KR20170032468A - 간 x 수용체 조정제로서 피페라진 유도체 - Google Patents

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데이빗 에이. 클레어몬
청궈 둥
이 판
캐터리나 레프테리스
스티븐 디. 로테스타
수레쉬 비. 싱
콜린 엠. 타이스
웨이 자오
야쥔 정
링항 좡
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비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 간 X 수용체 조정제이며, 간 X 수용체와 관련된 질환 및 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 피부염, 이상지질혈증, 암 및 기타 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 및 제약 조성물을 제공한다:
<화학식 I>

Description

간 X 수용체 조정제로서 피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원
본원은 2014년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/034,274의 출원 일자를 우선권 주장하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 간 X 수용체의 활성을 조정하는 화합물에 관한 것이다.
아테롬성동맥경화증은 선진국에서 사망의 주된 원인이며, 아테롬성동맥경화증은 21세기 개발도상국에서의 주된 사망 원인이 될 것으로 예상된다. 간 X 수용체 (LXR)는 지질 대사 및 세포성 콜레스테롤 항상성에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 하는 리간드-활성화 전사 인자이다. LXR 효능제는 역 콜레스테롤 수송 (RCT)을 증대시키며, 처리 및 배설을 위하여 말초로부터 다시 간으로의 콜레스테롤 트래피킹을 촉진시키는 것으로 나타났다. RCT는 말초 대식세포에서 콜레스테롤 수송체 (ATP-결합 카세트: ABCA1 및 ABCG1)의 상향조절에 의하여 발생한다. 활성 RCT는 아테롬성동맥경화증의 진행을 억제할 가능성을 갖는다.
개별 유전자에 의하여 인코딩되는 LXR, LXRα (NR1H3) 및 LXRβ (NR1H2)의 2종의 아이소형이 존재한다. LXRα 발현은 모두 지질 항상성에 대하여 중요한 간, 장, 신장, 지방 조직 및 부신에서 조직 선택적이고, 검출 가능한 반면, LXRβ는 도처에서 발현된다. LXR 둘 다는 필수 이종이량체 파트너로서 레티노이드 X 수용체 (RXR)가 4개의 뉴클레오티드 (DR4)에 의하여 이격된 코어 헥사머 서열의 2개의 직접 반복부로 이루어진 LXR 반응 요소 (LXRE)를 인지하고 이에 협동하여 결합하는 것을 필요로 한다. 2개의 LXR의 리간드 결합 도메인은 꽤 잘 보존되며 (~78% 아미노산 상동성), 스테로이드 호르몬 및 담즙산 합성에서 중간체로서 작용하는 콜레스테롤의 산화된 유도체 (옥시스테롤)로 이루어진 내인성 리간드에 반응한다. 상기 내인성 리간드의 가장 효력이 큰 것은 22(R)-히드록시콜레스테롤, 24(S)-히드록시콜레스테롤 및 24(S),25-에폭시콜레스테롤이다. 이들 데이타는 후에 마우스에서 유전자 녹-아웃 시험을 통하여 확인된, 콜레스테롤 조절에서 LXR에 대한 중요한 역할을 시사하였다. 비-스테로이드성 리간드도 또한 확인되었으며, 화학물질 프로브로서 이들을 사용하여 다수의 LXR-조절된 유전자가 발견되었다. 수개의 LXRE-함유 유전자는 콜레스테롤 대사, 역 콜레스테롤 수송 (RCT) 및 지질생성에 관여한다. 염증 및 탄수화물 대사에 관여하는 다른 유전자는 LXRE가 결여되어 있으나, 리간드-의존성 방식으로 LXR에 의하여 억제된다. 그러한 발견에 기초하여, 간 X 수용체는 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 알츠하이머병, 피부 질환, 생식 장애 및 암을 비롯한 각종 질환의 치료를 위한 기초를 제공하는, 세포내 콜레스테롤 센서로서 작용하는 전례 없는 표적으로서 최근 알려졌다 (Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther . Targets, 15(2):219-232; Hong et al., 2014, Nature Reviews Drug Discovery, 13:433-444). 추가로, LXR 효능제는 장 및 신장 인산나트륨 (NaPi) 수송체 및 차례로 혈청 포스페이트 레벨을 조정하는 것으로 결정되었다 (Caldas et al., 2011, Kidney International, 80:535-544). 따라서, LXR은 또한 신장 질환, 특히 고인산혈증 및 관련된 심혈관 합병증의 예방에 대한 표적이 된다. 최근, LXR는 골다공증 및 관련 질환의 치료에서 표적으로서 확인되었다 (Kleyer et al., 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12):2442-51).
알츠하이머병은 뇌에서 아밀로이드-베타 (Aβ) 펩티드의 축적 및 침착으로 발병된 개체의 뇌에서 시냅스 기능의 교란 및 뉴런 손실을 초래하는 것을 특징으로 하는 치매의 가장 흔한 형태 중 하나이다. 뇌에서의 뉴런은 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 절단에 의하여 Aβ 펩티드를 생성하며, Aβ 펩티드는 정상적으로 말초 순환으로의 유출을 통하여, 뇌에서 프로테이나제에 의한 분해에 의하여 제거된다.
아포지질단백질 E (apoE)는 알츠하이머병에 대한 노화-관련 위험성과 관련되어 있으며, Aβ 항상성에서 중요한 역할을 갖는다. LXR은 apoE의 발현을 증가시키며, apoE의 지질화를 증가시킨다. Aβ의 세포내 및 세포외 분해 모두는 지질화된 apoE에 의하여 향상된다. LXR 효능제 치료는 APP-발현 트랜스게닉 마우스에서 Aβ의 단백분해 분해, 감소된 플라크 병리상태 및 개선된 기억을 자극하였다 (Jiang et al., 2008, Neuron, 58:681-693).
피부에서, 각질세포는 표피의 중요한 성분이다. 외층인 각질층은 주로 물 및 전해액 수송에 대한 투과성 차단체의 원인이 된다. 표피에서의 각질세포는 각질세포 각질화 ("브릭") 및 각질층에서 세포외 지질-풍부한 라멜라 막의 형성이 절정을 이루는 분화를 겪는다. LXRα 및 LXRβ 둘 다는 각질세포에서 발현되며, LXR 발현 및 활성화는 표피 차단 기능을 촉진시킨다. LXR의 활성화는 각질세포 분화, 라멜라 막의 형성 및 표피 차단 기능의 전체적인 개선에 관련되어 있다. 따라서, LXR 활성화는 증가된 각질세포 분화, (ABCA1, ABCA12에 의한) 증가된 지질 분비 및 증가된 라멜라 체 형성을 초래하여 건강한 표피 (매끄러운 피부)가 되는 것으로 예상된다.
LXR 효능제의 잠재적 치료적 유용성은 수용체 서브타입 둘 다에 대한 유효한 효능작용(agonism)을 갖는 수개의 고 친화성 LXR 리간드의 생성을 초래한다. LXR 효능제의 치료적 유용성은 스테롤 반응 요소 결합 단백질-1c (SREBP1c) 및 지방산 신타아제 (FAS)를 포함한 지질생성 유전자를 유도할 그의 가능성에 의하여 제한된다. 전임상 연구는 LXR의 합성 조정제가 간 지질생성에서의 제한된 증가와 함께 아테롬성동맥경화증의 뮤린 모델에서 병변 진행을 감소시키는 것을 입증하였다. 현재의 LXR 효능제의 항-아테롬성동맥경화성 효능을 보유하지만, 지질생성 활성은 결여되어 있는 새로운 LXR 화학형에 대한 뚜렷한 수요가 존재한다. 지질생성 유전자에 대한 중성 또는 억제성을 지니면서 RCT에 대한 양성 효과를 갖는 약리적 프로파일을 나타내는 화합물은 아테롬성동맥경화성 이상지질혈증을 갖는 환자에서 중요한 치료제가 될 것이다.
레트 증후군 (RTT)은 10,000명의 여성에서 약 1명이 앓고 있는 자폐적 특징을 나타내는 X-연관 신경계 장애이다. X-연관 유전자, 메틸 CpG 결합 단백질 2 (MECP2)에서의 변이는 RTT의 일차적 원인이다. 말단절단 또는 기능 상실 변이를 갖는 반접합체 남성은 통상적으로 뇌병증으로 사망하는 반면, 남녀 모두에서의 경미한 변이는 각종 지적 장애와 관련되어 있다. RTT 임상 사례의 약 80%는 자폐적 행동의 발생과 함께 통상적인 4-단계 신경계 퇴행에서 후천적 인지, 사회적 및 운동 기능의 손실을 특징으로 하는 통상적인 임상적 상황을 나타낸다. 최근, 연구자들은 콜레스테롤 대사가 Mecp2-null 마우스 수컷의 뇌 및 간에서 교란되며, 콜레스테롤 생합성의 억제제 (스타틴)는 지질 프로파일의 전신 불균형을 개선시키며, 운동 증상을 완화시키고, Mecp2 변이 마우스에서의 증가된 장수를 부여한다는 것을 나타내며, 이는 콜레스테롤 항상성 유지가 RTT에 의하여 영향을 받은 환자에서 변경될 수 있다는 것을 시사한다 (Buchovecky et al., 2013, Nat. Genet., 45:1013). 이러한 발견은 질환이 증상 개시후 유전적 또는 약리적 수단에 의하여 향상되거나 또는 심지어 역전될 수 있다는 것을 시사한다. LXR 효능제는 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 능동적으로 제거하는 능력을 지녀서 신체로부터 콜레스테롤의 제거를 초래하므로, LXR 효능제는 RTT를 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다.
간에서 LXR 활성의 억제는 간 질환, 예컨대 지방 간, 경화증, 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD) 및 비알콜성 지방간증 (NASH)의 치료를 위하여 제안되어 왔다 (Ducheix et al., 2013, Biochem . Pharmacol., 86:96-105). LXR 길항제는 간에서 지질생성 유전자를 하향조절하며, 지질의 간 축적을 제한하며, NASH의 마우스 모델에서의 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키며 (Griffett, et al., 2013, ACS Chem . Biol., 8:559-567), 고 지방식을 급식한 마우스에서 총 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 유리 지방산의 혈장 수준을 감소시키는 (Jwa et al., 2012, Biochem . Pharmacol., 84:1501-1510) 것으로 나타났다. 그러므로, 간-특이성 LXR 길항제는 간에서 지방 축적과 관련된 대사 질병의 치료에 유용한 것으로 예상된다. LXRα의 활성화는 피지세포에서 지질 합성 및 피지 분비를 유도하는 것으로 나타났다 (Hong et al., 2008, J. Invest. Dermatol., 128:1266-1272). 과도한 피지 생성이 여드름의 주요 원인이 되는 것을 고려하면, LXR 길항제는 피지선-관련된 질병, 예컨대 지루 및 여드름의 치료에서 치료적 가능성을 갖는 것으로 예상된다. 따라서, LXR의 길항작용은 지루 및 여드름과 같은 질환뿐 아니라, 경화증, NASH 및 NAFLD와 같은 간 질환의 치료에서 치료적 가능성을 가지며, LXR을 길항시키는 새로운 LXR 조정제에 대한 수요가 존재한다.
발명의 개요
이제, 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 염이 유용한 LXR 조정제인 것으로 밝혀졌다 (예를 들면 표 1 및 2 참조). 그러한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서, 변수 Q, Y, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같음).
제공된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 예를 들면 효능제, 부분 효능제 또는 길항제로서 작용하여 LXR을 조정하며, 역 콜레스테롤 수송의 촉진 및 간 지질생성의 억제 및, 아테롬성동맥경화증, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 피부염, 이상지질혈증 및 암을 비롯한 질환 또는 장애의 예방, 개선 또는 치료를 위한 치료제로서 유용하다.
특정 실시양태의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
(상기 식에서,
Q는 1) R10OC(=O)-; 2) R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리; 3) 화학식 R30-L의 기 (여기서 R30은 R31로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환됨); 또는 4) 화학식 R40-L의 기 (여기서 R40은 R41로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환됨)이고;
R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬알킬(C1-C3)알킬; 아릴(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아릴(C1-C3)알킬아미노 및 {아릴(C1-C3)알킬}{(C1-C6) 알킬}아미노로부터 선택되며, 여기서 아릴 기는 할로겐, 시아노, CONH2, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, CONH2, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐(C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알킬카르보닐아미노(C1-C3)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2는 할로겐, 시아노, 메틸, CF3, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R3은 (1) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 또는 시아노(C1-C6)알킬; 또는 (2) 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, CF3, 메톡시 및 CONH2로부터 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C3)알킬이고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R10은 (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, 할로(C3-C7)시클로알킬 및 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬로부터 선택되며;
R30은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
R40은 (C4-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R21, R31 및 R41은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, CO2H, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬술포닐, (C1-C3)알킬술포닐(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬술포닐(C1-C3)알킬, 헤테로시클릴, R22R23NCO, R22R23NCO(C1-C3)알킬, R22CONH, R22CONH(C1-C3)알킬, R22SO2NH, R22SO2NH(C1-C3)알킬, R22R23N, R22R23N(C1-C3)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴(C1-C3)알킬은 R25에 의하여 임의로 치환되며;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐아미노(C1-C6)알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릴은 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 임의로 치환되며;
R23은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬이거나; 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 고리를 형성하며;
R24는 할로겐, 히드록시, 아미노 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C1-C6)알콕시카르보닐로부터 선택되며;
R25는 히드록시(C1-C6)알킬 또는 CO2H이며;
L은 CH2, CHCH3 또는 C(CH3)2이며;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 메틸, 할로알킬 또는 메톡시이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 측면은 또한 LXR 활성을 상향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 치료를 필요로 하는 대상체에서 LXR 활성을 하향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 LXR 활성을 하향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 개시된다.
또한, 본 발명의 추가의 측면은 LXR 활성을 하향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 그러한 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 LXR 활성을 하향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 LXR 활성을 하향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 개시되어 있다.
2. 화합물 및 정의
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도를 의미한다. 한 실시양태에서, 할로는 플루오로이다.
"알킬"은 쇄에서 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 쇄에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예시의 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭, 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예시의 시클로알킬 고리는 시클로프로필 (c-Pr), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[4.4]노난, 아다만틸 등을 포함한다.
"알콕시"는 산소 링커에 의하여 또 다른 모이어티에 부착된 알킬 기 (-O(알킬))이다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"할로알킬" 또는 "할로겐화 알킬"은 수소 라디칼의 전부를 포함한 1개 이상이 할로 기에 의하여 대체되며, 각각의 할로 기는 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 독립적으로 선택되며, 모노, 디, 트리, 폴리 및 퍼 할로겐화 기를 포함하는 알킬 기를 의미한다. 예를 들면 용어 "할로메틸" 또는 "할로겐화 메틸"은 1 내지 3개의 수소 라디칼(들)이 할로 기에 의하여 대체된 메틸을 의미한다. 대표적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 1,2-디클로로에틸, 4-아이오도부틸, 2-플루오로펜틸 등을 포함한다. 기타 예는 -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 페닐 기, 나프틸 기, 인다닐 기 또는 테트라히드로나프탈렌 기인 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴 기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다. 예시의 치환기는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-디알킬-치환된 아미도를 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하며, N, O 및 S로부터 선택된 0-4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리에 임의로 융합된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼을 의미하며, 예를 들면 헤테로방향족 라디칼, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 임의로 치환된다. 예시의 치환기는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, CO2H, CONH2, N-모노알킬-치환된 아미도 및 N,N-디알킬-치환된 아미도를 포함하거나 또는 옥소에 의하여 N-옥시드를 형성한다.
"헤테로시클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 및 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 예시의 헤테로시클릴은 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1-메틸피롤리딘-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진, 1,2-디히드로-2-옥소피리딘, 1,4-디히드로-4-옥소피리딘, 피페라진-2-온, 3,4,5,6-테트라히드로-4-옥소피리미딘, 3,4-디히드로-4-옥소피리미딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 이속사졸리딘, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 모르폴린-3-온, 1,3-옥사지난-2-온, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥시드, 테트라히드로-1,2,5-티아옥사졸 1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드, 헥사히드로-1,2,6-티아디아진 1,1-디옥시드, 테트라히드로-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥시드, 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 5-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일을 포함한다. 헤테로시클릴은 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예시의 치환기는 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 옥소를 포함한다.
"스피로시클로알킬"은 또 다른 알킬 또는 시클로알킬 기와 함께 1개의 고리 탄소를 공유하는 시클로알킬 기를 의미한다. 본원에 제공된 본 발명의 화합물(들)은 중성 형태 및 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
특정한 개시된 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 그의 공간 배열만이 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 가장 통상적으로는 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하므로 중첩 불가한 거울상을 갖는 입체이성질체의 쌍이다. "거울상이성질체"는 서로의 거울상이며, 중첩 불가한 한쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 2개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하는 입체이성질체이다. 화학식에서 부호 "*"는 키랄 탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위에서 치환기의 배치를 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위에서 치환기의 상대적 배치를 나타낸다.
화합물을 단일 거울상이성질체를 나타내는 명칭 또는 구조에 의하여 지정할 경우, 다른 의미로 나타내지 않는다면 화합물은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 광학적으로 순수하다 (또한 "거울상이성질체적으로 순수하다"로서 지칭함). 광학 순도는 명명되거나 또는 도시된 거울상이성질체의 혼합물에서의 중량을 두 거울상이성질체의 혼합물 중의 총 중량으로 나눈 것이다.
"대상체", "환자" 및 "포유동물"은 본원에서 번갈아 사용된다. 한 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 비-인간 영장류 (예, 원숭이, 침팬지), 농장 동물 (예, 말, 소, 돼지, 닭 또는 양), 실험실 동물 (예, 래트 또는 마우스) 또는 반려 동물 (예, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
"본 발명의 화합물(들)"은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip에 의하여 나타낸 화합물; 하기 표 1에서 명명한 화합물; 하기 표 2에 제시한 화합물; 실시예의 최종 화합물(들)로서 본원의 실시예에서 명명되거나 또는 제시된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. "본 발명의 화합물(들)"은 또한 본원에 제시된 바와 같은 화합물의 중성 형태를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주에 포함되며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 대상체, 예컨대 인간 및 기타 포유동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적절하며, 타당한 이익/위험비와 비례하는 성분을 지칭한다.
본 발명에는 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 개시된 화합물은 염기성 아민 기를 가지므로 제약상 허용되는 산(들)과의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 (예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산) 및 유기산 (예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산 및 타르타르산)의 염을 포함한다. 산성 기, 예컨대 카르복실산을 갖는 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염기(들)와의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적절한 제약상 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예컨대 마그네슘 및 칼슘 염)을 포함한다. 적절한 염의 리스트는 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445)에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
"간 X 수용체 또는 LXRs"는 간 X 수용체의 α 및 β 서브타입 모두를 포함한다. 한 실시양태에서, 개시된 화합물은 선택적으로 결합되며, LXRα 서브타입에 비하여 LXRβ 서브타입의 활성을 상향조절한다. 수용체를 "조정하다"는 관심의 분자의 활성, 예를 들면 간 X 수용체의 생물학적 활성에서의 변화 또는 변경이 존재한다는 것을 의미한다. 조정은 관심의 분자의 특정한 활성 또는 기능의 규모로 상향조절 (증가) 또는 하향조절 (감소)일 수 있다. 분자의 예시의 활성 및 기능은 결합 특징, 효소 활성, 세포 수용체 활성화, 전사 활성 및 신호 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 LXR의 전사 표적 (즉, "LXR 표적 유전자")인 유전자를 상향조절 또는 하향조절하는 LXR 효능제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 부분 효능제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 길항제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 그의 개시의 지연 또는 억제하는 것을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생된 후 투여될 수 있으며, 즉 치료적 치료이다. 기타 실시양태에서, 치료는 증상의 부재시 투여될 수 있다. 예를 들면 치료는 (예를 들면 증상의 이력에 관하여 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 요인에 관하여) 증상의 개시전 감수성 개체에게 투여될 수 있으며, 즉 예방적 치료이다. 치료는 또한 예를 들면 그의 재발을 예방 또는 지연시키기 위하여 증상이 해소된 후 지속될 수 있다.
"질환" 또는 "질병"은 LXR 활성에 의하여 조정되거나 또는 그렇지 않다면 영향을 받거나 또는 LXR 활성이 연루된 임의의 병태를 의미한다. 질환 또는 장애는 변경된 콜레스테롤 수송, 콜레스테롤 역 수송, 지방산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배설 또는 콜레스테롤 대사와 관련된 것 또는 그의 합병증으로부터 발생된 증상을 포함한다.
"유효량"은 표적 질병을 (치료적으로 또는 예방적으로) 치료하기에 충분하거나 또는 화합물을 적절한 투여 요법으로 대상체에게 투여시 이로운 임상적 결과를 달성하는 화합물의 양이다. 유효 투여량은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이 치료되는 질환, 질환의 경중도, 투여 경로, 환자의 성별, 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용량, 기타 약제의 사용과 같은 기타 치료적 처치와의 동시사용 가능성 및 치료중인 주치의 또는 기타 의료 제공자의 판단에 의존하여 변경될 것이다. 예를 들면 유효량은 치료되는 질병의 경중도, 기간 또는 진행의 감소 또는 개선, 치료되는 질병의 발전의 예방, 치료되는 질병의 퇴행의 야기 또는 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)의 향상 또는 개선에 충분하다. 예를 들면 본 발명의 화합물이 암을 갖는 대상체에게 투여시, "이로운 임상적 결과"는 종양 질량의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 증상의 경중도의 감소 및/또는 치료의 부재시에 비하여 대상체의 수명의 증가를 포함한다.
본 발명의 화합물을 질병, 예컨대 아테롬성동맥경화증을 갖는 대상체에게 투여시, "이로운 임상적 결과"는 질병과 관련된 증상의 경중도 또는 횟수의 감소, 콜레스테롤 저하, 치료의 부재시에 비하여 대상체의 수명의 증가를 포함한다. 질병의 치료에 통상적으로 사용되는 약제의 추천된 투여량은 (Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ)를 포함하나 이에 제한되지 않는 관련 기술분야의 다양한 문헌으로부터 얻을 수 있으며, 상기 문헌 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 처치당 0.5 ㎎ 내지 2,000 ㎎ 또는 0.5 ㎎ 내지 1,000 ㎎ 또는 0.5 ㎎ 내지 500 ㎎ 또는 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 또는 100 ㎎ 내지 1,000 ㎎ 또는 20 ㎎ 내지 2,000 ㎎ 범위내이다. 처치는 통상적으로 1일 1 내지 3회 투여된다.
3. 예시의 화합물의 설명
제1의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00003
(상기 식에서, 변수는 상기 기재된 바와 같음).
제2의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Q가 1) R10OC(=O)-; 2) 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리돈-4-일, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일 또는 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일; 3) 각각 R31로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 페닐CH2, 페닐CHMe, 피리딜CH2, 푸라닐CH2; 또는 4) 각각 R41로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 시클로헥실CH2, 비시클로[3.1.0]헥실CH2, 스피로[2.5]옥틸CH2, 피페리디닐CH2, 피롤리디닐CH2 및 테트라히드로피라닐CH2이며;
R1이 Me, -NH2, -NHMe 및 -NMe-4-메톡시벤질로부터 선택되며;
R2는 (1) H, F, Cl, CN, CF3, CH2OH, CH2NH2, CONH2, CH2OAc, CH2OMe 및 CH2NHAc 또는 (2) 각각 메틸, 시아노, 에톡시카르보닐 및 CONH2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 2-옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-티아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택되며;
Y는 H, F 또는 Cl이며;
R3은 i-Pr, i-Bu, t-Bu, CF3, CF2Me, CH2CMe2F, CH2CF3, CH(OMe)Me, c-Pr, c-헥실, 페닐, 2-Cl-페닐, 2-Br-페닐, 2-Me-페닐, 3-Cl-페닐, 3-Me-페닐, 4-F-페닐, 4-Cl-페닐, 4-Br-페닐, 벤질, 4-메틸-2-티아졸릴, CO2Me, CMe2OH 및 CH2CMe2OH로부터 선택되며;
R4는 H 또는 메틸이며;
R10은 i-Pr, t-Bu, i-Bu, t-BuCH2, 벤질, CF3CH2, CF3CHMe, CF3CMe2 및 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸로부터 선택되며;
R21은 F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, OH, Me, i-Pr, c-Pr, C(=CH2)Me, CHF2, CF3, CF2Me, OMe, Oi-Pr, OCHF2, OCH2CF3, CH2OH, CH(OH)Me, CH(OH)Et, CH(OH)CF3, CMe2OH, CMe(OH)CF3, CH(OMe)CF3, CMe2CN, C(=O)H, C(=O)Me, SO2Me, CO2H, CO2Me, CO2Et, CONR22R23, CH2NR22R23, CH2NHAc, CH2SMe, CH2NHSO2Me, CH2C6H4R25 및 4,4-디메틸-2-옥사졸리디닐로부터 선택되며;
R22는 H, Me, Et, n-Bu, t-Bu, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CMe2OH, CH2CH2CH2OMe, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et; CH2CH2CH2NHCO2Me, CH2CH2CH2NHCO2t-Bu 및 N-t-BuOC(=O)-3-아제티디닐로부터 선택되며;
R23은 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나; 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 아제티딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며;
R24는 F, OH, OMe 또는 NH2이며;
R25는 CO2H 또는 CMe2OH이며;
R31은 F, Cl, Br, Me, i-Pr, CF3, OCHF2, OCF3, CMe(OH)CF3, CO2Me 및 CMe2OH로부터 선택되며;
R41은 F, OH, OMe, Me, i-Pr, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 및 CMe2OH로부터 선택된 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제3의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이며; R1은 메틸, NH2 및 NHMe로부터 선택되며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 i-Pr이며; R4는 H이며; 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제4의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가, 각각 1개의 CF3 기로 치환되며 임의로 R21로부터 선택된 제2의 기로 치환된 2-피리딜 또는 2-피리미디닐이며; R1은 메틸이며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 i-Pr이며; R4는 H이며; 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의, 제2의 또는 제3의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제5의 실시양태에서, 적어도 1개의 R21은 히드록시(C1-C4)알킬 기이며, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의, 제2의, 제3의 또는 제4의 실시양태에 기재된 바와 같다.
제6의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가 각각 R31로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 페닐CH2 또는 피리딜CH2이며; R1은 메틸, NH2 또는 NHMe이며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 i-Pr, 페닐 및 할로페닐로부터 선택되며; R4는 H이며, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제7의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가, 각각 1개의 CF3 기로 치환되며 임의로 R31로부터 선택된 1개의 다른 기로 치환된 페닐CH2 또는 3-피리딜CH2이며; R1은 메틸이며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 이소프로필이며; R4는 H이며, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제8의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가 각각 R41로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 시클로헥실CH2, 피페리디닐CH2 또는 테트라히드로피라닐CH2이며; R1은 메틸, NH2 또는 NHMe이며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 이소프로필, 페닐 또는 할로페닐이며; R4는 H이며, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제9의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Q가, 각각 1개의 CF3 기로 치환되며 임의로 R41로부터 선택된 1개의 다른 기로 치환된 시클로헥실CH2, 3-피페리디닐CH2 또는 3-테트라히드로피라닐CH2이며; R1은 메틸이며; R2는 H, F 또는 CH2OH이며; Y는 H이며; R3은 이소프로필이며; R4는 H이며, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제10의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
(상기 식에서, R4, Q 및 Y는 화학식 I 또는 제1의 또는 제2의 실시양태에서 정의된 바와 같음).
제11의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii 또는 Ij에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
(상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이며; R1, R2, R3, R4, R21 및 Y는 화학식 I 또는 제1의, 제2의, 제3의, 제4의 또는 제5의 실시양태에서 정의된 바와 같음).
제12의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ik, Il, Im, In, Io 또는 Ip에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00006
(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이며; A는 CH2, NH, NMe 또는 O이며; R1, R2, R3, R4, R41 및 Y는 화학식 I 또는 제1의, 제2의, 제8의 또는 제9의 실시양태에서 정의된 바와 같음).
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 1에서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<표 1>
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
a 화합물명은 ChemBioDraw Ultra 13.0을 사용하여 생성하였음
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 2에 제시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<표 2>
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
4. 용도, 제제 및 투여
제약상 허용되는 조성물
한 실시양태에서, 본원에는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. (체표면 제곱 미터당 밀리그램을 기준으로 한) 동물 및 사람에 대한 투여량의 상관성은 문헌 (Freireich et al., Cancer Chemother . Rep, 1966, 50: 219)에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 측정될 수 있다. 예를 들면 문헌 (Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537)을 참조한다.
본원의 LXR 조정제 (예, 본 발명의 화합물(들))는 제약 조성물로서 제제화될 수 있으며, 대상체, 예컨대 인간에게 투여의 선택된 경로에 대하여 조정된 다양한 형태로 투여될 수 있다. 상기 제약 조성물의 투여의 통상의 경로는 경구, 국소, 협측, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 척추강내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 제약 조성물의 제제화 방법은 예를 들면 ("Remington : The Science and Practice of Pharmacy," University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA)에 개시된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 각각의 LXR 조정제는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 제약 조성물의 일부로서 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 생성될 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로졸의 제제로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 조합하여 전신, 예를 들면 경구 투여될 수 있다. 이는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있으며, 정제로 압축될 수 있거나 또는 환자의 식이의 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
적절한 정제는 예를 들면 본 발명의 화합물 하나 이상을 공지의 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 아주반트, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 얻을 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 적절하게 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 그를 위한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 및 덱스트로스를 임의로 포함한다. 기타 부형제, 예컨대 풍미제; 감미제; 및 보존제, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤도 또한 포함될 수 있다. 적절한 부형제의 보다 완벽한 리스트는 (Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 유형의 투여 경로에 적절한 제제를 생성하는 방법을 알 것이다. 적절한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차 및 성분은 예를 들면 (Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)) 및 (The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999)에 기재되어 있다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는 제약 조성물의 기타 성분과의 적합하며, 그의 수용체에 대하여 유해하지 않다는 면에서 "허용가능한" 것이다.
통상적으로, 경구 치료적 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
통상적으로 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 용액은 일반적으로 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 함께 적절하게 혼합된 물 중에서 생성될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및, 그의 알콜과의 혼합물 또는 알콜 부재하의 그의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 생성될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 그러한 제제는 미생물의 성장을 방해하는 보존제를 함유한다.
통상적으로, 주사 용도의 경우, 무균 주사 액제 또는 분산액의 임시 제제를 위한 본 발명의 화합물의 무균 수성 액제 또는 분산액 및 무균 분말이다.
비강 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 통상적으로 생리적으로 허용 가능한 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 일반적으로 밀봉된 용기 내에서 무균 형태로 단일 또는 다중투여 양으로 제시되며, 이는 분무화 디바이스와 함께 사용하기 위하여 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있다. 대안으로, 밀봉된 용기는 단일의 분배 디바이스, 예컨대 단일 투여 비강 흡입기 또는, 사용후 처분하고자 하는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함할 경우, 이는 압축된 가스, 예컨대 압축된 공기일 수 있는 추진제 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로탄화수소를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무화기의 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 로젠지 또는 향정으로서 담체, 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화될 수 있다.
직장 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국부 및/또는 국소 투여는 연고, 로션, 페이스트, 크림, 겔, 분말, 점적제, 스프레이, 액제, 흡입제, 패취, 좌제, 정체 관장, 츄어블 또는 흡인 가능한 정제 또는 펠릿 및 에어로졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 국부 및/또는 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패취 또는 이온영동 디바이스의 사용을 포함할 수 있다. 국부 및/또는 국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 연고, 크림, 밀크, 살브, 분말, 함침된 패드, 합성세제(syndet), 액제, 겔, 스프레이, 포옴, 현탁액, 로션, 스틱, 샴푸 또는 세정 베이스로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 조절 방출을 위하여 지질 또는 중합체 소포체 또는 나노구체 또는 미세구체 또는 중합체 패취 및 하이드로겔의 형태로 투여될 수 있다.
화합물 및 제약상 허용되는 조성물의 용도
본원에는 LXR의 조정에 의하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, LXR은 LXR 활성을 상향조절하여 조정된다. 그러한 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 게다가, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 LXR 활성을 상향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본원에 제공된 방법은 LXR 조정, 특히 LXR 효능작용으로 치료 가능한 질병에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 변경된 콜레스테롤 수송, 역 콜레스테롤 수송, 지방산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배설, 또는 콜레스테롤 대사와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 대표적인 질환 또는 장애는 지질 장애; 암, 특히 난소암, 유방암 및 전립선암을 포함한 호르몬-의존성 암 및 흑색종을 포함한 피부암, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종; 여드름양 피부 병태; 피부 염증 질환; 면역 질환; 교란된 표피 차단 기능을 특징으로 하는 병태; 표피 또는 점막의 교란된 분화 또는 과잉 증식의 병태; 심혈관 질환; 생식관 질병; 시각 신경 및 망막 병리상태; 질환에서 발생하는 변성 신경병증; 자기면역 질환; 중추 또는 말초 신경계로의 외상 손상; 신경변성 질환; 노화로 인한 퇴행 과정; 신장의 질환 또는 장애; 및 골다공증 및 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 고중성지질혈증, 지방이상증, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 고혈당증, 인슐린 저항성, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 아테롬성동맥경화증, 담석 질환, 보통 여드름, 피부염 (건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염 및 습진을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 피부 상처, 피부 노화, 광노화, 주름형성, 당뇨병, 니만-픽병 C형, 파킨슨병, 알츠하이머병, 염증, 황색종, 비만, 대사 증후군, 증후군 X, 뇌졸중, 말초 폐쇄성 질환, 기억 상실, 당뇨병 신경병증, 단백뇨, 사구체병증 (당뇨 신장병증, 고혈압성 신장병증, IGA 신장병증, 국소 분절 사구체경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 고인산혈증, 고인산혈증의 심혈관 합병증, 급성 관상동맥 증후군, 암, 다발성 경화증 또는 골다공증이다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 위장관암, 비뇨생식암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암이다. 암은 전이성일 수 있거나 또는 아닐 수 있는 고형 종양일 수 있다. 암은 또한 백혈병에서와 같이, 광범위 조직으로서 발생할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 의하여 치료될 수 있는 암은 예를 들면 육종, 예를 들면 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종 및 지방육종을 포함한 심장 암; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종; 예를 들면 기관지원성 암종, 예를 들면 편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포를 포함한 폐암 및 선암종; 폐포 및 세기관지성 암종; 기관지 선종; 육종; 림프종; 연골종 과오종; 및 중피종; 예를 들면 식도의 암을 포함한 위장관암, 예를 들면 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종; 위의 암, 예를 들면 암종, 림프종 및 평활근육종; 췌장의 암, 예를 들면 도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양 및 비포마; 소장의 암, 예를 들면 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종 및 섬유종; 대장 또는 결장의 암, 예를 들면 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종 및 평활근종; 예를 들면 신장의 암을 포함한 비뇨생식관암, 예를 들면 선암종, 윌름즈 종양 (신장모세포종), 림프종 및 백혈병; 방광 및 요도의 암, 예를 들면 편평 세포 암종, 이행 세포 암종 및 선암종; 전립선의 암, 예를 들면 선암종 및 육종; 고환의 암, 예를 들면 고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양 및 지방종; 예를 들면 간암, 예를 들면 간세포 암종을 포함한 간 암; 담관암종; 간모세포종; 혈관육종; 간세포 선종; 및 혈관종; 예를 들면 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (그물 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액양섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함한 골암; 예를 들면 두개골의 암을 포함한 신경계 암, 예를 들면 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 및 변형성 골염; 뇌척수막의 암, 예를 들면 수막종, 수막육종 및 교종증; 뇌의 암, 예를 들면 별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 다형성 아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종 및 선천성 종양; 및 척수의 암, 예를 들면 신경섬유종, 수막종, 신경아교종 및 육종; 예를 들면 자궁의 암을 포함한 부인암, 예를 들면 자궁내막 암종; 자궁경부의 암, 예를 들면 자궁경부 암종 및 종양 전 자궁경부 형성이상; 난소의 암, 예를 들면 장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종, 과립 난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 이상종자세포종 및 악성 기형종을 포함한 난소 암종; 외음의 암, 예를 들면 편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종 및 흑색종; 질의 암, 예를 들면 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도형 육종 및 배아형 횡문근육종; 및 자궁관의 암, 예를 들면 암종; 예를 들면 혈액의 암을 포함한 혈액암, 예를 들면 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발 골수종 및 골수형성이상 증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 (악성 림프종) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 예를 들면 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 사마귀이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선을 포함한 피부암; 및 예를 들면 신경모세포종을 포함한 부신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군 및 관련 병태이다. 상기 관련 병태는 예를 들면 심장 마비, 심근 경색증, 급성 심근 경색증, 비-ST-분절 상승 심근 경색증, ST-분절 상승 심근 경색증, 불안정 협심증, 안정 협심증, 협심증, 운동 유발 앙기나, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 급성 심근 허혈, 허혈성 심장 질환, 허혈, 재발성 허혈, 울혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 심근병증, 고혈압 심장 질환, 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 폐심장, 부정맥, 심박의 이상, 염증성 심장 질환, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재관류 손상, 재협착, 아테롬성동맥경화성 병변 또는 만성 아테롬성동맥경화성 염증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 보통 여드름; 면포; 다형핵백혈구; 장미증; 결절낭 여드름; 응괴 형성의 여드름; 노인성 여드름; 태양, 약물 및 직업 여드름을 포함하나 이에 제한되지는 않는 2차 여드름; 비늘증; 비늘증모양 병태; 대리어병; 손발바닥각피증; 백반; 백반증형 병태; 피부 또는 점액 (구강) 태선; 피부 건선, 점 건선, 손발톱 건선, 건선 류머티즘을 포함하나 이에 제한되지는 않는세포 증식 질병과 함께 또는 없이 피부과 병태 또는 염증성 면역알러지성 성분과의 고통; 습진, 호흡 아토피 및 치은 비대를 포함한 피부 아토피; 보통 사마귀, 납작 사마귀를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바이러스성 또는 비-바이러스성 기원의 양성 또는 악성 피부 또는 표피 증식, 사마귀표피형성이상, 입안 또는 꽃 유두종증 및 T 림프종 또는 피부 T-세포 림프종; 기저세포 상피종 및 유극세포 상피종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 자외선광에 의하여 유발될 수 있는 증식; 각질극세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 전암성 피부 병변; 홍반 루푸스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 피부염; 수포 면역 질환; 피부경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 콜라겐 질환; 면역학적 성분과의 피부과 또는 전신 병태 또는 고통; UV 방사선에의 노출로 인한 피부 질환; 피부의 광-유발된 또는 연대 노화; 광선 색소침착; 각화증; 건조증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 연대 또는 광선 노화와 관련된 병리상태; 여드름, 단순 지루, 지루성 피부염, 지루건선, 지루성 습진, 비듬 및 두부 비강진의 과잉피지분비를 포함하나 이에 제한되지는 않는 피지 기능 질병; 임신선을 포함하나 이에 제한되지는 않는 반흔형성 질병; 과다색소침착, 기미, 색소침착저하 및 백반증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 색소침착 질병; 및 화학요법-관련된 탈모증 및 방사선-관련된 탈모증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 탈모증이다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 이상지질혈증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 피부염 또는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 급성 관상동맥 증후군, 흑색종 또는 아토피 피부염이다.
또한, 본 발명은 역 콜레스테롤 수송의 증가 및/또는 아테롬성동맥경화증의 진행의 억제 또는 아테롬성동맥경화증의 퇴행의 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물 (특히 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 고 밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤 수준의 증가에 대한 필요성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물 (특히 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 저 밀도 지질단백질 (LDL)-콜레스테롤 수준의 감소에 대한 필요성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본원에는 대상체의 세포에서 ATP-결합 카세트 단백질의 발현을 증가시켜 본원에 제공된 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 대상체에서 역 콜레스테롤 수송을 증가시키는 방법이 제공된다.
표준 생리학적, 약리적 및 생화학적 절차는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, LXR 활성을 조정하는 능력에 대하여 본 발명의 화합물을 평가하는데 이용 가능하다. 상기 검정은 예를 들면 결합 검정, 형광 분극 검정, FRET계 공-활성화제 동원 검정 및 세포계 동시-트랜스펙션 검정을 포함한다. 본 발명의 화합물은 LXR에 의하여 조정되는 것으로 공지된 유전자의 발현을 조정하는 그의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 설정된 동물 모델은 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병 및 피부 병태를 포함한 질환 또는 장애에 직접적으로 관련된 파라미터에 관하여 본 발명의 화합물의 프로파일을 시험하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 동물 모델에서 다양한 투여 경로, 예를 들면 경구 위관영양에 의하여 테스트될 수 있다. 통상적으로, 생체내 화합물 노출은 관심의 혈장에서 및 조직에서 조사될 수 있다. LXR 활성 (LXR-반응성 유전자의 유전자 발현에 의하여 검출된 바와 같음)은 관심의 전혈 및 조직에서 조사될 수 있다. 지질은 혈장 및 간에서 정량화될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 ATP-결합 카세트 (ABC) 콜레스테롤 수송체, 예컨대 ABCA1 및 ABCG1 및, 지질생성 마커, 예컨대 유전자 및 단백질 발현 레벨에서 SREBP1c에 대한 그의 활성에 대하여 테스트될 수 있다. ABC 수송체 유도의 기능적 결과는 콜레스테롤 유출에 대한 세포 모델에서 및 역 콜레스테롤 경로 및 아테롬성동맥경화증에 대하여 동물 모델에서 조사될 수 있다. 지질생성 마커는 동물 모델에서 혈장 및 간 트리글리세리드 레벨을 측정하여 조사될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 (즉, 단일요법으로서) 또는 임의의 상기 징후를 치료하는데 효과적인 하나 이상의 기타 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 제약 조성물은 유일한 제약상 활성 약제로서 개시된 화합물을 단독으로 포함할 수 있거나 또는 하나 이상의 추가의 제약상 활성 약제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료 또는 향상시키기 위한 조합 요법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료 또는 향상시키기 위한 하나 이상의 약제와 조합하여 화학식 I에 의하여 나타낸 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 고혈압 또는 비만의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 약제와 조합하여 사용된다. 당뇨병의 치료를 위한 약제는 인슐린, 예컨대 휴물린(Humulin)® (일라이 릴리(Eli Lilly)), 란투스(Lantus)® (사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)), 노볼린(Novolin)® (노보 노르디스크(Novo Nordisk)) 및 엑수베라(Exubera)® (화이자(Pfizer)); PPAR 감마 효능제, 예컨대 아반디아(Avandia)® (로시글리티존 말레에이트, GSK) 및 악토스(Actos)® (피오글리타존 히드로클로라이드, 다케다(Takeda)/일라이 릴리); 술포닐우레아, 예컨대 암마릴(Amaryl)® (글리메피리드, 사노피 아벤티스), 다이아베타(Diabeta)® (글리부리드, 사노피 아벤티스), 마이크로나세(Micronase)®/글리나세(Glynase)® (글리부리드, 화이자) 및 글루코트롤(Glucotrol)®/글루코트롤 XL® 및 (글리피지드, 화이자); 메글리티니드, 예컨대 프란딘(Prandin)®/노보놈(NovoNorm)® (레파글리니드, 노보 노르디스크), 스타릭스(Starlix)® (나테글리니드, 노바티스(Novartis)) 및 글루파스트(Glufast)® (미티글리니드, 다케다); 비구아니드, 예컨대 글루코파지(Glucophage)®/글루코파지 XR® (메트포르민 HCl, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)) 및 글루메트자(Glumetza)® (메트포르민 HCl 연장된 방출 정제, 데포메드(Depomed)); 티아졸리딘디온; 아밀린 유사체, GLP-1 유사체 또는 효능제 (바이에타(Byetta)® (엑세나티드, 아밀린(Amylin)/일라이 릴리) 및 빅토자(Victoza)® (재조합 리라글루티드, 노보 노르디스크) 포함); 트라드젠타(Tradjenta)™ (일라이 릴리/베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim))를 포함한 DPP-IV 억제제, 자누비아(Januvia)® (머크(Merck)), 갈부스(Galvus)® (노바티스) 및 온글리자(Onglyza)® (브리스톨-마이어스 스큅/아스트라제네카(AstraZeneca)); PTB-1 B 억제제; 단백질 키나제 억제제 (AMP-활성화된 단백질 키나제 억제제 포함); 글루카곤 길항제, 글리코겐 신타아제 키나제-3 베타 억제제; 글루코스-6-포스파타제 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 소듐 글루코스 동시-수송체 억제제 및 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 프레코스(Precose)®/글루코베이(Glucobay)®/프란다제(Prandase)®/글루코르(Glucor)® (아카르보스, 바이엘(Bayer)) 및 글리셋(Glyset)® (미글리톨, 화이자)을 포함한다. 이상지질혈증 및 심혈관 질환의 치료를 위한 약제는 스타틴, 피브레이트 및 에제팀브를 포함한다. 고혈압의 치료를 위한 약제는 알파-차단체, 베타-차단체, 칼슘 채널 차단체, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 2중 ACE 및 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단체 (ARBs), 알도스테론 신타아제 억제제, 알도스테론-수용체 길항제 또는 엔도텔린 수용체 길항제를 포함한다. 비만의 치료를 위한 약제는 오를리스타트, 펜테르민, 시부트라민 및 리모나반트를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 조합 제품, 예컨대 아반다멧(Avandamet)® (메트포르민 HCl 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 아반다릴(Avandaryl)® (글리메프리드 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 메타글립(Metaglip)® (글리피지드 및 메트포르민 HCl, 브리스톨 마이어스 스큅); 및 글루코반스(Glucovance)® (글리부리드 및 메트포르민 HCl, 브리스톨 마이어스 스큅)와의 조합 요법으로 본 발명의 적어도 하나의 LXR 조정제 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물의 효능 및/또는 안전성을 증가시키며 및/또는 원치않는 부작용을 감소시키도록 하는 방식으로 예를 들면 베타 세크레타제 (BACE1) 억제제; 감마-세크레타제 억제제; 아밀로이드 응집 억제제 (예, ELND-005); 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호 및/또는 질환-변경 물질; 항산화제 (예, 비타민 E 또는 징콜라이드); 항-염증성 물질 (예, 콕스(Cox) 억제제, NSAIDs); HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴); 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예, 도네페질, 리바스타그민, 타크린, 갈란타민, 메만틴; 타크린); NMDA 수용체 길항제 (예, 메만틴); AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조정제, 암파킨(AMPAkines), 모노아민 수용체 재흡수 억제제, 신경전달물질의 농도 또는 방출을 조정하는 물질; 성장 호르몬의 분비를 유도하는 물질 (예, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린); CB-1 수용체 길항제 또는 역 효능제; 항생제 (예, 미노사이클린 또는 리팜피신); PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10 억제제, GABAA 수용체 역 효능제, GABAA 수용체 길항제, 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조정제, 알파4베타2 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조정제, 알파7 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조정제; 히스타민 H3 길항제, 5 HT-4 효능제 또는 부분 효능제, 5HT-6 길항제, 알파2-아드레노수용체 길항제, 칼슘 길항제, 무스카린 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조정제, 무스카린 수용체 M2 길항제, 무스카린 수용체 M4 길항제, 대사형 글루타메이트-수용체 5 양성 조정제, 항우울제, 예컨대 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린 및 트라조돈; 항불안제, 예컨대 로라제팜 및 옥사제팜; 항정신병제, 예컨대 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈 및, 수용체 또는 효소를 조정하는 기타 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 통증 및 불안을 완화시키고, 허혈의 재발을 예방하고, 급성 심근 경색증으로의 진행을 예방 또는 제한하는 요법을 비롯한 하나 이상의 추가의 요법과 조합하여 사용된다. 상기 추가의 요법은 항혈전 치료뿐 아니라, 관상동맥 조영술에 이어서 혈관재형성을 포함한다. 추가로, 추가의 요법은 금연, 운동 및, 고혈압 및 혈당의 유지를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 아스피린, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로르를 포함한 항혈소판 또는 항응고 요법을 위한 하나 이상의 약물 및, 엡티피바티드, 티로피반 및 압식시맙을 포함한 당단백질 IIb/IIIa 억제제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 폰다파리눅스, 헤파린 및 비발리루딘을 포함한 항트롬빈 요법을 위한 하나 이상의 약물과 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 스타틴, 니코틴산, 담즙산 결합 수지 및 아제티미브를 포함한 하나 이상의 지질 저하제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 관상동맥 조영술 및 우회 수술을 포함한 혈관재형성을 위한 하나 이상의 치료와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 니트레이트 (설하, 경구 또는 정맥내), 베타-차단체, 칼슘 길항제 (예, 딜티아젬, 베라파밀) 및 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제를 포함한 하나 이상의 약물과 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 항혈소판제, 니트레이트, 베타 차단체, 당단백질 IIB/IIIA 억제제, 항응고제, 저분자량 헤파린, 직접 트롬빈 억제제 및 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 약제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 유방암, 난소암, 전립선암, 흑색종을 포함한 피부암, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 결장직장 암종, 췌장암, 위암, 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위한 하나 이상의 약제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 세포계 요법, 항체 요법 및 시토카인 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역요법과 조합하여 사용된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 네이키드 모노클로날 항체 약물 및 접합된 모노클로날 항체 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 수동 면역요법과 조합하여 사용된다. 사용될 수 있는 네이키드 모노클로날 항체 약물의 예는 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), CD20 항원에 대한 항체; 트라스투주맙 (허셉틴(Herceptin)®), HER2 단백질에 대한 항체; 알렘투주맙 (캄패쓰(Campath)), CD52 항원에 대한 항체; 세툭시맙 (Erbitux®), EGFR 단백질에 대한 항체; 및 VEGF 단백질의 항-혈관형성 억제제인 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 접합된 모노클로날 항체의 예는 방사성표지된 항체 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®); 방사성표지된 항체 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 및 칼리케아미신을 함유하는 면역독소 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)®); BL22, 항-CD22 모노클로날 항체-면역독소 접합체; 방사성표지된 항체, 예컨대 온코신트(OncoScint)® 및 프로스타신트(ProstaScint)®; 브렌툭시맙 베도틴 (아드세트리스(Adcetris)®); 아도-트라스투주맙 엠타신 (또한 TDM-1로 지칭되는 캐드실라(Kadcyla)®)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 치료적 항체의 추가의 예는 레오프로(REOPRO)® (압식시맙), 혈소판 상의 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대한 항체; 제나팍스(ZENAPAX)® (닥클리주맙) 면역억제제, 인간화 항-CD25 모노클로날 항체; 파노렉스(PANOREX)™, 쥐과 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체; BEC2, 쥐과 항-이디오타입 (GD3 에피토프) IgG 항체; IMC-C225, 키메라 항-EGFR IgG 항체; 비탁(VITAXIN)™ 인간화 항-αVβ3 인테그린 항체; 캄패쓰 1H/LDP-03, 인간화 항 CD52 IgG1 항체; 스마트(Smart) M195, 인간화 항-CD33 IgG 항체; 림포시드(LYMPHOCIDE)™, 인간화 항-CD22 IgG 항체; 림포시드™ Y-90; 림포스칸(Lymphoscan); 누비온(Nuvion)® (CD3에 대한; CM3, 인간화 항-ICAM3 항체; IDEC-114 영장류화 항-CD80 항체; IDEC-131 인간화 항-CD40L 항체; IDEC-151 영장류화 항-CD4 항체; IDEC-152 영장류화 항-CD23 항체; 스마트(SMART) 항-CD3, 인간화 항-CD3 IgG; 5G1.1, 인간화 항-보체 인자 5 (C5) 항체; D2E7, 인간화 항-TNF-α 항체; CDP870, 인간화 항-TNF-α Fab 분절; IDEC-151, 영장류화 항-CD4 IgG1 항체; MDX-CD4, 인간 항-CD4 IgG 항체; CD20-스트렙타비딘 (+비오틴-이트륨 90); CDP571, 인간화 항-TNF-α IgG4 항체; LDP-02, 인간화 항-α4β7 항체; 오르토클론(OrthoClone) OKT4A, 인간화 항-CD4 IgG 항체; 안토바(ANTOVA)™, 인간화 항-CD40L IgG 항체; 안테그렌(ANTEGREN)™, 인간화 항-VLA-4 IgG 항체; 및 CAT-152, 인간 항-TGF-β2 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 IL-2가 디프테리아 독소에 연결된 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak®))를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항체가 아닌 독소를 함유하는 하나 이상의 표적 면역요법과 조합하여 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 보조 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 보조 면역요법은 시토카인, 예컨대 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 염증 단백질 (MIP)-1-알파, 인터류킨 (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 및 IL-27 포함), 종양 괴사 인자 (TNF-알파 포함) 및 인터페론 (IFN-알파, IFN-베타 및 IFN-감마 포함); 수산화알루미늄 (명반); 칼메트-게랑 간균(Bacille Calmette-Guerin) (BCG); 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH); 불완전 프로인트 아주반트 (IFA); QS-21; 데톡스(DETOX); 레바미솔(Levamisole); 및 디니트로페닐 (DNP) 및 그의 조합, 예를 들면 인터류킨, 예를 들면 IL-2와 기타 시토카인, 예컨대 IFN-알파의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 자가 및 동종이형 종양 세포 백신, 항원 백신 (다가 항원 백신 포함), 수지상 세포 백신; 및 바이러스 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 백신 요법과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 유효량의 화합물 및, 수술, 항암제/항암약물, 생물학적 요법, 방사선 요법, 항-혈관형성 요법, 면역요법, 이펙터 세포의 차용 전달, 유전자 요법 또는 호르몬 요법으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다. 항암제/항암약물의 예는 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 항암제/항암약물은 예를 들면 아드리아마이신, 악티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤릭시펜; 드롤릭시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로소산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 니톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 펩플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피메르 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈트리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드; 예르보이(Yervoy)® (이필리무맙); 메키니스트(Mekinist)™ (트라메티닙); 페긴테르페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b; 실라트론(Sylatron)™ (페긴테르페론 알파-2b); 타핀라르(Tafinlar)® (다브라페닙); 젤보라프(Zelboraf)® (베무라페닙); 및 니볼루맙이다.
본 발명에 의한 화합물은 예를 들면 화학요법, 방사선 또는 수술에 의한 암의 기존의 치료 방법과 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 추가로 제공하며, 유효량의 적어도 하나의 추가의 암 화학요법제가 대상체에게 투여된다. 적절한 화학요법제의 예는 임의의 아바렐릭스, 아도-트라스투주맙 엠타신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부술판 정맥내, 부술판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엠타신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 프루쿠인티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메노트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 페르투주마, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카세, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 술파티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스톨락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈트리스틴, 비노렐빈, 볼리티닙, 보리노스타트 및 졸레드로네이트를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유방암 치료를 위한 메토트렉세이트, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제, 아도-트라스투주맙 엠타신, 에리불린, 독소루비신, 플루오로우라실, 에베롤리무스, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐, 엑세메스탄, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 에피루비신, 토레미펜, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 겜시타빈 히드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 트라스투주맙, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 파미드로네이트 디소듐 및 페르투주맙으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다.
기타 항암제/항암약물은 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 모르포제네틱 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악사나스타틴 1; 악사나스타틴 2; 악사나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 닥클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스롤렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디옥스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비사세타미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 마노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 니톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미코박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약제 내성 유전자 억제제; 다중종양 억제제 1-계 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피메르 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; 라프(raf) 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; 라스(ras) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; 라스 억제제; 라스-GAP 억제제; 레틸립틴 데메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모사체; 세무스틴; 노쇠 유래된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단일쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로리드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피센트론; 투로세테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식 동-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 제르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스콥; 지노스타틴; 스티말라머; 5-플루오로우라실; 및 류코보린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 항암제/항암약물은 미세관을 안정화시키는 약제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "미세관 안정화제"는 미세관의 안정화로 인한 G2-M 기에서 세포를 중지시켜 작용하는 항암제/항암약물을 의미한다. 미세관 안정화제의 예는 아클리탁셀(ACLITAXEL)® 및 탁솔(Taxol)® 유사체이다. 미세관 안정화제의 추가의 예는 하기 시판된 약물 및 개발 중인 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 디스코데르몰리드(Discodermolide) (또한 NVP-XX-A-296로서 공지됨); 에포틸론(Epothilones) (예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (또한 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로서 공지됨); 에포틸론 D (또한 KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B로서 지칭됨); 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-옥시드; 에포틸론 A N-옥시드; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B (또한 BMS-310705로서 공지됨); 21-히드록시에포틸론 D (또한 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론으로서 공지됨); FR-182877 (후지사와(Fujisawa), 또한 WS-9885B로서 공지됨), BSF-223651 (바스프(BASF), 또한 ILX-651 및 LU-223651로서 공지됨); AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCl로서 공지됨); AC-7700 (아지노모토, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로서 공지됨); 피지아놀리드(Fijianolide) B; 라우리말리드(Laulimalide); 카리바에오시드(Caribaeoside); 카리바에올린(Caribaeolin); 타칼로놀리드(Taccalonolide); 엘류테로빈(Eleutherobin); 사르코딕티리드; 라울리말리드(Laulimalide); 딕티오스타틴(Dictyostatin)-1; 자트로판(Jatrophane) 에스테르; 및 그의 유사체 및 유도체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항암제/항암약물은 미세관을 억제하는 약제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "미세관 억제제"는 튜불린 중합 또는 미세관 어셈블리를 억제하여 작용하는 항암제를 의미한다. 미세관 억제제의 예는 하기 시판된 약물 및 개발 중인 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 에르불로졸 (또한 R-55104로서 공지됨); 돌라스타틴(Dolastatin) 10 (또한 DLS-10 및 NSC-376128로서 공지됨); 미보불린(Mivobulin) 이세티오네이트 (또한 CI-980으로서 공지됨); 빈트리스틴; NSC-639829; ABT-751 (애보트(Abbot), 또한 E-7010으로서 공지됨); 알토리르틴(Altorhyrtins) (예컨대 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C); 스폰지스타틴(Spongistatins) (예컨대 스폰지스타틴(Spongistatin) 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9); 세마도틴(Cemadotin) 히드로클로라이드 (또한 LU-103793 및 NSC-D-669356으로서 공지됨); 아우리스타틴(Auristatin) PE (또한 NSC-654663으로서 공지됨); 소블리도틴(Soblidotin) (또한 TZT-1027로서 공지됨), LS-4559-P (파마시아(Pharmacia), 또한 LS-4577로서 공지됨); LS-4578 (파마시아, 또한 LS-477-P로서 공지됨); LS-4477 (파마시아), LS-4559 (파마시아); RPR-112378 (아벤티스); 빈트리스틴 술페이트; DZ-3358 (다이이치(Daiichi)); GS-164 (다케다); GS-198 (다케다); KAR-2 (헝가리 과학원(Hungarian Academy of Science)); SAH-49960 (릴리/노바티스); SDZ-268970 (릴리/노바티스); AM-97 (아매드(Armad)/교와 하코(Kyowa Hakko)); AM-132 (아매드); AM-138 (아매드/교와 하코); IDN-5005 (인데나(Indena)); 크립토피신 52 (또한 LY-355703으로서 공지됨); 비티레부아미드(Vitilevuamide); 투불리신(Tubulysin) A; 카나덴솔(Canadensol); 센타우레이딘(Centaureidin) (또한 NSC-106969로서 공지됨); T-138067 (툴라릭(Tularik), 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로서 공지됨); 코브라(COBRA)-1 (파커 휴 인스티튜트(Parker Hughes Institute), 또한 DDE-261 및 WHI-261로서 공지됨); H10 (캔사스 주립 대학교); H16 (캔사스 주립 대학교); 온코시딘(Oncocidin) A1 (또한 BTO-956 및 DIME으로서 공지됨); DDE-313 (파커 휴 인스티튜트); SPA-2 (파커 휴 인스티튜트; SPA-1 (파커 휴 인스티튜트, 또한 SPIKET-P로서 공지됨); 3-IAABU (시토스켈리톤(Cytoskeleton)/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨(Mt. Sinai School of Medicine)), 또한 MF-569로서 공지됨); 나르코신(Narcosine) (또한 NSC-5366으로서 공지됨); 나스카핀(Nascapine), D-24851 (아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972 (애보트); 헤미아스털린(Hemiasterlin); 3-BAABU (시토스켈리톤/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨, 또한 MF-191로서 공지됨); TMPN (애리조나 주립 대학교); 바나도센 아세틸아세토네이트(Vanadocene Acetylacetonate); T-138026 (툴라릭); 몬사트롤(Monsatrol); 이나노신(Inanocine) (또한 NSC-698666으로서 공지됨); 3-IAABE (시토스켈리톤/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨); A-204197 (애보트); T-607 (툴라릭, 또한 T-900607로서 공지됨); RPR-115781 (아벤티스); 엘류테로빈 (예컨대 데스메틸엘류테로빈(Desmethyleleutherobin), 데사에틸엘류테로빈(Desaetyleleutherobin), 이소엘류테로빈(Isoeleutherobin) A 및 Z-엘류테로빈 B; D-64131 (아스타 메디카); D-68144 (아스타 메디카); 디아조나미드(Diazonamide) A; A-293620 (애보트); NPI-2350 (네루스(Nereus)); TUB-245 (아벤티스); A-259754 (애보트); 디오조스타틴(Diozostatin); (-)-페닐아히스틴 (또한 NSCL-96F037로서 공지됨); D-68838 (아스타 메디카); D-68836 (아스타 메디카); 미오세베린(Myoseverin) B; D-43411 (젠타리스(Zentaris), 또한 D-81862로서 공지됨); A-289099 (애보트); A-318315 (애보트); HTI-286 (또한 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염로서 공지됨) (와이어스(Wyeth)); D-82317 (젠타리스); D-82318 (젠타리스); SC-12983 (NCI); 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 소듐; BPR-0Y-007 (국가 위생 연구원(National Health Research Institutes)); SSR-250411 (사노피); 콤브레타스타틴 A4; 에리불린 (할라벤(Halaven)®); 및 그의 유사체 및 유도체.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알킬화제, 항대사물질, 천연 산물 또는 호르몬과 조합하여 사용된다. 본 발명의 방법에 유용한 알킬화제의 예는 니트로겐 머스타드 (예, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예, 부술판), 니트로소우레아 (예, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 항대사물질의 예는 폴산 유사체 (예, 메노트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈) 및 퓨린 유사체 (예, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 천연 산물의 예는 빈카 알칼로이드 (예, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예, 에토포시드, 테니포시드), 항생제 (예, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신) 또는 효소 (예, L-아스파라기나제)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암의 치료에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드 (예, 프레드니손), 프로게스틴 (예, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예, 타목시펜), 안드로겐 (예, 테스토스테 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예, 플루타미드) 및 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체 (예, 류프롤리드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암의 치료를 위한 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 기타 약제는 백금 배위 착체 (예, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온 (예, 니톡산트론), 치환된 우레아 (예, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예, 프로카르바진) 및 부신피질 억제제 (예, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다. 기타 항암제/항암약물은 올라파립, 이니파립, 루카파립, 벨리파립을 포함한 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP)의 억제제; 세디라닙을 포함한 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 티로신 키나제의 억제제; 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅 컴파니) 및 펨브롤리주맙 (머크 앤 컴파니, 인코포레이티드; MK-3475)을 포함한 예정된 세포사 단백질 1 (PD-1) 억제제; 코비메티닙을 포함한 MEK 억제제; 베무라페닙을 포함한 B-Raf 효소 억제제; 트레멜리무맙을 포함한 세포독성 T 림프구 항원 (CTLA-4) 억제제; MEDI4736 (아스트라제네카)을 포함한 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제; Wnt 경로의 억제제; AZD9291 (아스트라제네카), 에를로티닙, 게피티닙, 파니투무맙 및 세툭시맙을 포함한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제; 아데노신 A2A 수용체 억제제; 아데노신 A2B 수용체 억제제; 및 Wnt 경로 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 PD-1 및 CTLA-4의 억제제를 포함한, 면역 체크포인트 억제제를 포함한 하나 이상의 치료 전략과 조합하여 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원의 방법에 기재된 화합물은 흑색종의 치료를 위하여 예르보이® (이필리무맙), 메키니스트™ (트라메티닙), 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b, 실라트론™ (페긴테르페론 알파-2b), 타핀라르® (다브라페닙), 젤보라프® (베무라페닙) 및 니볼루맙으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레트 증후군의 치료에 효과적인 하나 이상의 기타 치료제와 조합하여 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 발작, 근육 긴장 요법, 물리적 요법, 직업적 요법, 스피치 요법, 영양 지원 요법, 코위영양관 급식 및 위조루술의 치료를 위한 요법을 포함한 하나 이상의 추가의 요법과 조합하여 사용된다.
조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약제의 동시투여, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약제의 순차 투여, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약제를 함유하는 조성물의 투여 또는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약제를 함유하는 별도의 조성물의 동시 투여를 포함한다.
실시예
하기 실시예에 도시한 바와 같이, 특정한 예시의 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 생성된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 도시하기는 하나, 하기 일반적인 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에게 공지된 기타 방법은 본원에 기재된 바와 같이 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
합성 방법의 일반적인 설명
본 발명의 화합물은 입수가 용이한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형예에 따라 용이하게 생성될 수 있다. 다수의 반응은 또한 마이크로웨이브 조건 하에서 또는 통상의 가열을 사용하거나 또는 기타 기술, 예컨대 고체상 시약/스캐빈저 또는 흐름 화학을 이용하에 실시될 수 있다. 이러한 반응에서, 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체가 공지되어 있으나, 보다 상세하게 언급되지는 않은 수정예를 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물의 기타 제조 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 합성 중간체 및 최종 생성물이 원하는 반응을 방해할 수 있는 잠재적으로 반응성인 작용기, 예를 들면 아미노, 히드록시, 티올 및 카르복실산 기를 함유하는 경우, 중간체의 보호된 형태를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 보호기의 선택, 도입 및 차후의 제거 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 하기 논의에서, R1, R2, R3, R4, R10, R21, R22, R23, R24, R25, R30, R31, R40, R41, A, L, Y, m 및 n은 다른 의미로 나타내지 않는다면 상기 나타낸 의미를 갖는다. 이들 실험의 상세한 설명에 사용된 약어는 하기 제시되어 있으며, 추가의 것은 합성의 분야에서 통상의 기술자에게 공지되어 있어야 한다. 게다가, 합성의 적절한 방법에 대하여 (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985), (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991) 및 (Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989)에 기재된 바와 같이 참조할 수 있다.
일반적으로, 반응식에서의 시약은 등몰량으로 사용되지만, 특정 경우에서는 반응이 완료되도록 하기 위하여 과잉의 하나의 시약을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 특히 과잉의 시약을 증발 또는 추출에 의하여 쉽게 제거할 수 있을 때 그러하다. 반응 혼합물 중의 HCl을 중화시키는데 사용된 염기는 일반적으로 약간 실질적인 과잉 (1.05 - 5 당량)으로 사용된다.
하기 약어를 사용할 수 있다:
Figure pct00032
Figure pct00033
제1의 프로세스에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 피페라진 및 화학식 III의 치환된 벤젠으로부터 생성한다 (반응식 1). 그러한 프로세스의 제1의 변형예에서, G1은 I, Br, Cl 또는 OSO2CF3이며, 팔라듐 공급원 및 적절한 리간드는 불활성 대기 하에서 사용한다. 적절한 팔라듐 공급원은 Pd2(dba)3을 포함하며, 적절한 리간드는 X-포스(X-Phos)를 포함한다. 그러한 프로세스의 제2의 변형예에서, G1은 B(OH)2이며, 반응은 Cu(OAc)2에 의하여 공기 또는 산소 대기 하에서 촉매화한다. 그러한 프로세스의 제3의 변형예에서, G1은 F 또는 Cl이며, R2는 전자 끌개 기, 예컨대 시아노 또는 CO2Me이며, 반응은 염기, 예컨대 i-Pr2NEt의 존재하에서 가열에 의하여 달성한다.
<반응식 1>
Figure pct00034
특정한 피페라진 II, 예를 들면 R3 = i-Pr, i-Bu, Bn, 여기서 Q는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 기인 것은 시판 중이다.
제2의 프로세스에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 피페라진 및 화학식 IV의 화합물로부터 생성된다 (반응식 2). Q가 R10OC(O)-인 경우, G2는 염소이다. 대안으로, Q가 t-BuOC(O)-인 경우, G2는 OC(O)Ot-Bu이다. Q가 헤테로아릴 기이며, 제1의 변형예에서 G2는 Br, Cl, F 또는 SO2G3이며, 여기서 G3은 Me 또는 임의로 치환된 벤질인 경우, 반응은 적절한 염기, 예컨대 i-Pr2NEt의 존재하에서 가열하여 달성된다. 대안으로, 제2의 변형예에서, Q가 헤테로아릴 기이며, G2는 Br, I 또는 SO2CF3인 경우, 반응은 적절한 팔라듐 공급원 및 리간드의 존재하에서 달성된다. 적절한 팔라듐 공급원은 Pd2(dba)3을 포함하며, 적절한 리간드는 X-포스를 포함한다. 대안으로, Pd(t-Bu3P)2를 사용한다. Q가 R30-L이며, L이 CH2 또는 CHMe이며, G2는 Cl, Br, I 또는 SO2Me인 경우, 반응은 약염기, 예컨대 NaHCO3 또는 i-Pr2NEt의 존재하에서, 바람직하게는 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 MeCN 중에서 가열하여 달성된다.
<반응식 2>
Figure pct00035
제3의 프로세스에서, Q가 R30-L 또는 R40-L인 화학식 I의 화합물은 환원제, 예컨대 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3를 사용하여 화학식 V의 피페라진을 사용한 화학식 VI 또는 VII의 알데히드의 환원성 아미노화 (반응식 3)에 의하여 생성된다.
<반응식 3>
Figure pct00036
제4의 프로세스에서, Q가 R30-L 또는 R40-L인 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII 또는 IX의 카르복실산을 사용한 화학식 V의 피페라진의 아실화에 이어서 환원에 의하여 생성하였다 (반응식 4). 아미드 형성은 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU 또는 EDC를 사용하여 염기, 예컨대 i-Pr2NEt의 존재하에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 DMF 중에서 달성하였다. 아미드의 환원은 환원제, 예컨대 LiAlH4 또는 BH3를 사용하여 실시하였다.
<반응식 4>
Figure pct00037
제5의 프로세스에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 중간체로부터 보호기 PG의 제거에 의하여 생성하였다. 화학식 XI의 중간체는 제2의, 제3의 및 제4의 프로세스의 방법에 의하여 화학식 X의 피페라진으로부터 생성하였다.
<반응식 5>
Figure pct00038
화학식 I의 화합물은 또한 하기 제시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종 프로세스에 의하여 분자 상의 기의 전환에 의하여 화학식 I의 기타 화합물로부터 생성된다:
(a) 시아노 기는 DMSO 중의 H2O2 및 K2CO3을 사용하여 CONH2로 전환시킴.
(b) 에스테르 기는 DiBAl 또는 LiBH4를 사용하여 1급 알콜로 환원시킴.
(c) 1급 알콜 기는 데스-마틴 페리오디난 또는 스원(Swern) 산화를 사용하여 알데히드로 산화시킨 후, 그리나드 시약 또는 알킬리튬과의 반응에 의한 2급 알콜로 산화시킴.
(d) 에스테르 기는 과잉의 그리나드 시약 또는 알킬리튬과의 반응에 의하여 3급 알콜로 전환시킴.
(e) 아릴 브로마이드, 아릴 아이오다이드 또는 헤테로아릴 할라이드는 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리메틸 보레이트와의 반응에 의하여 해당 메틸 화합물로 전환시킴.
(f) 아릴 브로마이드, 아릴 아이오다이드 또는 헤테로아릴 할라이드는 팔라듐 촉매의 존재하에서 시클로프로필보론산 또는 시클로프로필 트리플루오로보레이트와의 반응에 의하여 해당 시클로프로필 화합물로 전환시킴.
(g) 아릴 브로마이드는 CuI 및 및 소듐 프롤리네이트의 존재하에서 MeSO2Na와 반응시켜 아릴 메틸 술폰으로 전환시킴.
(h) 알킬 에스테르를 해당 카르복실산으로 가수분해시킴.
(i) 카르복실산은 아세트 히드라지드와 반응시킨 후, POCl3으로 처리하여 1,3,4-옥사디아졸을 얻음.
(j) 3급 알콜은 용매, 예컨대 CDCl3 또는 톨루엔 중에서 강산, 예컨대 HCl로 처리하여 알켄을 얻음.
(k) 1급 알콜은 MsCl과 반응시킨 후, 2급 아민과 반응시켜 3급 아민을 얻음.
(l) 카르복실산은 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU 또는 EDC의 존재하에서 염기, 예컨대 i-Pr2NEt의 존재하에서 아민과 반응하여 아미드를 얻음.
(m) 2-아미노피리미딘을 NCS 또는 NBS를 사용하여 5-위치에서 할로겐화시킴.
(n) 3급 알콜은 DAST로 처리하여 해당 플루오로 화합물을 얻음.
분석 방법
NMR 데이타가 제시될 경우, 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 (400 MHz) 또는 300 (300 MHz) 상에서 얻으며, 괄호안에 표시한 양성자의 개수, 다중도 및 커플링 상수와 함께 중수소화 용매를 기준으로 하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm으로서 보고한다.
LC-MS 데이타는 하기 크로마토그래피 조건을 사용하여 얻었다:
방법 1 (10-80, 2 분)
Figure pct00039
방법 2 (30-90, 2 분)
Figure pct00040
방법 3 (0-60, 2 분)
Figure pct00041
방법 4:
HPLC 시스템: 워터스(Waters) 애큐이티(ACQUITY); 칼럼: 워터스 애큐이티 CSH™ C18 1.7 μM 가드(Guard) 칼럼: 워터스 Assy. Frit, 0.2 μM, 2.1 ㎜; 칼럼 온도: 40℃ 이동상: A: TFA: 물 (1:1,000, v:v) 이동상 B: TFA:ACN (1:1,000, v:v); 유량: 0.65 ㎖/분; 주입 부피: 2 ㎕; 수집 시간: 약 1.5 분.
구배 프로그램:
시간 (분) B%
0 10
0.8 90
1.20 90
1.21 10
질량 분석계 파라미터
질량 분석계: 워터스 SQD; 이온화: 양성 전기분무 이온화 (ESI); 모드 스캔 (0.2 초마다 100-1,400 m/z); ES 모세 전압: 3.5 kv; ES 콘 전압: 25 v 공급원 온도: 120℃; 용해 온도: 500℃; 탈용매화 기체 흐름: 질소 설정 650 (L/hr); 콘 기체 흐름: 질소 설정 50 (L/hr)
실시예 1
(R)- tert -부틸 2-이소프로필-4-(3-( 메틸술포닐 )페닐)피페라진-1- 카르복실레이트 (화합물 번호 1-1)
Figure pct00042
(R)-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (377 ㎎, 1.65 mmol), (3-(메틸술포닐)페닐)보론산 (660 ㎎, 3.30 mmol), Cu(OAc)2·H2O (33 ㎎, 0.17 mmol), 분말 4 Å 체 (930 ㎎) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (8 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 O2 (1 atm, 풍선) 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (75 ㎖)로 희석하고, 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 여과액을 농축시켜 갈색 오일 (1.34 g)을 얻었다. 헥산 중의 0-100% EtOAc 구배로 용출시키는 40 g 실리카 카트리지 상의 크로마토그래피로 오일 (604 ㎎)을 얻었다. 정제용 HPLC로 표제 화합물 (329 ㎎, 52%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.97 min, m/z = 383, 368, 327, 283. 1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 3H).
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 2
(R)- tert-부틸 4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2- 이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-1)
Figure pct00045
교반 바아가 장착된 50 ㎖ RBF에 (R)-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (250 ㎎, 1.1 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (277 ㎎, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (66 ㎎, 0.066 mmol), X-포스 (157 ㎎, 0.33 mmol) 및 Cs2CO3 (892 ㎎, 2.74 mmol)을 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, N2로 10 분 동안 플러쉬 처리하였다. 무수 톨루엔 (5 ㎖) 및 무수 t-BuOH (1 ㎖)를 주사기로 주입하고, 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (90 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체의 제거로 황색 고체 (730 ㎎)를 얻고, 이를 헥산 중의 0-100% EtOAc 구배로 용출시키는 40 g 실리카 카트리지 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (420 ㎎, 95%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -122.5. LC-MS 방법 4 tR = 1.01 min, m/z = 423, 401, 345.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 3
(R)- tert-부틸 4-(4-시아노-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2- 이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 번호 3-1)
Figure pct00048
단계 1
(R)-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (360 ㎎, 1.58 mmol), 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (316 ㎎, 1.58 mmol), i-Pr2NEt (0.6 ㎖, 3.3 mmol) 및 DMSO (4 ㎖)의 교반된 용액을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
NaSO2Me (1.61 g, 15.8 mmol) 및 프롤린 (55 ㎎, 0.47 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 살포하고, CuI (54 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 오일 (677 ㎎)을 얻었다. 헥산 중의 0-100% EtOAc 구배로 용출시키는 40 g 실리카 카트리지 상의 크로마토그래피로 (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-4-시아노페닐)-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (403 ㎎, 62%) 및 표제 화합물 (75 ㎎, 11%)을 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.96 min, m/z = 408, 352, 308.
화합물 번호 3-2, tert-부틸 (R)-2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트는 단계 1에서의 2-브로모-4-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 유사한 절차를 수행하여 생성하였다. LC-MS m/z = 473, 395, 351.
화합물 번호 3-3, (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸-5-(메틸술포닐)피리미딘은 (R)-5-브로모-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸피리미딘으로부터 단계 2에서의 조건을 사용하여 생성하였다. LC-MS m/z = 471.
실시예 4
(R)- tert -부틸 4-(4- 카르바모일 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-카르복실레이트 (화합물 4-1)
Figure pct00049
DMSO (1 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(4-시아노-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (21 ㎎, 0.052 mmol)의 교반된 용액에 고체 K2CO3 (4 ㎎, 0.029 mmol) 및 30% H2O2 (0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (9.6 ㎎, 44%)을 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.85 min, m/z = 370, 326.
하기 화합물은 해당 니트릴로부터 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
a 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 5
(2R)- 2 ,2,3, 3-테트라플루오로시클로부틸 4-(4-플루오로-3- (메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 번호 5-1)
Figure pct00053
CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (10 ㎎, 32 μmol) 및 i-Pr2NEt (25 ㎕, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 에테르 (0.6 ㎖, 0.06 mmol) 중의 0.11 M 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (7 ㎎, 44%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 1.03 min, m/z = 471.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 6
tert -부틸 (S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(3-( 메틸술포닐 )페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 6-1)
Figure pct00056
무수 THF (2 ㎖) 중의 메틸 (S)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)피페라진-2-카르복실레이트 (28 ㎎, 0.084 mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 Et2O (0.1 ㎖, 0.22 mmol) 중의 2.2 M MeLi을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 물 (2 ㎖)에 이어서 Boc2O (100 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 교반하고, 농축시켜 수성 잔류물을 얻고, 이를 염수 (10 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일 (18 ㎎)을 얻었다. 정제용 HPLC로 표제 화합물 (1.3 ㎎, 4%)을 오일로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 4H). LC-MS m/z = 399, 343, 325.
실시예 7
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure pct00057
단계 1
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (420 ㎎, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 (5 ㎖, 20 mmol) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진을 그의 HCl 염 (415 ㎎, 정량적)으로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.57 min, m/z = 301.
단계 2
(R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 HCl 염 (34 ㎎, 0.1 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (28 ㎎, 0.15 mmol), i-Pr2NEt (0.11 ㎖, 0.6 mmol) 및 n-PrOH (0.5 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH (1 ㎖)로 희석하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 TFA 염 (26 ㎎, 46%)을 고체로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 0.90 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 8.56 (d, 1H). 19F NMR (CD3OD) -72.5, -78.0, -125.0. LC-MS 방법 4 tR = 1.08 min, m/z = 448.
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
a 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00061
Figure pct00062
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00063
Figure pct00064
하기 화합물은 실시예 18의 것과 조합한, 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00065
실시예 8
(R)-2-(2-(4- 플루오로페닐 )-4-(3-( 메틸술포닐 )페닐)피페라진-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘
Figure pct00066
단계 1:
12 ㎖의 MeOH 중의 화합물 라세미 1 (1,180 ㎎, 6.56 mmol)의 용액에 7 ㎖의 MeOH 중의 N-아세틸-L-류신 (1,920 ㎎, 11.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이러한 용액에 64 ㎖의 EtOAc를 플라스크의 벽을 따라 서서히 실온에서 첨가하였다. 15 시간 후 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 백색 고체를 4 N NaOH (30 ㎖) 중에서 취하고, 생성물을 CH2Cl2 (4×30 ㎖)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체 물질을 얻었다. 이러한 물질을 EtOAc (~15 ㎖)로부터 재결정시켜 백색의 결정질 화합물 3을 정치하에 ~24 시간 후 실온에서 얻었다. 추가의 결정질 물질을 EtOAc 모액으로부터 3회 결정화 후 수집하였다. 모액을 증발시켜 300 ㎎의 화합물 2를 백색 고체로서 얻고, 이는 차후의 Boc 보호된 물질의 키랄 HPLC 분석후 93% 거울상이성질체 순수한 것으로 측정되었다 (그 다음 단계의 화합물 4 참조). 문헌 선례를 기준으로 하여, 상기 화합물을 R 이성질체로서 할당하였다. (Fink, D. M. et al.; "Preparation of substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5HT2a antagonists" PCT Int. Appl. WO2006086705; Aug 17, 2006). LC-MS tR = 0.210 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 181.19 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.34-7.30 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 3.67 (dd, J = 2.8, 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 3.6, 13.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.2 Hz, 1H).
단계 2
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 2 (300 ㎎, 1.67 mmol)의 용액에 Et3N (0.58 ㎖, 4.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액에 2 ㎖의 MeOH 중의 Boc2O (363 ㎎, 1.67 mmol)의 용액을 실온에서 5 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, MeOH를 회전증발기에 의하여 제거하였다. 미정제 생성물을 15 ㎖의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물 (10 ㎖)로 2회 세정하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 화합물 4를 얻었다. ISCO 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 465 ㎎의 화합물 4 (99% 수율)를 얻었다. 화합물 4의 키랄 HPLC 분석은 거울상이성질체 (93% ee)의 27:1 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 문헌 선례에 기초하여 주요한 거울상이성질체는 R 이성질체로서 할당하였다. (Fink, D. M. et al.; "Preparation of substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5HT2a antagonists" PCT Int. Appl. WO2006086705; Aug 17, 2006). LC-MS tR = 1.022 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 281.31 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.03 (bs, 2H), 3.68 (dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.68 (bs, 1H), 1.72 (bs, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3
디옥산 (3 ㎖) 중의 4 (50 ㎎, 0.18 mmol), 5 (0.04 ㎖, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (75 ㎎, 0.54 mmol)의 현탁액을 100℃로 밀봉된 바이알 내에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세정하였다. 용매를 회절증발기에 의하여 제거하여 미정제 화합물 6을 얻었다. ISCO 플래쉬 크로마토그래피를 사용한 정제로 68 ㎎의 화합물 6 (89% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 2.275 min, 3 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 427.38 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.97 (bs, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 4
2 ㎖의 CH2Cl2 중의 6 (23 ㎎, 0.054 mmol)의 용액에 1 ㎖의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 회전증발기 하에서 제거하고, 미정제 피페라진 중간체 (TFA 염으로서)를 고 진공 하에서 1 시간 동안 두었다. 그러한 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5
별도의 플라스크에서, 3 ㎖의 디클로로에탄 중의 화합물 7 (22 ㎎, 0.11 mmol), Cu(OAc)2 (1 ㎎, 0.005 mmol) 및 4 A MS (25 ㎎)의 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 1 ㎖의 디클로로에탄 중의 상기 미정제 피페라진 (TFA 염), Et3N (0.015 ㎖, 0.108 mmol) 및 피리딘 (0.009 ㎖, 0.108 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 담청색 반응 혼합물을 비우고, O2로 퍼징시키고, 40℃에서 1 atm의 O2 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시키고, 길슨(Gilson)-HPLC 상에서 정제하여 6 ㎎의 화합물 8 (23% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 2.09 min, 3 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 481.35 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
실시예 9
(R)-에틸 2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00067
디옥산 (2 ㎖) 중의 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (73 ㎎, 0.24 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.175 ㎖, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (62 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (90 ㎖) 중에서 취하고, 5% 수성 HCl (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일 (112 ㎎)을 얻었다. EtOAc/헥산 구배로 용출시키는 40 g 실리카 겔 카트리지 상의 크로마토그래피로 표제 화합물 (36 ㎎, 29%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 1.12 min, m/z = 541, 519.
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 10
(R)-2-(2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판-2-올
Figure pct00070
무수 THF (4 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (292 ㎎, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 THF 중의 0.6 M LaCl3·2LiCl (0.94 ㎖, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, THF 중의 3 M MeMgBr (0.95 ㎖, 2.8 mmol)로 처리하였다. 얼음 배쓰를 2 시간 동안 유지한 후, 용융되도록 하였다. 추가의 2 시간 (내부 온도 = 15℃) 후, 포화 수성 NaHCO3 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일 (228 ㎎)을 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 고체 K2CO3로 처리하고, 풀링시키고, 실온보다 높게 가열하지 않으면서 농축시켰다. 수성 잔류물을 염수 (15 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 및 K2CO3 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (96 ㎎, 33%)을 제공하였다. LC-MS 방법 4 tR = 1.01 min, m/z = 505, 487. 1H NMR (CD3OD) δ 0.80 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.58 (s, 6H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 수행하여 해당 메틸 또는 에틸 에스테르로부터 생성하였다
Figure pct00073
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 11
(R)-(2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올
Figure pct00074
무수 톨루엔 (4 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (136 ㎎, 0.27 mmol)의 교반된 용액을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 1 M DiBAL (1 ㎖, 1 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 수성 로셀(Rochelle) 염 용액 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 염수 (10 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일 (135 ㎎)을 얻었다. 14 ㎎ 분액을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (6 ㎎)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.94 min, m/z = 477. 1H NMR (CD3OD) δ 0.80 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00075
Figure pct00076
a 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 수행하여 해당 메틸 또는 에틸 에스테르로부터 생성하였다
Figure pct00077
실시예 12
1-(2-((R)-4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에탄올 (화합물 번호 12-1)
Figure pct00078
단계 1
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 (R)-(2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (120 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 데스-마틴 페리오디난 (534 ㎎, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배쓰가 용융되도록 하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 ㎖) 및 고체 Na2S2O3 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드 (120 ㎎)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2
무수 THF (5 ㎖) 중의 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드 (120 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 THF 중의 3 M MeMgBr (0.25 ㎖, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (80 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일 (117 ㎎)을 얻었다. 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서의 크로마토그래피로 표제 화합물 (59 ㎎, %)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.99 min, m/z = 491. 1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.11-5.20 (q, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).
에피머 알콜을 키랄 칼럼 상에서 분리하여 화합물 번호 12-2, 질량 관찰치 491.2 및 화합물 번호 12-3, 질량 관찰치 491.2를 얻었다.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00079
Figure pct00080
a 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 13
(R)-1-(2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에타논 (화합물 번호 13-1)
Figure pct00081
표제 화합물은 바로 위의 단계 1에서의 절차를 수행하여 생성하였다. LC-MS 방법 4 tR = 1.01 min, m/z = 489. 1H NMR (CD3OD) δ 0.82 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 8.93 (s, 1H).
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00082
실시예 14
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-5-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 14-1)
Figure pct00083
CDCl3 (1 ㎖) 중의 (R)-2-(2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)프로판-2-올 (5 ㎎)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 헥산 (15 ㎖)에 이어서 헥산 중의 10% EtOAc (15 ㎖)로 용출시키는 2 g 실리카 SPE 카트리지에 가하여 2개의 분획을 얻었다. 극성이 더 큰 용출물을 농축시켜 표제 화합물 (1 ㎎)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 1.16 min, m/z = 487.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00084
실시예 15
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 15-1)
Figure pct00085
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 (R)-(2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (51 ㎎, 0.11 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.055 ㎖, 0.31 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.001 ㎖, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 얼음 배쓰가 용융되도록 하고, 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (80 ㎖)로 희석하고, 5% 수성 HCl (10 ㎖) 및 3:1 염수/포화 수성 NaHCO3 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일 (52 ㎎)을 얻고, 이를 MeCN (2 ㎖) 중에서 취하였다. 이 용액에 i-Pr2NEt (0.075 ㎖, 0.42 mmol) 및 3-플루오로아제티딘 HCl 염 (24 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염 (38 ㎎, 53%)으로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.69 min, m/z = 534. 1H NMR (CD3OD) δ 0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.80 (m, 3H), 4.82-4.86 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 5.45-5.52 (m, 0.5H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 16
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 (화합물 번호 16-1)
Figure pct00089
MeOH (10 ㎖), THF (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (223 ㎎, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O (150 ㎎, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수성 잔류물을 5% 수성 HCl (20 ㎖) 및 EtOAc (90 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 (241 ㎎, 정량적)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS 방법 4 tR = 0.98 min, m/z = 491.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00090
실시예 17
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-N,N-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 번호 17-1)
Figure pct00091
(R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 (10 ㎎, 20 μmol), THF 중의 2 M Me2NH (0.1 ㎖, 0.2 mmol), i-Pr2NEt (15 ㎕, 82 μmol) 및 CH2Cl2 (1 ㎖)의 교반된 혼합물에 HATU (12 ㎎, 32 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (3.4 ㎎, 32%)을 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.93 min, m/z = 518. 1H NMR (CD3OD) δ 0.83 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.82-4.87 (d, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
하기 아미드는 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상에서 분리하고, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 18
(R)-2- 플루오로 -5-(3-이소프로필-4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 (화합물 번호 18-1)
Figure pct00096
디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 비스(4-메톡시벤질)아민 (226 ㎎, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (200 ㎕, 1.46 mmol) 및 술포닐 클로라이드 1 (200 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 ㎖)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 술폰아미드 2를 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.89 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 516 [M + 23]+.
Figure pct00097
단계 1:
무수 DMSO (0.35 ㎖) 중의 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (125 ㎎, 0.75 mmol), CsF (137 ㎎, 0.9 mmol)의 용액에 3 (80 ㎎, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 200 W의 마이크로웨이브 동력을 사용하여 반응 혼합물을 2 분에 걸쳐 실온으로부터 180℃로 상승시킨 후, 상기 온도에서 유지하였다. 2 시간 동안. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 H2O (10 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 생성물 4 (62 ㎎, 50% 수율)를 얻었다. LC-MS tR = 1.96 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 408.06 [M + H]+.
단계 2:
MeOH (3 ㎖) 중의 4 (62 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 Pd/C (w/w 10%, 20 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때, 혼합물을 N2로 퍼징하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 5를 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.12 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 274.32 [M + H]+.
단계 3:
톨루엔 (1.5 ㎖) 중의 브로마이드 2 (170 ㎎, 0.37 mmol), 아민 5 (50 ㎎, 0.18 mmol), X-포스 (24 ㎎, 0.05 mmol) 및 탄산세슘 (150 ㎎, 0.46 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (21 ㎎, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 시험관을 밀봉시켰다. 이를 오일 배쓰 내에서 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 생성물 6 (54 ㎎, 43% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 2.17 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 687.49 [M + H]+.
단계 4:
0℃에서 디클로로메탄 (1 ㎖) 중의 6 (34 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 TfOH (9 ㎕, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액에 의하여 중화시켰다. 혼합물을 DCM (3×10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1 /1)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (15 ㎎, 70% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 1.70 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 447.03 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz ,1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.80-2.53 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19
(R)-( 2-(4-(4-(히드록시메틸)-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2- 이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (화합물 번호 19-1)
Figure pct00098
단계 1:
톨루엔 (7 ㎖) 중의 아민 7 (740 ㎎, 3.0 mmol), 브로마이드 8 (1.05 g, 3.6 mmol), X-포스 (160, 0.33 mmol) 및 탄산세슘 (2.93 g, 9.0 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (140 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 시험관을 밀봉시켰다. 이를 오일 배쓰 중에서 100℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 40/60)에 의하여 정제하여 커플링 생성물 9 (1.17 g, 86% 수율)를 얻었다. LC-MS tR = 1.66 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 463 [M + 23]+.
단계 2:
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 9 (1.17 g, 2.65 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 유리 아민 10을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 0.65 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 341.2 [M + H]+.
단계 3:
DMSO (5.5 ㎖) 중의 10 (단계 2로부터 2.65 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.35 g, 5.3 mmol) 및 DIEA (1.4 ㎖, 7.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 30/70)에 의하여 정제하여 생성물 11 (1.39 g, 94% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 1.88 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 559.3 [M + H]+.
단계 4:
무수 톨루엔 (45 ㎖) 중의 11 (1.39 g, 2.5 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드리드 (톨루엔 중의 1.0 M, 15 ㎖, 15 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액 (5 ㎖)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 타르타르산나트륨칼륨 (1.0 M, 40 ㎖)의 격렬히 교반된 용액에 붓고, 2개의 상이 뚜렷하게 분리될 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 60/40)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (960 ㎎, 79% 수율)을 얻었다. LC-MS tR = 1.48 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 489.3 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J1 = 2.4 Hz J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 생성하였다:
Figure pct00099
실시예 20
(R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐 )- 2-이소프로필-1- (5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페라진 (화합물 번호 20-1)
Figure pct00100
(R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (20 ㎎, 0.067 mmol), 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (19 ㎎, 0.085 mmol), 소듐 t-부톡시드 (10 ㎎, 0.1 mmol), Pd(t-Bu3)2 (4 ㎎, 0.009 mmol) 및 무수 톨루엔 (1 ㎖)의 교반된 혼합물을 N2 대기 하에서 두고, 100℃ 오일 배쓰 내에서 1 일 동안 가열하였다. 농축 후, 잔류물을 MeCN (2 ㎖), H2O (0.5 ㎖) 및 HOAc (3 방울) 중에서 취하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (0.6 ㎎, 2.5%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.95 min, m/z = 446. 1H NMR (CD3OD) δ 0.86 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00101
실시예 21
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (화합물 번호 21-1)
Figure pct00102
MeOH (1 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중의 (R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진 (10 ㎎, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (36 ㎎, 0.75 mmol) 및 NH4Cl (22 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 오일 배쓰 내에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH (1 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (1.4 ㎎, 10%)을 그의 TFA 염으로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 1.03 min, 461.
실시예 22
(R)-5-클로로-4-시클로프로필-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘 (화합물 번호 22-1) 및 (R)-5-클로로-2-(4-(2-클로로-4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-시클로프로필피리미딘 (화합물 번호 22-2)
Figure pct00103
DMF (0.5 ㎖) 중의 (R)-4-시클로프로필-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘 TFA 염 (14 ㎎, 0.026 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (5.3 ㎎, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 마이크로웨이브에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 2종의 생성물을 얻었다.
오일로서 (R)-5-클로로-4-시클로프로필-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘 (0.7 ㎎). LC-MS 방법 4 tR = 1.17 min, m/z = 455, 453. 1H NMR (CD3OD) δ 0.89 (d, 3H), 1.05-1.17 (m, 7H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
오일로서 (R)-5-클로로-2-(4-(2-클로로-4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-시클로프로필피리미딘 (3.9 ㎎, %). LC-MS 방법 4 tR = 1.19 min, m/z = 491, 490, 489, 488, 487. 1H NMR (CD3OD) δ 0.88 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.05-1.18 (m, 4H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.17-3.33 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00104
실시예 23
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 23-1)
Figure pct00105
디옥산 중의 2-((4-플루오로벤질)술포닐)-4-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (37 ㎎, 0.098 mmol) 및 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (29 ㎎, 0.097 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 정제용 HPLC로 표제 화합물 (4.4 ㎎, 9%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 1.25 min, m/z = 505. 1H NMR (CD3OD) δ 0.93 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.23-7.43 (m, 3H)
실시예 24
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (화합물 번호 24-1)
Figure pct00106
빙 HOAc (0.1 ㎖) 중의 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.8 ㎎)의 교반된 용액에 진한 H2SO4 (0.1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15 분 동안 가열하였다. 정제용 HPLC로 표제 화합물 (0.9 ㎎)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.94 min, m/z = 463.
실시예 25
(R)-2-(2-(4-(4-( 히드록시메틸 )-3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판니트릴 (화합물 번호 25-1)
Figure pct00107
단계 1
무수 톨루엔 (10 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (600 ㎎, 1.34 mmol)의 용액에 DIBAL-H (2.01 ㎖, 2.01 mmol, 톨루엔 중의 1 M)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 -78℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 여과한 후, 여과액을 물 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (457 ㎎, 84%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2
무수 CH2Cl2 (6 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (450 ㎎, 1.11 mmol) 및 Et3N (561.7 ㎎, 5.55 mmol)의 용액에 MsCl (254.2 ㎎, 2.22 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (289.4 ㎎, 61%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3
DMF (3 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (289 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 NaCN (50 ㎎, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 4/1을 사용한 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(5-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (177 ㎎, 63%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4
무수 THF (3 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(5-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 KHMDS (0.75 ㎖, 0.75 mmol, THF 중의 1 M)를 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, MeI (85.2 ㎎, 0.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 5/1을 사용한 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (60 ㎎, 94%)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 5
CH2Cl2 (2.5 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (20 ㎎, 0.0453 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 (R)-2-(2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판니트릴 TFA 염 (15 ㎎, 71%)을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6
무수 톨루엔 (1 ㎖) 중의 (R)-2-(2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판니트릴 TFA 염 (15 ㎎, 0.044 mmol), 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질 아세테이트 (16.3 ㎎, 0.053 mmol), X-포스 (4.2 ㎎, 8.8 μmol) 및 Cs2CO3 (115 ㎎, 0.352 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (9.8 ㎎, 8.8 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 (R)-4-(4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤질 아세테이트를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 7
H2O (0.5 ㎖) 및 CH3OH (0.5 ㎖) 중의 (R)-4-(4-(5-(2-시아노프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤질 아세테이트 (0.044 mmol)의 용액에 NaOH (18 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 (R)-2-(2-(4-(4-(히드록시메틸)-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-메틸프로판니트릴 (5.3 ㎎, 23%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.214 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 526.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.27 (dd, J1 = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 26
(R)-2-(2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)프로판-2-올 (화합물 번호 26-1)
Figure pct00108
단계 1
톨루엔 (5 ㎖) 중의 에틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.33 mol) 및 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (99 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 X-포스 (7.6 ㎎, 0.016 mmol), Pd2dba3 (15 ㎎, 0.016 mmol) 및 탄산세슘 (326 ㎎, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 2/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-에틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (60 ㎎, 35%)를 얻었다.
단계 2
THF (2 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (30 ㎎, 57 μ mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (0.19 ㎖, 0.57 mmol, Et2O 중의 3 M)를 N2 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 3/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 (9.00 ㎎, 31%)을 얻었다. LC-MS tR = 1.271 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 510.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00109
실시예 27
(R)- 2- ( 2-(4-(4-(히드록시메틸)-3- (메틸 술포닐 )페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)프로판-2-올 (화합물 번호 27-1)
Figure pct00110
단계 1
톨루엔 (10 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (413 ㎎, 1.81 mol) 및 에틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (550 ㎎, 1.81 mmol)의 용액에 X-포스 (43 ㎎, 0.09 mmol), Pd2dba3 (82 ㎎, 0.09 mmol) 및 탄산세슘 (2.94 g, 9.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (140 ㎎, 17%)를 얻었다.
단계 2
디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (140 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 TFA (2 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 (R)-에틸 2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (120 ㎎, 100%)를 얻었다.
단계 3
톨루엔 (5 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (120 ㎎, 0.34 mol) 및 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질 아세테이트 (104.6 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 X-포스 (8.1 ㎎, 0.017 mmol), Pd2dba3 (15.7 ㎎, 0.017 mmol) 및 탄산세슘 (331.5 ㎎, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 2/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-에틸 2-(4-(4-(아세톡시메틸)-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (80 ㎎, 41%)를 얻었다.
단계 4
THF (1 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(4-(4-(아세톡시메틸)-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (25 ㎎, 43 μmol)의 용액에 MeLi (0.268 ㎖, 0.43 mmol, 1.3 M)을 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 (R)-2-(2-(4-(4-(히드록시메틸)-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)프로판-2-올 (0.4 ㎎, 1.8%)을 얻었다. LC-MS tR = 1.197 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 522.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.13-1.09 (m, 3H), 0.97-0.92 (m, 3H).
실시예 28
(R)-( 2-(2-이소프로필-4- ( 3-(메틸술포닐)-4- ( 4-메틸티아졸-2-일 )페닐)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (화합물 번호 28-1)
Figure pct00111
단계 1
THF (1 ℓ) 중의 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (25 g, 0.11 mol)의 용액에 NaSMe (11.3 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 물 (1 ℓ)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성층을 EtOAc (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 메틸 4-브로모-2-(메틸티오)벤조에이트 (미정제 25.6 g, 90%)를 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.82 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
단계 2
CH2Cl2 (500 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-(메틸티오)벤조에이트 (미정제 10.8 g, 0.041 mol)의 용액에 m-CPBA (21.4 g, 0.124 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (300 ㎖), 포화 NaHCO3 용액 (300 ㎖) 및 염수 (300 ㎖)로 연속적으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:EtOAc 3:1로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 칼럼에 의하여 정제하여 메틸4-브로모-2-(메틸술포닐) 벤조에이트 (7.9 g, 65%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
단계 3
메탄올 (3 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 NaOH (410 ㎎, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH=4로 조절하였다. 수성층을 EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조산 (미정제 800 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 0.850 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 262.9 [M + H - H2O]+, 300.9 [M + Na]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
단계 4
DMF (20 ㎖) 중의 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조산 (미정제 1.4 g, 5.0 mmol)의 용액에 HATU (2.85 g, 7.5 mmol), NH4Cl (800 ㎎, 15 mmol) 및 DIPEA (1.94 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (40 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3×50 ㎖) 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:EtOAc 1:5로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 칼럼에 의하여 정제하여 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤즈아미드 (1.1 g, 79%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.663 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 277.9 [M + H]+.
단계 5
톨루엔 (1 ㎖) 중의 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤즈아미드 (20 ㎎, 0.072 mmol)의 용액에 로손(Lawesson) 시약 (87 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조티오아미드 (15.0 ㎎, 71%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.874 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 293.9 [M + H]+.
단계 6
에탄올 (1 ㎖) 중의 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조티오아미드 (20 ㎎, 0.068 mmol)의 용액에 1-클로로프로판-2-온 (13 ㎎, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 2-(4-브로모-2-(메틸술포닐)페닐)-4-메틸티아졸 (미정제 17 ㎎, 75%)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.117 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 331.9 [M + H]+.
단계 7
톨루엔 (1 ㎖) 중의 2-(4-브로모-2-(메틸술포닐)페닐)-4-메틸티아졸 (17.0 ㎎, 0.051 mmol)의 용액에 (R)-에틸 2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (18 ㎎, 0.051 mmol), X-포스 (5.0 ㎎, 0.010 mmol), Pd2dba3 (5 ㎎, 0.005 mmol) 및 Cs2CO3 (50 ㎎, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-에틸 2-(2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)-4-(4-메틸티아졸-2-일)페닐)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (15.0 ㎎, 49%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.442 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 598.1 [M + H]+.
단계 8
톨루엔 (1 ㎖) 중의 (R)-에틸 2-(2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)-4-(4-메틸티아졸-2-일)페닐)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (15 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 DIBAL-H (0.075 ㎖, 0.075 mmol, 톨루엔 중의 1 M)를 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-(2-(2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)-4-(4-메틸티아졸-2-일)페닐)피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (14.50 ㎎, 63%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.268 min, 2 분 크로마토그래피에서. MS (ESI) m/z 556.2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.89 (brs, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 29
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 29-1)
Figure pct00112
단계 1
디옥산 (3 ㎖) 중의 (R)-벤질 4-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.514 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (196 ㎎, 0.77 mmol) 및 KOAc (151 ㎎, 1.54 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (19 ㎎, 0.026 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 8:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (240 ㎎, 88%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2
THF (2 ㎖) 중의 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.47 mmol) 및 AcOH (1 ㎖)의 용액에 H2O2 (5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액과의 반응을 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2S2O3 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-벤질 4-(5-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (180 ㎎, 90%)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
DMF (5 ㎖) 중의 (R)-벤질 4-(5-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (180 ㎎, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (290 ㎎, 2.1 mmol)의 혼합물에 MeI (89.5 ㎎, 0.63 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 처리하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 3:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (80 ㎎, 43%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4
HBr/AcOH (6 ㎖) 중의 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (75 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 처리하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 포화 NaHCO3 용액으로 pH=8-9로 조절하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5
무수 톨루엔 (1 ㎖) 중의 (R)-2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (15 ㎎, 49 μmol), 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (15 ㎎, 59 μmol), Cs2CO3 (128 ㎎, 392 μmol) 및 X-포스 (1.2 ㎎, 2.5 μmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (3 ㎎, 2.5 μmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 3:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (17.00 ㎎, 72%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.328 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 477.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 30
(R)-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (화합물 번호 30-1)
Figure pct00113
단계 1
무수 CH2Cl2 (0.5 ㎖) 중의 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10 ㎎, 21 μmol)의 용액에 BBr3 (0.5 ㎖)을 N2 하에서 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)과의 반응을 -78℃에서 켄칭시킨 후, 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 1:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (1.60 ㎎, 17%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.215 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 463.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.56-2.43 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 31
(R)-2-(4-((2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)페닐)프로판-2-올 (화합물 번호 31-1)
Figure pct00114
단계 1
THF (5 ㎖) 중의 (R)-벤질 4-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.72 ㎖, 0.67 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하고, 메틸 4-포르밀벤조에이트 (93 ㎎, 0.57 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액 (5 ㎖)으로 -78℃에서 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc 3/1)에 의하여 정제하여 (3R)-벤질 4-(5-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)페닐)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 34%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.395 min, 10-80AB_2MIN.M 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트(Welch Xtimate) C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 573.2 [M + H]+.
단계 2
CH2Cl2 (0.5 ㎖) 중의 (3R)-벤질 4-(5-(히드록시(4-(메톡시카르보닐)페닐)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 Et3SiH (0.5 ㎖) 및 TFA (0.5 ㎖)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (90 ㎎, 95%)를 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.605 min, 10-80AB_2MIN.M 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 557.2 [M + H]+.
단계 3
EtOAc (2 ㎖) 중의 (R)-벤질 3-이소프로필-4-(5-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 ㎎, 0.036 mmol)의 용액에 Pd/C (15 ㎎, 10%, w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (30 psi) 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 (R)-메틸 4-((2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (15 ㎎, 100%)를 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.031 min, 10-80AB_2MIN.M 크로마토그래피 (엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 423.2 [M + H]+.
단계 4
톨루엔 (3 ㎖) 중의 (R)-메틸 4-((2-(2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (60 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (72 ㎎, 0.28 mmol), X-포스 (14 ㎎, 0.03 mmol), Cs2CO3 (139 ㎎, 0.43 mmol) 및 Pd2(dba)3 (26 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 3/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-메틸 4-((2-(4-(4-플루오로-3- (메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (47 ㎎, 56%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.444 min, 10-80AB_2MIN.M 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 595.2 [M + H]+.
단계 5
THF (25 ㎖) 중의 (R)-메틸 4-((2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (10 ㎎, 0.017 mmol)에 MeMgBr (0.06 ㎖, 0.17 mmol, THF 중의 3 M)을 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (5 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 3/1을 사용한 정제용 TLC 및 중성 정제용 HPLC 분리에 의하여 정제하여 (R)-2-(4-((2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)페닐)프로판-2-올 (3.30 ㎎, 33%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.270 min, 10-80AB_2min 크로마토그래피 (웰치 심(Welch Shim)-팩 XR-ODS, 3.0*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 595.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 4H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 32
(R)-4-((2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조산 (화합물 번호 32-1)
Figure pct00115
MeOH (1 ㎖) 및 H2O (0.3 ㎖) 중의 (R)-메틸 4-((2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (10 ㎎, 0.017 mmol)의 용액에 NaOH (6.7 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, 1N HCl 용액으로 pH=5로 조절하였다. 수성층을 EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc 3/1) 및 TFA 정제용 HPLC 분리에 의하여 정제하여 (R)-4-((2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤조산 (2.30 ㎎, 23%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.211 min, 10-80AB_2min 크로마토그래피 (웰치 심-팩 XR-ODS, 3.0*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 581.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.36-3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 33
(R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐 )- 2-이소프로필-1- (2-메톡시피리딘-4-일)피페라진 (화합물 번호 33-1)
Figure pct00116
단계 1
무수 톨루엔 (4 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 1.32 mmol), 4-브로모-2-메톡시피리딘 (264 ㎎, 1.58 mmol), X-포스 (33 ㎎, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3 (3.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (78 ㎎, 0.07 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 3:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-tert-부틸 3-이소프로필-4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (80 ㎎, 18%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-이소프로필-4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (80 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 (R)-2-이소프로필-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진 (56 ㎎, 100%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
무수 톨루엔 (2 ㎖) 중의 (R)-2-이소프로필-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진 (56 ㎎, 0.24 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (73.4 ㎎, 0.29 mmol), X-포스 (5.7 ㎎, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (625.9 ㎎, 1.92 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (13.4 ㎎, 0.012 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc = 1:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진 (73.00 ㎎, 75%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.885 min, 2 분 크로마토그래피 (엑스티메이트 C18, 2.1*30 mm)에서. MS (ESI) m/z 408.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 34
1-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐 )- 1-(5- (트리플 루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (화합물 번호 34-1)
Figure pct00117
무수 THF (3 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-2-일)아세테이트 (8.9 ㎎, 0.019 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. LaCl3·2LiCl (THF 중의 0.6 M, 2eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. CH3MgBr (THF 중의 3 M, 40 ㎕, 6 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% HCl 용액에 의하여 켄칭시키고, 길슨에 의하여 정제하여 6.8 ㎎ (76% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 0.96 min., m/z 476(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 7.81(dd, J=9.6Hz, 1H), 7.42(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.26(t, J=9.2Hz, 1H), 7.05(d, J=9.6Hz, 1H), 4.29(d, 1H), 3.87(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.53(td, 1H), 3.22(s, 3H), 3.08(dd, 1H), 2.96(td, 1H), 2.19(dd, 1H), 1.75(dd, 1H), 1.29(d, 6H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.5, -63.3.
실시예 35
2-(2-플루오로-2-메틸프로필 )- 4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진 (화합물 번호 35-1)
Figure pct00118
CH2Cl2 (2㎖) 중의 1-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (5.5 ㎎, 0.016 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DAST (2 방울, 과잉)를 첨가하였다. 15 분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 5% HCl 용액에 의하여 켄칭시키고, 길슨에 의하여 정제하여 1.27 ㎎ (23% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.05 min., m/z 478 (M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 7.75(dd, J=9.2Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.26(t, J=9.6Hz, 1H), 6.91(d, J=9.2Hz, 1H), 5.04(M, 1H), 4.38(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.41(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.00(dd, 1H), 2.89(td, 1H), 2.46(td, 1H), 1.93(s, 2H), 1.74(m, 1H), 1.43(dd, 6H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -63.1, -49.0.
실시예 36
(R)-4-클로로-2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 36-1)
Figure pct00119
디클로로에탄/t-부탄올 (1:1, 5 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (22 ㎎, 1.02 eq.)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. ZnCl2 (에테르 중의 1.0 M, 220 ㎕, 2.2 eq.)을 첨가하였다. 1 시간 후, 디클로로에탄/t-부탄올 (1:1, 2 ㎖) 중의 (R)-1-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-3-이소프로필피페라진 (30 ㎎, 0.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (20 ㎕, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 얼음/물 배쓰가 저절로 용융되도록 하였다. 혼합물을 길슨에 의하여 정제하여 14.5 ㎎ (30% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.11 min, m/z 481(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 7.41(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.27(t, J=9.2Hz, 1H), 5.04(m, 1H), 4.90-4.58(m, 2H), 3.86(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.23(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.50(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.83(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -124.8, -63.0.
실시예 37
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 37-1)
Figure pct00120
(R)-4-클로로-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (13.5 ㎎, 0.028 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (7 ㎎, 2 eq.), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (2 ㎎, 10 mol%), 탄산세슘 (15 ㎎, 과잉) 및 무수 1,4-디옥산 (1 ㎖)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 재충전시켰다. 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 45 분 동안 가열하였다. 농축 및 산성화 후, 잔류물을 길슨에 의하여 정제하여 10.5 ㎎ (81% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.12 min., m/z 461(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.41(s, 1H), 7.40(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.27(t, J = 9.2Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 4.77(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.63(d, 1H), 3.33(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.46(s,3H), 1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -62.0.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00121
실시예 38
1- ( 2-((R)-4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)에탄-1-올 (화합물 번호 38-1)
Figure pct00122
단계 1
(R)-4-클로로-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (28 ㎎, 0.058 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (42 ㎎, 2 eq.), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4 ㎎, 10 mol%) 및 무수 톨루엔 (2.5 ㎖)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 재충전시켰다. 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 45 분 동안 가열하였다. 농축 및 산성화 후, 잔류물을 길슨에 의하여 정제하여 22.6 ㎎ (75% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.14 min., m/z 517(M+1).
단계 2
(R)-4-(1-에톡시비닐)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (22.6 ㎎, 0.044 mmol), 5% HCl/아세토니트릴 (1:1, 4 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.05 min., m/z 489(M+1).
단계 3
THF/메탄올 (1:1, 2 ㎖) 중의 (R)-1-(2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)에탄-1-온 (0.015 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (3 ㎎, 5 eq.)을 첨가하고, 10 분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 1% HCl으로 켄칭시키고, 농축시키고, 길슨에 의하여 정제하여 2.9 ㎎ (2 단계에 대하여 40% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.03 min., m/z 491(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.42(dd, J=6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.27(t, J=9.6Hz, 1H), 4.94(q, 1H), 3.86(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.14(d, 3H), 0.83(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -59.6
실시예 39
(R)-2-(2-(4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)프로판-2-올 (화합물 번호 39-1)
Figure pct00123
표제 화합물은 실시예 34의 절차에 의하여 생성하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.78 min., m/z 505(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 7.41(dd, J= 5.6Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.26(t, J=9.2Hz, 1H), 4.88(d, 1H), 4.72(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.34(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -56.1.
실시예 40
(R)-5-시클로프로필-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐 )-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (화합물 번호 40-1)
Figure pct00124
(R)-5-브로모-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (12 ㎎, 0.023 mmol), 시클로프로필보론산 (8 ㎎, 4 eq.), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2 ㎎, 10 mol%), 탄산세슘 (8 ㎎, 과잉) 및 톨루엔/물 (2:1, 1.5 ㎖)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 재충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 오븐 내에서 30 분 동안 가열하였다. 농축 및 산성화 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 10.3 ㎎ (93% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.15 min., m/z 487(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.28(s, 1H), 7.39(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.79(d, 1H), 4.64(d, 1H), 3.82(d, 1H), 3.61(d, 1H), 3.31(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.47(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.12(d, 3H), 0.96(q, 2H), 0.81(d, 3H), 0.68(q, 2H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -68.7
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 41
2,2, 2-트리플루오로-1-(2-((R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐 )-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올 (화합물 번호 41-1)
Figure pct00127
무수 THF (5 ㎖) 중의 (R)-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-카르브알데히드 (23 ㎎, 0.057 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMSCF3 (60㎕, 과잉)을 첨가하였다. TBAF (THF 중의 1.0 M, 85 ㎕, 1.5 eq.)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물은 황색으로 변색되었다. 15 분 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (1.5 ㎖)에 의하여 켄칭시키고, 농축시키고, 길슨에 의하여 정제하여 21.4 ㎎ (79% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 0.99 min., m/z 477(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.39(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.98(q, 1H), 4.82(d, 1H), 4.68(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.63(d, 1H), 3.33(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.82(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.1, -80.8.
실시예 42
2-((R)-4-(4-플루오로-3- (메틸 술포닐 )페닐)- 2-이소프로필피페라진- 1-일)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)피리미딘 (화합물 번호 42-1)
Figure pct00128
무수 THF (4 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(2-((R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올 (20 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (5 ㎎, 과잉)을 첨가하였다. 15 분 교반 후, 메틸 아이오다이드 (~50 ㎕, 과잉)를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의하여 켄칭시키고, 농축시키고, 길슨에 의하여 정제하여 15.2 ㎎ (74% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.11 min., m/z 491(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.35(s, 1H), 7.40(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.25(t, J=9.2Hz, 1H), 4.86(d, 1H), 4.68(m, 1H), 3.84(d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.42(s, 3H), 3.34(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.12(d, 3H), 0.83(d, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.2, -79.1.
실시예 43
(R)-2-(4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 이소프로필피페라진 -1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르보니트릴 (화합물 번호 43-1)
Figure pct00129
(R)-4-클로로-2-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (8.4 ㎎, 0.017 mmol), Zn(CN)2 (12 ㎎, 6 eq.), Pd(PPh3)4 (2 ㎎, 10 mol%), 무수 DMF (1 ㎖)의 혼합물을 탈기시키고, N2 기체로 3회 재충전시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 두고, 45 분 동안 12℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 5.8 ㎎ (70% 수율) 생성물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 1.09 min., m/z 472(M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 7.42(dd, J=5.6Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.27(t, J=9.5Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 4.79-4.62(m, 1H), 3.87(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.42(td, 1H), 3.23(s, 3H), 2.91-2.79(m, 2H), 2.53(m, 1H), 1.16(s, 3H), 0.84(s, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ -125.5, -62.2.
실시예 44
(R)-1-(2-( 디플루오로메톡시 )피리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 메틸술포닐 )페닐)-2-이소프로필피페라진 (화합물 번호 44-1)
Figure pct00130
단계 1
HOAc (5 ㎖) 중의 30% HBr 중의 (R)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진 (60.0 ㎎, 0.15 mmol)의 용액을 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:CH3OH = 9:1로 용출시키는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-4-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 (35.0 ㎎, 60%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.919 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 394.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2
DMF (0.5 ㎖) 중의 (R)-4-(4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 (5 ㎎, 13 μmol) 및 K2CO3 (3 ㎎, 19.5 μmol)의 용액에 ClCF2CO2Na (2.5 ㎎, 19.5 μmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 처리하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르:EtOAc 2:1로 용출시키는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (R)-1-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필피페라진 (1.70 ㎎, 30%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.115 min, 2 분 크로마토그래피에서, MS (ESI) m/z 444.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.40 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00131
실시예 45
(S)-2-벤질-1-(3-클로로-4- (트리플 루오로메틸 )벤질)- 4-(3- (메틸술포닐)페닐)피페라진 (화합물 번호 45-1)
Figure pct00132
(S)-3-벤질-1-(3-(메틸술포닐)페닐)피페라진 HCl 염 (20.5 ㎎, 0.056 mmol), 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (15.5 ㎎, 0.057 mmol), 분말 NaHCO3 (14 ㎎, 0.17 mmol) 및 무수 DMF (1 ㎖)의 교반된 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 정제용 HPLC로 표제 화합물의 TFA 염 (15.5 ㎎, 43%)을 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.87 min, m/z = 523, 525; 1H NMR (CD3OD) δ 3.06 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 8H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H).
실시예 46
1-(3-클로로-4- (트리플 루오로메틸 )벤질)- 4-(3- (메틸 술포닐 )페닐)-2-페닐피페라진 (화합물 번호 46-1)
Figure pct00133
단계 1
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 (3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (300 ㎎, 1.43 mmol)의 용액에 SOCl2 (4.2 ㎖, 57.14 mmol)을 0℃에서 N2 하에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 40℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르: EtOAc=3:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (234 ㎎, 72%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2
무수 DMF (6 ㎖) 중의 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (200 ㎎, 0.88 mmol) 및 1-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐피페라진 (182 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 NaHCO3 (221 ㎎, 2.63 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르: EtOAc=3:1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐피페라진 (289 ㎎, 99%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 1.433 min, 2.0 min 크로마토그래피에서, m/z 509.3 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 3.08-2.92 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.42 (dt, J = 3.6, 15.2 Hz, 1H).
이성질체를 키랄 칼럼 상에서 HPLC에 의하여 분리하여 (R)-1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐피페라진 (화합물 번호 46-2) 및 (S)-1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐피페라진 (화합물 번호 46-3)을 얻었다.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
a,b,c,d,e,f,g,h,i 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00137
Figure pct00138
a,b,c 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 유사한 절차를 수행하여 제조하였다:
Figure pct00139
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 47
( 2-(메틸술포닐)-4- ( 3-페닐-4-((6- (트리플 루오로메틸 )피리딘- 3-일 )메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올 (화합물 번호 47-1)
Figure pct00140
단계 1
톨루엔 (6 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (200 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 2-페닐-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페라진 (219 ㎎, 0.68 mmol), BINAP (31 ㎎, 0.068 mmol), Pd2dba3 (60 ㎎, 0.068 mmol) 및 Cs2CO3 (665 ㎎, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 N2 하에서 환류 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 메틸 2-(메틸술포닐)-4-(3-페닐-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (171 ㎎, 47%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2
무수 MeOH (2 ㎖) 중의 메틸 2-(메틸술포닐)-4-(3-페닐-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (30 ㎎, 0.056 mmol)의 용액에 NaBH4 (6.4 ㎎, 0.169 mmol)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (5 ㎖)으로 켄칭시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 ㎖)로 용해시켰다. 유기층을 물 (3×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (2-(메틸술포닐)-4-(3-페닐-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄올 (15.90 ㎎, 56%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.941 min, 2.0 min 크로마토그래피에서, m/z 528.2 [M + Na]+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.36 (dt, J = 2.8, 11.6 Hz, 1H).
하기 화합물은 상기와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 48
(S)-4-((4-(3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 )-1-( 트리플루오 로메틸)시클로헥산올 (화합물 번호 48-1)
Figure pct00143
(S)-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)(4-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐피페라진-1-일)메타논 (17 ㎎, 0.034 mmol)에 THF 중의 1 M BH3 (2 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 농축시켰다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일 (16 ㎎)을 얻었다. 정제용 HPLC로 표제 화합물 (6 ㎎, 35%)을 오일로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.70 min, m/z = 497. 1H NMR (CD3OD) δ 0.89-1.03 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.98-4.18 (m, 3H), 4.50-4.61 (m, 1H), 7.34-7.67 (m, 9H).
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
a,b,c,d,e,f,g,h,i,j,k,l,m,n,o 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00148
Figure pct00149
a,b,c 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00150
Figure pct00151
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00152
Figure pct00153
a,b,c,d 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 49
( 4-((3S)-3-이소프로필-4-((6- (트리플 루오로메틸 )테트라히드로 -2H-피란 -3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (화합물 번호 49-1, 49-2)
Figure pct00154
단계 1
무수 DMF (10 ㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-올 (500 ㎎, 3.57 mmol)의 용액에 NaH (171 ㎎, 4.29 mmol, 미네랄 중의 60%)을 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (682 ㎎, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 10/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 에틸 2-(((1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (322 ㎎, 36%)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 2
CH2Cl2 (8 ㎖) 중의 에틸 2-(((1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (350 ㎎, 1.39 mmol)의 용액에 그룹스(Grubbs) II 촉매 (118 ㎎, 0.14 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 10/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (246 ㎎, 79%)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 3
무수 MeOH (10 ㎖) 중의 에틸 6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (480 ㎎, 2.14 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (200 ㎎, 20% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 H2 (30 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 에틸 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (365 ㎎, 75%)를 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
MeOH (10 ㎖) 및 H2O (3 ㎖) 중의 에틸 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (480 ㎎, 2.12 mmol)의 용액에 LiOH (446 ㎎, 10.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH=6으로 조절하였다. 혼합물을 H2O (15 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (40 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (350 ㎎, 83%)을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5
무수 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (20 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 SOCl2 (120 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드 (22 ㎎, 100%)를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6
무수 톨루엔 (10 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (400 ㎎, 1.76 mmol)의 용액에 메틸 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (1.03 g, 4.8 mmol), X-포스 (80 ㎎, 0.17 mmol), Cs2CO3 (1.50 g, 4.62 mmol) 및 Pd2(dba)3 (200 ㎎, 0.22 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (20 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (4×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 석유 에테르/EtOAc 5/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-3-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 65% 수율)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 7
무수 CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-3-(메틸술포닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.79 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, CH2Cl2 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 (S)-메틸 4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (280 ㎎, 100%)를 황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 8
무수 CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 (S)-메틸 4-(3-이소프로필피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (80 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 Et3N (71 ㎎, 0.70 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드 (50 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 1/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 메틸 4-((3S)-3-이소프로필-4-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (40 ㎎, 33%)를 회색 고체로서 얻었다. 이러한 화합물을 2 쌍의 이성질체 (A 및 B)로 정제용 tlc에 의하여 분리하였다.
단계 9
무수 THF (2 ㎖) 중의 메틸 4-((3S)-3-이소프로필-4-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 이성질체 A (20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (0.13 ㎖, 1.35 mmol, 10 M)를 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 1/1을 사용하는 정제용 TLC 및 SFC 분리에 의하여 정제하여 화합물 번호 49-1 (4-((S)-3-이소프로필-4-(((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (1.50 ㎎, 22%) 및 화합물 번호 49-2 (4-((S)-3-이소프로필-4-(((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (1.70 ㎎, 22%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 번호 49-1 (1.50 ㎎, 22%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.852 min, 2 분 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.05 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14-2.86 (m, 5H), 2.56 (dd, J = 8.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 이성질체 SFC tR = 7.63 min, 15 분 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, ee = 100%)에서.
화합물 번호 49-2 (1.70 ㎎, 22%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.859 min, 2 분 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.04 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 이성질체 SFC tR = 9.85 min, 15 분 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, ee = 100%)에서.
( 4-((3S)-3-이소프로필-4-((6- (트리플 루오로메틸 )테트라히드로 -2H-피란 -3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (화합물 번호 49-3, 49-4)
무수 THF (2 ㎖) 중의 메틸 4-((3S)-3-이소프로필-4-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조에이트 이성질체 B (20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (0.13 ㎖, 1.35 mmol, 10 M)를 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 1/1을 사용하는 정제용 TLC 및 SFC 분리에 의하여 정제하여 화합물 번호 49-3 (4-((S)-3-이소프로필-4-(((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (1.60 ㎎, 21%) 및 화합물 번호 49-4 (4-((S)-3-이소프로필-4-(((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)페닐)메탄올 (1.70 ㎎, 22%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 번호 49-3 (1.60 ㎎, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.743 min, 2 분 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3): δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06-2.85 (m, 5H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.03-0.98 (m, 3H), 0.95-0.85 (m, 3H). 이성질체 SFC tR = 5.34 min, 15 min 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, ee = 94.7%)에서.
화합물 번호 49-4 (1.70 ㎎, 22%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS tR = 0.747 min, 2 분 크로마토그래피 (웰치 엑스티메이트 C18, 2.1*30 ㎜, 3 ㎛)에서, MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.98 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 이성질체 SFC tR = 5.71 min, 15 분 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H; 방법 명칭: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, ee = 89.3%)에서.
하기 화합물은 유사한 절차에 의하여 생성하였다:
Figure pct00155
Figure pct00156
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, & 및 # 중심에서의 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 50
4-((S)-3-이소프로필-4-(((1s,4R)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실 )메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조니트릴 (화합물 번호 50-1)
Figure pct00157
단계 1
물 (2 ㎖) 및 THF (6 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 4.4 mmol), NaHCO3 (1.1 g, 13.2 mmol), CbzCl (1.1 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 50/1로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 칼럼에 의하여 정제하여 미정제 (S)4-벤질 1-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.8 g, 90%)를 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 1.276 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 263.2 [M+H-Boc]+.
단계 2
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 (S)-4-벤질 1-tert-부틸 2-이소프로필피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.8 g, 4.9 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 용액 (2×10 ㎖), 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 (S)-벤질 3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, >100%)를 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
무수 DMF (2 ㎖) 중의 (S)-벤질 3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.76 mmol), 시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (299.2 ㎎, 1.53 mmol), HATU (288.8 ㎎, 0.76 mmol) 및 Et3N (230.3 ㎎, 2.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 3/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (S)-벤질 3-이소프로필-4-((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (150 ㎎, 51%)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4
무수 THF (1 ㎖) 중의 (S)-벤질 3-이소프로필-4-((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (0.11 ㎖, 1.1 mmol, 10 M)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (5 ㎖)와 함께 서서히 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc 5/1을 사용하는 정제용 TLC에 의하여 정제하여 (S)-벤질 3-이소프로필-4-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (35 ㎎, 74%)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS tR = 1.162 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 427.2 [M+H]+
단계 5
HBr/HOAc (0.5 ㎖, 37%) 중의 (S)-벤질 3-이소프로필-4-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (35 ㎎, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 처리하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 포화 NaHCO3 용액으로 pH=8-9로 조절하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 (S)-2-이소프로필-1-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페라진 (24 ㎎, 100%)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS tR = 0.742 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 293.2 [M+H]+.
단계 6
무수 톨루엔 (0.5 ㎖) 중의 (S)-2-이소프로필-1-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페라진 (20 ㎎, 0.07 mmol), 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조니트릴 (21.4 ㎎, 0.08 mmol), Cs2CO3 (66.7 ㎎, 0.21 mmol), X-포스 (8.4 ㎎, 0.01 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12.5 ㎎, 0.01 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)과 함께 첨가하고, EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 정제용 HPLC 분리에 의하여 정제하여 4-((S)-3-이소프로필-4-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤조니트릴 (2.4 ㎎, 8%)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS tR = 0.954 min, 2 분 크로마토그래피에서, m/z 472.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 8H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
하기 화합물은 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00158
Figure pct00159
a,b 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, *에서의 입체화학은 임의적으로 할당함.
실시예 51
(2S)-2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)페닐 )- 1-((테트라히드로-2H-피란 -3-일)메틸)피페라진 (화합물 번호 51-1)
Figure pct00160
(S)-3-이소프로필-1-(3-(메틸술포닐)페닐)피페라진 (10 ㎎, 0.035 mmol), 테트라히드로-2H-피란-3-카르브알데히드 (8 ㎎, 0.070 mmol), 아세트산 (4 ㎕, 0.070 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (1 ㎖)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (37 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 MeOH 중에서 취하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염 (19 ㎎, 정량적)으로서 얻었다. LC-MS 방법 4 tR = 0.56 min, m/z = 381. 1H NMR (CD3OD) δ 1.05-1.13 (m, 3H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.44-158 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.90-2.25 (m, 3H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 5H), 4.45-3.55 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 3H).
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00161
Figure pct00162
a 이성질체는 키랄 칼럼 상의 HPLC에 의하여 분리하였으며, 시클로헥산 고리에서의 시스 및 트랜스 기하는 임의적으로 할당함.
실시예 52
(2S)-2-이소프로필-1-((1-메틸-6- (트리플 루오로메틸 )피페리딘- 3-일 )메틸)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)피페라진 (화합물 번호 52-1)
Figure pct00163
(2S)-2-이소프로필-4-(3-(메틸술포닐)페닐)-1-((6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)메틸)피페라진 (12 ㎎, 0.027 mmol), 포름알데히드 (37% 수성 용액, 200 ㎕, 과잉), 메탄올 (1.5 ㎖), 아세트산 (3 방울)의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (~12 ㎎, 과잉)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 1% HCl로 켄칭시키고, 농축시키고, 길슨에 의하여 정제하여 4.2 ㎎ (34%)의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (1 min. 방법): tR = 0.58 min., m/z 462 (M+1). 1H NMR (CD3OD) δ 7.58-7.46(m, 3H), 7.38(d, J=8Hz, 1H), 3.92(d, 1H), 3.84(m, 2H), 3.48-3.32(m, 3H), 3.23(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.06(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.59(d, 3H), 2.32(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.21(d, 3H), 1.11(d, 3H).
실시예 53
(S)-4,4-디메틸-1-((4-(3-( 메틸술포닐 )페닐)-2- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 )시클로헥산-1-올 (화합물 번호 53-1 및 53-2)
Figure pct00164
실시예 54
(R)-N-(4-(3-이소프로필-4-(4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(메틸술포닐)벤질)아세트아미드 (화합물 번호 54-1)
Figure pct00165
하기 화합물은 유사한 절차를 사용하여 생성하였다:
Figure pct00166
생물학적 시험예 1
LXR α/β 방사성리간드 결합 검정
본 발명의 화합물은 상이한 농도의 화합물을 방사성표지된 LXR 리간드 [3H]TO901317의 존재하에서 LXR 리간드 결합 도메인 (LBD)과 함께 인큐베이션하는 경쟁 결합 검정으로 평가하였다. [3H]T0901317과 착체를 형성한 LXR-LBD의 양은 LXR-LBD의 폴리-리신 코팅된 규산이트륨 비드로의 비-특이적 결합을 사용한 섬광 근접 검정 (SPA)에 의하여 측정하였다. 부분 정제된 LXR α 또는 β LBD 단백질 (15-45 nM)을 실온에서 30 분 동안 2.5% DMSO, 1% 글리세롤, 2 mM EDTA, 2 mM CHAPS 및 5 mM DTT를 함유하는 80 ㎕의 포스페이트 완충 염수 (PBS) 완충제 중의 15 nM [3H]TO901317 (25-40 Ci/ mmol) 및 상이한 농도의 테스트 화합물과 함께 96-웰 플레이트 중에서 인큐베이션시켰다. 폴리-리신 SPA 비드 (50 ㎍)를 각각의 웰에 첨가하고, 총 부피를 120 ㎕로 조절하였다. 플레이트를 궤도 진탕기 상에서 20 분 동안 진탕시킨 후, 10 분 더 실온에서 침강시킨 후, 2,000 rpm에서 1 분 동안 간단히 원심분리시켰다. SPA 신호를 마이크로베타(MicroBeta)® 액체 섬광 계수기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사츄세츠주 월샘 소재) 상에서 측정하고, 총 결합 (DMSO 대조군) 및 비-특이성 결합 (5 μM의 비표지된 TO901317) 대조군에 기초하여 IC50 값을 계산하는데 결과를 사용하였다. Ki 값은 하기 수학식 1에 따라 계산하였으며, 여기서 [RL]은 검정에서 [3H]TO901317의 최종 농도이며, 각각 LXRα 및 LXRβ의 LBDs에 대한 20 nM 및 10 nM의 TO901317의 Kd 값은 상기 단백질을 사용한 방사성리간드의 직접 적정에 의하여 측정하였다.
<수학식 1>
Figure pct00167
생물학적 시험예 2
LXR 루시페라제 전사 리포터 유전자 검정
LXR 루시페라제 전사 리포터 유전자 검정은 LXR의 리간드 결합 도메인 (LBD)에 의한 전사 활성화를 촉진시키는 LXR 리간드의 능력을 측정한다. 검정은 본 발명의 화합물의 효능제 활성을 입증하기 위하여 "효능제" 방식으로 실시할 수 있으며, 또한 본 발명의 LXR 길항제 화합물을 사용하여 "길항제" 방식으로 실시할 수 있다. HEK293 세포를 100 ㎜ 접시내에서 플레이팅하고, 80-90% 전면생장률에 도달하도록 성장시키고, LXRα 또는 LXRβ의 LBD 및, 반딧불이 루시페라제 유전자 (luc+)의 Gal4 반응 요소 상류를 갖는 루시페라제 리포터 플라스미드 pG5-Luc (프로메가(Promega), 미국 위스컨신주 매디슨 소재)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인을 함유하는 발현 플라스미드로 배취-트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션은 제조업자가 제안한 프로토콜에 따라 리포펙타민(Lipofectamine)™ 2000 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)을 사용하여 달성하였다. 트랜스펙션 후 5 시간에 DMEM 중의 15 ㎖의 10% 차콜-처리된 FBS (하이클론(Hyclone), #SH30070.03)를 트랜스펙션 배지를 제거하지 않고 트랜스펙션된 접시에 첨가하고, 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 다음날, 트랜스펙션된 세포를 트립신처리하고, PBS로 세정하고, 10% 차콜-처리된 DMEM 배지 중에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 웰당 60,000 - 80,000개의 세포/100 ㎕로 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 ~4 시간 동안 인큐베이션한 후, 100 ㎕의 테스트 화합물 또는 대조군 리간드를 상이한 농도 (0.2%에서의 최종 DMSO 농도)에서 첨가하였다. 세포를 16 시간 동안 물질과 함께 인큐베이션한 후, 배양 배지를 버리고, 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시페라제 시약 (Cat. #E2610, 프로메가, 미국 위스컨신주 매디슨 소재)을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시페라제 반응을 개시하였다. 루시페라제 활성의 측정으로서 발광은 인비젼(EnVision)® 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머, 미국 매사츄세츠주 월샘 소재)로 검출하였다. 테스트 화합물의 존재하에서의 전사 활성화는 화합물의 부재하에서 인큐베이션된 세포의 것과 비교한 발광의 배수 변화로서 표현하였다. EC50 값은 엑스엘핏(XLfit)™ 프로그램 (IDBS, 영국 길포드 소재)을 사용하여 계산하였다.
전사를 길항시키는 화합물의 능력 ("길항제" 방식)을 입증하기 위하여, 200 nM의 최종 농도에서 T0901317 (완전 LXR 효능제)을 테스트 화합물 또는 대조군과 함께 포함하는 것을 제외하고 검정을 동일하게 실시하여 거의 최대 전사 활성화를 유도하였다.
생물학적 시험예 3
인간 LXRα 및 LXRβ 공활성화제 동원 FRET 검정
본 검정은 공-활성화제 펩티드를 동원하여 이와 상호작용하는 LXR-LBD (LXRα 및 LXRβ)의 능력을 기준으로 한다. 본 검정은 LXR 효능제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물을 특징화하기 위한 "효능제" 방식으로 및 LXR 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 특징화하기 위한 "길항제" 방식으로 실시하였으며, 이는 완전 LXR 효능제 T0901317의 존재하에서 공-활성화제 펩티드의 농도-의존성 방출을 야기한다. 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)-태그부착된, 재조합 인간 LXRα-LBD 또는 LXRβ-LBD 및 플루오레세인-접합된 공-활성화제 펩티드 SRC2-3 (Cat# PV4588, 라이프 테크놀로지즈, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재) 사이의 상호작용은 시간 분해된-형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의하여 측정하였다. 검정은 150 mM NaCl 및 5 mM DDT를 함유하는 20 mM 트리스(TRIS)-HCl 완충제, pH 8 중의 96-웰 절반-면적 흑색 옵티(Opti)-플레이트 (Cat# 3686, 코닝, 미국 매사츄세츠주 로웰 소재) 내에서 80 ㎕의 총 부피로 수행하였다. 테스트 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 세미-로그 (3.162x) 연속 희석은 또한 DMSO 중에서 40X 용액으로서 생성하였다.
2 ㎕의 DMSO 용액을 플레이트로 옮기고, 38 ㎕의 10 nM LXRα-LBD 또는 LXRβ-LBD (2X)를 웰에 즉시 첨가하였다. 플레이트를 5 분 동안 실온에서 궤도 마이크로 진탕기 (DPC 마이크로믹스(MicroMix)® 5) 상에서 진탕시킨 후, 40 ㎕의 200 nM 플루오레세인-SRC2-3 펩티드 및 20 nM 테르븀(Terbium)-항-GST-항체 (Cat# PV3550, 라이프 테크놀로지즈, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재) 용액 (4X)을 모두 첨가하였다. 플레이트를 밀봉시키고, 2 분 동안 실온에서 진탕시키고, 실온에서 2 시간 동안 진탕 없이 인큐베이션하였다. 플레이트를 인비젼® 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머, 미국 매사츄세츠주 월샘 소재) 상에서 340 ㎚ (UV2-TRF 필터)에서의 여기 및 520 ㎚ (플루오레세인 필터) 및 495 ㎚ (테르븀)에서 방출된 에너지의 검출에 의하여 랜스(LANCE)/델피아(DELPHIA) 거울을 사용하여 판독하였다. 지연 및 윈도우 시간은 100 및 200 마이크로초 각각에서 설정하였다. TR-FRET 비 값은 테르븀 신호 (495)에 대한 플루오레세인 신호 (520)의 정규화에 의하여 얻었다. 퍼센트 대조군 /공-활성화제 동원 값은 DMSO 대조군으로 얻은 낮은 TR-FRET 비 값 (최소 SRC2-3 동원) 및 5 μM T0901317를 사용하여 관찰된 높은 신호 (완전 SRC2-3 동원)에 기초하여 계산하였다. 퍼센트 대조군 대 화합물 농도 데이타를 4-파라미터 모델로 핏팅하고 EC50 값은 농도-반응 곡선상의 변곡점에 해당하는 농도로서의 핏팅으로부터 계산하였다.
본 검정을 "길항제" 방식으로 실시할 경우, 250 nM T0901317 (완전 LXR 효능제)을 첨가하여 거의 최대 SRC2-3 동원을 유도하였다. 간략하게는, T091317의 17X 용액 5 ㎕ (4.25 μM)를 테스트되는 화합물의 연속 희석을 함유하는 모든 웰에 첨가하였다.
퍼센트 억제/공-활성화제 방출값은 250 nM T0901317로 얻은 높은 TR-FRET 비 값 (~75% SRC2-3 동원) 및 길항제 화합물을 사용하여 관찰된 낮은 신호 (SRC2-3 방출)에 기초하여 계산한다.
<표 3>
LXR 결합 및 효능제 활성
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
a 생물학적 시험예 1의 절차를 사용하여 측정함; b 생물학적 시험예 2의 절차를 효능제 방식으로 사용하여 측정함; c 생물학적 시험예 3의 절차를 사용하여 효능제 방식으로 측정함; % 효능은 측정 가능한 경우 나타냄.
<표 4>
LXR 길항제 활성
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
a 생물학적 시험예 2의 절차를 사용하여 길항제 방식으로 측정함; b 생물학적 시험예 3의 절차를 사용하여 길항제 방식으로 측정함; % 효능은 측정 가능한 경우 나타냄.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    Q는:
    1) R10OC(=O)-;
    2) R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리;
    3) 화학식 R30-L의 기 (여기서 R30은 R31로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환됨); 또는
    4) 화학식 R40-L의 기 (여기서 R40은 R41로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환됨)이고;
    R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬알킬(C1-C3)알킬; 아릴(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아릴(C1-C3)알킬아미노 및 {아릴(C1-C3)알킬}{(C1-C6) 알킬}아미노로부터 선택되며, 여기서 아릴 기는 할로겐, 시아노, CONH2, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, CONH2, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐(C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알킬카르보닐아미노(C1-C3)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2는 할로겐, 시아노, 메틸, CF3, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
    R3은 (1) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 또는 시아노(C1-C6)알킬; 또는 (2) 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C3)알킬이며, 각각은 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, CF3, 메톡시 및 CONH2로부터 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R10은 (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, 할로(C3-C7)시클로알킬 및 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬로부터 선택되며;
    R30은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
    R40은 (C4-C7)시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R21, R31 및 R41은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, CO2H, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬술포닐, (C1-C3)알킬술포닐(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬술포닐(C1-C3)알킬, 헤테로시클릴, R22R23NCO, R22R23NCO(C1-C3)알킬, R22CONH, R22CONH(C1-C3)알킬, R22SO2NH, R22SO2NH(C1-C3)알킬, R22R23N, R22R23N(C1-C3)알킬 및 아릴(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴(C1-C3)알킬은 R25에 의하여 임의로 치환되며;
    R22는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐아미노(C1-C6)알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릴은 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 임의로 치환되며;
    R23은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬이거나; 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 고리를 형성하며;
    R24는 할로겐, 히드록시, 아미노 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C1-C6)알콕시카르보닐로부터 선택되며;
    R25는 히드록시(C1-C6)알킬 또는 CO2H이며;
    L은 CH2, CHCH3 또는 C(CH3)2이며;
    Y는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, 메틸, 할로알킬 또는 메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가
    1) R10OC(=O)-;
    2) 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리돈-4-일, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일 또는 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일;
    3) 각각 R31로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 페닐CH2, 페닐CHMe, 피리딜CH2, 푸라닐CH2; 또는
    4) 각각 R41로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 시클로헥실CH2, 비시클로[3.1.0]헥실CH2, 스피로[2.5]옥틸CH2, 피페리디닐CH2, 피롤리디닐CH2 및 테트라히드로피라닐CH2이며;
    R1이 Me, -NH2, -NHMe 및 -NMe-4-메톡시벤질로부터 선택되며;
    R2가 (1) H, F, Cl, CN, CF3, CH2OH, CH2NH2, CONH2, CH2OAc, CH2OMe 및 CH2NHAc 또는 (2) 각각 메틸, 시아노, 에톡시카르보닐 및 CONH2로부터 선택된 기로 임의로 치환된 2-옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-티아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택되며;
    Y가 H, F 또는 Cl이며;
    R3이 i-Pr, i-Bu, t-Bu, CF3, CF2Me, CH2CMe2F, CH2CF3, CH(OMe)Me, c-Pr, c-헥실, 페닐, 2-Cl-페닐, 2-Br-페닐, 2-Me-페닐, 3-Cl-페닐, 3-Me-페닐, 4-F-페닐, 4-Cl-페닐, 4-Br-페닐, 벤질, 4-메틸-2-티아졸릴, CO2Me, CMe2OH 및 CH2CMe2OH로부터 선택되며;
    R4가 H 또는 메틸이며;
    R10이 i-Pr, t-Bu, i-Bu, t-BuCH2, 벤질, CF3CH2, CF3CHMe, CF3CMe2 및 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸로부터 선택되며;
    R21이 F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, OH, Me, i-Pr, c-Pr, C(=CH2)Me, CHF2, CF3, CF2Me, OMe, Oi-Pr, OCHF2, OCH2CF3, CH2OH, CH(OH)Me, CH(OH)Et, CH(OH)CF3, CMe2OH, CMe(OH)CF3, CH(OMe)CF3, CMe2CN, C(=O)H, C(=O)Me, SO2Me, CO2H, CO2Me, CO2Et, CONR22R23, CH2NR22R23, CH2NHAc, CH2SMe, CH2NHSO2Me, CH2C6H4R25 및 4,4-디메틸-2-옥사졸리디닐로부터 선택되며;
    R22가 H, Me, Et, n-Bu, t-Bu, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CMe2OH, CH2CH2CH2OMe, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et; CH2CH2CH2NHCO2Me, CH2CH2CH2NHCO2t-Bu 및 N-t-BuOC(=O)-3-아제티디닐로부터 선택되며;
    R23이 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나; 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 R24로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 아제티딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며;
    R24가 F, OH, OMe 또는 NH2이며;
    R25가 CO2H 또는 CMe2OH이며;
    R31이 F, Cl, Br, Me, i-Pr, CF3, OCHF2, OCF3, CMe(OH)CF3, CO2Me 및 CMe2OH로부터 선택되며;
    R41이 F, OH, OMe, Me, i-Pr, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 및 CMe2OH로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 각각 R21로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이며;
    R1이 메틸, NH2 및 NHMe로부터 선택되며;
    R2가 H, F 또는 CH2OH이며;
    Y가 H이며;
    R3이 i-Pr이며;
    R4가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가, 각각 CF3 기 1개로 치환되며 임의로 R21로부터 선택된 제2의 기로 치환된 2-피리딜 또는 2-피리미디닐이며;
    R1이 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R21이 히드록시(C1-C4)알킬 기인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가, 각각 R31로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 페닐CH2 또는 피리딜CH2이며;
    R1이 메틸, NH2 또는 NHMe이며;
    R2가 H, F 또는 CH2OH이며;
    Y가 H이며;
    R3이 i-Pr, 페닐 및 할로페닐로부터 선택되며;
    R4가 H인 화합물.
  7. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가, 각각 CF3 기 1개로 치환되며 임의로 R31로부터 선택된 다른 기 1개로 치환된 페닐CH2 또는 3-피리딜CH2이며;
    R1이 메틸이며;
    R3이 이소프로필인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 각각 R41로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 시클로헥실CH2, 피페리디닐CH2 또는 테트라히드로피라닐CH2이며;
    R1이 메틸, NH2 또는 NHMe이며;
    R2가 H, F 또는 CH2OH이며;
    Y가 H이며;
    R3이 이소프로필, 페닐 또는 할로페닐이며;
    R4가 H인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가, 각각 CF3 기 1개로 치환되며 임의로 R41로부터 선택된 다른 기 1개로 치환된 시클로헥실CH2, 3-피페리디닐CH2 또는 3-테트라히드로피라닐CH2이며;
    R1이 메틸이며;
    R3이 이소프로필인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00183
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii 또는 Ij에 의하여 나타내지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00184

    Figure pct00185

    상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik, Il, Im, In, Io 또는 Ip에 의하여 나타내지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00186

    상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이며; A는 CH2, NH, NMe 또는 O이다.
  13. 제약 담체 또는 희석제 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. LXR 활성을 상향조절하여 치료 가능한 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 지질 장애; 암; 여드름양 피부 병태; 피부 염증 질환; 면역 질환; 교란된 표피 차단 기능을 특징으로 하는 병태; 표피 또는 점막의 교란된 분화 또는 과잉 증식의 병태; 심혈관 질환; 시각 신경 및 망막 병리상태; 질환에서 발생하는 변성 신경병증; 자기면역 질환; 중추 또는 말초 신경계로의 외상 손상; 신경변성 질환; 노화로 인한 퇴행 과정 또는 신장의 질환 또는 장애인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 고중성지질혈증, 지방이상증, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 고혈당증, 인슐린 저항성, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 아테롬성동맥경화증, 담석 질환, 보통 여드름, 피부염, 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 습진, 피부 상처, 피부 노화, 광노화, 주름형성, 당뇨병, 니만-픽병 C형, 파킨슨병, 알츠하이머병, 염증, 황색종, 비만, 대사 증후군, 증후군 X, 뇌졸중, 말초 폐쇄성 질환, 기억 상실, 당뇨병 신경병증, 단백뇨, 사구체병증, 당뇨 신장병증, 고혈압성 신장병증, IGA 신장병증, 국소 분절 사구체경화증, 고인산혈증, 고인산혈증의 심혈관 합병증, 급성 관상동맥 증후군, 암 또는 다발성 경화증인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 급성 관상동맥 증후군, 흑색종 또는 아토피 피부염인 방법.
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