 유래 수지상 세포, hESC 유래 조혈 줄기 세포, 헤스페르코르빈(Hespercorbin), 헥사코르톤(Hexacorton), 헥사드롤(Hexadrol), 헥소덤(Hexoderm), 헥소덤 살릭(Hexoderm Salic), HF0220, HF1020, HFT-401, hG-CSFR ED Fc, 히베르나(Hiberna), 고 이동 그룹 박스 1 항체, 힐론네드(Hiloneed), 히노캄(Hinocam), 히루딘, 히루도이드(Hirudoid), 히손(Hison), 히스타민 H4 수용체 길항제, 히테네르셉트(Hitenercept), 히젠트라(Hizentra), HL036, HL161, HMPL001, HMPL004, HMPL004, HMPL011, HMPL342, HMPL692, 꿀벌 독, 홍퀴앙(Hongqiang), 호테민(Hotemin), HPH116, HTI101, HuCAL 항체, 인간 지방세포 중간엽 줄기 세포, 항-MHC 클래스 II 단일클론 항체, 인간 면역글로불린, 인간 태반 조직 가수분해물, 휴맥스(HuMax)CD4, 휴맥스-TAC, 휴메톤(Humetone), 휴미카드(Humicade), 휴미라(Humira), 휴온스(Huons) 베타메타손 나트륨 포스페이트, 휴온스 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 휴온스 피록시칸, 휴온스 탈니플루메이트, 휴로펜(Hurofen), 휴루마(Huruma), 휴밥(Huvap), HuZAF, HX02, 히알로겔(Hyalogel), 히알우로네이트 나트륨, 히알우론산, 히알우로니다제, 히아론(Hyaron), 하이코신(Hycocin), 하이코르트(Hycort), 하이-코티손(Hy-Cortisone), 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세테이트, 하이드로코티손 뷰티레이트, 하이드로코티손 헤미숙시네이트, 하이드로코티손 나트륨 포스페이트, 하이드로코티손 나트륨 숙시네이트, 하이드로코르티스탑(Hydrocortistab), 하이드로코르톤(Hydrocortone), 하이드롤린(Hydrolin), 하이드로퀸(Hydroquine), 하이드로-Rx(Hydro-Rx), 하이드로손 HIKMA, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 힐라스 데구사(Hylase Dessau), 하이멕스(HyMEX), 하이펜(Hypen), HyQ, 하이소네이트(Hysonate), HZN602, I.M.75, IAP 저해제, 이발긴(Ibalgin), 이발긴, 이벡스(Ibex), 이브루티닙, IBsolvMIR, 이부(Ibu), 이부콘(Ibucon), 이부돌로르(Ibudolor), 이부펜(Ibufen), 이부플람(Ibuflam), 이부플렉스(Ibuflex), 이부게식(Ibugesic), 이부-헤파(Ibu-Hepa), 이부킴(Ibukim), 이부말(Ibumal), 이부날(Ibunal), 이부펜탈(Ibupental), 이부프릴(Ibupril), 이부프로프(ibuprof), 이부프로펜, 이부센트(Ibuscent), 이부소프트(Ibusoft), 이부수키 펜정(Ibusuki Penjeong), 이부수스펜(Ibususpen), 이부타르드(Ibutard), 이부톱(Ibutop), 이부톱, 이부트렉스(Ibutrex), IC487892, 이키탐몰, ICRAC 차단제, IDEC131, IDECCE9.1, Ides, 이디신(Idicin), 이디존(Idizone), IDN6556, 이도메틴(Idomethine), IDR1, Idyl SR, 이펜(lfen), 이구라티모드, IK6002, IKK-베타 저해제, IL17 길항제, IL-17 저해제, IL-17RC, IL18, IL1Hy1, IL1R1, IL-23 아드넥틴(Adnectin), IL23 저해제, IL23 수용체 길항제, IL-31 mAb, IL-6 저해제, IL6Qb, 일라콕스(Ilacox), 일라리스(Ilaris), 일로데카킨, ILV094, ILV095, 이막세틸(Imaxetil), IMD0560, IMD2560, 이메셀 플러스(Imesel Plus), 이미노랄(Iminoral), 임모딘(Immodin), IMMU103, IMMU106, 임뮤셉트(Immucept), 임뮤핀(Immufine), 임뮤넥스 시럽(Immunex Syrup), 면역글로불린, 면역글로불린 G, 임뮤노프린(Immunoprin), 임뮤노렐(ImmunoRel), 임뮤린(Immurin), IMO8400, IMP731 항체, 임플란타(Implanta), 이뮤노셀(Imunocell), 이뮤란(Imuran), 이뮤렉(Imurek), 이뮤세이프(Imusafe), 이뮤스포린(Imusporin), 이뮤트렉스(Imutrex), IN0701, 이날(Inal), 1NCB039110, INCB18424, INCB28050, INCB3284, INCB3344, 인덱손(Indexon), 인딕(Indic), 인도(Indo), 인도-A, 인도비드(Indobid), 인도-브로스(Indo-Bros), 인도카프(Indocaf), 인도카르실(Indocarsil), 인도시드(Indocid), 인도신(Indocin), 인도메호트파스(Indomehotpas), 인도멘(Indomen), 인도메트(Indomet), 인도메타신(Indometacin), 인도메타신, 인도메타손(Indomethasone), 인도메틴(Indometin), 인도민(Indomin), 인도팔(Indopal), 인도론(Indoron), 인도트록신(Indotroxin), INDUS830, INDUS83030, 인플라다스(Infladase), 인플라막(Inflamac), 인플라마솜(Inflammasome) 저해제, 인플라비스(inflavis), 인플락센(Inflaxen), 인플렉트라(Inflectra), 인플릭시맙, 인갈립트(Ingalipt), 이니콕스(Inicox) dp, 인메신(Inmecin), 인뮤노아르트로(Inmunoartro), 인나미트(Innamit), 인노(Inno)D06006, INO7997, 이노신(Inocin), 이노텐(Inoten), 이노반(Inovan), 인프라(Inpra), 인사이드 팝(Inside Pap), 인시데르(Insider)-P, 인스타실(Instacyl), 인스트라쿨(Instracool), 인타페낙(Intafenac), 인타플람(Intaflam), 인테반(Inteban), 인테반 스판슐(Inteban Spansule), 인테그린, 알파 1 항체, 인테그린, 알파 2 항체, 인테누르스(lntenurse), 인터페론 알파, 인터페론 베타-1a, 인터페론 감마, 인터페론 감마 항체, 인터킹(Interking), 인터류킨 1 Hy1, 인터류킨 1 항체, 인터류킨 1 수용체 항체, 인터류킨 1, 베타 항체, 인터류킨 10, 인터류킨 10 항체, 인터류킨 12, 인터류킨 12 항체, 인터류킨 13 항체, 인터류킨 15 항체, 인터류킨 17 항체, 인터류킨 17 수용체 C, 인터류킨 18, 인터류킨 18 결합 단백질, 인터류킨 18 항체, 인터류킨 2 수용체, 알파 항체, 인터류킨 20 항체, 인터류킨 21 mAb, 인터류킨 23 압타머, 인터류킨 31 항체, 인터류킨 34, 인터류킨 6 저해제, 인터류킨 6 항체, 인터류킨 6 수용체 항체, 인터류킨 7, 인터류킨 7 수용체 항체, 인터류킨 8, 인터류킨 8 항체, 인터류킨-18 항체, 인티드롤(Intidrol), 인트라덱스(Intradex), 인트라감(Intragam) P, 인트라게식(Intragesic), 인트라글로빈(Intraglobin) F, 인트라텍트(Intratect), 인젤(Inzel), 이오맙(Iomab) B, IOR-T3, TP751, TPH2201, IPH2301, IPH24, IPH33, IP1145, 이포코르트(Ipocort), IPP201007, 아이-프로펜(I-Profen), 이프록스(Iprox), 입손(Ipson), 이푸톤(Iputon), IRAK4 저해제, 이레모드(Iremod), 이르톤피손(Irtonpyson), IRX3, IRX5183, ISA247, ISIS104838, ISIS2302, ISISCRPRx, 이스마프론(Ismafron), IsoQC 저해제, 이속스(Isox), ITF2357, 이베감(Iveegam) EN, 이베프레드(Ivepred), IVIG-SN, IW001, 이질록스(Izilox), J607Y, J775Y, JAK 저해제, JAK3 저해제, JAK3 키나제 저해제, JI3292, JI4135, 지난 리다(Jinan Lida), JNJ10329670, JNJ18003414, JNJ26528398, JNJ27390467, JNJ28838017, JNJ31001958, JNJ38518168, JNJ39758979, JNJ40346527, JNJ7777120, JNT-플러스, 조플람(Joflam), 조인트 글루코사민(Joint Glucosamin), 조인텍(Jointec), 조인트스템(Jointstem), 조인업(Joinup), JPE1375, JSM10292, JSM7717, JSM8757, JTE051, JTE052, JTE522, JTE607, 주스고(Jusgo), K412, K832, 카플람(Kaflam), KAHR101, KAHR102, KAI9803, 칼리민(Kalymin), 캄 프레드솔(Kam Predsol), 카메톤(Kameton), KANAb071, 카파프록트(Kappaproct), KAR2581, KAR3000, KAR3166, KAR4000, KAR4139, KAR4141, KB002, KB003, KD7332, KE298, 켈릭시맙, 케마나트(Kemanat), 켐록스(Kemrox), 케나코르트(Kenacort), 케나로그(Kenalog), 케낙시르(Kenaxir), 켄케추 베노글로불린(Kenketsu Venoglobulin)-IH, 케플라트(Keplat), 케탈기판(Ketalgipan), 케토 파인(Keto Pine), 케토(Keto), 케토보스(Ketobos), 케토판(Ketofan), 케토펜(Ketofen), 케톨간(Ketolgan), 케토날(Ketonal), 케토플러스 카타 플라스마(Ketoplus Kata Plasma), 케토프로펜, 케토레스(Ketores), 케토린(Ketorin), 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 케토셀렉트(Ketoselect), 케토톱(Ketotop), 케토바일(Ketovail), 케트리신(Ketricin), 케트록(Ketroc), 케툼(Ketum), 케위(Keyi), 케이벤(Keyven), KF24345, 케이-페낙(K-Fenac), 케이-페낙, 케이-게식(K-Gesic), 키파덴(Kifadene), 킬코르트(Kilcort), 킬드롤(Kildrol), KIM127, 키모탑(Kimotab), 키나제 저해제 4SC, 키나제 N, 킨코르트(Kincort), 킨도라스(Kindorase), 키네레트(Kineret), 키네토(Kineto), 키타돌(Kitadol), 키텍스(Kitex), 키톨락(Kitolac), KLKI 저해제, 클로펜(Klofen)-L, 클로타렌(Klotaren), KLS-40or, KLS-40ra, KM277, 크나본(Knavon), 코돌로 에라바스(Kodolo orabase), 코하쿠사닌(Kohakusanin), 코이드(Koide), 코이덱사(Koidexa), 콜베트(Kolbet), 코낙(Konac), 콘드로(Kondro), 콘드로민(Kondromin), 콘시엔(Konshien), 코맙(Komab), 코르덱사(Kordexa), 코사(Kosa), 코타스(Kotase), KPE06001, KRP107, KRP203, KRX211, KRX252, KSB302, K-Sep, Kv 1.3 차단제, Kv1.3 4SC, Kv1.3 저해제, KVK702, 키놀(Kynol), L156602, 라비존(Labizone), 라보하이드로(Labohydro), 라보펜(Labopen), 라콕사(Lacoxa), 라민(Lamin), 라미트(Lamit), 란페틸(Lanfetil), 라퀴니모드, 라라조타이드 아세테이트, LAS186323, LAS187247, LAS4I002, 라티코르트(Laticort), LBEC0101, LCP3301, LCP-시로, LCP-타크로, LCsA, LDP392, 레압(Leap)-S, 레데르코르트(Ledercort), 레데르펜(Lederfen), 레데를론(Lederlon), 레데르스판(Lederspan), 레페닌(Lefenine), 레플루노마이드, 레플럭스(Leflux), 레프노(Lefno), 레프라(Lefra), 레프토스(Leftose), 레푸마이드(Lefomide), 레푸노딘(Lefonodin), 레프바(Lefva), 레날리도마이드, 레네르셉트, 렌티(Lenti)RA, LEO15520, 레오다스(Leodase), 류킨(Leukine), 백혈구 기능 연관 항원-1 길항제, 백혈구 면역글로불린양 수용체, 슈퍼패밀리 A, 구성원 4 항체, 류코테라(Leukothera), 류프롤라이드 아세테이트, 레발부테롤, 레보멘톨, LFA-1 길항제, LFA451, LFA703, LFA878, LG106, LG267 저해제, LG688 저해제, LGD5552, 리 라이프(Li Life), 리다만틀(LidaMantle), 리덱스(Lidex), 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 리그노카인 하이드로클로라이드, LIM0723, LIM5310, 리메타손(Limethason), 리무스(Limus), 리무스틴(Limustin), 린닥(Lindac), 린포넥스(Linfonex), 리놀라 아큐트(Linola acute), 립시(Lipcy), 리소필린(lisofylline), 리스트란(Listran), 간 X 수용체 조절제, 리작(Lizak), LJP1207, LJP920, 로바펜(Lobafen), 로부(Lobu), 로카플루오(Locafluo), 로칼린(Localyn), 로카셉틸-네오(Locaseptil-Neo), 록프렌(Locpren), 로딘(Lodine), 로도트라(Lodotra), 로페딕(Lofedic), 로플람(Loflam), 로프낙(Lofnac), 롤캄(Lolcam), 로낙(Lonac), 로나졸락 칼슘, 로프로펜(Loprofen), 로라코르트(Loracort), 로르캄(Lorcam), 로르페나민(Lorfenamin), 로린덴 로티오(Lorinden Lotio), 로른크라트(Lorncrat), 로르녹시캄, 로록스(Lorox), 로스마피모드, 로테프레드놀 에타보네이트, 레테프레드놀(Loteprednol), 로티락(Lotirac), 저분자 가노더르마 루시둠 폴리사카라이드(Ganoderma Lucidum Polysaccharide), 록사펜(Loxafen), 록스페닌(Loxfenine), 록시캄(Loxicam), 록소펜(Loxofen), 록소날(Loxonal), 록소닌(Loxonin), 록소프로펜 나트륨, 록소론(Loxoron), LP183A1, LP183A2, LP204A1, LPCN1019, LT1942, LT1964, LTNS101, LTNS103, LTNS106, LTNS108, LTS1115, LTZMP001, 루보르(Lubor), 루미라콕십, 루미텍트(Lumitect), LX2311, LX2931, LX2932, LY2127399, LY2189102, LY2439821, LY294002, LY3009104, LY309887, LY333013, 림프구 활성화 유전자 3 항체, 림포글로불린(Lymphoglobuline), 라이세르(Lyser), 라이신 아스피린, 라이소박트(Lysobact), 라이소플람(Lysoflam), 라이소자임(Lysozyme) 하이드로클로라이드, M3000, M834, M923, mAb hG-CSF, MABP1, 대식세포 이동 저해 인자 항체, 마이토그나(Maitongna), 마자밀(Majamii) 프로롱가툼, 주 조직적합 복합체 클래스 II DR 항체, 주 조직적합 복합체 클래스 II 항체, 말리덴스(Malidens), 말리발(Malival), 만난 결합 렉틴, 만난 결합 렉틴 연관 세린 프로테아제-2 항체, MapKap 키나제 2 저해제, 마라비록, 마르렉스(Marlex), 마시티닙, 마조(Maso), MASP2 항체, MAT304, 기질 금속단백질분해효소 저해제, 마브릴리무맙, 막시플람(Maxiflam), 막실라스(Maxilase), 막시무스(Maximus), 막시소나(Maxisona), 막시우스(Maxius), 막스프로(Maxpro), 막스렐(Maxrel), 막스술리드(Maxsulid), 막시(Maxy)12, 막시30, MAXY4, 막시735, 막시740, 메이페나믹(Mayfenamic), MB11040, MBPY003b, MCAF5352A, 맥캄(McCam), 맥로피(McRofy), MCS18, MD707, MDAM, MDcort, MDR06155, MDT012, 메비캄(Mebicam), 메부톤(Mebuton), 메클로페나메이트 나트륨, 메클로펜(Meclophen), 메콕스(Mecox), 메다콤브(Medacomb), 메다펜(Medafen), 메다몰(Medamol), 메데손(Medesone), MEDI2070, MEDI5117, MEDI541, MED1552, MEDI571, 메디콕스(Medicox), 메디펜(Medifen), 메디솔루(Medisolu), 메딕손(Medixon), 메드니솔(Mednisol), 메드롤(Medrol), 메드롤론(Medrolon), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메팔긴(Mefalgin), 메페남산, 메페닉스(Mefenix), 메펜탄(Mefentan), 메플렌(Meflen), 메프네트라 포르테(Mefnetra forte), 메프타게식(Meftagesic)-DT, 메프탈(Meftal), 거핵세포 성장 및 발달 인자, 메가스파스(Megaspas), 메가스테르(Megaster), 메게스트롤 아세테이트, 메이테(Meite), 멕순(Meksun), 멜브렉스(Melbrex), 멜캄(Melcam), 멜캄, 멜프람(Melflam), 멜릭(Melic), 멜리카(Melica), 맥릭스(Mclix), 멜로캄(Melocam), 멜로콕스(Melocox), 멜-온(Mel-One), 멜로프롤(Meloprol), 멜로스테랄(Melosteral), 멕록스(Melox), 멜록산(Meloxan), 멜록캄(Meloxcam), 멜록식(Meloxic), 멕록시캄(Meloxicam), 멜록시펜(Meloxifen), 멜록신(Meloxin), 멜록시브(Meloxiv), 멜프레드(Melpred), 멜프로스(Melpros), 멜루르진(Melurjin), 메나민(Menamin), 메니손(Menisone), 멘톰케토(Menthomketo), 멘토네우린(Menthoneurin), 멘토신(Mentocin), 메파(Mepa), 메파렌(Mepharen), 메프레드니손, 메프레소(Mepresso), 메프솔론(Mepsolone), 메르캅토퓨린, 메르반(Mervan), 메사도론(Mesadoron), 메살라민, 메사살(Mesasal), 메사텍(Mesatec), 중간엽 전구체 세포, 중간엽 줄기 세포 메시폴(Mesipol), 메스렌(Mesren), 메술란(Mesulan), 메술리드(Mesulid), 메타신(Metacin), 메타닥산(Metadaxan), 메타플렉스(Metaflex), 메탈캅타스(Metalcaptase), 메탈로엔자임 저해제, 메타프레드(Metapred), 메탁스(Metax), 메타즈(Metaz), 메테드(Meted), 메테딕(Metedic), 메타신(Methacin), 메타덤(Methaderm), 메타손(Methasone), 메토트락스(Methotrax), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메트프레드(Methpred), 메틸 프레드니솔론 아세테이트, 메틸 살리실레이트, 메틸 설포닐 메탄, 메틸론(Methylon), 메틸프레드(Methylpred), 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 숙시네이트, 메틸프레드니솔론, 메티솔(Methysol), 메틴돌(Metindol), 메토아르트(Metoart), 메토젝트(Metoject), 메톨레이트(Metolate), 메토랄(Metoral), 메토신(Metosyn), 메토탑(Metotab), 메트라신(Metracin), 메트렉스(Metrex), 메트로니다졸, 메티프레드(Metypred), 메바목스(Mevamox), 메베달(Mevedal), 메빌록스(Mevilox), 메빈(Mevin) SR, 멕시랄(Mexilal), 멕스팜(Mexpharm), 멕스트(Mext), 멕스트란(Mextran), MF280, M-FasL, MHC 클래스 II 베타 사슬 펩타이드, 미카르(Micar), 미클로펜(Miclofen), 미클로페낙(Miclofenac), 미코페놀라토 모페틸(Micofenolato Mofetil), 미코손(Micosone), 미크로다스(Microdase), 마이크로RNA 181a-2 올리고뉴클레오타이드, MIF 저해제, MIFQb, MIKA-케토프로펜, 미카메탄(Mikametan), 밀로디스팀, 밀탁스(Miltax), 미나펜(Minafen), 미날펜(Minalfen), 미날펜(Minalfene), 미네술린(Minesulin), 미노코르트(Minocort), 미오플렉스(Mioflex), 미올록스(Miolox), 미프로펜(Miprofen), 미리다신(Miridacin), 미르록스(Mirloks), 미소클로(Misoclo), 미소페낙(Misofenac), MISTB03, MISTB04, 미틸로르(Mitilor), 미조리빈, MK0359, MK0812, MK0873, MK2 저해제, MK50, MK8457, MK8808, MKC204, MLN0002, MLN0415, MLN1202, MLN273, MLN3126, MLN3701, MLN3897, MLNM002, MM093, MM7XX, MN8001, 모빅(Mobic), 모비캄(Mobicam), 모비콕스(Mobicox), 모비펜 플러스(Mobifen Plus), 모빌라트(Mobilat), 모비틸(Mobitil), 모콕스(Mocox), 모디그라프(Modigraf), 모드라손(Modrasone), 모둘린(Modulin), 모페셉트(Mofecept), 모페틸(Mofetyl), 모페졸락 나트륨, 모필레트(Mofilet), 몰라스(Molace), 몰그라모스팀, 몰스라이드(Molslide), 모메킨(Momekin), 모멘 겔레(Momen Gele), 모멘트(Moment) 100, 모메손(Momesone), 모메순(Momesun), 모메타메드(Mometamed), 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모니메이트(Monimate), 일나트륨 알파-루미놀, 모픽(Mopik), MOR103, MOR104, MOR105, MOR208 항체, MORAb022, 모리캄(Moricam), 모르니플루메이트, 모수오리트(Mosuolit), 모토랄(Motoral), 모박신(Movaxin), 모버(Mover), 모벡스(Movex), 모빅스(Movix), 모복시캄(Movoxicam), 목스 포르테(Mox Forte), 목센(Moxen), 목시플록사신 하이드로클로라이드, 모조빌(Mozobil), MP, MP0210, MP0270, MP1000, MP1031, MP196, MP435, MPA, mPGES-1 저해제, MPSS, MRX7EAT, MSL, MT203, MT204, mTOR 저해제, MTRX1011A, 무콜라스(Mucolase), 멀티코르트(Multicort), 멀티스템(MultiStem), 뮤라미다스, 뮤라미다스, 뮤라미다스 하이드로클로라이드, 뮤로모납-CD3, 뮤슬락스(Muslax), 무스피닐(Muspinil), 뮤타즈(Mutaze), 뮤베라(Muvera), MX68, 마이셉트(Mycept), 마이코셀(Mycocell), 마이코셉트(Mycocept), 마이코페놀라트모페틸 악타비스(Mycofenolatmofetil Actavis), 마이코페트(Mycofet), 마이코피트(Mycofit), 마이콜레이트(Mycolate), 마이콜도사(Mycoldosa), 마이코뮨(Mycomun), 마이코놀(Myconol), 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀레이트 나트륨, 마이코페놀산, 마이코틸(Mycotil), 골수 전구체 세포, 마이페낙스(Myfenax), 마이페틸(Myfetil), 마이포르틱(Myfortic), 마이그라프(Mygraft), 마이코크리신(Myochrysine), 마이코크리신(Myocrisin), 마이프로돌(Myprodol), 마이손(Mysone), 납(nab)-사이클로스포린, 나벤탁(Nabentac), 나빅시몰스, 나브톤(Nabton), 나부코(Nabuco), 나부콕스(Nabucox), 나부플람(Nabuflam), 나부메트(Nabumet), 나부메톤, 나부톤(Nabuton), 낙 플러스(Nac Plus), 낙타(Nacta), 나에톤(Naeton), 나듐(Nadium), 나클로펜(Naklofen) SR, NAL1207, NAL1216, NAL1219, NAL1268, NAL8202, 날폰(Nalfon), 날게신(Nalgesin) S, 나밀루맙, 남세이프(Namsafe), 난드롤론, 나노코르트(Nanocort), 나노감(Nanogam), 나노소말 타크롤리무스(Nanosomal Tacrolimus), 나파겔른(Napageln), 나필락(Napilac), 나프렐란(Naprelan), 나프로(Napro), 나프로딜(Naprodil), 나프로낙스(Napronax), 나프로팔(Napropal), 나프로손(Naproson), 나프로신(Naprosyn), 나프로발(Naproval), 나프록스(Naprox), 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록신(Naproxin), 나프로젠(Naprozen), 나르본(Narbon), 나렉신(Narexsin), 나릴(Naril), 나시다(Nasida), 나탈리주맙, 낙스돔(Naxdom), 낙센(Naxen), 낙신(Naxin), 나조벨(Nazovel), NC2300, ND07, NDC01352, 네부메톤(Nebumetone), NecLipGCSF, 넥술리드(Necsulide), 넥수님(Necsunim), 넬시드-에스(Nelsid-S), 네오 클로베네이트(Neo Clobenate), 네오 스위플록스(Neo Swiflox) FC, 네오코플란(Neocoflan), 네오-드롤(Neo-Drol), 네오-에블리몬(Neo-Eblimon), 네오-하이드로(Neo-Hydro), 네오플란타(Neoplanta), 네오포린(Neoporine), 네오프레올(Neopreol), 네오프록스(Neoprox), 네오랄(Neoral), 네오트렉세이트(Neotrexate), 네오젠(Neozen), 네프라(Nepra), 네스타코르트(Nestacort), 뉴메가(Neumega), 뉴포겐(Neupogen), 뉴프렉스(Neuprex), 뉴로페낙(Neurofenac), 뉴로게식(Neurogesic), 뉴롤랍(Neurolab), 뉴로테라돌(Neuroteradol), 뉴록시캄(Neuroxicam), 뉴탈린(Neutalin), 뉴트라주맙, 뉴짐(Neuzym), 뉴 파나족스(New Panazox), 뉴펜스탑(Newfenstop), 뉴감(NewGam), 뉴마펜(Newmafen), 뉴만탈(Newmatal), 뉴시캄(Newsicam), NEX1285, sFcRIIB, 넥스토맙(Nextomab), NF-카파B 저해제, NF-kB 저해제, NGD20001, NHP554B, NHP554P, NI0101 항체, NI0401, NI0501 항체, NI0701, NI071, NI1201 항체, NI1401, 니십(Nicip), 니코나스(Niconas), 니쿨(Nicool), 니코드(NiCord), 니콕스(Nicox), 니플루메이트(Niflumate), 니가즈(Nigaz), 니캄(Nikam), 닐리티스(Nilitis), 니마스(Nimace), 니마이드(Nimaid), 니마크(Nimark)-P, 니마즈(Nimaz), 님세트 쥬시(Nimcet Juicy), 님(Nime), 니메드(Nimed), 니메파스트(Nimepast), 니메술라이드, 니메술릭스(Nimesulix), 니메술론(Nimesulon), 니미카 플러스(Nimica Plus), 님쿨(Nimkul), 님린(Nimlin), 님나트(Nimnat), 니모돌(Nimodol), 님피다스(Nimpidase), 님사이드(Nimsaid)-S, 니세르(Nimser), 님시(Nimsy)-SP, 니뮤펩(Nimupep), 니무솔(Nimusol), 니물탈(Nimutal), 니무윈(Nimuwin), 님본(Nimvon)-S, 닌코르트(Nincort), 니오펜(Niofen), 니판(Nipan), 니펜트(Nipent), 니스(Nise), 니솔론(Nisolone), 니소프레드(Nisopred), 니소프렉스(Nisoprex), 니술리드(Nisulid), 니타족사나이드, 니트콘(Nitcon), 일산화질소, 니즈흐비살(Nizhvisal) B, 니존(Nizon), NL, NMR1947, NN8209, NN8210, NN8226, NN8555, NN8765, NN8828, NNC014100000100, NNC051869, 노악(Noak), 노데벡스(Nodevex), 노디아(Nodia), 노페낙(Nofenac), 노플라그마(Noflagma), 노플람(Noflam), 노플라멘(Noflamen), 노플럭스(Noflux), 비항박테리아 테트라사이클린, 논피론(Nonpiron), 노파인(Nopain), 놈페론(Normferon), 노트펠(Notpel), 노트리티스(Notritis), 노바코르트(Novacort), 노바겐트(Novagent), 노바린(Novarin), 노비게식(Novigesic), NOXA12, NOXD19, 녹센(Noxen), 녹손(Noxon), NPI1302a-3, NPI1342, NPI1387, NPI1390, NPRCS1, NPRCS2, NPRCS3, NPRCS4, NPRCS5, NPRCS6, NPS3, NPS4, nPT-ery, NU3450, 핵 인자 NF-카파-B p65 아단위 올리고뉴클레오타이드, 누코르트(Nucort), 눌로직스(Nulojix), 누메드-플러스(Numed-Plus), 누로킨드 오르토(Nurokind Ortho), 누손(Nusone)-H, 누트리케미아(Nutrikemia), 누비온(Nuvion), NV07알파, NX001, 니클로베이트(Nyclobate), 나이옥스(Nyox), 나이사(Nysa), 오바르코르트(Obarcort), OC002417, OC2286, 오카라투주맙, OCTSG815, 오에데마스(Oedemase), 오에데마스-D, 오파투무맙, 오프길(Ofgyl)-O, 오프비스타(Ofvista), OHR118, 오키(OKi), 오키펜(Okifen), 옥사멘(Oksamen), 올라이(Olai), 올록키주맙, 오메프로스(Omeprose) E, 옴나코르틸(Omnacortil), 옴네드(Omneed), 옴니클로르(Omniclor), 옴니겔(Omnigel), 옴니웰(Omniwel), 오네렙트, ONO4057, ONS1210, ONS1220, 온탁 플러스(Ontac Plus), 온탁(Ontak), ONX0914, OPC6535, 오페바칸, OPN101, OPN201, OPN302, OPN305, OPN401, 오프렐베킨, OPT66, 옵티퍼(Optifer), 옵티플루르(Optiflur), 옵티미라(OptiMIRA), 오라바스(Orabase) Hca, 오라덱손(Oradexon), 오라플렉스(Oraflex), 오랄페낙(OralFenac), 오랄로그(Oralog), 오랄프레드(Oralpred), 오라-세드(Ora-sed), 오가손(Orasone), 오르벡(orBec), 오르본 포르테(Orbone forte), 오르클(Orcl), ORE10002, ORE10002, 오렌시아(Orencia), Org214007, Org217993, Org219517, Org223119, Org37663, Org39141, Org48762, Org48775, 오르가드론(Orgadrone), 오르목센(Ormoxen), 오로펜 플러스(Orofen Plus), 오로밀라스 비오가란(Oromylase Biogaran), 오르탈 포르테(Orthal Forte), 오르토 플렉스(Ortho Flex), 오르토클론(Orthoclone), OKT3, 오르토펜(Orthofen), 오르토플람(Orthoflam), 오르토게식(Orthogesic), 오르토글루(Orthoglu), 오르토-11, 오르토막(Orthomac), 오르토-플러스(Ortho-Plus), 오르티님스(Ortinims), 오르토펜(Ortofen), 오루디스(Orudis), 오루바일(Oruvail), OS2, 오스카르트(Oscart), 오스메톤(Osmetone), 오스파인(Ospain), 오실라이프(Ossilife), 오스텔록스(Ostelox), 오스텔룩(Osteluc), 오스테오세린(Osteocerin), 오스테오폰틴, 오스테랄(Osteral), 오텔릭시주맙, 오티팍스(Otipax), 오우 닝(Ou Ning), 오바세이브(OvaSave), OX40 리간드 항체, 옥사(Oxa), 옥사게식(Oxagesic) CB, 옥살긴(Oxalgin) DP, 옥사프로진(Oxaprozin), OXCQ, 옥세노(Oxeno), 옥십(Oxib) MD, 옥시부트(Oxibut), 옥시캄(Oxicam), 옥시클로린(Oxiklorin), 옥시말(Oximal), 옥시날(Oxinal), 옥시펜부타존(Oxiphenbutazone), 옥시펜부타존, 오조랄리주맙, P13 펩타이드, P1639, P21, P2X7 길항제, p38 알파 저해제, p38 길항제, p38 MAP 키나제 저해제, p38알파 MAP 키나제 저해제, P7 펩타이드, P7170, P979, PA401, PA537, 파비(Pabi)-덱사메타손, PAC, PAC10649, 파클리탁셀, 파이녹삼(Painoxam), 팔돈(Paldon), 팔리마(Palima), 파마피모드, 파마타스(Pamatase), 파나프코르트(Panafcort), 파나프코르텔론(Panafcortelone), 파네윈(Panewin), 판그라프(PanGraf), 파니뮨 비오랄(Panimun Bioral), 판메손(Panmesone), 파노딘(Panodin) SR, 판슬라이(Panslay), 판젬(Panzem), 판젬 NCD, PAP1, 파파인, 파피르진(Papirzin), 파펜(Pappen) K Pap, 팝티님-디(Paptinim-D), 파퀴니모드, PAR2 길항제, 파라세타몰(Paracetamol), 파라딕(Paradic), 파라펜(Parafen) TAJ, 파라미딘(Paramidin), 파라낙(Paranac), 파라파르(Parapar), 파르시(Parci), 파레콕십, 파릭삼(Parixam), 파리-에스(Parry-S), 파르타젝트 부술판(Partaject Busulfan), 파테클리주맙, 팍세드(Paxceed), PBI0032, PBI1101, PBI1308, PB11393, PBI1607, PBI1737, PB12856, PBI4419, PBI4419, 피-캄(P-Cam), PCI31523, PCI32765, PCI34051, PCI45261, PCI45292, PCI45308, PD360324, PD360324, PDA001, PDE4 저해제, PDE-TV 저해제, PDL241 항체, PDL252, 페디아프레드(Pediapred), 페프레(Pefree), 페가카리스팀, 페가닉스(Peganix), 페그-인터류킨 12, 페그수네르셉트, 페그수네르셉트(Pegsunercept), 페길화 아르기닌 데이미나제, 펠데신, 펠루비프로펜, 페나클레(Penacle), 페니실라민, 페노스탑(Penostop), 펜탈긴(Pentalgin), 펜타사(Pentasa), 펜타우드(Pentaud), 펜토스타틴, 페온(Peon), 펩다제(Pepdase), 펩세르(Pepser), 펩티라스(Peptirase), 펩젠(Pepzen), 펩졸(Pepzol), 페르쿠탈긴(Percutalgine), 페리오칩(Periochip), 페록시솜 증식체 활성화 수용체 감마 조절제, 펩티젠(Petizene), PF00344600, PF04171327, PF04236921, PF04308515, PF05230905, PF05280586, PF251802, PF3475952, PF3491390, PF3644022, PF4629991, PF4856880, PF5212367, PF5230896, PF547659, PF755616, PF9184, PG27, PG562, PG760564, PG8395, PGE3935199, PGE527667, PH5, PH797804, PHA408, 파르마니아가 메펨산(Pharmaniaga Mefenamic acid), 파르마니아가 멜록시캄, 펠딘(Pheldin), 페노셉트(Phenocept), 페닐부타존, PHY702, PI3K 델타 저해제, PI3K 감마/델타 저해제, PI3K 저해제, 피칼름(Picalm), 피도티모드, 피케토프로펜, 필레라이프(Pilelife), 필로필(Pilopil), 필로베이트(Pilovate), 피메크롤리무스, 피페타넨(Pipethanen), 피락탐(Piractam), 피렉실(Pirexyl), 피로베트(Pirobet), 피록(Piroc), 피로캄(Pirocam), 피로펠(Pirofel), 피로겔(Pirogel), 피로메드(Piromed), 피로솔(Pirosol), 피록스(Pirox), 피록센(Piroxen), 피록시캄(Piroxicam), 피록시캄 베타덱스, 피록시파르(Piroxifar), 피록실(Piroxil), 피록심(Piroxim), 픽심(Pixim), 픽시킨(Pixykine), PKC 쎄타 저해제, PL3100, PL5100 디클로페낙, 태반 폴리펩타이드, 플라퀘닐(Plaquenil), 플레릭사포르, 플로크펜(Plocfen), PLR14, PLR18, 플루틴(Plutin), PLX3397, PLX5622, PLX647, PLX-BMT, pms-디클로페낙, pms-이부프로펜, pms-루플루노마이드, pms-멜록시캄, pms-피록시캄, pms-프레드니솔론, pms-설파살라진, pms-티아프로페닉, PMX53, PN0615, PN100, PN951, 포도필록스, POL6326, 폴코르톨론(Polcortolon), 폴리돔(Polyderm), 폴리감(Polygam) S/D, 폴리플로긴(Polyphlogin), 폰시프(Poncif), 폰스탄(Ponstan), 폰스틸 포르테(Ponstil Forte), 포린-에이 네오랄(Porine-A Neoral), 포타바(Potaba), 칼륨 아미노벤조에이트, 포텐코르트(Potencort), 포비돈(Povidone), 포비돈 요오드, 프랄나카산, 프란딘(Prandin), 프레벨(Prebel), 프레코딜(Precodil), 프레코르티실 포르테(Precortisyl Forte), 프레코르틸(Precortyl), 프레드폼(Predfoam), 프레디코르트(Predicort), 프레디코르텐(Predicorten), 프레딜랍(Predilab), 프레딜론(Predilone), 프레드메틸(Predmetil), 프레드믹스(Predmix), 프레드나(Predna), 프레드네솔(Prednesol), 프레드니(Predni), 프레드니카르베이트, 프레드니코르트(Prednicort), 프레드니딥(Prednidib), 프레드니파르마(Prednifarma), 프레드닐라스카(Prednilasca), 프레드니솔론, 델타코르트릴(프레드니솔론), 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니손, 프레드니손 아세테이트, 프레드니톱(Prednitop), 프레드놀-엘(Prednol-L), 프레드녹스(Prednox), 프레돈(Predone), 프레도네마(Predonema), 프레드솔(Predsol), 프레드솔론(Predsolone), 프레드손(Predsone), 프레드발(Predval), 프레플람(Preflam), 프렐론(Prelon), 프레낙솔(Prenaxol), 프레놀론(Prenolone), 프레서르벡스(Preservex), 프레세르빈(Preservin), 프레솔(Presol), 프레손(Preson), 프렉시게(Prexige), 프릴릭시맙, 프리마코르트(Primacort), 프리뮤노(Primmuno), 프리모페낙(Primofenac), 프리나베렐, 프리비겐(Privigen), 프릭삼(Prixam), 프로북실(Probuxil), 프로카인(Procaine), 프로키말(Prochymal), 프로시데르-이에프(Procider-EF), 프록토시르(Proctocir), 프로다제(Prodase), 프로델 비(Prodel B), 프로던트(Prodent), 프로던트 베르더(Prodent Verde), 프로에파(Proepa), 프로페콤(Profecom), 프로페낙 엘(Profenac L), 프로페니드(Profenid), 프로페놀(Profenol), 프로플람(Proflam), 프로플렉스(Proflex), 프로게식 제트(Progesic Z), 프로글루메타신, 프로글루메타신 말레에이트, 프로가르프(Prograf), 프롤라제(Prolase), 프롤릭산(Prolixan), 프로메타진 하이드로클로라이드, 프로모스템(Promostem), 프로뮨(Promune), 프로나비(PronaB), 프로나제, 프로나트(Pronat), 프롱스(Prongs), 프로니손(Pronison), 프론토플람(Prontoflam), 프로파덤-엘(Propaderm-L), 프로포데자스(Propodezas), 프로폴리솔(Propolisol), 프로포놀(Proponol), 프로필 니코티네이트, 프로스탈록(Prostaloc), 프로스타폴(Prostapol), 프로타신(Protacin), 프로타세(Protase), 프로테아제 저해제, 프로텍탄(Protectan), 단백질분해제 활성화 수용체 2 저해제, 프로토펜(Protofen), 프로트린(Protrin), 프록살리옥(Proxalyoc), 프록시돌(Proxidol), 프록시겔(Proxigel), 프록실(Proxil), 프록심(Proxym), 프로짐(Prozym), PRT062070, PRT2607, PRTX100, PRTX200, PRX106, PRX167700, 프리솔론(Prysolone), PS031291, PS375179, PS386113, PS540446, PS608504, PS826957, PS873266, 프소리드(Psorid), PT, PT17, PTL101, P 이동 인자 펩타이드, PTX3, 풀미니크(Pulminiq), 풀소니드(Pulsonid), 푸라젠(Purazen), 푸르신(Pursin), PVS40200, PX101, PX106491, PX114, PXS2000, PXS2076, PYM60001, 피랄벡스(Pyralvex), 피라님(Pyranim), 피라지노부타존, 피레놀(Pyrenol), 피리캄(Pyricam), 피로덱스(Pyrodex), 피록시-키드(Pyroxi-Kid), QAX576, 퀴안보비안(Qianbobiyan), QP11002, QR440, qT3, 퀴아코르트(Quiacort), 퀴도필(Quidofil), R107s, R125224, R1295, R132811, R1487, R1503, R1524, R1628, R333, R348, R548, R7277, R788, 라벡시모드, 라딕스 이사티디스(Radix Isatidis), 라도펜(Radofen), 라이펙(Raipeck), 람바졸(Rambazole), 란다지마(Randazima), 라파칸(Rapacan), 라파뮨, 랍티바(Raptiva), 라박스(Ravax), 라이오스(Rayos), RDEA119, RDEA436, RDP58, 레악틴(Reactine), 레비프(Rebif), REC200, 레카르틱스(Recartix)-DN, 진행된 당화 말단 생성물 항체에 대한 수용체, 레클라스트(Reclast), 레클로펜(Reclofen), 재조합 HSA-T1MP-2, 재조합 인간 알칼리 포스파타제, 재조합 인터페론 감마, 재조합 인간 알칼리 포스파타제, 레코닐(Reconil), 렉타겔(Rectagel) HC, 렉티신(Recticin), 렉토 메나덤(Recto Menaderm), 렉토스(Rectos), 레디프레드(Redipred), 레돌레트(Redolet), 레파스틴(Refastin), 레게니카(Regenica), REGN88, 렐라펜(Relafen), 렐락십(Relaxib), 렐레브(Relev), 렐렉스(Relex), 렐리펜(Relifen), 렐리펙스(Relifex), 렐리치(Relitch), 레마토프(Rematof), 레메스템셀-1, 레메술리둠(Remesulidum), 레미카드(Remicade®)(인플릭시맙), 렘시마(Remsima), 렘시마, 렘시마, ReN1869, 레나셉트(Renacept), 렌포르(Renfor), 레노답트(Renodapt), 레노답트-S, 렌타(Renta), 레오산(Reosan), 레파레(Repare)-AR, 레파릴렉신(Reparilexin), 레파릭신, 레페르탁신(Repertaxin), 레피스프린(Repisprin), 레소친(Resochin), 레솔(Resol), 레솔빈(resolvin) E1, 레수르길(Resurgil), 레-틴-콜로이드(Re-tin-colloid), 레토즈(Retoz), 류마캅(Reumacap), 류마콘(Reumacon), 류마돌로르(Reumaadolor), 류마도르(Reumador), 류마니살(Reumanisal), 류마진(Reumazin), 류멜(Reumel), 류모텍(Reumotec), 류퀴놀(Reuquinol), 레바밀라스트, 레바스코르(Revascor), 레비록(Reviroc), 레블리미드(Revlimid), 레브목시캄(Revmoksikam), 레워크(Rewalk), 렉살간(Rexalgan), RG2077, RG3421, RG4934 항체, RG7416, RG7624, 레일라(Rheila), 레오마(Rheoma), 레프록스(Rheprox), 류데놀론(Rheudenolone), 류펜(Rheufen), 류게식(Rheugesic), 류마시드(Rheumacid), 류마코르트(Rheumacort), 류마트렉스(Rheumatrex), 류메세르(Rheumesser), 류미드(Rheumid), 류몬(Rheumon), 류목스(Rheumox), 류옥십(Rheuoxib), 류윌린(Rhewlin), 류신(Rhucin), 류덱스(RhuDex), 률레프(Rhulef), 리복스(Ribox), 리부날(Ribunal), 리다우라(Ridaura), 리팍시민(rifaximin), 릴로나셉트, 리마칼립, 리마스(Rimase), 리메이트(Rimate), 리마틸(Rimatil), 리메시드(Rimesid), 리세드로네이트 나트륨, 리타민(Ritamine), 리토(Rito), 리툭산(Rituxan), 리툭시맙, RNS60, RO1138452, Ro313948, RO3244794, RO5310074, Rob803, 로카믹스(Rocamix), 로카스(Rocas), 로펩(Rofeb), 로페콕십, 로페(Rofee), 로페왈(Rofewal), 로피십 플러스(Roficip Plus), 로제펜(Rojepen), 로캄(Rokam), 롤로디큄(Rolodiquim), 로마콕스 포르트(Romacox Fort), 로만팀(Romatim), 로마자리트, 로나벤(Ronaben), 로나칼레레트, 로녹신(Ronoxcin), ROR 감마 T 길항제, ROR 감마 t 역효능제, 로세신(Rosecin), 로시글리타존, 로스마린산(Rosmarinic acid), 로탄(Rotan), 로텍(Rotec), 로타신(Rothacin), 록삼(Roxam), 록십(Roxib), 록시캄(Roxicam), 록소프로(Roxopro), 록시긴(Roxygin) DT, RP54745, RPI78, RPI78M, RPI78M, RPIMN, RQ00000007, RQ00000008, RTA402, 알-티플람(R-Tyflam), 루비캄(Rubicalm), 루비펜(Rubifen), 루마 팝(Ruma pap), 루말레프(Rumalef), 루미돌(Rumidol), 루미펜(Rumifen), 루노멕스(Runomex), 루살라타이드 아세테이트, 룩소리티닙, RWJ445380, RX10001, 라이클로세르(Rycloser) MR, 라이돌(Rydol), S1P 수용체 효능제, S1P 수용체 조절제, S1P1 효능제, S1P1 수용체 효능제, S2474, S3013, SA237, SA6541, 사즈(Saaz), S-아데노실-L-메티오닌-설페이트-p-톨루엔 설포네이트, 살라(Sala), 살라지딘(Salazidin), 살라진(Salazine), 살라조피린(Salazopyrin), 살콘(Salcon), 살리캄(Salicam), 살사레이트(salsalate), 사메론(Sameron), SAN300, 사나벤(Sanaven), 산디뮨(Sandimmun), 산도글로불린(Sandoglobulin), 사넥손(Sanexon), 상시아(SangCya), SAR53191, SAR302503, SAR479746, 사라펩(Sarapep), 사르그라모스팀, 사티벡스(Sativex), 사반탁(Savantac), 사브(Save), 삭시존(Saxizon), 사조(Sazo), SB1578, SB210396, SB217969, SB242235, SB273005, SB281832, SB683698, SB751689, SBI087, SC080036, SCI2267, SC409, 스카플람(Scaflam), SCD 케토프로펜, SCIO323, SCIO469, SD-15, SD281, SDP051 항체, Sd-rxRNA, 세쿠키누맙, 세다스(Sedase), 세딜락스(Sedilax), 세프덴(Sefdene), 세이짐(Seizyme), SEL113, 셀라딘(Seladin), 셀레콕스(Selecox), 설렉틴 P 리간드 항체, 글루코르티코이드 수용체 효능제, 셀렉토펜(Selectofen), 셀레크틴(Selektine), SelK l 항체, 셀록스(Seloxx), 셀스포트(Selspot), 셀젠(Selzen), 셀젠타(Selzenta), 셀젠트리(Selzentry), 세마피모드, 세마피모드 하이드로클로라이드, 셈파라타이드, 셈파라타이드, 세나펜(Senafen), 센디펜(Sendipen), 센테를릭(Senterlic), SEP119249, 셉다스(Sepdase), 셉티로스(Septirose), 세락틸(Seractil), 세라펜-피(Serafen-P), 세라스(Serase), 세라티드(Seratid) D, 세라티오펩티다제(Seratiopeptidase), 세라토-엠(Serato-M), 세라토마 포르테(Seratoma Forte), 세라짐(Serazyme), 세레존(Serezon), 세로(Sero), 세로다스(Serodase), 세르피캄(Serpicam), 세라(Serra), 세라펩타제, 세라틴(Serratin), 세라티오펩티다제(Serratiopeptidase), 세라짐(Serrazyme), 세르비손(Servisone), 세븐(Seven) E P, SGI1252, SGN30, SGN70, SGX203, 상어 연골 추출물, 쉐릴(Sheril), 쉘드(Shield), 쉬르파젠(Shrfazen), 시파젠-포르트(Shifazen-Fort), 신코르트(Shincort), 신코르트, 시오솔(Shiosol), ShK186, 슈앙후앙지아오얀(Shuanghuangxiaoyan), SI615, SI636, 시그마스포린(Sigmasporin), 시그마스포린, SIM916, 심폰(Simpone), 시물렉트(Simulect), 시나코르트(Sinacort), 시날지아(Sinalgia), 시나폴(Sinapol), 시나트롤(Sinatrol), 신시아(Sinsia), 시포니모드, 시롤림(Sirolim), 시롤리무스, 시로파(Siropa), 시로타(Sirota), 시로바(Sirova), 시루쿠맙, 시스탈 포르테(Sistal Forte), SKF105685, SKF105809, SKF106615, SKF86002, 스키날라르(Skinalar), 스키님(Skynim), 스키트립(Skytrip), SLAM 패밀리 구성원 7 항체, 슬로-인도(Slo-indo), SM101, SM201 항체, SM401, SMAD 패밀리 구성원 7 올리고뉴클레오타이드, 스마트 항-IL-12 항체, SMP114, SNO030908, SNO070131, 나트륨 아우로티오말레에이트, 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 데옥시리보뉴클레오타이드, 나트륨 구알레네이트, 나트륨 나프록센, 나트륨 살리실레이트, 소딕센(Sodixen), 소페오(Sofeo), 솔렉톤(Soleton), 솔히드롤(Solhidrol), 솔리캄(Solicam), 솔리키(Soliky), 솔리리스(Soliris), 솔-멜코르트(Sol-Melcort), 솔로메트(Solomet), 솔론도(Solondo), 솔론(Solone), 솔루-코르트(Solu-Cort), 솔루-코르테프(Solu-Cortef), 솔루-테코르틴(Solu-Decortin) H, 솔루펜(Solufen), 솔루-케트(Solu-Ket), 솔루마크(Solumark), 솔루-마드롤(Soiu-Madrol), 솔루프레드(Solupred), 소말겐(Somalgen), 소마트로핀, 소납(Sonap), 손(Sone), 소네프시주맙, 소넥사(Sonexa), 소님(Sonim), 소님 P, 소닐(Soonil), 소랄(Soral), 소레닐(Sorenil), 소트라스타우린 아세테이트, SP-1O, SP600125, 스파니딘(Spanidin), SP-코르틸, SPD550, 스페다스(Spedace), 정자 접착 분자 1, 스픽톨(Spictol), 비장 티로신 키나제 올리고뉴클레오타이드, 스포린(Sporin), S-프린, SPWF1501, SQ641, SQ922, SR318B, SR9025, SRT2104, SSR150106, SSR180575, SSS07 항체, ST1959, STA5326, 스타빌린 1 항체, 스타코르트(Stacort), 스탈로게식(Stalogesic), 사타노졸로, 스타렌(Staren), 스타멜록스(Starmelox), 스테덱스(Stedex) IND-SWIFT, 스텔랄라(Stelara), 스테민(Stemin), 스테니롤(Stenirol), 스테라프레드(Sterapred), 스테리덤(Steriderm) S, 스테리오(Sterio), 스테리손(Sterisone), 스테론(Steron), 스티초닥틸라 헬리안투스(stichodactyla helianthus) 펩타이드, 스티크제놀(Stickzenol) A, 스티에프코르틸(Stiefcortil), 스티물란(Stimulan), STNM01, 스토어 오퍼레이티드(Store Operated) 칼슘 채널(SOCC) 조절제, STP432, STP900, 스트라타신(Stratasin), 스트리디뮨(Stridimmune), 스트리그라프(Strigraf), SU 메드롤, 수브레움(Subreum), 수부톤(Subuton), 숙시코르트(Succicort), 숙시메드(Succimed), 술란(Sulan), 술콜론(Sulcolon), 설파살라진(Sulfasalazin) Heyl, 설파살라진, 설파살라진, 술포비트(Sulfovit), 술리닥(Sulidac), 술리드(Sulide), 술린닥, 술린덱스(Sulindex), 술린톤(Sulinton), 술파핀(Sulphafine), 수밀루(Sumilu), SUN597, 수프라펜(Suprafen), 수프레틱(Supretic), 수프시딘(Supsidine), 수르감(Surgam), 수르가민(Surgamine), 수루가무(Surugamu), 수스펜(Suspen), 수톤(Suton), 수베닐(Suvenyl), 수웨이(Suwei), SW 덱사손, Syk 패밀리 키나제 저해제, Syn1002, 시나크란(Synacran), 시나크텐(Synacthen), 시날라르(Synalar) C, 시날라르, 신나비브(Synavive), 시네르코르트(Synercort), 시프레스타(Sypresta), T 세포 사이토카인 유도 표면 분자 항체, T 세포 수용체 항체, T5224, T5226, TA101, TA112, TA383, TA5493, 타발루맙, 타세딘(Tacedin), 타크그라프(Tacgraf), TACTFc5, 타크로벨(Tacrobell), 타크로그라프(Tacrograf), 타크롤(Tacrol), 타크롤리무스, 타데키니그(Tadekinig) 알파, 타돌락(Tadolak), TAFA93, 타피롤 아르트로(Tafirol Artro), 타이젠(Taizen), TAK603, TAK715, TAK783, 타크파(Takfa), 타크스타(Taksta), 탈라로졸, 탈핀(Talfin), 탈마인(Talmain), 탈마피모드, 탈메아(Talmea), 탈니프(Talnif), 탈니플루메이트(talniflumate), 탈로스(Talos), 탈파인(Talpain), 탈루마트(Talumat), 타말젠(Tamalgen), 탐세톤(Tamceton), 타메존(Tamezon), 탄드릴락스(Tandrilax), 타닌스, 타노신트(Tannosynt), 탄툼(Tantum), 타지세르팁, 타파인(Tapain)-베타, 타포에인(Tapoein), 타레낙(Tarenac), 타렌플루빌, 타리무스(Tarimus), 타르프록센(Tarproxen), 타욱십(Tauxib), 타조무스트(Tazomust), TBR652, TC5619, T 세포, 면역 조절제 1, ATPase, H+ 운반, 리소좀 V0 아단위 A3 항체, TCK1, T-코르트, T-덱사, 테셀락(Tecelac), 테콘(Tecon), 테두글루타이드, 테코르트(Teecort), 테겔린(Tegeline), 테멘틸(Tementil), 테모포르핀, 텐캄(Tencam), 텐드론(Tendrone), 테네푸스(Tenefuse), 펜플리(Tenfly), 테니답 나트륨, 테노캄(Tenocam), 테노플렉스(Tenoflex), 테녹산(Tenoksan), 테노틸(Tenotil), 테녹시캄, 테녹심(Tenoxim), 테파디나(Tepadina), 테라코르트(Teracort), 테라돌(Teradol), 테토밀라스트, TG0054, TG1060, TG20, TG20, tgAAC94, Th1/Th2 사이토카인 신타제 저해제, Th-17 세포 저해제, 탈리도(Thalido), 탈리도마이드, 탈로미드(Thalomid), 테미세라(Themisera), 테닐(Thenil), 테라펙틴(Therafectin), 테라피아스(Therapyace), 티아라빈, 티아졸로피리미딘(Thiazolopyrimidine), 티오크트산, 티오테파, THR090717, THR0921, 트레노펜(Threenofen), 트롬베이트(Thrombate) III, 흉선 펩타이드, 티모데프레신(Thymodepressin), 티모감(Thymogam), 티모글로불린, 티모글로불린, 티모젝트(Thymoject) 흉선 펩타이드, 티모모듈린(thymomodulin), 티모펜틴(thymopentin), 티모폴리펜디드, 티아프로펜산, 티베조늄 요오다이드, 티코플렉스(Ticoflex), 틸마콕십, 틸루르(Tilur), T-이뮨, 티모콘(Timocon), 티오라스(Tiorase), 티솝(Tissop), TKB662, TL011, TLR4 길항제, TLR8 저해제, TM120, TM400, TMX302, TNF 알파 저해제, TNF 알파-TNF 수용체 길항제, TNF 항체, TNF 수용체 슈퍼패밀리 길항제, TNF TWEAK 이중특이적, TNF-키노이드, TNFQb, TNFR1 길항제, TNR001, TNX100, TNX224, TNX336, TNX558, 토클리주맙, 토파시티닙, 토쿠혼 합(Tokuhon happ), TOL101, TOL102, 톨렉틴(Tolectin), 톨레리맙(ToleriMab), 톨레로스템(Tolerostem), 톨린돌(Tolindol), 톨양 수용체 4 항체, 톨양 수용체 항체, 톨메틴 나트륨, 통키퍼(Tongkeeper), 톤멕스(Tonmex), 탑플람(Topflame), 노피코르트(Topicort), 토플레우콘(Topleucon), 탑낙(Topnac), 토핀 이치탐몰(Toppin Ichthammol), 토랄리주맙, 토라렌(Toraren), 토르콕시아(Torcoxia), 토록스(Toroxx), 토리(Tory), 토셀락(Toselac), 토타릴(Totaryl), 터치-메드(Touch-med), 토우츠론(Touchron), 토복(Tovok), 톡식 아피스(Toxic apis), 터욜리좀(Toyolyzom), TP4179, TPCA1, TPI526, TR14035, 트라딜 포르트(Tradil Fort), 트라피세트(Traficet)-EN, 트라마스(Tramace), 트라마돌 하이드로클로라이드, 트라닐라스트, 트란시뮨(Transimune), 트란스포리나(Transporina), 트라툴(Tratul), 트렉살(Trexall), 트리아코르트(Triacort), 트리아코르트(Triakort), 트리알론(Trialon), 트리암(Triam), 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세테이트, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 아세토나이드 아세테이트, 트라이암시놀론 헥사세토나이드, 트리암코르트(Triamcort), 트리암시코르트(Triamsicort), 트리아넥스(Trianex), 트리신(Tricin), 트리코르트(Tricort), 트리코르톤(Tricortone), 트릭오에스(TricOs) 'T', 트리덤(Triderm), 트릴락(Trilac), 트릴리세이트(Trilisate), 트리노코르트(Trinocort), 트리놀론(Trinolone), 트리올렉스(Triolex), 트립톨라이드(Triptolide), 트리펜(Trifen), 트리바리스(Trivaris), TRK170, TRK530, 트로카드(Trocade), 트롤라민 살리실레이트, 트롤로볼(Trolovol), 트로세라(Trosera), 트로세라 D, 트로이코르트(Troycort), TRX1 항체, TRX4, 트라이모토(Trymoto), 트리모토-A, TT301, TT302, TT32, TT32, TT33, TT1314, 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, 종양 괴사 인자 항체, 종양 괴사 인자 키노이드, 종양 괴사 인자 올리고뉴클레오타이드, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 1B 항체, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 1B 올리고뉴클레오타이드, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리, 구성원 12 항체, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리, 구성원 4 항체, 종양 단백질 p53 올리고뉴클레오타이드, 종양 괴사 인자 알파 항체, TuNEX, TXA127, TX-RAD, TYK2 저해제, 티사브리(Tysabri), 우비데카레논, 우세라스(Ucerase), 울로데신, 울티플람(Ultiflam), 울트라파스틴(Ultrafastin), 울트라펜(Ultrafen), 울트랄란(Ultralan), U-Nice-B, 유니플러스(Uniplus), 유니트렉세이트(Unitrexate), 유니젠(Unizen), 유팍시캄(Uphaxicam), UR13870, UR5269, UR67767, 우레몰(Uremol)-HC, 우리곤(Urigon), 유-리티스(U-Ritis), 우스테키누맙, V85546, 발십(Valcib), 발콕스(Valcox), 발데콕십, 발데즈(Valdez), 발딕스(Valdixx), 발디(Valdy), 발렌탁(Valentac), 발록십(Valoxib), 발툰(Valtune), 발루스(Valus) AT, 발즈(Valz), 발제르(Valzer), 바미드(Vamid), 반탈(Vantal), 반텔린(Vantelin), VAP-1 SSAO 저해제, 바팔리시맙, 바레스플라딥 메틸, 바리코신(Varicosin), 바리다스(Varidase), 혈관 접착 단백질-1 항체, VB110, VB120, VB201, VBY285, 벡트라(Vectra)-P, 베돌리주맙, 베프렌(Vefren), VEGFR-1 항체, 벨도나(Veldona), 벨투주맙, 벤독신(Vendexine), 베니뮨(Venimmun) N, 베노포르테(Venoforte), 베노글로불린-IH, 베노젤(Venozel), 베랄(Veral), 베락스(Verax), 베르시르논, 베로-덱사메타손, 베로-클라드리빈, 베타존(Vetazone), VGX1027, VGX750, 비벡스(Vibex) MTX, 비도플루디무스, 비페낙(Vifenac), 비모보(Vimovo), 비물티사(Vimultisa), 빈코르트(Vincort), 빈그라프(Vingraf), 비오폼(Vioform)-HC, 보옥슬(Vioxl), 비옥스(Vioxx), 비로브론(Virobron), 빌실리주맙, 비바글로빈(Vivaglobin), 비발데 플러스(Vivalde Plus), 비비안(Vivian)-A, VLST002, VLST003, VLST004, VLST005, VLST007, 보알라(Voalla), 보클로스포린, 보캄(Vokam), 보크모르(Vokmor), 볼맥스(Volmax), 볼나(Volna)-K, 볼타돌(Voltadol), 볼타게식(Voltagesic), 볼타나스(Voltanase), 볼타넥(Voltanec), 볼타렌(Voltaren), 볼타릴(Voltarile), 볼틱(Voltic), 보렌(Voren), 보르세투주맙, 보탄(Votan)-SR, VR909, VRA002, VRP1008, VRS826, VRS826, VT111, VT214, VT224, VT310, VT346, VT362, VTX763, 부르돈(Vurdon), VX30 항체, VX467, VX5, VX509, VX702, VX740, VX745, VX745, VX850, W54011, 왈라코르트(Walacort), 왈릭스(Walix), WC3027, 윌그라프(Wilgraf), 윈플람(Winflam), 윈몰(Winmol), 윈프레드(Winpred), 윈솔브(Winsolve), 윈토게노(Wintogeno), WIP901, 원콕스(Woncox), WSB711 항체, WSB712 항체, WSB735, WSB961, X071NAB, X083NAB, 잔토미신 포르테(Xantomicin Forte), 제데놀(Xedenol), 제토(Xeto), 제포캄(Xefocam), 제나르(Xenar), 제폴(Xepol), 엑스-플람(X-Flam), 지브라(Xibra), 지캄(Xicam), 지콕틸(Xicotil), 지팍산(Xifaxan), XL499, XmAb5483, XmAb5485, XmAb5574, XmAb5871, 좀마(XOMA)052, 엑스프레스(Xpress), 엑스프로(XPro)1595, 엑스텐드(Xtend)TNF, 엑스톨(XToll), 엑스트라(Xtra), 지렉스(Xylex)-H, 지노펜(Xynofen) SR, 양 슈(Yang Shu)-IVIG, YHB14112, YM974, 유펠린(Youfeline), 유페낙(Youfenac), 유마(Yuma), 유메롤(Yumerol), 유로벤(Yuroben), YY 피록시캄, Z104657A, 자이시(Zacy), 잘토킨(Zaltokin), 잘토프로펜, Zap70 저해제, 제파인(Zeepain), 젤록심 포르트(Zeloxim Fort), 젬마-팍(Zema-Pak), 젬팍(Zempack), 젬프레드(Zempred), 제나팍스(Zenapax), 제나스(Zenas), 제놀(Zenol), 제노스(Zenos), 제녹손(Zenoxone), 제락스(Zerax), 제로캄(Zerocam), 제로스파즘(Zerospasm), ZFNs, 산화아연, 집소르(Zipsor), 지랄리무맙, 지티스(Zitis), Zix-S, 조코르트(Zocort), 족딕삼(Zodixam), 조프타덱스(Zoftadex), 졸레드론산, 졸핀(Zolfin), 졸테롤(Zolterol), 조피린(Zopyrin), 조랄론(Zoralone), 조르프린(ZORprin), 조르트레스(Zortress), ZP1848, 주카프사이신, 주노베이트(Zunovate), 양쪽성이온성 폴리사카라이드, ZY1400, 자이바디스(Zybodies), 자이셀(Zycel), 자이로펜(Zyrofen), 자이로겐(Zyrogen) 저해제, 자이세르(Zyser), 자이트림(Zytrim) 및 지윅-포르테(Zywin-Forte). 또한, 상기 기재된 항염증 약물은 상기 또는 본 명세서에 기재된 1종 이상의 물질 또는 당해 분야에 공지된 다른 물질과 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 약물은 PDGF-수용체 (PDGFR)의 신호전달 및/또는 활성을 억제, 감소 또는 조절하는 약물이다. 예를 들어, 포도막염 (예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD와 같은 하나 이상의 후방 안질환의 치료를 위해 맥락막상 공간에 전달되는 PDGF 길항제는, 일 구체예에서, 항-PDGF 앱타머, 항-PDGF 항체 또는 이의 단편, 항-PDGFR 항체 또는 이의 단편, 또는 소분자 길항제이다. 일 구체예에서, PDGF 길항제는 PDGFRα 또는 PDGFRβ의 길항제이다. 일 구체예에서, PDGF 길항제는 항-PDGF-β 앱타머 E10030, 다사티닙, 수니티닙, 악시티닙, 소레페닙, 이마티닙, 이마티닙 메실레이트, 닌테다닙, 파조파닙 HCl, 포나티닙 , MK-2461, 파조파닙, 크레노라닙, PP-121, 텔라티닙, 이마티닙, KRN 633, CP 673451, TSU-68 (오란티닙), Ki8751, 아무바티닙, 티보자닙, 마시티닙, 모테사닙 디포스페이트, 도비티닙, 도비티닙 디락트산, FOVISTA, 또는 리니파닙 (ABT-869)이다. 본원에 기재된 대로, 일 구체예에서, PDGF 길항제, 예를 들어, 상기 기재된 PDGF 길항제 중 하나는 SCS 투여를 통해 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD를 치료하기 위한 방법에 이용될 수 있다. 더욱이, 일부 구체예에서, PDGF 길항제는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 방법에서, 항-염증성 작용제의 SCS 투여와 함께 유리체강내로 투여된다.
추가 구체예에서, PDGF 길항제는 또한 VEGF 길항제 활성을 갖는다. 예를 들어, 항-VEGF/PDGF-B 다르핀, 다사티닙, 도비티닙, Ki8751, 텔라티닙, TSU-68 (오란티닙) 또는 모테사닙 디포스페이트는 VEGF 및 PDGF 둘 모두의 공지된 억제제이고, 예를 들어, 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD의 치료를 위해 본원에 기재된 방법에 이용될 수 있다. 이중 PDGF/VEGF 길항제는 또한 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 방법에서 SCS로의 항-염증성 화합물의 비-수술적 전달과 함께 유리체강내로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 디바이스 및 방법에 사용하기 위한 다른 적합한 약물의 예는 A0003, A36 펩티드, AAV2-sFLT01, ACE041, ACU02, ACU3223, ACU4429, AdPEDF, 아플리베르셉트, AG13958, 아가니르센(aganirsen), AGN150998, AGN745, AL39324, AL78898A, AL8309B, ALN-VEG01, 알프로스타딜, AM1101, 아밀로이드 베타 항체, 아네코르타브 아세테이트, 항-VEGFR-2 알테라제, 아프토신(Aptocine), APX003, ARC1905, 루센티스(Lucentis)와 함께 ARC1905, ATG3, ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 A, 구성원 4 유전자, ATXS10, 비쥬다인(Visudyne)와 함께 아바스틴(Avastin), AVT101, AVT2, 베르틸리무맙, 베르테포르핀과 함께 베바시주맙, 베바시라닙 소듐, 라니비주맙과 함께 베바시라닙 소듐, 브리모니딘 타르트레이트, BVA301, 카나키누맙, Cand5, 루센티스와 함께 Cand5, CERE140, 섬모 신경영양 인자, CLT009, CNTO2476, 콜라겐 모노클로날 항체, 보체 성분 5 앱타머 (페그화됨), 라니비주맙과 함께 보체 성분 5 앱타머 (페그화됨), 보체 성분 C3, 보체 인자 B 항체, 보체 인자 D 항체, 루테인과 함께 산화 구리, 비타민 C, 비타민 E, 및 산화 아연, 달란터셉트(dalantercept), DE109, 베바시주맙, 라니비주맙, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 베르테포르핀과 함께 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 라니비주맙 및 베르테포르핀과 함께 덱사메타손, 디시테르타이드(disitertide), DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고뉴클레오타이드, E10030, 루센티스와 함께 E10030, EC400, 에쿨리주맙, EGP, EHT204, 배아 줄기 세포, 인간 줄기 세포, 엔도글린 모노클로날 항체, EphB4 RTK 억제제, EphB4 가용성 수용체, ESBA1008, ETX6991, 에비존(Evizon), 아이바(Eyebar), 아이프라미즈 파이브(EyePromise Five), 아이비(Eyevi), 아일리아(Eylea), F200, FCFD4514S, 펜레티니드(fenretinide), 플루오시놀론 아세토나이드, 라니비주맙과 함께 플루오시놀론 아세토나이드, fms-관련 티로신 키나제 1 올리고뉴클레오타이드, 키나제 삽입 도메인 수용체 169와 함께 fms-관련 티로신 키나제 1 올리고뉴클레오타이드, 포스브레타불린 트로메타민, 가무넥스(Gamunex), GEM220, GS101, GSK933776, HC31496, 인간 n-CoDeR, HYB676, 라니비주맙과 함께 IBI-20089 (Lucentis®), iCo-008, Icon1, I-골드(Gold), 일라리스(Ilaris), 일루비엔(Iluvien), 루센티스와 함께 일루비엔, 면역글로불린, 인테그린 알파5베타1 면역글로불린 단편, 인테그린 억제제, IRIS 루테인, I-센스 오쿠쉴드(Sense Ocushield), 아이소넵(Isonep), 이소프로필 우노프로스톤, JPE1375, JSM6427, KH902, 렌티뷰(LentiVue), LFG316, LP590, LPO1010AM, 루센티스, 비쥬다인과 함께 루센티스, 루테인 에크스트라, 미르틸루스 추출물과 함께 루테인, 제아잔틴과 함께 루테인, M200, 루센티스와 함께 M200, 마큐젠(Macugen), MC1101, MCT355, 메카밀라민, 마이크로플라스민(Microplasmin), 모테사핀 루테튬(motexafin lutetium), MP0112, NADPH 옥시다제 억제제, 에테나(aeterna) 상어 연골 추출물 (Arthrovas™, Neoretna™, Psovascar™), 뉴로트로핀 4 유전자, Nova21012, Nova21013, NT501, NT503, 뉴트리-스툴른(Nutri-Stulln), 오크리플라스민(ocriplasmin), 오쿠산(OcuXan), 오프탄 매큘러(Oftan Macula), 옵트린(Optrin), 베바시주맙과 함께 ORA102 (Avastin®), P144, P17, 팔로미드 529, PAN90806, 판젬(Panzem), 판젬, PARP 억제제, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페갑타닙 소듐, PF4523655, PG11047, 피리베딜(piribedil), 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 앱타머 (페그화됨), 라니비주맙과 함께 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 앱타머 (페그화됨), PLG101, PMX20005, PMX53, POT4, PRS055, PTK787, 라니비주맙, 트리암시놀론 아세토나이드와 함께 라니비주맙, 베르테포르핀과 함께 라니비주맙, 볼록식시맙과 함께 라니비주맙, RD27, 레스큘라(Rescula), 레타안(Retaane), 망막 안료 상피 세포, 레티노스태트(RetinoStat), RG7417, RN6G, RT101, RTU007, SB267268, 세르핀 펩티다제 억제제, 클레이드 F, 구성원 1 유전자, 상어 연골 추출물, Shef1, SIR1046, SIR1076, Sirna027, 시롤리무스(sirolimus), SMTD004, 스넬비트(Snelvit), SOD 미메틱(Mimetics), 솔리리스(Soliris), 소넵시주맙, 스쿠알라민 락테이트, ST602, 스타젠(StarGen), T2TrpRS, TA106, 탈라포르핀 소듐, 타우로우르소데옥시콜산, TG100801, TKI, TLCx99, TRC093, TRC105, 트라바스탈 레타드(Trivastal Retard), TT30, 우르사(Ursa), 우르소디올(ursodiol), 반지오룩스(Vangiolux), VAR10200, 혈관 내피 성장 인자 항체, 혈관 내피 성장 인자 B, 혈관 내피 성장 인자 키노이드, 혈관 내피 성장 인자 올리고뉴클레오타이드, VAST 화합물, 바탈라닙, VEGF 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 베르테포르핀, 비쥬다인, 루센티스 및 덱사메타손과 함께 비쥬다인, 트리암시놀론 아세토나이드와 함께 비쥬다인, 비비스(Vivis), 볼록식시맙(volociximab), 보트리엔트(Votrient), XV615, 제아잔틴(zeaxanthin), ZFP TF, 아연-모노시스테인 및 자이브레스태트(Zybrestat)를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 기재된 약물 중 하나 이상은 상기 또는 본원에 열거된 하나 이상의 작용제 또는 당 분야에 공지된 다른 작용제와 조합된다.
일 구체예에서, 약물은 피르페니돈과 함께 인터페론 감마 1b (Actimmune®), ACUHTR028, AlphaVBeta5, 아미노벤조에이트 포타슘, 아밀로이드 P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG4011, 항-CTGF RNAi, 아플리딘(Aplidin), 샐비어 및 오미자(schisandra chinensis)와 함께 황기(astragalus membranaceus) 추출물, 죽상경화판 차단제, Azol, AZX100, BB3, 결합 조직 성장 인자 항체, CT140, 다나졸(danazol), 에스브리에트(Esbriet), EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, 피브로코린(Fibrocorin), 폴리스타틴(Follistatin), FT011, 갈렉틴-3 억제제, GKT137831, GMCT01, GMCT02, GRMD01, GRMD02, GRN510, 헤베론 알파(Heberon Alfa) R, 인터페론 알파(alfa)-2b, 피르페니돈과 함께 인터페론 감마-1b, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 수용체 길항제, MGN4220, MIA2, 마이크로RNA 29a 올리고뉴클레오타이드, MMI0100, 노스카핀, PBI4050, PBI4419, PDGFR 억제제, PF-06473871, PGN0052, 피레스파(Pirespa), 피르페넥스(Pirfenex), 피르페니돈(pirfenidone), 플리티뎁신, PRM151, Px102, PYN17, PYN17과 함께 PYN22, 렐리베르겐(Relivergen), rhPTX2 융합 단백질, RXI109, 세크레틴(secretin), STX100, TGF-베타 억제제, 형질전환 성장 인자, 베타 수용체 2 올리고뉴클레오타이드, VA999260 또는 XV615이다. 일 구체예에서, 상기 기재된 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하기 위한 약물 중 하나 이상은 상기 또는 본원에 열거된 하나 이상의 작용제 또는 당 분야에 공지된 다른 작용제와 조합된다.
일 구체예에서, 당뇨성 황반 부종을 치료, 예방 및/또는 개선시키는 약물은 본원에 기재된 디바이스 및 방법에 이용되며 눈의 맥락막상 공간에 전달된다. 추가 구체예에서, 약물은 AKB9778, 베바시라닙 소듐(bevasiranib sodium), Cand5, 콜린 페노피브레이트(choline fenofibrate), 코르티젝트(Cortiject), c-raf 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, DE109, 덱사메타손, DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고뉴클레오타이드, FOV2304, iCo007, KH902, MP0112, NCX434, 옵티나(Optina), 오쥬르덱스(Ozurdex), PF4523655, SAR1118, 시롤리무스(sirolimus), SK0503 또는 트리리픽스(TriLipix)이다. 일 구체예에서, 상기 기재된 당뇨성 황반 부종 치료 약물 중 하나 이상은 상기 또는 본원에 열거된 하나 이상의 작용제 또는 당 분야에 공지된 다른 작용제와 조합된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법 및 디바이스는 포도막염 (예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종, 또는 습윤 AMD를 치료하기 위해 치료가 필요한 인간 피검체의 안구의 맥락막상 공간에 트리암시놀론 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 전달하는데 이용된다. 또 다른 구체예에서, 트리암시놀론 또는 트리암시놀론 아세토나이드는 본원에 기재된 방법 중 하나를 통해 전달된다.
본원에 제공된 트리암시놀론 조성물은, 일 구체예에서, 트리암시놀론 또는 트리암시놀론 아세토나이드의 미세입자 또는 나노입자를 포함하는 현탁액이다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D50을 갖는다. 추가 구체예에서, D50은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, D50은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또한 다른 구체예에서, D50은 약 1000 nm 또는 그 미만이다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 10 ㎛ 또는 그 미만의 D99를 갖는다. 또 다른 구체예에서, D99는 약 10 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, D99는 약 10 ㎛ 또는 그 미만, 또는 약 9 ㎛ 또는 그 미만이다.
일 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL로 존재한다. 추가 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 2 mg/mL 내지 약 300 mg/mL로 존재한다. 추가 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL로 존재한다. 추가 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL로 존재한다. 추가 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 20 mg/mL 내지 약 75 mg/mL로 존재한다. 추가 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 30 mg/mL 내지 약 50 mg/mL로 존재한다. 일 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 10, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 또는 약 75 mg/mL로 존재한다. 일 구체예에서, 트리암시놀론은 조성물에 약 40 mg/mL로 존재한다.
일 구체예에서, 트리암시놀론 조성물은 소듐 클로라이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 트리암시놀론 조성물은 카르복시메틸셀룰로스 소듐을 포함한다.
일 구체예에서, 트리암시놀론 조성물은 트리암시놀론 미세입자를 포함한다. 추가 구체예에서, 조성물은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 트리암시놀론 조성물은 CaCl2, MgCl2, 소듐 아세테이트 및 소듐 시트레이트 중 하나 이상을 포함한다. 일 구체예에서, 조성물은 0.02% 또는 약 0.02%, 0.015% 또는 약 0.015%의 w/v%로 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.5이다. 추가 구체예에서, 조성물의 pH는 약 5.5 내지 약 8.0이다. 또한 추가 구체예에서, 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 7.5이다.
일 구체예에서, 치료적 제형은 세포의 현탁액, 예를 들어, 망막 줄기 세포의 현탁액을 포함한다. 일 구체예에서, 신경 줄기 세포 (NSCs)의 현탁액은 본원에 제공된 디바이스 및/또는 방법 중 하나에 의해 SCS로 투여된다. NSC는 신경계의 주요 세포 표현형으로 분화할 수 있는 자가-재생 다능성 세포이다. 이들은 인간을 포함하는 성체 포유동물 뇌 조직으로부터 분리되었다. 일 구체예에서, 망막 줄기 세포 (RSC)의 현탁액은 본원에 제공된 디바이스 및/또는 방법 중 하나에 의해 SCS로 투여된다. 초기 발생 동안, 망막 줄기 세포 (RSC)는 모든 망막 세포 유형을 발생시키는 가능한 도너 공급원이다. 이러한 세포는 분리되고, 증식되고, 이들을 상피 성장 인자 및 섬유모세포 성장 인자와 같은 성장 인자의 존재 하에 배양시킴에 의해 망막 뉴런으로 분화될 수 있다. 또한 또 다른 구체예에서, 성체 줄기 세포 또는 중간엽 줄기 세포 (MSC)의 현탁액은 본원에 제공된 디바이스 및/또는 방법 중 하나에 의해 이를 필요로 하는 환자의 SCS로 투여된다. 본원에 제공된 디바이스 및 방법에 의한 투여가 가능한 다른 세포 유형은 조혈 줄기 세포 (HSC), 인간 배아 줄기 세포 (hESC), 망막 선조 세포, 내피 선조 세포 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[Arch Ophthalmol. 2004;122(4):621-627]에 기재된 줄기 세포 중 하나 이상이 본원에 기재된 디바이스 또는 방법에 의해 환자에 전달된다.
본원에 제공된 방법 및 디바이스에 의해 전달되는 "치료적 제형"은, 일 구체예에서, 수성 용액 또는 현탁액이고, 유효량의 약물 또는 치료적 작용제, 예를 들어, 세포 현탁액을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료적 제형은 유체 약물 제형이다. "약물 제형"은 전형적으로 당 분야에 공지된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 물질을 포함하는 약물의 제형이다. 용어 "부형제"는 약물의 취급, 안정성, 분산성, 습윤성, 방출 동력학, 및/또는 주사를 용이하게 하는 제형의 임의의 비활성 성분을 의미한다. 일 구체예에서, 부형제는 물 또는 염수를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
포도막염 (예를 들어, 비-감염성 포도막염), 포도막염 (예를 들어, 비-감염성 포도막염)과 관련된 황반 부종, RVO와 관련된 황반 부종 또는 습윤 AMD의 치료를 위해 인간 피검체의 안구의 맥락막상 공간에 전달되는 치료적 제형은 액체 약물, 적합한 용매에 약물 또는 치료제를 포함하는 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 현탁액은 주입을 위해 적합한 액체 비히클에 분산된 미세입자 또는 나노입자를 포함할 수 있다. 다양일 구체예에서, 약물은 액체 비히클, 미세입자 또는 나노입자, 또는 비히클 및 입자 둘 모두에 포함된다. 약물 제형은 맥락막상 공간 내로 및 내부로, 뿐만 아니라 주변 후방 안구 조직 내로 흐르기에 충분히 유동적이다. 일 구체예에서, 유체 약물 제형의 점도는 37℃에서 약 1 cP이다.
일 구체예에서, 약물 제형 (예를 들어, 유체 약물 제형)은 미세입자 또는 나노입자를 포함하고, 어느 한쪽은 적어도 하나의 약물을 포함한다. 바람직하게는, 미세입자 또는 나노입자는 맥락막상 공간 및 주변 후방 안구 조직으로의 약물의 제어된 방출을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "미세입자"는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 예를 들어 약 1 내지 약 25 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛의 수평균 직경을 갖는 미소구체, 미세캡슐, 미세입자, 및 비드를 포함한다. "나노입자"는 약 1 nm 내지 약 1000 nm의 평균 직경을 갖는 입자이다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D50을 갖는다. 추가 구체예에서, D50은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 1000 nm 또는 그 미만이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛ 또는 그 미만의 D99를 갖는 미세입자를 포함한다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D50을 갖는다. 추가 구체예에서, D50은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 1000 nm 또는 그 미만이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛ 또는 그 미만의 D99를 갖는 미세입자를 포함한다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 3 ㎛ 또는 그 미만의 D50을 갖는다. 추가 구체예에서, D50은 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 2 ㎛ 또는 그 미만이다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형에서 입자의 D50은 약 100 nm 내지 약 1000 nm이다. 일 구체예에서, 약물 제형은 약 1000 nm 내지 약 10 ㎛의 D99를 갖는 미세입자를 포함한다. 미세입자는, 일 구체예에서, 약 1 ㎛ 내지 약 5㎛ 또는 그 미만의 D50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 약물 제형은 약 10 ㎛의 D99를 갖는 미세입자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 제형에서 입자의 D99는 약 10 ㎛ 미만, 또는 약 9 ㎛ 미만, 또는 약 7 ㎛ 미만 또는 약 3㎛ 미만이다. 추가 구체예에서, 미세입자 또는 나노입자는 항염증 약물을 포함한다. 추가 구체예에서, 항염증 약물은 트리암시놀론이다.
미세입자 및 나노입자는 구형일 수 있거나 아닐 수도 있다. "미세캡슐" 및 "나노캡슐"은 다른 물질의 코어를 둘러싼 외부 셀을 갖는 미세입자 및 나노입자로서 정의된다. 코어는 액체, 겔, 고체, 기체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 경우에, 미세캡슐 또는 나노캡슐은 기체 코어를 둘러싼 외부 셀을 갖는 "미세기포" 또는 "나노기포"일 수 있고, 이 때 약물은 외부 셀의 표면, 외부 셀 자체, 또는 코어에 배치된다. (미세기포 및 나노기포는 진단을 위해 당 분야에 공지된 음향 진동에 반응하거나 미세기포를 파열시켜 이의 페이로드를 선택된 안구 조직 부위에/내로 방출시킬 수 있다.) "미소구체" 및 "나노구체"는 고형 구체일 수 있고, 다공성일 수 있고, 매트릭스 물질 또는 셀의 포어 또는 공극에 의해 형성된 스폰지-유사 또는 벌집형 구조를 포함할 수 있거나, 매트릭스 물질 또는 셀에 다수의 별개의 공극을 포함할 수 있다. 미세입자 또는 나노입자는 매트릭스 물질을 추가로 포함할 수 있다. 셀 또는 매트릭스 물질은 폴리머, 아미노산, 당류, 또는 미세캡슐화 분야에 공지된 다른 물질일 수 있다.
약물-함유 미세입자 또는 나노입자는 수성 또는 비-수성 액체 비히클에 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 약학적으로 허용되는 수용액일 수 있고, 임의로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약물의 미세입자 또는 나노입자 자체는 입자로부터 약물 방출의 동력학을 제어하기 위해 당 분야에 공지된 폴리머, 다당류, 계면활성제 등과 같은 부형제 물질을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 약물 제형은 공막 내의 콜라겐 또는 GAG 섬유를 분해하는데 효과적인 작용제를 추가로 포함하고, 이는 안구 조직으로의 약물의 침투/방출을 향상시킬 수 있다. 이러한 작용제는, 예를 들어, 효소, 예컨대 히알루로니다제, 콜라게나제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 방법의 변형에서, 효소는 약물에 선행하여(from-preceding) 또는 주입 후에(following-infusion) 별도의 단계로 안구 조직에 투여된다. 효소 및 약물은 동일한 부위에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 약물 제형은 투여시 상 변화를 겪는 제형이다. 예를 들어, 액체 약물 제형은 중공식 미세바늘을 통해 맥락막상 공간으로 주사될 수 있고, 그 후 여기서 겔화되고 제어된 방출을 위해 겔로부터 약물이 확산된다.
치료적 물질은 일 구체예에서 치료적 물질 이동을 제한하고/거나 제형의 점도를 증가시키기 위해 하나 이상의 고분자 부형제와 함께 제형화된다. 고분자 부형제는 점성 겔-유사 물질로서 동일계내에서(in-situ) 작용하여 맥락막상 공간의 영역 내로 확산되고 약물을 균일하게 분포시키고 유지하도록 선택되고 제형화될 수 있다. 폴리머 부형제는 일 구체예에서 적절한 점도, 흐름 및 용해 특성을 제공하도록 선택되고 제형화된다. 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스가 일 구체예에서 사용되어 맥락막상 공간에 겔-유사 물질을 형성한다. 폴리머의 점도는 일 구체예에서 결합 특성을 증가시키기 위한 폴리머에 대한 적절한 화학적 변형, 예컨대 소수성 모이어티의 첨가, 고분자량 폴리머의 선택 또는 적절한 계면활성제와의 제형화에 의해 향상된다.
치료적 제형의 용해 특성은 일 구체예에서 작은 게이지 바늘을 통한 전달 및 맥락막상 공간에서의 국소화 둘 모두를 가능하게 하기 위해 수용해도, 분자량, 및 적절한 틱소트로픽 특성 범위의 고분자 부형제의 농도를 조절함으로써 조정된다. 고분자 부형제는 물질 및 혼입된 약물의 이동 또는 용해를 추가로 제한하기 위해 전달 후 점도가 증가하거나 가교되도록 제형화될 수 있다.
생리학적으로 적합한 수가용성 폴리머는 본원에 기재된 치료적 제형에서 고분자 부형제로서 사용하기 적합하고, 본원에 기재된 방법 및 디바이스에 의한 전달을 위해 합성 폴리머, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리프로필렌 글리콜 및 프로필렌 옥사이드, 및 생물학적 폴리머, 예컨대 셀룰로스 유도체, 키틴 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 전분 유도체, 히알루론산, 콘드로이텐 설페이트, 데르마틴 설페이트, 및 다른 글리소노아미노글리칸, 및 그러한 폴리머의 혼합물 또는 코폴리머를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 고분자 부형제는 일 구체예에서 폴리머의 농도, 분자량, 수용해도, 가교성, 효소 불안정성 및 조직 접착 특성에 의해 제어된 속도로, 시간 경과에 따라 용해되도록 선택된다.
일 구체예에서, 점도 개질제가 본원에 기재된 방법 및/또는 디바이스 중 하나에 의해 전달되는 치료적 제형에 존재한다. 추가 구체예에서, 점도 개질제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 겔화제, 예컨대 폴리(하이드록시메틸메타크릴레이트), 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐 알콜 또는 아크릴산 폴리머, 예컨대 카르보폴을 포함한다.
일 구체예에서, 치료적 제형은 리포솜 제형으로서 본원에 기재된 방법 및 또는 디바이스 중 하나에 의해 전달된다.
리포솜은 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 뱅검(Bangham') 절차 (J. Mol. Biol., J Mol Biol. 13(1):238-52, 1965)는 일반적인 다중층 소포 (MLV)를 생성한다. 문헌[Lenk et al. (U.S. Pat. Nos. 4,522,803, 5,030,453 and 5,169,637), Fountain et al. (U.S. Pat. No. 4,588,578) and Cullis et al. (U.S. Pat. No. 4,975,282)]은 다중층 리포솜의 수성 구획 각각에 실질적으로 동일한 층간 용질 분포를 갖는 다중층 리포솜을 생성하는 방법을 개시하고 있다. 문헌[Paphadjopoulos et al., U.S. Pat. No. 4,235,871]은 역상 증발에 의한 소수층(oligolamellar) 리포솜의 제조를 기재한다. 본 단락의 각각의 특허 문헌은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일 구체예에서, 리포솜 제형은 인지질을 포함한다. 추가 구체예에서, 리포솜 제형은 콜레스테롤과 같은 스테롤을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 리포솜 제형은 단층 소포를 포함한다. 단층 소포는 수많은 기법, 예를 들어, 문헌[Cullis et al. (U.S. Pat. No. 5,008,050) and Loughrey et al. (U.S. Pat. No. 5,059,421)]의 압출에 의해 MLV로부터 생성될 수 있다. 더 큰 리포솜으로부터 작은 단층 리포솜을 생성하기 위해 음파처리 및 균질화를 이용할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Paphadjopoulos et al., Biochim. Biophys. Acta., 135:624-638, 1967; Deamer, U.S. Pat. No. 4,515,736; and Chapman et al., Liposome Technol., 1984, pp. 1-18]을 참조하라). 리포솜을 생성하기 위한 상기 및 다른 방법의 검토는 텍스트[Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1, 이의 관련 부분은 본원에 참조로서 포함됨]에서 찾아볼 수 있다. 또한 문헌[Szoka, Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467)]을 참조하라. 본 단락의 각각의 참고문헌은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
상기 기재된 대로, 예컨대 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하기 위해, 본원에 기재된 방법에 의해 맥락막상 공간에 전달되는 약물 제형은 하나 이상의 추가 약물과 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 약물은, 일 구체예에서, 초기 약물 제형과 동일한 제형에 존재한다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 추가 약물은 제2 제형에 존재한다. 또한 추가 구체예에서, 제2 약물 제형은 본원에 기재된 비-수술적 SCS 전달 방법에 의해 이를 필요로 하는 환자에 전달된다. 대안적으로, 제2 약물 제형은 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료가 필요한 인간 피검체에 전달된다. 일 구체예에서, VEGF 길항제는 항-염증 화합물과 함께, 본원에 기재된 방법 및/또는 디바이스 중 하나에 의해 포도막염과 관련된 황반 부종 또는 RVO와 관련된 황반 부종의 치료가 필요한 인간 피검체의 안구의 맥락막상 공간에 전달된다.
상기 기재된 대로, 맥락막상 전달 외에, 인간 피검체에 전달되는 하나 이상의 추가 약물은 유리체강내 (IVT) 투여 (예를 들어, 유리체강내 주사, 유리체강내 임플란트 또는 점안제)를 통해 전달될 수 있다. IVT 투여 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다. IVT를 통해 투여될 수 있는 약물 부류의 예는 비제한적으로 VEGF 조절제, PDGF 조절제, 항염증 약물을 포함한다. IVT를 통해 투여될 수 있는 약물의 예는 A0003, A0006, 아세돌론, AdPEDF, 아플리베르셉트, AG13958, 아가니르센, AGN208397, AKB9778, AL78898A, 아밀로이드 P, 혈관형성 억제제 유전자 치료제, ARC1905, 아우로코트(Aurocort), 베바시라닙 소듐, 브리모니딘, 브리모니딘, 브리모니딘 타르트레이트, 브롬페낙 소듐, Cand5, CERE140, 시간클로어(Ciganclor), CLT001, CLT003, CLT004, CLT005, 보체 성분 5 앱타머 (페그화됨), 보체 인자 D 항체, 코르티젝트, c-raf 2-메톡시에틸 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, 사이클로스포린, 트리암시놀론, DE109, 데누포솔(denufosol) 테트라소듐, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 디시테르타이드, DNA 손상 유도성 전사체 4 올리고뉴클레오타이드, E10030, 에칼란타이드(ecallantide), EG3306, Eos013, ESBA1008, ESBA105, 아일리아, FCFD4514S, 플루오시놀론 아세토나이드, fms-관련 티로신 키나제 1 올리고뉴클레오타이드, 포미비르센(fomivirsen) 소듐, 포스브레타불린(fosbretabulin) 트로메타민, FOV2301, FOV2501, 간시클로버(ganciclovir), 간시클로버 소듐, GS101, GS156, 히알루로니다제, IBI20089, iCo007, 일루비엔, INS37217, 아이소넵, JSM6427, 칼비터(Kalbitor), KH902, 레르델리무맙(lerdelimumab), LFG316, Lucentis®, M200, 마큐젠, 마큐에이도(Makyueido), 마이크로플라스민, MK0140, MP0112, NCX434, 뉴로트로핀 4 유전자, OC10X, 오크리플라스민, ORA102, 오쥬르덱스, P144, P17, 팔로미드 529, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페갑타닙 소듐, 플라스마 칼리크레인 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 베타 폴리펩티드 앱타머 (페그화됨), POT4, PRM167, PRS055, QPI1007, 라니비주맙, 레스베라트롤(resveratrol), 레틸론, 망막 안료 상피-특이적 단백질 65kDa 유전자, 레티서트(Retisert), 간상체 유래된 추상체 생육성 인자, RPE65 유전자 치료제, RPGR 유전자 치료제, RTP801, Sd-rxRNA, 세르핀 펩티다제 억제제 클레이드 F 구성원 1 유전자, Sirna027, 시롤리무스, 소넵시주맙, SRT501, STP601, TG100948, 트라비오(Trabio), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리바리스(Trivaris), 종양 괴사 인자 항체, VEGF/rGel-Op, 베르테포르핀, 비쥬다인, 비트라제(Vitrase), 비트라서트(Vitrasert), 비트라벤(Vitravene), 비트리얼(Vitreals), 볼로식시맙, 보트리엔트, XG102, 자이브롬(Xibrom), XV615, 및 자이브레스태트를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 미세바늘 디바이스를 이용하여 맥락막상 공간으로 투여되는 본원에 기재된 하나 이상의 약물과 함께 상기 열거된 약물 중 하나 이상의 IVT를 통한 투여를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 예시된다. 그러나, 상기 기재된 구체예와 같은 이러한 실시예는 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안됨이 인지되어야 한다.
실시예 1. 맥락막상 공간으로의 전달을 위한 트리암시놀론 제형
트리암시놀론은 본원에 제공된 방법 및 디바이스를 이용하여 맥락막상 공간으로 전달된다. 트리암시놀론 제형은, 일 구체예에서, 하기 표 2의 7개 제형 중 하나로부터 선택된다.
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실시예 2. 비-감염성 포도막염을 갖는 환자의 맥락막상 공간에 투여된 트리암시놀론 아세토나이드의 1/2상 오픈-라벨, 안전성 및 관용성 연구.
비-감염성 포도막염으로 진단된 환자의 SCS에 TA (TRIESCENCE™로서 투여된 트리암시놀론 아세토나이드)의 단일 주사의 안전성 및 관용성을 평가하기 위한 임상 시험을 설계하였다.
TRIESENCE™의 각 mL의 멸균, 수성 현탁액은 등장성을 위한 소듐 클로라이드와 함께 4 mg의 트리암시놀론 아세토나이드, 0.5% (w/v) 카르복시메틸셀룰로스 소듐 및 0.015% 폴리소르베이트 80을 제공한다. 이는 또한 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 (디하이드레이트), 마그네슘 클로라이드 (헥사하이드레이트), 소듐 아세테이트 (트리하이드레이트), 소듐 시트레이트 (디하이드레이트) 및 주사용 물을 함유한다. 소듐 하이드록사이드 및 염산은 표적 값 6-7.5로 pH를 조정하기 위해 존재할 수 있다.
이 시험의 일차 목표는 트리암시놀론을 단일 맥락막상 주사를 통해 SCS에 투여함에 의해 포도막염 환자 (비-감염성 포도막염 - 중간, 후방 또는 범-포도막염)를 치료하는 전반적인 안전성 및 관용성을 평가하는 것이었다. 적격 기준은 포도막염의 일반적인 합병증인 황반 부종 또는 유리체 혼탁(vitreous haze)을 경험한 비-감염성 포도막염을 갖는 성인 환자를 포함한다. 이것은 TA의 SCS 투여가 어느 조건의 영향을 감소시킴으로써 환자 시력을 개선시킬 수 있었는 지를 판단하기 위한 것이었다. 임상에 포함되기 위해, 환자는 22 mmHg 이하의 IOP (안내압)를 지녀야 한다.
구체적으로, 연구 집단의 특징은 다음과 같았다:
● 남성 및 비-임신 여성, ≥18세
● 비-감염성 중간, 후방 또는 범-포도막염
● 녹내장 손상이 없고 "스테로이드 반응자" 아님
● BCVA ≥ 20/200 OU, 나쁜 눈(worse eye) 등록됨
● 낭모양 황반 부종 (CME) ≥ 310 μ 또는 유리체 ≥ 1.5+를 지님
추가로, 다음의 포함/제외 기준이 적용되었다:
● 6달 동안 안정한 전신 면역억제 치료제 (IMT), 1달 동안 안정한 프레드니손
● 6달 동안 유리체강내 트리암시놀론 또는 덱사메타손 임플란트 없음
● 2달 동안 항-VEGF 유리체강내 치료 없음
● 1달 동안 디플루프레드네이트 점적제 없음
● 3년 동안 Retisert® (플루오시놀론 아세토나이드 유리체강내 임플란트) 없음
● 6달 내에 안과 수술 없음.
8명 환자 (6명 여성, 2명 남성)를 등록하고 치료하였다. 환자 집단의 평균 연령은 56.0세였고, 환자의 연령 범위는 42 내지 78세였다. 환자 중 7명은 CME 기준에 근거하여 연구 자격을 얻은 반면, 환자 중 4명은 ≥ 1.5의 유리체 혼탁 기준에 근거하여 연구 자격을 얻었다.
등록된 각 환자는 4.0 mg (100 ㎕)의 트리암시놀론 아세토나이드의 1일의 단일 SCS 미세주사를 맞았다. 환자는 주사한 다음 날 추적 조사를 위해 그리고 나서 치료 후 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 26주에 8회의 추가 평가를 위해 복귀하였다. 환자는 상태가 악화되거나 의사가 달리 치료를 권장하는 경우, 의사의 최상의 의학적 판단에 기반하여 임의의 허용된 치료를 받는 임상 동안 임의의 시간에 다른 치료를 받을 수 있다. 환자가 다른 치료를 받은 경우, 안전을 목적으로 임상 기간 동안 환자를 추적했지만, 효능 측정은 이후 더 이상 고려하지 않았다.
환자는 윤부의 후방 4 mm에 단일 SCS 주사를 맞았고 주사 직후 공막 두께의 초음파 평가를 받았다.
종말점. 주요 안전성 종말점은 안내압 (IOP)에서 기준선으로부터의 변화였다. 또한 최대 교정 시력, 또는 BCVA, 뿐만 아니라 초과 망막 두께의 변화와 관련된 효능 종말점도 평가되었다.
안전성 결과. 모든 대상체는 적어도 하나의 부작용 (AE)을 가졌고, 총 37개 AE가 보고되었다. 대부분의 AE는 중증도에 있어서 경증 또는 보통이었다 (95%). 동통은 가장 흔하게 보고된 AE였다. 구체적으로, 안구 동통은 4명의 대상체에서 보고되었다. 그러나, 모든 동통 AE는 경증으로 보고되었고 TA SCS 주사와 관련이 없었다. 한 심각한 부작용 (관련이 없는 폐 색전증; SAE)이 발생하였다. 사망은 보고되지 않았다. 보고된 AE의 대략 절반 (57%)은 눈의 부작용이었다. 4명의 대상체에서의 9개 안구 AE는 TA SCS 주사와 관련이 있을 수 있다고 고려되었다.
8명의 환자에서 IOP의 유의한 상승은 관찰되지 않았고, IOP 저하 약물치료가 필요한 환자는 없었다.
도 22의 그래프는 치료-후 상이한 시점에 측정된, 임상 중인 환자에 대한 IOP의 평균 변화를 보여준다. 하기 다양한 측정 시점에 대한 결과에 포함된 환자의 수는 다른데, 그 이유는 4명의 환자가 다른 날짜에 치료되었고, 단 2명의 환자만이 전체 26주 관찰 기간을 현재 완료하였기 때문이다.
이러한 IOP 관찰 외에, 약물은 일반적으로 잘-관용되는 것으로 고려되었다. 폐 색전증의 병력이 있는 한 환자는 치료 후 10주 동안 색전증으로 입원하였다. 이 심각한 부작용은 본 치료와 무관한 것으로 간주되며 3일 후에 해결되었다.
시력. BCVA (최대 교정 시력)를 모든 8명 환자에 대해 측정하였다. BCVA는 소정 거리에서 볼 수 있는 환자 능력의 일반적인 측정이며 표준 시력 차트에서 읽은 시표 수에서의 차이로 변화를 측정한다. 도 23은 관찰된 BCVA의 평균 개선을 요약한다. 8명 환자 중 4명은 1일에 TA를 단일 맥락막상 주사한 지 26주 후에 BCVA에서의 의미있는 개선 (약 3줄 올라감)을 나타내었다.
망막 두께. 7명 환자는 황반 부종이 있는 것으로 등록되었다. 황반 부종에서의 변화는 망막 두께의 변화를 측정함에 의해 평가되었다. 황반 부종이 있는 환자에서의 망막 두께의 감소는 망막으로부터 과도한 유체의 제거에 의해 발생하며, 이는 부종의 영향을 받는 황반 및 망막의 다른 부분의 부기의 감소를 반영한다.
도 24의 그래프는 임상에서 현재까지 관찰된 망막 두께에서의 평균 변화를 요약한다. 26주에 황반 부종의 평균 감소는 100 마이크론 이상이었고 SCS로의 단일 TA 주사 후 26주의 치료-후 관찰 기간 동안 76 내지 154 마이크론의 범위였다. 7명의 환자에 대해 CME에서 약 20 퍼센트의 평균 감소가 관찰되었다.
52세 여성인 한 환자는 양안에 황반 부종이 있는 양측 포도막염을 나타내었다. 그녀는 한쪽 안구에서 SCS 주사를 통한 TA (4 mg TA) 및 다른 안구에서 테논낭-아래(sub-tenon) TA 주사 (20 mg TA)로 치료되었다. 도 25는 투약 기간 전 및 후에 이 환자의 안구의 OCT 이미지를 제공한다. 이 환자의 결과 (도 25). 맥락막상 주사를 통해 TA로 치료된 안구는 테논낭아래 주사에 비해 망막 두께의 큰 감소를 제공한다 (도 25).
25세 남성 환자는 양안에 황반 부종이 있는 양측 포도막염을 나타내었다. 왼쪽 안구를 오쥬르덱스로 그리고 오른쪽 안구를 TA로 환자를 치료하였다. 치료한 지 4 내지 6주 후에, 맥락막상 주사를 통해 TA로 치료된 안구는 유리체강내로 오쥬르덱스 치료된 안구 보다 나아 보였다 (도 26).
실시예 3. 포도막염 후 황반 부종이 있는 대상체의 치료에서 CLS-TA, 트리암시놀론 아세토나이드 주사가능 현탁액의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화, 차폐된(masked) 다기관 연구
본 실시예에 기재된 임상은 비-감염성 포도막염 후 ME이 있는 대상체의 치료에서 CLS-TA의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상, 무작위화, 차폐된, 다기관 연구이다. 이 연구의 목적은 비-감염성 포도막염 후 ME이 있는 대상체에서 CLS-TA의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다. 두 상이한 용량, 4 mg 및 0.8 mg의 CLS-TA가 안전성 및 효능을 위해 각각 평가될 것이다.
경구 코르티코스테로이드는 국소 치료에 반응하지 않는 포도막염을 지닌 환자를 치료하는데 있어서 주요 초기 선택사항으로 남아 있으나, 이들의 만성적인 사용은 골다공증 또는 성장 지연을 포함하는, 특히 골에 대해 독성일 수 있다. 비-스테로이드 면역억제제는 포도막염을 직접 치료하는데 사용될 수 있거나, 병태가 시력을 위협할 때 이들은 코르티코스테로이드 보존 요법(sparing therapy)으로 사용되거나 난치성 포도막염을 제어하기 위한 작용제로서 사용된다. 흔하게 사용되는 작용제는 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 클로로암부실이다. 사이클로스포린은 효능은 있으나, 특히 노인 환자에서 신독성이다. 이는 단일요법으로 사용하기에 충분하지 않고, 포도막염 진료에 드물게 이용된다. 메토트렉세이트는 잘 관용되며, 수년 동안 일반적인 일차 스테로이드 보존성 작용제였다. 비록 이것이 많은 환자에서 매우 효과적이지만, 이의 작용 개시는 매우 느리고 (수 개월), 이는 사용과 함께 간 독성의 위험 및 백혈구 수의 감소를 가져온다 (Kalinina 2011). 또한, 이것은 상당한 피로 및 구역을 유발하여, 일부 환자로 하여금 견디기 어렵게 만든다. 이것은 또한 임신 중에는 절대 사용이 금해진다 (임신 카테고리 X). 아자티오프린은 메토트렉세이트와 동일한 부류의 또 다른 약물이다. 이것도 지연된 작용 개시를 갖고, 매우 잘 관용되지 않을 수 있다. 미코페놀레이트 모페틸은 또 다른 스테로이드 보존성 작용제이다. 이것은 다른 두 작용제보다 다소 빠른 작용 개시를 갖지만, 백혈구 수를 감소시키고 혈압을 증가시킬 수 있다. 더욱이, 상당한 위장 부작용이 있다. 시클로포스파미드 및 정맥내 스테로이드는 응급 치료에 도움이 된다. 클로로암부실은 독성이고 발암성이지만, 완화 속도를 증가시킬 수 있고 단기간 치료에 유용할 수 있다. 간단히 말해, 상기 언급된 모든 전신 작용제는 현저한 전신 부작용의 위험이 있다.
이러한 임상 시험은 프로토콜, 인터내셔널 컨퍼런스 온 하모니제이션(International Conference on Harmonisation)(ICH), GCP 가이드라인, 및 다른 적용가능한 규제 요건을 준수하여 수행될 것이다. 연구 집단은 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 갖지 않는 비-감염성 포도막염 후 황반 부종 (ME)으로 진단된 18세 이상의 약 20명의 성인 대상체를 포함할 것이다. 모든 대상체는 한쪽 눈에 연구 약물의 단일 주사를 맞을 것이다. 본 연구를 위해 약 11개의 U.S. 사이트에서 대상체를 모집할 것이다.
본 연구에 등록된 대상체는 Heidelberg SPECTRALIS®을 이용하여 SD-OCT에 의해 측정되고, 중앙 판독 센터에서 확인된 대로 중심 영역(central subfield)에서 적어도 310 마이크론의 망막 두께 (중심 1 mm에서의 평균 망막 두께)를 갖는 연구 안구에 ME를 갖는 대상체로부터 선택될 것이다.
본 연구에 사용된 트리암시놀론의 제형 (CLS-TA, 트리암시놀론 아세토나이드 주사가능 현탁액)은 100 마이크로리터 (㎕) 중 4 mg 이하, 또는 100 마이크로리터 (㎕) 중 0.8 mg 이하의 단일 주사액으로서 미세주사기를 이용하여 SCS로 투여를 위해 제형화된, 보존제가 없는, 최종 멸균된 수성 현탁액이다. 약물 생성물은 일회용으로 의도된다. CLS-TA는 고무 마개와 알루미늄 시일이 있는 2 mL/13 mm TopLyo® 일회용 바이알에서 40 mg/mL 또는 8 mg/mL 멸균 TA 현탁액 중 1.3 mL 충전물로서 공급된다.
이 연구는 4:1로 무작위화된 2개의 아암을 갖는다. 하기 표 __를 참조하라. 대상체는 4:1 비로 무작위화되어 100 ㎕의 부피로 CLS-TA, 4 mg 또는 100 ㎕의 부피로 CLS-TA, 0.8 mg의 단일 주사를 맞는다. 연구에 참여한 연구 인력, 연구 환자, 스폰서, 및 Contract Research Organizations (CRO)의 프로젝트 팀은 치료 배정에 대해 차폐될 것이다. 약 11개 U.S. 사이트에서 약 20명의 총 대상체가 등록될 것이다. 연구 설계는 대략 2개월 동안 5회의 클리닉 방문을 포함한다. 대상체는 70일이 넘지 않게 연구에 참여할 것이다. 대상체는 초기 스크리닝 방문 (방문 1)의 대략 1-10일 후인 1일 (방문 2)에 치료를 받을 것이다. 이들은 주사 후 2달 동안 안전성 및 효능에 대해 계속 모니터될 것이다.
적격성은 방문 1 (스크리닝 방문)에 확립될 것이다. 대상체는 치료되기 전 중앙 판독 센터에 의해 확인된 SD-OCT 판독에 대해 자격이 있어야 한다. 대상체가 배정된 치료 아암에 따라, 대상체는 한쪽 눈에 100 ㎕ 중 4 mg 이하의 CLS-TA의 단일 맥락막상 주사, 또는 100 ㎕ 중 0.8 mg 이하의 CLS-TA의 단일 맥락막상 주사를 맞을 것이다. 주사는 도 21에 기재된 대로 수행된다.
양안이 모두 자격이 있는 경우 (하기 포함 및 제외 기준을 참조하라), 부종이 심한 안구 (SD-OCT에 의한 황반 비후 정도가 더 큰)가 선택될 것이다. 만약 ME가 양안에서 동일하다면, 오른쪽 안구가 선택될 것이다.
대상체는 평가를 위해 적어도 30분 동안 치료 후 클리닉에 남아 있는다. 후속 검사는 주사 절차 (방문 3)의 약 7-10일 후에 수행될 것이다. 모든 대상체는 방문 4-5 (1 및 2달)를 위해 매달 클리닉에 복귀할 것이다. 방문 4는 방문 2 치료의 28일 ± 3일 후이고 방문 5는 방문 3의 28일 ± 3일 후이다. 최종 평가는 방문 5 - 연구의 끝 (2달)에 수행된다. 연구의 치료 아암은 하기 표 3에 제공된다.
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종말점
본 연구의 주요 목적은 비-감염성 포도막염 후 ME를 갖는 대상체에서 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영장치 (SD-OCT)에 의해 측정시 중심 오목하 두께 (CST)에서 기준선으로부터의 망막 두께의 변화를 결정함으로써, 각각 100 ㎕ 이하의 부피에, 4 mg 및 0.8 mg 이하의 용량을 지닌 CLS-TA의 안전성 및 효능을 결정하는 것이다. 따라서, 주요 종말점은 포도막염 후 ME를 갖는 눈에서 2달에 CLS-TA (4 mg 및 0.8 mg)에 의한 치료 후 SD-OCT에 의해 측정된 CST에서 기준선으로부터의 평균 절대 변화이다.
● 본 연구의 안전성 종말점은 다음과 같다
● 기관계, 연구 약물치료에 대한 관련성, 및 중증도에 의해 분류한, 치료-응급 부작용 (TEAE) 및 심각한 부작용 (SAE)의 발생
● IOP 증가가 30 mmHg 이상인 대상체의 백분율
● IOP가 그들 자신의 기준선 IOP로부터 > 10 mmHg 증가한 대상체의 백분율.
이 연구의 이차 종말점은 다음과 같다:
● 1 및 2달에 CLS-TA (4 mg 및 0.8 mg)에 의한 치료 후 CST에서 ≥ 20% 감소를 갖는 대상체의 백분율
● 1 및 2달에 ≤ 310 ㎛의 CST를 갖는 대상체의 백분율.
● 1 및 2달에 CLS-TA (4 mg 및 0.8 mg)에 의한 치료 후 BCVA에서 기준선으로부터의 평균 변화.
● 기준선 [4미터의 출발 거리에서 평가된 당뇨망막병증 조기 치료 연구 (ETDRS) 시력 차트에 기반한 BCVA 스코어]에 비해 1 및 2달에 BCVA에서 ≥ 5 시표를 얻은 대상체의 백분율.
● 기준선 (4미터의 출발 거리에서 평가된 ETDRS 시력 차트에 기반한 BCVA 스코어)에 비해 1 및 2달에 BCVA에서 ≥ 10 시표를 얻은 대상체의 백분율.
● 기준선 (4미터의 출발 거리에서 평가된 ETDRS 시력 차트에 기반한 BCVA 스코어)에 비해 1 및 2달에 BCVA에서 ≥ 15 시표를 얻은 대상체의 백분율.
● 기준선 (4미터의 출발 거리에서 평가된 ETDRS 시력 차트에 기반한 BCVA 스코어)에 비해 1 및 2달에 BCVA에서 < 15 시표를 상실한 대상체의 백분율.
일반적인 포함 기준. 개체는 다음 기준을 충족하면 본 연구에 참여 자격이 있다:
● 사전 동의서의 언어를 이해하고 임의의 연구 절차에 앞서 서면 사전 동의서를 제공할 의사가 있고 제공할 수 있다.
● 적어도 18세이다.
● 지시를 준수하고 모든 예정된 연구 방문에 참석할 의사가 있다.
● 여성인 경우, 대상체는 비-임신, 비-수유 및 임신을 계획하고 있지 않아야 한다. 임신 가능성이 있는 여성은 연구 참여 동안 허용되는 피임법의 사용에 동의해야 한다. 허용되는 피임법은 이중 장벽 방법(살정제와 함께 콘돔 또는 살정제와 함께 격막), 호르몬 방법 (경구 피임약, 임플란트가능, 경피 또는 주사가능 피임약), 또는 연간 1% 미만의 문서화된 실패율을 갖는 자궁내 피임 디바이스 (IUCD)를 포함한다. 금욕은 조사자의 판단에 따라 허용되는 피임법으로 고려될 수 있으나, 대상체는 성관계를 가진 경우 허용되는 피임 방법 중 하나를 사용하는데 동의해야 한다.
안과 포함 기준
● 한쪽 안구만이 본 프로토콜 하에 치료될 수 있다. 양안이 모두 자격이 있는 경우, 포도막염과 관련된 ME의 측정이 더 나쁜 안구가 연구 안구로서 지정될 것이다. 대상체는 이들의 연구 안구가 하기를 지닌 경우 참여 자격이 있다:
● 전방, 중간, 후방 또는 범포도막염을 포함하는 비-감염성 포도막염의 병력.
● 비-감염성 포도막염과 관련된 망막하 유체를 갖거나 갖지 않는 ME.
● SD-OCT (Heidelberg SPECTRALIS® 이용)에 의해 측정하고 중앙 판독 센터에서 확인시 중심 영역에서 ≥ 310 마이크론의 망막 두께 (중심 1 mm 고리에서의 평균 망막 두께)
● 각각의 안구에서 ≥ 20 시표 판독 (20/400 스넬렌 근사치)의 ETDRS BCVA 스코어.
제외 기준. 개체는 임의의 다음 기준을 충족하는 경우 본 연구에 참여할 자격이 없다:
● 조사자의 견해에 따라, 연구 참여를 배제하거나 (예를 들어, 제어되지 않는 상승된 혈압, 심혈관 질환, 및 혈당 조절을 포함하는 불안정한 의학적 상태) 연구 치료 또는 절차로 인해 대상체가 위험에 처할 제어되지 않는 임의의 전신 질환을 지님.
● 예정된 대기 수술 또는 미룰 수 없는 입원을 포함하는, 연구 기간 내에 입원 또는 수술 필요의 가능성 있음.
● 공지된 인간 면역결핍 바이러스 감염, 다른 면역결핍 질환 또는 코르티코스테로이드 요법이 조사자의 견해에 따라 사용이 금해질 다른 의학적 병태를 지님.
● TA, 플루오레세인, 또는 국소 마취제의 제형 중 임의의 성분에 공지된 과민증을 지님.
● 처방전에 의한 항-감염성 약리학적 치료가 지시되는 전신 감염을 지님.
● 현재 시험용 약물 또는 디바이스 연구에 등록되어 있거나 본 연구에 들어가기 30일 이내에 시험용 약물 또는 디바이스를 사용하였음.
● 본 연구의 관리, 투여, 또는 지원에 직접 관여한 사이트의 고용인이거나 고용인의 직계 구성원임.
● 조사자의 견해에 따라, 프로토콜에 의한 대상체 치료, 평가 또는 순응을 방해할 임의의 심각한 또는 활성 정신 질환의 병력.
● 연구 치료의 2주 전에 아세타졸라미드 (Diamox®)를 사용했음.
● 연구 치료의 2주 전에 대상체 케어를 유지하기 위해 필요한 경구 프레드니손용으로 하루 20 mg 초과의 용량으로 전신 코르티코스테로이드 (또는 동등한 다른 코르티코스테로이드)를 복용함.
● 용량이 적어도 2주 동안 안정적이지 않고, 연구 기간 동안 투약량의 변화가 예상되지 않는 한. 현재 처방된 비스테로이드 항염증 약물 (처방전 없는 사용 배제) 또는 처방된 면역조절성 치료제를 사용하고 있음.
● 연구 치료의 6주 전에 임의의 인터페론/핀골리모드(fingolimod) 또는 약물이 ME를 유도하거나 악화시키는 것으로 알려진 임의의 다른 약물을 복용함.
● 제어되지 않는 당뇨병을 지님.
안과 제외 기준. 대상체는 대상체가 다음과 같은 경우 참여 자격이 없다:
● 단안임.
● 감염성 병인의 포도막염을 지님.
● 연구 안구에 망막 및 유리체의 평가를 방해하는 현저한 매질 불투명성이 있음.
● 조사자의 판단에 따라 시력이 치료에 의해 개선되지 않을 수 있는 만성 ME, 황반 반흔 또는 현저한 허혈을 지님.
● 포도막염 이외의 병인에 의한 ME 지님.
● 조사자의 견해에 따라, 연구 치료 또는 절차로 인해 대상체가 위험에 처할 안구 병태를 지님 (즉, 활성 안구 감염, 맥락막상 출혈의 병력 등).
● 어느 쪽 안구에 이전에 전신 코르티코스테로이드 치료에 비반응성이었던 포도막염이 있었음.
● 연구 안구에 포도막염 이외의 활성 안구 질환, 또는 외부 안구 감염, 예컨대 어느 쪽 안구에 결막염, 헤르페스 감염, 산립종, 또는 현저한 안검염을 포함하는 감염을 지님.
● 연구 안구에 국소 치료 또는 녹내장성 시신경 손상의 증거와 무관한 고안압증 (IOP > 22 mmHg) 지님. 연구 안구에 코르티코스테로이드 치료에 반응하여 임상적으로 현저한 IOP 상승의 병력을 지니는 사람 ("스테로이드 반응자")도 제외될 것이다.
● 연구 치료의 30일 전에 IOP 저하 약물치료가 변경됨.
● 연구 안구에 임의의 유리체망막 수술 (공막 돌륭술, 유리체 절제술, 탈락 핵(dropped nucleus) 또는 안내 수정체의 재생 등; 사전 광응고술 및 IVT 주사가 허용됨)의 병력을 지님. 사전 백내장 적출술 또는 이트륨-알루미늄-가넷 (YAG) 레이저 수정체낭절개술이 허용되지만, 치료하기 적어도 3달 전에 수행되어야 한다.
● 연구 안구에 모양체파괴 절차 및 다수의 여과 수술 (2회 이상)의 병력을 지님.
● 조사자의 견해에 따라 시력 개선을 방해할 수 있는 연구 안구의 황반 또는 유리체황반 당김에 영향을 미치는 망막전막의 증거를 지님.
● 연구 안구에 포도종의 존재를 지님.
● 연구 안구에 톡소플라스마증 반흔의 존재를 보임.
● 연구 안구에 중앙 시력을 손상시킬 수 있는 포도막염 이외의 안구 질환을 지님 (예컨대, 임상적으로 현저한 당뇨성 망막병증, 공막염, 허혈성 시신경병증 또는 색소성 망막염).
● 연구 안구에 구면렌즈 대응치(spherical equivalent) > -6 디옵터 또는 안축 길이(axial length) ≥ 26 mm로서 정의되는 고도 근시 지님.
● 조사자의 견해에 따라, 공막이 얇아질 경향이 있는 임의의 병태를 연구 안구에 지님.
● 연구 안구에 연구 치료 직전 6달 이내에 임의의 안구 외상 지님.
● 연구 안구에 연구 치료 6달 이내에 광응고술 또는 냉동요법을 받음.
● 연구 안구에 연구 치료 2달 전에 항-VEGF 치료 (베바시주맙, 아플리베르셉트, 페갑타닙 또는 라니비주맙)의 임의의 IVT 주사를 맞음.
● 연구 치료의 10일 이내에 임의의 안과 국소 코르티코스테로이드, 연구 치료의 60일 이내에 눈주위 또는 안내 코르티코스테로이드의 주사, 연구 치료 전 120일 동안 Ozurdex® 임플란트, 또는 연구 치료 전 지난 1년 동안 연구 안구에 Retisert™ 또는 Iluvien™ 임플란트의 임의의 사전 이용이 있었음.
● 지난 30일 동안 연구 안구에 TA의 사전 맥락막상 주사를 맞았음.
무작위화 기준. 대상체는 하기 기준을 충족하는 경우 방문 2에 무작위화의 자격이 있다:
● 연구 안구에서 비-감염성 포도막염에 의해 초래된 (조사자의 판단에 따름), 망막하 유체를 갖거나 갖지 않는, ME의 SD-OCT (방문 1 OCT 데이터로부터)에 의한 중앙 판독 센터 확인.
●방문 1 OCT 데이터로부터 중심 영역에서 ≥ 310 마이크론의 망막 두께 (Heidelberg SPECTRALIS®를 이용하여 SD-OCT에 의해 측정시 중심 1 mm 고리에서의 평균 망막 두께)의 중앙 판독 센터 확인.
● 대상체는 포함/제외 기준을 계속하여 충족한다.
주사 후 절차. 주사 후 다음 평가가 이루어져야 한다 (방문 2):
● AE에 대한 평가
● 병용 약물치료에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 오직 연구 안구에 대한 안과 평가 수행
ο 세극등 생체현미경검사 수행
ο 주사한 지 30 (±5)분 후 IOP 평가 ● IOP가 상승된 채로 있는 경우, 대상체는 조사자의 최상의 의학적 판단에 따라 IOP가 제어될 때까지 현장에 있어야 한다.
ο 도상검안경검사 수행
● 대상체는 방문 3을 위해 복귀하도록 예정된다.
방문 3은 방문 2 (무작위화/치료)의 7 내지 10일 후에 이루어진다. 방문 3 동안, 하기 절차가 수행될 것이다:
● AE에 대한 평가
● 병용 약물치료에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 오직 연구 안구에 대한 안과 평가 수행
ο ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 사이트 직원에 의해 수행되는 BCVA 검사
ο 세극등 생체현미경검사 수행
ο IOP 평가
ο 확장형 도상검안경검사 수행
ο FP-4W 필드 컬러 안저 촬영 획득 및 중앙 판독 센터에 업로드
ο SD-OCT 이미지 획득 및 중앙 판독 센터에 업로드
● 대상체는 방문 4를 위해 복귀하도록 예정된다.
방문 4는 주사한 지 약 1달 후에 이루어진다. 방문은 방문 2로부터 28 ± 3일이어야 한다. 방문 4 동안, 하기 절차가 수행될 것이다:
● AE에 대한 평가
● 병용 약물치료에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 오직 연구 안구에 대한 안과 평가 수행
ο ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 사이트 직원에 의해 수행되는 BCVA 검사
ο 세극등 생체현미경검사 수행
ο IOP 평가
ο 도상검안경검사 수행
ο SD-OCT 이미지 획득 및 중앙 판독 센터에 업로드
● 대상체는 다음 방문을 위해 복귀하도록 예정된다.
방문 5는 최종 평가 방문이며 연구가 종료된다. 방문 5는 방문 2로부터 56 ±4일 내에 이루어진다. 하기 절차가 수행될 것이다:
● AE에 대한 평가
● 병용 약물치료에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 임신 가능성이 있는 여성에 대한 소변 임신 검사 수행
● 양안에 대한 안과 평가 수행 (FA 제외; 연구 안구만)
ο ETDRS 프로토콜을 사용하여 인증된 사이트 직원에 의해 수행되는 BCVA 검사
ο 세극등 생체현미경검사 수행
ο IOP 평가
ο 확장형 도상검안경검사 수행
ο FP-4W 필드 컬러 안저 촬영 획득 및 중앙 판독 센터에 업로드
ο SD-OCT 이미지 획득 및 중앙 판독 센터에 업로드
ο 초기 시리즈의 연구 안구로 FA 수행 및 중앙 판독 센터에 업로드.
효능 평가
SD-OCT에 의해 측정되는 중심 오목하 두께는 효능의 척도로서 평가될 것이다. 각각의 사이트에는 영상화 프로토콜 및 중앙 판독 센터(Central Reading Center)로부터의 제안 절차가 제공될 것이다. SD-OCT 기계 및 기술자는 연구 데이터의 제안 전에 공인된 기계 및 기술자여야 한다. 이들은 상기 특정 프로토콜에 대해 영상화 및 EyeKor's Excelsior 시스템으로의 업로딩에 대해 훈련될 것이다. 망막 두께 및 질병 특성규명은 모든 방문시에 SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®)를 통해 평가될 것이다. OCT는 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 수행될 것이다.
중앙 판독 센터는 차폐된 독립적 방식으로 연구 이미지를 평가할 것이다. 스크리닝시(방문 1), 중앙 판독 센터는 피검체 등록 전에 망막 두께 기준을 기초로 하여 피검체 적격성을 확인할 것이다. 전자 메일을 통한 중앙 판독 센터로부터의 확인시, 사이트는 계속하여 방문 2에서 발생할 무작위화/치료에 대해 피검체를 적격화시킬 수 있다.
SD-OCT 제안은 오목(fovea)에 집중된 6 mm 길이의 49 B-스캔으로 구성된 부피(입장) 스캔을 포함할 것이다. 추가의 증강 심부 영상화(Enhanced Depth Imaging)(EDI) 스캔이 오목을 통해 수평으로 획득될 것이다. SD-OCT 스캔은 품질에 대해 평가될 것이고, 중심 부분체 망막 두께의 측정에 영향을 미치는 임의의 세그멘테이션 오차가 교정될 것이다. 추가의 평가 산출은 황반 격자 부피 및 망막 및 맥락막 해부학의 평가를 포함할 것이다.
ETDRS 프로토콜을 이용하여 평가된 BCVA가 또한 평가될 것이다. 각각의 사이트는 한명 이상의 공인된 시력 검사자에 의해 BCVA를 평가하는데 요구되는 모든 장치를 포함하는 적어도 하나의 공인된 시험 레인을 가질 것이다. ETDRS 프로토콜에 대한 훈련/증명은 피검체 등록 전에 완료될 것이다. 또한, ETDRS 훈련/증명 기록은 사이트 상에 그리고 후원자에 의해 유지될 것이다. 사이트 스탭은 처리에 대해 차폐될 것이다. BCVA는 모든 방문시에 평가될 것이다. BCVA는 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
안전성 및 용인성은 하기 평가를 이용하여 평가될 것이다:
안내압. IOP를 측정하기 위해 Tonopen 또는 Goldmann Applanation Tonometer가 허용되나, 평균 3회 측정이 이용되어야 한다. 평균 IOP 값은 이러한 값이 0.5 mmHg 이상인 경우 다음의 정수로 반올림되어야 하고, 0.5 mmHg 미만인 경우 반내림되어야 한다. IOP를 측정하기 위해 이용된 모든 기계는 제조업체의 설계 명세서에 따라 교정되고, 기록(즉, 교정 로그)되어야 한다. IOP를 측정하기 위한 동일 도구가 모든 방문에 이용되어야 한다. IOP는 모든 방문시에 측정될 것이다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
세극등 생체현미경검사(Slit-lamp biomicroscopy). 세극등 생체현미경검사는 연구자의 표준 세극등 장비 및 절차를 이용하여 수행될 것이다. 이러한 절차는 연구자의 사이트에서 관찰된 모든 피검체에 대해 동일해야 한다. 각각의 안구에 대한 관찰은 결막, 각막, 수정체, 전방, 홍채 및 동공(이들을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 변수에 대해 이루어져야 한다. 세극등 생체현미경검사는 모든 방문시에 평가될 것이다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
간접 검안경검사(Indirect ophthalmoscopy). 확장형 검안경검사(Dilated ophthalmoscopy)는 연구자의 표준 확장 절차에 따라 수행되어야 한다. 이러한 절차는 연구자의 사이트에서 관찰된 모든 피검체에 대해 동일해야 한다. 안저는 유리체 혼탁, 유리체, 망막, 맥락막, 및 시신경/디스크의 변수(이들을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 따라 충분히 시험될 것이다. 확장형 간접 검안경검사는 모든 방문시에 평가될 것이다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
플루오레세인 혈관조영상(Fluorescein Angiogram). 안저 사진 및 FA 둘 모두가 동일 방문시에 수행되는 경우, 기전 사진이 먼저 수행되는 것이 권장된다. 디지털 장비와 영상화 절차에 대해 공인된 촬영자가 등록될 것이다. 연구 전체에 걸쳐 동일 장비가 이용되어야 한다. 모든 시험은 연구 사이트 당 모든 피검체에 대해 언제나 가능하게는 동일 작업자에 의해 수행되어야 한다. 지정된 사람이 사이트 위임 로그에 존재해야 한다. 예비 인원이 또한 지명되는 것이 권장된다. 모든 데이터/이미지는 EyeKor's Excelsior 시스템에 업로드될 것이다. 상기를 위해, 모든 이미지는 업로딩 전에 재확인되어야 한다. FA는 방문 1 및 5에서 연구 안구에 대해서만 수행될 것이다. 해부학적 평가는 플루오레세인 누출 영역, 모세혈관 비관류 영역, 망막 혈관 및 시신경 유두 염색의 존재, 및 망막 색소 상피 이상을 포함할 것이다.
안저 사진. FP-4W 필드(4 표준 광각 필드). 연구 전체에 걸쳐 동일 카메라가 이용되어야 한다. 모든 사진은 가능하면 연구 사이트 당 모든 피검체에 대해 동일한 촬영자가 찍어야 한다. 정체가 확인되지 않은 이미지는 EyeKor's Excelsior 시스템에 업로드될 것이다. 안저 사진은 방문 1 및 5에서 양안에 대해 그리고 방문 3에서 연구 안구에 대해서만 찍을 것이다. 안저 사진으로부터 등급화된 특징은 유리체 혼탁 스코어, 후방 포도막염과 일치하는 병변, 시신경 유두 부종, 및 혈관 이상을 포함한다.
유리체 혼탁. 사진 유리체 혼탁은 0-4 범위의 표준화된 사진 척도를 이용하여 간접 검안경검사를 통해 모든 방문시 임상적으로 평가될 것이며, 0-4는 하기 표 4에 정의되어 있다(Lowder 2011에서 변형된 Nussenblatt 1985). 유리체 혼탁은 또한 유사한 척도에 따라 색 안저 사진으로부터 등급화될 것이다. 이는 방문 1 및 5에서 양안에 대해 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 평가될 것이다.
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실시예 4. 망막 정맥 폐색증 후 황반 부종을 가진 피검체에서의 유리체내 아플리베르셉트와 조합된 맥락막위공간 CLS-TA의 안전성 및 효능
본 2단계, 다기관, 무작위, 능동-제어, 차폐, 평행 아암(arm) 연구는 망막 정맥 폐색증(RVO) 후 황반 부종(ME)을 갖는 피검체에서 IVT 아플리베르셉트 단독에 비한 아플리베르셉트의 유리체내(IVT) 주사와 동시에 제공된 CLS-TA의 단일 맥락막위공간 주사의 안전성 및 효능을 평가하고자 하는 것이다. RVO는 망막으로부터의 혈류를 복귀시키는 정맥 중 하나에서의 막힘으로부터 발생하는 시력에 영향을 미치는 질환이다. RVO는 망막 혈관 질병으로 인한 시력 손실의 두번째로 가장 흔한 원인이다.
본 연구는 망막 정맥 폐색증(RVO) 후 ME를 갖는 피검체의 치료에서 모의 맥락막위공간 절차 + IVT 아플리베르셉트가 투여된 피검체에 비한 CLS-TA + IVT 아플리베르셉트의 맥락막위공간 주사의 안전성 및 효능을 평가한다. 각각의 피검체는 적어도 1회의 IVT 아플리베르셉트 주사가 제공될 것이고, 피검체 중 약 절반은 CLS-TA의 단일한 맥락막위공간 주사가 제공될 것이다. 본 연구에 등록된 피검체는 연구 안구에서 ME를 갖는 치료에 나이브(naive) RVO 피검체(HRVO, CRVO 및 BRVO)일 것이다. 모든 적격의 피검체는 항-VEGF 치료제(아플리베르셉트)의 IVT 주사 + CLS-TA의 맥락막위공간 주사 또는 아플리베르셉트의 IVT 주사 + 모의 맥락막위공간 절차를 제공하기 위해 무작위화(1일)될 것이다. 피검체는 무작위화 후 약 3개월 동안 추적될 것이다. 피검체, 후원자, 시력 전문가 및 광간섭 단층촬영장치(OCT) 판독 센터는 치료에 대해 차폐될 것이다.
약 10개의 미국 지역의 약 40명의 피검체가 등록될 것이다. 연구 설계는 5회의 진료소 방문 및 약 3개월에 걸친 1회의 안전성 전화 통화를 포함한다. 피검체 적격성은 스크리닝 과정(-14일 내지 -1일) 동안 방문 1에서 확립될 것이며, 상기 스크리닝 과정 동안 피검체는 치료되기 전에 중앙 판독 센터(CRC)에 의해 확인되는 스펙트럼-영역 광간섭 단층촬영장치(SD-OCT) 판독에서 자격을 갖춰야 한다. 적격의 피검체는 방문 2 - 무작위화(1일)를 위해 클리닉으로 복귀할 것이고, 여기서 피검체는 대화형 웹 응답 시스템(IWRS)을 통해 무작위화될 것이다. 피검체는 IVT 아플리베르셉트 주사 후 맥락막위공간 CLS-TA 주사 또는 IVT 아플리베르셉트 주사 후 맥락막위공간 모의 절차를 수용하도록 무작위화될 것이다. 피검체는 맥락막위공간 CLS-TA 주사 또는 모의 후 평가를 위해 약 30분 동안 클리닉에 남아 있는다. 2일(치료 후 24-48시간)에 추적 안전성 전화 통화가 필요할 것이다. 이후, 피검체는 추가 요법에 대한 기준이 충족되는 경우 방문 3(1개월) 및 4(2개월)에서 IVT 아플리베르셉트 주사가 투여될 것이다. 피검체가 아플리베르셉트의 IVT 주사에 대해 자격이 없는 경우, 이들은 모의 IVT 아플리베르셉트 절차가 제공될 것이다. 피검체는 방문 5 - 연구 종료(3개월)에서 수행된 이들의 최종 평가를 받게될 것이다. 방문 5에서는 연구 주사가 발생하지 않을 것이다.
종점
제1 종점은 피검체가 3개월 전체에 걸쳐 각각의 아암에서 IVT 아플리베르셉트가 투여되기에 자격을 갖는 횟수의 총 수이다.
안전성 종점
● 기관계, 연구 약물과의 관련성, 및 중증도에 의해 그룹화된 TEAE 및 SAE의 발생률.
● IOP, 세극등 생체현미경검사, 간접 검안경검사, 영상화 파라미터 및 활력 징후를 포함하는 섹션 8.1에 기재된 바와 같은 안전성 파라미터에서의 변화의 발생률.
이차 종점
● 1개월, 2개월 및 3개월에서 각 아암에서의 아플리베르셉트 치료의 총 횟수.
● 1, 2 및 3개월에서 ≤ 310 μm의 CST를 갖는 피검체의 백분율.
● 1, 2 및 3개월에서 CST에서 기준선으로부터의 평균 변화.
● 1, 2 및 3개월에서 BCVA에서 기준선으로부터의 평균 변화.
● 기준선에 비해 1, 2 및 3개월에서 BCVA에서 15 시표 이상을 획득한 피검체의 백분율.
● 기준선에 비해 1, 2 및 3개월에서 BCVA에서 15 시표 미만을 놓친 피검체의 백분율.
시험 치료
CLS-TA, 트리암시론 아세토나이드 주사용 현탁액은 눈에 투여하기 위해 제형화된 멸균 수성 현탁액이다. 약물 생성물은 최종적으로 멸균되고, 일회용으로 의도된다. CLS-TA는 고무 스토퍼 및 알루미늄 밀봉을 갖는 2 mL/13 mm TopLyo® 일회용 바이알 내 40 mg/mL 멸균 CLS-TA 현탁액의 1.3 mL 충진물로 공급된다. CLS-TA는 약 20℃-25℃(68℉-77℉)의 주위 온도 조건에서 저장되어야 하고, 동결되지 않아야 하며, 키트에서의 저장에 의해 빛으로부터 보호되어야 한다.
4 mg 용량의 CLS-TA는 40 mg/mL의 TA를 함유한다. 피검체는 40 mg/mL(100 μL 중 4 mg) CLS-TA(활성 아암)의 단일 맥락막위공간 주사 또는 모의 맥락막위공간 절차(대조군 아암)를 수용하기 위해 1:1로 무작위화될 것이다. 이는 무작위화 코드 및 IWRS를 통해 할당된 코드를 기초로 할 것이다.
EYLEA®(아플리베르셉트) 주사는 RVO의 치료를 위해 FDA 승인된 처방 의약이다. 본 연구에서, EYLEA®에 대한 투여량은 유리체내 주사에 의해 투여되는 2 mg(0.05 mL)이다. 아플리베르셉트는 임상 사이트에 의해 상업적으로 획득될 것이다.
모든 자격을 갖춘 피검체는 1일에 하기 아암 중 하나로 무작위화되고, 하기를 투여받게 될 것이다:
활성 아암: 아플리베르셉트[2 mg (0.05 mL)]의 IVT 주사 + CLS-TA [4 mg (100 μL)]의 맥락막위공간 주사 또는
대조군 아암: 아플리베르셉트[2 mg (0.05 mL)]의 IVT 주사 + 모의 맥락막위공간 절차.
활성 아암(CLS-TA를 투여 받는 피검체) 또는 대조군 아암으로 무작위화된 피검체는 추가 요법에 대한 기준이 충족되는 경우에만 방문 3(1개월) 및 4(2개월)에서 아플리베르셉트의 IVT 주사로 재치료될 것이다. 아플리베르셉트의 IVT 주사에 대한 자격이 없는 경우, 이들은 모의 IVT 아플 리베르셉트 절차를 받게 될 것이다. 클리어사이드(Clearside) 미세주사기는 SCS를 통한 약물의 맥락막위공간 투여를 위해 설계된 것이다. SCS로의 주사를 위해 사용되는 미세주사기는 사이트에 공급될 것이다.
재치료 기준.
1개월 및 2개월(방문 3 및 4)에서 연구 안구에서 하기 기준 중 임의의 기준이 충족되는 경우, 아플리베르셉트의 IVT 주사를 이용한 재치료가 필요하다. 투여는 현재 패키지 삽입물마다 수행되어야 한다.
● 황반 부종 또는 SD-OCT에 의해 측정시 CST ≥ 340 마이크론과 연관된 망막하액(신규 또는 영구).
● 현재 방문과 이전 방문으로부터의 BCVA 판독 사이에서 10 시표(ETDRS) 이상의 BCVA에서의 감소.
● 신규 유체와 관련된 이전 방문으로부터 > 50 마이크론의 CST에서의 증가와 함께 최적 측정(연구 동안)에서 10 시표(ETDRS) 이상의 BCVA에서의 감소.
● 1 및 2개월(방문 3 및 4)에서, 피검체가 아플리베르셉트의 IVT 주사를 이용한 재치료에 대해 자격을 갖지 않는 경우, IVT 아플리베르셉트 모의 절차가 수행될 것이다.
등록 기준
일반 포함 기준. 개인이 다음 기준을 충족하는 경우 상기 개인은 본 연구에 참여할 자격이 있다: (1) 사전동의서의 언어를 이해하고, 임의의 연구 절차에 앞서 서면 동의서를 제공할 의사가 있으며, 제공할 수 있다; (2) 적어도 18세 연령이다; (3) 지침을 준수하고, 모든 스케줄의 연구 방문에 참여할 의사가 있다; (4) 여성인 경우, 피검체는 임신이 아니고, 수유하지 않고, 임신할 계획이 없어야 한다. 임신 잠재성을 갖는 여성은 연구에 참여하는 동안 허용되는 피임법을 사용하는데 동의해야 한다.
안과 포함 기준. 개인이 하기 기준을 충족하는 경우 상기 개인은 본 연구에 참여하기에 적격이다: (1) 연구 눈에서 RVO 후의 ME의 임상 진단; (2) 망막하액을 이용하거나 망막하액 없이 SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS® 이용)에 의해 측정되고, CRC에 의해 확인시 연구 안구에서의 ≥ 310 마이크론의 CST(중심 1mm 고리 내 평균 망막 두께); (3) 각각의 안구에서 ≥ 20 시표 판독(20/400 Snellen 상당), 및 연구 안구에서 ≤ 70 시표 판독(20/40 Snellen 상당)의 ETDRS BCVA 스코어; (4) 하기 특징을 갖는 황반 부종: a. 오목(fovea) 수반, b. 임의의 RVO에 기인하고, ME의 다른 원인에 기인하지 않음, c. ME ≤ 12개월의 병력, d. 부종으로 인한 시력 감소.
일반 제외 기준. 개인이 다음 기준을 충족하는 경우 상기 개인은 본 연구에 참여할 자격이 없다: (1) 연구자의 견해로 연구에서의 참여에 제외되거나(예를 들어, 감염, 통제되지 않는 상승된 혈압, 심혈관 질환 및 혈당 조절), 연구 치료 또는 절차로 인해 위험에 처하게 되는 임의의 통제되지 않은 전신 질병을 갖는다; (2) 치료 90일 이내의 심근경색 또는 뇌졸중; (3) 무작위화 30일 이내의 기존 처방 약물에서의 임의의 신규 또는 변화; (4) 안정되고, 배타적이지 않은 의학적 질환에 대해 피검체 관리를 유지시키는데 필요한 연구 치료전 30일 내에 경구 프레드니손에 대해 하루 10 mg 초과의 용량(또는 다른 코르티코스테로이드에 대해 동등함)으로 전신 코르티코스테로이드를 복용함; (5) 계획된 선택 수술 또는 입원을 포함하여 연구 기간 내에 입원 또는 수술이 필요할 가능성을 가짐; (6) 코르티코스테로이드 요법이 최적의 의학적 판단에 따라 금기인 것으로 알려진 인간 면역결핍 바이러스 감염, 기타 면역 결핍 질병 또는 다른 의학적 질환을 가짐; (7) TA, 아플리베르셉트, 플루오레세인의 제형의 임의의 성분, 또는 국소 마취제에 대한 공지된 과민성을 가짐; (8) 연구 약물 또는 디바이스 연구에서 현재 등록되어 있거나, 본 연구 참가 30일 이내에 연구 약물을 사용하였거나, 마지막 90일 내에 안구 디바이스 연구에 참여함; (9) 본 연구의 관리, 행정 또는 지원에 직접 관여하는 사이트의 고용인이거나, 이러한 고용인의 직계 가족임.
안과 제외 기준. 개인이 하기 기준을 충족하는 경우 상기 개인은 본 연구에 참여할 자격이 없다: (1) 연구 안구에서 RVO에 대해 항-VEGF(베바시주맙, 아플리베르셉트, 페가타니브 또는 라니비주맙)의 임의의 IVT 주사를 투여받은 적이 있음; (2) 연구 안구에서, 치료 전 3개월 내의 임의의 안내 및 안구주위 코르티코스테로이드 주사, 치료 전 6개월 내의 OZURDEX® 임플란트, 치료 전 1년 내에 RETISERT™ 임플란트 또는 치료 전 3년 내의 ILUVEIN® 임플란트; (3) 연구자의 의견에서 시력을 손상시킬 수 있는 RVO가 아닌 연구 안구에서의 임의의 안과 질환의 증거 또는 병력(예를 들어, AMD, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중심 장액 맥락망막병증, 공막염, 시신경병증 또는 망막색소변성); (4) 무작위화 전 3개월 내에 연구 안구 또는 임의의 안구 수술에서 임의의 유리체망막 수술(공막누름조각 배치, 평면부유리체절제술, 안내 렌즈의 복구, 절개술)의 병력. IVT 주사의 병력은 허용된다; (5) 무작위화 전 3개월 이내의 안구 시술 또는 질환, 또는 연구자의 의견에서 연구 안구에서 안구 또는 망막 온전성을 손상시킬 수 있는 질환(예를 들어, 포도종, 냉동요법, 고도 근시[구면 렌즈 대응 > -8 디옵터로 정의], 공막 얇아짐의 경향 등)의 병력; (6) 연구자의 의견에서 연구 안구에서 연구 치료 또는 시술로 인해 위험에 처하게 될 안구 질환(예를 들어, 활성 안구 감염, 맥락막위공간 출혈의 병력, 산립종, 칼슘 혈관염, 유의한 눈꺼풀염); (7) 연구 안구에서, 황반 레이저 광응고술의 3회 초과의 치료. 이전의 황반 레이저 광응고술은 주사 전 60일이 초과되었어야 한다. 범망막 광응고가 허용된다; (8) 연구 안구에서의 망막 및 유리체의 평가를 배제하는 유의한 매체 혼탁. 이는 시력 감소에 대한 주요 원인인 것으로 생각되는 유의한 출혈 또는 백내장을 포함한다; (9) 연구자의 의견에서 중심오목 위축, 조밀한 색소 변화, 12개월 이상의 만성 ME 또는 조밀한 황반하 경성 삼출물과 같은 ME의 해결에서 이익을 얻지 못하는 연구 안구; (10) 연구 안구에서의 국소 치료와 상관없이 조절되지 않는 고안압(IOP> 22 mmHg) 또는 녹내장성 시신경 손상의 증거; (11) 연구 안구에서 녹내장 수술(여과 수술/섬유주절제술 또는 튜브 션트)의 병력을 가짐; (12) 코르티코스테로이드 치료에 대한 반응("스테로이드 응답자")으로 임상적으로 유의한 IOP 상승의 병력을 가짐; (13) 치료 전 1개월 내에 안과 질환을 치료하기 위해 임의의 전신 또는 국소 안과용 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 사용한 적이 있음; (14) 연구 안구에서 TA의 이전의 맥락막위공간 주사를 투여받은 적이 있음.
무작위화 기준. 하기 기준을 충족하는 경우 피검체는 방문 2에서 무작위화에 적격이다: (1) 연구 안구에서 RVO에 의해 야기된 망막하액을 갖거나 갖지 않는 SD-OCT에 의한 ME의 CRC 확인(방문 1 OCT 데이터로부); (2) 방문 1 SD-OCT 데이터로부터 중앙 서브필드에서 ≥ 310 마이크론의 망막 두께의 CRC 확인; (3) 연구 안구가 연구 안구에서의 스크리닝 방문과 무작위화(방문 2) 사이에 10 시표 이하의 시력을 획득함; (4) 피검체가 지속적으로 모든 포함 기준을 충족시키고, 제외 기준을 충족시키지 않음.
일반 절차. 본 연구는 최대 101일(14주)에 걸쳐 5회의 연구 방문 및 1회의 안전 전화 통화로 구성될 것이다. 피검체는 모든 연구 방문에 참여할 것이다. 방문 1 및 방문 5의 모든 안구 평가는 연구 안구에 대해서만 수행될 형광 안저혈관조영술(FA)을 제외하고 양안에 대해 수행될 것이다. 다른 모든 방문(방문 2-4)시의 안구 평가는 연구 안구에 대해서만 수행될 것이다. 피검체는 기입을 위해 스크리닝(방문 1)될 것이고, 이후 14일 이내에 클리닉으로 돌아와 무작위화/치료를 받을 것이다(방문 2). 무작위화에서, 피검체는 할당된 무작위화 코드에 따라 연구 안구로의 아플리베르셉트의 단일 IVT 주사(패키지 삽입물 당) 후 연구 안구에서 CLS-TA의 단일한 편측 맥락막위공간 주사 또는 맥락막위공간 모의 절차가 제공될 것이다. 피검체는 맥락막위공간 주사 또는 모의 후 약 30분 동안 클리닉에 남아있을 것이며, 안전성에 대해 평가될 것이다. 피검체는 주사 후 24-48시간 후에 사이트로부터 안전 전화 통화를 수신한 후, 평가를 위해 주사 1개월 후에 복귀할 것이다(방문 3). 추가 추적 방문은 2 및 3개월(방문 4 및 5)에 실시될 것이다.
방문 1 - 스크리닝(-14일 내지 -1일). 방문 1에서, 피검체는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 임의의 연구-특이적 평가가 수행되기 전, 각각의 피검체에 대해 서면 동의서가 얻어지게 될 것이다. 방문 1 동안, 하기 평가가 수행될 것이다:
● 서면 동의서 받기
● 피검체 번호 할당
● 인구 통계, 의학 및 안과 병력 수집
● 현재 및 과거 동반 약물 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● FA 전에 중앙 연구소 검사를 위해 혈액 및 소변 수집
● 양안에서 안과적 평가 수행(FA 제외; 연구 안구만)
o ETDRS 프로토콜을 이용하여 공인된 현장 직원에 의해 BCVA 검사 수행
o 세극등 생체현미경검사 수행
o IOP 평가
o 확장형 간접 검안경검사 수행
o SD-OCT 이미지 획득 및 CRC에 업로드
o 4개의 광역 색 안저 사진(FP-4W)을 획득하고, CRC에 업로드
o 연구 안구 초기 시리즈로 FA 수행하고, CRC에 업로드
o 포함/제외 필요조건에 따라 피검체 적격성 확인
o 적격성 기준을 기초로 하여 적격성 기준을 기초로 하여 연구 안구를 결정한다. 양안이 적격한 경우, 부종이 심한 안구(SD-OCT 당 더 큰 정도의 황반 비후를 갖는 안구)가 선택될 것이다. ME가 양안에서 동등한 경우, 우측 안구가 선택될 것이다.
o 간단한 신체 검사 수행
o 피검체가 방문 2, 무작위화/치료를 위해 복귀하도록 예정.
방문 2 - 무작위화/치료(1일).
방문 2는 방문 1(스크리닝)의 14일 이내에 이루어져야 하며, 접수되고 검토되는 중앙 연구실 결과, 및 CRC에 의한 적격성의 확인을 포함하여 피검체가 치료에 대해 적격인 경우에만 이루어질 수 있다. 피검체는 자격을 갖는 질병 및 CST ≥ 310 마이크론의 CRC 확인 없이 치료될 수 없다. 자격이 확인된 후, 피검체는 IWRS를 통해 무작위화될 것이다. 모든 자격을 갖춘 피검체는 하기를 투여받도록 무작위화(1일)될 것이다:
활성: 아플리베르셉트[2 mg(0.05 mL)]의 IVT 주사 + CLS-TA[4 mg(100 μL)]의 맥락 막위공간 주사 또는 대조군: 아플리베르셉트[2 mg(0.05 mL)]의 IVT 주사 + 모의 맥락막위공간 절차.
활성 아암(CLS-TA를 투여받는 아암) 또는 대조군 아암으로 무작위화된 피검체는 추가 요법에 대한 기준이 충족되는 경우에만 방문 3(1개월) 및 4(2개월)에서 아플리베르셉트의 IVT 주사로 재치료될 것이다. 이들이 아플리베르셉트의 IVT 주사에 대한 자격이 없는 경우, 이들은 모의 IVT 아플리베르셉트 주사가 제공될 것이다.
주사전 절차. IVT 아플리베르셉트 주사 직전에 하기가 수행되어야 한다:
● AE 평가
● 동반 약물에 대한 변경 검토
● 피검체를 기입에서 제외시키는 임의의 유의한 이상에 대한 중앙 연구소 결과 검토
● 피검체가 질병 및 CST를 기초로 하여 적격인지 확인하기 위해 CRC로부터 받은 결과 검토
● 포함/제외 및 무작위화 기준을 기초로 하여 적격성 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 가임 잠재성의 여성에 대한 소변 임신 검사 수행
● 연구 안구에 대해서만 안과 평가 수행.
o ETDRS 프로토콜을 이용하여 공인된 현장 직원(BCVA 기술자는 치료 달당에 대해 차폐되는 것을 기억)에 의해 BCVA 검사 수행
o 세극등 생체현미경검사 수행
o IOP 평가
o 간접 검안경검사 수행
o SD-OCT 이미지를 획득하고, 중앙 판독 센터에 업로드(방문 1 이미지는 자격에 대해 이용될 것이고; 방문 2 투여전 이미지는 기준선으로 이용될 것이다)
● IWRS 시스템에 로그온하고, 피검체 무작위화시킴. 키트 번호는 할당될 것이다.
아플리베르셉트의 IVT 주사: 아플리베르셉트의 IVT 주사를 위해 연구 안구를 준비한다. 패키지 삽입물 당 아플리베르셉트 IVT 주사를 투여한다. 유리체내 주사 및 맥락막위공간 주사는 약 2시간의 시간 간격을 두는 것이 권장된다. 상부 측두 사분역이 맥락막위공간 주사를 위한 권장된 위치이다.
CLS-TA의 맥락막위공간 주사(활성 키트): 맥락막위공간 주사는 연구자에 의해 결정된 바에 따라 자연적으로 또는 치료에 의해 연구 안구 IOP가 < 30 mmHg인 경우에 아플리베르셉트의 IVT 주사 후에 투여되어야 한다. 100 μL의 CLS-TA의 주사는 바람직하게는 상부 측두 사분역에서 IVT 아플리베르셉트가 투여된 시간으로부터 약 2시간에서 클리어사이드(Clearside) 미세주사기를 이용하여 연구 안구의 SCS로 투여된다. 방법에 대해 도 21을 참조한다.
맥락막위공간 모의 절차(대조군 키트): 모의 절차는 연구자에 의해 결정된 바에 따라 자연적으로 또는 치료에 의해 연구 안구 IOP가 < 30 mmHg인 경우 아플리베르셉트의 IVT 주사 후에 투여된다. 안구는 맥락막위공간 CLS-TA 주사에 대해서와 같이 준비된다. 연구 안구에 대한 모의 맥락막위공간 주사가 수행된다.
주사후 절차. 피검체는 주사 후 약 30분 동안 관찰을 위해 사이트에 남아 있는다. IVT 주사 및 맥락막위공간 주사 또는 모의 절차 후에 하기 평가가 이루어진다: (1) 관류에 대해 망막 동맥 평가; (2) AE 평가; (3) 병용 약물에 대한 변화 검토; (4) 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정; (5) 연구 안구에 대해서만 안과 평가 수행(a. 세극등 생체현미경검사; b. 주사 10-30분 후 IOP 평가; c. 간접 검안경검사 수행). IOP가 상승된 있는 경우, 피검체는 연구자의 최적의 의학적 판단에 따라 IOP가 통제 하에 있을 때까지 사이트에 남아 있어야 한다. IOP가 < 30 mmHg인 경우, 피검체는 클리닉을 떠날 수 있다.
방문 3(주사 후 1개월 추적 검사(28일 ± 3)) 방문 4(주사 후 2개월 추적 검사(56일 ± 3)). 방문 3은 방문 2(무작위화/치료) 약 1개월 후에 이루어진다. 상기 방문은 방문 2로부터 28 ± 3일이다. 방문 4는 방문 2(무작위화/치료) 약 2개월 후에 이루어진다. 방문 4는 방문 2로부터 56 ± 3일이다. 방문 3 및 4 동안, 하기 절차가 수행된다:
● AE 평가
● 병용 약물에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 연구 안구에 대해서만 안과 평가 수행
o ETDRS 프로토콜을 이용하여 공인된 현장 직원에 의해 BCVA 검사 수행
o 세극등 생체현미경검사 수행
o IOP 평가
o 확장형 간접 검안경검사 수행
o SD-OCT 이미지 획득 및 CRC에 업로드
o 선택사항: 연구자가 의학적 판단에 필요하다고 느끼는 경우에만 연구 안구의 초기 시리즈로 FA를 수행하고, CRC에 업로드함.
● 추가 치료에 대해 자격이 있을 경우에만 피검체에 IVT 아플리베르셉트 투여. 피검체가 추가 치료에 대해 자격이 없는 경우, IVT 모의 절차를 수행한다.
방문 5 - 3개월; 연구 방문의 종료(84일 ± 4일). 방문 5는 최종 평가 방문이며, 연구를 종료한다. 방문 5는 방문 2로부터 84 ± 4일 이내에 이루어진다. 방문 5 동안, 하기 절차가 수행된다:
● AE 평가
● 병용 약물에 대한 변경 검토
● 앉아서 쉴 때 심박수 및 혈압 측정
● 연구 안구에 대해서만 안과 평가 수행
o ETDRS 프로토콜을 이용하여 공인된 현장 직원에 의해 BCVA 검사 수행
o 세극등 생체현미경검사 수행
o IOP 평가
o 확장형 간접 검안경검사 수행
o SD-OCT 이미지 획득 및 CRC에 업로드
o 선택사항: 연구자가 의학적 판단에 필요하다고 느끼는 경우에만 연구 안구의 초기 시리즈로 FA를 수행하고, CRC에 업로드함.
효능의 평가는 하기와 같다.
SD-OCT에 의해 측정되는 바와 같은 중심 오목하 두께. SD-OCT(Heidelberg SPECTRALIS®)를 통해 모든 방문시 망막 두께 및 질병 특징이 평가될 것이다. OCT는 방문 1 및 5에서 양안, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 수행될 것이다. CRC는 차폐된 독립적 방식으로 연구 이미지를 평가할 것이다. 스크리닝(방문 1)에서, CRC는 피검체 등록 전에 망막 두께 기준을 기초로 하여 피검체 적격성을 확인할 것이다. 전자 메일을 통한 CRC로부터의 확인시, 사이트는 방문 2에서 이루어질 무작위화/치료에 대해 피검체에 자격을 부여하도록 진행시킬 수 있다. SD-OCT 제출물은 오목에 중심을 둔 6 mm 길이의 49 B-스캔으로 구성된 부피(입방체) 스캔을 포함할 것이다. 추가의 증강 심부 영상화 스캔이 오목을 통해 수평적으로 획득될 것이다. SD-OCT 스캔은 품질에 대해 평가될 것이고, 중앙 서브필드 망막 두께의 측정에 영향을 미치는 임의의 분할 오류가 교정될 것이다. 추가 평가 결과는 황반 격자 부피 및 망막 및 맥락막 해부학의 평가를 포함할 것이다.
ETDRS 프로토콜을 이용하여 평가된 BCVA. BCVA는 모든 방문시에 평가된다. BCVA는 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
안전성 및 내약성이 하기 평가를 이용하여 평가될 것이다.
안내압. Tonopen 또는 Goldmann Applanation Tonometer가 IOP를 측정하기 위해 허용된다. 평균 IOP 값은 이러한 값이 0.5 mmHg 이상인 경우 다음의 정수로 반올림되어야 하고, 0.5 mmHg 미만인 경우 반내림되어야 한다. IOP를 측정하기 위해 이용된 모든 기계는 제조업체의 설계 명세서에 따라 교정되고, 기록(즉, 교정 로그)된다. IOP를 측정하기 위한 동일 도구가 모든 방문에 이용되어야 한다. IOP는 모든 방문시에 측정된다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
세극등 생체현미경검사. 세극등 생체현미경검사는 연구자의 표준 세극등 장비 및 절차를 이용하여 수행된다. 각각의 안구에 대한 관찰은 결막, 각막, 수정체, 전방, 홍채 및 동공(이들을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 변수에 대해 이루어진다. 세극등 생체현미경검사는 모든 방문시에 평가될 것이다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
간접 검안경검사.
안저는 유리체, 망막, 맥락막, 및 시신경/디스크(이들을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 따라 충분히 시험된다. 확장형 간접 검안경검사는 모든 방문시에 평가될 것이다. 방문 1 및 5에서 양안에 대해, 그리고 방문 2, 3 및 4에서 연구 안구에 대해서만 측정될 것이다.
플루오레세인 혈관조영상(FA). 모든 데이터/이미지는 EyeKor's Excelsior 시스템에 업로드된다. 다시 말하면, 모든 이미지는 업로딩 전에 재확인되어야 한다. FA는 방문 1 및 5에서 연구 안구에 대해서만 수행될 것이다. 연구자가 의학적 판단에 필요하다고 느끼는 경우에만 방문 3 및 4에서 FA가 수행(이는 선택적임)될 수 있다. 해부학적 평가는 플루오레세인 누출 영역, 모세혈관 비관류 영역, 망막 혈관 및 시신경 유두 염색의 존재, 및 망막 색소 상피 이상을 포함한다.
안저 사진. FP-4W(4 광역 색 안저 사진). 안저 사진은 방문 1 및 5에서 양안에 대해서 찍는다. 안저 사진으로부터 등급화된 특징은 시신경 유두 부종, 및 혈관 이상을 포함한다.
실시예 5. 토끼에서의 Triesence의 SCS 및 유리체내 주사의 효과를 비교하는 연구
안구의 다양한 조직을 통한 Triesence의 분포와 관련된 상업적으로 이용가능한 TA인 Triesence를 이용한 유리체내 주사의 결과에 대한 SCS 주사의 결과를 비교할 뿐만 아니라 본 발명의 미세주사기를 이용한 혈장 내의 약물 수준을 측정하기 위해 토끼에서 연구를 수행하였다.
본 연구에서, 각각의 토끼는 연구 1일에 유리체강내로 또는 SCS로 4.0 mg의 Triesence의 단일 용량이 투여되었다. 이후, 토끼를 90일까지 관찰하였고, 안구의 다양한 부분에서의 Triesence 농도를 14, 28, 56 및 91일에 측정하였다.
도 27, 28A-28F는 본 연구의 결과를 예시한다. 안구의 다양한 부분에 대해 도 28에 제시된 값은 2개 경로의 주사를 비교하는 경우 연구의 91일의 기간에 걸친 전체 약물의 비이다. 도 28A-28F에서의 측정치는 유리체내 주사 후 동일 조직 또는 영역에서 발견된 양의 비율로 표현된 SCS 주사 후의 특정 조직 또는 영역에서 발견되는 약물의 양이다. 예를 들어, 1.0의 비율은 둘 모두의 주사 경로 후의 특정 조직에서 발견되는 약물의 동일한 양이 존재하는 것을 나타내는 반면, 10의 비율은 유리체내 투여에 비해 SCS 투여 후 조직에 10배 이상의 약물이 존재하는 것을 나타낸다. 0.03의 비는 SCS 주사에 비해 유리체내 주사 후에 특정 영역에서 약 33배 더 많은 약물이 존재하는 것을 나타낸다.
유리체내 주사의 경우, 91일의 기간 전체에 걸쳐 홍채, 섬모체 및 수정체에 가장 높은 농도의 Triesence가 존재하였고, 이들 모두는 안구의 전면에 위치된다. 상기 기간 전체에 걸쳐, 막락막 및 외망막에 유의하게 더 낮은 농도의 Triesence가 존재하였고, 91일까지 맥락막 또는 외망막에서 Triesence가 거의 관찰될 수 없었다. 대조적으로, SCS 주사의 경우, 91일의 기간 전체에 걸쳐 맥락막 및 외망막에서 유의하게 더 높은 농도의 Triesence가 존재하였고, 홍채, 섬모체 및 수정체에는 최소 수준만 존재하였다. 이들 결과는 SCS를 통해 투여된 약물이 안구의 다른 부위로부터 국소화된 상태로 유지될 수 있으며, SCS 주사는 유리체내 주사보다 표적화된 망막 및 맥락막 조직에서 유의하게 더 나은 생체이용률을 제공하는 것을 암시한다.
실시예 6. 토끼에서 CLS-TA의 SCS 투여와 Triesence의 SCS 투여의 효과를 비교하는 연구
본 발명의 양태는 하기 표 5에 제공된 바와 같은 특징을 갖는 트리암시놀론 아세토나이드 제형("CLS-TA")에 관한 것이다:
Figure pct00005
토끼에서의 약동학 연구를 SCS로 각각 투여되는 CLS-TA의 약동학 프로파일과 Triesence의 프로파일을 비교하여 수행하였다. 약동학은 약물이 신체로 분포되고 대사되는 과정을 나타내며, 이는 특정 조직에서의 약물 수준 및 이들 수준이 시간 경과에 따라 변화하는 방법에 대한 정보를 제공한다. 각각의 토끼에 연구 1일에서 SCS를 통해 투여되는 4.0 mg의 CLS-TA 또는 Triesence의 단일 용량을 투여하였다. 이후, 토끼를 90일 이하의 기간 동안 관찰하였고, 안구의 다양한 부분에서 2개의 TA 제형 각각의 발생된 농도를 15, 29, 58, 63 및 91일에 측정하였다.
본 연구에서, CLS-TA 및 Triesence는 90일의 기간 동안 안구 전체에 걸쳐 동등한 분포를 가졌다. 도 29-30에 제시된 바와 같이, SCS로 투여되는 CLS-TA 및 Triesence 둘 모두는 주사 후 90일의 기간 전체에 걸쳐 망막 및 맥락막에 높은 농도 수준으로 존재한 채로 남아 있었다.
실시예 7. 동물 독성 연구
토끼에서의 독성 연구는 CLS-TA 및 Triesence 둘 모두가 SCS로 주사되는 경우 잘 용인된 것을 나타내었다. 한 연구에서, 토끼에 SCS로 Triesence의 단일 주사를 투여하였고, 이후 17주 동안 평가하였다. 다른 연구에서, 토끼에 SCS로 CLS-TA의 주사를 투여하고, 이후 13주 동안 평가하였고; 이후, 토끼의 서브그룹에 SCS로 CLS-TA의 두번째 주사를 투여하였고, 토끼를 추가 13주 동안 평가하였다. 둘 모두의 연구는 CLS-TA 및 Triesence가 단일 및 반복 투여 후에 일반적으로 잘 용인되고 안전한 것을 나타내었고, 이는 임상 연구에서의 CLS-TA 및 Triesence의 투여를 뒷받침한다.
실시예 8. 포도막염의 돼지 모델에서의 맥락막위공간 트리암시놀론 주사 및 경구 프레드니손의 평가
본 실험에서, 경구 스테로이드의 높은 용량 및 매일 유지 용량 둘 모두 후의 항-염증 효과를 평가하고, 급성 후방 포도막염의 돼지 모델에서 맥락막위공간 스테로이드 주사의 항-염증 효과와 비교하였다. 묻는 질문은 SCS로의 트리암시놀론의 투여가 급성 포도막염의 돼지 모델에서 항-염증성 특성을 나타내는지의 여부, 이러한 효과가 포도막염에서 가장 일반적으로 사용되는 경구 일일 고용량 요법으로부터의 효과의 동등한지의 여부, 및 트리암시놀론의 항-염증 효과가 안내 염증의 장기간 조절을 위해 매우 자주 또한 사용되는 경구 일일 유지 저용량 요법과 부합하는지의 여부를 포함하였다. 연구 계획은 하기 표 6에 제시된다.
Figure pct00006
유리체로의 안내 지질다당류(LPS) 주사(0일)에 의한 급성 포도막염의 유도 24시간 후, 50 μL의 평형 염 용액(BSS, 그룹 1) 또는 트리암시놀론(CLS-TA)(2 mg, 그룹 3)을 맥락막상 공간(SCS)에 주사하였다. 그룹 2 및 4에서, 경구 프레드니손(1 mg/kg/일, 그룹 2 또는 0.1 mg/kg/일, 그룹 4)을 0일에 투여하고, 3일에 안락사때까지 24시간 마다 반복하였다. 눈을 24시간 마다 검사하였고, 이는 치료 개시 3일 후 안락사 때까지 염증 스코어(Modified Hackett-McDonald) 및 안내압(IOP)을 측정하는 것을 포함하였다. 안전성 평가 및 조직병리학을 모든 눈에 대해 수행하였다. 망막전위도검사 및 광역 안저 사진촬영을 -24시간, 0시간(치료 전) 및 3일에 수행하였다. 조직병리학을 안락사 후 눈에 대해 수행하였다.
본 연구를 위해 선택된 경구 용량은 최초 용량(1 mg/kg/일) 및 유지 용량(0.1 mg/kg/일)에 대해 포도막염을 갖는 환자를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 용량을 반영하였다. 각각의 동물의 우측 안구만을 연구에서 이용하였고, 좌측 안구는 변경시키지 않았다(n=4/그룹).
포도막염 모델. CLS-TA 또는 비히클의 SCS 주사, 또는 프레드니손의 경구 투여 24시간 전(-24시간), 마취된 돼지(마스크를 통한 산소 중 근내 텔라졸-케타민-크실라진 및 이소플루란)를 이용하여, 100 uL BSS(Alcon Laboratories, Inc, Forth Worth, TX) 중 100 ng의 지질다당류(LPS; E. coli 055:B55; Sigma, Inc. St. Louis, MO)를 중심 후부 유리체로 27 게이지 바늘을 이용하여 주사하였다. 모든 주사를 무균적으로 수행하였다. 모든 안구 주사 전, 안구를 멸균 5% 베타딘 용액으로 프렙화(prepped)시킨 후, 멸균 안약으로 세척하였다. 주사 직후, 1 점적의 목시플록사신(moxifloxacin) 안과 용액(Vigamox®, Alcon Laboratories, Fort Worth, TX)을 국소적으로 적용시키고, 돼지를 마취로부터 회복시켰다.
치료. LPS 주사(0시간) 24시간 후, 50 uL의 CLS-TA(2 mg)(그룹 3) 또는 BSS(그룹 1)를 무균적으로 준비된 안구에 SCS(30 게이지, 약 1100 μM 미세바늘)로 주사하였다. 돼지의 SCS로 주사하기 위해 멸균 미세바늘을 이용하였다. 모든 주사는 가장자리 후방에서 약 5-6 mm(12시 방향)로 우수하게 이루어졌다. 그룹 2 및 4에서, 0일에서 마취로부터 회복시 경구 프레드니손(Roxane Laboratories, Columbus, Ohio)(1 mg/kg/일 PO[그룹 2] 또는 0.1 mg/kg/일 PO[그룹 4])을 투여하고, 안락사 때까지 24시간마다 반복하였다.
안구 염증 스코어. 안구 전방 부분, 수정체, 및 전방 유리체를 평가하기 위해 변형된 Hackett-McDonald 현미경 안구 염증 스코어링 시스템을 이용하였다. 특히, 각각의 동물의 양안을 하기와 같이 휴대용 세극등 및 간접 검안경을 이용하여 공인된 수의 안과의사에 의해 검사하였다. 수정체 검사: 동공을 확장시키기 위해 약 1 점적의 단기-작용 동공확대 용액을 각각의 안구로 주입시켰다. 허용되는 확장이 발생한 후, 각각의 안구의 수정체를 세극등 생체현미경을 이용하여 검사하였다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Hackett, R.B. and McDonald, T.O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatoxicology, 5th edition. Ed. F.N. Marzulli and H.I. Maibach. Washington, D.C.: Hemisphere Publishing Corporation. 1996; 299-305 and 557-566] 참조.
휴대용 세극등 생체현미경(Zeiss HSO-10, Carl Zeiss Meditec, Inc. USA)을 이용하여, 안구 염증 스코어를 -24시간(LPS 주사 전), 0시간(비히클 또는 CLS-TA 주사 전), 및 이후 주사 24, 48 및 72시간 후에 평가하였다. 각각의 검사를 위해 각각의 동물에 대해 단일 염증 스코어를 제공하기 위해 스코어를 합계하였다.
안내압. 안내압(IOP)을 TonoVet Tonometer(iCare, Finland)를 이용하여 -144, -96, -24, 0, 24, 48, 및 72시간(도 1 참조)에서 돼지를 깨우고 발을 구속하여 측정하였다. 돼지가 깨어 있고, 국소 마취제의 사용 없이 측정을 수행하였다. 프로브의 첨단을 중앙 각막과 접촉하도록 유도하였고, 6회의 측정을 연속적으로 수행하였다. 6회 측정 후, 평균 IOP가 IOP를 제공하는 디스플레이 상에 제시되었고, 이를 기록하였다.
암순응 망막전위도검사(ERG). 모든 동물을 ERG 전에 15분 동안 암순응시켰다. -24, 0 및 72시간에서 마취된 돼지, 및 1% 트로피카미드 HCl로 확장된 동공을 이용하여, 주사 전에 우측 안구로부터 전체 필드 스코프틱(scoptic) ERG를 기록하였다. 단극 콘택트 렌즈 전극(ERG-jet, La Chaux des Fonds, Switzerland)을 활성 전극으로 제공하기 위해 각막 상에 두었다. 측면 안각의 피하 전극을 기준 전극으로 제공하였다. Barraquer 눈꺼풀 검경을 눈꺼풀을 개방된 채로 유지시키기 위해 두었고, 피하 바늘 전극을 접지 전극으로서 등쪽으로 삽입하였다. ERG를 최대 강도에서 미니-간츠펠트 광자극제(Roland Instruments, Wiesbaden, Germany)를 이용하여 전달된 0.33 Hz의 단시간의 섬광에 의해 유도하였다. 20개의 반응을 증폭시키고, 필터링시키고, 평균을 내었다(Retiport Electrophysiologic Diagnostic Systems, Roland Instruments, Wiesbaden, Germany). B파의 진폭을 지정된 시간에 각각의 돼지로부터 기록하였다.
광각 안저 디지털 사진촬영. -24, 0 및 72시간에서 마취된 돼지, 및 트로피카미드 1%로 확장된 동공을 이용하여, 안저를 광각 디지털 영상화 시스템(Retcam II, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA)을 이용하여 표준화된 조명 및 초점으로 사진을 찍었다.
안구 조직병리학. 돼지를 임상 스코어링 후 연구 시간 72시간에서 안락사시키고, ERG, 및 광학 안저 사진촬영을 완료하였다. 정맥내 바르비투레이트의 과투여로 안락사시킨 후, 우측 안구를 분리시켰다. 방수(AH)를 흡인시키고, 이후 안구를 24시간 동안 데이비슨 용액(Davidson's solution) 후, 알콜에서 고정시켰다. 시신경을 포함하여 각각의 안구의 중심, 시상 단면을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 광학현미경에 의해 검사하였다. 전안부 및 후안부의 염증성 침윤물의 정도를 연구 그룹에 대해 차폐된 2명의 관찰자에 의해 등급화시켰고, 최종 등급은 2개의 스코어의 평균이었다. 사용된 등급 척도는 문헌[Tilton, et al (IOVS 1994)]으로부터 변형시켰다:
홍채, 섬모체, 섬모체 돌기, 각막 내피, 및 전방을 포함하는 전방 조직을 하기와 같이 염증의 중증도에 대해 스코어링하였다:
0 = 정상 조직
1 = 확장된 홍채 혈관 및 삼출물, 단백질, 및/또는 전방 내 소수의 흩어진 염증 세포를 갖는 비후된 홍채 기질
2 = 전방 내의 적당한 수의 염증 세포와 함께 홍채 및/또는 섬모체의 기질로의 염증 세포의 침윤
3 = 홍채 기질 및 섬모체 내의 염증 세포의 대량의 침윤 및 전방 내의 염증 세포의 대량의 침윤
4 = 전방 내의 밀집한 단백질 응집 내의 세포의 대량의 삼출 및 각막 내피 상의 염증 세포 침착.
망막 및 후안부의 조직학적 분류 체계는 다음과 같았다:
0 = 정상 조직
1 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 최소 침윤
2 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 중간 침윤.
3 = 유리체강 및/또는 망막 내의 염증 세포의 심한 침윤
데이터 및 통계 분석. 파라미터 정상 분포 데이터(즉, IOP, ERG, 망막 두께)를 Tukey-Kramer 사후 분석과 함께 일원 분산분석 모델을 이용하여 각각의 그룹에 대한 시점에 의해 비교하였다. 비-파라미터 데이터(즉, 임상 스코어, 조직학적 등급)에 대해, 윌콕슨 검정(Wilcoxon test)을 시점에 의해 동물당 수행하였다. 차이는 P<0.05에서 유의한 것으로 간주하였다. 결과 및 확률을 컴퓨터 통계 소프트웨어(JMP 10, SAS Inc. Cary, NC)를 이용하여 계산하였다.
결과
주사 절차 관찰. CLS-TA 또는 BSS의 SCS로의 주사(그룹 1 및 3)를 어려움 또는 유해 효과 없이 미세바늘을 이용하여 달성하였다. 안구를 각각의 주사 후 세극등 생체현미경검사 및 간접 검안경검사를 통해 검사하였다. 미세바늘 공막 천공을 통한 치료 물질의 역누출 또는 유리체로의 약물의 누출의 증거가 관찰되지 않았다. 또한, 임의의 주사(SCS) 후 주사 부위의 증거 또는 유리체 출혈이 없었다.
안구 염증 스코어. -24시간에서 검안경검사에 의해 평가된 평균 누적 염증 스코어는 모든 그룹에 대해 0 내지 1의 범위였고, 유의하게 상이하지 않았다. 0시간까지의 LPS의 유리체내 주사 후, 평균 누적 염증 스코어는 모든 그룹에서 5.5 내지 6.25로 상승하였고(도 31), 치료 그룹 사이에 유의한 차이가 없었다. 치료 후, 평균 염증 스코어는 일반적으로 다음 3일에 걸쳐 모든 그룹에서 감소하였다. 1일 및 2일(치료 개시 후 각각 24 및 48시간)에, 그룹 3(CLS-TA)만 그룹 1(BSS 처리됨; 1일 및 2일에 대해 각각 P=0.04 및 P=0.023)보다 유의하게 낮은 평균 누적 염증 스코어를 가졌다. 72시간의 치료 후, 그룹 2(고용량의 프레드니손) 및 그룹 3(CLS-TA)은 그룹 1보다 유의하게 낮은 평균 누적 염증 스코어를 가졌다(P<0.034). 그룹 4(저용량 경구 프레드니손) 평균 누적 염증 스코어는 임의의 치료 시점에서 염수 처리된 안구와 유의하게 상이하지 않았다. 이들 결과는 SCS로 주사된 2 mg의 CLS-TA가 고용량 경구 프레드니손보다 염증의 더욱 신속한 감소를 발생시키고(1일 대 3일), CLS-TA 및 고용량 프레드니손이 포도막염의 상기 모델에서 안구 염증의 감소에 있어서 저용량 프레드니손보다 더 효과적임을 암시한다.
안내압. 평균 안내압은 순응 동안 14.24 내지 17 mmHg 범위였고, 돼지가 취급에 익숙해짐에 따라 약간 증가하였다. 포도막염의 유도시, 평균 IOP는 0시간 까지 모든 그룹에서 11.5 내지 14.25 mmHg로 감소하였고, 이는 유의하게 상이하지 않았다. 치료 후, IOP는 모든 그룹에서 1일까지 기준선으로 복귀하였다. 3일에, 그룹 4 안구(저용량 경구 프레드니손)는 모든 다른 그룹보다 유의하게 낮은 IOP를 가졌고(P<0.0065), 이는 이들 안구가 다른 그룹에 비해 더 많은 염증을 갖는 것을 암시한다. 그룹 3 안구에서의 IOP는 연구 기간 전체에 걸쳐 실질적으로 일정하게 유지되었다(도 32).
망막전위도검사. -24시간에서, 평균 암순응 B파 진폭은 그룹 사이에서 유의하게 상이하지 않았고, 121.9 +/- 58.7 uV 내지 220 +/- 16.04 uV의 범위였다. 0시간(포도막염의 유도 후)에서 평균 암순응 B파 진폭에서의 그룹 사이에 또한 유의한 차이가 없었고, 92.2 +/- 15.3 uV 내지 204 +/- 62.0 uV의 범위였다. 치료 3일까지, 262.7 +/- 26.5 uV 내지 91.2 uV +/- 24.5 uV의 범위가 측정되었다. 3일에, 그룹 3(CLS-TA)에서의 평균 암순응 B파 진폭은 다른 그룹보다 유의하게 낮았다(P=0.034). 이러한 감소된 B-파 진폭은 안저 검사 또는 망막 조직학에서 관찰된 상관 이상이 없었으므로, 생물학적 다양성으로 해석되었으며 독성학적으로 유의하지 않았다.
광각 안저 디지털 사진촬영. 광각 안저 이미지는 LPS 주사 24시간 후의 후안부의 실질적인 혼탁을 나타내었다. 0일에서의 안구에서 관찰된 혼탁은 방수로의 우세한 세포 침윤물 및 망막에 대한 일부 변화의 결과였다. BSS 처리된 안구(그룹 1)에서, 혼탁은 24시간에서 72시간으로 악화된 것으로 보였다. 고용량 프레드니손(그룹 2) 및 CLS-TA(그룹 3)를 이용한 치료는 72시간에서 처리전 모습에 가까운 안저 이미지를 발생시켰다. 그러나, 저용량 프레드니손(그룹 4)을 이용한 치료는 비히클 처리된 안구에 비해 단지 약간 개선된 이미지를 발생시켰다.
안구 조직병리학. 그룹 3 동물에서 SCS 주사와 관련된 염증 또는 퇴행의 징후는 안구 조직병리학에 의해 관찰되지 않았다. 이러한 그룹의 각각의 안구는 SCS에서 TA 결정의 증거를 가졌다. 임의의 그룹에서 전안부 또는 후안부의 시험-항목 관련 독성의 증거가 없었다. CLS-TA(그룹 3)를 갖는 안구의 전안부의 평균 조직학적 스코어는 염수(그룹 1)로 처리된 안구보다 유의하게 낮은(P=0.018) 한편, 경구 프레드니손(그룹 2 및 4)으로 치료된 눈의 평균 전안부 스코어는 그룹 1과 유의하게 상이하지 않았다(도 33). CLS-TA로 치료된 안구의 후안부의 평균 조직학적 스코어는 염수(그룹 1)로 처리된 안구보다 유의하게 낮았고, 고용량 프레드니손(그룹 2) 및 CLS-TA(그룹 3)로 치료된 안구는 저용량 경구 프레드니손(그룹 4)로 치료된 안구의 평균 스코어보다 낮았다(P<0.013)(도 33). 이들 결과는 CLS-TA가 고용량만큼 효과적이고, 염수 처리 안구에 비해 조직학적 염증의 감소에서 저용량 경구 프레드니손보다 더 효과적인 것을 암시한다.
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본원에 언급된 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 이들 전체가 참조로서 특정하게 포함된다. 기재된 본 발명은 이의 특정 구체예를 참조로 기재되었으나, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 등가물이 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 치환될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 또한, 기재된 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 대한 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 처리 단계 또는 단계들을 취하도록 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 첨부된 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (102)

  1. 포도막염(uveitis)과 관련된 황반 부종(macular edema)의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법으로서,
    투약 기간(dosing session)에, 유효량의 제1 약물을 포함한 약물 제형을 포도막염과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체의 안구의 맥락막상 공간(suprachoroidal space; SCS)에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며,
    투여 시에, 약물 제형이 삽입 부위(insertion site)로부터 멀어지는 방향으로 흐르고 안구의 후안부(posterior segment)에 실질적으로 국소화되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 포도막염이 감염성 포도막염(infectious uveitis)인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 포도막염이 비-감염성 포도막염(non-infectious uveitis)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포도막염이 급성 포도막염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 포도막염이 만성 포도막염인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 포도막염이 중간 포도막염(intermediate uveitis)인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 포도막염이 후방 포도막염(posterior uveitis)인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 포도막염이 전체 포도막염(pan uveitis)인 방법.
  9. RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하는 방법으로서,
    투약 기간에, 유효량의 제1 약물을 포함한 약물 제형을 RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체의 안구의 맥락막상 공간(SCS)에 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하며,
    투여 시에, 약물 제형이 삽입 부위로부터 멀어지는 방향으로 흐르고 안구의 후안부에 실질적으로 국소화되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, RVO가 분지 망막 정맥 폐색증(branch retinal vein occlusion; BRVO)인 방법.
  11. 제9항에 있어서, RVO가 절반 망막 정맥 폐색증(hemiretinal vein occlusion; HRVO)인 방법.
  12. 제9항에 있어서, RVO가 중심성 망막 정맥 폐색증(central retinal vein occlusion; CRVO)인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 제형의 유효량이 약 10 ㎕ 내지 약 200 ㎕의 부피로 존재하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 미세바늘(microneedle)이 공막(sclera)의 표면에 약 70도 내지 약 110도의 각도로 삽입되는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물이 항염증 약물을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항염증 약물이 미코페놀레이트(mycophenolate), 인플릭시맵(infliximab), 네파페낙(nepafenac), 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드(cyclosphosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 레테프레드놀(leteprednol), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(prednisolone sodium phosphate), 리멕솔론(rimexolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 브롬페낙(bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루이비프로펜(fluibiprofen), 케토롤락(ketorolac), 아달리무맙(adalimumab), 에타네르셉트(etanercept), 세르톨리주맙(certolizumab), 고티무맙(gotimumab), 다클리주맙(daclizumab), 리툭시맙(rituximab), 아바타셉트(abatacept), 바실릭시맙(basiliximab), 벨리무맙(belimumab), 아나킨라(anakinra), 에팔리주마(efalizuma), 알레파셉트(alefacept), 및 나탈리주맙(natalizumab)으로부터 선택되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 항염증 약물이 트리암시놀론(triamcinolone)인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 항염증 약물이 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide)인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 제1 약물이 스테로이드(steroid)를 포함하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 제1 약물이 비-스테로이드 항염증 약물(non-steroid anti-inflammatory drug; NSAID)을 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 피검체의 안구의 안내압(intraocular pressure)이, 약물 제형의 투약 기간이 완료된 후에 약 10분, 약 20분, 약 30분 또는 약 1 시간 동안 실질적으로 일정하게 유지되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 인간 피검체의 안구의 안내압이 약물 제형의 투약 기간이 완료된 후에 약 10분, 약 20분, 약 30분 또는 약 1 시간 동안 약 10% 이하로 달라지는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안구의 SCS에 제1 약물의 투여가 동일한 투여량의 제1 약물이 유리체강내로(intravitreally), 전안방내로(intracamerally), 테논낭 아래로(sub-tenonally), 국소적으로(topically), 비경구적으로(parenterally) 또는 경구적으로(orally) 투여되는 것과 비교하여 부작용 수의 감소, 또는 하나 이상의 부작용의 중증도의 감소를 제공하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, SCS에 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 제1 약물의 투여량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 약물의 투여량 보다 적은 방법.
  25. 제24항에 있어서, SCS에 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 제1 약물의 투여량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 약물의 투여량의 75% 이하인 방법.
  26. 제24항에 있어서, SCS에 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 제1 약물의 투여량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 약물의 투여량의 50% 이하인 방법.
  27. 제24항에 있어서, SCS에 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 제1 약물의 투여량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 약물의 투여량의 25% 이하인 방법.
  28. 제24항에 있어서, SCS에 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 제1 약물의 투여량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 치료 반응을 유발하기에 충분한 약물의 투여량의 10% 이하인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 안구의 후안부에서 제1 약물의 체류(retention)가 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 안구의 후안부에서 제1 약물의 체류 보다 큰 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물의 t1/2가 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 t1/ 2 보다 큰 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 전신 노출이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 전신 노출 보다 적은 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물의 안내 Tmax가, 동일한 제1 약물 용량이 동일한 용량으로 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 안내 Tmax 보다 낮은 방법.
  33. 제32항에 있어서, 제1 약물의 Tmax가, 동일한 약물 용량이 동일한 용량으로 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때, 제1 약물의 Tmax 보다 10% 이상 낮은 방법.
  34. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물의 안내 Cmax가, 제1 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 안내 Cmax 보다 큰 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물의 안내 t1/2가, 동일한 제1 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 안내 t1/2 보다 큰 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물의 안내 AUC0 -t가, 동일한 제1 약물 용량이 유리체강내로, 전안방내로, 테논낭 아래로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 때 제1 약물의 안내 AUC0-t 보다 큰 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물을 환자의 안구에 비-외과적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 제2 약물이 약물 제형에 존재하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 제2 약물이 제2 약물 제형에 존재하는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물이 VEGF 조절제인 방법.
  41. 제40항에 있어서, VEGF 조절제가 VEGF 길항제인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 제2 약물이 VEGF-수용체 키나아제 길항제, 항-VEGF 항체 또는 이의 단편, 항-VEGF 수용체 항체, 항-VEGF 앱타머, 소분자 VEGF 길항제, 티아졸리딘디온, 퀴놀린 또는 설계된 안키린 반복 단백질(designed ankyrin repeat protein; DARPin)로부터 선택되는 VEGF 길항제인 방법.
  43. 제41항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트, ziv-아플리베르셉트, 베바시주맙, 소넵시주맙, VEGF 스티키 트랩(sticky trap), 카보잔티닙, 포레티닙, 반데타닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세디라닙, 라니비주맙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 플리티뎁신, 레고라페닙, 베르테포르핀, 부실라민, 악시티닙, 파조파닙, 플루오시놀론 아세토나이드, 닌테다닙, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, XtendVEGF 항체, HuMax-VEGF 항체, R3 항체, AT001/r84 항체, HyBEV, ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙, BDM-E, VGX100 항체, VGX200, VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중 특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529(Palomid 529), BD0801 항체, XV615, 루시타닙, 모테사닙 디포스페이트, AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, AV-951, 볼라세르팁, CEP11981, KH903, 렌바티닙, 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜, PF00337210, PRS050, SP01, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, 포나티닙, PD173074, AVA101, BMS690514, KH902, 골바티닙 (E7050), 도비티닙, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙 (Inlyta, AG013736), PTC299, 페갑타닙 소듐, 트로포닌, EG3306, 바탈라닙, Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 아파티닙, RAF265 (CHIR-265), 모테사닙 디포스페이트 (AMG-706), 렌바티닙 (E7080), TSU-68 (SU6668, 오란티닙), 브리바닙 (BMS-540215), MGCD-265, AEE788 (NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, 텔라티닙, KRN 633, SAR131675, 도비티닙 (TKI-258) 디락트산, 아파티닙, BMS-794833, 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 골바티닙 (E7050), 세막사닙 (SU5416), ZM 323881 HCl, 카보잔티닙 말레에이트 (XL184), ZM 306416, AL3818, AL8326, 2C3 항체, AT001 항체, HyBEV, 베바시주맙 (Avastin®), ANG3070, APX003 항체, APX004 항체, 포나티닙 (AP24534), BDM-E, VGX100 항체 (VGX100 CIRCADIAN), VGX200 (c-fos 유래 성장 인자 모노클로날 항체), VGX300, COSMIX, DLX903/1008 항체, ENMD2076, 수니티닙 말레에이트 (Sutent®), INDUS815C, R84 항체, KD019, NM3, 항-VEGF 길항제와 조합된 타지성 중간엽 전구 세포 (예를 들어, 항-VEGF 항체), MGCD265, MG516, VEGF-수용체 키나아제 억제제, MP0260, NT503, 항-DLL4/VEGF 이중 특이적 항체, PAN90806, 팔로미드 529, BD0801 항체, XV615, 루시타닙 (AL3810, E3810), AMG706 (모테사닙 디포스페이트), AAV2-sFLT01, 가용성 Flt1 수용체, 세디라닙 (Recentin™), AV-951, 티보자닙 (KRN-951), 레고라페닙 (Stivarga®), 볼라세르팁 (BI6727), CEP11981, KH903, 렌바티닙 (E7080), 렌바티닙 메실레이트, 테라메프로콜 (EM1421), 라니비주맙 (Lucentis®), 파조파닙 하이드로클로라이드 (Votrient™), PF00337210, PRS050, SP01 (쿠르쿠민), 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 하이드록시클로로퀸, 리니파닙 (ABT869, RG3635), 플루오시놀론 아세토나이드 (Iluvien®), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, 포나티닙 (AP24534), AVA101, 닌테다닙 (Vargatef™), BMS690514, KH902, 골바티닙 (E7050), 에베로리무스 (Afinitor®), 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, 악시티닙 (Inlyta®, AG013736), 플리티뎁신 (Aplidin®), PTC299, 아플리베르셉트 (Zaltrap®, Eylea®), 페갑타닙 소듐 (Macugen™, LI900015), 베르테포르핀 (Visudyne®), 부실라민 (리마틸, 라민, 브리마니, 라미트, 부미크), R3 항체, AT001/r84 항체, 트로포닌 (BLS0597), EG3306, 바탈라닙 (PTK787), Bmab100, GSK2136773, 항-VEGFR 알테라제, 아빌라, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF 항체, GW654652, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF 항체, Nova21012, Nova21013, CP564959, 스마트 항-VEGF 항체, AG028262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (LY317615), BC194, 퀴놀린, COT601M06.1, COT604M06.2, 마비온VEGF, 항-VEGF 또는 VEGF-R 항체에 결합된 SIR-구체, 아파티닙 (YN968D1), 또는 AL3818인 방법.
  44. 제41항에 있어서, VEGF 길항제가 소라페닙인 방법.
  45. 제41항에 있어서, VEGF 길항제가 아플리베르셉트인 방법.
  46. 제41항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주맙인 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물이 피검체의 안구의 맥락막상 공간(SCS)에 투여되는 방법.
  48. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 약물이 제2 약물 제형으로 유리체강내로 투여되는 방법.
  49. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물 및 제2 약물이 하나의 투약 기간에 피검체에 투여되는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간 이전에 환자의 안구에서 안내압(IOP)을 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 투약 기간에 유효량의 약물 제형을 비-외과적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 복수의 투약 기간 각각이 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 약 4달 이상 또는 약 6달 이상 간격을 두는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 복수의 투약 기간 각각이 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 3달, 약 4달 또는 약 6달 간격을 두는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간에 후속하여, 환자가 투약 기간 이전에 환자의 BCVA 측정과 비교하여, 최대 교정 시력(best-corrected visual acuity, BCVA)에서 15 시표(letter) 보다 적게 상실함으로써 측정되는 바와 같이, 환자의 시력을 실질적으로 유지시키며, 15 시표 적은 상실이 1회 이상의 투약 기간 후에 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 또는 약 4달 이상에 측정되는 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 투약 기간 이전에 환자의 BCVA와 비교하여, 최대 교정 시력 (BCVA) 측정에서 ≥ 5 시표, ≥ 10 시표 또는 ≥ 15 시표를 증가시킴으로써 측정되는 바와 같이, 투약 기간 이후의 시력의 개선을 경험하며, BCVA에서 시표의 증가가 1회 이상의 투약 기간 후에 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 또는 약 4달 이상에 측정되는 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, BCVA가 당뇨망막병증 조기 치료 연구(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study; ETDRS) 시력 차트를 기초로 하고, 4 미터의 출발 거리에서 평가되는 방법.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 안구에 1회 이상의 투약 기간 후에, 환자가 1회 이상의 투약 기간 전에 치료를 필요로 하는 안구에서 환자의 망막 두께와 비교하여 광간섭 단층촬영장치(OCT)에 의해 측정되는 바와 같이 치료된 안구에서의 망막 두께의 감소를 경험하며, 망막 두께의 감소가 1회 이상의 투약 기간 후에 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 또는 약 4달 이상에 측정되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께(central subfield thickness; CST)인 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 망막 두께의 감소가 ≥ 25 ㎛, ≥ 50 ㎛, ≥ 75 ㎛ 또는 ≥ 100인 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 두께의 감소가 ≥ 5%, ≥ 10% 또는 ≥ 25%인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 당뇨망막병증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트를 기초로 하고 4 미터의 출발 거리에서 평가하는 경우에, 각 안구에서 판독되는 ≥ 20 시표의 BCVA 스코어(예를 들어, 20/400 스넬렌 근사치) 및 치료를 필요로 하는 안구에서 판독되는 ≤ 70 시표의 BCVA 스코어를 갖는 방법.
  62. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 광간섭 단층촬영장치에 의해 측정하는 경우에 300 ㎛ 보다 큰 망막 두께를 갖는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께인 방법.
  64. 약제를 함유하도록 구성된 루멘, 바늘 어셈블리에 탈착 가능하게 결합되도록 구성된 결합 부분을 포함하는 약제 용기의 원위 단부, 플랜지를 포함하는 약제 용기의 근위 단부 및 종방향 숄더로 한정되는 약제 용기;
    피스톤 어셈블리의 원위 단부가 약제 용기의 루멘 내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함하는 피스톤 어셈블리; 및
    피스톤 어셈블리의 근위 단부에 결합된 핸들로서, 이러한 핸들의 이동이 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재의 이동을 형성시키며, 약제 용기의 근위 단부가 핸들 내에 이동 가능하게 배치되어 있으며, 핸들의 일부가 약제 용기에 대해 핸들의 근위 이동을 제한하기 위해 플랜지와 접촉하도록 구성되며, 핸들이 약제 용기에 대해 핸들의 회전을 제한하기 위해 약제 용기의 종방향 숄더와 맞물리도록 구성된 돌출부를 포함하는 핸들을 포함하는 장치.
  65. 제64항에 있어서, 돌출부가 제1 돌출부이며, 피스톤 어셈블리의 근위 단부가, 근위 방향 및 원위 방향 각각에서의 핸들의 이동이 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재의 이동을 야기시키도록, 핸들의 제2 돌출부를 수용하도록 구성된 개구를 한정하는 장치.
  66. 제64항에 있어서, 약제 용기의 종방향 숄더가 그루브의 일부를 한정하며, 핸들이 약제 용기에 대해 이동될 때, 핸들의 돌출부가 그루브 내에서 슬라이딩되도록 구성되는 장치.
  67. 제64항에 있어서, 약제 용기의 외부 표면이 복수의 원주 리지(circumferential ridge)를 포함하는 장치.
  68. 제64항에 있어서, 약제 용기가 항염증 화합물, VEGF 억제제, 또는 이들의 조합을 함유하는 장치.
  69. 제64항에 있어서, 표적 표면과 접촉되도록 구성된 베이스(base) 및 베이스에 고정되게 결합된 미세바늘을 포함하는 바늘 어셈블리를 추가로 포함하는 장치.
  70. 소정 용량의 약제를 함유하는 약제 용기로서, 용량이 약 20 ㎕ 이상, 또는 약 50 ㎕ 이상의 전달 부피를 갖는 약제 용기,
    약제 용기의 원위 단부에 결합된 바늘 어셈블리로서, 접촉 표면 및 바늘을 포함하고 접촉 표면이 안구의 표적 표면과 접촉하도록 구성되며 바늘이 베이스에 결합되어 있는 바늘 어셈블리; 및
    피스톤 어셈블리의 원위 단부가 약제 용기 내에서 이동 가능하게 배치되어 있는 엘라스토머 부재를 포함하며 피스톤 어셈블리의 근위 단위가 바늘 어셈블리를 통해 약제의 용량을 전달하기 위해 약제 용기 내에서 엘라스토머를 이동시키는 힘을 수용하도록 구성된 피스톤 어셈블리를 포함하며,
    소정 용량의 전달 후 30분 내에 측정된 안구의 안내압이 소정 용량의 전달 이전에 측정된 안구의 안내압의 20% 이내에 있도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 안구의 맥락막상 공간에 소정 용량의 약제를 전달하도록 집합적으로 구성된 장치.
  71. 제70항에 있어서, 피스톤 어셈블리의 근위 단부 상에 가해지는 힘이 한계치 미만의 규모를 가질 때, 힘이 펀쳐 부재의 원위 단부가 맥락막상 공간, 공막의 하부, 맥락막, 또는 망막하 공간 중 하나 이상을 포함하는 표적 영역 내에 배치될 때 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재의 이동을 형성시키지만 힘이 펀쳐 부재의 원위 단부가 표적 영역의 외측에 배치될 때 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재를 이동시키기에 충분치 않도록, 피스톤 어셈블리 및 바늘 어셈블리가 구성되는 장치.
  72. 제71항에 있어서, 한계치가 약 6 N인 장치.
  73. 제70항에 있어서, 용량의 전달 후 10분 내에 측정된 안구의 안내압이 용량의 전달 전에 측정된 안구의 안내압의 20% 이내에 있도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 안구의 맥락막상 공간에 약제의 용량을 전달하도록 집합적으로 구성된 장치.
  74. 제70항에 있어서, 용량의 전달 후 2분 내에 측정된 안구의 안내압이 용량의 전달 전에 측정된 안구의 안내압의 20% 이내에 있도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 안구의 맥락막상 공간에 약제의 용량을 전달하도록 집합적으로 구성된 장치.
  75. 제70항에 있어서, 소정 용량의 전달 후 2분 내에 측정된 안구의 안내압이 용량의 전달 전에 측정된 안구의 안내압의 10% 이내에 있도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 약제의 용량을 안구의 맥락막상 공간으로 전달하도록 집합적으로 구성되는 장치.
  76. 제70항에 있어서, 약제가 항염증 화합물, VEGF 억제제 또는 이들의 조합 중 하나 이상인 장치.
  77. 제70항에 있어서, 베이스로부터 연장하는 바늘의 원위 단부의 길이가 약 900 마이크론 내지 약 1100 마이크론이 되도록, 바늘이 베이스에 고정되게 결합된 장치.
  78. 소정 용량의 약제를 함유하는 약제 용기;
    약제 용기의 원위 단부에 결합된 바늘 어셈블리로서, 바늘 어셈블리가 안구의 표적 표면과 접촉하도록 구성된 접촉 표면 및 베이스에 결합된 바늘을 포함하는 바늘 어셈블리; 및
    피스톤 어셈블리의 원위 단부가 약제 용기 내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함하고 피스톤 어셈블리의 근위 단부가 바늘 어셈블리를 통해 소정 용량의 약제를 전달하기 위해 약제 용기 내에 엘라스토머를 이동시키기 위한 힘을 수용하도록 구성된 피스톤 어셈블리를 포함하는 장치로서,
    용량으로부터 야기된 치료 반응이 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법, 테논낭 아래 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 임의 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 야기된 치료 반응과 실질적으로 균등하도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 소정 용량의 약제를 안구의 맥락막상 공간으로 전달하도록 집합적으로 구성되며, 용량의 양이 상응하는 용량의 양의 약 75% 미만인 장치.
  79. 제78항에 있어서, 피스톤 어셈블리의 근위 단부 상에 가해지는 힘이 한계치 미만의 규모를 가질 때, 힘이 펀쳐 부재의 원위 단부가 맥락막상 공간, 공막의 하부, 맥락막, 또는 망막하 공간 중 하나 이상을 포함하는 표적 영역 내에 배치될 때 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재의 이동을 형성시키지만 힘이 펀쳐 부재의 원위 단부가 표적 영역의 외측에 배치될 때 약제 용기 내에서 엘라스토머 부재를 이동시키기에 충분치 않도록, 피스톤 어셈블리 및 바늘 어셈블리가 구성되는 장치.
  80. 제79항에 있어서, 한계치가 약 6N인 장치.
  81. 제78항에 있어서, 소정 용량의 전달 후 30분 내에 측정된 안구의 안내압이 용량의 전달 전에 측정된 안구의 안내압의 20% 이내에 있도록, 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 약제의 용량을 안구의 맥락막상 공간으로 전달하도록 집합적으로 구성되는 장치.
  82. 제78항에 있어서, 용량의 양이 상응하는 용량의 양의 약 절반 미만인 장치.
  83. 제78항에 있어서, 약제가 항염증 화합물, VEGF 억제제, 또는 이들의 조합 중 하나 이상인 장치.
  84. 제78항에 있어서, 바늘이 베이스로부터 연장하는 바늘의 원위 단부의 길이가 약 900 마이크론 내지 약 1100 마이크론이 되도록 바늘이 베이스에 고정되게 결합된 장치.
  85. 제78항에 있어서, 소정 용량으로부터 야기된 안내 Cmax가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 임의 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 야기되는 안내 Cmax 보다 약 1.25배 큰 장치.
  86. 제78항에 있어서, 치료 반응이 염증의 감소, 안구 병소의 수의 감소, 안구 병소 크기의 감소, 유체 축적의 감소, 또는 안내압의 변화 중 임의를 포함하는 장치.
  87. 소정 용량의 약제를 함유하는 약제 용기;
    약제 용기의 원위 단부에 결합된 바늘 어셈블리로서, 안구와 접촉하도록 구성된 접촉 표면 및 베이스에 결합된 바늘을 포함하는 바늘 어셈블리; 및
    피스톤 어셈블리의 원위 단부가 약제 용기 내에 이동 가능하게 배치된 엘라스토머 부재를 포함하고 피스톤 어셈블리의 근위 단부가 바늘 어셈블리를 통해 약제의 용량을 전달하기 위해 약제 용기 내에 엘라스토머를 이동시키기 위한 힘을 수용하도록 구성된 피스톤 어셈블리를 포함하며,
    소정 용량으로부터 야기된 안내 Cmax가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 어느 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 야기되는 안내 Cmax 보다 약 1.25배 크도록 바늘 어셈블리 및 피스톤 어셈블리가 약제의 용량을 안구의 맥락막상 공간으로 전달하도록 집합적으로 구성되는 장치.
  88. 제87항에 있어서, 소정 용량으로부터 야기되는 안내 Cmax가 유리체내 전달 방법, 국소 전달 방법, 비경구 전달 방법 또는 경구 전달 방법 중 임의 하나를 통해 상응하는 용량의 약제의 전달로부터 야기되는 안내 Cmax 보다 약 2배 큰 장치.
  89. 포도막염과 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 포도막염과 관련된 황반 부종을 치료하는 방법으로서,
    투약 기간에, 유효량의 약제를 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항의 장치로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  90. RVO와 관련된 황반 부종의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에서 RVO와 관련된 황반 부종을 치료하는 방법으로서,
    투약 기간에 유효량의 약제를 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항의 장치로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 투약 기간에 후속하여, 환자가 투약 기간 이전에 환자의 BCVA 측정과 비교하여, 최대 교정 시력(BCVA)에서 15 시표 보다 적게 상실함으로써 측정되는 바와 같이, 환자의 시력을 실질적으로 유지시키는 방법.
  92. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 투약 기간 이전에 환자의 BCVA와 비교하여, 최대 교정 시력 (BCVA) 측정에서 ≥ 5 시표, ≥ 10 시표 또는 ≥ 15 시표를 증가시킴으로써 측정되는 바와 같이, 투약 기간 이후의 시력의 개선을 경험하는 방법.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, BCVA가 당뇨망막병증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트를 기초로 하고, 4 미터의 출발 거리에서 평가되는 방법.
  94. 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 기간 후 BCVA 측정이 투약 기간 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상 또는 약 4달 이상인 방법.
  95. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 안구에서 투약 기간 후에, 환자가 투약 기간 이전에 치료를 필요로 하는 안구에서 환자의 망막 두께와 비교하여 광간섭 단층촬영장치(OCT)에 의해 측정되는 바와 같이 치료된 안구에서 망막 두께의 감소를 경험하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께 (CST)인 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 망막 두께의 감소가 ≥ 25 ㎛, ≥ 50 ㎛, ≥ 75 ㎛ 또는 ≥ 100인 방법.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 두께의 감소가 ≥ 5%, ≥ 10% 또는 ≥ 25%인 방법.
  99. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 두께의 감소가 투약 기간에 후속하여 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 또는 약 4달 이상에서 측정되는 방법.
  100. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 당뇨망막병증 조기 치료 연구(ETDRS) 시력 차트를 기초로 하고 4 미터의 출발 거리에서 평가하는 경우에, 각 안구에서 판독되는 ≥ 20 시표의 BCVA 스코어(예를 들어, 20/400 스넬렌 근사치) 및 치료를 필요로 하는 안구에서 판독되는 ≤ 70 시표의 BCVA 스코어를 갖는 방법.
  101. 제89항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 광간섭 단층촬영장치(optical coherence tomography)에 의해 측정하는 경우에, 300 ㎛ 보다 큰 망망 두께를 갖는 방법.
  102. 제101항에 있어서, 망막 두께가 중심 오목하 두께인 방법.
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