EA031480B1 - Модуляторы x-рецепторов печени - Google Patents

Модуляторы x-рецепторов печени Download PDF

Info

Publication number
EA031480B1
EA031480B1 EA201790315A EA201790315A EA031480B1 EA 031480 B1 EA031480 B1 EA 031480B1 EA 201790315 A EA201790315 A EA 201790315A EA 201790315 A EA201790315 A EA 201790315A EA 031480 B1 EA031480 B1 EA 031480B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methyl
trifluoromethyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA201790315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790315A1 (ru
Inventor
Дэвид А. Клейрмон
Чэнго Дон
И Фань
Катерина Лефтерис
Стивен Д. Лотеста
Суреш Б. Сингх
Колин М. Тайс
Вэй Чжао
Яцзюнь Чжэн
Линхан Чжуан
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201790315A1 publication Critical patent/EA201790315A1/ru
Publication of EA031480B1 publication Critical patent/EA031480B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны новые соединения формулы (I)фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, которые являются модуляторами X-рецептора печени и могут быть использованы для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с X-рецептором печени. Также предложены способы применения новых соединений формулы (I) и фармацевтических композиций, содержащих данные соединения, для лечения атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, болезни Альцгеймера, дерматита, дислипидемии, рака и других заболеваний или расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность Х-рецепторов печени.
Уровень техники изобретения
Атеросклероз является основной причиной смерти в развитых странах, и, предположительно, в 21 веке атеросклероз станет основной причиной смерти в развивающихся странах. Х-рецепторы печени (LXR) представляют собой лиганд-активируемые факторы транскрипции, которые играют ведущую роль в регуляции экспрессии генов, вовлеченных в метаболизм липидов и гомеостаз клеточного холестерина. Показано, что LXR-агонисты усиливают обратный транспорт холестерина (RCT) и тем самым способствуют миграции холестерина от периферических тканей обратно в печень для превращения и экскреции. Для осуществления RCT требуется повышение уровня экспресии переносчиков холестерина (АТФсвязывающих кассетных транспортеров: АВСА1 и ABCG1) в периферических макрофагах. Активный RCT обладает потенциалом ингибировать прогрессирование атеросклероза.
Существуют две изоформы LXR, LXRa (NR1H3) и LXR3 (NR1H2), которые кодируются отдельными генами. Экспрессия LXRa характеризуется тканевой избирательностью и обнаружена в печени, кишечнике, почках, жировой ткани и надпочечниках (все эти ткани являются важными для липидного гомеостаза), тогда как LXR3 экспрессируется повсеместно. Обе изоформы LXR требуют ретиноидного Х-рецептора (RXR) в качестве облигатного партнера, с которым они образуют гетеродимеры, для распознавания и кооперативного связывания с элементами отклика на LXR (LXRE), состоящими из двух прямых повторов коровой гексамерной последовательности, разделенных четырьмя нуклеотидами (DR4). Лиганд-связывающие домены двух изоформ LXR являются весьма консервативными (~78% гомологии на уровне аминокислотной последовательности) и реагируют на эндогенные лиганды, к которым относятся окисленные производные холестерина (оксистеролы), являющиеся промежуточными продуктами в синтезе стероидных гормонов и желчных кислот. Наиболее сильными эндогенными лигандами являются 22Щ)-гидроксихолестерин, 24(Б)-гидроксихолестерин и 24(Б),25-эпоксихолестерин. Эти данные позволили предположить, что рецепторы LXR играют важную роль в регуляции холестерина, что позднее было подтверждено в исследованиях с использованием технологии нокаута гена, выполненных на мышах. Также были идентифицированы нестероидные лиганды, использование данных лигандов в качестве химических зондов позволило обнаружить много LXR-регулируемых генов. Несколько LXRE-содержащих генов вовлечено в метаболизм холестерина, обратный транспорт холестерина (RCT) и липогенез. Другие гены, вовлеченные в воспаление и метаболизм углеводов, не содержат LXRE, но репрессируются рецепторами LXR и эта регуляция является лиганд-зависимой. Данные результаты позволяют считать, что Хрецепторы печени являются беспрецедентными мишенями, действующими как сенсоры внутриклеточного холестерина, создающими основу для лечения ряда заболеваний, включая атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера, кожные расстройства, репродуктивные нарушения и рак (Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther. Targets, 15(2): 219-232; Hong et al, 2014, Nature Reviews Drug Discovery, 13: 433-444). Кроме того, установлено, что LXR-агонисты модулируют кишечные и почечные натрий/фосфатные переносчики (NaPi), что, в свою очередь, оказывает влияние на уровень фосфатов в сыворотке крови (Caldas et al, 2011, Kidney International, 80:535-544). Соответственно, рецептор LXR также представляет собой мишень для лечения почечных нарушений, и в особенности для предупреждения гиперфосфатемии и ассоциированных с ней сердечно-сосудистых осложнений. Недавно было обнаружено, что рецепторы LXR могут быть использованы в качестве мишеней для лечения остеопороза и родственных заболеваний (Kleyer et al, 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12): 2442-51).
Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из наиболее распространенных форм деменции, которая характеризуется накоплением и депонированием бета-амилоидных (Ав) пептидов в головном мозге, что приводит к нарушению синаптической функции и потере нейронов в головном мозге пациентов, страдающих данным заболеванием. Нейроны в головном мозге продуцируют Ав-пептиды в результате расщепления предшественника бета-амилоида (АРР), и Ав-пептиды в норме удаляются путем эффлюкса в систему периферического кровообращения и путем деградации протеиназами в головном мозге.
Аполипопротеин Е (ароЕ) ассоциирован с возрастным риском развития болезни Альцгеймера и играет ключевую роль в Ав-гомеостазе. LXR увеличивает экспрессию ароЕ и усиливает липидизацию ароЕ. Деградация Ав, как внутриклеточная, так и внеклеточная, усиливается при действии липидизированного ароЕ. Лечение с использованием LXR-агонистов стимулирует протеолитическую деградацию Ав, уменьшает патологические бета-амилоидные бляшки и улучшает память у АРР-экспрессирующих трансгенных мышей (Jiang et al., 2008, Neuron, 58:681-693).
В коже кератиноциты являются основным компонентом эпидермиса. Внешний слой эпидермиса, роговой слой, отвечает преимущественно за барьер проницаемости для воды и за перенос электролитов.
- 1 031480
Кератиноциты в эпидермисе подвергаются дифференцировке, которая заканчивается ороговением кератиноцитов (the bricks) и образованием в роговом слое эпидермиса внеклеточных обогащенных липидами пластинчатых мембран (the mortar). LXRa и LXR3 экспрессируются в кератиноцитах, и экспрессия и активация рецепторов LXR стимулирует защитную функцию эпидермиса. Активация рецепторов LXR вовлечена в дифференцировку кератиноцитов, образование пластинчатой мембраны и улучшение защитной функции эпидермиса в целом. Соответственно, можно ожидать, что активация LXR приведет к усилению дифференцировки кератиноцитов, усилению секреции липидов (посредством АВСА1, АВСА12) и усилению образования пластинчатых телец, и, как следствие, к формированию здорового эпидермиса (гладкой кожи).
Потенциальная терапевтическая полезность LXR-агонистов послужила причиной для разработки нескольких высокоаффинных LXR-лигандов, обладающих сильным агонизмом в отношении обоих субтипов рецептора. Терапевтическая полезность LXR-агонистов ограничена из-за их способности индуцировать липогенные гены, включая белок-L·, связывающий стериновый регуляторный элемент (SREBP1c), и синтазу жирных кислот (FAS). Доклинические исследования показали, что синтетические модуляторы рецепторов LXR уменьшают прогрессирование патологических изменений в мышиных моделях атеросклероза на фоне незначительного усиления липогенеза в печени. Очевидно, что есть необходимость в новых LXR-хемотипах, которые сохраняют антиатеросклеротическую эффективность имеющихся LXR-агонистов, но лишены липогенной активности. Соединения, имеющие фармакологический профиль с позитивным действием на RCT и нейтральным или супрессирующим действием на липогенные гены, будут полезными терапевтическими агентами для лечения пациентов с атеросклеротической дислипидемией.
Синдром Ретта (RTT) представляет собой сцепленное с Х-хромосомой неврологическое расстройство с присутствующими аутистическими признаками, которое поражает приблизительно 1 из 10000 женщин. Мутации в локализованном на Х-хромосоме гене, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2 (МЕСР2), являются первичной причиной RTT. Гемизиготные мужчины, имеющие усекающие мутации или мутации с потерей функции, обычно умирают от энцефалопатии, тогда как мягкие мутации у женщин ассоциированы с рядом интеллектуальных нарушений. Приблизительно в 80% клинических случаев RTT наблюдается типичная клиническая картина, которая характеризуется потерей приобретенных когнитивных, социальных и моторных навыков в течение типичной четырехстадийной неврологической регрессии и развитием аутистического поведения. Недавние исследования показали, что метаболизм холестерина нарушен в головном мозге и печени самцов мышей с нулевой мутацией в гене Меср2 и ингибиторы биосинтеза холестерина (статины) ослабляют системный дисбаланс липидного профиля, уменьшают интенсивность моторных симптомов и увеличивают продолжительность жизни Меср2-мутантных мышей, это дает основание предположить, что у пациентов, страдающих RTT, может быть нарушен гомеостаз холестерина (Buchovecky et al., 2013, Nat. Genet, 45:1013). Полученные результаты дают возможность предположить, что данное заболевание может быть ослаблено или даже излечено с использованием генетических или фармакологических средств после появления симптомов. Так как LXR-агонисты обладают способностью активно удалять холестерин из периферических тканей, что приводит к экскреции холестерина из организма, LXR-агонисты могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих RTT.
Предложено использовать подавление активности рецептора LXR в печени для лечения таких заболеваний печени, как жировая инфильтрация печени, цирроз печени, неалкогольная жировая дегенерация печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH) (Ducheix et al., 2013, Biochem. Pharmacol., 86: 96-105). На мышиной модели NASH показано, что LXR-антагонисты подавляют в печени экспрессию липогенных генов, ограничивают в печени накопление липидов и уменьшают уровень холестерина в плазме (Griffett, et al, 2013, ACS Chem. Biol, 8: 559-567), и также показано, что LXR-антагонисты уменьшают уровень общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме у мышей, получающих корм с высоким содержанием жиров (Jwa et al., 2012, Biochem. Pharmacol., 84:1501-1510). Поэтому можно ожидать, что печень-специфичные LXR-антагонисты могут быть использованы для лечения метаболических расстройств, ассоциированных с накоплением жиров в печени. Показано, что активация LXRa индуцирует синтез липидов и секрецию кожного сала в себоцитах (Hong et al, 2008, J. Invest. Dermatol., 128:1266-1272). Если избыток кожного сала является основной причиной акне, можно ожидать, что LXR-антагонисты обладают терапевтическим потенциалом для лечения расстройств, ассоциированных с сальными железами, таких как себоррея и акне. Следовательно, LXR-антагонисты обладают терапевтическим потенциалом для лечения таких заболеваний, как себоррея и акне, а также для лечения заболеваний печени, таких как цирроз печени, NASH и NAFLD, и существует необходимость в новых LXR-модуляторах, которые оказывают антагонистическое действие на рецептор LXR.
Сущность изобретения
Найдено, что соединения, описанные в данной заявке, и фармацевтически приемлемые соли данных соединений, могут быть использованы в качестве LXR-модуляторов (см., например, табл. 1 и 2). Такие соединения включают соединения формулы (I):
- 2 031480
или их фармацевтически приемлемые соли, где переменные Q, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном описании.
Предложенные соединения, и фармацевтически приемлемые композиции данных соединений, модулируют репрессор LXR, например, действуя в качестве агониста, частичного агониста или антагониста, и могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для активации обратного транспорта холестерина и подавления липогенеза в печени и для предупреждения, ослабления или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, дерматит, дислипидемию и рак.
Подробное описание изобретения
1. Общее описание соединений по изобретению
Согласно одному из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой:
1) R10OC(=O)-;
2) гетероарильное кольцо, необязательно имеющее в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R21;
3) группу формулы R30-L, где R30 необязательно имеет в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R31; или
4) группу формулы R40-L, где R40 необязательно имеет в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R41;
R1 выбран из (С1-С6)алкила, (С3-Сб)циклоалкила, (С3-Сб)циклоалкилалкил(С1-С3)алкила, арил(С1С3)алкила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С3-Сб)циклоалкила, галоген(С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, арил(С1-С3)алкиламино и {арил(С1-С3)алкил}{(С1С6)алкил}амино, при этом арильные группы необязательно имеют в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из атома галогена, циано, CONH2, (С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси и галоген(С1-С3)алкокси;
R2 выбран из атома водорода, атома галогена, циано, CONH2, гидрокси(С1-С3)алкила, амино(С1С3)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкилкарбонил(С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилкарбониламино(С1-С3)алкила; или R2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из атома галогена, циано, метила, CF3, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и CONH2;
R3 представляет собой:
(1) (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, галоген(С3-С6)циклоалкил, (С1С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкоксикарбонил(С1С3)алкил или циано(С1-С6)алкил или (2) арил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил или гетероарил(С1-С3)алкил, каждый из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, циано, (С1-С3)алкила, CF3, метокси и CONH2;
R4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил;
R10 выбран из (С1-С8)алкила, арил(С1-С3)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С6)циклоалкил(С1-С3)алкила, галоген(С3-С7)циклоалкила и галоген(С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкила;
R30 представляет собой арильное или гетероарильное кольцо;
R40 представляет собой (С4-С7)циклоалкил или гетероциклил;
каждый из R21, R31 и R41 независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, (С1С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С6)алкенила, (С1-С6)алкокси, галоген(С1С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)галогеналкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)галогеналкила, (С1-С6)алкилтио, галоген(С1С6)алкилтио, (С1-С3)алкилтио(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкилтио(С1-С3)алкила, циано(С1-С6)алкила, CO2H, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонила, (С1- 3 031480
С3)алкилсульфонил(С1 -С3)алкила, галоген(С1 -С3)алкилсульфонил(С1 -С3)алкила, гетероциклила,
R22R23NCO, R22R23NCO(C1-C3)алкила, R22CONH, R22CONH(C1-C3)алкила, R22SO2NH, R22SO2NH(C1Щ)алкила, R R N, R R ^^-^алкила и арил(С1-С3)алкила, при этом арил(С1-С3)алкил необязательно имеет в качестве заместителя R25;
R22 выбран из Н, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкила и гетероциклила, при этом гетероциклил необязательно имеет в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из R24;
R23 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галоген(С1-С6)алкил; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, каждое из которых необязательно имеет в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из R24;
R24 выбран из атома галогена, гидрокси, амино(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси и (С1-С6)алкоксикарбонила;
R25 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил или CO2H;
L представляет собой CH2, СНСН3 или С(СН3)2 и
Y представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, (С1-С3)алкил, метил, галогеналкил или метокси.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, страющего заболеванием или расстройством, которое может быть излечено путем регуляторного повышения активности рецептора LXR. Данный способ включает введение эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
В изобретении также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарства для лечения субъекта, страющего заболеванием или расстройством, которое может быть излечено путем регуляторного снижения активности рецептора LXR у нуждающегося в этом субъекта.
В данном изобретении также предложено соединение по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, которое может быть излечено путем регуляторного снижения активности рецептора LXR у нуждающегося в этом субъекта.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложен способ лечения субъекта, страющего заболеванием или расстройством, которое может быть излечено путем регуляторного снижения активности рецептора LXR. Данный способ включает введение эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
В изобретении также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарства для лечения субъекта, страющего заболеванием или расстройством, которое может быть излечено путем регуляторного снижения активности рецептора LXR у нуждающегося в этом субъекта.
В данном изобретении также предложено соединение по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, которое может быть излечено путем регуляторного снижения активности рецептора LXR у нуждающегося в этом субъекта.
2. Соединения и определения
Термин галоген или атом галогена означает атом хлора, брома, фтора или иода. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения атома галогена представляет собой фтор.
Термин алкил означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую в цепи от 1 до 15 атомов углерода. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения алкильные группы содержат в цепи от 1 до 12 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, нпентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил, но не ограничены ими.
Термин циклоалкил означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода. Типичные циклоалкильные кольца включают циклопропил (цикло-Pr), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептил, спиро[4.4]нонан, адамантил и тому подобное.
Термин алкокси означает алкильную группу, которая присоединена к другой группировке через кислородный линкер (-О(алкил)). Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термин галогеналкил или галогенированный алкил означает алкильную группу, у которой один или более чем один, включая все, из водородных радикалов заменен галоген-группой, каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br и -I, и включает моно-, ди-, три-, поли- и пергалогенированные группы. Например, термин галогенметил или галогенированный метил означает метил, у которого от од
- 4 031480 ного до трех водородных радикалов заменены галоген-группой. Типичные галогеналкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, 1,2-дихлорэтил, 4-иодбутил, 2фторпентил и тому подобное. Другие примеры включают, без ограничения, такие группы, как -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3.
Термин арил означает ароматический радикал, который представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, инданильную группу или тетрагидронафталиновую группу. Арильная группа необязательно имеет 1-4 заместителя. Типичные заместители включают алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, СО2Н, CONH2, N-моноалкилзамещенный амидо и N.N-диалкил-замещенный амидо.
Термин гетероарил означает 5- или 6-членный гетероароматический радикал, который содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, и необязательно конденсирован с насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и включает, например, такие гетероароматические радикалы, как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2-или 3-пирролил, 2-, 3или 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 3-или 4-пиридазинил, lH-индол-б-ил, lH-индол5-ил, lH-бензимидазол-б-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-хиноксалинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 4или 5-тиазолил, 2-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3-, 4- или 5-имидазолил. Гетероарил является необязательно замещенным. Типичные заместители включают алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, СО2Н, CONH2, N-моноалкилзамещенный амидо и N,Nдиалкилзамещенный амидо или оксо с образованием N-оксида.
Термин гетероциклил означает 4-, 5-, 6- и 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S. Типичные гетероциклилы включают пирролидин, пирролидин-2-он, 1-метилпирролидин-2-он, пиперидин, пиперидин-2-он, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперазин, 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин, 1,2дигидро-2-оксопиридин, 1,4-дигидро-4-оксопиридин, пиперазин-2-он, 3,4,5,6-тетрагидро-4оксопиримидин, 3,4-дигидро-4-оксопиримидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, имидазолидин-2,4-дион, тетрагидропиримидин-2(Ш)он, морфолин, N-метилморфолин, морфолин-3-он, 1,3-оксазинан-2-он, тиоморфолин, тиоморфолин 1,1диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиаоксазол 1,1-диоксид, тетрак-идро-ЗИ-ГЗ-тиазин 1,1-диоксид, гексагидро1,2,6-тиадиазин 1,1-диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиадиазол 1,1-диоксид, изотиазолидин 1,1-диоксид, 6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-Ш-1,2,4триазол-3-ил и 5-оксо-4,5-дигидро-Ш-имидазол-2-ил. Гетероциклил может быть необязательно замещенным и иметь 1-4 заместителя. Типичные заместители включают алкил, галогеналкил, галоген и оксо.
Термин спироциклоалкил означает циклоалкильную группу, один кольцевой атом углерода которой является общим с другой алкильной или циклоалкильной группой. Соединение(я) по изобретению, описанные в данной заявке, включают как нейтральную форму соединения, так и его фармацевтически приемлемую соль.
Некоторые соединения, описанные в данной заявке, могут существовать в разных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, основная причина существования энантиомеров связана с наличием асимметрично замещенного атома углерода, который действует как хиральный центр. Энантиомер означает одну молекулу из пары молекул, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат два или более асимметрично замещенных атомов углерода. Символ * в структурной Формуле обозначают присутствие хирального углеродного центра. R и S обозначают конфигурацию заместителей вокруг одного или более чем одного хирального атома углерода. Соответственно, R* и S* означают относительные конфигурации заместителей вокруг одного или более чем одного хирального атома углерода.
Когда название или структура соединения указывает на индивидуальный энантиомер, оптическая чистота соединения (также называемая энантиомерная чистота), если не указано иное, составляет по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9%. Оптическую чистоту определяют путем деления массы энантиомера, соответствующего указанному названию или структуре, к общей массе обоих энантиомеров в смеси.
Термины субъект, пациент и млекопитающее в данном описании используются взаимозаменяемо. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения субъект представляет собой животное, за исключением человека, такое как примат, за исключением человека (например обезьяна, шимпанзе), сельскохозяйственное животное (например лошадь, корова, свинья, курица или овца), лабораторное животное (например крыса или мышь) или домашнее животное (например собака, кошка, морская свинка или кролик). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения субъект представляет собой человека.
- 5 031480
Термин соединение(я) по изобретению относится к соединениям, представленным структурной Формулой I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im, In, Io, Ip; соединениям, названия которых приведены в табл. 1; соединениям, изображенным в табл. 2; соединениям, названия или структуры которых приведены в данном описании в примерах в качестве конечного(ых) соединения(й) примера; или их фармацевтически приемлемым солям. Соединение(я) по изобретению также включает нейтральную форму соединений, соответствующую структурным формулам в данном описании.
Термин фармацевтически приемлемый относится к компоненту, который является, по результатам медицинской оценки, подходящим для использования в контакте с тканями субъекта, такого как человек и другие млекопитающие, не обладает излишней токсичностью, не вызывает чрезмерных раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствует разумному соотношению польза/риск.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данной заявке. Соединения, описанные в данной заявке, содержат основные аминогруппы и поэтому могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой(ыми) кислотой(ами). Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений по изобретению включают соли неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты) и органических кислот (таких как, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, паратолуолсульфоновая и винная кислоты). Соединения по изобретению, содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым(и) основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают аммониевые соли, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция). Перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, содержание указанной страницы включено в данное описание посредством ссылки.
Термин Х-рецепторы печени или LXR включает α и β субтипы X-рецептора печени. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения, описанные в данной заявке, избирательно связываются и повышают активность LXRP-субтипа в сравнении с их действием на LXRaсубтип. Модулировать рецептор означает изменять или нарушать активность рассматриваемой молекулы, например биологическую активность Х-рецептора печени. Модуляция может представлять собой регуляторное повышение (увеличение) или регуляторное понижение (уменьшение) величины некоторой активности или функции рассматриваемой молекулы. Типичные активности и функции молекулы включают, без ограничения, характеристики связывания, ферментативную активность, активацию клеточных рецепторов, транскрипционную активность и сигнальную трансдукцию. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению являются LXR-агонистами, которые, например, повышают или понижают уровень экспресии генов, которые являются транскрипционными мишенями рецептора LXR (то есть LXR-генами-мишенями). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению являются частичными агонистами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению являются антагонистами.
В контексте данного описания термины лечение, лечить и излечение относятся к предотвращению, смягчению, задержке начала развития заболевания или расстройства, или одного или более чем одного из их симптомов, таких, как определено в данном описании, или к ингибированию прогрессирования указанного заболевания, расстройства или симптома. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения лечение можно проводить после развития одного или более чем одного симптома, то есть лечение может быть терапевтическим. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения лечение можно проводить при отсутствии симптомов. Например, лечение может быть назначено чувствительному индивидууму до появления симптомов (например при наличии симптомов в анамнезе и/или при наличии генетических или других факторов подверженности), то есть лечение может быть профилактическим. Лечение также может быть продолжено после того, как симптомы исчезнут, например с целью предотвращения или задержки их повторного появления.
Заболевание или расстройство означает любое состояние, которое модулируется или иным образом затрагивается активностью репрессора LXR или к которому активность репрессора LXR имеет какое-либо отношение. Указанные заболевания или расстройства включают заболевания или расстройства, которые ассоциированы с нарушением транспорта холестерина, обратного транспорта холестерина, метаболизма жирных кислот, абсорбции холестерина, реабсорбции холестерина, секреции холестерина, экскреции холестерина или метаболизма холестерина, или симптомы, которые возникают в результате осложнений, связанных с указанными нарушениями.
Эффективное количество представляет собой количество соединения, которое является достаточным для излечения (терапевтического или профилактического) целевого расстройства или для достижения благоприятного клинического результата, когда соединение вводят субъекту с использованием под
- 6 031480 ходящего режима введения. Эффективные дозы также будут изменяться, что совершенно очевидно среднему специалисту в данной области техники, в зависимости от заболевания, которое лечат, тяжести заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, используемых эксципиентов, возможности использования вместе с другим терапевтическим лечением, например использования вместе с другими агентами, и мнения лечащего врача или другого медицинского работника. Например, эффективное количество является достаточным для уменьшения или ослабления тяжести, продолжительности или прогрессирования расстройства, которое лечат, предупреждения развития расстройства, которое лечат, инициирования регресса расстройства, которое лечат, или усиления или улучшения профилактического(их) или терапевтического(их) эффекта(ов) другой терапии. Например, когда соединение по изобретению вводят субъекту, страдающему раком, благоприятный клинический результат включает уменьшение массы опухоли, уменьшение метастазирования, уменьшение тяжести симптомов, ассоциированных с раком, и/или увеличение продолжительности жизни субъекта в сравнении с отсутствием лечения.
Когда соединение по изобретению вводят субъекту с таким расстройством, как атеросклероз, благоприятный клинический результат включает уменьшение тяжести или количества симптомов, ассоциированных с данным расстройством, снижение уровня холестерина или увеличение продолжительности жизни субъекта в сравнении с отсутствием лечения. Рекомендуемые дозы агентов, используемые в настоящее время для лечения расстройства, можно найти в различных литературных источниках, относящихся к данной области техники, включая, без ограничения, Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, содержание каждого из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения эффективное количество соединения по изобретению составляет от 0,5 до 2000 мг, или от 0,5 до 1000 мг, или от 0,5 до 500 мг, или от 0,5 до 100 мг, или от 100 до 1000 мг, или от 20 до 2000 мг на лечебную дозу. Лечебную дозу обычно вводят 1-3 раза в сутки.
Описание типичных соединений
Согласно первому варианту осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
2-пиразинил, 2-оксазолил, 2-тиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-пиридон-4-ил, 2или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные являются такими, как описано выше.
Согласно второму варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой 1) R10OC(=O)-; 2) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, бензоксазолил, 2-бензотиазолил, тиазоло[4,5-Ъ]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4с]пиридин-2-ил или тиазоло[5,4-Ъ]пиридин-2-ил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителей от одной до трех групп, независимо выбранных из R21; 3) фенилСН2, фенилСНМе, пиридилСН2, фуранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R31; или 4) циклогексилСН2, бицикло[3.1.0]гексилСН2, спиро[2.5]октилСН2, пиперидинилСН2, пирролидинилСН2 и тетрагидропиранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R41;
R1 выбран из Me, -NH2, -NHMe и -NMe-4-метоксибензила;
R2 выбран из (1) Н, F, Cl, CN, CF3, CH2OH, CH2NH2, CONH2, CH2OAc, СН2ОМе и CH2NHAC или (2) 2-оксазолила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 2-тиазолила и 1,3,4-тиадиазол-2-ила, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя группу, выбранную из метила, циано, этоксикарбонила и CONH2;
Y представляет собой Н, F или Cl;
R3 выбран из изо-Pr, изо-Bu, трет-Bu, CF3, CF2Me, CH2CMe2F, CH2CF3, СН(ОМе)Ме, цикло-Pr, циклогексила, фенила, 2-О-фенила, 2-Вг-фенила, 2-Ме-фенила, 3-О-фенила, 3-Ме-фенила, 4-Р-фенила, 4-Clфенила, 4-Вг-фенила, бензила, 4-метил-2-тиазолила, СО2Ме, СМе2ОН и CH2CMe2OH;
R4 представляет собой Н или метил;
R10 выбран из изо-Pr, трет-Bu, изо-Bu, трет-BuCH^ бензила, CF3CH2, CF3CHMe, CF3CMe2 и 2,2,3,3тетрафторциклобутила;
R21 выбран из F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, ОН, Me, изо-Pr, цикло-Pr, С(=СН2)Ме, CHF2, CF3, CF2Me, OMe, Оизо-Pr, OCHF2, OCH2CF3, CH2OH, CH(OH)Me, CH(OH)Et, CH(OH)CF3, CMe2OH, CMe(OH)CF3, CH(OMe)CF3, CMe2CN, C(=O)H, C(=O)Me, SO2Me, CO2H, CO2Me, CO2Et, CONR22R23, CH2NR22R23, CH2NHAc, CH2SMe, CH2NHSO2Me, CH2C6H4R25 и 4,4-диметил-2-оксазолидинила;
- 7 031480
R22 выбран из Н, Me, Et, н-Bu, трет-Ви, СН2СН2ОН, СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2ОН, CH2CH2CMe2OH, CH2CH2CH2OMe, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et; CH2CH2CH2NHCO2Me, CH2CH2CH2NHCО2трет-Bu и N-третBuOC(=O)-1-азетидинила;
22 23
R представляет собой атом водорода, метил, этил или метокси; или R и R , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое или морфолиновое кольцо, каждое из которых необязательно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из R24;
R24 представляет собой F, ОН, ОМе или NH2;
R25 представляет собой СО2Н или СМе2ОН;
R31 выбран из F, Cl, Br, Me, изо-Pr, CF3, OCHF2, OCF3, CMe(OH)CF3, CO2Me и СМе2ОН и
R41 выбран из F, ОН, ОМе, Me, изо-Pr, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 и CMe2OH.
Согласно третьему варианту осуществления, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой пиридил или пиримидинил, каждый из которых имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из R21; R1 выбран из метила, NH2 и NHMe; R2 представляет собой Н, F или СН2ОН; Y представляет собой Н; R3 представляет собой изо-Pr; R4 представляет собой Н, где остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно четвертому варианту осуществления, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной Формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой 2-пиридил или 2-пиримидинил, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя вторую группу, выбранную из R21; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, F или CH2OH; Y представляет собой Н; R3 представляет собой изо-Pr; R4 представляет собой Н, где остальные переменные являются такими, как описано в Формуле (I) или в первом, втором или третьем варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно пятому варианту осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере один R21 представляет собой гидрокси(С1-С4)алкильную группу и остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом, втором, третьем или четвертом варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно шестому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой фенилСН2 или пиридилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R31; R1 представляет собой метил, NH2 или NHMe; R2 представляет собой Н, F или СН2ОН; Y представляет собой Н; R3 выбран из изо-Pr, фенила и галогенфенила и R4 представляет собой Н, где остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно седьмому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой фенилСН2 или 3-пиридилСН2, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя одну другую группу, выбранную из R31; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, F или СН2ОН; Y представляет собой Н; R3 представляет собой изопропил и R4 представляет собой Н. где остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно восьмому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной Формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой циклогексилСН2, пиперидинилСН2 или тетрагидропиранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R41; R1 представляет собой метил, NH2 или NHMe; R2 представляет собой Н, F или СН2ОН; Y представляет собой Н; R3 представляет собой изопропил, фенил или галогенфенил и R4 представляет собой Н, где остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно девятому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где Q представляет собой циклогексилСН2, 3-пиперидинилСН2 или 3-тетрагидропиранилСН2, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя одну другую группу, выбранную из R41; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, F или СН2ОН; Y представляет собой Н; R3 представляет собой изопропил и R4 представляет собой Н, где остальные переменные являются такими, как описано в формуле (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно десятому варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение структурной формулы Ia или Ib
- 8 031480
или его фармацевтически приемлемую соль, где R4, Q и Y являются такими, как определено в описании формулы (I) или в первом или втором варианте осуществления настоящего изобретения.
Согласно одиннадцатому варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение структурной формулы Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij
или его фармацевтически приемлемую соль, где m имеет значение 1, 2 или 3 и R1, R2, R3, R4, R21 и Y являются такими, как определено в описании формулы (I) или в первом, втором, третьем, четвертом или пятом варианте осуществления настоящего изобретения
Согласно двенадцатому варианту осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение структурной формулы Ik, Il, Im, In, Io или Ip
или его фармацевтически приемлемую соль, где n имеет значение 0, 1 или 2;
А представляет собой CH2, NH, NMe или О и R1, R2, R3, R4, R41 и Y являются такими, как определено в описании формулы (I) или в первом, втором, восьмом или девятом варианте осуществления настоящего изобретения.
- 9 031480
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение по изобретению представляет собой соединение из табл. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Таблица 1
Соединение № Название соединения3
1-1 трет-бутил (й)-2-изопропил-4-(3- (метил сульфонил (фенил(пиперазин-1 -карбоксилат
1-2 трет-бутил (.5)-2-изобутил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1-карбоксилат
1-3 mpem-бутил (Я)-2-изобутил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1-карбоксилат
1-4 1-0фего-бутил) 2-метил ($)-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат
1-5 w/лгм-бутил 4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1карбоксилат
1-6 /ирг/л-бутил ($)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин- 1-карбоксилат
1-7 м/?етм-бутил (5)-2-бензил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин- 1-карбоксилат
1-8 mpem-бутил Щ)-2-бензил-4-(3-(метилсульфонил (фенил (пиперазин- 1 -карбоксилат
1-9 mpem-бутил 2-(2-бромфенил)-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1 -карбоксилат
1-10 /ире/и-бутил 2-метил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2- фенилпиперазин-1 -карбоксилат
1-11 /иргти-бутил 2-циклогексил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
1-12 /иретм-бутил 2-(4-бромфенил )-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
1-13 бензил (7?)-2-изобутил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1карбоксилат
1-14 бензил 4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1- карбоксилат
2-1 /иретм-бутил (Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
2-2 /ярети-бутил ($)-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
- 10 031480
2-3 трет-бутил 4-(4-( метоксикарбонил )-3-( метилсульфонил)фенил )-2фен ил пиперазин-1 -карбоксилат
2-4 этил (7?)-2-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-изопропилпиперазин- Гил )-2-( метил сульфонил )фенил)тиазол-4-карбоксилат
2-5 туст-бутнл (R )-4-(4-фтор-3-(7\,-(4-метоксибензил )-N- метилсульфамоил)фенил)-2-изо пропил пиперазин-1 -карбоксилат
3-1 трет-бутил (й)-4-(4-циано-3-( метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-карбоксилат
3-2 w/jew-бутил (7?)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)-4- (трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
3-3 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-метил-5(метилсульфонил)пиримидин
4-1 mpem-бутил (Л)-4-(4-карбамоил-3-(метилсу льфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-карбоксилат
4-2 (Я)-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил )-2-( метил сульфонил )бензамид
4-3 (й)-3-хлор-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил )-2-( метил сульфонил )бензамид
4-4 (7?)-5-хлор-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил )-2-( метил сульфонил )бензамид
4-5 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид
4-6 (7?)-4-(4-(4-(гидроксиметил )-3-( метилсульфонил)фенил )-2изопропилпиперазин-1-ил)пиколинамид
4-7 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4карбоксамид
4-8 4-((5')-3-(2-ллорфенил)-4-(((1У4/1’)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2- (метилсульфонил)бензамид
- 11 031480
4-9 4-((Я)-3-(2-хлорфенил)-4-(((15.45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1 -ил(-2- (метил сульфонил (бензамид
5-1 2,2,3,3-тетрафторциклобутил (2Я)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
5-2 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (7?)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил (фенил )-2-изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
5-3 1,1,1-трифторпропан-2-ил (2Я)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
5-4 2,2,2-трифторэтил (Я(-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил(-2- изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
5-5 изобутил 4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1- карбоксилат
5-6 неопентил (Я)-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -карбоксилат
5-7 изобутил (Я(-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -карбоксилат
5-8 изопропил 4-(3-(метилсульфонил(фенил)-2-фенилпиперазин-1карбоксилат
6-1 т/?е»1-бутил (.$’)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 - (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -карбоксилат
7-1 (Я(-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил )-4-(трифторметил (пиримидин
7-2 (Я(-2-(2-изопропил-4-(3-(метил сульфонил (фенил )пиперазин-1ил (пиримидин
7-3 (7?(-2-(2-изопропил-4-(3-(метил сульфонил (фенил )пиперазин-1 -ил (- 4,6-диметил пиримидин
7-4 (Я(-5-хлор-2-(2-изопропил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин- 1-ил)пиримидин
7-5 (Я(-5-циклопропил-2-(2-изопропил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1-ил)пиримидин
7-6 (Я(-5-изопропил-2-(2-изопропил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1-ил(пиримидин
- 12 031480
7-7 (й)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрил
7-8 (й)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил (фенил (-2изопропилпиперазин-1-ил(-6-метилпиримидин-4-карбонитрил
7-9 метил (й)-2-(2-изопропил-4-(3 -(метилсульфонил)фенил (пиперазин- 1 -ил)пиримидин-5-карбоксилат
7-10 (й)-4-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил (фенил(-2изопропилпиперазин-1 -ил (пиримидин
7-11 (й)-5-(дифторметокси)-2-(2-изопропил-4-(3(метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил)пиримидин
7-12 (й)-5-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин
7-13 (й)-2-(2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил (фенил)пиперазин-1 -ил )- 4-(трифторметил)пиримидин
7-14 метил (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2- изопропилпиперазин-1-ил(пиримидин-5-карбоксилат
7-15 метил (й)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2- изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоксилат
7-16 (й)-5-бром-2-(2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил)пиримидин
7-17 (й)-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил(пиримидин-2ил (пиперазин-1 -ил )-2-(метилсульфонил (бензонитрил
7-18 (й(-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил )-4-метил-6-(трифторметил (пиримид ин
7-19 этил (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат
7-20 (7?(-5-бром-2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил(-4-метилпиримидин
7-21 (й(-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил(-4-(трифторметил)пиримидин-5карбонитрил
7-22 этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил)-2-(2,2,2- трифторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат
- 13 031480
7-23 Щ)-5-фтор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенш1)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин
7-24 (5)-2-(4-(3-(метил сульфонил (фенил (-1-(4- (трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-ил)про пан-2-ол
7-25 (7i)-2-(2-( 1,1 -дифторэтил)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (пиперазин- 1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин
7-26 (5)-2-(2-( 1,1 -дифторэтил )-4-(3-(метилсульфонил)фенил (пиперазин- 1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин
7-27 (7?)-2-(4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-(трифторметил)пиперазин- 1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин
7-28 (5)-2-(4-(3-(метил сульфонил (фенил )-2-(трифторметил)пиперазин-1- ил)-4-(трифторметил)пиримидин
7-29 2-(2-(т/жт-бутил)-4-(4-фтор-3- (метилсу льфонил (фенил )пиперазин-1-ил(-4- (трифторметил)пиримидин
7-30 (А)-2-(4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1-ил)-4· (трифторметил)пиримидин
7-31 (й)-2-(4-(3-(метилсульфонил (фенил )-2-фенилпипераз ин-1 -ил (-4(трифторметил)пиримидин
7-32 Щ)-2-(2-(4-(4-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил (-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил(пиримидин-5-ил)-4,4диметил-4,5 -дигидрооксазол
7-33 (Я)-4-(4-фтор-3-(метилсу льфонил)фенил)-1 -(5-фтор-6- (трифторметил)пиридин-2-ил)-2-изопропилпиперазин
7-34 (Я)-1-(5-(дифторметил)пиридин-2-ил)-2-изопропил-4-(3(метилсу льфонил (фенил (пиперазин
7-35 (7?)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1 -(5 - (трифторметил)пиридин-2-ил (пиперазин
7-36 (Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(5- (трифторметил)пиридин-2-ил (пиперазин
7-37 (7?(-4-(3-изопропил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил (-2-(метил сульфонил (бензо нитрил
- 14 031480
7-38 (Л)-4-(3-изопропил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил)-2-(метил сульфонил (бензонитрил
7-39 (Я)-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил)-2-(метилсульфонил (бензонитрил
7-40 (5)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (-2-фенил-1-(5- (трифторметил)пиридин-2-ил (пиперазин
7-41 (А)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-(4-фтор-3- ( метил сульфонил )фенил)-2-изопропилпиперазин
7-42 (R)-4-(4- фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2-изопропил-1-(3-нитро- 5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин
7-43 метил (А)-6-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)никотинат
7-44 (А)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиразин
7-45 (А)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил )-6-(трифторметил (пиразин
7-46 (7?)-3-(2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил (фенил)пиперазин-1-ил)- 6-метилпиридазин
7-47 (А)-3-циклопропил-6-(2-изопропил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил(пири дазин
7-48 (Я)-3-(2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил (фенил)пиперазин-1-ил )- 6-(трифторметил)пиридазин
7-49 <7?(-3-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2- изопропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридазин
7-50 <7?(-4-(2-изопропил-4-(3-(метил сульфонил (фенил )пиперазин-1-ил )- 2-(трифторметил(пиримидин
7-51 (7?(-2-(2-изопропил-4-(3-(метил сульфонил (фенил )пиперазин-1-ил )- 5-(трифторметил(-1,3,4-тиадиазол
7-52 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил (фенил (-2- изопропилпиперазин-1 -ил (бензо [с!]оксазол
7-53 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил (фенил (-2- изопропилпиперазин-1 -ил (бензо [с!]тиазол-6-карбонитрил
- 15 031480
7-54 (Л)-4-фтор-2-( 4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)бензо[с1]тиазол
7-55 (Я)-6-фтор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)бензо[с1]тиазол
7-56 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2- изопропилпнперазин-1-ил)бензо[<1]тиазол
7-57 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин
7-58 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)тиазоло|4,5-с]пиридин
7-59 (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин
7-60 (Л)-3-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил)бензол сульфонамид
8-1 (Л)-2-(2-(4-фторфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1- ил)-4-(трифторметил)пиримидин
9-1 этил (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-2 метил (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-3 метил (А)-2-(4-(4-фтор-3-(^(4-метоксибензил)-тУ- метилсульфамоил)фенил)-2-изопропил пиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
9-4 этил (Л)-2-(2-циклопропил-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -ил)-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
9-5 метил 2-(2-(т/>ет-бутил)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил )пиперазин-1 -ил )-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
- 16 031480
9-6 метил (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(Л'-мет11лсульфамопл)фен11л)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-7 этил (/?)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изобутилпиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-8 этил (5)-2-(4-(3-(метилсульфонил)фенил )-2-( 4-метилтиазол-2- ил (пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
9-9 метил (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил )фенил)-2-(4- фторфенил(пиперазин-1-ил(-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-10 этил (7?)-2-(4-(4-(ацетоксиметил(-3 -(метилсульфонил(фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
9-11 этил (7?)-2-(2-изопропил-4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил)-4- (трифторметил(пиримидин-5-карбоксилат
9-12 этил (7?(-2-(2-изопропил-4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил(-3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил (-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
9-13 этил (Я)-2-(2-изопропил-4-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3- (метилсульфонил (фенил (пиперазин-1 -ил )-4- (трифторметил(пиримидин-5-карбоксилат
9-14 этил (7?)-2-(4-(4-(4-карбамоилтиазол-2-ил)-3- (метилсу льфонил (фенил (-2-изо про пилпиперазин-1 -ил)-4(трифторметил(пиримидин-5-карбоксилат
10-1 (1?(-2-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил(пропан-2-ол
10-2 (Л)-2-фтор-5-(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- (трифторметил(пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1ил(бензолсульфонамид
- 17 031480
10-3 (£)-2-фтор-5-(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4- (трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1 -ил)-Лметилбензолсульфонамид
10-4 2-(2-(2-(/йре/п-бутил)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -ил)-4- (трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
10-5 (5)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)пропан-2-ол
10-6 2-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-(2.2.2трифторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)пропан-2ол
10-7 (й)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)пропан-2-ол
10-8 (£)-2-(2-(4-(4-фтор-3 -(метилсу льфонил)фенил )-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)оксазол-5-ил)пропан2-ол
10-9 (£)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил )-1-(6-метил-5- (трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-ил)пропан-2-ол
10-10 (5)-2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-1 -(6-метил-5- (трифтормегил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-ил)пропан-2-ол
10-11 (£)-2-(4-((4-( 3-(метилсульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин-1 ил)метил)фенил)пропан-2-ол
10-12 (5)-2-(4-(( 4-(3-( метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин-1ил)метил)фенил)пропан-2-ол
10-13 (5)-2-(5-(( 4-(3-( метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин-1ил)метил)-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ол
10-14 (£)-2-(5-((4-( 3-(метилсульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин-1 ил)метил)-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ол
11-1 (£)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
- 18 031480
11-2 (Л)-2-фтор-5-(4-(5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пиримидин- 2-ил)-3-изопропилпиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
11-3 (А)-(2-(4-(4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
11-4 (2-( (5)-4-(4-( гидроксиметил)-3-(метил сульфонил )фенил )-2-((5)-1метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
11-5 (2-( (5)-4-(4-(гадроксиметил)-3-(метил сульфонил )фенил)-2-((2?)-1метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
11-6 (Л)-(2-фтор-4-(4-(5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пиримидин- 2-ил)-3-изопропилпиперазин-1 -ил)-6- (метилсульфонил)фенил )метанол
11-7 (Л)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-(4фторфенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
11-8 (Я)-(2-(2-изопропил-4-(4-(4-метилоксазол-2-ил)-3(метилсульфонил)фенил )пиперазин-1 -ил )-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
11-9 (Л)-(2-(2-изопропил-4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-ил)-4- (трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
11-10 (Л)-(2-(2-изопропил-4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- (метилсульфонил)фенил )пиперазин-1 -ил )-4- (трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
11-11 (Л)-(2-(2-изопропил-4-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-ил)-4- (трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
11-12 (Л)-2-(4-(4-(5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)- З-изопропилпиперазин-1-ил )-2-( метил сульфонил )фенил)тиазол-4карбонитрил
- 19 031480
11-13 (??)-2-(4-(4-(5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)З-изопропилпиперазин-1 -ил(-2-(метилсульфонил (фенил )тиазол -4карбоксамид
11-14 (Я)-(2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил (фенил (-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)метанол
11-15 (Я)-(2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил (фенил (-2изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)метанол
11-16 (7?)-(2-(4-(4-(гцдроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил )-4-(трифторметил(оксазол-5-ил (метанол
11-17 (7?)-(2-(4-(4-(гцдроксиметил)-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил (-4-(трифторметил)тиазол-5-ил (метанол
12-1 1-(2-((й(-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил(-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этан- 1-ол
12-2 (5)-1-(2-((й)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил(пиримидин-5-ил)отан- 1-ол
12-3 (Я)-1-(2-((Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил(-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил(пиримидин-5-ил(отан- 1-ол
12-4 4-((7?)-4-(5-((й)-1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)пиримидин-2ил (-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-2-(метилсульфонил)бензонитрил
12-5 4-((7?)-4-(5-((5)-1 -гидроксиэтил )-4-(трифторметил(пиримидин-2ил (-3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-2-(метилсульфонил)бензонитрил
12-6 (.$)-!-(2-((/?(-4-(4-фтор-3-( метил сульфонил)фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил(пиримидин-5ил)пропан-1-ол
12-7 (Я)-1-(2-((Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил(пиримидин-5ил (пропан-1-ол
12-8 2-фтор-5-((37?)-4-(5 -(1 - гидроксиэтил )-4-(трифторметил)пиримидин- 2-ил(-3-изопро пил пиперазин- 1-нл)-.¥-метил бензол сульфонам ид
- 20 031480
12-9 1-(2-( (Я)-4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил )-2-(4фторфенил (пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)этан-1-ол
13-1 (7?)-1-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)отан- 1-он
13-2 (Я)-5-(4-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3изопропилпиперазин-1-ил)-2-фтор-?/-метилбензолсульфонамид
13-3 (7?)-1-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил )-2-(4фторфенил)пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)этан-1-он
14-1 (й)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-(проп-1-ен-2-ил)-4(трифторметил)пиримидин
14-2 (Л)-(4-(3-изопропил-4-(5-(проп-1-ен-2-ил)-4- (трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2- (мегилсульфонил )фенил)метанол
15-1 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4(трифторметил)пиримидин
15-2 (Я)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанамин
15-3 (7?)-1-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)- Л'Л-дпметилметанамин
15-4 (й)-1-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил )метил)азетидин-3-ол
15-5 (Я)-4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метил)морфолин
- 21 031480
15-6 (ф-ЛЧ(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил )метил)-Л\2-диметилпропан-2-амин
15-7 -(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5- ил )метил)метансульфонамид
15-8 (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-((метилтио)метил)-4(трифторметил)пиримидин
15-9 (й)-3-(((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил )метил)(метил)амино)пропан-1 -ол
15-10 (7?)-^-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил )метил)-2-метокси4У-метилэтан-1 -амин
15-11 (7?)-(4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил)пипераз ин- 1-ил)-2-(метил сульфонил )фенил)метанамин
16-1 (7?)-2-( 4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоновая кислота
16-2 (7?)-2-( 4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил )-2-(4фторфенил)пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоновая кислота
17-1 (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил )-NJV- диметил -4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-2 (й)-2-( 4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксамид
17-3 (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-Лг-метил-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксамид
- 22 031480
17-4 (Я)-(З-аминоазетидин-1 -ил)(2-(4-(4-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1 -ил)-4- (трифторметил)пиримидин-5-ил)метанон
17-5 (А)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)(3гидроксиазетидин-1 -ил )метанон
17-6 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-У-(2-метоксиэтил)-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-7 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-У-(2-гидроксиэтил)-У-метил-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-8 (А)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)(морфолино)метанон
17-9 (Л)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)(3метоксиазетидин-1 -ил)метанон
17-10 (Я)-ААбутил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-Лг-метил-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксамид
17-11 (А)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-У-(3-гидроксипропил)-Лг-метил-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-12 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-Лг-(2-метоксиэтил)-Лг-метил-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-13 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин- 1-ил)-У-(3-метоксипропил)-ААметил-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-14 (Я)-А/-этил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- 1воп|Юпплппперазпн-1-пл)-Л,-(2-метокспэ'П1Л)-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
- 23 031480
17-15 (Л)-А-этил-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил )-Л'-(3 -гидроксипропил )-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-16 этил (Я)-А-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбонил)-А-метилглицинат
17-17 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-А-(3-гидрокси-3-метилбутил)-А-метил- 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-18 этил (А)-3-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-Лг-метил-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксамидо)пропаноат
17-19 метил (Л)-(3-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-Л^-метил-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксамидо)пропил)карбамат
17-20 w/ww-Ovtili (Л)-3-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксамидо)азетидин-1 -карбоксилат
17-21 mpem-бутил (/?)-(1 -(2-(4-(4-фтор-3-(металсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбонил)азетидин-3-ил)карбамат
17-22 /и/?ет-бутил (й)-3-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-А-метил-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоксамидо)азетидин-1-карбоксилат
17-23 mpem-бутил (Л)-(3-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин- 1-ил )-Л'-мет1ы-4-(трифтормет1п)пиримидин5-карбоксамцдо)пропил)карбамат
17-24 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксамид
17-25 (Я)-2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксамид
- 24 031480
17-26 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин- 1-ил)-^(2-метоксиэтил)-7У,4димегилпиримидин-5-карбоксамид
17-27 (А)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-Лг-(3-гидроксипропил)-А,4диметилпиримидин-5-карбоксамид
17-28 (Л)-2-(4-(3-фтор-4-(гидроксимегил)-5-(мегил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксамид
17-29 (7?)-2-(4-(2-фтор-4-(гидроксиметил)-5-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксамид
17-30 (А)-ЛГ-этил-2-(4-(4- фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2изопроп1ипиперази11-1-ил)-А-(2-метоксиэтил)-4-метилпиримидип5-карбоксамид
17-31 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-7У-(3-метоксипропил)-ЛГ,4- димегилпиримидин-5-карбоксамид
17-32 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил )-2-(4фторфенил)пиперазин-1-ил)-А-метокси-Лг-метил-4- (трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-33 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил )-2-(4фторфенил)пиперазин-1-ил)-ЛгЗг-диметил-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
17-34 (7?)-2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-МА-димегил-4-(трифторметил)тиазол5-карбоксамид
17-35 (Л)-2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксамид
17-36 2-(мегилсульфонил)-4-((Л)-3-фенил-4-(((1Л,4А)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
17-37 2-(мегилсульфонил)-4-((.$’)-3-фенил-4-(((17?,45’)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
- 25 031480
17-38 2-(метилсульфонил)-4-((7?)-3-фенил-4-(((15'}45)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
17-39 2-(метилсульфонил)-4-((5)-3-фенил-4-(((15.4Л)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
18-1 (Л)-2-фтор-5-(3-изопропил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил (бензол сульфонамид
19-1 (/?)-(2-(4-(4-( гидроксиметил )-3-( метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
19-2 (5)-(2-(4-(4-( гидроксиметил)-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метанол
20-1 (Л)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(5- (трифторметил)пиридин-3-ил)пиперазин
20-2 (R)-l -(5-( 1.1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-2-изопропил-4-(3(метилсульфонил)фенил)пиперазин
20-3 1,1.1-трифтор-2-(6-((Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пропан-2-ол
20-4 (Л)-(4-(3-изопропил-4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперазин- 1-ил )-2-( метилсульфонил)фенил (метанол
21-1 (Л)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил (фенил )-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин
22-1 (Я)-5-хлор-4-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин
22-2 (Л)-5-хлор-2-(4-(2-хлор-4-фтор-3-(метилсульфонил (фенил )-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-циклопропилпиримидин
22-3 (А)-5-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил )-4-(трифторметил (пиримидин
22-4 (А)-5-бром-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин
23-1 (А)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил(-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-изопропокси-6(трифторметил)пиримидин
- 26 031480
24-1 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ол
25-1 (Л)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилс>льфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2метилпропаннитрил
26-1 (Я)-2-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил)пропан-2ол
26-2 (Я)-2-(2-(4-(4-(гидроксимегил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)оксазол-5-ил)пропан2-ол
27-1 (7?)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил)пропан-2ол
28-1 (7?)-(2-(2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)-4-(4-метилтиазол-2- ил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5- ил)метанол
29-1 СЯ)-2Ц4Ц4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси-4-(трифторметил)пиримидин
30-1 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ол
31-1 (Я)-2-(4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метил)фенил)пропан-2-ол
32-1 (Я)-4-((2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метил)бензойная кислота
33-1 (7?)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(2- метоксипиридин-4-ил)пиперазин
33-1 (Я)-2-(2-изопропил-4-(3-(метилсу льфонил (фенил )пипераз ин-1-ил )- 4-метоксипиримидин
34-1 1-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил )-1-(5- (трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-ил)-2-метилпропан-2-ол
- 27 031480
35-1 2-(2-фтор-2-метилпропил)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-1- (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин
36-1 (7?)-4-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)пиримидин
37-1 (7?)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиримидин
37-2 (Я)-2-изопропил-1-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин
37-3 (Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил)-5-метил-4-(трифторметил)пиримидин
38-1 1-(2-((Я)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил )пиримидин-4-ил)этан- 1-ол
39-1 (й)-2-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил)пропан-2-ол
40-1 (7?)-5-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин
40-2 (Я)-1-(6-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин
40-3 (7?)-1-(6-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин
40-4 (7?)-1-(6-циклопропил-5-(трифторметид)пиридин-2-ил)-2- изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин
41-1 2,2,2-трифтор-1-(2-((й)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2- изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-ол
42-1 2-((7?)-4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпипераз ин-Гил )-5-(2,2,2-трифтор-1метоксиэтил)пиримндин
43-1 (_Я)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил )пиримидин-4карбонитрил
- 28 031480
44-1 (Я)-1-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-4-(4-фтор-3- (метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин
44-2 (7?)-4-(дифторметокси)-2-(2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин-1 -ил)пиримидин
44-3 (/?)-2-(4-(4-фтор-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил )-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин
45-1 (.9)-2-бензил-1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил )-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин
46-1 1- (3-хлор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)- 2- фенилпиперазин
46-2 (/<)-1 -(3-хлор-4-(трифторметил)бензил )-4-(3- (метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин
46-3 (.9)-1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил )-4-(3- (метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин
46-4 1-бензил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин
46-5 (й)-1-(4-метил бензил )-4-(3-(метил су льфонил)фенил)-2фенил пиперазин
46-6 (5)-1-(4-метил бензил )-4-(3-( метилсульфонил )фенил)-2фенил пиперазин
46-7 (Я)-1-(4-изопропилбензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенил пиперазин
46-8 (.9)-1-(4-изопропилбензил)-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2фенил пиперазин
46-9 (.9)-4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-2- (метилсульфонил)бензонитрил
46-10 (/?)-1-(4-(дифторметокси)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенил пиперазин
46-11 (.9)-1 -(4-(дифторметокси)бензил )-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2фенил пиперазин
46-12 4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2-фенил-1-(2- (трифторметил)бензил)пиперазин
46-13 4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2-фенил-1-(3- (трифторметил)бензил)пиперазин
- 29 031480
46-14 (Л)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-(4- (трифторметил)бензил)пиперазин
46-15 (5)-4-(3-(метилсульфонил (фенил )-2-фенил-1-(4- (трифторметил(бензил)пиперазин
46-16 (5)-4-(3-(метилсульфонил (фенил )-2-фенил-1 -((5)-1-( 4- (трифторметил (фенил (этил)пиперазин
46-17 (й)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1 -((5)-1-(4- (трифторметил)фенил)этил)пиперазин
46-18 (5)-4-(3-(метилсульфонил(фенил)-2-фенил-1-((й)-1-(4- (трифторметил)фенил)этил)пиперазин
46-19 (й)-4-(3-(метилсульфоиил)фенил)-2-фенил-1-((й)-1-(4- (трифторметил)фенил)этил)пиперазин
46-20 (й)-2-метил-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-2-фенил-1-(4- (трифторметил(бензил)пиперазин
46-21 (5‘1-2-метнл -4-(3-( метил сульфонил )фенил)-2 -фенил-1-(4- (трифторметил(бензил)пиперазин
46-22 (Л)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-(4- (трифто рметокси (бензил (пипе разин
46-23 (5)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-(4- (трифто рметокси (бензил (пипе разин
46-24 (5)-2-(4-фторфенил )-4-(3-( метилсульфонил (фенил)-1-(4- (трифторметил)бензил)пиперазин
46-25 (Л)-1-(3-фтор-4-(трифторметил (бензил )-4-(3(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
46-26 (5)-1-(3 -фтор-4-(три фтор метил )бен зил )-4-(3(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
46-27 1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-циклогексил-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин
46-28 (5)-1,1,1 -трифтор-2-(4-(((5)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенил пиперазин-1-ил)метип)фенил)пропан-2-ол
46-29 (5)-1,1,1 -трифтор-2-(4-(((Л)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенил пиперазин-1-ил)метил)фенил(пропан-2-ол
- 30 031480
46-30 (Я)-1,1,1 -трифтор-2-(4-(((Я)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенилпиперазин-1-ил)метил (фенил )пропан-2-ол
46-31 (Я)-1,1,1 -трифтор-2-(4-(((Я)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (-2фенилпиперазин-1 -ил)метил)фенил)пропан-2-ол
46-33 (Я)-2-бензил-1 -(3-хлор-4-(трифторметил)бензил )-4-(3- (метил сульфонил (фенил (пиперазин
46-34 (.9)-1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил(-2-метил-4-(3- (метилсульфонил (фенил)-2-фенилпиперазин
46-35 (Я)-1-(3-хлор-4-(трифторметил(бензил )-2-метил-4-(3- (метилсульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
46-36 метил 5-((4-(3-(метилсульфонил(фенил)-2-фенилпиперазин-1 - ил)метил)-2-(трифторметил)бензоат
46-37 1- (3-бром-4-(трифторметил(бензил(-4-(3-(метил сульфонил (фенил)- 2- фенилпиперазин
46-38 метил 4-(4-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил)-3-фенилпиперазин-1ил)-2-(метил сульфонил (бензоат
46-39 4-(3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенил-1-(пиридин-3илметил (пиперазин
46-40 1-((6-метил пиридин-3-ил)метил )-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2фенилпиперазин
46-41 (.9)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил(фенил)-1 -((6- (трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-42 1-(( 6-изопропилпиридин-3-ил)метил )-4-(3(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
46-43 (Я)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (-2 -фенил-1-((6- (трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-44 (Я)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((6- (трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-45 (Я)-4-(3-(метил су льфонил)фенил )-2-( орто-толил )-1-(( 6- (трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-46 (Я)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (-2-(орто-тол ил)-1-((6(трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
- 31 031480
46-47 1 -((2-метил-6-(трифторметил )пиридин-3-ил(метил)-4-(3 (метилсульфонил (фенил )-2-фенил пиперазин
46-48 1 -((5-метил-6-(трифторметил )пиридин-3-ил)метил)-4-(3 (метилсульфонил )фенил)-2-фенил пиперазин
46-49 2-метил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((6- (трифторметил(пиридин-З-ил)метил (пиперазин
46-50 4-(2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((6- (трифторметил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-51 2-(4-фторфенил)-4-(3-( метилсульфонил (фенил )-1-((6- (трифторметил)пиридин-З-ил(метил(пиперазин
46-52 4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((6- (трифтормегил(пиридин-З-ил(метил)пиперазин
46-53 4-(3-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((6- (трифторметил)пиридин-З-ил(метил(пиперазин
46-54 2-(4-хлорфенил(-4-(3-(метилсульфонил(фенил )-1-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин
46-55 2-(3-хлорфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил )-1-((6- (трифторметил)пиридин-З-ил(метил (пиперазин
46-56 (Л)-2-(2-хлорфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-((6- (трифторметил)пиридин-З-ил(метил (пиперазин
46-57 (5)-2-( 2-хлорфснил )-4-( З-(метилсульфонил)фенил)-1-((6- (трифторметил)пиридин-З-ил(метил(пиперазин
46-58 2-(метилсульфонил)-4-(3-фенил-4-((6-(трифторметил(пиридин-3ил)метил (пиперазин- 1-ил )бензамид
46-59 метил 2-(метилсульфонил(-4-(3-фенил-4-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
46-60 2-(2-бромфенил)-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-1-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил (пиперазин
46-61 2-(4-бромфенил)-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-1-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил (пиперазин
46-62 4-(3-(метилсульфонил)фенил(-2-(.чета-толил(-1-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил (пиперазин
- 32 031480
46-63 (7?)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((5- (трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин
46-64 (5)-4-(3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенил-1-((5(трифторметил (пиридин-2-ил (метил (пиперазин
46-65 (Я)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1 -((5(трифторметил (фуран-2 -ил (метил (пиперазин
46-66 (5)-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-2-фенил-1 -((5- (трифторметил)фуран-2-ил)метил)пиперазин
47-1 (2-( метил сульфонил )-4-(3-фенил-4-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)пиперазин-1 -ил)фенил)метанол
47-2 (5)-(4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-2- (метил сульфонил)фенил)метанол
47-3 (5)-(4-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-3-изопропилпиперазин- 1-ил)-2-(метил сульфонил (фенил)метанол
47-4 (4-(4-(3-хлор-4-(трифторметил (бензил )-3-фенилпиперазин-1-ил (-2(метил сульфонил (фенил)метанол
47-5 (5)-(4-(3-изопропил-4-((5-(трифторметил)фуран-2ил)метил)пиперазин-1-ил )-2-( метил сульфонил )фенил)метанол
48-1 (5)-4-((4-(3-( метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1ил )метил)-1 -(трифторметил)циклогексан-1 -ол
48-2 (5)-1-((4,4-диметилциклогексил)метил)-2-изопропил-4-(3- (метилсульфонил)фенил)пиперазин
48-3 (Я)-1-((4,4-диметилциклогексил)метил )-4-(3- (метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-4 (.S’)-1-((4,4- диметил циклогексил)метил )-4-(3 (метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-5 (17??45)-1-мвтил-4-(((.$)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенилпиперазин-1 -ил)метил)циклогексан-1 -ол
48-6 (15,45(-1-метил-4-(( (Л)-4-(3-(метилсульфонил (фенил (-2- фенилпиперазин-1 -ил)метил)циклогексан-1 -ол
48-7 (15,47?)-1-метил-4-(((5)-4-(3-(метилсульфонил)фенил(-2фенилпиперазин-1 -ил)метил (циклогексан-1 -ол
- 33 031480
48-8 (1Л,4Л)-1-метил-4-(((Л)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2- фенилпиперазин-1-ил)метил)циклогексан-1-ол
48-9 (й)-2-изопропил-4-(3-(метил су льфонил)фенил )-1-((( 15, 45)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин
48-10 (7?)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-(((1Л47?)-4- (трифторметил)циклогексил)метил (пиперазин
48-11 (5)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-(((15,47()-4- (трифторметил)циклогексил)метил (пиперазин
48-12 (5)-2-изопропил-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-1 -(((1Я, 45)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин
48-13 (5)-1-((4,4-дифторциклогексил)метил )-4-(3(метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-14 (/()-1-((( 1Л4Л)-4-изопропилциклогексил)метил )-4-(3- (метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-15 (5)-1-(((1й,45)-4-изопропилциклогексил)метил)-4-(3- (метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-16 (й)-1-((( 15,45)-4-(дифторметил)циклогексил)метил)-4-(3- (метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-17 (5)-1-((( 15,47()-4-(дифторметил)циклогексил)метил)-4-(3- (метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-18 (/()-1-((( 1 А'.4А' )-4-( дифторметил )цикл огексил)метил)-4-(3(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-19 (5)-1-(((1/(,45)-4-(дифторметил)циклогексил(метил)-4-(3- (метил сульфонил )фенил)-2-фенилпиперазин
48-20 3-((/((-4-(((17(,4Я)-4-(дифторметил (циклогексил (метил)-Зфенилпиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
48-21 3-((5)-4-((( IA, 45)-4 -(дифторметил )циклогексил)метил)-3фенилпиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
48-22 3-((7((-4-(((15,45)-4-(дифторметил )циклогексил)метил)-3фенилпиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
48-23 3-((5)-4-((( 15,47()-4-(дифторметил )циклогексил)метил)-3фенилпиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид
- 34 031480
48-24 (2?(-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил(фенил)-2-изопропил-1-(((15,45)- 4-(трифторметил)циклогексил (метил )пиперазин
48-25 2-((1.S’,37ί)-3-((4-(3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенил пиперазин-1 ил)метил)циклогексил(пропан-2-ол
48-26 (5)-(4-(4-((4,4-диметилциклогексил)метил(-3-фенилпиперазин-1ил )-2-( метил сульфонил (фенил (метанол
48-27 (7?)-(4-(4-((4,4-димегилциклогексил)мегил)-3-фенилпиперазин-1ил )-2-( метил сульфонил (фенил (метанол
48-28 (5)-1-(((15.45)-4-( 1,1 -дифторэтил)циклогексил)метил )-4-(3- (метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-29 (ТО-1 -(((15,45)-4-( 1,1 -дифторэтил(циклогексил(метил )-4-(3 (метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-30 (£)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-(((15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-31 (5)-4-(3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенил-1 -(((1S,470-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-32 (£)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1 -(((15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-33 (5)-4-(3-(метнл сульфонил (фенил )-2-фенил-1-(((17?, 45(-4- (трифторметил)циклогексил(метил (пиперазин
48-34 3-((Л(-3-фенил-4-((( 15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1ил)бензолсульфонамид
48-35 3-((5)-3-фенил-4-(((15,47ί)-4- (трифторметил (циклогексил)метил (пиперазин-1ил (бензол сульфонамид
48-36 3-((й(-3-фенил-4-((( 15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1- ил)бензолсульфонамид
48-37 3-((5)-3-фенил-4-(((1А,45)-4- (трифторметил (циклогексил)метил (пиперазин-1ил (бензол сульфонамид
- 35 031480
48-38 (5)-4-((4-(4-(гидроксиметил(-3-(метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1 -ил (метил)-1 -(трифторметил (циклогексан-1 ол
48-39 (5(-2-(4-фторфенил (-4-(3-( метил сульфонил )фенил)-1-(((1Д,ЗЯ(-3- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-40 (5)-2-(4-фторфенил )-4-(3-( метил сульфонил )фенил)-1-(((15,3S)-3- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-41 (5)-2-(4-фторфенил)-4-(3-(метил сульфонил )фенил)-1-((( 17?, 35)-3- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-42 (5)-2-(4-фторфенил )-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-1-Ц (I.V, 35)-3(трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-43 (5)-2-(4-фторфенил )-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-1-((( 15',45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-44 (2-(метил сульфонил )-4-((А)-3-фенил-4-((( 15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1-ил)фенил)метанол
48-45 (2-(метилсульфонил)-4-((5(-3-фенил-4-(((15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1-ил)фенил)метанол
48-46 (5)-2-(2-хлорфенил (-4-(3 -(метилсульфонил (фенил)-1-((( 15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-47 (5)-2-(2-хлорфенил (-4-(З-(метилсульфонил)фенил )-1-(((15,45)-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин
48-48 (5)-4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2-(4-фторфенил)-1- (((15,45(-4-(трифторметил)циклогексил)метил (пиперазин
48-49 (5)-4-(4-(метоксиметил)-3-(метил су льфонил (фенил )-2-фенил-1- (((15,4.$)-4-(трифторметил)циклогексил)метил (пиперазин
48-50 (5)-(4-(3-изопропил-4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4ил)мегил)пиперазин-1-ил )-2-(метил сульфонил (фенил)метанол
48-51 (5)-4-(3-(метил су льфонил)фенил )-2-фенил-1-(( 1-(2,2,2- трифторэтил(пиперидин-4-ил)метил)пиперазин
48-52 (5)-4-(3-(метил сульфонил (фенил (-2-фенил-1-((1-(2,2,2- трифторэтил(пиперидин-4-ил(метил)пиперазин
48-53 (5)-1 -((4-фтор-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил(метил )-4-(3(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
- 36 031480
48-54 (Λ)-1 -((4-φτορ-1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил )-4-(3- (метилсульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-55 (0)-2-(2-хлорфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-((1-(2,2,2- трифторэтил(пиперидин-4-ил(метил)пиперазин
48-56 (Я(-2-(2-хлорфенил(-4-(3-(метилсульфонил)фенил(-1-(( 1 -(2,2,2- трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин
48-57 (0)-1-((4-фтор-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(4фторфенил )-4-(3-( метил сульфонил )фенил)пиперазин
48-58 (4-((5')-3-изопропил-4-(((5)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3ил)метил (пиперазин-1-ил )-2-(метил су льфонил)фенил)метанол
48-59 (4-((5'(-3-изопропил-4-(((Я)-1-(2,2,2-трифторэтил(пирролидин-3- ил)метил (пиперазин-Гил )-2-(метил су льфонил)фенил)метанол
48-60 (Я(-4-(3-(метилсульфонил(фенил(-2-фенил-1 -(((5)-1 -(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3-ил(метил (пиперазин
48-61 (0)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1 -(((Я)-1-(2,2,2- трифторэтил)пирролидин-3-ил(метил (пиперазин
48-62 (Я(-4-(3-(метилсульфонил(фенил(-2-фенил-1-(((Я(-1 -(2,2,2- трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил (пиперазин
48-63 (0)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1 -(((5)-1-(2,2,2- трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил (пиперазин
48-64 (5)-1-(((1Я,ЗЯ,55)-6,6-дифторбицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил)-4- (3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-65 (Я)-1 -(((1 Я, ЗЯ,55)-6,6-дифторбицикло [3.1.0] гексан-3-ил )метил)-4(3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-66 (5)-1-((( 1 А’.З.У 55) -6,6- дифторбицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил )-4- (3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-67 (Я)-1-(((1Я,35,55)-6,6-дифторбицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил)-4- (3-(метил сульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-68 (25(-2-изопропил-4-(3-( метил сульфонил (фенил )-1-((6- (трифторметил(пиперидин-З-ил)метил(пиперазин
48-69 (5)-1-(((ЗЯ, 65)-1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-ил)метил )-4-(3- (метилсульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
- 37 031480
48-70 (Л)-1 -(((3.9,65)-1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-ил)метил )-4-(3- (метилсульфонил (фенил (-2-фенилпиперазин
48-71 (5)-1-(((35)67/)-1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-ил)метил (-4-(3- (метилсульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-72 (Л(-1-(((ЗЯ,6Д)-1,1 -дифторспиро[25]октан-6-ил)метил )-4-(3- (метилсульфонил (фенил )-2-фенилпиперазин
48-73 (25)-2-(4-фто рфенил)-4-(3-(метилсульфонил (фенил )-1-((5- (трифторметил)тетрагидрофуран-2-ил)метил (пиперазин
48-74 (25)-2-(4-фто рфенил)-4-(3-(метилсульфонил (фенил )-1-((5- (трифторметил)тетрагидрофуран-2-ил)метил (пиперазин
48-75 (17?,35?55)-3-(((7?)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2фенилпиперазин-1-ил)метил)-8-(2Д2-трифторэтил)-8азабицикло[3.2 1] октан
48-76 (17?,35;55)-3-(((5)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин- 1-ил)метил)-8-(2,2,2-трифторэтил)-8-азабицикло[3 2.1 ]октан
48-77 (4-((5)-4-((( 1Я,45)-4- изопропил циклогексил)метил)-3фенилпиперазин-1 -ил)-2-(метилсульфонил)фенил)метанол
48-78 (4-((7?)-4-(((1/?,4/?)-4-изопропилциклогексил)метил)-3фенилпиперазин-1 -ил)-2-(метилсульфонил)фенил)метанол
48-79 (4-((5)-3-изопропил-4-(((1Я,45)-4-метокси-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2- (метилсульфонил (фенил (метанол
48-80 (4-((5)-3-изопропил-4-(((15.4/?)-4-метокси-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2- (метилсульфонил)фенил)метанол
48-81 (5)-3-(3-фенил-4-(( 1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4- ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид
48-82 (7?)-3-(3-фенил-4-(( 1 -(2,272-трифторэтил)пиперидин-4- ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид
49-1 (4-((.$)-3-изопропил-4-(((3/?,65)-6-(трифторметил)тетрагидро-2//пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2- (мети л су льфони л )ф ен ил )м етан ол
- 38 031480
49-2 (4-((5)-3-изопропил-4-(((ЗЛ,6Л)-6-(трифторметил (тетрагид ро-2/7пиран-3-ил)метил (пиперазин-1 -ил )-2- (метил сульфонил )фенил(метанол
49-3 (4-((5(-3-изопропил-4-(((35,65)-6-(трифторметил(тетрагидро-2Япиран-3-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-2- (метил сульфонил )фенил(метанол
49-4 (4-((5(-3-изопропил-4-(((35,6Я(-6-(трифторметил)тетрагидро-2/7пиран-3-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-2- (метил сульфонил (фенил)метанол
49-5 (У|-2-пзопроп11л-4-(3-( метил сульфонил)фенил)-1-(((ЗЯ, 65)-6- (трифторметил)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил(метил (пиперазин
49-6 (5)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-(((ЗЛ,67?)-6- (трифторметил)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил)метил (пиперазин
49-7 (5)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил(-1 -(((35,65)-6- (трифторметил)тетрагидро-2//-пиран-3-ил(метил (пиперазин
49-8 (5)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил(-1 -(((35,6й)-6- (трифторметил)тетрагидро-2//-пиран-3-ил)метил (пиперазин
49-9 (5)-2-(4-фторфенил (-4-(3-( метилсульфонил)фенил(-1-(((ЗЙ,65)-6- (трифторметил )тетрап1дро-25/-ш1ран-3-11л)метил (пиперазин
49-10 (25)-2-(4-фторфенил)-4-(3-(метилсульфонил (фенил)-1-(((37ϊ(-6- (трифторметил)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил)метил (пиперазин
49-11 (5)-2-(4-фторфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил(-1-(((35,65)-6- (трифторметил)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил)метил (пиперазин
49-12 (25)-2-(4-фторфенил)-4-(3-(метил сульфонил (фенил)-1-(((35)-6- (трифторметил )тетрап1дро-25/-ш1ран-3-11л)метнл (пиперазин
50-1 4-((5)-3-изопропил-4-(((15,4/г)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2- (метилсульфонил (бензонитрил
50-2 4-((5)-3-изопропил-4-((( 1Я,45)-4(трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин- 1-ил (-2(метил сульфонил (бензонитрил
50-3 2-(метилсульфонил(-4-((7?(-3-фенил-4-(((1Я,4Я(-4- (трифторметил(циклогексил)метил (пиперазин-1-ил)бензонитр ил
- 39 031480
50-4 2-(метил сульфонил )-4-( (5)-3-фенил-4-(((1/?.45)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил
50-5 2-(метилсульфонил)-4-((А)-3-фенил-4-(((15?45)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил
50-6 2-(метилсульфонил)-4-((5)-3-фенил-4-(((15,4й)-4- (трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензонитрил
51-1 (25)-2 -изопропил-4-(3-( метил сульфонил )фенил ) 1-((тетрагид ро-2Япиран-3 - ил) м етил) пипер ази н
51-2 (5)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-((тетрагидро-2Япиран-4 - ил) м етил) пипер ази н
51-3 (25)-1-((6,6-диметилтетрагидро-2//-пираи-3-ил )метил)-2изопропил-4-(3-(мегилсульфонил)фенил)пиперазин
51-4 (25)-4-(3-( метил сульфонил (фенил )-2-фенил-1-((тетраги дро-2Япиран-3-ил)метил)пиперазин
51-5 (5)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенил-1-((тетрагидро-2/7пиран-4 - ил) м етил) пипер ази и
51-6 (4-((5)-3-изопропил-4-((( 1Я,45)-4метоксициклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2(метилсульфонил (фенил (метанол
51-7 (4-((5)-3-изопропил-4-(((15,4Л)-4метоксициклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2(метилсульфонил (фенил (метанол
52-1 (25)-2-изопропил-1-((1-метил-6-(трифторметил)пиперидин-3- ил)метил )-4-(3-(метил сульфонил )фенил)пиперазин
53-1 (5)-4,4-диметил-1-((4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2- фенилпиперазин-1-ил)метил)циклогексан-1-ол
53-2 (Я)-4,4-диметил-1-((4-(3-(метил сульфонил (фенил)-2фенилпиперазин-1-ил)метил)циклогексан-1-ол
54-1 (7?)-Лг-(4-(3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2- ил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензил)ацетамид
54-2 (7?)-Лг-((2-(4-(4-фтор-3-( метил сульфонил )фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метил (ацетамид
^Названия соединений генерированы с использованием ChemBioDraw Ultra 13.0
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединение по изобретению представляет собой соединение, изображенное в табл. 2, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 40 031480
Таблица 2
0,0 s'- F. л— Ν /==( HrLr F Ν=/ }—'
Соединение № 7-35 Соединение Μ 7-44
л-. /=\ I*. N S )—' '—к \ Л“ х 0 0 Fyp °ύ НО ·=Ν )—/ X ОН Л F
Соединение № 7-57 Соединение Μ 11-6
V < л Ν TyyT
Соединением 11-12 Соединением 12-7
F. F Оч/0 TyyT О < V < Η2Ν 2—' он
Соединением 15-5 Соединением 17-25
H2N \=N )—' ^—\ он ~Л F fV < У-N /—/=( /—(Ζ Ή- Ν Ν—(\ /)—4 ΗΟΖ \=Ν_^--ϊ ОН
Соединением 17-28 Соединением 19-1
°'Х f /~> /=(° FV °s'° c4=^2Pnh^f
Соединение М 20-4 Соединение Μ 22-3
F\F °¥ _r=v V °Ή рУрХц.
Соединение Μ 25-1 Соединение М 27-1
V < Уч /=( ,s> / Ν\ /Ν α 1 НО \=N N^x '¥л N 0„0
Соединение Μ 28-1 Соединение М 37-1
F Vn /=Х° F4t>jXU Х 0<f_ ppp
Соединение Μ 37-2 Соединением 37-3
Ν Ν η Οχ/Ο N fl <ЪР
Соединение Μ 38-1 Соединение М 43-1
- 41 031480
1 o=s=o 1 o=s=o F 1^ Ά,ο ό
Соединение № 48-11 Соединение № 48-17
р /F 0Н Го/ \—/ 0Н A Al,° F ФХО ф F
Соединение № 48-38 Соединение № 48-43
F Ά,ρΑ
Соединение № 48-79 Соединение № 48-80
1 o=s=o η /'Аон Λα anAJ 1 o=s=o ч... у Аг“ F I I 1 1
Соединение № 49-1 Соединение № 49-2
1 o=s=o F F АГ0Н Ar 1 o=s=o f F АГ0Н
Соединение № 49-3 Соединение № 49-4
1 0=5=0 Ά Λ 1 o=s=o Άυς/1
Соединение № 49-5 Соединение № 49-6
1 o=s=o 'а/1 1 o=s=o А/
Соединение № 49-7 Соединение № 49-8
οΑ ?Г0Н 'Vrp·^
Соединение № 51-7 Соединение № 52-1
Применение, препараты и введение Фармацевтически приемлемые композиции
Согласно одному из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В фармацевтических композициях согласно изобретению соединение по изобретению присутствует в эффективном количестве. Взаимосвязь доз для животных и человека (выраженных в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела) описана в Freireich et al, Cancer Chemother. Rep, 1966, 50:219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена исходя из роста и массы пациента. Смотри, например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
LXR-модуляторы в контексте данного описания (например соединение(я) по изобретению) могут быть представлены в виде фармацевтических композиций и введены субъекту, например человеку, в различных формах, адаптированных для выбранного пути ведения. Типичные пути введения таких фармацевтических композиций включают, без ограничения, пероральный, местный, трансбуккальный, трансдермальный пути введения, ингаляцию, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный пути введения. Термин парентеральный в контексте данного описания включает подкожные инъекции, методики внутривенных, внутримышечных, интратекальных, интрастернальных инъ
- 42 031480 екций или инфузий. Методики получения фармацевтических композиций хорошо известны в данной области техники, например описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Каждый из LXR-модуляторов может быть использован отдельно или в комбинации как часть фармацевтической композиции согласно изобретению.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены путем комбинирования соединения по изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и могут быть представлены в виде препаратов в твердой, полужидкой, жидкой или газообразной форме, например в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, мазей, растворов, суппозиториев, в форме для инъекции, в форме для ингаляции, в форме гелей, микросфер и аэрозолей. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены с использованием системного пути введения, например перорального, в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как инертный разбавитель или ассимилируемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в капсулы с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть включены прямо в пищу, входящую в пищевой рацион пациента. Активное соединение, предназначенное для перорального терапевтического введения, можно комбинировать с одним или более чем одним эксципиентом и использовать в форме проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и тому подобного.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или более чем одного соединения по изобретению с известными эксципиентами, например с инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или смазывающими веществами. Данные таблетки также могут состоять из нескольких слоев.
Соединения по изобретению могут быть представлены в виде полученных надлежащим образом фармацевтических композиций, предназначенных для введения субъекту. Фармацевтические композиции согласно изобретению необязательно включают один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, такой как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут быть включены другие эксципиенты, такие как корригенты, подсластители и консерванты, такие как метил, этил, пропил и бутил парабены. Более полный перечень подходящих эксципиентов можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)). Специалисту в данной области техники известно, как можно получить препараты, подходящие для различных типов путей введения. Стандартные методики и ингредиенты для выбора и получения подходящих препаратов описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) и в The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) (1999). Носители, разбавители и/или эксципиенты являются приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции и в смысле безопасности для реципиента.
Обычно соединение по изобретению, предназначенное для перорального терапевтического введения, может быть смешано с эксципиентом и использовано в форме проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и тому подобного.
Растворы соединения по изобретению, предназначенные обычно для парентерального введения, могут быть получены, в большинстве случаев, в воде, смешанной надлежащим образом с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО (диметилсульфоксиде) и их смесях, со спиртом или без спирта, и в маслах. Если данные препараты предназначены для хранения и использования в стандартных условиях, они содержат консервант для предотвращения размножения микроорганизмов.
Для введения путем инъекции обычно используют стерильные водные растворы или дисперсии соединения по изобретению и стерильные порошки соединения по изобретению, предназначенные для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий.
Соединения по изобретению, предназначенные для назального введения, могут быть представлены в виде препарата в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты обычно содержат раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно присутствуют в количестве, соответствующем одной дозе или нескольким дозам, в стерильной форме в герметично закрытом контейнере, который может иметь форму картриджа или многоразового контейнера, предназначенных для использования с распылительным устройством. Альтернативно герметично закрытый контейнер может представлять собой однозарядное устройство для дозирования, такое как назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный распылитель, оснащенный дозирующим клапаном, который выбрасывается после использования. Когда лекарственная форма включает аэрозольный распылитель, она обычно содержит пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлорзамещенный углеводород. Аэрозольные лекарственные формы также могут быть представлены в форме распылителя с помпой.
Соединения по изобретению, предназначенные для трансбуккального или сублингвального введения, могут быть представлены в виде препарата, содержащего носитель, такой как сахар, гуммиарабик,
- 43 031480 трагакант или желатин и глицерин, в форме таблеток, лепешек или пастилок.
Соединения по изобретению, предназначенные для ректального введения, могут быть представлены в виде препарата в форме суппозиториев, содержащих стандартную суппозиторную основу, такую как масло какао.
Для местного и/или локального введения соединений по изобретению могут быть использованы различные средства, включая, без ограничения, мази, лосьоны, пасты, кремы, гели, порошки, капли, спреи, растворы, средства для ингаляции, пластыри, суппозитории, удерживающие клизмы, жевательные таблетки, или таблетки для рассасывания, или пеллеты и аэрозоли. Местное и/или локальное введение также может включать использование трансдермального введения, например использование чрезкожных пластырей или устройств для ионтофореза. Соединения по изобретению, предназначенные для местного и/или локального введения, могут быть представлены в виде препаратов в форме мазей, кремов, молочка, бальзамов, порошков, импрегнированных подушек, синдетов (syndets), растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, карандашей, шампуней или основ для промывания. Соединения по изобретению также могут быть введены в форме суспензий липидных или полимерных везикул, или наносфер, или микросфер, или полимерных пластырей и гидрогелей для контролируемого высвобождения.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
В настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, которые могут быть излечены путем модуляции рецептора LXR. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения модуляцию рецептора LXR осуществляют путем регуляторного повышения активности LXR. Данный способ включает введение эффективного количества соединения по изобретению. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения по изобретению для получения лекарства для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, которые могут быть излечены путем регуляторного повышения активности рецептора LXR у нуждающегося в этом субъекта.
Способы, предложенные в настоящем изобретении, могут быть использованы в случае расстройств, которые могут быть излечены путем модуляции рецептора LXR, в частности с использованием LXRагонистов.
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний или расстройств, ассоциированных с нарушением транспорта холестерина, обратного транспорта холестерина, метаболизма жирных кислот, абсорбции холестерина, реабсорбции холестерина, секреции холестерина, экскреции холестерина или метаболизма холестерина. Типичные заболевания или расстройства включают липидное нарушение; рак, в частности гормонально-зависимый рак, включая рак яичника, рак молочной железы и рак предстательной железы, и рак кожи, включая меланому, базальноклеточный рак и плоскоклеточную карциному; акнеформное состояние кожи; воспалительное заболевание кожи; иммунологическое расстройство; состояние, характеризующееся нарушенной функцией эпидермального барьера; состояние, характеризующееся нарушением дифференцировки или избыточной пролиферацией эпидермиса или слизистой оболочки; сердечно-сосудистое заболевание; расстройства репродуктивного тракта; патологию зрительного нерва и сетчатки глаза; дегенеративную невропатию, сопровождающую заболевание; аутоиммунное заболевание; травматическое повреждение центральной или периферической нервной системы; нейродегенеративное заболевание; дегенеративный процесс вследствие старения; заболевания или расстройства почек и остеопороз и родственные заболевания, но не ограничены ими.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, жировую дегенерацию печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую дегенерацию печени (NAFLD), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, обыкновенные угри, дерматит (включая, без ограничения, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит и экзему), раны кожи, старение кожи, фотостарение, морщинистость кожи, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, Х-синдром, инсульт, окклюзивное заболевание периферических сосудов (peripheral occlusive disease), потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии (включая, без ограничения, диабетическую нефропатию, гипертензивную нефропатию, Iga-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз), гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения, вызванные гиперфосфатемией, острый коронарный синдром, рак, рассеянный склероз или остеопороз.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой рак, включая, без ограничения, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, колоректальный рак, рак шейки матки, злокачественное новообразование органов пищеварения, злокачественное новообразование мочеполовой системы, злокачественное новообразование головы и шеи, рак легкого, рак яичника, рак поджелудочнойжелезы, рак предстательной железы, рак почки, рак кожи и рак яичка. Рак может представлять собой солидные опухоли, которые могут быть метастатическими или неметастатическими. Рак может представлять собой диффузную ткань, как при лей
- 44 031480 кемии.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения рак, который можно лечить с помощью соединений, композиций и способов, приведенных в данном описании, включает, без ограничения, следующие злокачественные заболевания:
злокачественные новообразования сердца, включающие, например, саркому, например ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому; злокачественные новообразования легкого, включающие, например, бронхогенный рак, например плоскоклеточный рак, недифференцированную мелкоклеточную карциному, недифференцированную крупноклеточную карциному и аденокарциному; альвеолярную и бронхиолярную карциному; аденому бронха; саркому; лимфому; хондроматозную гамартому и мезотелиому; злокачественные новообразования органов пищеварения, включающие, например, злокачественные новообразования пищевода, например плоскоклеточный рак, аденокарциному, лейомиосаркому и лимфому; злокачественные новообразования желудка, например карциному, лимфому и лейомиосаркому; злокачественные новообразования поджелудочной железы, например аденокарциному из эпителия протоков, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли и випому; злокачественные новообразование тонкой кишки, например аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму и фиброму; злокачественные новообразования толстой кишки или ободочной кишки, например аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому и лейомиому; злокачественные новообразования мочеполовой системы, включающие, например, злокачественные новообразования почки, например аденокарциному, опухоль Вильмса (нефробластому), лимфому и лейкемию; злокачественные новообразования мочевого пузыря и уретры, например плоскоклеточный рак, переходно-клеточный рак и аденокарциному; злокачественные новообразования предстательной железы, например аденокарциному и саркому; злокачественное новообразование яичка, например семиному, тератому, эмбриональный рак, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициальноклеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматозные опухоли и липому; злокачественные новообразования печени, включающие, например, гепатому, например гепатоцеллюлярный рак; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гепатоцеллюлярную аденому и гемангиому; злокачественные новообразования костей, включающие, например, остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулоклеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухоль, хордому, остеохондрому (костнохрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксоидную фиброму, остеоид-остеому и гигантоклеточные опухоли; злокачественные новообразования нервной системы, включающие, например, злокачественные новообразования черепа, например остеому, гемангиому, гранулему, ксантому и деформирующий остоз; злокачественные новообразования мозговых оболочек, например менингиому, менингиосаркому (meningiosarcoma) и глиоматоз; злокачественные новообразования головного мозга, например астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), глиобластому мультиформную, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому и врожденные опухоли; и злокачественные новообразования спинного мозга, например нейрофиброму, менингиому, глиому и саркому; злокачественные новообразования женских половых органов, включающие, например, злокачественные новообразования матки, например карциному эндометрия; злокачественные новообразования шейки матки, например рак шейки матки и предопухолевую дисплазию шейки матки; злокачественные новообразования яичников, например карциному яичника, включая серозную цистаденокарциному, мукоидную цистаденокарциному, карциному неуточненную, гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли и клеток Лейдига, дисгерминому и злокачественную тератому; злокачественные новообразования вульвы, например плоскоклеточный рак, внутриэпителиальный рак, аденокарциному, фибросаркому и меланому; злокачественные новообразования влагалища, например светлоклеточную карциному, плоскоклеточный рак, ботриоидную саркому и эмбриональную рабдомиосаркому; и злокачественные новообразования фаллопиевых труб, например карциному; гематологические злокачественные новообразования, включающие, например, злокачественные новообразования кроветворной системы, например острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому и миелодиспластический синдром, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому (злокачественную лимфому) и макроглобулинемию Вальденстрема; злокачественные новообразования кожи, включающие, например, злокачественную меланому, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, невоидные опухоли, диспластические невусы, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; и злокачественные новообразования надпочечника, включающие, например, нейробластому.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой синдром Ретта.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой острый коронарный синдром и родственные состояния. Такие родственные состояния включают, например, сердечный приступ, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, инфаркт
- 45 031480 миокарда без подъема ST-сегмента, инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента, нестабильную стенокардию, стабильную стенокардию, стенокардию, стенокардию, вызванную нагрузкой, заболевание коронарных артерий, коронарную болезнь сердца, острую ишемию миокарда, ишемическую болезнь сердца, ишемию, рецидивирующую ишемию, болезнь сердца застойного характера, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, гипертензивную болезнь сердца, сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, легочное сердце, нарушения ритма сердца, аномалии сердечного ритма, воспалительную болезнь сердца, эндокардит, воспалительную кардиомегалию, миокардит, цереброваскулярную болезнь, заболевание периферических артерий, реперфузионное повреждение, рестеноз, атеросклеротические повреждения или хроническое атеросклеротическое воспаление.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой обыкновенные угри; черные угри; полиморфы; красные угри; узелковокистозные угри; шаровидные угри; сенильное акне; вторичное акне, включая, без ограничения, солнечное, медикаментозное и профессиональное акне; ихтиоз; ихтиозиформные состояния; болезнь Дарье; ладонноподошвенный кератоз; лейкоплакию; лейкоплакиформные состояния; кожный лишай или лишай слизистой оболочки ротовой полости; дерматологические состояния или повреждения с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с пролиферативным нарушением или без него, включая, без ограничения, псориаз кожи, псориаз слизистой оболочки, ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, атопическое заболевание кожи, включая экзему, респираторное атопическое заболевание и десенную гипертрофию; доброкачественную или злокачественную пролиферацию кожи или эпидермиса, вирусного или невирусного происхождения, включая, без ограничения, простые бородавки, плоские бородавки, бородавчатую эпидермодисплазию, папилломатоз ротовой полости или цветущие папилломатозы, и Тлимфому или кожную Т-клеточную лимфому; пролиферации, которые могут быть индуцированы ультрафиолетовым светом, включая, без ограничения, базально-клеточную эпителиому и спиноцеллюлярную эпителиому; предраковые повреждения кожи, включая, без ограничения, кератоакантомы; иммунные дерматиты, включая, без ограничения, красную волчанку; буллезные иммунные заболевания; коллагеновые болезни, включая, без ограничения, склеродермию; дерматологические или системные состояния или повреждения с иммунологическим компонентом; болезни кожи, вызванные воздействием ультрафиолетового излучения; фото-индуцированное или возрастное старение кожи; актиническую пигментацию; кератоз; патологию, связанную с возрастным старением или старением, вызванным воздействием актиничного излучения, включая, без ограничения, ксероз; нарушения функции сальных желез, включая, без ограничения, гиперсеборею на фоне акне, простую себоррею, себорейный дерматит, себопсориаз, себорейную экзему, перхоть и сухую перхоть; нарушения рубцевания, включая, без ограничения, растяжки; нарушения пигментации, включая, без ограничения, гиперпигментацию, меланодермию, гипопигментацию и витилиго; и алопецию, включая, без ограничения, алопецию, связанную с воздействием химиотерапии, и алопецию, связанную с воздействием излучения.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой гиперхолестеринемию, атеросклероз или дислипидемию. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, дерматит или рак. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, острый коронарный синдром, меланому или атопический дерматит.
В настоящем изобретении также предложен способ усиления обратного транспорта холестерина и/или ингибирования прогрессирования или стимулирования регресса атеросклероза.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний или расстройств, ассоциированных с необходимостью повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), транспортирующих холестерин, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему (в частности человеку), нуждающемуся в таком введении.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с необходимостью уменьшения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), транспортирующих холестерин, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению млекопитающему (в частности человеку), нуждающемуся в таком введении.
Кроме того, в данном изобретении предложен способ повышения экспрессии АТФ-связывающего кассетного белка-транспортера в клетках субъекта, и тем самым усиления обратного транспорта холестерина у субъекта, с применением соединений по изобретению и композиций, предложенных в изобретении.
Для оценки способности соединений по настоящему изобретению модулировать активность рецептора LXR могут быть использованы стандартные физиологические, фармакологические и биохимические методики, известные в данной области техники. Такие методики включают, например, анализ связывания, флуоресцентный поляризационный анализ, FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии)анализ рекрутинга коактиватора и анализ котрансфекции клеток. Можно оценить способность соединений по настоящему изобретению модулировать экспрессию известных генов, которую модулирует ре
- 46 031480 цептор LXR. Для изучения профилей соединений по настоящему изобретению для параметров, имеющих прямое отношение к заболеваниям или расстройствам, включая атеросклероз, болезнь Альцгеймера и состояния кожи, могут быть использованы стандартные экспериментальные животные модели.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть протестированы in vivo в экспериментальных животных моделях с использованием различных путей введения, например, через желудочный зонд. Обычно in vivo воздействие соединений может быть проанализировано в плазме и в представляющих интерес тканях. Активность рецептора LXR (определенная по уровню экспрессии LXRчувствительных генов) может быть проанализирован в цельной крови и в представляющих интерес тканях. Может быть определено количество липидов в плазме и печени.
В частности, может быть исследована активность соединений по настоящему изобретению в отношении АТФ-связывающих кассетных (ABC) транспортеров холестерина, таких как АВСА1 и ABCG1, и в отношении липогенных маркеров, таких как SREBP1c, на уровне экспрессии генов и белков. Функциональные последствия индукции ABC-транспортеров могут быть проанализированы с использованием клеточных моделей для изучения эффлюкса холестерина и с использованием экспериментальных животных моделей для изучения обратного транспорта холестерина и атеросклероза. Липогенные маркеры могут быть проанализированы с использованием экспериментальных животных моделей путем измерения уровня триглицеридов в плазме и печени.
Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно (то есть в виде монотерапии) или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, эффективным для лечения по любому из вышеупомянутых показаний. Фармацевтические композиции могут содержать соединения по изобретению в виде единственного фармацевтически активного агента или могут содержать один или более чем один дополнительный фармацевтически активный агент.
В настоящем изобретении также предложена комбинированная терапия для лечения или ослабления заболевания или расстройства, приведенных в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного формулой I, в комбинации с одним или более чем одним агентом для лечения или ослабления заболевания или расстройства, приведенных в данном описании.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом для лечения диабета, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии или ожирения. Агенты для лечения диабета включают инсулины, такие как Хумулин® (Eli Lilly), Лантус® (Sanofi Aventis), Новолин® (Novolin®) (Novo Nordisk) и Экзубера® (Exubera®) (Pfizer); агонисты PPAR-гамма (гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом), такие как Авандия® (Avandia®) (росиглитазона малеат, GSK) и Актос® (пиоглитазона гидрохлорид, Takeda/Eli Lilly); сульфонилмочевины, такие как Амарил® (глимепирид, Sanofi Aventis), Диабета® (глибурид, Sanofi Aventis), Микроназа® (Micronase®)/Глиназа® (Glynase®) (глибурид, Pfizer) и Глюкотрол®/Глюкотрол XL® (глипизид, Pfizer); меглитиниды, такие как Прандин® (Prandin®)/HoBoHopM® (репаглинид, Novo Nordisk), Старликс® (натеглинид, Novartis) и Глуфаст® (Glufast®) (митиглинид, Takeda); бигуаниды, такие как Глюкофаг® (Glucophage®)/Глюкофаг XR® (Glucophage XR®) (метформин HCl, Bristol Myers Squibb) и Глюметза® (Glumetza®) (метформин HCl, таблетки пролонгированного высвобождения, Depomed); тиазолидиндионы; аналоги амилина, аналоги или агонисты GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) (включая Баету® (эксенатид, амилин, Eli Lilly) и Виктозу® (рекомбинантный лираглутид, Novo Nordisk)); ингибиторы DPP-IV (дипептидиламинопептидазы IV), включая Траженту™ (Eli Lilly/Boehringer Ingelheim), Янувию® (Merck), Галвус® (Novartis) и Онглизу® (Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca); ингибиторы РТВ-1В; ингибиторы протеинкиназ (включая ингибиторы АМР-активируемой протеинкиназы); антагонисты глюкагона, ингибиторы гликоген-синтазы-киназы-3 бета; ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы; ингибиторы гликогенфосфорилазы; ингибиторы натрий-зависимых котранспортеров глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как Прекоза® (Precose®)/Глюкобай®/Прандаза® (Prandase®)/Глюкор® (Glucor®) (акарбоза, Bayer) и Глисет® (Glyset®) (миглитол, Pfizer). Агенты для лечения дислипидемии и сердечно-сосудистого заболевания включают статины, фибраты и эзетимиб. Агенты для лечения гипертензии включают альфаблокаторы, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), двойные ингибиторы АСЕ и нейтральной эндопептидазы (NEP), блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторы альдостеронсинтазы, антагонисты рецептора альдостерона или антагонисты рецепторов эндотелина. Агенты для лечения ожирения включают орлистат, фентермин, сибутрамин и римонабант.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает введение по меньшей мере одного соединения по изобретению в качестве LXR-модулятора, или композиции, содержащей указанное соединение, в составе комбинированной терапии с такими продуктами, как Авандамет® (метформин HCl и розиглитазона малеат, GSK); Авандарил® (глимепирид и розиглитазона малеат, GSK); Метаглип® (Metaglip®) (глипизид и метформин HCl, Bristol Myers Squibb) и Глюкованс® (глибурид и метформин
- 47 031480
HCl, Bristol Myers Squibb).
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения по изобретению в комбинации с одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей, например, ингибиторы бета-секретазы (ВАСЕ1); ингибиторы гамма-секретазы; ингибиторы амилоидной агрегации (например ELND-005); прямо или косвенно действующие нейропротективные вещества и/или вещества, модифицирующие заболевание; антиоксиданты (например витамин Е или гинкголид); противовоспалительные вещества (например ингибиторы Сох (циклооксигеназ), NSAID (нестероидные противовоспалительные средства); ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы) (статины); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин, мемантин; такрин); антагонисты NMDA-рецептора (например мемантин); агонисты АМРА-рецептора; позитивные модуляторы АМРА-рецептора, ампакины, ингибиторы обратного захвата моноаминов, вещества, модулирующие концентрацию или высвобождение нейромедиаторов; вещества, индуцирующие секрецию гормона роста (например ибутаморена мезилат и капроморелин); антагонисты или обратные агонисты рецептора СВ-1 (каннабиноидного рецептора типа 1); антибиотики (например миноциклин или рифампицин); ингибиторы фосфодиэстераз PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, обратные агонисты GABAA-рецептора, антагонисты GABAA-рецептора, агонисты, или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотиновых рецепторов, агонисты, или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора альфа4бета2, агонисты, или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора альфа7; антагонисты гистаминового рецептора Н3, агонисты или частичные агонисты 5-НТ4рецептора, антагонисты 5-НТ6- рецептора, антагонисты альфа2-адренорецептора, антагонисты кальция, агонисты, или частичные агонисты, или позитивные модуляторы мускаринового рецептора M1, антагонисты мускаринового рецептора М2, антагонисты мускаринового рецептора М4, позитивные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5, антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; анксиолитики, такие как лоразепам и оксазепам; нейролептики, такие как арипипразол, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон, и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что эффективность и/или безопасность соединений по изобретению увеличивается и/или нежелательные побочные эффекты уменьшаются.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одной или более чем одной дополнительной терапией, включая терапию для облегчения боли и тревожности, предупреждения рецидивов ишемии и предупреждения или замедления прогрессирования заболевания к развитию острого инфаркта миокарда. Такая дополнительная терапия включает антитромботическое лечение, а также коронарную ангиографию с последующей реваскуляризацией. Другие варианты дополнительной терапии включают отказ от курения, физическую нагрузку, ведение пациентов с гипертензией и контроль за уровнем глюкозы в крови.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом для антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии, включая аспирин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, включая эптифибатид, тирофибан и абциксимаб.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом для антитромботической терапии, включая фондапаринукс, гепарин и бивалирудин.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом, понижающим уровень липидов, включая статин, никотиновую кислоту, смолу, связывающую желчные кислоты, и эзетимиб.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним вариантом лечения реваскуляризации, включая коронарную ангиографию и коронарное шунтирование.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом, включая нитраты (сублингвальные, пероральные или внутривенные), бета-блокаторы, антагонисты кальция (например дилтиазем, верапамил) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом, выбранным из антиагрегантов, нитратов, бета-блокаторов, ингибиторов гликопротеин IIB/IIIA, антикоагулянтов, низкомолекулярных гепаринов, ингибиторов тромбина прямого действия и антагонистов рецепторов, активируемых аденозиндифосфатом.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с одним или более чем одним агентом для лечения рака, включая, без ограничения, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, злокачест
- 48 031480 венные новообразования кожи, в том числе меланому, базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак, почечноклеточный рак, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, лейкемию и лимфому.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в данном описании, применяют в комбинации с иммунотерапией, включая, без ограничения, клеточную терапию, терапию антителами и терапию цитокинами, для лечения заболевания или расстройства, приведенных в данном описании.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одной или более чем одной пассивной иммунотерапией, включая, без ограничения, голые моноклональные антитела, используемые в качестве лекарств, и конъюгированные моноклональные антитела, используемые в качестве лекарств. Примеры голых моноклональных антител, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, ритуксимаб (Ритуксан®), антитело против антигена CD20; трастузумаб (Герцептин®), антитело против белка HER2; алемтузумаб (Кэмпас), антитело против антигена CD52; цетуксимаб (Эрбитукс®), антитело против белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) и бевацизумаб (Авастин®), который является антиангиогенным ингибитором белка VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия).
Примеры конъюгированных моноклональных антител, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, меченое антитело ибритумомаба тиуксетан (Зевалин®); меченое антитело тоситумомаб (Bexxar®) и иммунотоксин гемтузумаба озогамицин (Mylotarg®), который содержит калихеамицин (calicheamicin); BL22, конъюгат моноклонального антитела против CD22 и иммунотоксина; меченые антитела, такие как ОнкоСцинт® (OncoScint®) и ПростаСцинт® (ProstaScint®); брентуксимаб ведотин (Адцетрис®); адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила®, также называемый TDM-1)
Дополнительные примеры терапевтических антител, которые могут быть использованы, включают РЕОПРО® (абциксимаб), антитело против гликопротеина IIv/IIIa, мембранного рецептора тромбоцитов; ЗЕНАПАКС® (даклизумаб) иммунодепрессивное гуманизированное моноклональное антитело против CD25; ПАНОРЕКС™ (PANOREX™), мышиное IgG2а-антитело против клеточного поверхностного антигена 17-IA; BEC2, мышиное антиидиотипическое (GD3-эпитон) IgG-антитело; IMC-C225, химерное IgGантитело против EGFR; ВИТАКСИН™ (VITAXIN™) гуманизированное антитело против интегрина ανβ3; Кэмпас 1H/LDP-03, гуманизированное IgG1-антитело против CD52; Smart M195, гуманизированное IgG-антитело против CD33; ЛИМФОЦИД™ (LYMPHOCIDE™), гуманизированное IgG-антитело против CD22; ЛИМФОЦИД™ Y-90; Лимфоскан (Lymphoscan); Нувион® (Nuvion®) (anti-CD3); СМ3, гуманизированное антитело против ICAM3 (молекулы межклеточной адгезии типа 3); IDEC-114, приматизированное антитело против CD80; IDEC-131, гуманизированное антитело против CD40L; IDEC-151, приматизированное антитело против CD4; IDEC-152, приматизированное антитело против CD23; SMART antiCD3, гуманизированный IgG против CD3; 5G1.1, гуманизированное антитело против фактора комплемента 5 (С5); D2E7, гуманизированное антитело против TNF-α (фактора некроза опухолейальфа); CDP870, гуманизированный FaЪ-фрагмент против TNF-α; IDEC-151, приматизированное IgG1антитело против CD4; MDX-CD4, человеческое IgG-антитело против CD4; CD20-стрептавидин (+биотин-иттрий 90); CDP571, гуманизированное IgG4-антитело против TNF-α; LDP-02, гуманизированное антитело против α4β7; Ортоклон OKT4А, гуманизированное IgG-антитело против CD4; АНТОВА™ (ANTOVA™), гуманизированное IgG-антитело против CD40L; АНТЕГРЕН™ (ANTEGREN™), гуманизированное IgG-антитело против VLA-4; и CAT-152, человеческое антитело против TGF-(32, но не ограничены ими.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одной или более чем одной таргетной иммунотерапией, содержащей токсин, но не антитело, включая, без ограничения, денилейкин дифтитокс (Ontak®), IL-2 (интерлейкин-2), связанный с дифтерийным токсином.
Соединения по изобретению также можно применять в комбинации с адъювантной иммунотерапией для лечения заболевания или расстройства, приведенных в данном описании. Такая адъювантная иммунотерапия включает, без ограничения, цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), воспалительный белок макрофагов ^^Щ-альфа, интерлейкины (включая IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 и IL-27), факторы некроза опухолей (включая TNF-альфа) и интерфероны (включая IFN-альфа, IFN-бета и IFN-гамма); алюминия гидроксид (квасцы); бациллу Кальметта-Герена (БЦЖ); гемоцианин улитки Keyhole limpet (KLH); неполный адъювант Фрейнда (IFA); QS-21; DETOX; левамизол и динитрофенил (DNP), и их комбинации, такие как, например, комбинации интерлейкинов, например IL-2, с другими цитокинами, такими как IFN-альфа.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с вакцинотерапией, включая, без ограничения, вакцины на основе аутологичных и аллогенных опухолевых клеток, антигенные вакцины (включая многовалентные антигенные вакцины),
- 49 031480 вакцины на основе дендритных клеток и вирусные вакцины.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложено введение субъекту, страдающему раком, эффективного количества соединения по изобретению в комбинации с одной или более чем одной дополнительной противораковой терапии, выбранной из хирургического вмешательства, противораковых агентов/лекарств, биологической терапии, рентгенотерапии, антиангиогенной терапии, иммунотерапии, адоптивного переноса эффекторных клеток, генной терапии или гормональной терапии. Примеры противораковых агентов/лекарств описаны ниже.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения противораковый агент/лекарство представляет собой, например, адриамицин, актиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу (azetepa); азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон (diaziquone); доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона (dromostanolone) пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфата динатриевую соль; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн (etoprine); фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон (fosquidone); фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида (leuprolide) ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтансин (maytansine); мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн (metoprine); метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин (mitocromin); митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин (pentamustine); пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан (piposulfan); пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат (sparfosate) натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин (streptonigrin); стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан (tecogalan) натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид; Ервой® (ипилимумаб); Мекинист™ (траметиниб); пэгинтерферон альфа-2Ъ, рекомбинантный интерферон альфа-2Ъ; Силатрон™ (пэгинтерферон альфа-2Ъ); Тафинлар® (дабрафениб); Зелбораф® (вемурафениб) и ниволумаб.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с существующими методиками лечения рака, такими как химиотерапия, облучение или хирургическое вмешательство. Соответственно, дополнительно предложен способ лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения Формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающемуся в таком лечении субъекту, которому также вводят эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного противоракового химиотерапевтического агента. Примеры подходящих химиотерапевтических агентов включают агенты, выбранные из абареликса, адо-трастузумаб эмтанзина, алдеслейкина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, бевацизумаба, бексаротена, блеомицина, бортезомби, бортезомиба, бусульфана для внутривенного введения, бусульфана для перорального введения, калустерона, капецитабина, карбоплатина, кармустина, цетуксимаба, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, далтепарина натрия, дазатиниба, даунорубицина, децитабина, денилейкина, денилейкин дифтитокса, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина, дромостанолона (dromostanolone) пропионата, экулизумаба, эмтанзина, эпирубицина, эрибулина, эрлотиниба, эстрамустина, этопозида фосфата, этопозида, эверолимуса, эксеместана, фентанила цитрата, филграстима, флоксуридина, флударабина, фторурацила, фруквинтиниба (fruquintinib), фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба озогамицина, гозерелина ацетата, гистрелина ацетата, ибритумомаб тиуксетана, идарубицина,
- 50 031480 ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона альфа 2а, иринотекана, иксабепилона, лапатиниба дитозилата, леналидомида, летрозола, лейковорина (leucovorin), лейпролида (leuprolide) ацетата, левамизола, ломустина, меклоретамина (meclorethamine), мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, метотрексата, метоксалена, митомицина С, митотана, митоксантрона, нандролон фенпропионата, неларабина, нофетумомаба, оксалиплатина, паклитаксела, препарата наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, памидроната, панитумумаба, пегаспаргазы, пэгфилграстима, пеметрекседа динатрия, пентостатина, пертузумаба, пипобромана, пликамицина, прокарбазина, квинакрина (quinacrine), расбуриказы, ритуксимаба, сорафениба, стрептозоцина, сульфатиниба (sulfatinib), сунитиниба, сунитиниба малеата, тамоксифена, темозоломида, тенипозида, тестолактона, талидомида, тиогуанина, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, урамустина, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, волитиниба (volitinib), вориностата и золедроната (zoledronate).
Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом, выбранным из метотрексата, препарата наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, эрибулина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, памидроната динатрия, эксеместана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, гемцитабина гидрохлорида, гозерелина ацетата, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба дитозилата, мегестрола ацетата, тамоксифена цитрата, памидроната динатрия и пертузумаба, для лечения рака молочной железы.
Другие противораковые агенты/лекарства включают, без ограничения, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол (adecypenol); адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс (amidox); амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген (для лечения рака предстательной железы); антиэстроген; антинеопластон (antineoplaston); антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргинин-дезаминазу; асулакрин (asulacrine); атаместан; атримустин; аксинастатин (axinastatin) 1; аксинастатин (axinastatin) 2; аксинастатин (axinastatin) 3; азасетрон; азатоксин (azatoxin); азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты гибридного белка BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин (benzoylstaurosporine); бета-лактамные производные; бета-алетин (beta-alethine); бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF (основного фактора роста фибробластов); бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин (bisaziridinylspermine); биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат (breflate); бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин С; производные камптотецина (camptothecin); канарипокс IL2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол;
карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназ (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин (collismycin) A; коллисмицин (collismycin) В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин (conagenin); крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин (cryptophycin) 8; производные криптофицина (cryptophycin) А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин (cypemycin); цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб (dacliximab); децитабин; дегидродидемнин (dehydrodidemnin) В; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид (dexifosfamide); дексразоксан; дексверапамил; диазиквон (diaziquone); дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9диоксамицин (dioxamycin); дифенил спиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин (duocarmycin) SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур;
эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон (fluasterone); флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназ; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам (hepsulfam); герегулин; гексаметиленбисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста 1; йобенгуан; йоддоксорубицин (iododoxorubicin); 4ипомеанол (ipomeanol); ироплакт; ирсогладин; изобенгазол (isobengazole); изогомогаликондрин (isohomohalicondrin) В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид (kahalalide) F; ламелларин N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин (leptolstatin); летрозол; фактор, ингибирующий лейкемию; лейпролид (leuprolide) + эстроген + прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейных полиаминов; липофильный дисахарид-пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид (lissoclinamide) 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; ман
- 51 031480 ностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксных металлопротеиназ; меногарил; мербарон; метерелин (meterelin); метиониназу; метоклопрамид; MIF ингибитор; мифепристон; милтефосин; миримостим; некомплементарную двухцепочечную РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим;
моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека; монофосфорил липид А + sk клеточной стенки микобактерий; мопидамол; ингибитор генов, ответственных за множественную лекарственную устойчивость; терапию на основе супрессора 1 множественных опухолей; ипритный противораковый агент; микапероксид (mycaperoxide) В; экстракт клеточных стенок микобактерий; мириапорон (myriaporone); N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип (nagrestip); налоксон + пентазоцин; напавин; нафтерпин (naphterpin); нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту;
нейтральную эндопептидазу; нилутамид; нисамицин (nisamycin); модуляторы окиси азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный стимулятор цитокинов; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин (palauamine); пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин (phenazinomycin); фенилацетат; ингибиторы фосфатаз; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин (placetin) А; плацетин (placetin) В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; триаминовый платиновый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал (microalgal); ингибиторы протеинтирозинфосфатаз; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты Rafбелков; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезилтрансферазы, нарушающие функцию белков Ras; ингибиторы белков Ras; Ras-GAP-ингибитор; деметилированный ретеллиптин; рения-186 (186Re) этидронат; ризоксин (rhizoxin); рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин (saintopin); SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики белка Sdi 1 (senescent derived inhibitor 1); семустин; ингибитор клеточного старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антиген-связывающий белок; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол (solverol); соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин (spongistatin) 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид (stipiamide); ингибиторы стромелизинов; сульфинозин (sulfinosine); суперактивный антагонист вазоактивного интестинального пептида; сурадисту (suradista); сурамин; сваинсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан (tecogalan) натрия; тегафур; теллурапирилий (tellurapyrylium); ингибиторы теломераз; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин (tetrazomine); талибластин (thaliblastine); тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецепторов тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназ; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ростингибирующий фактор, секретируемый мочеполовым синусом; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; генную терапию заболеваний эритроцитов с использованием векторных систем; веларезол; верамин (veramine); вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин (vinxaltine); витаксин (vitaxin); ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатин стималамер; 5-фторурацил и лейковорин (leucovorin).
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения противораковый агент/лекарство представляет собой агент, который стабилизирует микротрубочки. В контексте данного описания стабилизатор микротубулина означает противораковый агент/лекарство, действие которых основано на блокировании клеточного деления на фазах G2-M вследствие стабилизации микротрубочек. Примеры стабилизаторов микротубулина включают аналоги АКЛИТАКСЕЛА® (ACLITAXEL®) и Таксола®. Дополнительные примеры стабилизаторов микротубулина включают, без ограничения, следующие лекарства, имеющиеся в продаже, и лекарства на стадии разработки: дискодермолид (также известный как NVP-XX-A-296); эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С (также известный как дезоксиэпотилон А или dEpoA); эпотилон D (также называемый KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон В); эпотилон Е; эпотилон F; эпотилона В N-оксид; эпотилона А N-оксид; 16-аза-эпотилон В; 21аминоэпотилон В (также известный как BMS-310705); 21-гидроксиэпотилон D (также известный как дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон); FR-182877 (Fujisawa, также известный как WS-9885B),
- 52 031480
BSF-223651 (BASF, также известный как ILX-651 и LU-223651); АС-7739 (Ajinomoto, также известный как AVE-8063A и CS-39-HCl); АС-7700 (Ajinomoto, также известный как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39L-Ser-HCl и RPR-258062A);
фиджианолид (fijianolide) В; лаулималид; карибаэозид (caribaeoside); карибаэолин (caribaeolin); таккалонолид; элеутеробин; саркодиктиин; лаулималид; диктиостатин-1; сложные эфиры ятрофана; и их аналоги и производные.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения противораковый агент/лекарство представляет собой агент, который ингибирует микротрубочки. В контексте данного описания ингибитор микротубулина означает противораковый агент, действие которого основано на ингибировании полимеризации тубулина или сборки микротрубочек. Примеры ингибиторов микротубулина включают, без ограничения, следующие лекарства, имеющиеся в продаже, и лекарства на стадии разработки: эрбулозол (также известный как R-55104); доластатин (dolastatin) 10 (также известный как DLS-10 и NSC-376128); мивобулина изетионат (также известный как CI-980); винкристин; NSC-639829; АВТ-751 (Abbot, также известный как Е-7010); алториртины (altorhyrtin) (такие как алториртин А и алториртин С); спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9); цемадотина гидрохлорид (также известный как LU-103793 и NSC-D-669356); ауристатин РЕ (также известный как NSC654663); соблидотин (также известный как TZT-1027), LS-4559-Р (Pharmacia, также известный как LS4577); LS-4578 (Pharmacia, также известный как LS-477-P); LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia); RPR-112378 (Aventis); винкристина сульфат; DZ-3358 (Daiichi); GS-164 (Takeda); GS-198 (Takeda); KAR2 (Hungarian Academy of Sciences); SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ-268970 (Lilly/Novartis); AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); AM-138 (Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indena); криптофицин (cryptophycin) 52 (также известный как LY-355703); витилевуамид; тубулизин А; канаденсол; центауреидин (также известный как NSC-106969); T-138067 (Tularik, также известный как Т-67, TL-138067 и TI138067); COBRA-1 (Parker Hughes Institute, также известный как DDE-261 и WHI-261); Н10 (Kansas State University); H16 (Kansas State University); онкоцидин A1 (также известный как ВТО-956 и DIME); DDE313 (Parker Hughes Institute); SPA-2 (Parker Hughes Institute); SPA-1 (Parker Hughes Institute, также известный как SPIKET-P); 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известный как MF-569); наркозин (также известный как NSC-5366); наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott); гемиастерлин; 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известный как MF-191);
TMPN (Arizona State University); ванадоцен ацетилацетонат; Т-138026 (Tularik); монсатрол; инаноцин (также известный как NSC-698666); 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197 (Abbott); T-607 (Tularik, также известный как T-900607); RPR-115781 (Aventis); элеутеробины (такие как дезметилэлеутеробин, дезэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин); галихондрин В; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); диазонамид А; А-293620 (Abbott); NPI-2350 (Nereus); TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); диозостатин; (-)-фенилагистин (также известный как NSCL-96F037); D68838 (Asta Medica); D-68836 (Asta Medica); миосеверин В; D-43411 (Zentaris, также известный как D81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (также известный как SPA-110, соль трифторуксусной кислоты) (Wyeth); D-82317 (Zentaris); D-82318 (Zentaris); SC-12983 (NCI); ресверастатина фосфата натриевую соль; BPR-OY-007 (National Health Research Institutes); SSR-250411 (Sanofi); комбретастатин А4; эрибулин (Халавен®); и их аналоги и производные.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, природными продуктами или гормонами. Примеры алкилирующих агентов, которые могут быть использованы в способах по изобретению, включают, без ограничения, азотистые иприты (например мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и так далее), этиленимин и метилмеламины (например гексаметилмеламин, тиотепу), алкил сульфонаты (например бусульфан), нитрозомочевины (например кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и так далее) или триазены (декарбазин и так далее). Примеры антиметаболитов, которые могут быть использованы в способах по изобретению, включают, без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например метотрексат) или аналоги пиримидина (например фторурацил, флоксуридин, цитарабин) и аналоги пурина (например меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин). Примеры природных продуктов, которые могут быть использованы в способах по изобретению, включают, без ограничения, алкалоиды винка (например винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например этопозид, тенипозид), антибиотики (например актиномицин D, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин, митомицин) или ферменты (например L-аспарагиназу). Примеры гормонов и антагонистов, которые могут быть использованы для лечения рака, включают, без ограничения, адренокортикостероиды (например преднизон), прогестины (например гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например диэтилстилбестрол (diethylstilbestrol), этинил эстрадиол), антиэстроген (например тамоксифен), андрогены (например тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например флутамид) и аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (например лейпролид (leuprolide)). Другие агенты, которые могут быть использованы в способах по изобретению для лечения
- 53 031480 рака, включают координационные комплексы платины (например цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например митоксантрон), замещенную мочевину (например гидроксимочевину), производное метилгидразина (например прокарбазин) и адренокортикальное супрессивное средство (например митотан, аминоглутетимид). Другие противораковые агенты/лекарства включают, без ограничения, ингибиторы фермента поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP), например олапариб, инипариб, рукапариб, велипариб; ингибиторы тирозинкиназных рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), например цедираниб; ингибиторы белка 1 запрограммированной смерти клеток (PD-1), например ниволумаб (BristolMyers Squibb Co.) и пембролизумаб (Merck & Co., Inc.; MK-3475); ингибиторы MEK (киназы митогенактивируемой протеинкиназы), например кобиметиниб; ингибиторы фермента B-Raf, например вемурафениб; ингибиторы антигена цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), например тремелимумаб; ингибиторы лиганда 1 запрограммированной смерти клеток (PD-L1), например MEDI4736 (AstraZeneca); ингибиторы сигнального пути Wnt; ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), например AZD9291 (AstraZeneca), эрлотиниб, гефитиниб, панитумумаб и цетуксимаб; ингибиторы аденозинового А2А-рецептора; ингибиторы аденозинового А2В-рецептора и ингибиторы сигнального пути Wnt.
Соединения по изобретению можно применять в комбинации с одной или более чем одной терапевтической стратегией, включая ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, например ингибиторы белков PD-1 и CTLA-4, для лечения рака.
Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, описанные в способах по изобретению, применяют в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом, выбранным из Ервоя® (ипилимумаба), Мекиниста™ (траметиниба), пэгинтерферона альфа-2^ рекомбинантного интерферона альфа-2^ Силатрона™ (пэгинтерферона альфа-2^, Тафинлара® (дабрафениба), Зелборафа® (вемурафениба) и ниволумаба, для лечения меланомы.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, эффективным для лечения синдрома Ретта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению применяют в комбинации с одной или более чем одной дополнительной терапией, включая терапию для лечения эпилептических припадков, терапию для лечения ригидности мышц, физиотерапию, трудотерапию, лечение дефектов речи, терапевтическое парентеральное питание, питание через назогастральный зонд и гастростомию.
Комбинированная терапия включает совместное введение соединения по изобретению и одного или более чем одного другого агента, последовательное введение соединения по изобретению и одного или более чем одного другого агента, введение композиции, содержащей соединение по изобретению и один или более чем один другой агент, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение по изобретению и один или более чем один другой агент.
Примеры
Как следует из примеров, в некоторых типичных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения получают с использованием описанных ниже общих методик. Следует понимать, что, хотя в данных общих методиках описан синтез только некоторых соединений по настоящему изобретению, эти общие методики, и другие методики, известные среднему специалисту в данной области техники, можно использовать для синтеза всех соединений, а также подклассов и типов каждого из этих соединений, приведенных в данном описании.
Общее описание методик синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами реакций и примерами, или их модификациями, с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и стандартных методик синтеза. Многие реакции также можно проводить в микроволновой печи, или с использованием обычного нагревания, или с использованием других методик, например с использованием твердофазных реагентов/поглотителей или проточной химии (flow chemistry). Могут быть использованы различные варианты данных реакций, которые известны средним специалистам в данной области техники, но не описаны подробно. Кроме того, другие методики получения соединений по изобретению станут понятны среднему специалисту в данной области техники из следующего далее описания схем реакций и примеров. В тех случаях, когда синтезированные промежуточные соединения и конечные продукты реакции содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например аминогруппу, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группы, которые могут препятствовать проведению желаемой реакции, предпочтительно использовать защищенные формы промежуточного соединения. Методики выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Далее по тексту R, R, R, R, R , R , R , R23, R24, R25, R30, R31, R40, R41, A, L, Y, m и n имеют значения, описанные выше, если не указано иное. Аббревиатуры, используемые в подробном описании примеров, перечислены ниже, дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтеза. Кроме того, описание подходящих методик синтеза можно найти по следующим ссылкам: March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons,
- 54 031480
1991 и Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989.
Обычно в Схемах реакций реагенты использованы в эквимолярных количествах; однако в некоторых случаях для завершения реакции может оказаться желательным использовать избыток одного из реагентов, особенно, если избыток реагента может быть легко удален путем выпаривания или экстракции. Основания, используемые для нейтрализации HCl в реакционных смесях, обычно используют в незначительном или существенном избытке (1,05-5 экв.).
Используемые аббревиатуры
Аббревиатура Значение
Вос wpew-бутоксикарбонил или г-бутоксикарбонил
(Вос)зО ди-яг/?ея?-бутил-дикарбонат
Cbz бензилоксикарбонил
CbzCl бензил хлорформиат
DAST диэтиламиносератрифторид
DIEA Α,Α-диизопропилэтиламнн
ДМФА АА-диметилформамид
EDC HCl, EDCI 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбо диимида гидрохлорид
ЭКВ. эквиваленты
4 час(ы)
HOBt 1 -гидроксибензотриазол
HATU 2-(7-аза-1А-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
HBTU 2-(1А-бензотриазол- 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
KHMDS калия гексаметилдисилазан
LAH или Li All h алюмогидрид лития
ЖХ-МС жидкостная хроматография-масс спектроскопия
LHMDS лития гексаметилдисилазан
Me метил
MsCI метансульфохлорид
МИН минута
MC масс-спектр
NBS У-бромсукцинимид
NCS А-хлорсукцинимид
NMP А-метилпирролидинон
P<h(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
PE петролейный эфир
PMB 4-метоксибензил
КОЛИЧ. количественный выход
K. T. комнатная температура
нас. насыщенный
SFC сверхкритическая флюидная хроматография
- 55 031480
SPA сцинтилляционный анализ сближения
SPE твердофазная экстракция
TBAF тетрабутиламмония фторид
TBS шреш-бутилдиметилсилил
TBDPS mpem-бутилдифенилсилил
TBSC1 mpem-бутил хлордиметилсил ан
TBDPSC1 трет-бутилдифенилхлорсилан
TEA триэтиламин или Et?N
ТФУ трифторуксусная кислота
Tic, тех тонкослойная хроматография
TMS триметилсилил
TMSCI хлортриметилсилан или триметилсилил хлорид
tR время удерживания
TsOH шрй-толуолсульфоновая кислота
XPhos 2-дициклогексилфосф ино-2’,4’,б’-триизопропилбифенил
В соответствии с первой методикой соединение Формулы I получают из пиперазина Формулы II и замещенного бензола Формулы III (Схема 1). Согласно первому варианту данной методики G1 представляет собой I, Br, Cl или OSO2CF3 и источник палладия и подходящий лиганд используют в атмосфере инертного газа. Подходящие источники палладия включают Pd2(dba)3, и подходящие лиганды включают XPhos. Согласно второму варианту данной методики G1 представляет собой В(ОН)2 и каталитическую реакцию с использованием в качестве катализатора Cu(OAc)2 проводят на воздухе или в атмосфере кислорода. Согласно третьему варианту данной методики G1 представляет собой F или Cl, R2 представляет собой электроноакцепторную группу, такую как циано или CO2Me и реакцию выполняют при нагревании в присутствии основания, такого как изо-P^NEt.
Некоторые пиперазины Формулы II, например у которых R3 = изо-Pr, изо-Bu, Bn, где Q представляет собой трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную групп, имеются в продаже.
В соответствии со второй методикой соединение Формулы I получают из пиперазина Формулы V и соединения Формулы IV (Схема 2). Когда Q представляет собой R10OC(O)-, G2 представляет собой хлор. Альтернативно, когда Q представляет собой Ίрет-BuOC(О)-, G2 представляет собой ОС(О)Отрет-Ви. Когда Q представляет собой гетероарильную группу, согласно первому варианту, G2 представляет собой Br, Cl, F или SO2G3, где G3 представляет собой Me или необязательно замещенный бензил, реакцию выполняют при нагревании в присутствии подходящего основания, такого как изо-P^NEt. Альтернативно, согласно второму варианту, когда Q представляет собой гетероарильную группу и G2 представляет собой Br, I или SO2CF3, реакцию выполняют в присутствии подходящего источника палладия и лиганда. Подходящие источники палладия включают Pd2(dba)3, и подходящие лиганды включают XPhos. Альтернативно используют Pd(тpeт-Bu3P)2. Когда Q представляет собой R30-L и L представляет собой СН2 или СНМе, G2 представляет собой Cl, Br, I или SO2Me и реакцию выполняют при нагревании в присутствии слабого основания, такого как NaHCO3 или изо-P^NEt, предпочтительно в диполярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или MeCN.
В соответствии с третьей методикой соединение Формулы I, где Q представляет собой R30-L или R40-L, получают путем восстановительного аминирования альдегида Формулы VI или VII пиперазином Формулы V (Схема 3), с использованием восстанавливающего агента, такого как NaCNBH3 или NaBH(OAc)3.
- 56 031480
В соответствии с четвертой методикой соединение Формулы I, где Q представляет собой R30-L или R40-L, получают путем ацилирования пиперазина Формулы V карбоновой кислотой Формул VIII или IX и последующего восстановления (Схема 4). Амид получают с использованием сшивающего агента для пептидного синтеза, такого как HATU или EDC, в присутствии основания, такого как изо-P^NEt, в таком растворителе, как CH2Cl2 или ДМФА. Восстановление амида проводят с использованием восстанавливающего агента, такого как LiAlH4 или ВН3.
r“co2h νπι или r4;co,h
IX V 1
В соответствии с пятой методикой соединение Формулы II получают путем снятия защитной группы PG у промежуточного соединения Формулы XI. Промежуточные соединения Формулы XI получают из пиперазинов Формулы X с использованием второй, третьей и четвертой методик.
Получение
PG = защитная группа
Соединения Формулы I также получают из других соединений Формулы I путем превращения имеющихся на молекуле групп с использованием ряда методик, включая, без ограничения, методики, перечисленные ниже:
(a) цианогруппу превращают в CONH2 с использованием H2O2 и K2CO3 в ДМСО;
(b) сложноэфирную группу восстанавливают до первичного спирта с использованием DIBAL (диизобутилалюминийгидрида) или LiBH4;
(c) группу первичного спирта окисляют до альдегида с использованием периодинана ДессаМартина или окисления Сверна, и затем получают вторичный спирт в результате взаимодействия с реактивом Гриньяра или алкиллитием;
(d) сложноэфирную группу превращают в третичный спирт, подвергая взаимодействию с избытком реактива Гриньяра или алкиллития;
(e) арил бромид, арил иодид или гетероарил галогенид превращают в соответствующее метальное соединение, подвергая взаимодействию с триметилборатом в присутствии палладиевого катализатора;
(f) арил бромид, арил иодид или гетероарил галогенид превращают в соответствующее циклопропильное соединение, подвергая взаимодействию с циклопропилбороновой кислотой или циклопропил трифторборатом в присутствии палладиевого катализатора;
(g) арил бромид превращают в арил метил сульфон, подвергая взаимодействию с MeSO2Na в присутствии CuI и натрия пролината;
(h) сложный алкиловый эфир гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты; (i) карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с ацетогидразидом и затем обрабатывают POCl2 с получением 1,3,4-оксадиазола;
(j) третичный спирт обрабатывают сильной кислотой, такой как HCl, в таком растворителе, как CDCl3 или толуол, с получением алкена;
(k) первичный спирт подвергают взаимодействию с MsCl и затем со вторичным амином с получением третичного амина;
(l) карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с амином в присутствии сшивающего агента для пептидного синтеза, такого как HATU или EDC, в присутствии основания, такого как изо-P^NEt, с получением амида;
(m) 2-аминопиримидин галогенизируют в положении 5 с использованием NCS или NBS;
(n) третичный спирт обрабатывают DAST с получением соответствующего фтор-соединения.
Аналитические методики
Представленные ЯМР-спектры получены на Varian 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и содержат информацию о химических сдвигах (выраженных в миллионных долях, м.д.) в слабое поле относительно тетраметилсилана с указанием (в скобках) номера протона, мультиплетности и констант спин-спинового взаимодействия, а также о дейтерированном растворителе.
ЖХ-МС-данные получали с использованием следующих хроматографических условий.
- 57 031480
Методика 1. (10-80, 2 мин)
Колонка Xtimate™ С18 2,1x30 мм, 3 мкм
Подвижная фаза А: вода (4 л) + ТФУ (1,5 мд) В: ацетонитрил (4 л) + ТФУ (0,75 мл)
Время (мин) А% в%
0 90 10
0,9 20 80
1,5 20 80
1,51 90 10
2 90 10
Скорость потока 1,2 мл/мин
Длина волны УФ 220 нм
Температура печи 50°С
МС-ионизация ИЭР
Методика 2. (30-90, 2 мин)
Колонка Xtimate™ С18 2,1x30 мм, 3 мкм
Подвижная фаза А4 вода (4 л) + ТФУ (1,5 мл) В; ацетонитрил (4 л) + ТФУ (0,75 мл)
Время (мин) А% в%
0 70 30
0,9 10 90
1,5 10 90
1,51 70 30
2 70 30
Скорость потока 1,2 мл/мин
Длина водны УФ 220 нм
Температура печи 50°С
МС-ионизация ИЭР
Методика 3. (0-60, 2 мин)
Колонка Xtimate™ С18 2,1x30 мм, 3 мкм
Подвижная фаза А: вода (4 л) + ТФУ (1.5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + ТФУ (0,75 мл)
Время (мин) А% в%
0 100 0
0,9 40 60
1,5 40 60
1,51 100 0
2 100 0
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура печи 50°С
МС-ионизация ИЭР
Методика 4.
ВЭЖХ-система: Waters ACQUITY;
Колонка: Waters ACQUITY CSH™ C18, 1,7 мкм; Предколонка: Waters Assy. Frit, 0,2 мкм, 2,1 мм; Температура колонки: 40°С;
Подвижная фаза А: ТФУ:вода (1:1000, об./об.);
Подвижная фаза В: TOY:ACN (ацетонитрил) (1:1000, об./об.); Скорость потока: 0,65 мл/мин; Вводимый объем: 2 мкл;
Время сбора: приблизительно 1,5 мин.
- 58 031480
Градиентная программа:
Время (мин) В%
0 10
0,8 90
1,20 90
1,21 10
Параметры масс-спектрометра
Масс-спектрометр: Waters SQD;
Ионизация: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов (ИЭР);
Режим сканирования (100-1400 m/z каждые 0,2 с);
Напряжения на капилляре источника ионизации ЭР: 3,5 кВ;
Напряжения на конусе источника ионизации ЭР: 25 В;
Температура источника: 120°С;
Температура десольватации: 500°С;
Скорость потока десольватирующего газа: азот, 650 (л/ч);
Скорость потока газа на конусе: азот, 50 (л/ч).
Пример 1. (Ю-трет-Бутил 2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение № 1-1)
В(ОН)2
SO2Me
Cu(OAc)2, θ2 сита (4 А)
С1СН2СН2С1
Смесь (И)-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (377 мг, 1,65 ммоль), (3(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (660 мг, 3,30 ммоль), Cu(OAc)2*H2O (33 мг, 0,17 ммоль), порошкообразных сит (4 А) (930 мг) и сухого 1,2-дихлорэтана (8 мл) нагревали при 70°С в атмосфере О2 (1 ат, баллон) в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc (этилацетатом) (75 мл) и фильтровали через диатомовую землю (Celite). Фильтрат концентрировали до получения в остатке коричневого масла (1,34 г). В результате хроматографии на силикагелевом картридже (40 г) с использованием для элюирования градиента 0-100% EtOAc в гексанах получали масло (604 мг). В результате препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (329 мг, 52%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,97 мин, m/z = 383, 368, 327, 283.
'll ЯМР (CDCl3) δ: 0.86 (d, 3Н), 1.02 (d, 3Н), 1.44 (s, 9H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.01 (s, 3Н), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 3Н).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R5 R4 *Стереохимия R10 Измеренная масса
1-2 изо-Ви H s трети-Bu 383, 368, 327, 283
1-3 изо-Ви H R mpem-Bu 397, 341, 297
1-4 СОзМе H s mpem-Bu 397, 382, 341, 297
1-5 Ph H RS mpem-Bu 399, 343, 299
1-6 Ph H S mpem-Bu 417, 361, 317
1-7 Bn H S mpem-Bu 439,417,361,317
1-8 Bn H R mpem-Bu 431, 375, 331
1-9 2-Br-Ph H RS mpem-Bu 431, 375, 331
1-10 Ph Me RS mpem -Bu 516,8
1-11 цикло-гексил H RS трети-Bu 431,3
1-12 4-Br-Ph H RS трети-Bu 423,2
1-13 изо-Ви H R Bn 516,8
1-14 Ph H RS Bn 431
- 59 031480
Пример 2. (Р)-трет-Бутил 4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-карбоксилат (Соединение № 2-1)
В круглодонную колбу объемом 50 мл, оснащенныйую якорем для магнитной мешалки, вносили ^)-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1-карбоксилат (250 мг, 1,1 ммоль), 4-бром-1-фтор-2(метилсульфонил)бензол (277 мг, 1,1 ммоль), Pd2(dba)3 (66 мг, 0,066 ммоль), X-phos (157 мг, 0,33 ммоль) и Cs2CO3 (892 мг, 2,74 ммоль). Колбу герметично закрывали резиновой мембраной и продували N2 в течение 10 мин. С помощью шприца вносили сухой толуол (5 мл) и сухой трет-BuOH (1 мл), и данную смесь нагревали в течение 20 ч при 110°С. Затем смесь разбавляли EtOAc (90 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя оставалось желтое твердое вещество (730 мг), которое очищали путем хроматографии на силикагелевом картридже (40 г), используя для элюирования градиент 0-100% EtOAc в гексанах, с получением (Р)-трет-бутил 4-(4-фтор3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (420 мг, 95%).
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 0.88 (d, 3Н), 1.00 (d, 3Н), 1.44 (s, 9Н), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 2H), 3.023.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3Н), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 7.057.18 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H).
19F ЯМР (CDCl3) δ: -122.5. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,01 мин, m/z = 423, 401, 345.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R1 R2 R3 Стереохимия Измеренная масса
2-2 Ме Н изо-Рг R 383. 327, 283
2-3 Ме СО2Ме Ph S 497,1
2-4 Ме 4-этоксикарбонил- г/зо-Рг RS 538,2
2-тиазолил
2-5 NMePMB F г/зо-Рг R 558. 536
Пример 3. (Р)-трет-Бутил 4-(4-циано-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1карбоксилат (Соединение № 3-1)
/---X F
BocN NH .
1. «so-PraNEt
Br ДМСО, 120°С
NaSOiMe CN Cui, пролин
ДМСО, 110°С
CN
Стадия 1.
Перемешиваемый раствор (Р)-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (360 мг, 1,58 ммоль), 2-бром-4-фторбензонитрила (316 мг, 1,58 ммоль), изо-Pr^NEt (0,6 мл, 3,3 ммоль) и ДМСО (4 мл) нагревали в течение 2 ч при 120°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
К смеси, полученной на предыдущей стадии, добавляли NaSO2Me (1,61 г, 15,8 ммоль) и пролин (55 мг, 0,47 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 10 мин и добавляли CuI (54 мг, 0,28 ммоль). Данную смесь нагревали при 110°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя оставалось оранжевое масло (677 мг). В результате хроматографии на силикагелевом картридже (40 г) с использованием для элюирования градиента 0-100% EtOAc в гексанах получали (R)трет-бутил 4-(3-бром-4-цианофенил)-2-изопропилпиперазин-1-карбоксилат (403 мг, 62%) и указанное в заголовке соединение (75 мг, 11%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,96 мин, m/z = 408, 352, 308.
Соединение № 3-2, трет-бутил ^)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат, получали по сходной методике с использованием на Стадии 1 2-бром-4фтор-1-(трифторметил)бензола. ЖХ-МС: m/z = 473, 395, 351.
Соединение № 3-3, ^)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4метил-5-(метилсульфонил)пиримидин, получали из ^)-5-бром-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидина с использованием условий Стадии 2. ЖХ-МС: m/z = 471.
- 60 031480
Пример 4
Щ)-трет-Бутил (Соединение № 4-1)
4-(4-карбамоил-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил 4-(4-циано-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-карбоксилата (21 мг, 0,052 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли твердый K2CO3 (4 мг, 0,029 ммоль) и 30% H2O2 (0,1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, разбавляли МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, 44%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,85 мин, m/z = 370, 326.
Следующие соединения получали из соответствующих нитрилов с использованием сходной мето дики.
Соединение № R2 Y Q Измеренная масса
4-2 CONH, H 4-СРз-2-пиримидинил 472
4-3 CONHj 2-C1 4-СРз-2-пиримидинил 506
4-4 CONH2 6-Cl 4-СРз-2-пиримидинил 506
4-5 F H 4-карбамоил-2-пиримидинил 422
4-6 CIFOH H 2-карбамоил-2-пиридинил 433,1
4-7 F H 5-СРз-4-карбамоил-2-пиридинил 490
1 o=s=o о х хУ'™2 ХиЭ 1 o=s=oо fV ΛΛνη2
Соединение № 4-8а, т·ά = 558,1 Соединение № 4-9a, m/z = 558,1
аИзомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Пример 5. (2R)-2,2,3,3-Тетрафторциклобутил 4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-карбоксилат (Соединение № 5-1)
К перемешиваемому раствору Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (10 мг, 32 мкмоль) и изо-P^NEt (25 мкл, 0,14 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 0,11 М 2,2,3,3тетрафторциклобутил хлорформиат в диэтиловом эфире (0,6 мл, 0,06 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 44%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,03 мин, m/z = 471.
Следующие соединения получали с использованием аналогичной методики:
- 61 031480
Соединение № R2 R3 *Стереохимия R1 Измеренная масса
5-2 F шо-Рг R CF?CMe2 455
5-3 F Ш-9-Рг R CFsCHMe 441
5-4 F ШО-Рг R CF3CH2 427
5-5 H Ph AS 100-Bu 417
5-6 H шо-Рг R w/je/n-BuCHz 397
5-7 H ι/30-Pr R ί/30-Bu 383
5-8 H Ph AS' wso-Pr 403
Пример 6. трет-Бутил ^)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1карбоксилат (Соединение № 6-1)
К перемешиваемой охлажденной до 0°С суспензии метил ^)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-2-карбоксилата (28 мг, 0,084 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) добавляли 2,2 М MeLi в Et2O (0,1 мл, 0,22 ммоль). Данную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и затем Вос2О (100 мг). Данную смесь перемешивали в течение 1 суток и концентрировали до получения водного остатка, который распределяли между солевым раствором (10 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали до получения масла (18 мг). В результате препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (1,3 мг, 4%) в виде масла.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 1.24 (s, 3Н), 1.26 (s, 3Н), 1.42 (s, 9H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.09 (s, 3Н), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 4H). ЖХ-МС: m/z = 399, 343, 325
Пример 7. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил 4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-карбоксилата (420 мг, 1,05 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (5 мл, 20 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина в виде HCl-соли (415 мг, количественный выход). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,57 мин, m/z = 301.
Стадия 2.
Смесь Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина HCl-соли (34 мг, 0,1 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (28 мг, 0,15 ммоль), изо-P^NEt (0,11 мл, 0,6 ммоль) и нPrOH (0,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 150 С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли МеОН (1 мл) и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением Щ)-2-(4-(4-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидина ТФУ-соли (26 мг, 46%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 0.90 (d, 3Н), 1.11 (d, 3Н), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.23 (s, 3Н), 3.283.38 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.227.35 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).
19F ЯМР (CD3OD) -72.5, -78.0, -125.0. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,08 мин, m/z = 448.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной методике, описанной выше:
- 62 031480
Соединение № R2 R5 *Стереохимия RKI Измеренная масса
7-2 Н W3t>-Pr R H 361
7-3 Н цзоРг R 4,6-диметил 389
7-4 Н шо-Рг R 5-Cl 397, 395
7-5 Н шо-Рг R 5-циклопропил 401,2
7-6 Н мзо-Рг R 4-изоРг 403,2
7-7 F /во-Рг R 4-циано 404
7-8 F «зо-Рг R 4-ииано-6-метил 418
7-9 Н шо-Рг R 5-МеОзС 419
7-10 F шо-Рг R 4-циклопропил 419
7-11 Н шо-Рг R 5-дифторметокси 427,0
7-12 F мзо-Рг R 4-метил-5-хлор 429, 428
7-13 Н шо-Рг R 4-CF3 429
7-14 F изо-Рг R 5-МеОгС 437
7-15 F «зо-Рг R 4-МеОзС 437
7-16 Н «зо-Pr R 5-Вг 438,9
7-17 CN узо-Рг R 4-CF3 454
7-18 F мзо-Рг R 4-CF3-6-Me 461
7-19 F узо-Рг R 4-Ме-5-ЕЮзС 465
7-20 F «зо-Pr R 4-Ме-5-Вг 471
7-21 F узо-Рг R 4-СР3-5-циано 472,1
7-22 F ch2cf5 RS 4-Me-5-EtO2C 505
7-23 F wso-Pr R 4-Me-5-F 411
7-24 Н CMe2OH R 4-CF3 445
7-25 Н CF,Me R 4-CF3 451,2
7-26 н СТУМе s 4-CF3 451,2
7-27 н CF3 R 4-CF3 455,2
7-28 н CF3 s 4-CF3 455,2
7-29 F m/wi-Bu RS 4-CF3 461
7-30а н Ph s 4-CF3 463
7-31а н Ph R 4-CF3 463,1
7-32 F wso-Pr R 4-CF3 544
аИзомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной методике, описанной выше:
Соединение R2
R? *Стереохимия R10
Измеренная № масса
7-33 F «зо-Рг R 5-F-6-CF3 464
7-34 Η мзо-Рг R 5-CHF2 410,1
7-35 Η k36-Pr R 5-CF3 428
7-36 F азо-Рг R 5-CFi 446
7-37 CN wso-Pr R 5-CF3 453
7-38 CN изо-Рг R 6-CF? 453
7-39 CN г/зо-Рг R 4-CFi 453
7-40 Η Ph S 5-CFj 462
7-41 F мзо-Рг R 3-CI-6-CF3 480
7-42 F wso-Pr R 3-HHTpo-5-CF3 491
7-43 F U30-Pr R 5-EtO2C-6-CF3 526, 504
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной методике, описанной выше:
- 63 031480
Соединение № R2 Q Измеренная масса
7-44 F 5-СЕз-2-пиразинил 447
7-45 F 6-СЕз-2-пиразинил 447
7-46 Н 6-М е- 3- пири даз инил 375,2
7-47 Н б-^шсло-Рг-З-пиридазинил 401,0
7-48 Н 6-С F3 - 3-п иридази ни л 429,1
7-49 F 6-СЕз-З-пиридазинил 447,1
7-50 Н 2-СЕз-4-пиримидинил 429
7-51 Н 5-СРз-1,2,4-тиадиазол-3-ил 435
7-52 F 2-бензоксазолил 418
7-53 F 6-циано-2-бензотиазолил 459
7-54 F 4-фтор-2-бензотиазолил 452
7-55 F 6-фтор-2 -бензотиазолил 452
7-56 F 2-бензотиазолил 434
7-57 F тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил 435
7-58 F тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил 435
7-59 F тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил 435
Следующее соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, описанной выше, в комбинации с методикой, описанной в примере 18:
Соединение № 7-60
Измеренная масса: 430,1
Пример 8. метил)пиримидин (И)-2-(2-(4-Фторфенил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторА-аце тил -L-ле йцин
МеОН/EtOAc, затем 4 н NaOH
(НО)2В
2) Cu(OAc)2, MS (4 А) дихлорэтан пиридин, EtsN О2 (1 ат), 40°С $О2Ме
Стадия 1
К раствору рацемического соединения 1 (1180 мг, 6,56 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли раствор N-ацетил-Г-лейцина (1920 мг, 11,09 ммоль) в МеОН (7 мл). К данному раствору медленно по стенке колбы добавляли EtOAc (64 мл) при комнатной температуре. Через 15 ч образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали EtOAc и сушили в условиях глубокого вакуума. После сушки белое твердое вещество переносили в 4 н. NaOH (30 мл), и полученный продукт экстрагировали CH2Cl2 (4 х 30 мл). CH2Cl2фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением белого твердого вещества. После перекристаллизации данного вещества из EtOAc (~15 мл) в течение ~24 ч при комнатной температуре получали белое кристаллическое соединение 3. Дополнительное количество кристаллического вещества собирали после трех кристаллизации из маточного раствора EtOAc. Маточный раствор упаривали с получением 300 мг соединения 2 в виде белого твердого вещества, энантиомерная чистота которого составляла 93% согласно данным анализа с использованием хиральной ВЭЖХ последующего Вос-защищенного соединения (см. соединение 4 на следующей стадии). Со ссылкой на литературный прецедент, данному соединению была приписана стереохимическая конфигурация R-изомера (Fink, D. M. et al.; Preparation of substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5HT2a antagonists, PCT международная заявка WO2006086705; 17 августа 2006). ЖХ-МС: tR = 0,210 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин;
- 64 031480
МС (ИЭР): m/z 181,19 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 7.34-7.30 (2Н, 1H), 7.01-6.97 (2Н, 1H), 3.67 (dd, J=2.8, 11.0 Гц, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3Н), 2.73 (dd, J=3.6, 13.0 Гц, 1H), 2.57 (dd, J=10.4, 12.2 Гц, 1H).
Стадия 2.
К раствору соединения 2 (300 мг, 1,67 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Et3N (0,58 мл, 4,18 ммоль) при комнатной температуре. К данному раствору добавляли по каплям, в течение 5 мин, раствор Вос2О (363 мг, 1,67 ммоль) в 2 мл МеОН при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре МеОН удаляли на роторном испарителе. Полученный неочищенный продукт растворяли в CH2Cl2 (15 мл) и дважды промывали водой (10 мл). CH2Cl2-слой сушили над Na2SO4 и упаривали с получением неочищенного соединения 4. В результате очистки путем ISCO флэшхроматографии получали 465 мг соединения 4 (выход: 99%). Анализ соединения 4 с использованием хиральной ВЭЖХ показал, что полученный продукт представляет собой смесь энантиомеров (27:1) (ее (энантиомерный избыток) = 93%). Со ссылкой на литературный прецедент, основному энантиомеру была приписана стереохимическая конфигурация R-изомера (Fink, D. M. et al.; Preparation of substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5HT2a antagonists, PCT международная заявка WO2006086705; 17 августа 2006). ЖХ-МС: tR = 1,022 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 281,31 [М+Н]+.
'll ЯМР (CDCl3) 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.03 (bs, 2H), 3.68 (dd, J=2.8, 10.6 Гц, 1H), 3.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.68 (bs, 1H), 1.72 (bs, 1H), 1.47 (s,9H).
Стадия 3.
Суспензию соединения 4 (50 мг, 0,18 ммоль), соединения 5 (0,04 мл, 0,36 ммоль) и K2CO3 (75 мг, 0,54 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали до 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 24 ч. Смесь фильтровали через подушку диатомовой земли (Celite) и диатомовую землю промывали EtOAc. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением неочищенного соединения 6. В результате очистки с использованием ISCO флэш-хроматографии получали 68 мг соединения 6 (выход: 89%). ЖХ-МС: tR = 2,275 мин, продолжительность хроматографии - 3 мин; МС (ИЭР): m/z 427,38 [М+Н]+.
'll ЯМР (CDCl3) 8.52 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J=5.2 Гц, 1H), 5.97 (bs, 1H), 4.66 (d, J=12.4 Гц, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.40 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H).
Стадия 4.
К раствору соединения 6 (23 мг, 0,054 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворители удаляли на роторном испарителе и неочищенное пиперазиновое промежуточное соединение (в виде ТФУ-соли) выдерживали в условиях глубокого вакуума в течение 1 ч. Данное вещество сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
Суспензию соединения 7 (22 мг, 0,11 ммоль), Cu(OAc)2 (1 мг, 0,005 ммоль) и MS (молекулярных сит) (4 А; 25 мг) в дихлорэтане (3 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в отдельной колбе. Добавляли при комнатной температуре раствор полученного на предыдущей стадии неочищенного пиперазина (ТФУ-соль), Et3N (0,015 мл, 0,108 ммоль) и пиридина (0,009 мл, 0,108 ммоль) в дихлорэтане (1 мл). Полученную светло-голубую реакционную смесь обезгаживали, продували О2 и перемешивали при 40°С в атмосфере О2 (1 ат) в течение 24 ч. Затем смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite), упаривали и очищали с использованием Gilson ВЭЖХ-системы с получением 6 мг соединения 8 (выход: 23%). ЖХ-МС: tR = 2,09 мин, продолжительность хроматографии - 3 мин; МС (ИЭР): m/z 481,35 [М+Н]+.
'll ЯМР (CD3OD) 8.61 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.50-7.45 (m, 3Н), 7.41 (t, J= 2.0 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 7.4 Гц, 1H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J=5.2 Гц, 1H), 6.02 (t, J=4.0 Гц, 1H), 4.794.73 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J=4.4, 13.2 Гц, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.09 (s,3H).
Пример 9. Щ)-Этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
К перемешиваемому раствору Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (73 мг, 0,24 ммоль) и изо-P^NEt (0,175 мл, 0,97 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли этил 2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (62 мг, 0,24 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток и концентрировали. Остаток переносили в EtOAc (90 мл), промывали 5% водным раствором HCl (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4. После удаления
- 65 031480 растворителя оставалось масло (112 мг). В результате хроматографии на силикагелевом картридже (40 г) с использованием для элюирования градиента EtOAc/гексан получали указанное в заголовке соединение (36 мг, 29%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,12 мин, m/z = 541, 519.
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной методике, описанной выше:
Пример 10. ^)-2-(2-(4-(4-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-
Соединение № R1 R2 R3 Стереохимия R22 Измеренная масса
9-2 Me F U3O-Pr R Me 505
9-3 PMBNMe F ι/зо-Рг R Me 663, 640
9-4 Me F цикло-Рг R Et 517,4
9-5 Me F трет-Ви RS Me 519
9-6 NHMe F изо-Pr R Me 543, 520
9-7 Me F изо-Ви R Et 533
9-8 Me H 4-Ме-2- тиазолил S Et 556,5
9-9 Me F 4-F-Ph R Me 557,5
9-10 Me CH2OAc изо-Рг R Et 573,2
9-11 Me 5-Me-( 1,3,4оксадиазол-2ил) изо-Рг R Et 583
9-12 Me 3-Me-( 1,2,4- оксадиазол-5-ил) изо-Рг R Et 583
9-13 Me 5-Me-( 1,3,4тиадиазол-2ил) изо-Рг R Et 599
9-14 Me 4-карбамоил-2- тиазолил изо-Рг R Et 627,2
(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
К перемешиваемому раствору (И)-этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (292 мг, 0,56 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли 0,6 М LaCl3-2LiCl в ТГФ (0,94 мл, 0,56 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждали в ледяной бане и обрабатывали 3 М MeMgBr в ТГФ (0,95 мл, 2,8 ммоль). Температуру ледяной бани поддерживали в течение 2 ч и затем оставляли лед таять. Еще через 2 ч (внутренняя температура = 15°С) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Данную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением оранжевого масла (228 мг), которое очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, обрабатывали твердым K2CO3, объединяли и концентрировали без нагревания выше комнатной температуры. Водный остаток разбавляли солевым раствором (15 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3 х 50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и K2CO3 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 33%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,01 мин, m/z = 505, 487.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 0.80 (d, 3Н), 1.11 (d, 3Н), 1.58 (s, 6H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3Н), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 7.217.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше:
R21
О О
- 66 031480
Соединение № R1 R2 R3 ♦Стереохимия R21 Измеренная масса
10-2 nh2 F wso-Pr R CFS 506
10-3 NHMe F uso-Pr R CF3 542. 520
10-4 Me F mpem-Bu RS CF, 519
10-5 Me CH2OH uso-Pr s CF3 517,2
10-6 Me F CH2CFj RS Me 491
10-7 Me CH2OH uso-Pr R CF3 517
Следующие соединения получали из соответствующих сложных метиловых или этиловых эфиров в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше.
Изомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно
Пример 11. Щ)-(2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)метанол
Перемешиваемый раствор Щ)-этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (136 мг, 0,27 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) охлаждали до -70°С и добавляли по каплям в течение 2 мин, 1 М DIBAL в толуоле (1 мл, 1 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -70°С и добавляли водный раствор сегнетовой соли (1 мл). Данную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 х 60 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали до получения масла (135 мг). Аликвоту массой 14 мг очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,94 мин, m/z = 477.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 0.80 (d, 3Н), 1.13 (d, 3Н), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3.22 (s, 3Н), 3.303.40 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 7.237.36 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше:
- 67 031480
Соединение № R1 R2 R3 * Стереохимия R21 Измеренная масса
11-2 ΝΗι F узо-Рг R CF; 478
11-3 Me Cl мзо-Рг R CF, 493,1
11-4а Me CH2OH СН(ОМе)Ме s CF, 505,1
11-5а Me CH2OH СН(ОМе)Ме s CF, 505,1
11-6 Me CH2OH мзо-Рг R CFs 507,1
11-7 Me F 4-F-Ph R CF, 529,5
11-8 Me 4-Ме-2-оксазолил г/зо-Рг R CF, 540,2
11-9 Me 5-Me-(l,3,4- оксадиазол-2ил) узо-Рг R CF, 541
11-10 Me 3-Me-(l,2,4- оксадиазол-5 -ил) мзо-Pr R CFs 523,541,563
11-11 Me 5-Me-(l,3,4- тиадиазол-2ил) W30-Pr R CF, 557
11-12 Me 4-циано-2-тиазолил узо-Рг R CF, 567,1
11-13 Me 4-H2NCO-2- тиазолил г/зо-Рг R CF, 585,1
11-14 Me F H R Me 423
аИзомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали из соответствующих сложных метиловых или этиловых эфиров в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше.
HO^. 'Χ'η TV- V iV'i, /=( 11 у—Ν Ν—/)--\ Λ W Г+Ън но _/ F Г +-Гон
Соединением 11-15, измеренная масса = 409 Соединением 11-16, измеренная масса = 478,1 Соединением 11-17, измеренная масса = 494,1
Пример 12. 1-(2-((И)-4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанол (Соединение № 12-1)
1. периодинан Десса-Мартина
MeMgBr
Стадия 1.
К перемешиваемому охлажденному до 0°С раствору (И)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (120 мг, 0,25 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (534 мг, 1,26 ммоль). В ледяной бане с тающим льдом смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и твердый Na2S2O3 (0,5 г) и данную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2 (2 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали до получения неочищенного (И)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегид (120 мг) в виде коричневого масла.
Стадия 2.
К перемешиваемому охлажденному до 0°С раствору (И)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (120 мг, 0,25 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли 3 М MeMgBr в ТГФ (0,25 мл, 0,75 ммоль). Данную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 2 ч, гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали до получения масла (117 мг). В результате хроматографии на силикагелевом картридже (40 г) получали указанное в заголовке соединение (59 мг, %) в виде масла. ЖХ-МС Методика 4tR = 0,99 мин, m/z = 491.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 0.80 (d, 3Н), 1.09 (d, 3Н), 1.47 (d, 3Н), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3Н), 3.24-3.37 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.11-5.20 (q, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).
Эпимеры спирта разделяли на хиральной колонке с получением Соединения № 12-2 (измеренная
- 68 031480 масса = 491,2) и Соединения № 12-3 (измеренная масса = 491,2).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R1 R2 R3 *Стереохимия R29 Измеренная масса
12-4а Me CN изо-Рг R Me
12-5а Me CN изо-Рг R Me
12-6 Me F цзо-Рг R Eta
12-7 Me F изо-Рг R Eta
12-8 NHMe F цзо-Рг R Me
12-9 Me F 4-F-Ph R Me
аИзомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Пример 13. ^)-1-(2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (Соединение № 13-1)
F С периодинан
Десса-Мартина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в предыдущем примере (Стадия 1). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,01 мин, m/z = 489.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 0.82 (d, 3Н), 1.16 (d, 3Н), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.22 (s, 3Н), 3.363.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 8.93 (s, 1H).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
V 0./9 / F-Y S—NH ΚτρΉ' Ή °κ УХлУА- 9 F
Соединение № 13-2, zn-'z = 504 Соединение № 13-3, m/z = 541,4
Пример 14. да-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(проп-1-ен2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин (Соединение № 14-1)
Раствор ^)-2-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (5 мг) в CDCl3 (1 мл) выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь наносили на силикагелевый (2 г) SPE картридж, который элюировали гексанами (15 мл) и затем 10% EtOAc в гексанах (15 мл) с получением двух фракций. Более полярный элюат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 мг) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,16 мин, m/z = 487.
Следующее соединение получали с использованием сходной методики:
Пример 15. Ш)-2-(4-(4-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1 -ил)-5-((3 фторазетидин-1-ил)метил)-4-(трифторметил)пиримидин (Соединение № 15-1)
К перемешиваемому охлажденному до 0°С раствору ^)-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (51 мг, 0,11 ммоль) и изоPr2NEt (0,055 мл, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли метансульфохлорид (0,001 мл, 0,13 ммоль). Тем
- 69 031480 пературу ледяной бани не поддерживали и оставляли лед таять, смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (80 мл), промывали 5% водным раствором HCl (10 мл) и смесью солевого раствора и насыщенного водного раствора NaHCO3 (3:1, 10 мл) и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя оставалось масло (52 мг), которое переносили в MeCN (2 мл). К полученному раствору добавляли изо-P^NEt (0,075 мл, 0,42 ммоль) и 3-фторазетидина HCl-соль (24 мг, 0,21 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде ТФУ-соли (38 мг, 53%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,69 мин, m/z = 534.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 0.82 (d, 3Н), 1.14 (d, 3Н), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.23 (s, 3Н), 3.353.45 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.80 (m, 3Н), 4.824.86 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 5.45-5.52 (m, 0.5H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
F-зС
Соединение № R28 Измеренная масса
15-2 NH? 498.0
15-3 MejN 504
15-4 З-гидрокси-1-азетидинил 532
15-5 4-морфолинил 546
15-6 wpem-BuNMe 546
15-7 MeSO?N 576, 554
15-8 MeS 507
15-9 HO(CH?)?NMe 548
15-10 MeOCH2CH2NMe 548
Соединение № 15-11, m/z = 480.2
Пример 16. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота (Соединение № 16-1)
К перемешиваемому раствору Щ)-этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (223 мг, 0,43 ммоль) в смеси МеОН (10 мл), ТГФ (5 мл) и воды (5 мл) добавляли LiOH-H2O (150 мг, 3,6 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 26 ч при комнатной температуре и концентрировали. Водный остаток разбавляли 5% водным раствором HCl (20 мл) и EtOAc (90 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением Щ)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (241 мг, количественный выход), которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,98 мин, m/z = 491.
Следующее соединение получали с использованием сходной методики:
Пример 17. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-Ы,№диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид (Соединение № 17-1)
К перемешиваемой смеси Щ)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (10 мг, 20 мкмоль), 2 М Me2NH в ТГФ (0,1 мл, 0,2 ммоль), изо-P^NEt (15 мкл, 82 мкмоль) и CH2Cl2 (1 мл) добавляли HATU (12 мг, 32 мкмоль). Данную
- 70 031480 смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,4 мг, 32%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,93 мин, m/z = 518.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 0.83 (d, 3Н), 1.12 (d, 3Н), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.94 (s, 3Н), 3.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3Н), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.82-4.87 (d, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
Следующие амиды получали с использованием сходной методики:
Соединение R2 Y R3 R21 R27 Измеренная
№ масса
17-2 F н изо-Рг CF3 NHz 490.1
17-3 F н изо-Рг CF3 MeNH 504
17-4 F н «зо-Рг CF3 З-амино-1 -азетидинил 545
17-5 F н изо-Рг CF3 3-гидрокси- -азетидинил 546
17-6 F н изо-Рг CF3 MeO(CH2)2NH 548
17-7 F н изо-Рг CF3 HO(CH2)2NHMe 548
17-8 F н изо-Рг CF3 4-морфолинил 560
17-9 F н изо-Рг CF3 3-метокси- 1-азетидинил 560
17-10 F н изо-Рг CF3 я-BuNMe 560
17-11 F н изо-Рг CF3 HO(CH2)3NMe 584, 562
17-12 F н изо-Рг CF3 MeO(CH2)2NMe 562
17-13 F н изо-Рг CF3 MeO(CH2)2NMe 576
17-14 F н изо-Рг CF3 MeO(CHz)2NEt 576
17-15 F н изо-Рг CF3 HO(CH2)3NHEt 576
17-16 F н изо-Рг €F3 E102CCH2NMe 590
17-17 F н изо-Рг CF3 HOCMe2(CH2)2NMe 590
17-18 F н изо-Рг CF3 EtO2C(CH2)2NMe 604
17-19 F н изо-Рг CF3 MeOC(=O)NH(CH2)3NMe 619
17-20 F н мзо-Рг CF3 Q. /\ У 645, 589
17-21 F н изо-Рг CF3 HN^X/I— I % 0 645
17-22 F н изо-Рг CF3 г а 659, 603, 559
17-23 F н изо-Рг CF3 BocNH(CH2)3NMe 661, 605, 561
17-24 F н изо-Рг Me nh2 436
17-25 СНгОН н изо-Рг CF3 NHi 524,1
17-26 F н изо-Рг Me MeO(CH2)2NMe 508
17-27 F н изо-Рг Me HO(CH2)3NMe 508
17-28 СН2ОН 5-F изо-Рг CF3 nh2 542,1
17-29 СН2ОН 6-F изо-Рг CF3 nh2 520,1
17-30 F Н изо-Рг Me MeO(CH2)2NEt 522
17-31 F Н изо-Рг Me3 MeO(CH2)3NMe 522
17-32 F н 4-F-Ph CF3 MeONMe 586,5
17-33 F н 4-F-Ph CF3 Me2N 570,3
- 71 031480
Л-- ж о 0=^ о
Соединение № 17-34, mA = 557,1 Соединение № 17-35, m/z = 529,2 Соединением 17-36а, m/z = 524,1
0 о о с F rr'NHj ό
Соединение № 17-37а, m/z = 524,1 Соединение № 17-38ь, wz = 524,1 Соединением 17-39b, m/z = 524,1
а b Изомеры разделяли на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Пример 18. (R )-2-Фтор-5 -(3 -изопропил-4-(5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил)пиперазин-1 -ил)бензолсульфонамид (Соединение № 18-1)
К перемешиваемому раствору бис(4-метоксибензил)амина (226 мг, 0,88 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (200 мкл, 1,46 ммоль) и сульфонилхлорид 1 (200 мг, 0,73 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (5 мл), и экстрагировали дихлорметаном (2 х 10 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в условиях глубокого вакуума с получением сульфонамида 2, который сразу использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: tR = 1,89 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 516 [М + 23]+.
Стадия 1.
К раствору 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (125 мг, 0,75 ммоль), CsF (137 мг, 0,9 ммоль) в безводном ДМСО (0,35 мл) добавляли соединение 3 (80 мг, 0,3 ммоль). С использованием микроволновой печи мощностью 200 Вт реакционную смесь быстро, в течение 2 мин, нагревали от комнатной температуры до 180°С и затем выдерживали при данной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 х 10 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc) с получением продукта 4 (62 мг, выход: 50%). ЖХ-МС: tR = 1,96 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 408,06 [М + Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 4 (62 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Pd/C (масса/массу 10%, 20 мг). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (1 ат) в течение ночи. Ко
- 72 031480 гда, согласно данным ТСХ-и ЖХ-МС-анализа, исходное вещество было израсходовано, смесь продували азотом, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта 5, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 1,12 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 274,32 [М + Н]+.
Стадия 3.
К смеси бромида 2 (170 мг, 0,37 ммоль), амина 5 (50 мг, 0,18 ммоль), Xphos (24 мг, 0,05 ммоль) и карбоната цезия (150 мг, 0,46 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (21 мг, 0,023 ммоль). Данную смесь продували азотом, и пробирку герметично закрывали. Смесь нагревали в масляной бане в течение 5 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc) с получением желаемого продукта 6 (54 мг, выход: 43%). ЖХ-МС: tR = 2,17 мин, продолжительность хроматографии 2 мин; МС (ИЭР): m/z 687,49 [М + Н]+.
Стадия 4.
При 0°С к раствору соединения 6 (34 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли TfOH (9 мкл, 0,1 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали ДХМ (дихлорметаном) (3 х 10 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, выход: 70%). ЖХ-МС: tR = 1,70 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 447,03 [М + Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD 400 МГц) δ: 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 2Н), 7.03 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.45 (d, J=13.2 Гц, 1Н), 4.32 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.83 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2Н), 2.80-2.53 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.84 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 19. ^)-(2-(4-(4-(Гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол (Соединение № 19-1)
8 9
11
Стадия 1.
К смеси амина 7 (740 мг, 3,0 ммоль), бромида 8 (1,05 г, 3,6 ммоль), Xphos (160, 0,33 ммоль) и карбоната цезия (2,93 г, 9,0 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли Pd2(dba)3 (140 мг, 0,15 ммоль). Данную смесь продували азотом и пробирку герметично закрывали. Смесь нагревали в масляной бане в течение 10 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны = 40/60) с получением желаемого продукта реакции 9 (1,17 г, выход: 86%). ЖХ-МС: tR = 1,66 мин, продолжительность хроматографии -2 мин; МС (ИЭР): m/z 463 [М + 23]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 9 (1,17 г, 2,65 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли ТФУ (2 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3 х 25 мл). Органические слои сушили над солевым раствором, безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного свободного амина 10, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 0,65 мин, продолжительность хроматографии 2 мин; МС (ИЭР): m/z 341,2 [М + Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 10 (2,65 ммоль; получено на стадии 2) в ДМСО (5,5 мл) добавляли этил 2хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (1,35 г, 5,3 ммоль) и DIEA (1,4 мл, 7,95 ммоль). Данную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 60°С. После завершения реакции смесь разбав
- 73 031480 ляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 х 30 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны = 30/70) с получением продукта 11 (1,39 г, выход: 94%). ЖХ-МС: tR = 1,88 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 559,3 [М + Н]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 11 (1,39 г, 2,5 ммоль) в сухом толуоле (45 мл) при 0°С медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 М в толуоле 15 мл, 15 ммоль). После добавления данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и гасили раствором NH4Cl (5 мл). Затем реакционную смесь вливали в интенсивно перемешиваемый раствор тартрата калия-натрия (1,0 М, 40 мл), и интенсивно перемешивали, пока четко не разделялись две фазы. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны = 60/40) с выходом указанного в заголовке соединения (960 мг, выход: 79%). ЖХ-МС: tR = 1,48 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 489,3 [М + Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD 400 МГц) δ: 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.27 (dd, J1=2.4 Гц J2=8.4 Гц, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.70 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.75 (d, J=10.4 Гц, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.94-2.83 (m, 2Н), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.82(d, J 6.81 ц. 3Н).
Следующее соединение получали с использованием сходной методики:
Соединение .4« 19-2, m/z = 489,2
Пример 20. Щ)-4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(5-(трифторметил)пиридин-3ил)пиперазин (Соединение № 20-1)
Перемешиваемую смесь Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (20 мг, 0,067 ммоль), 3-бром-5-(трифторметил)пиридина (19 мг, 0,085 ммоль), натрия трет-бутилата (10 мг, 0,1 ммоль), Pd(трет-Bu3)2 (4 мг, 0,009 ммоль) и сухого толуола (1 мл) помещали в атмосферу N2 и нагревали в масляной бане с температурой 100°С в течение 1 суток. Затем смесь концентрировали, и остаток переносили в смесь MeCN (2 мл), O (0,5 мл) и НОАс (3 капли), фильтровали и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,6 мг, 2,5%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,95 мин, m/z = 446.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 0.86 (d, 3H), 1.10 (d, 3Н), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.23 (s, 3Н), 3.503.65 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 3Н), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
OWO
Соединение № 20-2, m-z = 424,1 Соединение № 20-3, m/z = 490 Соединение № 20-4, m/z =458,2
Пример 21. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (Соединение № 21-1)
К перемешиваемому раствору Щ)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(3-нитро-5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазина (10 мг, 0,02 ммоль) в смеси МеОН (1 мл) и воды (1 мл) добавляли железный порошок (36 мг, 0,75 ммоль) и NH4Cl (22 мг, 0,4 ммоль). Данную смесь нагревали в масляной бане с температурой 70°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Ме
- 74 031480
ОН (1 мл), фильтровали и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг, 10%) в виде ТФУ-соли. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,03 мин, 461.
Пример 22. Щ)-5-Хлор-4-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин (Соединение № 22-1) и Щ)-5-хлор-2-(4-(2-хлор-4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-циклопропилпиримидин (Соединение № 22-2)
Перемешиваемый раствор Щ)-4-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)пиримидина ТФУ-соли (14 мг, 0,026 ммоль) и N-хлорсукцинимида (5,3 мг, 0,04 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 2 ч при 100°С. Затем смесь разбавляли МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением двух продуктов.
Щ)-5-Хлор-4-циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин (0,7 мг), в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,17 мин, m/z = 455, 453.
'll ЯМР (CD3OD) δ: 0.89 (d, 3Н), 1.05-1.17 (m, 7H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.22 (s, 3Н), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
Щ)-5-Хлор-2-(4-(2-хлор-4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-циклопропилпиримидин (3,9 мг, %), в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,19 мин, m/z = 491, 490, 489, 488, 487.
'll ЯМР (CD3OD) δ: 0.88 (d, 3Н), 1.04 (d, 3Н), 1.05-1.18 (m, 4H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.17-3.33 (m, 3Н), 3.37 (s, 3Н), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
FV V- \-N /--4 /=( Cl—( VΝ Ν—4 pF Fy P- /Т Br
Соединение № 22-3, m/z = 483,481 Соединение № 22-4, m/z = 527. 525 Л’-бромсукцинимид использовали вместо N-хлорсукцинимида
Пример 23. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-изопропокси-6-(трифторметил)пиримидин (Соединение № 23-1)
Раствор 2-((4-фторбензил)сульфонил)-4-изопропокси-6-(трифторметил)пиримидина (37 мг, 0,098 ммоль) и Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (29 мг, 0,097 ммоль) в диоксане нагревали в микроволновой печи в течение 12 ч при 120°С. В результате препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (4,4 мг, 9%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 1,25 мин, m/z = 505.
'|| ЯМР (CD3OD) δ: 0.93 (d, 3Н), 1.11 (d, 3Н), 1.38 (d, 6H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.23-7.43 (m, 3Н).
Пример 24. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ол (Соединение № 24-1)
- 75 031480
К перемешиваемому раствору (К)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-изопропокси-6-(трифторметил)пиримидина (3,8 мг) в ледяной НОАс (0,1 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (0,1 мл). Данную смесь нагревали в течение 15 мин при 90°С. В результате препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (0,9 мг) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,94 мин, m/z = 463.
Пример 25. (И)-2-(2-(4-(4-(Гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-метилпропаннитрил (Соединение № 25-1)
Стадия 1.
К раствору Щ)-этил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (600 мг, 1,34 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли DIBAL-H (2,01 мл, 2,01 ммоль, 1M в толуоле) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) при -78°С. Данную смесь фильтровали, затем фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением Щ)-трет-бутил 4-(5-(гидроксиметил)-4(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (457 мг, 84%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К раствору Щ)-трет-бутил 4-(5-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (450 мг, 1,11 ммоль) и Et3N (561,7 мг, 5,55 ммоль) в безводном CH2Cl2 (6 мл) добавляли MsCl (254,2 мг, 2,22 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением Щ)-трет-бутил 4-(5-(хлорметил)-4(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (289,4 мг, 61%) в виде желтого масла.
Стадия 3.
К раствору Щ)-трет-бутил 4-(5-(хлорметил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3изопропилпиперазин-1-карбоксилата (289 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NaCN (50 мг, 1,02 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 4/1) с получением (И)-трет-бутил 4-(5-(цианометил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (177 мг, 63%) в виде желтого масла.
Стадия 4.
К раствору Щ)-трет-бутил 4-(5-(цианометил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,15 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли KHMDS (0,75 мл, 0,75 ммоль, 1 М в ТГФ) при -78°С в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем к реакционной смеси добавляли MeI (85,2 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением Щ)-трет-бутил 4-(5-(2цианопропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
- 76 031480
Стадия 5.
К раствору (И)-трет-бутил 4-(5-(2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3изопропилпиперазин-1-карбоксилата (20 мг, 0,0453 ммоль) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (И)-2-(2-(2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-метилпропаннитрила ТФУ-соли (15 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества, которую сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору (И)-2-(2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2метилпропаннитрила ТФУ-соли (15 мг, 0,044 ммоль), 4-бром-2-(метилсульфонил)бензил ацетата (16,3 мг, 0,053 ммоль), X-phos (4,2 мг, 8,8 мкмоль) и Cs2CO3 (115 мг, 0,352 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (9,8 мг, 8,8 мкмоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере N2. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (И)-4-(4-(5-(2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3изопропилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензил ацетата, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7.
К раствору (И)-4-(4-(5-(2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензил ацетата (0,044 ммоль) в смеси H2O (0,5 мл) и СН3ОН (0,5 мл) добавляли NaOH (18 мг, 0,44 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем основной препаративной ВЭЖХ с получением (И)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-метилпропаннитрила (5,3 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,214 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 526,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8.73 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.27 (dd, J1=2.4, 8.4 Гц, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.864.80 (m, 1H), 4.67 (d, J=9.6 Гц, 1H), 3.97 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.76 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3Н), 2.94-2.83 (m, 2Н), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 26. (И)-2-(2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил)пропан-2-ол (Соединение № 26-1)
Стадия 1.
К раствору этил 2-бром-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (100 мг, 0,33 моль) и (R)-1-(4фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (99 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли X-phos (7,6 мг, 0,016 ммоль), Pd2dba3 (15 мг, 0,016 ммоль) и карбонат цезия (326 мг, 1 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 2/1) с получением Щ)-этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (60 мг, 35%).
Стадия 2.
К раствору Щ)-этил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (30 мг, 57 мкмоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли в атмосфере N2 MeMgBr (0,19 мл, 0,57 ммоль, 3 М в Et2O). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (9,00 мг, 31%). ЖХ-МС: tR = 1,271 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, m/z 510,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7.20 (dd, J=3.2, 5.6 Гц, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.06 (d, J=13.6 Гц, 1H), 3.81 (d, 1=12.4Гц, 1H), 3.72 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.60 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 2.98-2.88 (m, 2Н), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.97 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Следующее соединение получали с использованием сходной методики:
- 77 031480
Пример 27. ^)-2-(2-(4-(4-(Гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил)пропан-2-ол (Соединение № 27-1)
Стадия 1.
К раствору ^)-трет-бутил 3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (413 мг, 1,81 моль) и этил 2-бром4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (550 мг, 1,81 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли X-phos (43 мг, 0,09 ммоль), Pd2dba3 (82 мг, 0,09 ммоль) и карбонат цезия (2,94 г, 9,05 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ, используя дихлорметан, с получением (Р)-этил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (140 мг, 17%).
Стадия 2.
К раствору (И)-этил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (140 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли ТФУ (2 мл) при 0°С. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (И)-этил 2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (120 мг, 100%).
Стадия 3.
К раствору (И)-этил 2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (120 мг, 0,34 моль) и 4-бром-2-(метилсульфонил)бензил ацетата (104,6 мг, 0,34 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли X-phos (8,1 мг, 0,017 ммоль), Pd2dba3 (15,7 мг, 0,017 ммоль) и карбонат цезия (331,5 мг, 1,02 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (20 мл), и смеси экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 2/1) с получением (И)-этил 2-(4-(4-(ацетоксиметил)-3(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (80 мг, 41%).
Стадия 4.
К раствору (И)-этил 2-(4-(4-(ацетоксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (25 мг, 43 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли MeLi (0,268 мл, 0,43 ммоль, 1,3 М) при -78°С в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С в атмосфере N2. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем основной препаративной ВЭЖХ с получением ^)-2-(2-(4-(4-(гидроксиметил)-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)тиазол-5-ил)пропан-2-ола (0,4 мг, 1,8%). ЖХ-МС: tR = 1,197 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, m/z 522,2 [М+Н]+.
'11 ЯМР (CD3OD) δ: 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2Н), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 3.03-2.97 (m, 2Н), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 6Н), 1.13-1.09 (m, 3Н), 0.97-0.92 (m, 3Н).
Пример 28. ^)-(2-(2-Изопропил-4-(3-(метилсульфонил)-4-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)пиперазин-1ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол (Соединение № 28-1)
- 78 031480
DIPEA
50;ue реагент
U^coNH? Лавессона
EtOH, дефлегмация
Стадия 1.
К раствору метил 4-бром-2-фторбензоата (25 г, 0,11 моль) в ТГФ (1 л) добавляли NaSMe (11,3 г, 0,16 моль) Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи Затем к смеси добавляли воду (1 л), и данную смесь концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 δ 500 мл) Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного метил 4бром-2-(метилтио)бензоата (25,6 г неочищенного соединения, 90%) в виде белого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки 'Н ЯМР (ДМСО^6) δ 7 82 (dd, J=2 8, 8 4 Гц, 1H), 7 48 (s, 1H), 7 45 (dd, J=1 6, 6 4 Гц, 1H), 3 83 (s, 3Н), 2 46 (s, 3Н)
Стадия 2.
К раствору метил 4-бром-2-(метилтио)бензоата (10,8 г неочищенного соединения, 0,041 моль) в CH2Cl2 (500 мл) добавляли мета-CPBA (21,4 г, 0,124 моль) Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре Затем смесь промывали последовательно насыщенным раствором Na2S2O3 (300 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, используя для элюирования смесь петролейный эфир:EtOAc (3:1), с получением метил 4-бром-2-(метилсульфонил)бензоата (7,9 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 8.28 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.37 (s, 3Н).
Стадия 3.
К раствору метил 4-бром-2-(метилсульфонил)бензоата (1,0 г, 3,4 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и H2O (1 мл) добавляли NaOH (410 мг, 10,2 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и подводили до рН = 4 путем добавления 1 н. раствора HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-бром-2-(метилсульфонил)бензойной кислоты (800 мг неочищенного соединения, 84%) в виде белого твердого вещества, которую сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 0,850 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин. МС (ИЭР): m/z 262,9 [М + Н - Н2О]+, 300,9 [М + Na]+.
Ή ЯМР (ДМСОЛ6) δ: 8.08 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.42 (s, 3Н).
Стадия 4.
К раствору 4-бром-2-(метилсульфонил)бензойной кислоты (1,4 г неочищенного соединения, 5,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли HATU (2,85 г, 7,5 ммоль), NH4Cl (800 мг, 15 ммоль) и DIPEA (1,94 г, 15 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 х 50 мл) и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке силикагеля, используя для элюирования смесь петролейный эфир:EtOAc (1:5), с получением 4-бром-2(метилсульфонил)бензамида (1,1 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 0,663 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин. МС (ИЭР): m/z 277,9 [М + Н]+.
Стадия 5.
К раствору 4-бром-2-(метилсульфонил)бензамида (20 мг, 0,072 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли реагент Лавессона (87 мг, 0,22 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением 4-бром-2-(метилсульфонил)бензотиоамида (15,0 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 0,874 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин. МС (ИЭР): m/z 293,9 [М + Н]+.
- 79 031480
Стадия 6.
К раствору 4-бром-2-(метилсульфонил)бензотиоамида (20 мг, 0,068 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (13 мг, 0,136 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(4-бром-2-(метилсульфонил)фенил)-4-метилтиазола (17 мг неочищенного соединения, 75%) в виде желтого масла, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 1,117 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин. МС (ИЭР): m/z 331,9 [М + Н]+.
Стадия 7.
К раствору 2-(4-бром-2-(метилсульфонил)фенил)-4-метилтиазола (17,0 мг, 0,051 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли (Р)-этил 2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (18 мг, 0,051 ммоль), X-phos (5,0 мг, 0,010 ммоль), Pd2dba3 (5 мг, 0,005 ммоль) и Cs2CO3 (50 мг, 0,154 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3х10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением (Р)-этил 2-(2-изопропил-4-(3(метилсульфонил)-4-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилата (15,0 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,442 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин. МС (ИЭР): m/z 598,1 [М + Н]+.
Стадия 8.
К раствору (Р)-этил 2-(2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)-4-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (15 мг, 0,025 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли DIBAL-H (0,075 мл, 0,075 ммоль, 1M в толуоле) при -78°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (5 мл) и смесь фильтровали. Полученный фильтрат экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением ^)-(2-(2-изопропил-4-(3(метилсульфонил)-4-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (14,50 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,268 мин, продолжительность хроматографии -2 мин. МС (ИЭР): m/z 556,2 [М + Н]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=2.8, 8.4 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.84 (d, J=13.6 Гц, 1H), 4.70-4.68 (m, 3Н), 3.94 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.76 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.50 (s, 3Н), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.89 (brs, 1H), 1.11 (d, 1=6.4Гц, 3Н), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 29. ^)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси-4(трифторметил)пиримидин (Соединение № 29-1)
Стадия 1.
К раствору ^)-бензил 4-(5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1карбоксилата (250 мг, 0,514 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (196 мг, 0,77 ммоль) и KOAc (151 мг, 1,54 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (19 мг, 0,026 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Затем смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду (10 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc = 8:1) с получением ^)-бензил 3-изопропил-4-(5(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилата (240 мг, 88%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К раствору ^)-бензил 3-изопропил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,47 ммоль) и АсОН (1 мл) в ТГФ (2 мл) добавляли H2O2 (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора Na2S2O3, смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2S2O3, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ^)-бензил 4-(5-гидрокси
- 80 031480
4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 90%), который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К смеси (Я)-бензил 4-(5-гидрокси-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1карбоксилата (180 мг, 0,42 ммоль) и K2CO3 (290 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли MeI (89,5 мг, 0,63 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc = 3:1) с получением (Я)-бензил 3-изопропил4-(5-метокси-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 43%) в виде желтого масла.
Стадия 4.
Раствор (Я)-бензил 3-изопропил-4-(5-метокси-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (75 мг, 0,17 ммоль) в HBr/АсОН (6 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Водный слой подводили до рН = 8-9 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ^)-2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси-4(трифторметил)пиримидина, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К смеси ^)-2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси-4-(трифторметил)пиримидина (15 мг, 49 мкмоль), 4-бром-1-фтор-2-(метилсульфонил)бензола (15 мг, 59 мкмоль), Cs2CO3 (128 мг, 392 мкмоль) и X-phos (1,2 мг, 2,5 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (3 мг, 2,5 мкмоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. Затем смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду (10 мл), и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc = 3:1) с получением (Я)-2-(4-(4-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси -4-(трифторметил)пиримидина (17,00 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,328 мин, продолжительность хроматографии 2 мин; МС (ИЭР): m/z 477,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.84 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3Н), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.83(d, J=6.8^, 3Н).
Пример 30. ^)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ол (Соединение № 30-1)
Стадия 1.
К раствору ^)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метокси-4(трифторметил)пиримидина (10 мг, 21 мкмоль) в безводном CH2Cl2 (0,5 мл) добавляли BBr3 (0,5 мл) при -78°С в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С и затем в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем добавления метанола (1 мл) при -78°С, к смеси добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл) Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир EtOAc=11) с получением (Я)-2-(4-(4-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ола (1,60 мг, 17%) в виде белого твердого вещества ЖХ-МС tR = 1,215 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, МС (ИЭР) m/z 463,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.70 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.56 (d, J=10.0 Гц, 1H), 3.83 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.61 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.25 (s, 3Н), 2.88-2.77 (m, 3Н), 2.56-2.43 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.83 (d, J=6.8 Гц, 3Н)
Пример 31. да-2-(4-((2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)фенил)пропан-2-ол (Соединение № 31-1)
- 81 031480
Стадия 1.
К раствору Щ)-бензил 4-(5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1карбоксилата (250 мг, 0,51 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям y-BuLi (0,72 мл, 0,67 ммоль, 2,5 М в гексане) при -78°С в атмосфере N2.
Данную смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°С, и добавляли 4-формилбензойной кислоты метиловый эфир (93 мг, 0,57 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) при -78°С. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) с получением (3R)-бензил 4-(5-(гидрокси(4-(метоксикарбонил)фенил)метил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3изопропилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,395 мин, Методика хроматографии: 10-80АВ_2мин (Welch Xtimate C18, 2,1х30 мм, 3 мкм); МС (ИЭР): m/z
573.2 [М + Н]+.
Стадия 2.
К раствору (3R)-бензил 4-(5-(гидрокси(4-(метоксикарбонил)фенил)метил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,17 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) добавляли Et3SiH (0,5 мл) и ТФУ (0,5 мл) в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Щ)-бензил 3-изопропил-4-(5-(4-(метоксикарбонил)бензил)-4(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 1,605 мин, Методика хроматографии: 10-80АВ_2мин (Welch Xtimate С18, 2,1х30 мм, 3 мкм); МС (ИЭР): m/z
557.2 [М + Н]+.
Стадия 3.
К раствору Щ)-бензил 3-изопропил-4-(5-(4-(метоксикарбонил)бензил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (20 мг, 0,036 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd/C (15 мг, 10% масса/массу). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере H2 (30 psi (206,85-103 Па)). Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Щ)-метил 4-((2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензоата (15 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 1,031 мин,
Методика хроматографии: 10-80АВ_2мин (Xtimate С18, 2,1х30 мм, 3 мкм);
МС (ИЭР): m/z 423,2 [М + Н]+.
Стадия 4.
К раствору Щ)-метил 4-((2-(2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)метил)бензоата (60 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли 4-бром-1-фтор-2(метилсульфонил)бензол (72 мг, 0,28 ммоль), X-phos (14 мг, 0,03 ммоль), Cs2CO3 (139 мг, 0,43 ммоль) и Pd2(dba)3 (26 мг, 0,03 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Затем добавляли воду (5 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) с получением Щ)-метил 4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензоата (47 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,444 мин, Методика хроматографии: 10-80АВ_2мин (Welch Xtimate C18, 2,1х30 мм, 3 мкм); МС (ИЭР): m/z
595.2 [М + Н]+.
Стадия 5.
К раствору Щ)-метил 4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензоата (10 мг, 0,017 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям
- 82 031480
MeMgBr (0,06 мл, 0,17 ммоль, 3 М в ТГФ) при 0°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) и нейтральной препаративной ВЭЖХ с получением Щ)-2-(4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)фенил)пропан-2-ола (3,30 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,270 мин, Методика хроматографии: 10-80АВ_2мин (Welch Shim-pack XR-ODS, 3,0х30 мм, 3 мкм); МС (ИЭР): m/z 595,4 [М + Н]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 8.21 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3Н), 7.18-7.12 (m, 4H), 4.81 (d, J=12.8 Гц, 1H), 4.63 (d, J=10.0 Гц, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.83 (d, J=6.4 Гц, 3Н)
Пример 32. Щ)-4-((2-(4-(4-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензойная кислота (Соединение № 32-1)
К раствору Щ)-метил 4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензоата (10 мг, 0,017 ммоль) в смеси МеОН (1 мл) и Н2О (0,3 мл) добавляли NaOH (6,7 мг, 0,17 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду (5 мл) и смесь доводили до рН = 5 1 н раствором HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) и ТФУ препаративного ВЭЖХразделения с получением Щ)-4-((2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)бензойной кислоты (2,30 мг, 23%) в виде белого твердого вещества ЖХ-МС tR = 1,211 мин,
Методика хроматографии 10-80АВ_2 мин (Welch Shim-pack XR-ODS, 3,0х30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР) m/z 581,3 [М + Н]+
Ή ЯМР (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.42 (dd, J=2.8, 5.6 Гц, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.82 (d, J=14.0 Гц, 1H), 4.63 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.54 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.83 (d, J=6.8 Гц, 3Н)
Пример 3 3. Щ)-4-(4-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1 -(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазин (Соединение № 33-1)
Стадия 1.
К смеси (Щ-трет-бутил 3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 1,32 ммоль), 4-бром-2метоксипиридина (264 мг, 1,58 ммоль), X-phos (33 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (3,46 г, 10,6 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) добавляли Pd2(dba)3 (78 мг, 0,07 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. Затем смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду, (20 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc = 3:1) с получением (Щ-трет-бутил 3-изопропил-4-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазин-1карбоксилата (80 мг, 18%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К раствору (Щ-трет-бутил 3-изопропил-4-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном дав
- 83 031480 лении, к остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного ^)-2-изопропил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазина (56 мг, 100%), который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору ^)-2-изопропил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазина (56 мг, 0,24 ммоль), 4-бром-1фтор-2-(метилсульфонил)бензола (73,4 мг, 0,29 ммоль), X-phos (5,7 мг, 0,012 ммоль) и Cs2CO3 (625,9 мг, 1,92 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (13,4 мг, 0,012 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Затем смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду (10 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc = 1:1) с получением да-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)пиперазина (73,00 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 0,885 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин (Xtimate C18, 2,1х30 мм); МС (ИЭР): m/z 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 7.74 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.55 (dd, J=2.8, 6.4 Гц, 1H), 6.15 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3Н), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.60 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3Н), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.86 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 34. 1-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин2-ил)-2-метилпропан-2-ол (Соединение № 34-1)
Раствор метил 2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-ил)ацетата (8,9 мг, 0,019 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли LaCl3-2LiCl (0,6 М в ТГФ, 2 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли CH3MgBr (3 М в ТГФ, 40 мкл, 6 экв.). Данную смесь перемешивали 30 мин при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь гасили 5% раствором HCl и очищали на системе Gilson с получением 6,8 мг продукта (выход: 76%). ЖХ-МС (1минметодика): tR = 0,96 мин, m/z 476 (М+1).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 8.37 (s, 1H), 7.81 (dd, J=9.6 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J=9.2 Гц, 1H), 7.05 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.53 (td, 1H), 3.22 (s, 3Н), 3.08 (dd, 1H), 2.96 (td, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.29 (d, 6H).
19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.5, -63,3.
Пример 3 5. 2-(2-Фтор-2-метилпропил)-4-(4-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-1 -(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин (Соединение № 35-1)
Раствор 1-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2ил)-2-метилпропан-2-ола (5,5 мг, 0,016 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли DAST (2 капли, избыток). Через 15 мин данную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Затем смесь гасили 5% раствором HCl и очищали на системе Gilson с получением 1,27 мг продукта (выход: 23%). ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 1,05 мин, m/z 478 (М+1).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 7.75 (dd, J=9.2 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (t, J=9.6 Гц, 1H), 6.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.04 (М, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.13 (s, 3Н), 3.00 (dd, 1H), 2.89 (td, 1H), 2.46 (td, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.43 (dd, 6H). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.2, -63.1, -49,0.
Пример 36. (Ч)-4-Хлор-2-(4-(4-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5(трифторметил)пиримидин (Соединение № 36-1)
Раствор 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (22 мг, 1,02 экв.) в смеси дихлорэтан/трет
- 84 031480 бутанол (1:1, 5 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли ZnCl2 (1,0 М в диэтиловом эфире, 220 мкл, 2,2 экв.). Через 1 ч добавляли раствор Щ)-1-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-3-изопропилпиперазина (30 мг, 0,1 ммоль) в смеси дихлорэтан/трет-бутанол (1:1, 2 мл) при 0°С, затем добавляли триэтиламин (20 мкл, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение ночи в ледяной бане с тающим льдом. Затем смесь очищали на системе Gilson с получением 14,5 мг продукта (выход: 30%). ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 1,11 мин, m/z 481 (М+1).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 7.41 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.2 Гц, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.90-4.58 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.84 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.12 (d, 3Н), 0.83 (d, 3H). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -124.8, -63,0.
Пример 37. Щ)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4-метил-5(трифторметил)пиримидин (Соединение № 37-1)
Смесь Щ)-4-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидина (13,5 мг, 0,028 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (7 мг, 2 экв.), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (2 мг, 10 мол.%), карбоната цезия (15 мг, избыток) и сухого 1,4-диоксана (1 мл) дегазировали и промывали газообразным азотом 3 раза. Затем смесь нагревали при 140°С в микроволновой печи в течение 45 мин. После концентрации и окисления остаток очищали на системе Gilson с получением 10,5 мг продукта (выход: 81%). ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 1,12 мин, m/z 461 (М+1).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 7.40 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.79 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.46 (s,3H),
1.12 (d, 3Н), 0.82 (d, 3Н). F19 ЯМР (CD3OD) δ: -125.1, -62,0.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики
/=Л An /—\ /=\ —V АN N—AF
Соединение № 37-2, m/z = 417 Соединение № 37-3, т/? = 461,3
Пример 38. 1-(2-(Щ)-4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)этан-1-ол (Соединение № 38-1) \ ?Е'
Cl SOi Г-<1ГЛ„ Толуол
5%НС1, ацетонитрил
PdCh(PPlbb СВЧ-печь, 140QC, 45 мин
NaBHt, ТГФ/MeOH но-( 4so2
0°С - к т
Стадия 1. Смесь Щ)-4-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)5-(трифторметил)пиримидина (28 мг, 0,058 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (42 мг, 2 экв.), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (4 мг, 10 мол.%) и сухого толуола (2,5 мл) дегазировали и промывали газообразным азотом 3 раза. Затем смесь нагревали при 140°С в микроволновой печи в течение 45 мин. После концентрации и окисления остаток очищали на системе Gilson с получением 22,6 мг продукта (выход 75%) ЖХ-МС (1мин-методика) tR = 1,14 мин, m/z 517 (М+1).
Стадия 2.
Смесь Щ)-4-(1-этоксивинил)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)5-(трифторметил)пиримидина (22,6 мг, 0,044 ммоль), 5% HCl/ацетонитрила (1 1, 4 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре После концентрации полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (1мин-методика) tR = 1,05 мин, m/z 489 (М+1)
Стадия 3.
Раствор Щ)-1-(2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)этан-1-она (0,015 ммоль) в смеси ТГФ/метанол (1:1,2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли борогидрид натрия (3 мг, 5 экв.). Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь гасили путем добавления 1% HCl, концентрировали и очищали на системе Gilson с получением 2,9 мг продукта (выход: 40% после 2 стадий). ЖХ-МС (1мин-методика): tR =
- 85 031480
1,03 мин, m/z 491 (М+1).
'll ЯМР (CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 7.42 (dd, J=6 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.94 (q,
1H), 3.86 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83 (m, 2Н), 2.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3Н), 1.14 (d, 3Н), 0.83 (d, 3Н). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.1, -59,6.
Пример 39. ^)-2-(2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пропан-2-ол (Соединение № 39-1)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, описанной в примере 34. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта. ЖХМС (1мин-методика): tR = 1,78 мин, m/z 505 (М+1).
'Н ЯМР (CD3OD) δ: 8.56(s, 1H), 7.41 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.83 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.56 (s, 3Н), 1.12 (d, 3Н), 0.82 (d, 3Н). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.1, -56,1.
Пример 40. ^)-5-Циклопропил-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)-4-(трифторметил)пиримидин (Соединение № 40-1)
Толуол/HiO. СВЧ-печь,
12CPC, 30 мин l>-<
он
PdCI2(PPh3)2, Cs2CO3
Смесь ^)-5-бром-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)пиримидина (12 мг, 0,023 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (8 мг, 4 экв.), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (2 мг, 10 мол.%), карбоната цезия (8 мг, избыток) и толуола/воды (2:1, 1,5 мл) дегазировали и промывали газообразным азотом 3 раза. Затем смесь нагревали при
120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. После концентрации и окисления, остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 10,3 мг продукт (выход: 93%). ЖХ-МС (1 мин-методика): tR = 1,15 мин, m/z 487 (М+1).
'll ЯМР (CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.79 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.21 (s, 3Н), 1.12 (d, 3Н), 0.96 (q, 2H), 0.81 (d, 3Н), 0.68 (q, 2H). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.2, -68,7.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R21a R2!l> R2le Измеренная масса
40-2 г/икло-Рг Me H 414,4
40-3 г/иклр-Рг Η Me 414.4
40-4 цикло-Рг CFj H 468,1
Пример 41. 2,2,2-Трифтор-1-(2-(^)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)этан-1-ол (Соединение № 41-1)
Раствор ^)-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5карбальдегида (23 мг, 0,057 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли TMSCF3 (60 мкл, избыток). Медленно добавляли раствор TBAF (1,0 М в ТГФ, 85 мкл, 1,5 экв.). Смесь становилась желтой. Через 15 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Согласно ЖХМС-анализу реакция была завершена. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (1,5 мл), концентрировали и очищали на системе Gilson с получением 21,4 мг продукта (выход: 79%). ЖХ-МС (1минметодика): tR = 0,99 мин, m/z Ml (М+1).
'll ЯМР (CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.98 (q, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.83 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.12 (d, 3Н), 0.82 (d, 3Н). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.1, -80,8.
Пример 42. 2-((И)-4-(4-Фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(2,2,2трифтор-1-метоксиэтил)пиримидин (Соединение № 42-1)
- 86 031480
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(2-(^)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)этан-1-ола (20 мг, 0,042 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли NaH (5 мг, избыток). После перемешивания в течение 15 мин добавляли метил иодид (~50 мкл, избыток). Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, концентрировали и очищали на системе Gilson с получением 15,2 мг продукта (выход: 74%). ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 1,11 мин, m/z 491 (М+1).
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8.35 (s, 1H), 7.40 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (t, J= 9.2 Гц, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.84(d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.42 (s, 3Н), 3.34 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 2.81 (m, 2Н), 2.48 (m, 1H), 1.12 (d, 3Н), 0.83 (d, 3Н). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.2, -79,1.
Пример 43. ^)-2-(4-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-карбонитрил (Соединение № 43-1)
Смесь ^)-4-хлор-2-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)-5(трифторметил)пиримидина (8,4 мг, 0,017 ммоль), Zn(CN)2 (12 мг, 6 экв.), Pd(PPh3)4 (2 мг, 10 мол.%), сухого ДМФА (1 мл) дегазировали и промывали газообразным N2 три раза. Смесь помещали в микроволновую печь и нагревали в течение 45 мин при 12°С. Затем смесь фильтровали и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 5,8 мг продукта (выход: 70%). ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 1,09 мин, m/z 472 (М+1).
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8.76 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.6 Гц, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.16 (s, 3Н), 0.84 (s, 3Н). 19F ЯМР (CD3OD) δ: -125.5, -62,2
Пример 44. да-1-(2-(Дифторметокси)пиридин-4-ил)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин (Соединение № 44-1)
Стадия 1.
Раствор ^)-4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-1-(2-метоксипиридин-4ил)пиперазина (60,0 мг, 0,15 ммоль) в 30% HBr в НОАс (5 мл) перемешивали в течение 20 ч при 90°С. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта.
Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ, используя для элюирования смесь ^^^:04^^9:1, с получением да-4-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2(Ш)-она (35,0 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 0,919 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 394,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3Н), 6.32 (dd, J=2.4, 7.6 Гц, 1H), 5.72 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.92-3.81 (m, 3Н), 3.64 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.552.49 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.89 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 2.
К раствору ^)-4-(4-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин2(Ш)-она (5 мг, 13 мкмоль) и K2CO3 (3 мг, 19,5 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли ClCF2CO2Na, (2,5 мг, 19,5 мкмоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ, используя для элюирования смесь петролейный эфир:EtOAc (2:1), с получением (R)-1 -(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-4-(4-фтор-3 -(метилсульфонил)фенил)-2-изопропилпиперазина (1,70 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,115 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин; МС (ИЭР): m/z 444,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7.81 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.40 (t, J=73.8 Гц, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.72 (dd, J=2.4, 6.0 Гц, 1H), 6.34 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.93 (d, J=13.6 Гц, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.63 (d,
- 87 031480
J=11.6 Гц, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
F\ „ О, / / Ч, /% f Vn /—4 υ С V- Ν Ν—4 /) С Q
Соединение № 44-2, т/г = 427,0 Соединение № 44-3, т/г = 477.2. использовали СНСЬЬОТГ вместо CICFjCOjNa
Пример 45. Щ)-2-Бензил-1 -(3 -хлор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3 -(метилсульфонил)фенил)пиперазин (Соединение № 45-1)
Перемешиваемую смесь ^)-3-бензил-1-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазина HCl-соли (20,5 мг, 0,056 ммоль), 3-хлор-4-(трифторметил)бензил бромида (15,5 мг, 0,057 ммоль), порошкового NaHCO3 (14 мг, 0,17 ммоль) и сухого ДМФА (1 мл) нагревали в течение 16 ч при 50°С. В результате препаративной ВЭЖХ получали ТФУ-соль указанного в заголовке соединения (15,5 мг, 43%). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,87 мин, m/z = 523, 525;
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 3.06 (s, 3Н), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 8H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H).
Пример 46. 1-(3-Хлор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин (Соединение № 46-1)
I o-s-o
ό
Стадия 1.
К раствору (3-хлор-4-(трифторметил)фенил)метанола (300 мг, 1,43 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) медленно, по каплям, добавляли SOCl2 (4,2 мл, 57,14 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем перемешивали в течение 23 ч при 40°С. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc = 3:1) с получением 2-хлор-4-(хлорметил)-1-(трифторметил)бензола (234 мг, 72%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору 2-хлор-4-(хлорметил)-1-(трифторметил)бензола (200 мг, 0,88 ммоль) и 1-(3(метилсульфонил)фенил)-3-фенилпиперазина (182 мг, 0,58 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) добавляли NaHCO3 (221 мг, 2,63 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc= 3:1) с получением 1-(3-хлор-4(трифторметил)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазина (289 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 1,433 мин, продолжительность хроматографии - 2,0 мин, m/z 509,3 [М + Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7.68 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 3Н), 7.46-7.38 (m, 5Н), 7.35-7.30 (m, 2Н), 7.25 (d, J=9.2 Гц, 1H), 3.81-3.70 (m, 3Н), 3.54 (dd, J=3.6, 10.0 Гц, 1H), 3.08-2.92 (m, 4Н), 3.00 (s, 3Н), 2.42 (dt, J=3.6, 15.2 Гц, 1H).
Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке с получением Щ)-1-(3-хлор-4(трифторметил)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазина (Соединение № 46-2) и (S)-1-(3хлор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазина (Соединение № 46-3).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
- 88 031480
р31 η _ >—Ν Ν—G Л—R2 -vX R3 R4
Соединение R2 R3 R4 *Стерео- R31 R'9 Измеренная
№ химия масса
46-4 Н Ph H RS H H 407Д
46-5а Н Ph H R 4-Me H 421,3
46-6а Н Ph H s 4-Me H 421,3
46-7 Н Ph H R 4-w?o-Pr H 449,1
46-8 Н Ph H s 4-изо-Рг H 449,1
46-9 CN W30-Pr H s 4-CF5 H 466,1
46-10 н Ph H R 4-CHF2O H 473,0
46-11 н Ph H s 4-CHFO H 473,0
46-12 н Ph H RS 2-CFj H 475,3
46-13 н Ph H ss 3-CF3 H 475,2
46-14е н Ph H R 4-CF3 H 475,3
46-15е н Ph H s 4-CF3 H 475,0
46-16 н Ph H s 4-CF3 Me 489,1
46-17 н Ph H R 4-CF3 Me 489,1
46-18 н Ph H s 4-CF3 Me 489,1
46-19 н Ph H R 4-CF3 Me 489,1
46-20е н Ph Me R 4-CF3 H 489,0
46-2 Iе н Ph Me s 4-CF3 H 489,0
46-22f н Ph H R 4-CF3O H 491,0
46-23' н Ph H s 4-CF3O H 491,2
46-24 н 4-F-Ph H s 4-CF3 H 493,4
46-25® н Ph H R 3-F-4-CF3 H 493,3
46-26® н Ph H s 3-F-4-CF3 H 493,3
46-27 н циклогексил H RS 3-C1-4-CF3 H 515,2
46-28 н Ph H s 4-CF3C(OH)Me H 519,5
46-29 н Ph H R 4-CF3C(OH)Me H 519,4
46-30 н Ph H s 4-CF3C(OH)Me H 519,5
46-31 н Ph H R 4-CF3C(OH)Me H 519,5
46-33 н Bn H R 3-CI-4-CF3 H 523
46-34' н Ph Me s 3.CI-4-CF3 H 523,0
46-35' н Ph Me R 3-C1-4-CF3 H 523,0
46-36 н Ph H RS 3-MeO2C-4-CF3 H 533,1
46-37 н Ph H RS 3-BM-CF3 H 553,0
46-38 СОЛТе Ph H RS 3-C1-4-CF3 H 567.0
а, b, с, d, е, f, g, h, i Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
- 89 031480
Соединение № R2 Y R3 R4 * Стереохимия R31 Измеренная масса
46-39 Н и Ph H RS H 408,3
46-40 Н н Ph H RS Me 422,0
46-41 Н и цзо-Pr H S 6-CFj 442
46-42 Н и Ph H RS 6-ujo-Pr 450,0
46-43“ Н и Ph H S 6-CFj 476
46-44“ Н и Ph H R 6-CFj 476,2
46-45ь Н н 2-Me-Ph H R 6-CF3 490,0
46-461, Н и 2-Me-Ph H S 6-CF3 490,0
46-47 Н н Ph H RS 3-Me-6-CFs 490,2
46-48 Н и Ph H RS 5-Me-6-CF3 490,2
46-49 Н н Ph Me RS 6-CF3 490,1
46-50 Н 6-F Ph H RS 6-CF3 494,1
46-51 н н 4-F-Ph H RS 6-CF3 494,0
46-52 F н Ph H RS 6-CF3 494,0
46-53 Н 5-F Ph H RS 6-CF3 494,0
46-54 н н 4-CI-Ph H RS 6-CF3 532,0
46-55 н н 3-Cl-Ph H RS 6-CF3 510,0
46-5 6е н н 2-CI-Ph H R 6-CF3 531,9
46-5 7е н н 2-CI-Ph H s 6-CF3 531,9
46-58 CONH2 н Ph H RS 6-CF3 519,0
46-59 СОгМе н Ph H RS 6-CF3 534,2
46-60 н н 2-Br-Ph H RS 6-CF3 575,9
46-61 н н 4-Br-Ph H RS 6-CF3 575,9
46-62 н н 3-Me-Ph H RS 6-CF3 490,1
b’ с Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
1 o=s=o F.yF χό 1 o=s=o ό
Соединение № 46-63a, m/z = 476,0 Соединение № 46-63% nbz = 476,0
1 o=s=o FyLo F 1 o=s=o F IK-'U ό
Соединение № 46-63b, w'z = 465,0 Соединение № 46-63% m/z = 465,0
а’ b Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Пример 47. (2-(Метилсульфонил)-4-(3-фенил-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин1-ил)фенил)метанол (Соединение № 47-1)
Стадия 1.
К раствору метил 4-бром-2-(метилсульфонил)бензоата (200 мг, 0,68 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли 2-фенил-1-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин (219 мг, 0,68 ммоль), BINAP (31 мг,
- 90 031480
0,068 ммоль), Pd2(dba)3 (60 мг, 0,068 ммоль) и Cs2CO3 (665 мг, 2,04 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 8 ч в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду (10 мл), и данную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением метил 2(метилсульфонил)-4-(3 -фенил-4-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)бензоата (171 мг, 47%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К раствору метил 2-(метилсульфонил)-4-(3-фенил-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (30 мг, 0,056 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляли NaBH4 (6,4 мг, 0,169 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc (10 мл). Органический слой промывали водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с получением (2-(метилсульфонил)-4-(3-фенил-4-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метанола (15,90 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: tR = 0,941 мин, продолжительность хроматографии -2,0 мин, m/z 528,2 [М + Na]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.44-7.43 (m, 3Н), 7.357.27 (m, 4H), 6.99 (dd, J=2.8, 8.4 Гц, 1H), 4.74 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.81 (d, J=14.0 Гц, 1H), 3.61 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 3.46 (dd, J=2.4, 10.8 Гц, 1H), 3.07 (s, 3Н), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3Н), 2.36 (dt, J=2.8, 11.6 Гц, 1Н).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R3 ^Стереохимия R30 Измеренная масса
47-2 нзо-Рг s 4-СН-фенил 471,4
47-3 uso-Pr s 3-Р-4-СР.-феш1л 489,3
47-4 Ph RS 3-С1-4-СРз-фенил 538,9
47-5 изо-Рг s 5-СРз-2-фуранил 461,2
Пример 48. ^)-4-((4-(3-(Метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1-ил)метил)-1-(трифторметил)циклогексанол (Соединение № 48-1)
К ^)-(4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)(4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин1-ил)метанону (17 мг, 0,034 ммоль) добавляли 1 М ВН3 в ТГФ (2 мл, 2,0 ммоль). Данную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1 М водным раствором NaOH (5 мл). Смесь концентрировали. Водный остаток распределяли между CH2Cl2 (100 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали до получения масла (16 мг). В результате препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (6 мг, 35%) в виде масла. ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,70 мин, m/z = 497.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 0.89-1.03 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.102.18 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.09 (s, 3Н), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3Н), 3.98-4.18 (m, 3Н), 4.504.61 (m, 1H), 7.34-7.67 (m, 9H).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
3
- 91 031480
Соединение
химия
Измеренная №
масса
48-2 Me H изо-Pr s 4,4-диМе 407,3
48-3 Me H Ph R 4,4-диМе 441,2
48-4 Me H Ph S 4,4-диМе 441,2
48- 5a Me H Ph s 4-HO-4-Me 443,1
48-6a Me H Ph R 4-НО-4-Ме 443,2
48-7a Me H Ph S 4-НО-4-Ме 443,1
48-8a Me H Ph R 4-НО-4-Ме 443,2
48-9b Me H wso-Pr R i/wc-4-CF3 447,5
48-10b Me H i/jo-Pr R w/YiHC-4-CFs 447,5
48-1 lb Me H U3O-Pr S i{«c-4-CF3 447,3
48-12b Me H ujf-Pr S W/2L7HC-4-CF3 447,3
48-13 Me H Ph s 4,4-диР 449
48-14= Me H Ph R транс-4-изо-Рг 455,1
48-15= Me H Ph s транс-4-изо-Рг 455,1
48-16d Me H Ph R i/iic‘-4-CHF2 463,1
48-17d Me H Ph S 4wc-4-CHF2 463,0
48-18d Me H Ph R wwc-4-CHF2 463,1
48-19d Me H Ph S ?z)pi7^c-4-CHF2 463,1
48-20e nh2 H Ph R wwc-4-CHF2 464,1
48-21= NH2 H Ph S w/X7^c-4-CHF2 464,1
48-22e nh2 H Ph R I/UC-4-CHF2 464,1
48-23= nh2 H Ph S i.yi/c-4-CHF2 464,2
48-24 Me F изо-Рг R t/wc-4-CF3 465
48-25 Me H Ph RS mpow c-3-HOC M e2 471
48-26f Me CH2OH Ph S 4,4-диМе 471,3
48-27f Me CH2OH Ph R 4,4-диМе 471,3
48-286 Me H Ph S i/iA>4-MeCF2 477,2
48-29« Me H Ph R ^uc-4-MeCF2 477,3
48-30*1 Me H Ph R i/wc-4-CFs 481,0
48-3111 Me H Ph S i/«c-4-CF3 481,4
48-321 Me H Ph R жж-4-СГ 481,2
48-33' Me H Ph S транс-4-CFs 481,2
48-34J NH2 H Ph R транс-4-CF?·. 482,0
48-3 5J nh2 H Ph S транс-4-CFi 482,1
48-3 & nh2 H Ph R 2/WC-4-CF3 482,0
48-3 7J nh2 H Ph S i/«c-4-CF3 482,0
48-38 Me CH2OH изо-Рг s 4-HO-4-CF3 493,2
48-39k Me H 4-F-Ph s 3-CF3 499,3
48-40k Me H 4-F-Ph s 3-CF3 499,1
48-41k Me H 4-F-Ph s 3-CF3 499,3
48-42k Me H 4-F-Ph s 3-CFs 499,3
48-43 Me H 4-F-Ph s tyi/c-CF3 499,4
48-44' Me CH2OH Ph R ц(рцнс-4-СТз 511,2
48-45' Me CH3OH Ph s транс-4-СГз 511,2
48-46“ Me H 2-Cl-Ph s транс-4-CFj 515,1
48-47111 Me H 2-CI-Ph R траие-4-CF:·. 515,1
48-48 Me F 4-F-Ph S цис-СРз 517,4
48-49 Me CHjOMe Ph S mpciHC-4-QF- 525
48-77 Me CH2OH Ph S транс-4-изо-Рг 485,2
48-78 Me CH2OH Ph R транс-4-изо-Рг 485,2
48-79° Me СНзОН изо-Рг s 4-CF3-4-MeO 507,3
48-80° Me СНзОН «зо-Рг s 4-CF3-4-MeO 507,3
a, b, с, d, е, f, g, h, i, j, k, l, m, n, о
Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
- 92 031480
F1C-,
Соединение № R1 R2 R3 *Стерео- ХИМИЯ R4’ Измеренная масса
48-50 Me СНзОН шо-Рг S H 492,3
48-51а Me H Ph R H 496,0
48-523 Me H Ph S H 496,0
48-53а Me H Ph s F 536,4
48-54а Me H Ph R F 536,4
48-55ь Me H 2-Cl-Ph S H 530,1
48-56ь Me H 2-Cl-Ph R H 530,1
48-57 Me H 4-F-Ph s F 532,2
48-8Iе NHj H Ph s H 497,2
48-82с NHy H Ph R H 497,2
b’ с Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R2 R’ *Стереохимия **Стереохимия Измеренная масса
48-58a CH2OH шо-Рг S R 478,0
48-59a CH2OH ЫЗО-Рг S S 482,2
48-60b H Ph R R 482,1
48-6111 H Ph S R 482,0
48-62b H Ph R S 482,0
48-63b H Ph S S 478,0
l’ b Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
1 o=s=o 1 o=s=o 1 o=s=o
ό δ ό
Соединение № 48-64а, Соединение № 48-65a, Соединение № 48-66a,
m/z = 447,1 m/z = 447,1 m/z = 447,1
1 o=s=o 1 o=s=o w
δ ό
Соединение № 48-67а, Соединение № 48-68, Соединение № 48-69b,
m/z =447,1 m/z = 448 m/z =475,1
1 o=s=o 1 o=s=o η·/1 1 o=s=o W
δ 0 δ
Соединение № 48-70b, Соединение № 48-71b, Соединение № 48-72b,
m/z = 475,1 τη-z = 475,1 m/z = 475,1
- 93 031480
1 o=s=o Ф F 1 o=s=o Ф F 1 o=s=o γ__Λ
Соединение № 48-73с, m/z = 487,1 Соединение № 48-74c, m/z = 487,1 Соединение № 48-75*. m/z = 522,1
1 _ o=s=o Ύ Λ Чхсх ό
Соединение № 48-76d, m-д = 522,2
b’ с’ Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация приписана произвольно.
Пример 49. (4-((3S)-3-Изопропил-4-((6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин1-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)метанол (Соединения № 49-1, 49-2)
Стадия 1.
К раствору 1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ола (500 мг, 3,57 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли NaH (171 мг, 4,29 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем добавляли этил 2-(бромметил)акрилат (682 мг, 3,57 ммоль). Данный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением этил 2-(((1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)окси)метил)акрилата (322 мг, 36%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору этил 2-(((1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)окси)метил)акрилата (350 мг, 1,39 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли катализатор Граббса II (второго поколения) (118 мг, 0,14 ммоль) в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением этил 6-(трифторметил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилата (246 мг, 79%) в виде серого твердого вещества
Стадия 3.
К раствору этил 6-(трифторметил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилата (480 мг, 2,14 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) добавляли Pd(OH)2/C (200 мг, 20% мас./мас.) Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере H2 (30 psi (206,85-103 Па)). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил 6(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилата (365 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 94 031480
Стадия 4.
К раствору этил 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилата (480 мг, 2,12 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и H2O (3 мл) добавляли LiOH (446 мг, 10,62 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь подводили до рН = 6 путем добавления 1 н. раствора HCl. Смесь разбавляли H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 6-(трифторметил)теΊрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (350 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества, которую сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К раствору 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляли SOCl2 (120 мг, 1,01 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С в атмосфере N2. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбонил хлорида (22 мг, 100%) в виде желтого масла, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору (Ъ)-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 1,76 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляли метил 4-бром-2-(метилсульфонил)бензоат (1,03 г, 4,8 ммоль), X-phos (80 мг, 0,17 ммоль), Cs2CO3 (1,50 г, 4,62 ммоль) и Pd2(dba)3 (200 мг, 0,22 ммоль) в атмосфере N2. Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Затем реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (4 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и затем очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением (Ъ)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, выход: 65%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 7.
К раствору (Ъ)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,79 ммоль) в безводном CH2Cl2 (4 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного ^)-метил 4-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-2(метилсульфонил)бензоата (280 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8.
К раствору ^)-метил 4-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоата (80 мг, 0,23 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) добавляли Et3N (71 мг, 0,70 ммоль) и 6-(трифторметил)тетрагидро-2Hпиран-3-карбонил хлорид (50 мг, 0,23 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. Затем добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) с получением метил 4-(^)-3-изопропил-4-(6(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоата (40 мг, 33%) в виде серого твердого вещества. Изомеры разделяли путем препаративной ТСХ с получением двух пар изомеров (А и В).
Стадия 9.
К раствору метил 4-((3S)-3-изопропил-4-(6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоата изомера А (20 мг, 0,04 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли по каплям ВЩ-Me^ (0,13 мл, 1,35 ммоль, 10 М) при 0°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) и SFC-разделения с получением Соединения № 491, (4-((S)-3-изопропил-4-(((3R,6S)-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2(метилсульфонил)фенил)метанола (1,50 мг, 22%) и Соединения № 49-2, (4-((S)-3-изопропил-4-(((3R,6R)6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)метанола (1,70 мг, 22%), в виде белых твердых веществ.
Соединение № 49-1 (1,50 мг, 22%), белое твердое вещество. ЖХ-МС: tR = 0,852 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин (Welch Xtimate С18, 2,1х30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР): m/z 479,1 [М+Н]+
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 7.49 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=2.8 Гц, 8.4 Гц, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 3.14-2.86 (m, 5Н), 2.56 (dd, J=8.0 Гц, 12.4 Гц, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3Н), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2Н), 1.68-1.62
- 95 031480 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.93 (d, J=6.8 Гц, 3Н). Изомер SFC: tR = 7,63 мин, продолжительность хроматографии - 15 мин (Колонка: OJ-H; Методика: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, энантиомерный избыток = 100%).
Соединение № 49-2 (1,70 мг, 22%), белое твердое вещество. ЖХ-МС: tR = 0,859 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин (Welch Xtimate С18, 2,1x30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР): m/z 479,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 7.49 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=2.8 Гц, 8.4 Гц, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 3.14-3.08 (m, 2Н), 3.00-2.90 (m, 2Н), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3Н), 2.01-1.87 (m, 3Н), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.90 (d, J= 6.8 Гц, 3Н). Изомер SFC: tR = 9,85 мин, продолжительность хроматографии - 15 мин (Колонка: OJ-H; Методика: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, энантиомерный избыток = 100%).
(4-((3 S)-3 -Изопропил-4-((6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)-2(метилсульфонил)фенил)метанол (Соединения № 49-3, 49-4)
К раствору метил 4-((3S)-3-изопропил-4-(6-(трифторметил)теΊрагидро-2H-пиран-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоата изомера В (20 мг, 0,04 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли по каплям ВЩ-Me^ (0,13 мл, 1,35 ммоль, 10 М) при 0°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (5 мл) и смеси экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) и SFC-разделения с получением Соединения № 493, (4-((S)-3-изопропил-4-(((3S,6S)-6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2(метилсульфонил)фенил)метанола (1,60 мг, 21%), и Соединения № 49-4, (4-((S)-3-изопропил-4-(((3S,6R)6-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)метанола (1,70 мг, 22%), в виде белых твердых веществ.
Соединение № 49-3 (1,60 мг, 21%), белое твердое вещество. ЖХ-МС: tR = 0,743 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин (Welch Xtimate С18, 2,1x30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР): m/z 479,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3Н), 3.06-2.85 (m, 5H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.03-0.98 (m, 3Н), 0.95-0.85 (m, 3Н). Изомер SFC: tR = 5,34 мин, продолжительность хроматографии - 15 мин (Колонка: OJ-H; Методика: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, энантиомерный избыток = 94,7%).
Соединение № 49-4 (1,70 мг, 22%), белое твердое вещество. ЖХ-МС: tR = 0,747 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин (Welch Xtimate С18, 2,1x30 мм, 3 мкм), МС (ИЭР): m/z 479,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CDCl3) δ: 7.42 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.98 (dd, J=2.8 Гц, 8.4 Гц, 1H), 4.74 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 4.05 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2Н), 3.10 (s, 3Н), 3.08-2.98 (m, 2Н), 2.92-2.78 (m, 3Н), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2Н), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 3Н), 1.62-1.60 (m, 2Н), 0.96 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.87 (d, J=6.8 Гц, 3Н). Изомер SFC: tR = 5,71 мин, продолжительность хроматографии - 15 мин (Колонка: OJ-H; Методика: OJ-H_3_5_40_2.35ml.met, энантиомерный избыток = 89,3%).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
№ масса
49-53 wjo-Pr S R s 449,2
49-6а uso-Pr s R R 449,2
49-7“ «эо-Pr s s s 449,2
49-8а Λ'ϊο-Ρι s s R 449,2
49-9 4-F-Ph s R S 523,1
49-10ь 4-F-Ph s R R 501,1
49-11ь 4-F-Ph s S S 523,1
49-12ь 4-F-Ph s s R 501,1
а’ b Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация & и # центрам приписана произвольно.
- 96 031480
Пример 50. 4-((R)-3-Изопропил-4-(((1S,4R)-4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)2-(метилсульфонил)бензонитрил (Соединение № 50-1)
HN.
HATU *соон
SO2Me skA.CN
Стадия 1.
Смесь (Ъ)-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 4,4 ммоль), NaHCO3 (1,1 г, 13,2 ммоль), CbzCl (1,1 г, 6,6 ммоль) в воде (2 мл) и ТГФ (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке силикагеля, используя для элюирования смесь петролейный эфир/EtOAc = 50/1, с получением неочищенного (Ъ)-4-бензил 1-трет-бутил 2изопропилпиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,8 г, 90%) в виде бесцветного масла, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 1,276 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, m/z 263,2 [М+Н-Вос]+.
Стадия 2.
К раствору (Ъ)-4-бензил 1-трет-бутил 2-изопропилпиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,8 г, 4,9 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После концентрирования смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл), затем органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2 х 10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного ^)-бензил 3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, >100%) в виде бесцветного масла, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Смесь ^)-бензил 3-изопропилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,76 ммоль), цис-4(трифторметил)циклогексанкарбоновой кислоты (299,2 мг, 1,53 ммоль), HATU (288,8 мг, 0,76 ммоль) и Et3N (230,3 мг, 2,28 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (5 мл), и смеси экстрагировали EtOAc (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) с получением ^)-бензил 3-изопропил-4-((цис)-4-(трифторметил)циклогексанкарбонил)пиперазин-1карбоксилата (150 мг, 51%) в виде желтого масла.
Стадия 4.
К раствору ^)-бензил 3-изопропил-4-((цис)-4- (трифторметил)циклогексанкарбонил)пиперазин-1карбоксилата (50 мг, 0,11 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли ВЩ-Me^ (0,11 мл, 1,1 ммоль, 10 М) в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Медленно добавляли МеОН (5 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением ^)-бензил 3-изопропил-4-(((цис)-4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (35 мг, 74%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: tR = 1,162 мин, продолжительность хроматографии -2 мин, m/z 427,2 [М+Н]+
Стадия 5.
Раствор ^)-бензил 3 -изопропил-4-(((цис)-4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1 карбоксилата (35 мг, 0,08 ммоль) в HBr/НОАс (0,5 мл, 37%) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Водный слой подводили до рН = 8-9 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (S)-2изопропил-1-(((цис)-4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазина (24 мг, 100%) в виде желтого масла, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 0,742 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, m/z 293,2 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь ^)-2-изопропил-1-(((цис)-4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазина (20 мг, 0,07 ммоль), 4-бром-2-(метилсульфонил)бензонитрила (21,4 мг, 0,08 ммоль), Cs2CO3 (66,7 мг, 0,21 ммоль), Xphos (8,4 мг, 0,01 ммоль) и Pd2(dba)3 (12,5 мг, 0,01 ммоль) в безводном толуоле (0,5 мл) перемешивали в течение 6 ч при 100°С в атмосфере N2. Затем добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл), суши- 97 031480 ли над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем основной препаративной ВЭЖХ с получением 4-(^)-3-изопропил-4-(((цис)-4(трифторметил)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензонитрила (2,4 мг, 8%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: tR = 0,954 мин, продолжительность хроматографии - 2 мин, m/z 472,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 7.76 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=2.8 Гц, 8.8 Гц, 1H), 3.713.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3Н), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.282.27 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 8H), 1.06 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.97(d, J=6.8^, 3Н).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение № R3 *Стереохимия Г еометрия циклогексана Измеренная масса
50-2 шо-Рг S транс 472,1
50-За Ph R транс 506,2
50-4а Ph S транс 506,2
50-5Ь Ph R цис 506,2
50-6ь Ph s цис 506,2
Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, стереохимическая конфигурация * центру приписана произвольно.
а,
Пример 51. (2S)-2-Изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-3 -ил)метил)пиперазин (Соединение № 51-1)
К перемешиваемому раствору ^)-3-изопропил-1-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазина (10 мг, 0,035 ммоль), тетрагидро-2H-пиран-3-карбальдегида (8 мг, 0,070 ммоль), уксусной кислоты (4 мкл, 0,070 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (37 мг, 18 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали, и остаток переносили в МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде ТФУ-соли (19 мг, количественный выход). ЖХ-МС: Методика 4 tR = 0,56 мин, m/z = 381.
Ή ЯМР (CD3OD) δ: 1.05-1.13 (m, 3Н), 1.14-1.22 (m, 3Н), 1.44-158 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.902.25 (m, 3Н), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 5H), 4.453.55 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 3Н).
Следующие соединения получали с использованием сходной методики:
Соединение R2 R3 *Стереохимия R40 Измеренная № масса
51-2 Н 1/зо-Рг S 4-тетрагидропиранил 381
51-3 Н идоРг s 2,2-диметил-5- 409
тетрагидропиранил
51-4 Н Ph s 3 -тетрагидропиранил 415
51-5 Н Ph s 4-тетрагидропиранил 415
51-6а СНзОН изо-Pr s транс-4· 439,4
метоксициклогексил
51-7а СНзОН изо-Pr s i/uc-4- 439,4
метоксициклогексил
Изомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, цис- и транс-геометрия относительно циклогексанового кольца приписана произвольно.
- 98 031480
Пример 52. (2S)-2-Изопропил-1-((1-метил-6-(трифторметил)пиперидин-3-ил)метил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперазин (Соединение № 52-1) РзС 1) ЯСНО (вод.),
НОАс (кат.)
МеОН, к т
2) NaBH4
F3C
\ so2 “\ %
Смесь (2S)-2-изопропил-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-((6-(трифторметил)пиперидин-3-ил)метил)пиперазина (12 мг, 0,027 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 200 мкл, избыток), метанола (1,5 мл), уксусной кислоты (3 капли) перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляли борогидрид натрия (~12 мг, избыток), и данную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. Смесь гасили путем добавления 1% HCl, концентрировали и очищали на системе Gilson с получением 4,2 мг (34%) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (1мин-методика): tR = 0,58 мин, m/z 462 (М+1).
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 7.58-7.46 (m, 3Н), 7.38 (d, J=8 Гц, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 3Н), 3.23 (m, 2H), 3.12 (s, 3Н), 3.06 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59 (d, 3Н), 2.32 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.21 (d, 3Н), 1.11 (d, 3Н).
Пример 53. ^)-4,4-Диметил-1-((4-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-фенилпиперазин-1-ил)метил)циклогексан-1-ол (Соединения № 53-1 и 53-2)
Пример 54. ^)-Х-(4-(3-Изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензил)ацетамид (Соединение № 54-1)
Следующее соединение получали с использованием сходной методики:
Биологический тест
Пример 1. Анализ связывания радиолиганда с рецепторами LXR α/β
Соединения по изобретению тестировали с использованием анализа конкурентного связывания, для этого соединения в разных концентрациях инкубировали с лиганд-связывающим доменом (LBD) рецептора LXR в присутствии меченного радиоактивным изотопом LXR-лиганда [3Н]ТО901317. Количество комплексов LXR-LBD с [3Н]Т0901317 измеряли с помощью методики сцинтилляционного анализа сближения (SPA), используя неспецифическое связывание LXR-LBD с покрытыми полилизином иттрийсиликатными гранулами. Частично очищенный LBD-белок рецептора LXRa или LXR|'l (15-45 нМ) инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с 15 нМ [3Н]ТО901317 (25-40 Ки/ммоль) и исследуемыми соединениями в разных концентрациях в 80 мкл фосфатно-солевого буфера (PBS), содержащего 2,5% ДМСО, 1% глицерина, 2 мМ ЭДТА, 2 мМ CHAPS и 5 мМ DTT (дитиотрейтола), в 96-луночных планшетах. В каждую лунку добавляли покрытые полилизином SPA-гранулы (50 мкг) и общий объем пробы в лунке доводили до 120 мкл. Планшеты встряхивали на орбитальном шейкере в течение 20 мин, затем более 10 мин выдерживали при комнатной температуре для образования осадка и затем центрифугировали при 2000 об/мин в течение 1 мин. SPA-сигнал измеряли на жидкостном сцинтилляционном счетчике MicroBeta® (Perkin Elmer, Waltham, MA), и на основе полученных данных вычисляли значения ИК50, используя в качестве контролей общее связывание (ДМСО-контроль) и неспецифическое связывание (немеченый ТО901317, 5 мкМ). Значения Ki (константы ингибирования) вычисляли по формуле 1, где [RL] представляет собой конечную концентрацию [3Н]ТО901317 в анализируемой пробе и Kd представляет собой константы диссоциации ТО901317 (20 нМ и 10 нМ) для домена LBD рецепторов LXRa и LXR! соответственно, значения которых определяли путем прямого титрования радиолиганда данными белками.
Ki = HK50/(1+[RL]/Kd) (1)
Биологический тест
Пример 2. LXR-анализ с использованием люциферазного транскрипционного гена-репортера
- 99 031480
LXR-анализ с использованием люциферазного транскрипционного гена-репортера позволяет измерить способность LXR-лигандов стимулировать активацию транскрипции через лиганд-связывающий домен (LBD) рецептора LXR. Данный анализ может быть выполнен в режиме агониста при тестировании агонистической активности соединений по изобретению, и также может быть выполнен в режиме антагониста при тестировании соединений по изобретению, обладающих активностью LXRантагонистов. Клетки HEK293 высевали на чашки диаметром 100 мм, выращивали до 80-90% конфлюентности и batch-трансфицировали экспрессирующей плазмидой, содержащей ДНК-связывающий домен белка Gal4, слитый с доменом LBD рецептора LXRa или LXR3, и плазмидой pG5-Luc (Promega, Madison, WI), содержащей люциферазный ген-репортер, в которой перед геном люциферазы светлячка (luc+) расположены элементы отклика для белка Gal4. Трансфекцию выполняли с использованием Lipofectamine™ 2000 (Life Technologies, Grand Island, NY) в соответствии с методикой, рекомендованной производителем. Через пять часов после трансфекции в чашки с трансфицированными клетками добавляли 15 мл 10% обработанной углем FBS (эмбриональной бычьей сыворотки) (Hyclone, #SH30070.03) в DMEM (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла), не удаляя предварительно среду для трансфекции, и клетки инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день трансфицированные клетки обрабатывали трипсином, промывали PBS, ресуспендировали в 10% обработанной углем среде DMEM и высевали в 96-луночные планшеты по 60000 -80000 клеток на лунку в 100 мкл среды. Клетки инкубировали в течение ~4 ч при 37°С, затем добавляли 100 мкл исследуемого соединения или контрольного лиганда в разных концентрациях (конечная концентрация ДМСО составляла 0,2%). После инкубации клеток в течение 16 ч с соединением/лигандом культуральную среду удаляли и добавляли Bright-Glo™ люциферазный реагент (Cat. #E2610, Promega, Madison, WI) для лизирования клеток и инициирования люциферазной реакции. Люминесценцию, как показатель активности люциферазы, регистрировали с помощью многоканального планшет-ридера (multilabel reader) EnVision® (Perkin Elmer, Waltham, MA). Активацию транскрипции в присутствии исследуемого соединения выражали в виде коэффициента кратности изменения люминесценции по сравнению с люминесценцией клеток, которые инкубировали без соединения. Значения EC50 вычисляли с использованием программы XLfit™ (IDBS, Guilford, UK).
Чтобы продемонстрировать способность соединений оказывать антагонистическое действие на транскрипцию (в режиме антагониста), использовали ту же методику, за тем исключением, что вместе с исследуемым соединением или контролем вносили Т0901317 (полный LXR-агонист), в конечной концентрации 200 нМ, чтобы индуцировать активацию транскрипции, близкую к максимальной.
Биологический тест
Пример 3. FRET-анализ рекрутинга коактиватора рецепторами LXRa и LXRf человека
Данный анализ основан на способности доменов LXR-LBD (LXRa и LXRf) рекрутировать пептидкоактиватор и взаимодействовать с ним. Данный анализ может быть выполнен в режиме агониста для характеризации соединений по изобретению, которые обладают активностью LXR-агонистов, и в режиме антагониста для характеризации соединений по изобретению, которые обладают активностью LXRантагонистов и вызывают зависимое от концентрации высвобождение пептида-коактиватора в присутствии полного LXR-агониста Т0901317. Взаимодействие меченного глутатион^-трансферазой (GST) рекомбинантного человеческого LXRa-LBD или LXRf-LBD и конъюгированного с флуоресцеином пептида-коактиватора SRC2-3 (Cat# PV4588, Life Technologies, Grand Island, NY) измеряли через флуоресцентный резонансный перенос энергии с разрешением по времени (TR-FRET). Данный анализ выполняли в 96-луночных черных Opti-планшетах с половинным объемом лунок (Cat# 3686, Corning, Lowell, MA) в 20 мМ TRIS-HCl буфере, рН 8, содержащем 150 мМ NaCl и 5 мМ DDT, в общем объеме 80 мкл. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и готовили также в ДМСО серию последовательных полулогарифмических разбавлений (3,162х) в виде 40Х растворов.
По 2 мкл ДМСО-растворов исследуемых соединений переносили в планшет и в лунки сразу добавляли по 38 мкл 10 нМ LXRa-LBD или LXR[i-LBD (2Х). Планшет встряхивали в течение 5 мин при комнатной температуре на орбитальном микрошейкере (DPC MicroMix® 5), затем в каждую лунку добавляли 40 мкл 200 нМ флуоресцеин-SRC2-3-пептида и 20 нМ раствора (4Х) меченного тербием антитела против GST (Cat# PV3550, Life Technologies, Grand Island, NY). Планшет герметично закрывали, встряхивали в течение 2 мин при комнатной температуре и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре без перемешивания. Планшет считывали на многоканальном планшет-ридере (multilabel reader) EnVision® (Perkin Elmer, Waltham, MA), используя возбуждение при 340 нм (UV2-TRF фильтр) и регистрацию излученной энергии при 520 нм (флуоресцеиновый фильтр) и 495 нм (тербий) с использованием зеркала LANCE/DELPHIA. Время запаздывания и временное окно устанавливали на 100 и 200 мкс соответственно. Относительные значения TR-FRET получали путем нормирования сигнала флуоресцеина (520 нм) к сигналу тербия (495 нм). Относительные значения контроль/рекрутинг коактиватора рассчитывали на основе низких относительных значений TR-FRET, полученных для ДМСО-контроля (минимальный рекрутинг SRC2-3), и сильного сигнала, наблюдаемого для 5 мкМ Т0901317 (полный рекрутинг SRC2-3). Относительные данные по концентрациям контроль vs. соединение подгоняли с использовани
- 100 031480 ем четырех-параметрической модели, и значения EC50 рассчитывали на основе этой подгонки как концентрации, соответствующие точкам перегиба на кривых концентрация-ответ.
Когда данный анализ выполняли в режиме антагониста, добавляли 250 нМ Т0901317 (полный LXR-агонист), чтобы индуцировать рекрутинг SRC2-3, близкий к максимальному. В общих чертах, 5 мкл 17Х раствора Т091317 (4,25 мкМ) добавляли во все лунки, содержащие последовательные разбавления исследуемых соединений.
Относительные значения ингибирование/высвобождение коактиватора рассчитывали на основе высоких относительных значений TR-FRET, полученных для 250 нМ Т0901317 (~75% рекрутинг SRC2-3), и слабого сигнала, наблюдаемого для соединений-антагонистов (высвобождение SRC2-3).
Таблица 3. LXR-связывание и активность LXR-агонистов
Соединение № LXRaсвязываниеа К; нМ LXRpсвязываниеа К:; нМ Клеточный анализ LXR«b ЕС50; нМ (эффективность; %) Клеточный анализ LKRp ECso; нМ (эффективность: %) FRET LXRac ЕС50; нМ (эффективность; %) FRET LXRpc ЕСй»; нМ (эффективность; %)
1-1 1690 157 2778 (44) 467 (34) 409 (60) 15 (88)
1-2 9219(6) 1425 (8) 6810(55) 258 (65)
1-3 955(34) 160(25) 1682 (43)
1-4 14195 (49) 4216(35) 13535 (67) 2057(99)
1-5 4297 (17) 898(21) 4097 (63) 227 (78)
1-6 >20000 >20000 8387 (14) 12472 (25)
1-7 2550(8) >20000 11886 (33) >50000
1-8 1146 (34) 749(18) 105 (18) 55 (20)
1-9 >20000 >20000 >50000 564 (32)
1-10 >20000 >20000 3529 (28) 500 (31)
1-11 16278 (16) 15706(2) 19055 (27) 340 (25)
1-12 2631 (26) 948 (37) 856 (46) 81 (72)
1-13 2139(16) 265 (7) 586(37) 36 (52)
1-14 >20000 >20000 1544(27) 192 (25)
2-1 209 5252 (61) 684 (36) 901 (48) 56 (74)
2-2 >3333 1926 >20000 >20000 23192(82)
2-3 >20000 1686(6) 34889(102) 1143 (76)
2-4 1075 197 4227 (62) 588 (48)
3-1 12810(20) 2307 (20) 17952 (76) 618(75)
3-2 14412(19) 2175(14) 11963 (54) 931 (69)
3-3 >3333 288 9543 (37) 762 (27)
4-1 15676 (21) 3010(20) 14491 (68) 2410(90)
4-2 1172(71) 392 (54) 293 (87)
4-3 >3333 >2500 >20000 1679(12)
4-4 >3333 1630 2852 (7) 1354(12)
4-5 3250 495 15117 (37) 1723 (24)
4-6 >3333 936 9385 (44) 3617 (59)
4-7 1682 173 2952 (73) 477(61)
4-8 443 80 782(91) 545 (59)
- 101 031480
4-9 3654 926 15695 (21) 5047 (31)
5-1 483 54 1055(79) 272 (63)
5-2 163 15 947(73) 111(49)
5-3 474 38 1595(86) 198 (58)
5-4 2443 290 4910(40) 732(32)
5-5 3049 (6) 593 (6) 2503 (33) 76 (35)
5-6 1424 (48) 392 (39) 234(52) 14 (58)
5-7 1919(44) 311 (32) 340 (58) 27 (85)
5-8 >20000 >20000 19759 (41) 732 (24)
6-1 >20000 4342 (40) >50000 2648 (78)
7-1 25 1 255(92) 53(68) 107 (84) 6(98)
7-2 >20000 >20000 1027 (23) 123 (31)
7-3 7923(24) 1125 (20) 510(36) 48 (51)
7-4 1219(70) 185 (46) 281 (76) 17 (84)
7-5 346 26 501(64) 93(32) 313(60)
7-6 529 53 2059 (85) 423 (38)
7-7 421 47 1467 (69) 404 (60)
7-8 >3333 1012 17317 (26) 1521 (21)
7-9 3532 (36) 640 (24) 480(57) 56 (81)
7-10 236 13 586 (42) 95 (23) 292 (55)
7-11 898 78 3658 (71) 1198 (48)
7-12 105 9 997 (83) 177 (58) 677 (86)
7-13 43 4 257(85) 53(68) 89(103) 4(125)
7-14 2869 285 7124(30) 379(17)
7-15 213 20 1102 (85) 213(65)
7-16 1282(85) 295 (62) 16 (92)
7-17 1115(69) 316(55)
7-18 105 9 1110(61) 161 (44)
7-19 162 17 909(40) 176(32)
7-20 101 8 787 (80) 142 (57)
7-21 9 549 (86) 152(65)
7-22 17 1038 (43) 191(31)
7-23 1531 (52) 325 (36) 1134 (73)
- 102 031480
7-24 1033 43 1586 (50) 275 (37) 457 (83) 14 (74)
7-25 4820 504 >20000 >20000
7-26 193 29 1211 (37) 240 (24)
7-27 7188 522 >20000 >20000
7-28 422 40 2235 (40) 446 (27)
7-29 150(92) 52 (66) 161 (101)
7-30 >20000 >20000 >50000 >50000
7-31 1097 94 3825 (35) 1289(48)
7-32 91 9 1026 (79) 201(67)
7-33 307 (115) 80 (87)
7-34 3277 284 13999(55) 1800(29)
7-35 138(97) 39 (96) 13 (79) 4(171)
7-36 30 4 333 (106) 121(93) 415(102)
7-37 1702 (96) 517(86) 2635 (220) 16(89)
7-38 2960 (86) 573(70) 3148 (204) 43 (109)
7-39 1502 (80) 544 (64) 1433(191) 25 (115)
7-40 >20000 >20000 45137(70) 4357(48)
7-41 72 8 949 (84) 260 (81)
7-42 623 67 3110(46) 667 (45)
7-43 130 17 649 (77) 158(53)
7-44 43 4 120(97) 19(118)
7-45 115 12 377 (85) 136(71)
7-46 13567 2146 14681 (71) 3788 (65)
7-47 3101 478 4921 (84) 1848 (48)
7-48 877 116 2110(98) 780 (97)
7-49 508 82 1335 (112) 517 (100)
7-50 2029 (50) 257(37) 298 (59) 19(84)
7-51 791 (99) 324 (92) 164(112) 22(129)
7-52 365 41 1018 (76) 192(48)
7-53 553 27 795 (40) 350 (26) >50000
7-54 68 9 371(95) 77 (80)
7-55 120 14 439 (68) 106(55)
7-56 146 15 770 (70) 99 (51)
- 103 031480
7-57 87 12 245 (87) 44 (90)
7-58 2958 509 6486 (31) 1154(31)
7-59 281 39 827 (84) 289 (83)
7-60 873 146 248 (95) 59(75) 84 (97)
8-1 454 36 2160 (16) 493 (31) 665 (41) 62 (75)
9-1 85 13 743 (55) 109(31)
9-2 95 10 543 (54) 86 (34) 9(91)
9-3 16 951 (50) 280(39)
9-4 13 1415 (37) 318(27)
9-5 41 9 504 (46) 82 (21)
9-6 101 8 503 (59) 74 (41)
9-7 33 8 960 (34) 194(28)
9-8 2345 659 >20000 2469 (14)
9-9 298 3041 (6) 780(13)
9-10 96 14 243 (59) 48 (36)
9-11 2141 839 >20000 869 (9)
9-12 2292 642 15144 (26) 5002 (31)
9-13 703 171 2862 (21) 1204(34)
9-14 407 62 3003 (28) 1099 (38)
10-1 157 8 763 (37) 80 (24) 213(44)
10-2 469 34 2692 (45) 475 (39)
10-3 135 5 646 (35) 69 (24)
10-4 59 6 1034 (28) 128(13)
10-5 1280 230 3627 (67) 980 (58)
10-6 862 9158 (22) 1306(17)
10-7 261 18 1520 (51) 235(40)
10-8 2188 132 4655 (96) 901 (76)
10-9 2349 >20000 7383 (29)
10-10 181 13605 (107) 1962 (73)
10-11 >20000 >20000 >50000 >50000
10-12 >3333 >2500 >20000 >20000 1367 (18) 1141 (33)
10-13 226 >20000 >20000
10-14 4556 1479 >20000 >20000
- 104 031480
11-1 146 9 590 (57) 68 (40)
11-2 357 35 1336(57) 243 (46)
11-3 146 6 1014(62) 95 (44)
11-4 1889 159 3106 (30) 347 (24)
11-5 >3333 414 4667 (21) 363 (16)
11-6 71 2 216 (58) 16 (46)
11-7 1160 85 2240(13) 315(14)
11-8 1165 133 2934 (53) 405 (53)
11-9 1971 247 3283 (31) 603(39)
11-10 >3333 773 6291 (28) 2253 (36)
11-11 2047 246 3508 (31) 1539 (48)
11-12 194 8 488 (67) 41 (73)
11-13 706 65 2145 (52) 374 (53)
11-14 >3333 515 >20000 >20000
11-15 >3333 930 15615 (33) 2479 (33)
11-16 1278 95 2528 (91) 467 (76)
11-17 686 53 1514(108) 292(89)
12-1 230 23 969 (46) 154 (37)
12-2 233 11 746 (41) 117(36)
12-3 168 6 769 (43) 84 (29)
12-4 1449 111 4457 (58) 652 (50)
12-5 1184 80 1481 (22) 521 (40)
12-6 266 22 2429 (43) 289 (29)
12-7 82 9 862 (25) 49 (15)
12-8 126 4 503 (56) 59 (46)
12-9 896 132 4884(19) 548(15)
13-1 62 3 253 (63) 49 (51)
13-2 3 290 (73) 33 (58)
13-3 88 2458 (21) 360(18)
14-1 487 14 576 (58) 90 (31)
14-2 1 186(63) 28 (42)
15-1 255 16 1501 (18) 116(10)
15-2 >3333 1320 >20000 3001 (13)
- 105 031480
15-3 47 1144(25) 74(17)
15-4 100 2838 (20) 182(13)
15-5 36 2592 (12) 36 (3)
15-6 >3333 360 >20000 >20000
15-7 512 40 2315 (23) 198(18)
15-8 1 219(44) 34 (35)
15-9 2064 146 4170 (10) >20000
15-10 948 70 5353 (16) >20000
15-11 2179 228 4307 (42) 1025 (51)
16-1 20173 1856 >20000 >20000
16-2 >20000 >20000
17-1 1115 123 6350 (18) 244 (8)
17-2 876 58 1789 (17) 91 (10)
17-3 2691 188 5514 (29) 448(18)
17-4 512 >20000 833 (6)
17-5 396 >20000 >20000
17-6 >3333 532 >20000 >20000
17-7 >3333 507 >20000 >20000
17-8 311 >20000 >20000
17-9 >3333 410 >20000 >20000
17-10 558 65 >20000 >20000
17-11 4876 548 >20000 >20000
17-12 210 >20000 >20000
17-13 2882 253 >20000 >20000
17-14 915 113 >20000 >20000
17-15 >3333 360 >20000 >20000
17-16 2172 194 >20000 >20000
17-17 >3333 618 >20000 >20000
17-18 129 >20000 >20000
17-19 >3333 584 >20000 >20000
17-20 330 >20000 >20000
17-21 111 >20000 >20000
17-22 670 116 >20000 >20000
- 106 031480
17-23 1422 257 >20000 >20000
17-24 >3333 611 >20000 >20000
17-25 1145 50 1127(18) 46(13)
17-26 >3333 2334 >20000 >20000
17-27 >3333 >2500 >20000 >20000
17-28 886 34 913 (9) 20 (9)
17-29 1266 191 1950(15) 142(17)
17-30 >3333 1804 >20000 >20000
17-31 >3333 2448 >20000 >20000
17-32 435 >20000 >20000
17-33 10568 1224 >20000 >20000
17-34 152 23 465 (98) 105 (94)
17-35 1663 111 1738(19) 161 (23)
17-36 >20000 >20000 808 (46) 1179 (79)
17-37 3213 1007 16011 (50) 3529 (24) 605 (53) 355 (85)
17-38 3128 753 4828(13) 1790 (18) 3368(34) 561 (71)
17-39 107 1648 (67) 630 (26) 267 (55) 63 (61)
18-1 73 12 591 (104) 217(93)
19-1 81 3 244 (60) 21(56)
19-2 1072 160 1735 (95) 503 (73)
20-1 166 24 678 (90) 141 (75)
20-2 631 73 3397 (64) 706 (43)
20-3 762 52 1905 (67) 443 (48)
20-4 41 20 139 (96) 28(105)
21-1 608 31 3767 (74) 562 (66)
22-1 1482 (31) 139(14)
22-2 172 1227 (7) 750(10) 271 (12)
22-3 3 1 92(113) 21 (114)
22-4 4 158(115) 33 (98)
23-1 1181 212 >20000 >20000
24-1 >3333 944 >20000 5604 (21)
25-1 32 4 174 (44) 22 (31)
26-1 111 5 584(102) 185 (98)
- 107 031480
26-2 1183 72 2233 (99) 329 (74)
27-1 27 10 225(97) 44 (98)
28-1 29 3 66 (80) 11(79)
29-1 9 3 266(104) 66 (71)
30-1 169 24 3121 (100) 729(98)
31-1 159 18 2718(7) >20000
32-1 197 22 4667 (6) >20000
33-1 1316 114 3532(17) >20000
33-1 222 16 761 (54) 53 (24)
34-1 1242 151 2456 (78) 670 (83)
35-1 272 38 1522 (97) 499(88)
36-1 30 4 305 (100) 89 (86)
37-1 3 262(91) 41 (81)
37-2 9 2 149(114) 49 (98)
37-3 60(102) 11(96)
38-1 67 3 165 (89) 44(101)
39-1 53 2 327(96) 86 (62)
40-1 1 269 (72) 57 (48)
40-2 173 14 3505(14) >20000
40-3 724 61 >20000 >20000
40-4 14 7 1057(80) 214(58)
41-1 1115 92 3334 (36) 305 (19)
42-1 366 33 763 (48) 124 (20)
43-1 26 4 136(101) 31 (95)
44-1 45 7 258(99) 70(83)
44-2 520 35 2594 (24) 205(10)
44-3 809 67 3520 (6) >20000
45-1 3618(61) 1175(42) 627 (39) 68 (61)
46-1 1228 (47) 692(69) 542 (75) 156 (82)
46-2 >20000 1398(10) 3943 (35) 1048 (57)
46-3 91 15 1573 (64) 603 (69) 479 (70) 86 (87)
46-4 >20000 >20000 875(41) >50000
46-5 >20000 >20000 >50000 7159(57)
- 108 031480
46-6 519 63 >20000 >20000 >50000 >50000
46-7 >3333 >2500 >20000 >20000 >50000 >50000
46-8 1720 227 3200 (22) 1358 (18) 468(15) >50000
46-9 >3333 231 2479 (57) 1078 (49)
46-10 >20000 >20000 40680(55) 24999 (94)
46-11 3288 445 3753 (7) >20000 17300 (33) 600 (20)
46-12 >20000 >20000 >50000 >50000
46-13 >20000 >20000 1903 (28) 547 (21)
46-14 >20000 >20000 14159(37) 2742 (49)
46-15 158 2993 (28) 720 (26) 1523 (28) 418 (45)
46-16 503 >20000 >20000
46-17 >3333 >2500 >20000 >20000
46-18 35 4598 (45) 1434 (31)
46-19 >3333 1903 >20000 4348 (6)
46-20 >20000 >20000 >50000 >50000
46-21 85 2026 (20) 541 (12) 3003 (24) >50000
46-22 >20000 2095 (9) 4620 (42) 1273 (73)
46-23 1043 112 4367 (45) 1432 (29) 7039 (47) 710(57)
46-24 359 2711 (31) 636(27) 2704 (39) 347 (45)
46-25 >20000 2557 (13) >50000 17972(116)
46-26 58 1479 (62) 676(62) 2855 (59) 411 (73)
46-27 1100 (77) 645 (83) 157 (79) 28 (88)
46-28 3653 501 4974 (24) 1885 (16)
46-29 6315 1858 >20000 >20000
46-30 1667 216 1787 (28) 532 (12)
46-31 6563 2166 >20000 >20000
46-33 2354 (44) 1678 (36) 2541 (37) 649 (54)
46-34 32 2082 (24) 587 (10) 862 (40) 257 (38)
46-35 >20000 >20000 >50000 >50000
46-36 244 11251 (20) 4759 (14)
46-37 30 3451 (52) 1194(55)
46-38 1088 (25) 608 (26)
46-39 >20000 >20000 >50000 >50000
- 109 031480
46-40 >20000 >20000 4119(38) 17703(23)
46-41 1309 161 2425 (60) 559 (68)
46-42 >3333 >2500 >20000 5895 (9) 984 (53) 1048(53)
46-43 >3333 837 6210(35) 1701 (32) 1324(37) 267 (54)
46-44 >20000 9199(12) 29585 (71) 3963(57)
46-45 >20000 7516(44) 6571 (43) 1524(74)
46-46 >3333 1983 >20000 1989(4) 6694 (30) 1214(51)
46-47 9863 (11) 4077(16) 4523 (51) 817(54)
46-48 3403(25) 957(34) ЗОН (47) 443 (55)
46-49 3237 (12) 1630 (8) 264 (10) 218(15)
46-50 10148(7) 7970(17) >50000 1907(67)
46-51 3658 (17) 1312(28) 2299 (41) 450(51)
46-52 11699(17) 2113(20) 5198 (20) 1228(42)
46-53 >3333 1520 11138(23) 3280 (28) 2589 (46) 924 (50)
46-54 >20000 2322 (7) 1351 (49) 1236 (52)
46-55 2773 (7) >20000 6541 (25) 794 (27)
46-56 >20000 >20000 26968 (47) 2252(40)
46-57 188 61 1244(42) 383 (38) 499 (41) 55 (56)
46-58 6986 (8) 3444(15) >50000 2769(36)
46-59 4920 (6) 3083 (8) 19423 (109) 3105(70)
46-60 4383(33) 1274 (25) 6326 (39) 949 (74)
46-61 >20000 >20000 1350(44)
46-62 >20000 1716(6) 7774 (32) 657 (27)
46-63 >20000 >20000 12408 (30) 7099(50)
46-64 >3333 >2500 >20000 5804(13) 10360 (23) 1864(34)
46-65 >20000 >20000 >50000 5770(25)
46-66 1413 207 4577(13) >20000 1664 (20) >50000
47-1 8405 (46) 5144(39) 2019(76) 259 (63)
47-2 119 27 455(70) 159(65)
47-3 422 39 1280(60) 363 (57)
47-4 914(96) 515(98) 224 (109) 22 (91)
47-5 1091 109 1187(62) 248 (50)
48-1 760(31) 158(19) 1517 (19)
- 110 031480
48-2 81 9 175 (81) 74 (91)
48-3 2341 221 4273 (20) 1748 (38) 5191(31) 1321(77)
48-4 39 10 279 (61) 68(37) 301 (39) 18(30)
48-5 1270 123 >20000 >20000
48-6 30940 >2500 >20000 >20000
48-7 4526 465 4661 (6) >20000
48-8 >3333 >2500 >20000 >20000
48-9 490 128 3201 (94) 1538(79)
48-10 1680 243 9657 (80) 3031 (66)
48-11 2 53 (101) 19 (111)
48-12 245 25 363 (66) 165 (77)
48-13 867 126 2624 (20) 6308 (13) 632 (23) 119(21)
48-14 >20000 >20000 >50000 12255 (67)
48-15 44 1658 (31) 564 (21) 2311 (40) 197 (32)
48-16 2437 (10) 941 (16) 2449(17) 454 (47)
48-17 60 5 127(39) 21 (23) 287 (36)
48-18 18796 (7) 5216(15) >50000 6083 (22)
48-19 313 56 712(25) 232(20) 1877 (13) 25048 (13)
48-20 4673 1551 >20000 2271(6)
48-21 517 175 2703 (20) 933 (10)
48-22 1501 918 9061 (8) 1191(8)
48-23 94 11 319(43) 97 (14)
48-24 765 55 1347(88) 563(63)
48-25 1243 178 >20000 >20000
48-26 39 8 364 (73) 91 (45)
48-27 2865 595 18123 (60) 5288 (53)
48-28 1341 >20000 6484(12)
48-29 378 6290 (43) 1505 (20)
48-30 2544 632 4509 (17) 1630 (28) 12862 (55)
48-31 42 5 254 (61) 95 (35) 401 (56) 22 (37)
48-32 19000(4) 3338 (15) 15299(59) 3798(97)
48-33 41 1245(49) 466(32) 4869(74) 375 (82)
48-34 9858 (48) 3822 (32) 2311 (25) 704 (39)
- 111 031480
48-35 351 (62) 120(27) 416(52) 46 (22)
48-36 >20000 >20000 >50000 16356(25)
48-37 2829 (39) 1177(19) 2352 (33) 1294(30)
48-38 244 27 106(86) 30 (81)
48-39 32 7 >20000 >20000
48-40 2475 156 >20000 >20000
48-41 196 27 1459(7) >20000
48-42 207 >20000 >20000
48-43 15 240 (54) 47 (32) 207 (48) 27 (43)
48-44 10769 972 11556 (50) 3096 (34)
48-45 75 21 431(65) 140 (33)
48-46 27 1908 (35) 910(35)
48-47 >20000 1385 (26)
48-48 156 23 460 (53) 112(31) 1321 (42) 142 (40)
48-49 13790 1490 9842(9) 1348(12)
48-50 587 89 386(77) 104(61)
48-51 >20000 >20000 9405(37) 4851 (65)
48-52 736 (30) 129(13) 1063 (32) 68 (30)
48-53 2176 259 2169 (43) 711 (20)
48-54 >3333 2386 >20000 >20000
48-55 277 67 2129 (42) 547(19)
48-56 1672 >20000 4014 (16)
48-57 492 4500 (37) 1272(13)
48-58 >3333 680 3252(56) 1205 (47)
48-59 3163 415 1189 (54) 223 (37)
48-60 18622 (13) 6832 (7) 16082 (27) 1032(33)
48-61 1415 417 2312 (23) 467 (5) 347 (26) 112(23)
48-62 >20000 4682 (8) 9984 (39) 2100(89)
48-63 >3333 >2500 >20000 >20000 11662(14) 1553 (30)
48-64 397 38 1817(38) 411(11)
48-65 >20000 7046 (48)
48-66 804 103 2518 (40) 716(20)
48-67 7547 (30) 2398 (47)
- 112 031480
48-68 179 1224 (75) 436 (64)
48-69 111 14 425 (69) 151 (43)
48-70 750 9091 (26) 3726 (58)
48-71 50 10 236 (57) 75 (25)
48-72 825 7222 (11) 2879 (31)
48-73 2249 283 >20000 >20000
48-74 11432 2011 >20000 >20000
48-75 940 >20000 2400 (21)
48-76 67 1394 (54) 374(27)
48-77 131 23 789 (53) 360 (23)
48-78 30736 2461 10997 (14) 8336 (10)
48-79 5 2 6(58) 1(115)
48-80 30 3 27 (73) 18 (99)
48-81 2299 479 1964 (37) 822 (9)
48-82 7398 2487 >20000 >20000
49-1 356 37 195 (64) 110(94)
49-2 194 23 122 (63) 78 (83)
49-3 166 17 178 (75) 58 (78)
49-4 44 7 27 (80) 20(101)
49-5 421 70 578 (64) 266 (77)
49-6 216 46 442 (56) 114(67)
49-7 333 45 523 (82) 132(76)
49-8 84 11 103 (79) 36 (93)
49-9 1215 150 1643 (32) 575 (23)
49-10 438 53 1575 (67) 376(37)
49-11 1870 214 2460 (42) 887 (21)
49-12 1774 184 2637 (51) 522 (25)
50-1 107 6 181 (100) 76 (88)
50-2 358 51 721 (72) 542 (85)
50-3 >20000 >20000 12884 (71) 1663 (52)
50-4 2716 516 3065 (19) 1278 (23) 9561(69) 1630(82)
50-5 6547 688 10000 (7) 997(11)
50-6 241 58 429 (81) 226 (53)
51-1 >3333 1533 7863 (36) 673 (32)
51-2 >3333 >2500 >20000 1362 (7)
51-3 3173 482 3460 (51) 590 (50)
51-4 >3333 546 >20000 >20000 >50000 >50000
51-5 >3333 1017 >20000 >20000 >50000 >50000
51-6 2795 543 1772 (45) 400 (45)
51-7 303 51 154 (80) 42 (84)
52-1 144 19 137 (95) 46 (74)
53-1 971 121 3035 (70) 1030(53)
53-2 1757 609 6741 (54) 2082 (56)
54-1 716 51 2197 (72) 342 (61)
54-2 863 81 3064 (29) 812(27)
а Измерено с использованием методики, описанной в параграфе Биологический тест. Пример 1;
b Измерено с использованием методики, описанной в параграфе Биологический тест. Пример 2, в режиме агониста;
c Измерено с использованием методики, описанной в параграфе Биологический тест. Пример 3, в режиме агониста; % эффективности указан в тех случаях, когда опреде лен.
- 113 031480
Таблица 4. Активность LXR-антагонистов
Соединение № Клеточный анализ LXRaa ИКзо; нМ (эффективность %) Клеточный анализ LXRpa ИК50; нМ (э ффекти в н ость %) FRET LXR«b ПК50; нМ (эффективность %) FRET LXR0h IIKsri; нМ (эффективность %)
1-1 >10000 1996(45)
1-2 199 (43)
1-3 2871 (91) 798 (106)
1-5 >50000 >50000
1-6
1-7 >50000 7325 (82)
1-8 4712 (96) 805 (105)
1-12 >50000 >50000
1-13 4105 (131) 756(132)
2-2 >50000
4-2 >10000 >10000
5-6 9461 (96) 2963 (83)
5-7 5116(58) 1674(72)
7-1 >10000 6473 (118)
7-2 5504 (58) 1624 (88)
7-4 >10000 6576(14)
7-12 >10000 >10000
7-13 6827(100) 5287(2)
7-17 6031 (91) 5205 (87)
7-23 >10000 >10000
7-24 9 (64)
7-35 >10000 >10000
7-36 >10000 >10000
7-50 4587 (78) 3741 (92)
7-51 5324 (-12) >10000
10-1 1102 (81) 377 (78)
10-3 2003 (83) 242 (81)
11-1 >10000
11-6 3864 (93) 1355 (65)
12-1 8047(105) 252 (65)
12-7 686(101) 104 (87)
15-1 902(101) 121 (95)
15-3 900 (93)
15-4 1438(104)
15-5 1163(101) 221 (105)
15-6 6215(98) 1325(91)
15-7 1773(113)
15-10 1625(100) 216(98)
17-1 2349 (91) 667 (84)
17-2 3715(97) 439 (97)
17-8 2280 (93) 538 (91)
17-10 501 (94) 100 (89)
17-11 3463(100) 875 (90)
17-12 1141 (96) 295 (88)
- 114 031480
17-16 1530 (99) 361 (86)
17-17 2611 (91) 684 (93)
17-18 1159 (92) 186 (98)
17-25 3652 (98) 359 (99)
17-28 2554(102) 182 (98)
17-39 9842(125) 2658 (135)
19-1 >10000
22-2 3610(83) 2144(96)
22-3 >10000
31-1 443 (98) 115(124)
32-1 544(101) 77(110)
33-1 2985 (92) 510(98)
40-2 792 (80) 146 (93)
40-3 2454 (90) 288 (88)
44-2 1475 (105) 177 (103)
44-3 875 (102) 91 (93)
46-1 27500(104) 27500(105)
46-2 >50000 >50000
46-3 >10000 >10000 30000(102) 30000(103)
46-6 957(105) 148 (106)
46-8 8904 (282) 1421(96)
46-14 >50000 >50000
46-21 >10000 537 (75)
46-24 3139 (51) 5823 (95)
46-26 7585 (36) 6798 (54)
46-27 >10000 >10000
46-34 7451 (87) 688 (70)
46-44 >50000 >50000
46-47 >50000 >50000
46-48 >50000 >50000
46-50 48765 (102) >50000
46-54 >50000 10532 (55)
46-55 >50000 11009 (66)
46-59 >50000 >50000
46-62 >50000 6760 (64)
47-1 >50000 >50000
48-1 3946(105) 639 (96)
48-4 6447 (79) 1027 (61)
48-5 1169 (61) 118(93)
48-15 >10000 455 (60)
48-17 1347 (102) 485 (99)
48-19 1630 (67) 278 (66)
48-23 4955 (123) 408 (91)
48-31 6705 (128) 436 (96)
48-33 5224(46) 583 (52)
48-35 7574 (100) 317(38)
48-39 78 (86) 9(112)
48-40 >10000 495 (89)
48-41 421 (83) 62 (95)
48-48 >10000 2695 (52)
48-52 4773 (89) 843(82)
48-61 870 (56) 118(72)
48-64 4272 (104) 288 (85)
48-66 7360 (100) 824 (81)
48-69 >10000
48-71 >10000 163 (54)
а Измерено с использованием методики, описанной в параграфе Биологический тест. Пример 2, в режиме антагониста;
b Измерено с использованием методики, описанной в параграфе Биологический тест. Пример 3, в режиме антагониста; % эффективности указан в тех случаях, когда определен.
- 115 031480

Claims (17)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) Н, F, Cl, CN, CF3, CH2OH, CH2NH2, CONH2, CH2OAc, СН2ОМе и CH2NHAc или (2) 2-оксазолила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 2-тиазолила и 1,3,4-тиадиазол-2ила, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя группу, выбранную из метила, циано, этоксикарбонила и CONH2;
    Y представляет собой Н, F или Cl;
    R3 выбран из изо-Fr, изо-Bu, трет-Bu, CF3, CF2Me, CH2CMe2F, CH2CF3, СН(ОМе)Ме, цикло-Pr, цикло-гексила, фенила, 2-О-фенила, 2-Br-фенила, 2-Ме-фенила, 3-О-фенила, 3-Ме-фенила, 4^-фенила, 4Cl-фенила, 4Щ^фенила, бензила, 4-метил-2-тиазолила, СО2Ме, СМе2ОН и OT^Me2OH;
    R4 представляет собой Н или метил;
    R10 выбран из изо-Pr, трет-Bu, изо-Bu, трет-BuCH2, бензила, CF3CH2, CF3CHMe, CF3CMe2 и 2,2,3,3тетрафторциклобутила;
    R21 выбран из F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, ОН, Me, изо-Pr, цикло-Pr, С(=СН2)Ме, CHF2, CF3, CF2Me, OMe, О-изо-Pr, OCHF2, OCH2CF3, CH2OH, CH(OH)Me, CH(OH)Et, CH(OH)CF3, CMe2OH, CMe(OH)CF3, CH(OMe)CF3, CMe2CN, C(=O)H, C(=O)Me, SO2Me, CO2H, CO2Me, CO2Et, CONR22R23, CH2NR22R23, CH2NHAc, CH2SMe, CH2NHSO2Me, CH2CgH4R25 и 4,4-диметил-2-оксазолидинила;
    R22 выбран из Н, Me, Et, н-Bu, трет-Bu, СН2СН2ОН, СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2ОН, CH2CH2CMe2OH, CH2CH2CH2OMe, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et; CH2CH2CH2NHCO2Me, CH2CH2CH2NHCО2трет-Bu и N-третBuOC(=G)-3 -азетидинила;
    23 22 23
    R23 представляет собой атом водорода, метил, этил или метокси; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое или морфолиновое кольцо, каждое из которых необязательно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из R24;
    R24 представляет собой F, ОН, ОМе или NH2;
    R25 представляет собой СО2Н или СМе2ОН;
    R31 выбран из F, Cl, Br, Me, изо-Pr, CF3, OCHF2, OCF3, CMe(OH)CF3, CO2Me и СМе2ОН и
    R41 выбран из F, ОН, ОМе, Me, изо-Pr, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 и СМе2ОН.
    1) R10OC(=O)-;
    1- 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно конденсирован с насыщенным или ненасыщенным (С3-С6)кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
    арил означает ароматический радикал, который представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, инданильную группу или тетрагидронафталиновую группу; и гетероциклил означает 4-, 5-, 6- и 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S.
    (1) (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, галоген(С3-С6)циклоалкил, (С1С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкоксикарбонил(С1С3)алкил или циано(С1-С6)алкил или (2) арил, гетероарил, арил(С1-С3)алкил или гетероарил(С1-С3)алкил, каждый из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, циано, (С1-С3)алкила, CF3, метокси и CONH2;
    R4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил;
    R10 выбран из (С1-С8)алкила, арил(С1-С3)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С6)циклоалкил(С1-С3)алкила, галоген(С3-С7)циклоалкила и галоген(С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкила;
    R30 представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероароматический радикал, который содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
    R40 представляет собой (С4-С7)циклоалкил или гетероциклил;
    каждый из R21, R31 и R41 независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, (С1С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С6)алкенила, (С1-С6)алкокси, галоген(С1С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)галогеналкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)галогеналкила, (С1-С6)алкилтио, галоген(С1С6)алкилтио, (С1-С3)алкилтио(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкилтио(С1-С3)алкила, циано(С1-С6)алкила, СО2Н, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)галогеналкилсульфонила, (С1С3)алкилсульфонил(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкилсульфонил(С1-С3)алкила, гетероциклила,
    R22R23NCO, R22R23NCO(C1-C3)алкила, R22CONH, R22CONH(C1-C3)алкила, R22SO2NH, R22SO2NH(Cj^алкила, R R N, R R N(Cl-C3)алкила и арил(С1-С3)алкила, при этом арил(С1-С3)алкил необязательно имеет в качестве заместителя R25;
    R22 выбран из Н, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкила и гетероциклила, при этом гетероциклил необязательно имеет в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из R24;
    R23 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галоген(С1-С6)алкил; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, каждое из которых необязательно имеет в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из R24;
    R24 выбран из атома галогена, гидрокси, амино(С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси и (С1-С6)алкоксикарбонила;
    R25 представляет собой гидрокси(С1-С6)алкил или CO2H;
    - 116 031480
    L представляет собой CH2, СНСН3 или С(СН3)2 и
    Y представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, (С1-С3)алкил, галоген(С1-С6)алкил или метокси; причем гетероарил означает 5- или 6-членный гетероароматический радикал, который содержит
    1) R10OC(=O)-;
    1. Соединение, представленное структурной формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой:
  2. 2- оксазолил, 2-тиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-пиридон-4-ил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил или тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-ил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителей от одной до трех групп, независимо выбранных из R21;
    2) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиразинил,
    2. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой:
    2) гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R21;
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором
    Q представляет собой пиридил или пиримидинил, каждый из которых имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из R21;
    R1 выбран из метила, NH2 и NHMe;
    R2 представляет собой Н, F или СН2ОН;
    Y представляет собой Н;
    R3 представляет собой изо-Pr и
    R4 представляет собой Н.
    3) фенилСН2, фенилСНМе, пиридилСН2, фуранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R31; или
    3) группу формулы R30-L, где R30 необязательно имеет в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R31; или
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором
    Q представляет собой 2-пиридил или 2-пиримидинил, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя вторую группу, выбранную из R21; и
    R1 представляет собой метил.
    4) циклогексилСН2, бицикло[3.1.0]гексилСН2, спиро[2.5]октилСН2, пиперидинилСН2, пирролидинилСН2 и тетрагидропиранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R41;
    R1 выбран из Me, -NH2, -NHMe и -NMe-4-метоксибензила;
    R2 выбран из:
    4) группу формулы R40-L, где R40 необязательно имеет в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из R41;
    R1 выбран из (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкилалкил(С1-С3)алкила, арил(С1С3)алкила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С3-С6)циклоалкила, галоген(С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, арил(С1-С3)алкиламино и {арил(С1-С3)алкил}{(С1С6)алкил}амино, при этом арильные группы необязательно имеют в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из атома галогена, циано, CONH2, (С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси и галоген(С1-С3)алкокси;
    R2 выбран из атома водорода, атома галогена, циано, CONH2, гидрокси(С1-С3)алкила, амино(С1С3)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, (С1-С3)алкилкарбонил(С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилкарбониламино(С1-С3)алкила; или R2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей 1 или 2 группы, независимо выбранные из атома галогена, циано, метила, CF3, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и CONH2;
    R3 представляет собой:
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором по меньшей мере один R21 представляет собой гид
    - 117 031480 рокси(С1-С4)алкильную группу.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, в котором
    Q представляет собой фенилСН2 или пиридилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R31;
    R1 представляет собой метил, NH2 или NHMe;
    R2 представляет собой Н, F или CH2OH;
    Y представляет собой Н;
    R3 выбран из изо-Pr, фенила и галогенфенила и
    R4 представляет собой Н.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1, 2 или 6, в котором
    Q представляет собой фенилСН2 или 3-пиридилСН2, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя одну другую группу, выбранную из R31; 1
    R1 представляет собой метил и
    R3 представляет собой изопропил.
  8. 8. Соединение по п.1 или 2, в котором
    Q представляет собой циклогексилСН2, пиперидинилСН2 или тетрагидропиранилСН2, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из R41;
    R1 представляет собой метил, NH2 или NHMe;
    R2 представляет собой Н, F или CH2OH;
    Y представляет собой Н;
    R3 представляет собой изопропил, фенил или галогенфенил и
    R4 представляет собой Н.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2 или 8, в котором
    Q представляет собой циклогексилСН2, 3-пиперидинилСН2 или 3-тетрагидропиранилСН2, каждый из которых имеет в качестве заместителя одну группу CF3 и необязательно имеет в качестве заместителя одну другую группу, выбранную из R41;
    R1 представляет собой метил и
    R3 представляет собой изопропил.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представлено формулой Ia или Ib или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представлено структурными формулами Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii или Ij или его фармацевтически приемлемая соль, где m имеет значение 1, 2 или 3.
  12. 12. Соединение по п.1, которое представлено структурной формулой Ik, Il, Im, In, Io или Ip
    - 118 031480 или его фармацевтически приемлемая соль, где n имеет значение 0, 1 или 2 и А представляет собой CH2, NH, NMe или О.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для регуляторного повышения активности рецептора LXR, содержащая фармацевтический носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-12.
  14. 14. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, которое может быть излечено путем регуляторного повышения активности рецептора LXR, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой липидное нарушение; рак; акнеформное состояние кожи; воспалительное заболевание кожи; иммунологическое расстройство; состояние, характеризующееся нарушенной функцией эпидермального барьера; состояние, характеризующееся нарушением дифференцировки или избыточной пролиферацией эпидермиса или слизистой оболочки; сердечно-сосудистое заболевание; патологию зрительного нерва и сетчатки глаза; дегенеративную невропатию, сопровождающую заболевание; аутоиммунное заболевание; травматическое повреждение центральной или периферической нервной системы; нейродегенеративное заболевание; дегенеративный процесс вследствие старения или заболевания или расстройства почек.
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, жировую дегенерацию печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую дегенерацию печени (NAFLD), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, обыкновенные угри, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны кожи, старение кожи, фотостарение, морщинистость кожи, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, Х-синдром, инсульт, окклюзивное заболевание периферических сосудов, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертензивную нефропатию, IGA-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения, вызванные гиперфосфатемией, острый коронарный синдром, рак или рассеянный склероз.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, острый коронарный синдром, меланому или атопический дерматит.
EA201790315A 2014-08-07 2015-08-04 Модуляторы x-рецепторов печени EA031480B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462034274P 2014-08-07 2014-08-07
PCT/US2015/043538 WO2016022521A1 (en) 2014-08-07 2015-08-04 Piperazine derivatives as liver x receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790315A1 EA201790315A1 (ru) 2017-06-30
EA031480B1 true EA031480B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=53836859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790315A EA031480B1 (ru) 2014-08-07 2015-08-04 Модуляторы x-рецепторов печени

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10144715B2 (ru)
EP (1) EP3177617B1 (ru)
JP (1) JP6605583B2 (ru)
KR (1) KR20170032468A (ru)
CN (1) CN106715413B (ru)
AU (1) AU2015301207B2 (ru)
BR (1) BR112017002260A2 (ru)
CA (1) CA2956360A1 (ru)
EA (1) EA031480B1 (ru)
ES (1) ES2768685T3 (ru)
IL (1) IL250247B (ru)
MX (1) MX2017001603A (ru)
SG (1) SG11201700655WA (ru)
WO (1) WO2016022521A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018068297A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. N-ARYL AND N-HETEROARYL PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
UY37659A (es) * 2017-04-10 2018-10-31 Phenex Fxr Gmbh Moduladores del receptor x del hígado (lxr)
US11360080B2 (en) * 2018-08-17 2022-06-14 National Health Research Institutes AhR-ROR-γt complex as a biomarker and therapeutic target for autoimmune disease and IL-17A-associated disease
CN109336836A (zh) * 2018-11-23 2019-02-15 厦门大学 Carm1小分子抑制剂的化合物及用途
JP2022541013A (ja) 2019-07-15 2022-09-21 ノバルティス アーゲー 肝臓ｘ受容体アゴニストでマイボーム腺機能不全を治療するための方法
CN118576601A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗结肠癌的药物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013138568A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x reception modulators
WO2013138565A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x receptor modulators
WO2014101113A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine-substituted 7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013138568A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x reception modulators
WO2013138565A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x receptor modulators
WO2014101113A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine-substituted 7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties

Also Published As

Publication number Publication date
CN106715413B (zh) 2019-11-01
EA201790315A1 (ru) 2017-06-30
JP6605583B2 (ja) 2019-11-13
IL250247B (en) 2020-07-30
EP3177617A1 (en) 2017-06-14
ES2768685T3 (es) 2020-06-23
US10144715B2 (en) 2018-12-04
BR112017002260A2 (pt) 2017-11-21
KR20170032468A (ko) 2017-03-22
IL250247A0 (en) 2017-03-30
SG11201700655WA (en) 2017-02-27
CN106715413A (zh) 2017-05-24
AU2015301207A1 (en) 2017-03-02
WO2016022521A1 (en) 2016-02-11
EP3177617B1 (en) 2019-10-09
JP2017523222A (ja) 2017-08-17
AU2015301207B2 (en) 2020-01-30
US20170226067A1 (en) 2017-08-10
MX2017001603A (es) 2017-09-07
CA2956360A1 (en) 2016-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11739085B2 (en) Inhibitors of the menin-MLL interaction
US11479557B2 (en) Inhibitors of the menin-MLL interaction
AU2022200946A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
EP3177617B1 (en) Piperazine derivatives as liver x receptor modulators
EP3394064A1 (en) Inhibitors of the menin-mll interaction
US11919901B2 (en) Inhibitors of the menin-MLL interaction