KR20170038039A

KR20170038039A - 분상, 직접 압축성 유형의 폴리비닐 알코올

Info

Publication number: KR20170038039A
Application number: KR1020177005595A
Authority: KR
Inventors: 로베르토 오그니베네; 핀 바우어; 토르슈텐 베델; 귄터 모델모크
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2014-07-30
Filing date: 2015-07-03
Publication date: 2017-04-05
Also published as: CN106659793A; AU2015295847B2; EP3174532B1; WO2016015814A1; US20180207101A1; CA2956540A1; DK3174532T3; US11040012B2; BR112017001749A2; JP6713450B2; ES2811120T3; CA2956540C; EP3174532A1; IL250136B; JP2017521473A; IL250136A0; AU2015295847A1; PT3174532T

Abstract

본 발명은 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 활성 화합물-함유 정제의 생산을 위한 프리믹스에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 프리믹스를 포함하는 활성 화합물-함유 정제에 관한 것이다.

Description

분상, 직접 압축성 유형의 폴리비닐 알코올 {PULVERULENT, DIRECTLY COMPRESSIBLE TYPES OF POLYVINYL ALCOHOL}

폴리비닐 알코올 (PVA) 은, 특히 중합도 및 점도에 관하여, 다양한 그레이드로 입수가능한 합성 중합체이다. 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 근본적으로 합성, 가요성 중합체이며, 폴리비닐 아세테이트의 알칼리성 가수분해에 의해 얻어진다. 폴리비닐 아세테이트는 비닐 아세테이트로부터 자유-라디칼 중합에 의해 얻어진다. 폴리비닐 아세테이트의 상이한 사슬 길이 및 상이한 가수분해도를 통해, 매우 다양한 물리적 특성을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 이 얻어질 수 있다. PVA 는, 특히, 필름 형성제, 접착제 겔 및 점도 조정제로서, 다수의 응용 분야, 예를 들어 페인트, 종이, 직물, 미용품 및 제약 분야, 예를 들어 약물 전달 시스템 등에서 이용된다.

제약 산업에서 특히 흥미로운 것은 약학적 제제, 예컨대, 예를 들어, 안과 제제에서, 코팅된 정제를 위한 필름 형성제로서, 과립에서 결합제로서 또는 반창고에서 코팅 성분으로서, 및 또한 약물 전달 시스템에서 PVA 의 사용이다. 매우 특히 흥미로운 것은 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 고체 경구 약학적 투여 형태, 예를 들어 소위 "지연 정제" 의 제형화에서 다양한 PVA 그레이드의 사용이다. 이러한 정제에서, 활성 화합물은 PVA 매트릭스 중 미세 분할된 형태이다. 활성 화합물의 지연된 방출은 이러한 유형의 중합체-함유 약학적 제형에서 액체의 존재 하에, 예컨대 입 또는 위장관에서 직접 용해되지 않는 대신에 팽윤하는 정제 및 오직 확산에 의해 조금씩 방출되는 활성 화합물을 통해 달성된다.

이러한 유형의 갈레노스식 개질된 정제는 활성 화합물이 신체에서 투여 형태로부터 제어되는 방식으로 연장된 시간에 걸쳐 방출되어, 연장된 기간 (수 시간) 에 걸쳐 약제의 치료 효과적 혈액 수준을 유지하는 것을 가능하게 해준다. 그러한 지연 제형의 2 가지 본질적 이점은 - 섭취 후 활성 화합물의 즉시 방출을 갖는 정제와 대조적으로 - 첫째로 API 의 바라지 않는 및 가능하게는 또한 독성 혈액/혈장 수준의 회피 및 또한 정제가 섭취되는 빈도의 감소 (예를 들어 3 회/1 일 대신에 오직 1 회/1 일) 및 그에 따른 소위 환자 순응의 개선과 함께 의학적 처리의 개선된 치료 결과이다.

다양한 약전 (유럽 약전, Ph. Eur.; 미국 약전 (USP), 및 일본 약전 (JP 또는 JPE)) 에 따라 약학적 제형에서의 사용에 관해 명시된 알려진 폴리비닐 알코올은, 그러나 압력의 작용에 의해 또는 오직 특별한 조건 하에 직접 정제화될 수 없다. 이와 관련하여 특별한 문제는 따라서 활성 화합물이 균일하게 분포되어 있는 활성 화합물 부형제로서의 당해 PVA 로 주로 이루어지는 정제의 단순한 방식의 생산에 있다. PVA-함유 제형의 직접 정제성은 통상적으로 비교적 높은 비율의 추가의 결합제, 예컨대 락토스, 및 윤활제 및 가능하게는 추가의 첨가제의 존재 하에 달성되어야 한다. PVA 가 활성 화합물 부형제로서 이용되는 제형은 빈번히 수성 또는 알코올성 용액의 존재 하에 제조된다. 예를 들어, 습식 과립화 후에 추가의 첨가제의 존재 하에 활성 화합물 및 PVA 을 압축하여 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 당해 정제를 생산하는 것이 알려져 있다. 후자는 필요한 용매가 에너지를 투입하여 다시 제거되어야 하는 단점과 연관된다.

상기에서 발생하는 바와 같이, 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 제형, 특히 정제의 제조에 이용될 수 있는 폴리비닐 알코올에 기초하는 정제화 매트릭스를 위한 직접 압축성 혼합물을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 따라서 또한 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 폴리비닐 알코올-함유 정제를 제공하는 것이다.

그 자체로 오직 낮은 압축성을 갖는 세립질, 임의로 분쇄된, 폴리비닐 알코올과 미세결정질 셀룰로스의 조합의 사용은 놀랍게도 이제 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 제형의 제조에 사용될 수 있는 정제화 매트릭스로서의 직접 압축성 혼합물을 제공한다.

본 발명은 약학적 제형 과학자에게 100 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 의 공-혼합물을 포함하는 활성 화합물-함유 정제의 생산을 위한 프리믹스를 제공한다. 본 발명은 바람직하게는 150 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 140 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 이러한 유형의 프리믹스에 관한 것이다. 특히 양호한 특성은 80 ㎛ 내지 90 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알코올을 포함하는 직접 압축성 프리믹스에 의해 보유되며, 그에 따라 본 발명의 목적은, 특히, 당해 직접 압축성 공-혼합물에 의해 달성된다. 본 발명에 따르면, 프리믹스는 중량비 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 중량비 2:1 내지 1:1 의 PVA 및 미세결정질 셀룰로스의 공-혼합물이다. 본 발명에 따르면, 프리믹스는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 약전 (Ph. Eur., USP/NF 및 JPE) 의 요건을 만족시키는 활성 화합물 지연에 적합한 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 공-혼합물이다. 공-혼합물 형태의 본 발명에 따른 프리믹스는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 약전 Ph. Eur., USP/NF 및 JPE 의 요건에 따른 활성 화합물 지연에 적합한 그레이드 18-88, 26-88 및 40-88, 및 JPE 및 Ph. Eur. 의 요건에 따른 그레이드 28-99 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함한다. 이러한 공-혼합물은 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 활성 화합물 지연에 적합한 그레이드 PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 로 이루어진다. 상응하는 프리믹스는 20 kN 의 가압력에서 압축에 의해 성형되어 380 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 정제를 제공할 수 있다. 178 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 정제는 10 kN 의 가압력에서 압축에 의해 성형될 수 있다.

그러나, 본 발명은 또한 폴리비닐 알코올 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어지는 담체 매트릭스를 포함하는 활성 화합물-함유 정제에 관한 것이다. 특히 양호한 특성은, 위에 특성분석된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 프리믹스를, 정제의 총 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 의 양으로, 바람직하게는 5 - 95 중량% 의 양으로, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양으로 포함하는 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 상응하는 정제에 의해 나타난다. 활성 화합물-함유 정제는 유리하게는 본 발명에 따른 프리믹스로부터 낮은 가압력에서 압축에 의해 얻어질 수 있으며, 여기에서 높은 정제 경도를 갖는 정제는 낮은 방출력을 요구한다. 380 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 상응하는 활성 화합물-함유 정제는 본 발명에 따른 프리믹스로부터 20 kN 의 가압력에서 압축에 의해 얻어질 수 있고, 또는 178 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 정제는 10 kN 의 가압력에서 얻어질 수 있다.

특히, 본 발명은 한편으로는 위에 기재된 바와 같은 프리믹스 및 BCS 클래스 I 로부터의 활성 화합물을, 단독으로 또는 기타 활성 화합물과의 조합으로, 포함하는 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

놀랍게도, 그 자체로 오직 낮은 압축성을 갖는 세립질, 임의로 분쇄된, 폴리비닐 알코올과, 미세결정질 셀룰로스의 조합의 사용은 이제 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 제형의 제조에 사용될 수 있는 정제화 매트릭스로서의 직접 압축성 혼합물을 제공한다. 지연 매트릭스로서의 세립질 PVA 의 사용은 특히 약학적 제형 과학자에게 바람직하며, 그 이유는 세립질 본질이 지연될 활성 화합물과의 더욱 균일한 혼합물의 제조를 가능하게 해주기 때문이다. 균일한 혼합물은 결국 개별 투여량 정확도 ("함량 균일성") 에 중요하며, 즉 그들은 각각의 개별 정제 중 동일한 양의 활성 화합물의 분포에 중요하다. 게다가, 세립질 PVA 입자 및 그 결과 큰 입자 표면적은 정제에서 사용시 위장관에서 정제의 습윤화 후에 더욱 균일한 겔-층 형성을 초래하여, 이러한 겔을 통한 활성 화합물의 더욱 재현가능한 및 가능하게는 또한 연장된 확산이 달성되는 것을 가능하게 해준다.

실험들은 재료의 직접-압축 특성이, 특히, 그것의 입자 특성에 의존적이라는 것을 보여줬다. 입자 형태학 및 취성 (brittleness) 외에, 특히, 입자 크기가 이와 관련하여 결정적 역할을 한다. 여기에서 PVA 에 기초하는 지연 매트릭스의 입자 크기는 특별히 중요하며, 더욱 정확하게는 매트릭스 중 활성-화합물 분포의 균일성, 및 지연 효과, 뿐만 아니라, 특히, 매트릭스의 압축성이 영향을 받는 것으로 밝혀졌다.

입자-크기 분포의 영향을 연구하고 특히 유리한 평균 입자 크기를 확인하기 위해서, 약리학적으로 보증된 폴리비닐 그레이드 PVA 26-88 및 40-88 은 다양한 조건 하에 저온 (cold)-분쇄되어 각각 상이한 입자 크기/입자-크기 분포 (분획 1: 85-89 ㎛; 분획 2: 116-129 ㎛ 및 분획 3: 207-245 ㎛) 를 갖는 3 개의 분획을 제공한다. 이들 분쇄된 분획은 상이한 평균 입자 크기의 3 가지 상업적으로 입수가능한 미세결정질 셀룰로스 그레이드 (Vivapur^® 105: ~25 ㎛; Vivapur^® 102: ~100 ㎛ 및 Vivapur^® 200: ~250 ㎛) 와의 조합으로 압축성 시험에 적용되었다.

연구들은 놀랍게도 PVA 입자 분획 중 어느 것도 매우 불량한 유동 거동 때문에 세립질 MCC 그레이드 (~25 ㎛) 와의 조합으로 정제화될 수 없다는 것을 보여줬다. 100 ㎛ 또는 250 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 MCC 그레이드의 사용시, 적절한 유동성과 함께 양호한 경도 및 낮은 마모율을 갖는 정제가 얻어질 수 있다.

그레이드 PVA 26-88 및 PVA 40-88 을 사용하는 실험들은 PVA 분말이 더 미세하게 분쇄될수록 더 단단한 정제가 얻어진다는 것을 보여줬다.

예를 들어, 2 가지 미세한 분말 분획 PVA 26-88 및 PVA 40-88 (85-89 ㎛) 과 Vivapur^® 102 (~100 ㎛) 의 혼합물을 사용하는 실험에서, 500 N 보다 유의하게 더 높은 최고 정제 경도가 30 kN 의 가압력에서 얻어진다. 그와 대조적으로, 더 굵은 PVA 분획, 즉 116-129 ㎛, 또는 207-245 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 분말의 사용시, 유의하게 더욱 연질인 정제가 얻어진다. 따라서, ~250 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 Vivapur^® 200 이 사용되는 경우에 207-245 ㎛ 범위의 입자-크기 분획을 갖는 PVA 40-88 의 사용시 30 kN 의 가압력에서 300 N 미만의 경도를 갖는 정제가 얻어진다. 상응하는 결과가 아래의 압축성 도표에서 보여진다.

특히, ~100 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 상업적으로 입수가능한 미세결정질 셀룰로스 Vivapur^® 102 와의 조합은 ~100 ㎛ ~250 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 Vivapur^® 200 과의 혼합물보다 더 양호한 압축성을 갖는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.

실험들이 보여주는 바와 같이, 90 ㎛ 미만, 바람직하게는 80 내지 90 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알코올의 특히 양호한 압축 특성은 약학적 제형 과학자에게 정제의 생산을 위한 직접-압축 과정에서, 사전 과립화 없이, 이용될 수 있고 그에 의해 최적 약학적 제형 특성을 갖는 지연 정제가 얻어지는 폴리비닐 알코올을 제공한다. 특히, 이들 전처리된 PVA 는 높은 경도 및 낮은 마손도를 갖는 정제가 얻어지는 것을 가능하게 해준다. 이들 정제 특성은 정제의 추가의 취급, 예컨대 임의로 회전식 코팅 장비에서의 원하는 착색 동안, 그러나 특히 블리스터에의 포장, 충전 및 수송 동안, 뿐만 아니라 환자에 의한 사용시, 예를 들어 블리스터 팩으로부터 정제를 눌러 꺼낼 때 특히 유리하다.

이러한 유형의 특정 PVA 입자-크기 분획의 생산을 위한 조건 및 그들의 특히 양호한 압축성은 아래 제시된 실시예로부터 발생한다.

도 1 및 도 2: 도 1 및 도 2 는 정제 경도에 대한 가압력의 도표화에 의해 MCC 및 Parteck LUB MST 와 혼합된 상이한 입자 크기를 갖는 다양한 폴리비닐 알코올 PVA 26-88 및 40-88 의 특성분석을 보여준다.

실시예

본 명세서는 통상의 기술자가 본 발명을 완전히 적용하는 것을 가능하게 해준다. 추가의 언급 없이도, 그러므로 통상의 기술자는 위의 설명을 가장 넓은 범위에서 이용할 수 있을 것이라고 추정된다.

무엇이든 불명확한 경우에, 인용된 출판물 및 가능하게는 인용된 특허 문헌이 참고될 것임은 말할 것도 없다. 따라서, 이들 문헌은 본 명세서의 공개 내용의 일부로 여겨진다.

본 발명의 더 나은 이해를 위해 그리고 그것을 예시하기 위해서, 실시예가 아래 제시되며, 실시예는 본 발명의 보호 범위 안에 있다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형예를 예시하는 역할을 한다. 기재된 진보성 원리의 보편적 타당성 때문에, 그러나, 실시예는 본 출원의 보호 범위를 이들에게만 축소하기에 적합하지 않다.

게다가, 제시된 실시예 및 또한 명세서의 나머지 둘다에서, 전체로서의 조성물을 기준으로 조성물에 존재하는 성분 양은 언제나 오직 합계가 100 중량% 또는 mol-% 가 되고, 명시된 % 범위로부터 더 높은 값이 발생할 수 있는 경우에도 이를 초과할 수 없다는 점은 통상의 기술자에게 말할 것도 없다. 다르게 명시되지 않으면, % 데이타는 따라서 부피 수치로 재현되는 비율은 제외하고 중량% 또는 mol-% 로 여겨진다.

실시예 및 명세서 뿐만 아니라 청구항에 제시된 온도는 ℃ 단위이다.

물질 특성의 특성분석을 위한 장비/방법

1. 부피 밀도: DIN EN ISO 60: 1999 (German version) 에 따름

- "g/ml" 로 제시됨

2. 탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 (German version) 에 따름

- "g/ml" 로 제시됨

3. 안식각: DIN ISO 4324: 1983 (German version) 에 따름

- "도" 로 제시됨

4. BET 에 따라 측정되는 표면적: 평가 및 절차는 S.Brunauer et al. 에 의한 문헌 "BET Surface Area by Nitrogen Absorption" (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) 에 따름; 기구: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); 질소; 샘플 중량: 약 3.0000 g; 가열: 50℃ (5 h); 가열 속도 3 K/min; 3 회의 측정으로부터의 산술 평균을 제시함

5. 건조 분산을 이용하는 레이저 회절에 의한 입자 크기 확인: Mastersizer 2000 과 Scirocco 2000 분산 유닛 (Malvern Instruments Ltd. UK), 1 및 2 bar 의 역압에서 확인; Fraunhofer 평가; 분산제 RI: 1.000, 차광 (obscuration) 한계: 0.0-10.0%, 트레이 유형: 다목적, 배경 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, 절차는 ISO 13320-1 및 기구 제조사로부터의 기술 매뉴얼 및 설명서의 정보에 따름; 결과는 vol% 단위로 제시됨.

6. 습식 분산을 이용하는 레이저 회절에 의한 입자 크기 확인: Mastersizer 2000 과 Hydro 2000SM 습식-분산 유닛 (Malvern Instruments Ltd., UK); 분산매 저점도 실리콘 오일 (제조사: Evonik Goldschmidt GmbH, Germany; 제조사의 명칭: Tegiloxan3, 제조사의 물품 번호: 9000305); 분산제 RI: 1.403; 교반기 속도: 2500 rpm; 트레이 유형: 다목적; 배경 시간: 7500 msec; 측정 시간: 7500 msec; 차광 한계: 7.0-13.0%;

절차는 ISO 13320-1 및 기구 제조사로부터의 기술 매뉴얼 및 설명서의 정보에 따름; 결과는 vol% 단위로 제시됨.

절차: 현탁액 셀을 저점도 실리콘 오일로 채우고, 목표 차광 범위 (7.0-13.0%) 에 도달할 때까지 샘플을 조금씩 첨가하고, 2 분의 대기 시간 후에 측정을 시작한다.

입자 크기 확인:

체 탑을 통한 건식 체가름에 의함: Retsch AS 200 control, Retsch (Ger-many); 물질의 양: 약 110.00 g; 체가름 시간: 30 분; 진폭 강도: 1 mm; 간격: 5 초; DIN ISO 3310 에 따른 금속선 패브릭을 이용하는 분석적 체; 메쉬 너비 (단위 ㎛): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 32; "중량% 의 샘플 중량" 로서 표에 명시된 체 분획 당 양 분포:

7. 정제화 시험을 다음과 같이 수행한다:

실험실 텀블 믹서 (Turbula T2A,Willy A. Bachofen, Switzerland) 에서 밀봉된 스테인리스 스틸 용기 (용량: 약 2 l, 높이: 약 19.5 cm, 직경: 약 12 cm 외부 치수) 에서 실험 부분에 명시된 조성물에 따른 혼합물을 5 분 동안 혼합한다.

이용되는 마그네슘 스테아레이트는 250 ㎛ 체를 통해 통과시킨 Parteck LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC Article No. 1.00663 (Merck KGaA, Germany) 이다.

500 mg 정제를 제공하는 압축 (11 mm 펀치, 둥글고, 평평함, 비스듬한 모서리가 있음) 을 Korsch EK 0-DMS 계장 편심 정제화 기계 (Korsch, Germany) 에서 Catman 5.0 평가 시스템 (Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM, Germany) 을 이용하여 수행한다.

시험되는 가압력에 따라 (공칭 설정: ~5, ~10, ~20 및 ~30 kN; 효과적으로 측정되는 실제 가압력은 실시예에 명시되어 있다), 적어도 100 개의 정제를 가압 데이타 및 약학적 제형 특성수의 평가를 위해 생산한다.

정제 경도, 직경 및 높이: Erweka Multicheck 5.1 (Erweka, Germany); 각 경우에 가압력 당 20 개의 정제 측정으로부터의 평균 데이타 (산술 평균). 측정을 정제 생산 1 일 후에 수행한다.

정제 마모율: TA420 마손도 시험기 (Erweka, Germany); Ph. Eur. 7th Edition "Friability of Uncoated Tablets" 에 따른 측정의 기구 파라미터 및 성능. 측정을 정제 생산 1 일 후에 수행한다.

정제 중량: Sartorius CPA 64 저울 (Sartorius, Germany) 을 이용하는 Multicheck 5.1 (Erweka, Germany). 가압력 당 20 개의 정제의 칭량으로부터의 평균 값 (산술 평균) 의 제시. 측정을 정제 생산 1 일 후에 수행한다.

사용된 재료의 특성분석

1. 사용된 PVA 그레이드 및 그들의 특성 :

1.1 분쇄용 원료

1.1.1. PVA 26-88: 폴리비닐 알코올 26-88, 부형제로서 사용하기에 적합

EMPROVE^® exp Ph. Eur., USP, JPE, Article No. 1.41352, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

1.1.2. PVA 40-88: 폴리비닐 알코올 40-88, 부형제로서 사용하기에 적합

EMPROVE^® exp Ph. Eur., USP, JPE, Article No. 1.41353, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

이들 PVA 그레이드는 수 밀리미터 크기의 굵은 입자 형태이며, 이러한 형태로는 직접 압축성 정제화 매트릭스로서 이용될 수 없다.

굵은 입자는 다이의 재현가능한 충전을 허용하지 않고, 따라서 또한 (회전식) 정제화 기계의 높은 회전 속도에서 일정한 정제 중량을 허용하지 않는다. 게다가, 오직 세립질 PVA 만이 정제 중 활성 화합물의 균일한 분포를 보장할 수 있다 - 분리 효과의 발생 없이; 이는 생산되는 각각의 정제 중 활성 화합물의 개별 투여량 정확도 (함량 균일성) 를 보장하는데 절대적으로 필수적이다. 게다가, 오직 세립질 PVA 만이 또한 재현가능한 지연에 필수적인 정제 바디 전체를 통한 균일한 겔 형성을 보장할 수 있다.

이들 이유로, 위에서 언급된 조립질 PVA 그레이드는 직접 압축성 지연 매트릭스로서 사용 전에 곱게 빻아져야, 즉 분쇄되어야 한다.

2 가지 PVA 그레이드의 그들의 압축성에 관한 최적 입자 크기 또는 입자-크기 분포를 측정하기 위해서, 각 경우에 상이한 입자 크기의 3 개의 입자 분획을 저온 분쇄에 의해 생산했다.

1.2 분쇄된 PVA 그레이드

1.2.1. 분쇄된 PVA 26-88, 폴리비닐 알코올 26-88 로부터

Article No. 1.41352

평균 입자-크기 분획 Dv50 (레이저 회절; 건식 분산) 을 가짐

분획 1: Dv50 84.88 - 87.60 ㎛

분획 2: Dv50 120.28 - 123.16 ㎛

분획 3: Dv50 206.86 - 224.48 ㎛

1.2.2. 분쇄된 PVA 40-88, 폴리비닐 알코올 40-88 로부터

Article No. 1.41353

평균 입자-크기 분획 Dv50 (레이저 회절; 건조 분산) 을 가짐

분획 1: Dv50 85.84 - 87.37 ㎛

분획 2: Dv50 115.97 - 120.52 ㎛

분획 3: Dv50 206.83 - 211.55 ㎛

분쇄:

PVA 그레이드의 분쇄를 Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany 로부터의 Aeroplex 200 AS 나선형 제트 밀에서, 액체 질소 하에 저온 분쇄로서 0℃ 내지 -30℃ 범위의 온도에서 수행한다. 상이한 입자 분획을 경험적으로, 특히 분쇄 온도의 변화에 의해 생산하며, 즉 원하는 입자 크기 분획이 얻어질 때까지 입자 크기의 계속 진행 중인 공정 중 제어 (on-going in-process control) 에 의해 분쇄 조건을 변화시킨다.

분쇄된 PVA 그레이드의 결과적인 생산물 특성, 특히 분말 특징, 예컨대 부피 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 공극 부피 및 입자 크기 분포는 하기 표로부터 분명하다:

부피 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 공극 부피:

(측정 방법에 대한 세부사항은, 방법 이하를 참조)

건조 분산을 이용하는 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포 (1 bar 역압):

수치의 단위 ㎛ (측정 방법에 대한 세부사항은, 방법 이하를 참조)

건조 분산을 이용하는 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포 (2 bar 역압):

건조 분산을 이용하는 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포 (3 bar 역압):

탑 체가름에 의해 측정되는 입자 분포:

수치의 단위 중량% (측정 방법에 대한 세부사항은, 방법 이하를 참조)

2. 미세결정질 셀룰로스 (MCC)

2.1 Vivapur^® Type 200, 미세결정질 셀룰로스, Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany

2.2 Vivapur^® Type 102 Premium, 미세결정질 셀룰로스, Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany

습식 분산을 이용하는 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포 (저점도 실리콘 오일 중):

3. 기타 재료

3.1 Parteck LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE exp Ph. Eur., BP, JP, NF,

FCC Article No. 1.00663 (Merck KGaA, Germany)

3.2 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 부형제로서 사용하기에 적합한 고도 분산

EMPROVE exp Ph. Eur., NF, JP, E 551 Article No. 1.13126 (Merck KGaA, Germany)

실험 결과

하기 실험들은 사용된 PVA 의 입자 크기가 누르는 거동 (가압력/정제 경도 비) 에 대해 상당한 영향을 미친다는 것을 보여줬다.

A) 결과:

70-90 ㎛ 의 Dv50 을 갖는 분쇄된 폴리비닐 알코올에 기초하는 공-혼합물은 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 와의 조합으로 더 굵은 PVA 입자-크기 분획과 비교할 때 특히 양호한 압축성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 실시예 A1 에서, 400 N 초과의 정제 경도가 20 kN 의 가압력에서 얻어지고, 심지어 500 N 초과의 경도가 30 kN 의 가압력에서 얻어진다. 실시예 A3 에서도, 350 N 초과 (20 kN 의 가압력에서) 또는 450 N 초과 (30 kN 의 가압력에서) 의 정제 경도가 달성된다.

이들 특정 PVA/MCC 공-혼합물은 따라서 직접 정제화에서 매트릭스로서 그 자체로 불량하게 압축성 활성 화합물과의 조합으로 지연 정제의 제형에 특히 적합하다.

B) 절차:

1. 혼합비 1:1 의 2 가지 상업적 미세결정질 셀룰로스와 각각의 PVA 입자-크기 분획으로 이루어지는 블렌드의 제조.

2. 5 분 동안 Turbula 믹서에서 혼합 후에, 0.25 중량% 의 고도 분산 실리콘 다이옥사이드를 첨가하고, 혼합물을 다시 5 분 동안 혼합한다. 혼합물을 그 후 800 ㎛ 수동식 체를 통해 통과시킨다.

3. 0.25 중량% 의 Parteck^® LUB MST 의 첨가 후에, 혼합물을 다시 5 분 동안 혼합하고, 후속적으로 압축한다.

4. 파라미터 정제 경도, 정제 중량, 정제 높이, 정제 마모율 및 필요한 방출력에 관해 정제 특성분석을 수행한다.

C) 실험 결과:

1a. 미세결정질 셀룰로스 Vivapur ^® 102 Premium 과 PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 3 가지 입자-크기 분획의 블렌드의 제조

일반적 설명: PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 각각의 입자-크기 분획을 임의의 굵은 성분 및 덩어리를 제거하기 위해서 800 ㎛ 수동식 체를 통해 통과시킨다. 300 g 의 이러한 체가름된 생산물을 2 l Turbula 혼합 용기 내에 칭량해 넣고, 300 g 의 미세결정질 셀룰로스 Vivapur^® 102 Premium 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 T2A Turbula 믹서에서 혼합한다.

표 1a: 분쇄된 PVA 분획과 미세결정질 셀룰로스 Vivapur 102 Premium 의 공-혼합물의 조성

1b. 고도 분산 실리콘 다이옥사이드와의 블렌드

유동성을 개선하기 위해서, 0.25 중량% 의 고도 분산 실리콘 다이옥사이드를 각각의 실시예 및 비교예에 첨가하고, 다시 5 분 동안 혼합한다.

1c. 이들 블렌드의 압축 및 정제 특성분석

일반적 설명: 1.25 g 의 마그네슘 스테아레이트를 각 경우에 위에서 Turbula 혼합 용기에서 제조된 실시예 A1 및 A2 및 비교예 B1, C1, B2 및 C2 로부터의 498.75 g 의 공-혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다시 5 분 동안 T2A Turbula 믹서에서 혼합하고, Korsch EK 0-DMS 편심 프레스에서 정제화한다.

표 1b: 분쇄된 PVA 분획과 미세결정질 셀룰로스 Vivapur ^® 102 Premium 의 공-혼합물의 정제화 데이타

기호설명:

A: 가압력 [kN] B: 1 일 후 정제 경도 [N]

C: 정제 중량 [mg] D: 정제 높이 [mm]

E: 마모율 [%] F: 방출력 (N)

도 1 은 더 나은 설명을 위한 매우 상이한 가압력/정제 경도 프로파일의 그래프를 보여준다.

2a. 미세결정질 셀룰로스 Vivapur ^® 200 과 PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 3 가지 입자-크기 분획의 블렌드의 제조

일반적 설명: PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 각각의 입자-크기 분획을 임의의 굵은 성분 및 덩어리를 제거하기 위해서 800 ㎛ 수동식 체를 통해 통과시킨다. 300 g 의 이러한 체가름된 생산물을 2 l Turbula 혼합 용기 내에 칭량해 넣고, 300 g 의 미세결정질 셀룰로스 Vivapur^® 200 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 T2A Turbula 믹서에서 혼합한다.

표 2a: 분쇄된 PVA 분획과 미세결정질 셀룰로스 Vivapur ^® 200 의 공-혼합물의 조성

2b. 고도 분산 실리콘 다이옥사이드와의 블렌드

2c. 이들 블렌드의 압축 및 정제 특성분석

일반적 설명: 1.25 g 의 마그네슘 스테아레이트를 각 경우에 위에서 Turbula 혼합 용기에서 제조된 실시예 A3 및 A4 및 비교예 B3, C3, B4 및 C4 로부터의 498.75 g 의 공-혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다시 5 분 동안 T2A Turbula 믹서에서 혼합하고, Korsch EK 0-DMS 편심 프레스에서 정제화한다.

표 2b: 분쇄된 PVA 분획과 미세결정질 셀룰로스 Vivapur ^® 200 의 공-혼합물의 정제화 데이타

기호설명:

A: 가압력 [kN] B: 1 일 후 정제 경도 [N]

C: 정제 중량 [mg] D: 정제 높이 [mm]

E: 마모율 [%] F: 방출력 (N)

도 2 는 더 나은 설명을 위한 매우 상이한 가압력/정제 경도 프로파일의 그래프를 보여준다.

Claims

100 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 의 공-혼합물을 포함하는, 활성 화합물-함유 정제의 생산을 위한 프리믹스.

제 1 항에 있어서, 150 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 140 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 프리믹스.

제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 80 ㎛ 내지 90 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알코올을 포함하는 프리믹스.

제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 직접 압축성 공-혼합물인 것을 특징으로 하는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 중량비 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 중량비 2:1 내지 1:1 의 PVA 와 미세결정질 셀룰로스의 공-혼합물인 것을 특징으로 하는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 5 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 약전 Ph. Eur., USP/NF 및 JPE 의 요건을 만족시키는 활성 화합물 지연에 적합한 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 의 공-혼합물인 것을 특징으로 하는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 약전 Ph. Eur., USP/NF 및 JPE 의 요건에 따른 활성 화합물 지연에 적합한 그레이드 18-88, 26-88 및 40-88, 및 JPE 및 Ph. Eur 의 요건에 따른 그레이드 20-99 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 의 공-혼합물인 것을 특징으로 하는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 활성 화합물 지연에 적합한 그레이드 PVA 26-88 및 PVA 40-88 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 의 공-혼합물인 것을 특징으로 하는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 20 kN 의 가압력에서 압축에 의해 성형되어 380 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 정제를 제공할 수 있는 프리믹스.

제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 10 kN 의 가압력에서 압축에 의해 성형되어 178 N 초과의 경도 및 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 정제를 제공할 수 있는 세립질 PVA 및 세립질 MCC 의 프리믹스.

폴리비닐 알코올 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어지는 부형제 매트릭스를 포함하는 활성 화합물-함유 정제.

제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 따른 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 프리믹스를 포함하는, 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제.

제 9 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 따른 직접 압축성 프리믹스를 정제의 총 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 의 양으로, 바람직하게는 5 - 95% 중량의 양으로, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양으로 포함하는 활성 화합물-함유 정제.

제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 낮은 가압력에서 압축에 의해 높은 정제 경도가 얻어지고 낮은 방출력을 요구하는 활성 화합물-함유 정제.

제 11 항에 있어서, 20 kN 의 가압력에서 압축에 의해 380 N 초과의 경도가 얻어지고 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 활성 화합물-함유 정제.

제 11 항에 있어서, 10 kN 의 가압력에서 압축에 의해 178 N 초과의 경도를 갖는 정제가 얻어지고 0.1 중량% 이하의 마손도를 갖는 활성 화합물-함유 정제.

제 11 항 내지 제 15 항 중 하나 이상의 항에 있어서, BCS 클래스 I 로부터의 활성 화합물을 단독으로 또는 기타 활성 화합물과의 조합으로 포함하는 활성 화합물의 지연된 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제.