KR20170023186A - Syk 억제제 - Google Patents

Syk 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20170023186A
KR20170023186A KR1020177003621A KR20177003621A KR20170023186A KR 20170023186 A KR20170023186 A KR 20170023186A KR 1020177003621 A KR1020177003621 A KR 1020177003621A KR 20177003621 A KR20177003621 A KR 20177003621A KR 20170023186 A KR20170023186 A KR 20170023186A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
cancer
formula
Prior art date
Application number
KR1020177003621A
Other languages
English (en)
Inventor
피터 에이. 블롬그렌
아스트리드 클라크
케빈 에스. 큐리
줄리 디 파올로
제프리 이. 크로프
승 에이치. 리
제니퍼 알. 로
스콧 에이. 미첼
아론 씨. 슈미트
선다라무티 스와미나탄
진-밍 시옹
지안준 수
종동 자오
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20170023186A publication Critical patent/KR20170023186A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

본 개시내용은 Syk 억제제인 화합물, 및 암 및 염증성 상태를 포함한 다양한 질환 상태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I에 의해 주어지며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 Syk에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 개시된다.
<화학식 I>

Description

Syk 억제제 {SYK INHIBITORS}
본 개시내용은 화합물 및 암 및 염증성 상태를 포함한 다양한 질환의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 개시내용은 또한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종 초과의 단백질을 널리 포괄한다. 비장 티로신 키나제 (Syk)는 티로신 키나제의 Syk 패밀리의 구성원이고, 초기 B-세포 발생, 뿐만 아니라 성숙 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제이다.
Syk 활성의 억제는 알레르기성 장애, 자가면역 질환 및 염증성 질환, 예컨대: SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD) 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 추가로, Syk는, B-세포에서의 중요한 생존 신호인 것으로 공지되어 있는 B-세포 수용체를 통한 리간드-독립적 긴장성 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 따라서, Syk 활성의 억제는 또한 B-세포 림프종 및 백혈병을 포함한 특정 유형의 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 미국 특허 번호 8,455,493 및 8,440,667은 Syk 억제제를 개시하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
혈액 및 고형 종양 암을 치료하기 위한 다른 치료제 또는 화학요법제와의 잠재적 조합으로서 사용하는 것을 포함한, 암 및 다른 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용하기에 바람직한 약동학적 특성을 갖는 화합물을 포함하는, 유효한 Syk 억제제인 화합물을 제공할 필요가 계속 존재한다.
따라서, 본 개시내용은 Syk 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 *는 R1이 부착되는 나타낸 화학식 I의 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
R2는 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00004
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00005
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00006
이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00007
이고; R2는 H 또는 2-히드록시에톡실이고; R3은 H 또는 메틸이고; R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 변형에서, R1은
Figure pct00008
이고; R2는 H이고; R3은 H 또는 메틸이고; R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 변형에서, R1은
Figure pct00009
이고; R2는 2-히드록시에톡실이고; R3은 H이고; R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
이고, R2, R3 및 R4 중 어느 1개는 H이다. 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 변형에서, R1은
Figure pct00011
이고, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 H이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
이고, R2, R3 및 R4 중 어느 1개는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이고, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 H이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 H이고, R4는 H 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올;
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올;
2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올;
(R)-(4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올;
6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민; 및
6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 이러한 질환 및 상태는 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환, 또는 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함)을 포함한다.
일부 예에서, 본원에 개시된 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 상태는 암, 예컨대 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장/신-세포 암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 백혈병, 흑색종 및 비-호지킨 림프종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환은 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 포함한 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 림프종 (예를 들어 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 변연부 림프종 (MZL), 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, T-세포 림프종 (예를 들어 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종), B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 또는 버킷 림프종), 다발성 골수종, 형질세포종 및 백혈병 (예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 최소 잔류 질환 (MRD), 모발상 세포 백혈병, 골수섬유증 (예를 들어 원발성 또는 속발성 골수섬유증) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액 악성종양이다
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질 암 및 ACTH-생산 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염 (RA), 건선성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-연관 증후군, 시토카인-유발 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 염증성 장 질환 (예를 들어 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사성 소장결장염), 과민성 장 증후군, 피부근염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군, 패혈증에 속발성인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량성 쇼크, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 및 갑상선-연관 안병증, 호산구성 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알레르기성 비염, 코감기, 고초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성, 및 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경도 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 급성 과민증, 지연형 과민증, 두드러기, 식품 알레르기, 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 알콜성 간염, 위염, 장염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 일부 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 담체 및 다른 부형제, 아주반트 등으로부터 선택될 수 있다.
또한, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간)에서의 질환 또는 상태를 치료하는 방법의 한 변형에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 또는 암이다.
또한, Syk 키나제 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체와 접촉키는 것에 의해, 상기 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, Syk 키나제 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것에 의해, 상기 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 Syk 활성에 대해 반응성인 암을 갖는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 Syk를 발현하는 고형 암 종양을 갖는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다.
일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진 및 비네리딘, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진 및 비네리딘, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00016
이고,
빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 또는 빈블라스틴의 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00017
이고,
빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00018
이고,
빈카-알칼로이드는 빈블라스틴이다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받지 않는 인간이고; 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00019
이고,
빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 또는 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00020
이고,
빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00021
이고,
빈카-알칼로이드는 빈블라스틴이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 그에 대한 제약상 허용되는 염의 조합이 특정 암 및 그의 각 세포주의 치료에 있어서 단독요법으로 또는 단독 작용제로 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 빈카-알칼로이드 단독의 효과에 비해 예상밖의 개선을 갖는다는 것을 예시하는 도면 및 실시예가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항암 치료를 사용한 치료 후에 재발 상태이다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg 내지 300 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 약 100 mg 내지 250 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 약 180-200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다.
한 변형에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 인간이고; 약 50 mg 내지 300 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다. 또 다른 변형에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 인간이고; 약 100 mg 내지 250 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다. 또 다른 변형에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 인간이고; 약 180 내지 약 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 1일 1회 투여된다.
다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임상 승인된 또는 준임상 승인된 양으로 대상체에게 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드의 양은 준임상 승인된 양으로 대상체에게 1주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이고, 빈크리스틴 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.1 mg-M2 내지 1.5 mg-M2의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 0.25 mg-M2 내지 1.0 mg-M2 용량으로 대상체에게 1주 1회 투여되고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 0.1 mg-M2 내지 0.2 mg-M2의 용량으로 대상체에게 1일 1회 투여되고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 전에 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 투여되며, 여기서 빈카-알칼로이드는 IV를 통해 투여되고, 화학식 I의 화합물은 정제를 통해 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되고, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 한 실시양태에서, 림프종은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 한 변형에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및/또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 따라서, 한 측면에서 대상체는 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종을 갖는 인간인 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암 (또는 고형 암 종양)이다. 특정 실시양태에서 암은 고형 종양이며 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 발현한다. 다른 실시양태에서, 고형 종양 암은 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암 및 간세포성암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 제공된다. 한 측면에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 키트는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 질환 또는 상태의 치료에 있어서 화합물을 사용하기 위한 라벨 및/또는 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 Syk 활성과 연관되거나 이에 의해 매개될 수 있다. 다른 실시양태에서, 키트는 또한 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 질환 또는 상태의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물과 조합된 빈카-알칼로이드를 사용하기 위한 지침서를 함유할 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, 질환 또는 상태는 Syk 활성과 연관되거나 이에 의해 매개될 수 있는 암 (예를 들어 혈액 악성종양, 고형 종양 암)이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 한 측면에서, 제조 물품은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
본 개시내용의 추가의 측면 및 실시양태가 전반적으로 기재된다.
도 1A 및 1B는 DLBCL 세포주 DHL-10에서 도 1의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 및 2종의 빈카-알칼로이드인 빈크리스틴 (1A) 및 빈블라스틴 (1B) 중 1종의 각각의 조합의 억제 효과 (화합물들이 공-투여되었을 때)를 도시 및 요약한다.
도 2A 및 2B는 Syk-발현 악성 결장 세포주 MiaPaca 및 비-Syk 발현 악성 결장 세포주 HepG2에서 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 및 빈크리스틴의 조합에 의한 세포 생존율의 억제를 요약한다.
도 3은 MiaPaca 및 HepG2 악성 결장 세포주에서 Syk 발현의 수준을 도시한다.
도 4는 폐, 췌장 및 결장으로부터의 악성 세포주에서 Syk 발현의 수준을 요약한다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이들을 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 매력적인 화합물이 되게 하는 유리한 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 화합물은 Syk 억제제인 것 외에 바람직한 용해도 및 약동학적 특성을 갖는다. 이들 발견은 유사한 염기 구조의 화합물의 필적하는 파라미터의 특성의 관점에서 특히 인상적이다.
하기 설명은 예시적인 조성물 및 방법, 파라미터 등을 기술한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신 예시적 실시양태의 설명으로서 제공되는 것임을 인식하여야 한다.
또한, 화학식 I의 화합물에 대해 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 이성질체 (그의 광학 이성질체, 라세미체 또는 다른 혼합물을 포함함), 호변이성질체, 동위원소, 다형체 및 제약상 허용되는 전구약물이 기재된다.
개시내용의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체로서 생산될 수 있다. 개별 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 합성의 일부 적절한 단계에서의 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 개별 거울상이성질체는 또한 통상적인 수단, 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의한 화합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 개별 거울상이성질체, 뿐만 아니라 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 있으며, 이들 모두는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서에 도시된 구조 내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 특정 집단의 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00022
이고,
이는 또한 그의 화합물 명칭 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민으로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 CAS 및 IUPAC를 포함한 다른 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명 또는 확인될 수 있다는 것을 이해한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 그에 대한 제약상 허용되는 염의 조합이 특정 암 및 그의 각 세포주의 치료에 있어서 단독요법으로 또는 단독 작용제로 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 빈카-알칼로이드 단독의 효과에 비해 예상밖의 개선을 갖는다는 것을 예시하는 도면 및 실시예가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
본 개시내용에 사용된 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 단지 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로의 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
용어 "치료 유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에게 투여되는 경우에 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하는데 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "치료 유효량"은 Syk 발현 또는 활성을 조정함으로써 적응증을 앓고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하거나 또는 적응증의 기존의 증상을 호전 또는 완화시키기에 충분한 양이다. 예를 들어, 치료 유효량은 Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
용어 "다형체"는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 유발될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 임의의 다형체는, 아마도 약동학적 특성을 포함한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수 시에 화학식 I의 화합물을 유발하므로, 화학식 I의 화합물의 사용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 임의의 다형체의 사용을 포괄하는 것으로 이해된다.
용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물 및 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 임의의 용매화물은, 아마도 약동학적 특성을 포함한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수 시에 화학식 I의 화합물을 유발하므로, 화학식 I의 화합물의 사용은 화학식 I의 화합물의 임의의 용매화물의 사용을 포괄하는 것으로 이해된다.
용어 "수화물"은 화학식 I의 화합물 및 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 임의의 수화물은, 아마도 약동학적 특성을 포함한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수 시에 화학식 I의 화합물을 유발하므로, 화학식 I의 화합물의 사용은 화학식 I의 화합물의 임의의 수화물의 사용을 포괄하는 것으로 이해된다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되고/거나 분자의 나머지로부터 분리되어 화학식 I의 화합물 또는 약물의 활성 모이어티, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사물을 제공할 수 있는 화학 기를 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 유래되거나 이로 용이하게 전환되는 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 임의의 전구약물은, 아마도 약동학적 특성을 포함한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수 시에 화학식 I의 화합물을 유발하므로, 화학식 I의 화합물의 사용은 화학식 I의 화합물의 임의의 전구약물의 사용을 포괄하는 것으로 이해된다.
또한, 본원에 상술된 화합물의 동위원소 표지된 형태가 본원에 제공된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학적 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물에 대해 임의의 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및 제약상 허용되는 전구약물이 기재된다.
개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시켰을 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되어 있는 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 감소, 예컨대 유의한 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에서의 Syk의 활성에 비해, 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 Syk 활성의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 화합물과 Syk의 직접 상호작용에 기인하거나, 본원에 기재된 화합물(들)과 이번에는 Syk 활성에 영향을 주는 1종 이상의 다른 인자와의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 화합물(들)의 존재는 Syk에 직접적으로 결합함으로써, (직접적으로 또는 간접적으로) 또 다른 인자가 Syk 활성을 감소시키도록 유발함으로써, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 Syk의 양을 감소시킴으로써 Syk 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
Syk 활성의 억제는 또한 Syk 활성에 대한 표준 생화학적 검정, 예컨대 하기 실시예 8에 기재된 ATP 가수분해 검정에서 Syk 활성의 관찰가능한 억제를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 1 μM 또는 1 nM 내지 1 μM의 IC50 값으로 Syk 키나제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 500 nM 또는 1 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 200 nM 또는 1 nM 내지 200 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 50 nM 또는 1 nM 내지 50 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 20 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 20 nM 또는 1 nM 내지 20 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 10 nM 또는 1 nM 내지 10 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, IC50 값은 실시예 8의 검정에서 기재된 바와 같이 측정된다.
"B-세포 활성의 억제"는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에서의 B-세포의 활성에 비해, 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 지칭한다. 활성에서의 감소는 화합물과 Syk의 또는 B-세포 활성에 차례로 영향을 미치는 1종 이상의 다른 인자의 직접 상호작용에 기인할 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 표준 검정에서 CD86 발현의 관찰가능한 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다.
"B 세포 활성"은 또한 1종 이상의 다양한 B 세포 막 수용체, 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어 IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 복합체 형태의 IgG 또는 응집된 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 가질 수 있다. B 세포는 또한 보체의 활성화된 성분, 예를 들어 C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 보유한다. 이들 다양한 막 수용체 및 막-결합된 이뮤노글로불린은 막 이동성을 갖고, 신호 전달을 개시할 수 있는 재분포 및 캡핑을 겪을 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B 세포 계열에 의해 합성되고, 공통적인 구조적 특색 및 구조 단위를 갖는다. 5가지의 이뮤노글로불린 부류, 즉 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 포함한 이들의 중쇄의 구조적 차이에 기반하여 인식된다. 주어진 항원에 대한 항체는 모든 또는 여러 부류의 이뮤노글로불린에서 검출될 수 있거나, 또는 단일 부류 또는 하위부류의 이뮤노글로불린으로 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체도 마찬가지로 한 또는 여러 부류의 이뮤노글로불린에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스 인자 (IgG에 대한 항체)는 IgM 이뮤노글로불린으로서 가장 흔하게 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA로 이루어질 수 있다.
추가로, B 세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터의 B 세포 클론 확장 (증식), 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 시토카인 신호와 관련하여 일어나는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건을 포함하는 것으로 의도된다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상적 B-세포, 예컨대 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 증식의 억제 및/또는 정상 비-이환 B-세포의 억제를 지칭한다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관내 또는 생체내에서의 B-세포 수의 임의의 유의한 감소를 나타낸다. 따라서, 시험관내 B-세포 증식의 억제는 화합물(들)과 접촉되지 않은 매칭된 샘플과 비교하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉된 시험관내 샘플에서의 B-세포의 수의 임의의 유의한 감소일 것이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 B-세포 증식에 대한 표준 티미딘 혼입 검정, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 이러한 검정에서 B-세포 증식의 관찰가능한 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 200 nM 또는 10 nM 내지 200 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 100 nM 또는 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다.
"호염기구 활성화의 감소"는 호염기구의 활성화를 감소시키는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 능력을 지칭한다. 호염기구 활성화는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 염증성 및 자가면역 질환에 관여하며, 호염기구의 활성화의 감소는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 바람직하다. 호염기구의 활성화는 호염기구에 의한 CD63 발현의 측정에 의해, 예컨대 CD63 인간 전혈 호염기구 세포 검정 (25% 혈액), 예를 들어 예컨대 하기 실시예 9에 기재된 검정에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 적합한 CD63 검정에서의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 200 nM 또는 10 nM 내지 200 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 150 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 150 nM 또는 10 nM 내지 150 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 100 nM 또는 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 75 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 75 nM 또는 10 nM 내지 75 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, EC50 값은 실시예 9의 검정에 기재된 바와 같이 측정된다.
"동역학적 용해도"는 주어진 온도, 예를 들어 37℃에서 적합한 완충제, 예컨대 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 화합물의 용해도의 평가를 지칭한다. 한 예에서, 동역학적 용해도는, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 10 μM 이상, 예컨대 10 μM 내지 500 μM 또는 10 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 20 μM 이상, 예컨대 20 μM 내지 500 μM 또는 20 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 30 μM 이상, 예컨대 30 μM 내지 500 μM 또는 30 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 40 μM 이상, 예컨대 40 μM 내지 500 μM 또는 40 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 50 μM 이상, 예컨대 50 μM 내지 500 μM 또는 50 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 60 μM 이상, 예컨대 60 μM 내지 500 μM 또는 60 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 70 μM 이상, 예컨대 70 μM 내지 500 μM 또는 70 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 80 μM 이상, 예컨대 80 μM 내지 500 μM 또는 80 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도가 90 μM 이상, 예컨대 90 μM 내지 500 μM 또는 90 μM 내지 250 μM이다. 일부 실시양태에서, 동역학적 용해도는 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 측정된다.
"인간 간세포 안정성"은 인간 간세포에 의한 대사에 대한 화합물의 안정성의 척도이며, 화합물의 예측된 간 혈장 클리어런스 (L/hr/kg)로서 평가된다. 예측된 간세포 클리어런스는, 예를 들어 실시예 11에 기재된 검정에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 0.50 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.50 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.50 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.40 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.40 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.40 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.30 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.30 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.30 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.20 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.20 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.10 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.10 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.10 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.09 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.09 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.09 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.08 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.08 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.08 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.07 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.07 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.07 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.06 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.06 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.06 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 클리어런스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 예측된 간세포 클리어런스는 실시예 11에 기재된 검정에 의해 측정된다.
"알레르기" 또는 "알레르기성 장애"는 물질 (알레르겐)에 대한 후천성 과민증을 지칭한다. 알레르기성 상태는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (심마진) 및 식품 알레르기, 및 다른 아토피성 상태를 포함한다.
"천식"은 염증, 기도 협착 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기계 장애를 지칭한다. 천식은 독점적으로는 아니지만 빈번하게 아토피성 또는 알레르기성 증상과 연관된다.
"유의한"이란 통계적 유의성의 표준 파라미터 검정, 예컨대 스튜던트 T-검정에서 통계적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화 (여기서 p < 0.05임)를 의미한다.
"Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환"은 Syk 키나제를 억제하는 것이 치료 이익, 예컨대 증상의 호전, 질환 진행에서의 감소, 질환 발병의 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포 및 비만 세포)의 이상 활성의 억제를 제공하는 것인 질환이다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고; 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이고; 일부 실시양태에서, 대상체는 고양이 및 개로부터 선택된다. "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "이를 필요로 하는 인간"은 특정 치료; 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체, 예컨대 인간을 지칭한다. 이는 치료가 질환 또는 상태 발병을 방지하도록 이러한 질환 또는 상태의 위험이 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 결정될 수 있는 대상체를 포함한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환 또는 상태를 억제함 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나 질환 또는 상태의 정도를 저하시킴);
(ii) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 정시시킴 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시킴); 및/또는
(iii) 질환을 경감시킴, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발함 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분적 또는 전체적 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시킴).
질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는 것"은 질환 또는 상태의 발병을 저지, 방해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 또는 상태의 병력 및/또는 치료될 대상체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않는 것과 비교하여, 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태 발병의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기반한다. 질환 또는 상태 발병은 표준 방법, 예컨대 상용 진찰, 유방촬영, 영상화, 또는 생검을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발병은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있으며, 발생, 재발 및 개시를 포함한다.
다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 염의 예는 히드로클로라이드, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로마이드, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트 (예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임))를 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 메실레이트 염이다. 개시내용의 일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드의 제약상 허용되는 염은 술페이트 염이다. 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 메실레이트 염이고, 빈카-알칼로이드의 제약상 허용되는 염은 술페이트 염이다. 개시내용의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 메실레이트 염이고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이며, 여기서 제약상 허용되는 염은 빈크리스틴 술페이트이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 제약상 허용되는 비히클은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및/또는 다른 부형제를 포함할 수 있고, 다른 성분은 이들이 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자에게 유해하지 않은 한 제약상 허용되는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 용융-방사, 분무-건조 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 최적의 제약 제제는 투여 경로 및 목적하는 투여량에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 제제는 투여되는 작용제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 비율 및 생체내 클리어런스 비율에 영향을 미칠 수 있다. 치료될 상태에 따라, 이들 제약 조성물은 제제화되고 전신으로 또는 국부로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 비제한적으로 임의의 및 모든 담체, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 제약상 허용되는 비히클이다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
용어 "담체"는 비제한적으로 화합물과 함께 투여되는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제 등을 포함하는 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원에 기재되고, 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다. 담체의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 스테아르산알루미늄, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102 및 실리콘 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 제약 조성물을 위해 선택되는 담체, 및 조성물 중 이러한 담체의 양은 제제화 방법 (예를 들어, 건식 과립화 제제화, 고체 분산액 제제화)에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "희석제"는 일반적으로 관심 화합물을 전달 전에 희석하는데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 희석제의 예는 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로 고체 제제에 첨가 시에, 투여 후 그의 파괴 또는 붕해를 용이하게 하고, 활성 성분의 급속 용해가 가능하도록 가능한 한 효율적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형된 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산을 포함할 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 과포화 용액으로부터의 활성제의 침전을 방지하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 한 예는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 활성제의 습윤을 개선시키거나 활성제의 용해도를 개선시킬 수 있는, 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 물질을 지칭한다. 계면활성제의 예는 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
용어 "활택제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동-특성을 개선시키고 케이킹방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
용어 "결합제"는 일반적으로 응집 및 이산 부분을 함께 유지하기 위해 담체의 활성 및 불활성 성분에 함께 결합시키는데 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름을 지칭한다. 결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈 및 에틸 셀룰로스를 포함할 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 압착된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착되는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터 정제 형태의 사출을 보조할 수 있고, 분말 유동을 개선시킬 수 있다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 지방, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 활석; 가용화제, 예컨대 라우르산, 올레산 및 C8/C10 지방산을 포함한 지방산을 포함할 수 있다.
용어 "빈카-알칼로이드"란 마다가스카르 페리윙클 식물로부터 유래되며 당뇨병, 고혈압 및 다양한 암을 치료하는데 사용된 그 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 빈카-알칼로이드의 예는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진 및 비네리딘을 포함한다. 전형적으로, 임상 용도에서 다음 4종의 주요 빈카 알칼로이드가 존재하였다: 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신. 모든 빈카 알칼로이드는 정맥내로 (IV) 투여된다.
본 개시내용의 빈카-알칼로이드 및 그의 제약상 허용되는 염은 세포독성이다 - 이들은 세포 분열을 중단시키고 세포 사멸을 유발한다. 세포 분열 동안, 빈카 알칼로이드 분자는 튜불린으로 불리는 단백질의 빌딩 블록에 결합하여 그의 형성을 억제한다. 튜불린 단백질은 정상적으로는 세포에서 미세관을 생성하도록 작용한다. 이들 미세관은 세포에, 이들이 분열 및 복제하는데 필요한 구조 및 가요성을 둘 다 제공한다. 미세관 없이는, 세포는 분열할 수 없다. 따라서, 비장 티로신 키나제를 억제하는 Syk 억제제와는 대조적으로, 튜불린의 빌딩 블록 구조를 점유하는 빈카-알칼로이드 메카니즘은 이론상 미세관의 형성을 방지하고 따라서 암 세포가 분열하는 능력을 방해한다.
본 개시내용의 빈카-알칼로이드 중 하나인 빈블라스틴은 혈관신생 또는 새로운 혈관이 기존의 혈관으로부터 성장하는 과정을 억제한다. 혈관신생은 종양의 악성종양으로의 전이에 있어서 필수 단계이다. 빈블라스틴은 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 유방암 및 배세포 종양을 치료하는데 일반적으로 적용된다. 빈블라스틴의 부작용은 다음을 포함한다: 백혈구에 대한 독성, 오심, 구토, 변비, 호흡곤란, 흉부 또는 종양 통증, 천명 및 열. 빈블라스틴은 또한 때때로 항이뇨 호르몬 분비 및 협심증과 연관된다.
본 개시내용의 또 다른 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴과 효과가 유사한 비노렐빈이다. 비노렐빈은 유방암을 갖는 환자에서 유의한 항종양 활성을 나타냈으며, 골육종 (골 종양 세포)에 대한 항증식 효과를 나타냈다. 비노렐빈 치료는 감염, 타박상 또는 출혈에 대한 저항성 감소, 빈혈, 변비, 설사, 오심, 손 및 발에서의 무감각 또는 자통, 피로 (또한 말초 신경병증으로 불림) 및 주사 부위에서의 염증을 포함한 부작용을 유발할 수 있다. 보다 덜 통상적인 부작용은 탈모 및 알레르기 반응을 포함한다.
본 개시내용의 빈카 알칼로이드의 또 다른 예 또는 실시양태는 빈크리스틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 빈크리스틴은 튜불린 이량체 (이량체는 단지 2개 블록 길이의 단백질의 빌딩 블록임)에 대한 고친화도를 가지며, 상이한 부위에서 신속히 부착 및 재부착될 수 있어서, 이론상 세관을 재조립 (구축)하는 이량체의 능력을 방지하고, 따라서 튜불린을 탈안정화시키고 미세관 형성을 억제한다. 빈크리스틴은 급성 백혈병, 횡문근육종, 신경모세포종, 윌름스 종양, 호지킨병 및 다른 림프종을 치료하기 위한 것으로 FDA 승인을 받았다. 빈크리스틴의 가장 통상적인 부작용은 말초 신경병증, 골수 활성의 억제, 변비, 신경계 독성, 오심 및 구토이며, 여기서 신경병증이 가장 통상적이고 심각한 부작용이다. 그 결과, 종양학에서 빈크리스틴으로 치료된 일부 대상체는 빈크리스틴 치료를 정지해야 한다는 보고가 존재한다.
네번째로 통상적인 빈카-알칼로이드는 빈데신 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 빈데신은 단지 24시간의 혈청 반감기를 갖지만, 빈블라스틴의 경우와 유사한 효과 (의도된 효과 및 부작용)를 갖는다. 빈데신은 통상적으로 흑색종, 폐암 및 자궁암 (다른 약물과 조합됨)의 치료 동안 신체 표면 제곱 미터당 3 밀리그램의 용량으로 투여된다. 빈데신으로부터의 추가의 부작용은 다음을 포함한다: 빈혈, 혈액 세포 독성, 피로, 피부에서의 자통각 또는 침통각, 및 피부 독성.
화합물
화합물은 본원에서 및 다른 곳에서 전반적으로, 예컨대 요약 및 실시예에서 제공된다.
본원에 제공된 화합물은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0을 사용하여 명명되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 CAS 및 IUPAC를 포함한 다른 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 확인될 수 있음을 이해한다.
따라서, Syk 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00023
여기서
R1은
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 *는 R1이 부착되는 나타낸 화학식 I의 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
R2는 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00026
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00027
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00028
이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00057
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00064
이고, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00065
이고, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00066
이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00067
이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00068
이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00069
이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00070
이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00071
이고, R2는 H이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00072
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00073
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00074
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00075
이고, R2는 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00076
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00077
이고, R2는 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00078
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00079
이고, R2는 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00080
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00081
이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00082
이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00083
이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00084
이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00085
이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00086
이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00087
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00088
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00089
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00090
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00091
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00092
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00093
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00094
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00095
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00096
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00097
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00098
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00099
이고, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00100
이고, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00101
이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00102
이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00103
이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00104
이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00105
이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00106
이고, R2는 H이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00107
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00108
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00109
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00110
이고, R2는 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00111
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00112
이고, R2는 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00113
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00114
이고, R2는 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00115
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00116
이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00117
이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00118
이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00119
이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00120
이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00121
이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00122
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00123
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00124
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00125
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00126
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00127
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00128
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00129
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00130
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00131
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00132
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00133
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00134
이고, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물, R1의 일부 실시양태에서는
Figure pct00135
이고, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00136
이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00137
이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00138
이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00139
이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00140
이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00141
이고, R2는 H이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00142
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00143
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00144
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00145
이고, R2는 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00146
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00147
이고, R2는 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00148
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00149
이고, R2는 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00150
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00151
이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00152
이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00153
이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00154
이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00155
이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00156
이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00157
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00158
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00159
이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00160
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00161
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00162
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00163
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00164
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00165
이고, R2는 H이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은 이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00167
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00168
이고, R2는 2-히드록시에톡실이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물을 지칭하는 본원의 실시양태는 한 측면에서 또한, 명백하게 그와 같이 언급되지 않는 경우에도 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00169
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올;
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올;
2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올;
(R)-(4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올;
6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민; 및
6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본원에 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00170
여기서
R10은
Figure pct00171
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 *는 R1이 부착되는 나타낸 화학식 I의 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
R20은 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
R30은 H 또는 메틸이고;
R40은 H, 할로겐 (즉 F, Cl, Br 또는 I), 메틸, 또는 할로 치환된 메틸 (즉 1 내지 3개의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸, 예를 들어 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등)이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 A에 열거되어 있다. 표 A에서의 화합물은 켐바이오드로우 울트라 12.0을 사용하여 명명되고, 다른 명칭이 동일한 구조의 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 다른 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 화합물의 명명에 있어서 임의의 모호성은 제공되는 경우 구조를 따름으로써 해결될 수 있다.
<표 A> 대표적인 화합물
Figure pct00172
Figure pct00173
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Syk 억제제로서의 뚜렷한 이점을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 생화학적 검정에서 Syk 키나제 활성의 억제로서 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소로서 측정된 바와 같이 Syk 키나제 활성의 억제제이다. 본원에 기재된 화합물은 또한 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 클리어런스를 포함한 제약으로서 사용하기 위한 바람직한 특성을 갖는다. 이들 특색은 화합물이 현재 공지된 화합물보다 더 작은 용량으로 유효할 수 있도록 치료 범위를 제공하는 약동학적 특징을 갖는 질환의 치료를 위한 Syk 억제제를 유발한다. 이에 따라, 화합물은 최소의 오프 타겟 활성으로 유효 용량을 제공하며, 이는 원치않는 부작용을 감소시키고, 약물-약물 상호작용의 기회를 감소시키고, 주어진 치료 요법에 대한 대상체의 순응도를 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Syk 키나제 활성 억제 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소 중 하나 이상에 유효하며, 예를 들어 화합물은 Syk 키나제 활성에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 8에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값으로 Syk 키나제 활성을 억제하고/거나 호염기구에서의 CD63 발현의 측정에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 9에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값으로 CD63 발현을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Syk 키나제 억제 및 CD63 발현의 감소 둘 다에 유효하며, 예를 들어 화합물은 Syk 키나제 활성에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 8에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는 Syk 키나제 활성을 갖고; 호염기구에서의 CD63 발현의 측정에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 9에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값을 갖는 CD63 발현의 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, Syk 키나제 억제 및 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소의 특성 둘 다를 갖는 것을 포함한, Syk 키나제 억제 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소 중 하나 이상의 특성을 갖는 것 외에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동역학적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 클리어런스 중 하나 이상을 포함한, 제약으로서 사용하기 위한 바람직한 특성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동역학적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도; 및 예측된 간세포 클리어런스의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 클리어런스를 포함한, 동역학적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 클리어런스 중 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동역학적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도; 및 예측된 간세포 클리어런스의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 클리어런스를 포함한, 동역학적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 클리어런스의 바람직한 특성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Syk 키나제 억제 및 CD63 발현의 감소 둘 다에 유효하고, 동역학적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 클리어런스의 바람직한 특성을 가지며, 예를 들어 화합물은 Syk 키나제 활성에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 8에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는 Syk 키나제 활성을 갖고; 호염기구에서의 CD63 발현의 측정에 대한 적합한 검정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값을 갖는 감소된 CD63 발현; 및 동역학적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 동역학적 용해도; 및 예측된 간세포 클리어런스의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 검정에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 클리어런스를 갖는다.
사용 방법
Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환을 갖는 대상체, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간을 치료하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 대상체, 예컨대 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 질환 또는 상태의 위험이 있거나 그의 가족력을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 이들 키나제와 연관된 질환, 질환 증상 및 상태가 또한 치료되도록 다른 키나제를 억제할 수 있다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 앓고 있는 대상체에서 생체내에서 ATP 결합 또는 Syk에 의한 가수분해를 억제함으로써 또는 일부 다른 메카니즘에 의해 Syk 활성을 억제하고/거나 B-세포 활성을 억제하는 것을 포함한다. 유효 농도의 예는, 시험관내에서 Syk 활성을 억제하기에 충분한 농도이다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들어 인간에의 투여 후 화합물의 혈중 농도를 평가함으로써, 또는 이론적으로, 생체이용률을 계산함으로써 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, Syk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 대해 반응성인 질환은 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응이다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, B-세포 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 B-세포 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, B-세포 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 B-세포 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 상태 및 질환은 림프종 (예를 들어 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 변연부 림프종 (MZL), 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, T-세포 림프종 (예를 들어 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종), B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 또는 버킷 림프종), 다발성 골수종, 형질세포종, 및 백혈병 (예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 최소 잔류 질환 (MRD), 모발상 세포 백혈병, 골수섬유증 (예를 들어 원발성 또는 속발성 골수섬유증) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 암의 그 부신 피질, ACTH-생산 종양, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염 (RA), 건선성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-연관 증후군, 시토카인-유발 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 염증성 장 질환 (예를 들어 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사성 소장결장염), 과민성 장 증후군, 피부근염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군, 패혈증에 속발성인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량성 쇼크, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 및 갑상선-연관 안병증, 호산구성 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알레르기성 비염, 코감기, 고초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경도 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 급성 과민증, 지연형 과민증, 두드러기, 식품 알레르기, 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 알콜성 간염, 위염, 장염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 및 다낭성 신장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-연관 증후군, 시토카인-유발 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사성 소장결장염, 과민성 장 증후군, 피부근염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군, 패혈증에 속발성인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량성 쇼크, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 및 갑상선-연관 안병증, 호산구성 육아종으로 이루어진 군, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알레르기성 비염, 코감기, 고초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경도 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 급성 과민증, 지연형 과민증, 두드러기, 식품 알레르기, 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 알콜성 간염, 위염, 장염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 전신 홍반성 루푸스를 갖는다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 류마티스 관절염을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
Syk는 림프종 B-세포에서의 아폽토시스의 공지된 억제제이다. 결손 아폽토시스는 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물 내성에 기여한다. 따라서, Syk를 발현하는 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 아폽토시스를 촉진 또는 유도하는 방법이 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액 악성종양이다.
일부 실시양태에서, 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 속발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환 및 발데스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액 악성종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 백혈병 또는 림프종인 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 무통성 비-호지킨 림프종, 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 및 외투 세포 림프종을 포함하는 공격성 림프종을 포괄한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 혈액 악성종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 만성 림프구성 백혈병을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의해, 고형 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질 암 및 ACTH-생산 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS암, 흑색종, 난소암, 신암, 전립선암 및 유방암으로부터의 것이다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 예를 들어 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함), 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 예를 들어 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함), 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 치료적으로 또는 예방적으로 Syk 활성을 선택적으로 또는 특이적으로 억제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료적으로 또는 예방적으로 튜불린 또는 미세관 형성을 선택적으로 또는 특이적으로 억제하기 위한 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을, 빈카 알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, Syk 활성을 억제하고/거나 튜불린 또는 미세관 형성을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 Syk 발현 또는 활성에 의해 매개되는 상태를 앓고 있거나 또는 앓게 될 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환으로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시킴;
(ii) 질환의 정도를 저하시키고/거나 질환을 안정화시킴 (예를 들어, 질환의 악화를 지연시킴);
(iii) 질환의 확산 (예를 들어, 전이)을 지연시킴;
(iv) 질환의 재발 및/또는 질환의 진행을 지연 또는 둔화시킴;
(v) 질환 상태를 호전시키고/거나 질환의 완화 (부분적이든 전체적이든)를 제공하고/거나 질환을 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시킴;
(vi) 삶의 질을 증가시킴, 및/또는
(vii) 생존을 연장시킴.
질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는 것"은 질환 또는 상태의 발병을 저지, 방해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 또는 상태의 병력 및/또는 치료될 대상체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 질환 또는 상태의 발병을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않는 것과 비교하여, 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태 발병의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기반한다. 질환 또는 상태 발병은 표준 방법, 예컨대 상용 진찰, 유방촬영, 영상화 또는 생검을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발병은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있으며, 발생, 재발 및 개시를 포함한다.
빈카 알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 그의 가족력을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에서의 Syk의 활성에 비해, 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 Syk 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다. "튜불린 형성의 활성 억제"는 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에서의 튜불린 형성의 활성에 비해, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 튜불린 형성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 튜불린 형성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
질환
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 혈액 악성종양의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프 기원이고, 특정 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구세포와 관련되거나 이들로부터 유래된다.
본 개시내용에 개시된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 혈액 악성종양은 비제한적으로 림프종 (예를 들어, 림프 및 세망내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (골수) 백혈병)을 포함한다. 조혈 기원의, 또는 다르게는 Syk를 발현하는 다른 암 세포는 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및 변연부 림프종 (MZL)이다.
한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 한 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 고형 종양 암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, 특정 고형 종양 암, 예컨대 췌장암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 식도암, 선암종, 간세포성암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어, Syk 활성의 발현을 갖거나 Syk가 발현된 특정 고형 종양 암의 치료에 사용된다. 또한 Syk를 발현하는 다른 고형 종양 암 세포는 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있다.
또 다른 측면에서, Syk-매개 장애를 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것에 의해, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 Syk를 조정하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 정제 형태로 단위 투여량으로 개체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에서, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IV (정맥내) 전달을 통해 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 치료 방법은 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 국부 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 초기 단계 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 완화 상태의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 완화 후에 재발되었다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
대상체
제공된 임의의 치료 방법은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응 또는 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 암이 발병할 위험이 있는 인간 (예를 들어, 암 발병에 대해 유전적 또는 다른 소인이 있는 인간) 및 암을 갖는 것으로 진단되거나 진단되지 않은 인간이다. 본원에 사용된 "위험이 있는" 대상체는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)이 발병할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는 본원에 기재된 것과 같은 암의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)를 갖지 않는 개체보다 암이 발병할 확률이 더 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어 연령, 성별, 인종, 식이, 이전 질환의 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 대한 위험이 있는 대상체는, 예를 들어 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있고, 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 대상체를 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력은 또한 암 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
암 (예를 들어, 혈액 악성종양)과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 초기 병기에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 병기에 있다.
암 (예를 들어, 혈액 악성종양)을 치료하기 위한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 일부 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법, 방사선요법, 면역요법의 투여 및/또는 수술 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여된다.
또 다른 측면에서, 암 치료에 대해 "불응성"인 또는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)에 대한 치료 후에 "재발" 상태인 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 항암 요법에 대해 "불응성"인 대상체는 이들이 특정한 치료에 반응하지 않는 것을 의미하며, 또한 저항성으로 지칭된다. 암은 치료의 시작부터 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 치료의 과정 동안 저항성이 될 수 있으며, 예를 들어 치료 후에 암에 대한 일부 효과를 나타내지만, 완화 또는 부분적 완화로 간주되는데 충분하지 않다. "재발" 상태의 대상체는 암이 복귀되었거나, 암의 징후 및 증상이 개선의 기간 후, 예를 들어 치료가 암의 유효한 감소를 나타낸 후, 예컨대 대상체가 완화 또는 부분적 완화 상태인 후 복귀된 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후 재발 상태이거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법을 포함함)는 하기 기재된다. 추가로, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발생 패턴이 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 개요되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근법 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법과의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 비접합 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP), R-FCM (리툭시맙 + FCM), R-CVP (리툭시맙 + CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)을 위한 치유적 치료는 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 포함한다. 추가로, 이들 요법은 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산(Rituxan))으로 보충되어, 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근법은 임의의 상기 언급된 요법을 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)를 사용하는 치료와 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 다른 접근법은 면역요법, 예컨대 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 사용하는 것을 포함한다. 리툭시맙은 번연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함한 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다. 변형된 접근법은 모노클로날 항체가 방사성동위원소 입자와 조합된 방사성면역요법, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)이다. 또 다른 예에서, 벡사르®가 CHOP와의 순차적 치료에서 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 개별 대상체의 종양의 유전적 구성에 기반한 암 백신의 사용을 포함한다. 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종을 치료하는 것에 대한 또 다른 접근법은 고-용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 외투 세포 림프종을 치료하는 것은 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관신생제, 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭산과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 치료 접근법은 다른 화학요법제와 조합된, Bcl-2 단백질의 분해를 일으키고 화학요법에 대한 암 세포 감수성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포 사멸을 일으킬 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 비제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 템시롤리무스와 리툭산®, 벨케이드® 또는 다른 화학요법제와의 조합이다.
MCL을 위한 다른 최근 요법이 개시되었다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리시클립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예는 페리포신, 보르테조밉 (벨케이드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM 치료에 사용되는 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체를 사용한 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제 약물 요법의 예 (Blood 2005 Abramson, J.)는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)는 클로람부실 (류케란), 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜토스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (류스타틴), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄파트, 맙캄파트), 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제, 및 통상의 조합 요법을 포함한 조합 화학요법 및 화학면역요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙- ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙)을 포함한다.
또 다른 측면에서, (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법을 사용한 치료 후 재발 상태이거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 감수성화시키는 방법이 제공된다. 감수성화된 대상체는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 수반하는 치료에 대해 반응성이거나 또는 이러한 치료에 대한 저항성이 발생하지 않은 대상체이다.
또 다른 측면에서, 동반이환을 갖는 암에 대해 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 또한 동반이환을 치료하는데 유효하다. 암에 대한 "동반이환"은 암과 동시에 일어나는 질환이다.
일부 실시양태에서, 동반이환을 갖는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대해 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 또한 동반이환을 치료하는데 유효하다. CLL을 갖는 많은 대상체는 1종 이상의 다른 질환, 예를 들어 혈압계, 혈관 및 심장계, 내분비 및 대사계, 비뇨생식계, 근골격계, 호흡계, 신경계, 상부 및 하부 위장계, 정신계, 이비인후계, 신장계 또는 간계에 영향을 미치는 질환을 가질 것이다. CLL의 특정 동반이환은 1종 이상의 다른 암 (예를 들어 유방암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과암 및 요로암), 고혈압, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56).
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CLL의 동반이환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 1종 이상의 다른 암 (예를 들어 유방암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과암 및 요로암), 고혈압, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단독요법 및 조합 요법
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에 대해 주어진 유일한 활성제인 치료 방법이 제공되며, 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1종 이상의 추가의 활성제와 조합되어 대상체에게 주어지는 치료 방법을 포함한다. 단독요법 및 조합 요법은 둘 다 본원에 상술된 방법, 예컨대 본원에 상술된 임의의 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위해, 및 본원에 상술된 임의의 대상체에서 사용하기 위해 의도되며 기재된다.
단독요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 동일한 질환 또는 상태에 대한 요법을 또 다른 제제 또는 절차와 함께 받고 있지 않다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체에게 단독요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합을 사용하는 요법에 대해 불응성이거나; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이고/거나 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태인 인간 대상체는 1종 이상의 선행 요법을 격었을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는, 본원에 기재된 방법을 사용한 치료 전에 (예를 들어, 단독요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에) 1, 2, 3 또는 4종, 또는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5종, 또는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5 또는 1 내지 4종의 항암 요법을 받은 적이 있다.
대상체 (예를 들어 인간)가 단독요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 경우에, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 1종 이상의 다른 요법을 받을 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 암, 예를 들어 CLL로 진단된 대상체 (예를 들어, 인간)에게 동반이환을 치료하기 위한 요법을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CLL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 동반이환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 1종 이상의 다른 암 (예를 들어 유방암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과암 및 요로암), 고혈압, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제2 활성제는 항염증제일 수 있다. 제2 활성제를 사용한 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료 전에, 그와 병용하여 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 투여 형태로 또 다른 활성제와 조합된다.
암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 상기 기재된 항암 요법 중 1종 이상을 포함한 1종 이상의 추가의 요법과 조합되어 상기 대상체에게 주어지는 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 암을 치료하는 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을, 암을 치료하는데 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 1종 이상의 추가의 요법은 1종 이상의 치료제의 투여를 수반할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항암 요법은 화학요법제 (예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신), 방사선요법 항종양제, 토포이소머라제 I 억제제 (예를 들어 캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지정 작용제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), PI3K 억제제 (예를 들어 하기 화합물 A, B 및 C), 리실 옥시다제-유사 2의 억제제, 및 생물학적 작용제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 암을 치료하는 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을, 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 시클로포스파미드, 클로람부실, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 멜팔란, 부술판, 카르무스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 보르테조밉, 템시롤리무스, 카르보플라틴, 에토포시드, 탈리도미드, 시스플라틴, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 항-CD74, 오파투무맙, ha20, PRO131921, CHIR-12.12, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 베바시주맙, 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 이포스파미드, GTOP-99 백신, 오블리메르센, 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴, 스티릴 술폰, 오바토클락스, TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 에베롤리무스, BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트, 레날리도미드, 겔다나마이신, 페리포신, 실데나필 시트레이트, CC-5103, 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, DT PACE, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 베타 알레틴, 필그라스팀, 재조합 인터페론 알파, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 항흉선세포 글로불린, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 타크롤리무스, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 옥트레오티드 아세테이트, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, PEG화 리포솜 히드로클로라이드, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은, 예를 들어 화합물 A, B 또는 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 사용을 수반한다. 화합물 A, B 및 C의 구조는 하기에 제공된다.
Figure pct00174
1종 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1종 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1종 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1종 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 및 LOXL2에 결합하는 물질, 예컨대, 예를 들어 인간 LOXL2에 대하여 지시되는 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학감작제로서 유용할 수 있고, 따라서 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과의 조합에 유용할 수 있다.
화학요법을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학요법제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 함께 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지정 작용제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 한 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 리툭산® (리툭시맙) 또는 CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 다른 작용제와 조합되어 사용된다.
치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 항염증제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항염증 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 조합이 사용된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합이 사용된다.
자가면역 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 미소프로스톨, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 히드록시클로로퀸, 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 로페콕시브, 아세틸살리실산, 살리실산나트륨, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 골드 소듐 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 디히드로오로테이트 레플루노미드, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 에쿨리주맙, 펙셀리주맙, 에타네르셉트 및 인플릭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항염증제 또는 면역억제제와 조합되어 대상체에게 주어지는 치료 방법이 또한 본원에 제공된다.
대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 대상체에게 투여되는 유일한 항암 요법인 치료 방법이 본원에 제공된다. 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되는 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 변형에서, 대상체는 1종 이상의 PI3K 억제제를 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 이러한 PI3K 억제제는 특정 실시양태에서, 화합물 A, B 및 C를 포함할 수 있으며, 이들 구조는 하기에 제공된다.
Figure pct00175
한 변형에서, 대상체는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 또 다른 변형에서, 대상체는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 또 다른 변형에서, 대상체는 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다.
일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 단독요법 치료 요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
대상체 (예를 들어, 인간)가 본 개시내용에 기재된 바와 같은 단독요법 치료 요법으로서 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 경우에, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 1종 이상의 다른 요법을 받을 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인 인간인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 특정의 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 인간이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인 인간인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 특정의 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 인간이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인 인간인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴이고, 추가로 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 인간이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인 인간인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴이고, 추가로 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 인간이고, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 대상체에게 단독요법 치료 요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 대상체에게 단독요법 치료 요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 대상체에게 단독요법 치료 요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결실 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있다.
대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 기재된 항암 요법 중 1종 이상을 포함한 1종 이상의 추가의 요법과 추가로 조합되어 대상체 (예를 들어, 인간)에게 주어지는 치료 방법이 또한 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 암을 치료하는 방법은, 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여, 암을 치료하는데 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 1종 이상의 추가의 요법은 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 치료제의 투여를 수반할 수 있다.
예를 들어, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 및 LOXL2에 결합하는 물질, 예컨대, 예를 들어 인간 LOXL2에 대해 지시되는 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)일 수 있다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 항염증제일 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제를 사용한 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물을 사용한 치료 전에, 그와 병용하여 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합되며, 이는 이어서 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 그와 병용하여 또는 그에 후속하여 투여된다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 적어도 1종을 포함하는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사선치료 항종양제는 또한 단독으로 또는 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다.
상기에 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합은, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 열거된 것처럼 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 포함한다.
제약 조성물 및 투여
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 에스테르 중 1종 이상, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 환자 및 환자 적용에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 어느 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트를 통해, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 염수 중 수용액은 또한 통상적으로 주사에 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 적절한 용매 중에 요구량의 본 개시내용에 따른 화합물을, 필요에 따라, 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 플러스 그의 이전 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위해, 치료 유효량, 예를 들어 0.1 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 멸균 주사가능한 용액이 제조된다. 하지만, 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
경구 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
경구 제제 중 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여한 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 및 5,616,345에 제공되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 (패치)를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 온 디맨드 전달을 위해 구축될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 적합한 제약 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 것인, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여형으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 1 mg 내지 약 4000 mg, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 2 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 75 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 175 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 350 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 450 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 550 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 650 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 850 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 2 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 75 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 125 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 175 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 225 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 2 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 125 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 2 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 2 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 2 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 225 mg, 약 2 mg 내지 약 225 mg, 약 5 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 2 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 175 mg, 약 2 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 1 mg 내지 약 150 mg, 약 2 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 2 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
상기 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID)로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 1 mg QD, 약 2 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 60 mg QD, 약 65 mg QD, 약 70 mg QD, 약 75 mg QD, 약 80 mg QD, 약 90 mg QD, 약 100 mg QD, 약 125 mg QD, 약 150 mg QD, 약 175 mg QD, 약 180 mg QD, 약 200 mg QD, 약 225 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 또는 약 1000 mg QD의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 80 mg BID, 약 90 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 0.1 mg 내지 1 g, 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 0.1 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
하지만, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 투여 단위에 대해, 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 지칭하는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분포되어 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은 정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 다르게는 배합된다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피의 형태일 수 있다. 2종의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
투여 요법
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 충분히 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일부 실시양태에서 (암을 치료하는 방법), 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제, 지체, 어느 정도 둔화, 및 바람직하게는 정지시키고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (예를 들어, 어느 정도 둔화 및 바람직하게는 정지)시키고/거나; (v) 종양 성장을 억제시키고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도로 경감시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 암의 증상 중 1종 이상을 호전, 완화, 감소 및/또는 지연시키기에 충분하다.
치료 유효량은 치료될 대상체 및 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 요법은, 예를 들어 적응증, 투여 경로 및 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 경로에 따라, 적합한 용량이 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투여 요법은 약물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 예를 들어 화합물의 비활성, 질환 상태의 정체 및 중증도, 대상체의 반응성, 대상체의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여, 양호한 의료 행위의 관점에서 담당 의사에 의해 결정된다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 감수성, 및 요법에 대한 내약성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제제를 수반하는 치료에 적절한 용량의 추가의 정밀화는 특히 개시된 투여 정보 및 검정, 뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰되는 약동학적 데이터에 비추어, 과도한 실험 없이 숙련된 진료의에 의해 상용적으로 수행된다. 적절한 용량은 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 다른 샘플에서의 작용제의 농도를 결정하기 위한 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다.
선택된 제제 및 투여 경로는 개별 대상체, 대상체에서 치료될 상태의 성질, 및 일반적으로 담당 진료의의 판단에 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 지수는 그러한 암 세포를 확인하는 마커를 발현하는 암 세포로의 표적화 전달을 위해 화합물을 변형시키거나 유도체화함으로써 증진될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암 세포에 대해 선택적 또는 특이적인 마커를 인식하는 항체에 연결될 수 있고, 그에 따라 화합물은 이전에 기재된 바와 같이, 세포의 부근에 도입되어, 그의 효과를 국부적으로 발휘한다. 예를 들어, 문헌 [Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); 및 Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)]을 참조한다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 목적하는 치료 종점을 달성하기 위한 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "용량"은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 매회 제공되는 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 총량을 지칭한다. 예를 들어 상기 기재된 경구 투여를 위해 투여되는 용량은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 4회 초과로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 예시적인 용량은 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 1 mg 내지 약 4000 mg, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 2 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 75 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 175 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 350 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 450 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 550 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 650 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 850 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 2 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 75 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 125 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 175 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 225 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 2 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 125 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 2 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 2 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 2 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 225 mg, 약 2 mg 내지 약 225 mg, 약 5 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 2 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 175 mg, 약 2 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 1 mg 내지 약 150 mg, 약 2 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 2 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 예시적인 용량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 약 1400 mg, 약 1600 mg, 약 1800 mg, 약 2000 mg, 약 2200 mg, 약 2400 mg, 약 2600 mg, 약 2800 mg, 약 3000 mg, 약 3200 mg, 약 3400 mg, 약 3600 mg, 약 3800 mg, 약 4000 mg, 약 4200 mg, 약 4400 mg, 약 4600 mg, 약 4800 mg, 또는 약 5000 mg일 수 있다.
다른 실시양태에서, 제공된 방법은 임상 효능이 달성되는 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체 (예를 들어, 인간)를 계속 치료하는 것, 또는 용량을 효능이 유지될 수 있는 수준으로 증분에 의해 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 초기 1일 용량 50 mg 내지 약 300 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 대안적 실시양태에서 100 mg 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것, 및 후속 1일 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 6일에 걸쳐 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 후속 1일 용량은 25 mg 내지 300 mg만큼, 또는 50 mg 내지 약 400 mg만큼 증가된다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 임상 효능이 달성될 때까지 증분에 의해 증가될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 또는 약 125mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 증분이 용량을 증가시키는데 사용될 수 있다. 용량은 매일, 격일, 1주에 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 또는 1주에 1회 증가될 수 있다.
투여 빈도는 투여되는 화합물의 약동학적 파라미터, 투여 경로, 및 치료되는 특정한 질환에 좌우될 것이다. 용량 및 투여 빈도는 또한 약동학 및 약역학, 뿐만 아니라 독성 및 치료 효율 데이터에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 약동학 및 약역학 정보는 전임상 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있으며, 나중에 임상 시험의 과정 동안 인간에서 확인될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법에 사용된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경우, 치료 유효 용량은 초기에 생화학적 및/또는 세포-기반 검정으로부터 추정될 수 있다. 이어서, 투여량은 Syk 발현 또는 활성을 조정하는 바람직한 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 만들어질 수 있다. 인간 연구가 수행되고 있으므로, 다양한 질환 및 상태에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료 지속기간에 관한 추가의 정보가 나타날 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서의 치료 유효 용량)을 결정하기 위한 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 "치료 지수"이며, 이는 전형적으로 LD50/ED50 비로 표현된다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 추가의 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간 사용을 위한 투여량 범위를 만들어내는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭하는 경우의 "치료 유효량"은 튜불린 성장 또는 형성을 억제하거나, 또는 미세관 형성을 억제 또는 감소시키거나, 또는 스핀들 형성을 방해하고, 이에 의해 적응증을 앓고 있는 대상체 (예를 들어 인간)를 치료하거나, 또는 적응증의 기존 증상을 호전 또는 완화시키기에 충분한 양이다. 예를 들어, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 튜불린 활성 및/또는 형성을 억제하는데 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 목적하는 치료 종점을 달성하기 위한 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "용량"은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 매회 제공되는 활성 성분 (예를 들어, 빈크리스틴 또는 빈블라스틴 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 총량을 지칭한다.
인간 대상체를 위한 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 예시적인 용량은 빈카-알칼로이드의 정체에 따라 약 0.01 mg-M2 내지 약 3.0 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 2.5 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 2.0 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.9 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.8 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.7 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.6 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.5 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.4 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.3 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.2 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.1 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 1.0 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.9 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.8 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.7 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.6 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.5 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.45 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.4 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.35 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.33 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.3 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.25 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.2 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.15 mg-M2, 또는 약 0.01 mg-M2 내지 약 0.01 mg-M2, 또는 약 0.1 mg-M2 내지 약 1.8 mg-M2, 또는 약 0.15 mg-M2 내지 약 1.7 mg-M2, 또는 약 0.2 mg-M2 내지 약 1.6 mg-M2, 또는 약 0.25 mg-M2 내지 약 1.5 mg-M2, 또는 약 0.3 mg-M2 내지 약 1.4 mg-M2, 또는 약 0.33 mg-M2 내지 약 1.3 mg-M2, 또는 약 0.35 mg-M2 내지 약 1.2 mg-M2, 또는 약 0.4 mg-M2 내지 약 1.1 mg-M2, 또는 약 0.45 mg-M2 내지 약 1.0 mg-M2, 또는 약 0.5 mg-M2 내지 약 0.9 mg-M2, 또는 약 0.6 mg-M2 내지 약 0.8 mg-M2일 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 1.5 mg-M2이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 1.0 mg-M2이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 0.5 mg-M2이다.
다른 실시양태에서, 제공된 방법은 임상 효능이 달성되는 용량의 본 개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체 (예를 들어, 인간)를 계속 치료하는 것, 또는 용량을 효능이 유지될 수 있는 수준으로 증분에 의해 감소시키는 것을 포함한다. 투여 빈도는 투여되는 화합물의 약동학적 파라미터, 투여 경로, 및 치료되는 특정한 질환에 좌우될 것이다. 용량 및 투여 빈도는 또한 약동학 및 약역학, 뿐만 아니라 독성 및 치료 효능 데이터에 좌우될 수 있다.
개시내용의 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IV를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 술페이트이고, 바이알의 양은 1mg/1ml이다. 일부 실시양태에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 술페이트이고, 바이알은 1mg 또는 2mg의 빈크리스틴 술페이트를 함유하는 2ml이다. 또 다른 실시양태에서, "빈크리스틴 술페이트", USP는 백색 내지 회백색 분말이다. 이는 메탄올 중에 가용성이며, 물 중에 매우 가용성이지만, 95% 에탄올 중에는 약간 가용성이다. 98% 에탄올 중에서, 빈크리스틴 술페이트, USP는 221 nm (∈+47,100)에서 최대인 자외선 스펙트럼을 갖는다.
"빈크리스틴 술페이트 주사", USP는 2 mL (1 mg 및 2 mg) 바이알 내에서 정맥내 사용에 이용가능한 멸균 무-보존제의 단지 단일 사용의 용액이다. 각각의 mL는 1 mg 빈크리스틴 술페이트, USP, 100 mg 만니톨 및 주사용수, USP를 함유한다. Q.S. 황산 또는 수산화나트륨이 pH 제어를 위해 첨가되었다. 빈크리스틴 술페이트 주사, USP의 pH는 4.0 내지 5.0이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 섭식 조건 하에 투여될 수 있다. 용어 석십 조건 또는 그의 변형은 화합물 또는 그의 제약 조성물이 투여되기 전에 또는 그와 동시에 고체 또는 액체 형태의 식품, 또는 임의의 적합한 형태의 칼로리의 소모 또는 섭취를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 칼로리 (예를 들어, 식사) 소모의 수분 또는 수시간 이내에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 칼로리 소모 5-10분, 약 30분 또는 약 60분 이내에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
제조 물품 및 키트
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제제 및 단위 투여형을 포함함)은 제조되고, 적절한 용기에 놓이고, 나타낸 상태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태를 포함하는 용기, 및 화합물의 사용 지침서를 함유하는 라벨이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 용기이다. 제조 물품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에 사용하기 위한 지침을 나타내는, 용기 상의 또는 용기와 회합된 라벨을 포함한다. 활성 성분이 화학적 및 물리적 안정성을 개선시킬 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 호일 백에 포장될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 라벨 상에 나타낸 질환 또는 상태는, 예를 들어 암의 치료를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제조 물품은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 및 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 함유하는 바이알을 포함하는 용기이다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 제조 물품의 사용을 위해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 제조 물품에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 예를 들어, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용 지침서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용액을 함유하는 바이알을 포함한다. 키트에서의 사용 지침서는, 예를 들어 혈액 악성종양을 포함한 암을 치료하기 위한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지침서는 암, 예컨대 재발성 및 불응성 백혈병 또는 림프종을 포함한 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트에서의 사용 지침서는 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 속발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암을 치료하기 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 키트에서의 사용 지침서는 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 림프형질세포성 림프종 및 변연부 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 무통성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 라벨 상에 나타낸 질환 또는 상태는, 예를 들어 암의 치료를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 지침서는 고형 종양의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 고형 종양은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암, ACTH-생산 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터의 것이다.
일부 경우에, 지침서는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지침서는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지침서는 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용을 위해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 키트에 사용될 수 있다.
합성
개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용을 고려하여 분명할 것인 그의 상용 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 전형적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입될 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 일반적 반응식은 출발 물질이 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환됨으로써 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있다는 것이 분명할 것이다. 하기 합성의 기재는 출발 물질을 어떻게 변경하여 상응하는 생성물을 제공할 것인지의 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 고려하면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로, 본원의 실시예를 고려하여, 간단한 검사 공정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 분명하게 할 것이다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것인 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는데 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기, 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부화된 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부화된 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화된 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하다. 다른 것은 표준 참고 문헌, 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기 위한, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 만들기 위한 충분량을 첨가하는 것을 의미한다.
하기 실시예는 개시내용의 바람직한 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기하는 실시예에 개시된 기술은, 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위한, 본 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내고, 이에 따라 그의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 개시되어 있는 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 여전히 유사하거나 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 인지해야 한다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예
통상적인 중간체의 제조
중간체 1.01. tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV 및 tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V의 제조
Figure pct00180
1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 I: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (3.02 g, 21.26 mmol), 탄산칼륨 (5.87 g, 42.52 mmol), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.00 g, 21.26 mmol)을 아세토니트릴 (33 mL) 중에서 합하고, 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 무수 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 소니케이터를 사용하여 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 헥산으로 석출시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 I을 오렌지색 고체 (4.70 g, 17.85 mmol, 84%)로서 수득하였다.
4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 II: 수소화 용기에서, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 I (4.70 g, 17.85 mmol)을 MeOH (26 mL) 및 DCM (5 mL) 중에 가능한 한 많이 용해시켰다. Pd/C (10%) (2.85 g, 2.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 보관하였다. 반응물을 파르(Parr) 수소화기 상에서 45 PSI에서 진탕시켰다. 15분 후에, 반응물을 45 PSI로 완전히 재충전시키고, 추가의 1시간 동안 진탕시켰다. 물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% MeOH/DCM으로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 II를 담갈색 고체 (4.16 g, 17.85 mmol, 98%)로서 수득하였다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III: 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 II (2.00 g, 8.57 mmol), 휘니그 염기 (3.29 mL) 및 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (2.37 g, 8.57 mmol)을 DMF (43 mL) 중에 첨가하였다. 반응물을 압력 튜브 내 85℃에서 밤새 교반하였다. 물질을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (120 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (120 mL x 3)로 세척하고, 무수 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 120 g 이스코(Isco) 칼럼을 사용하여 정제하고, 0-60% (10% MeOH/DCM)의 단계적 구배를 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 III을 담황색 고체 (3.00 g, 6.99 mmol, 82%)로서 수득하였다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV: 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III (1000 mg, 2.33 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1016.72 mg, 4.66 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (21.34 mg, 0.17 mmol)을 DCM (1.01 ml) 중에서 교반하고, 65℃에서 3시간 동안 환류하였다. 반응물을 DCM 100 mL로 희석하고, H2O (x3)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 사전로딩된 실리카 로더 상에 로딩하고, 40 g 칼럼으로부터 20 칼럼 부피에 걸쳐 0-30% MeOH/DCM을 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 IV (1.2 g, 97%)를 수득하였다. 이 화합물을 실시예 2에 사용하였다.
tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V: 350 mL p-튜브에서, tert-부틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV (8150 mg, 15.39 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 (11.67 ml, 23.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (889.43 mg, 0.77 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (5686.03 mg, 15.39 mmol)를 디옥산 (62 ml) 중에서 합하고, 110℃로 밤새 가열하였다. LCMS에 따라, 어떤 출발 물질도 남아있지 않았다. 반응물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 160 g 알루미나 칼럼으로부터 50-60 칼럼 부피에 걸쳐 10-15 칼럼 부피에 대해 50%에서 유지하는 0-10-20-30-100% (50% EtOAc/Hex-Hex) 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물 V (5.83 g, 51%)를 수득하였다. 이 화합물을 실시예 1 및 2에 사용하였다.
중간체 1.02. tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X의 제조
Figure pct00181
6-메틸피라진-2-아민 VI: 0℃에서 THF (150 mL) 중 무수 아연(II) 클로라이드 (26.3 g, 193 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (129 mL)를 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 클로라이드 (2.08 g, 3.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 혼합물에, 무수 THF (25 mL) 중 6-클로로-2-아미노피라진 (5.00 g, 38.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 6-메틸피라진-2-아민 VI (2.60 g, 62%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H).
3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII: 10℃에서 THF (40 mL) 중 6-메틸피라진-2-아민 VI (2.00 g, 18.3 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (6.70 g, 37.6 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배, 헥산에서 EtOAc)에 의해 정제하여 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII (3.10 g, 64%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.93 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H).
6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진 VIII: 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (3.21 mL, 20.7 mmol) 및 48% 수성 브로민화수소산 (1.0 mL)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 에탄올 (15 mL)로 희석하였다. 이 혼합물에, 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII (3.00 g, 11.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 대략 10 mL의 부피를 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 에탄올 (5 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 물 (50 mL)에 녹이고, 탄산칼륨을 사용하여 pH를 ~ 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진 VIII (1.97 g, 60%)을 담갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
6-브로모-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 IX: 화합물 IX를 6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진 VIII로부터, 중간체 실시예 1.01에서 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III을 제조하는데 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다.
tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X: 화합물 X을 6-브로모-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 IX로부터, 중간체 실시예 1.01에서 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV를 제조하는데 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. 이 화합물을 실시예 4에 사용하였다.
실시예 1-7의 합성
실시예 1 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1)의 제조
Figure pct00182
2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모-3-클로로피라진 XI: 6-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (2000 mg, 9.59 mmol)을 DCM (48 ml) 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민 (3.99 ml, 28.78 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4188.12 mg, 19.19 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (87.91 mg, 0.72 mmol)을 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 25 g 사전패킹된 실리카 로더 상에 로딩하고, 40 g 칼럼으로부터 0-30% MeOH/DCM을 사용하여 용리시켰다. 표제 화합물 XI (3900 mg, 99%)을 단리시키고, LCMS 및 NMR에 의해 확인하였다. 생성물은 NMR에 의해 관찰 시에 주로 비스 boc-보호된 물질인 모노 및 비스 boc-보호된 물질의 혼합물이었다.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XII: 1,4-디옥산 (11.27 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V (1000 mg, 1.4 mmol), 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모-3-클로로피라진 XI (552 mg, 1.35 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (142.77 mg, 0.20 mmol)를 마이크로웨이브 내 140℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 40 g 골드 이스코(Gold Isco) 칼럼으로부터 20 칼럼 부피에 걸쳐 0-10-100% (30% MeOH/DCM)를 사용하여 용리시켰다. 분획 34-39를 수집하고, 농축시켰다. NMR에 따라, 표제 화합물 XII를 확인하고 단리하였다 (590 mg, 55%).
tert-부틸 (6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII: 마이크로웨이브 바이알에서, tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XII (300 mg, 0.44 mmol), 메틸보론산 (794.39 mg, 13.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (51.12 mg, 0.04 mmol) 및 2M Na2CO3 (0.44 ml)을 DME (1.77 ml) 중에서 합하고, 마이크로웨이브 내 150℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 25% MeOH/DCM 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에 로딩하고, 40 g 골드 칼럼으로부터 45 칼럼 부피에 걸쳐 0-5-15-25-50% (30%MeOH/DCM)를 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 농축시키고, 소량의 생성물로서 tert-부틸 (6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII을 수득하고, 분리할 수 없는 혼합물로서 목적 최종 화합물 1을 수득하고 (총 208mg), TFA 반응으로 가져갔다.
6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1): DCM (2.5 ml) 중 tert-부틸 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII (48 mg, 0.09 mmol) 및 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1, 160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (0.16 ml, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 따라, 반응은 불완전하였다. 반응물을 추가의 TFA (0.16 ml, 2.15 mmol)에 적용하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 따라, 반응은 불완전하였으며, 반응물을 추가의 TFA (0.32 ml, 4.3 mmol)에 적용하고, 2시간 초과 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭한 다음, DCM (5 ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (5 ml x 2), 염수 (5 ml x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 상에 흡수시키고, 24 g 골드 이스코 칼럼으로부터 0-15-25-40-100% (30% MeOH/DCM)를 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 목적 화합물 (1, 67.5 mg, 34%)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458.22. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (s,1H), 6.98 (d, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.58-4.45 (dt, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.50-2.4 (dt,4H), 2.33 (s, 1H). 대안적으로, 화합물 XII를 직접 이 단계에 가져와서 유사하게 탈보호시켜 5-클로로피라진 치환된 유사체를 수득할 수 있다.
실시예 2. 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2)의 제조
Figure pct00183
2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV: 6-브로모피라진-2-아민 (5 g, 28.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25.09 g, 114.94 mmol)의 혼합물에 DCM (10 ml)에 이어서 DMAP (0.351 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 반응을 물과 DCM 사이에 분배하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 농축시켜 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV 10.75 g (87% 수율)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 374.14. 1H NMR (DMSO) δ: 8.84(d, 2H), 1.39 (s, 18H).
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI - 화학 A 경로: tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V (215 mg, 0.291 mmol)를 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV (217.58 mg, 0.581 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (30.61 mg, 0.044 mmol) 및 1,4-디옥산 (5ml)과 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 KF로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, EtOAc로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI 100 mg (46% 수율)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 744.4. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28-7.25 (d, 2H), 6.92-6.89 (d, 2H), 4.55-4.41 (m, 4H), 3.4 (m,1H), 3.14-3.11 (m,4H), 2,37-2.34 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.3 (s, 9H).
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI - 화학 B 경로: 단계 1: 건조 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV (1.0g, 1.0당량, 2.67mmol), KOAc (790mg, 8.02mmol, 3.0당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (750mg, 2.94mmol, 1.1당량), Pd(dba) (171mg, 0.187mmol, 0.07당량) 및 X-phos (128mg, 0.267mmol, 0.1당량)에 이어서 1,4-디옥산 (25mL)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 초음파처리한 다음, N2 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 내용물을 포함하는 플라스크를 N2 분위기 하에 두고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 피나콜보로네이트로의 완전한 전환이 LCMS에 의해 달성되었을 때, 반응물을 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 냉각 시에, 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 3 x 20 mL EtOAc로 세척하였다. 이어서, 생성된 용액을 진적색-오렌지색 시럽으로 농축시켜 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 새로이 형성된 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV (100% 전환율을 기준으로 하여 2.67 mmol, 브로마이드를 기준으로 하여 2.0 당량)를 1,2-디메톡시에탄 20 mL 중에 용해시키고, 그 용액에 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV (707mg, 1.34mmol, 1.0당량), Na2CO3 (283mg, 2.67mmol, 2.0당량), Pd(PPh3)4 (155mg, 0.134mmol, 0.1당량) 및 물 (10mL)을 첨가하고, 용액을 N2 기체를 사용하여 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응물을 N2 분위기 하에 두고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. LCMS는 브로마이드 출발 물질의 완전한 소모를 제시하였으며, 반응물을 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 100 mL 물 및 100 mL 20% MeOH/DCM으로 희석하고, 유기 층을 회수하고, 1 x 포화 NaHCO3, 1 x 포화 염수로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 오렌지색-적색 고체로 농축시켰다. 이어서, 샘플을 따뜻한 MeOH 중에 슬러리화하고, 초음파처리한 다음, 여과하고, 차가운 MeOH 2 x 20 mL로 세척한 다음, 크림색 고체를 고진공 하에 밤새 건조시켜 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI 905 mg을 90% 수율로 2단계에 걸쳐 (단계당 95%) 수득하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2): DCM (2 ml) 중 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI (200 mg, 0.269 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ml, 6.578 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 5%MeOH / EtOAc, 20%MeOH / EtOAc로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 2 100 mg (83% 수율)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 444.2. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.5 (s,1H), 8.588 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H).
실시예 3. (R)-(4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (3)의 제조
Figure pct00184
(R)-(4-(4-((6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 XVII: 응축기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (2000 mg, 7.22 mmol)을 넣고, 30 mL 이소프로판올에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.52 ml, 14.44 mmol) 및 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (1504.12 mg, 7.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 (오일 조 95℃) 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올에 이어서 헥산으로 세척하여 목적 화합물 XVII, 2.92 g, 95% 수율을 수득하였다.
(R)-tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XVIII: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(4-(4-((6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 XVII (2.80g, 6.9mmol)을 넣고, DCM에 이어서 트리에틸아민 (2.9mL, 2.1g, 20.8mmol), DMAP (63g, 0.52mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.8g, 17.3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 25 g 실리카 로더가 존재하는 이스코 40 g 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 XVIII (1.66 g, 40%)을 수득하였다.
(R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX: (R)-tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XVIII을 실시예 중간체 1.01의 유사한 방법에 따라 반응시켜 (R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX를 수득하였다.
(R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX: (R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX를 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 A의 유사한 방법에 따라 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV와 반응시켜 목적 화합물 (R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX을 수득하였다.
(R)-(4-(4-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (3): DCM 중 (R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX (460 mg, 0.56 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, TFA (1.29 ml, 16.85 mmol)를 첨가하였다. ~5시간 교반한 후에 반응은 부분적으로 완료되었다. 추가의 10 당량 TFA를 첨가하고, 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 10% MeOH/DCM (~100mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 15분 교반하고, 분리하고, ~100mL 10%MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체, 125 mg을 수득하였으며, 정체를 NMR 및 LC-MS에 의해 화합물 3으로서 확인하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 419.2. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 7H), 2.63 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.1, 10.5 Hz, 1H). 화합물의 상응하는 (S) 이성질체 또는 라세미 혼합물을 제1 단계에서, 각각 (S)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올, 또는 (4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올의 라세미 혼합물을 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 4. 6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4)의 제조
Figure pct00185
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXI: tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X을 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 B의 방법에 따라 XV와 반응시켜 목적 화합물 XXI을 수득하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4): 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXI을 실시예 2에 기재된 유사한 방법에 의해 탈보호시켜 목적 화합물 4를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458.32. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.7 (s,1H), 6.91 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.6-4.4 (dt, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 2.49 (s,3H), 2.4 (t,4H).
실시예 5. 2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5)의 제조
Figure pct00186
2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII: DMF (50 mL) 중 2-플루오로-5-니트로페놀 (4 g, 25 mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (4.4 mL, 28 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g 30 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (DMF를 제거하기 위해 5x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 이스코 Rf (40 g 칼럼)에 의해 100% 헥산 - 1:1 헥산:EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII (1.5 g, 21%)를 수득하였다.
1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII: NMP (6 mL) 중 2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII (1550 mg, 5.43 mmol), 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (772 mg, 5.43 mmol) 및 탄산칼륨 (1126.41 mg, 8.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (NMP를 제거하기 위해 5 x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 이스코 Rf (24 g 칼럼)에 의해 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII (2.1 g, 94%)을 수득하였다.
4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV: 에탄올 (50 mL) 중 1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII (2100 mg, 5.1 mmol)의 현탁액에 500-mL 파르 수소화 병 내 10% Pd/C (50% 습윤, 390 mg 건조 중량)를 첨가하였다. 병을 배기시키고, 수소 기체를 50 psi의 압력까지 충전시키고, 파르 수소화 장치 상에서 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV (1850 mg, 95%)를 수득하였다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV: IPA (15 mL) 중 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV (619 mg, 2.17 mmol) 및 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (601 mg, 2.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.95 ml, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 이스코 Rf (24 g 칼럼)에 의해 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV (1.2 g, 정량적)를 수득하였다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI: 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV (1.2 g, 2.4 mmol)를 중간체 실시예 1.01 (III에서 IV로의 전환)에 기재된 유사한 방법에 따라 반응시켜 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI (639 mg, 37%)을 수득하였다.
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII: tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI을 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 B의 방법에 따라 XV와 반응시켜 목적 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII (313 mg, 59%)을 수득하였다.
2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5): 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII (313 mg, 0.35 mmol)을 실시예 2에 기재된 유사한 방법에 의해 탈보호시켜 2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 504.3. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.6, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.40 (s, 4H).
실시예 6. 2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 (6)의 제조
Figure pct00187
옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII: 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 옥세탄-3-일메탄올 (2.00 g, 22.7 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (10.67 g, 28.38 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (3 mL x 5)으로 세척하였다. 여과물을 제거하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII을 후속 단계에 직접 사용하였다.
1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진 XXIX: 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII (0.977 g, 11.35 mmol), DCM (100 mL) 중 1-(4-니트로페닐)피페라진 (1.18 g, 5.68 mmol) 및 DCM (2 mL) 중 HOAc (1.70 g, 28.38 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, NaBH(OAc)3 (24.06 g, 113.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL x 3), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH:DCM = 0:100에서 5:95에서 25:75까지)에 통과시켜 목적 화합물 XXIX를 황색 고체, 2.10 g으로서 수득하였다.
4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX: 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진 XXIX (3.20 g, 11.54 mmol), 에탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL)을 첨가하였다. 철 (4.51 g, 80.77 mmol) 및 염화암모늄 (4.32 g, 80.77 mmol)의 첨가 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (5 mL x 5)으로 세척하였다. 생성된 여과물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX, 1.19 g을 수득하였다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXXI: 교반용 막대가 구비된 밀봉 튜브에, 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX (1.19 g, 4.81 mmol), 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (1.33 g, 4.81 mmol), 이소프로판올 (24.1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.37 g, 10.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하고, DCM (200 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 H2O (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH:DCM = 5:95)에 통과시키고, 담적색 고체를 목적 화합물 XXXI, 0.692 g (수율 32.4%)으로서 수득하였다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)페닐)카르바메이트 XXXII: 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXXI (560 mg, 1.27 mmol), DCM (11 mL), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (414.4 mg, 1.90 mmol) 및 트리에틸아민 (640.5 mg, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 목적 화합물 XXXII를 황색 고체; 640 mg (수율 93.2%)으로서 수득하였다.
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXIII: 교반용 막대 가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXII (150 mg, 0.276 mmol), DME (2.3 mL) 중 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV (255.8 mg, 0.607 mmol), Pd(PPh3)4 (16.0 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 0.91 mL, 0.91 mmol) 및 DME (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 다음, DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL x 3), 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 (MeOH:DCM = 5:95)에 의해 정제하여 목적 화합물 XXXIII 250 mg을 수득하였다.
2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 (6): DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXIII (250 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TFA (940.3 mg, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 TFA (752.2 mg, 6.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하고, DCM (200 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL x 4), 염수 (20 mL x 1)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 이스코 칼럼 상에서 정제하여, MeOH:DCM = 0:100에서 5:95에서 7.5:92.5에서 25:75까지 목적 화합물로 용리시켰다. 2종의 화합물을 수득하였으며, 첫번째는 옥세탄 화합물 (26.8 mg)이고; 다른 것은 목적 화합물 (6, 49.3 mg, 수율 31.4%)이었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 476. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.51 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.48 (s, 2 H), 4.51 (넓은 s, 2 H), 3.43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3.12 (넓은 m, 4 H), 2.54 (넓은 m, 4 H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H).
실시예 7. 2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7)의 제조
Figure pct00188
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV: 환류 응축기가 구비된 플라스크에, tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI (실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨) (352 mg, 0.52 mmol), 2-(비스-boc-아미노)-3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진 (화합물 XV의 제조에 대한 실시예 2에 사용된 바와 같은 유사한 방법에 의해 제조됨) (500 mg, 1.1 mmol), 탄산나트륨 (1.6 mL, H2O 중 1M) 중 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol) 및 DME (4.8 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 이스코 Rf (4 g 칼럼)에 의해 100% DCM - 100% 60/35/5 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 목적 화합물 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV (258 mg, 53%)를 수득하였다.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV: 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV (258 mg, 0.28 mmol), 메틸보론산 (503 mg, 8.4 mmol), 탄산나트륨 (0.8 mL, H2O 중 1M) 중 Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.03 mmol) 및 DME (2.5 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 이스코 Rf (4 g 칼럼)에 의해 100% DCM - 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV (165 mg, 65%)를 수득하였다.
2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7): DCM (2.2 mL) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV (165 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (1.1 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 9:1 DCM:MeOH 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 9:1 DCM:MeOH로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH - 100% 70/20/10 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7, 56 mg, 59%)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 518.2. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.2, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). 대안적으로, 화합물 XXXIV를 직접 이 단계에 가져와서 유사하게 탈보호시켜 5-클로로피라진 치환된 유사체를 수득할 수 있다.
생물학적 실시예
실시예 8: 고처리량 Syk 생화학적 검정
Syk 활성을 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 면역검정인 KinEASE (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 측정하였다. 본 검정에서, Syk는 XL665-표지된 펩티드 기질의 인산화를 촉매한다. 유로퓸 접합된 포스포-티로신 특이적 항체는 생성된 인산화 펩티드에 결합한다. 인산화 펩티드의 형성은 공여자로서의 유로퓸 및 수용자 XL665를 사용하여 2-단계 종점 검정으로 TR-FRET에 의해 정량화된다. 간략하게, DMSO 중에 연속 희석된 시험 화합물을 에코(Echo) 550 음향 액체 분배기 (랩사이트(Labcyte)®)를 사용하여 코닝(Corning) 백색, 저 부피, 비-결합 384 웰 플레이트 내로 전달하였다. Syk 효소 및 기질을 멀티-플로(Multi-Flo) (바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments))를 사용하여 검정 플레이트 내로 분배하였다. 표준 5 μL 반응 혼합물은 반응 완충제 (50 mM Hepes, pH 7.0, 0.02% NaN3, 0.1% BSA, 0.1 mM 오르토바나데이트, 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.025% NP-40) 중 20 μM ATP, 1 μM 비오티닐화된 펩티드, 0.015 nM의 Syk를 함유하였다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, 5 μL의 정지 및 검출 용액 (충분한 EDTA를 함유하는 50 mM Hepes pH 7.0 검출 완충제 중 1:200 유로퓸 크립테이트 표지된 항-인산화 펩티드 항체 용액 및 125 nM 스트렙타비딘-XL665 추적제)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 120분 동안 추가로 인큐베이션하고, 각각 340nm/615nm/665nm에서의 여기/방출/FRET 방출로 엔비전 2103 멀티라벨드 리더(Envision 2103 Multilabeled reader) (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 판독하였다. 615nm 및 665nm 방출 파장에서의 형광 강도를 비 (665nm/615nm)로서 표현하였다. 퍼센트 억제를 하기와 같이 계산하였다:
% 억제 = 100 x (비 샘플 - 비 0% 억제)/(비 100% 억제 - 비 0% 억제)
여기서 0.1% DMSO (0% 억제)는 음성 대조군이며, 1 μM K252a (100% 억제)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물의 활성이 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 50 nM 미만의 IC50을 갖는 Syk 억제제임을 입증한다.
Figure pct00189
실시예 9: 384-웰 HTBS 전혈 CD63 호염기구 검정
Syk 활성을 인간 전혈 호염기구 세포 검정 (25% 혈액)에서의 CD63의 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구의 감소된 활성과 관련하여 평가하였다. 호염기구 활성화를 인간 전혈에서 플로우(Flow) CAST 키트 (불만 래버러토리즈 아게(Buhlmann Laboratories AG), 스위스 바젤스트라쎄)를 사용하여 제조업체에 의해 제공된 프로토콜에 따라 약간의 변형 하에 측정하였다. 헤파린 중 신선한 인간 전혈을 수집하고, 같은 날에 전달하였다 (올셀즈(AllCells), 캘리포니아주 에머리빌). 전혈 샘플을 DMSO (1% 최종) 또는 DMSO 중 연속 희석된 화합물과 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 호염기구를 항-FceRI mAb를 사용하여 활성화시키고, 항-CD63-FITC 및 항-CCR3-PE로 37℃에서 20분 동안 염색하였다 (웰당: 50 μL의 전혈을 113 μL의 자극 완충제, 8.5 μL 항-FceRI mAb, 8.5 μL Ab 염색 CCR3-PE/CD63-FITC와 혼합함). 세포를 1000 x g에서 18분 동안 원심분리하고, 150 μL/웰의 상청액을 제거하였다. 적혈구를 용해시키고, 세포를 2 라운드의 세포 용해에 의해 고정시켰다: 세포 펠릿을 150 μL/웰 1X 용해 완충제에 의해 재현탁시키고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 세포 펠릿을 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리하여 수집하였다. 세포를 150 μL/웰 세척 완충제로 2회 세척하고, 즉각적 유동 세포측정 분석을 위해 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후의 유동 세포측정 분석을 위해, 세척 완충제 75 μL/웰의 최종 부피 중에 재현탁시켰다. 탈과립화 (호염기구 활성화)를 CCR3 양성 세포 상의 CD63 표면 발현에 의해 검출하였다. 게이팅된 호염기구 집단 내의 퍼센트 CD63 양성 세포를 결정하고, DMSO (음성 대조군) 및 대조군 화합물 (양성 대조군)에 대해 정규화하였다. 실시예 1-7의 화합물의 활성이 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 200 nM 미만의 EC50으로 호염기구의 활성화를 감소시키는데 유효함을 입증한다.
Figure pct00190
실시예 10: 동역학적 용해도
pH 7.4의 포스페이트 완충제 중 화합물의 동역학적 용해도를 평가하였다. 시험되는 화합물을 디메틸술폭시드 중에 10 mM 농도로 용해시켰다. 원액 샘플을 pH 7.4의 포스페이트 완충제 (둘베코(DulBecco) 포스페이트 완충 염수 (시그마-알드리치 D8662), 전체 몰농도 0.149 M, pH 7.43) 297 μl로 3 μl를 희석하였다. 이어서, 샘플을 진탕하면서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 원심분리하고, 분취물을 취하고, 0.1 mM의 공지된 표준 농도에 비해 시험하였다. 실시예 1-7의 화합물의 동역학적 용해도가 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 pH 7.4에서의 동역학적 용해도가 90 μM 초과임을 입증한다.
Figure pct00191
실시예 11: 인간 간세포 안정성 검정
예측된 간세포 클리어런스 (L/hr/kg)로서의 화합물의 인간 간세포 안정성을 평가하였다. 시험되는 화합물을 200 μM (196 μl ACN:H2O (50:50) 중 4 μl의 10 mM DMSO 원액)로 희석하였다. 프로판올롤을 양성 대조군으로서 사용하였으며, 단지 간세포만이 없는 완충제를 0% 대조군으로서 사용하였다. 이들을 추가로 891 μl KHB 완충제 (인비트로그로(InVitroGRO) 카탈로그 번호 Z99074)로 4 μl를 희석하여 2X 투여 용액을 제공하였다. 24 웰 플레이트의 각 웰에, 2X 투여 용액 250 μl를 간세포 250 μl (웰당 1 x 106개 생존 세포/ml) 또는 대조군 샘플의 경우 KHB를 갖는 각 웰에 첨가하여 인큐베이션 동안 1 μM의 최종 화합물 농도를 달성하였다. 최종 용매 농도는 0.01% DMSO 및 0.25% ACN이었다. 배양 플레이트를 로커 상에 놓고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 샘플을 시점 0, 1, 3 및 6시간에 수집하였다. 모 화합물의 소실을 표준 곡선에 대하여 LC-MS 방법을 사용하여 결정하였다. 실시예 1-7의 화합물의 활성이 하기 표에 제공되며, 이는 약 0.12 L/hr/kg 이하의 간세포 클리어런스를 제시한다.
Figure pct00192
실시예 12: 공지된 Syk 억제제에 대한 비교
실시예 8-11의 검정을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 관련 기술분야에 공지된 화합물과 비교하였다. 실시예 1-7의 화합물을 이전에 기재된 화합물과 비교하는 데이터가 하기 표에 제공된다. 이들 결과로부터, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 공지된 화합물에 비해 개선된 Syk 및 CD63 활성, 개선된 동역학적 용해도 (적어도 약 9배 더 큰 가용성) 및 간세포 클리어런스 (적어도 약 2배 더 작은 클리어런스)를 갖는 Syk 억제제로서 바람직하다. 이에 따라, 개선된 Syk 및 CD63 억제 활성과 개선된 동역학적 용해도 및 클리어런스와의 조합은 개선된 약동학적 특성을 갖는, 본원에 기재된 바와 같은 질환의 치료에 유효할 것으로 예상되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00193
Figure pct00194
하기 실시예는 개시내용의 실시양태를 예시하기 위해 포함되고, 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 본원에 개시된 기술은 개시내용의 실시에 적용되는 기술을 대표한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본원의 실시예에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 13
악성 DLBCL B-세포주 DHL-10에서 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민과 빈블라스틴과의 조합의 효과에 대한 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민과 빈크리스틴과의 조합의 효과 비교
본 실시예는 악성 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 세포주 DHL-10에서 악성 B-세포 생존율을 억제하는, 빈크리스틴과 조합된 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 평가한다. 본 실시예는 또한 악성 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 세포주 DHL-10에서 악성 B-세포 생존율을 억제하는, 빈블라스틴과 조합된 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 평가하고 비교한다.
셀 타이터 글로우(Cell Titer Glo) 생존율 검정: 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 단독으로 또는 100nM의 화학식 I의 화합물과 조합하여 시험하였다. DLBCL 세포주 DHL-10을 웰당 10,000개 세포로 이중으로 플레이팅하고, 10% FBS 및 100 U/L 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI에서 72시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포 생존율을 셀 타이터 글로우 (CTG) (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다. CTG 신호를 개별 화합물 처리 및 조합에 대해 기록하였다. 결과는 도 1에 제시되어 있다.
도 1은 DLBCL 세포주 DHL-10에서 도 1의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 및 2종의 빈카 알칼로이드인 빈크리스틴 (도 1A) 및 빈블라스틴 (도 1B) 중 1종의 각각의 조합의 억제 효과 (화합물들이 공-투여되었을 때)를 도시 및 요약한다 (도 1).
실시예 14
비 Syk-발현 고형 종양 세포주에서의 빈크리스틴과 조합된 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 효과에 대한 Syk-발현 고형 종양 세포주에서의 빈크리스틴과 조합된 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 효과의 비교
본 실시예는 Syk-발현 악성 결장 세포주 MiaPaca에서 세포 생존율을 억제하는, 빈크리스틴과 조합된 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 평가한다. 본 실시예는 또한 비-Syk 발현 세포주 HepG2에서 세포 생존율을 억제하는, 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 및 빈크리스틴의 조합의 효능을 평가한다.
셀 타이터 글로우 생존율 검정: 빈크리스틴을 악성 결장 세포주 MiaPaca 및 HepG2 세포에서 단독으로 또는 4가지 농도의 화학식 I의 화합물 (300, 100, 33 및 11 nM)과 조합하여 시험하였다. 세포를 웰당 5,000개 세포로 이중으로 플레이팅하고, 10% FBS 및 100 U/L 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI에서 72시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포 생존율을 셀 타이터 글로우 (CTG) (프로메가, 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다. CTG 신호를 개별 화합물 처리 및 조합에 대해 기록하였다. 결과는 도 2에 제시되어 있다.
도 2는 Syk-발현 악성 결장 세포주 MiaPaca (도 2A) 및 비-Syk 발현 악성 결장 세포주 HepG2 (도 2B)에서 화학식 I의 화합물 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (화합물 A) 및 빈크리스틴의 조합에 의한 세포 생존율의 억제를 요약한다.
Syk 단백질 검정: 세포주를 10% FBS 및 100U/L 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI에서 밤새 대수적으로 성장시켰다. 1 x 107개를 50 mL 튜브 내에서 실온에서 8분 동안 300 x g로 원심분리하여 수집하였다. 세포 펠릿을 얼음 상에서 프로테아제 (로슈(Roche), 캘리포니아주 팔로 알토) 및 포스파타제 억제제 (시그마, 미주리주 세인트 루이스; 산타 크루즈 테크놀로지스(Santa Cruz Technologies), 텍사스주 달라스)를 함유하는 1X RIPA 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 매사추세츠주 댄버스) 200 uL 중에서 15분 동안 용해시켰다. 세포 용해물을 96-웰 V형-바닥 플레이트로 옮기고, 바로 사용하거나 또는 다음 날 사용을 위해 -80℃에서 동결시켰다. 단백질을 4-12% SDS-비스/트리스 겔에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 상에 블롯팅하였다. 블롯을 록랜드 오디세이(Rockland Odyssey) 차단 완충제 중에서 차단시키고, 총 Syk 항체, 4D10 (산타 크루즈) 및 pSyk-Y525/6 (셀 시그널링 테크놀로지스)과 함께 인큐베이션하였다. 1차 항체를 1:1000 희석하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 1.0% 트윈(Tween)을 함유하는 트리스-완충 염수 (TBS-T) 중에서 5분간 3회 세척하였다. 이어서, 블롯을 염소 α마우스 IgG (H + L), 알렉사플루오르(AlexaFluor) 680 (라이프 사이언시스, 인크(Life Sciences, Inc)) 및 염소 α토끼 IgG (H + L), 다이라이트(DyLight) 800 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific)) (각각 차단 완충제 중에서 1:20,000 희석됨)과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 TBS-T 중에서 5분간 3회 세척하고, 오디세이 겔 이미저 (LI-COR) 상에서 분석하였다.
도 3은 MiaPaca 및 HepG2 악성 결장 세포주에서의 Syk 발현의 수준을 도시한다 (도 3).
실시예 15
특정 악성 고형 종양 세포주에서의 Syk 발현의 결정
Syk 단백질 검정: 세포주를 밤새 대수적으로 성장시키고, 1 x 107개를 50 mL 튜브 내에서 실온에서 8분 동안 300 x g로 원심분리하여 수집하였다. 세포 펠릿을 얼음 상에서 프로테아제 (로슈, 캘리포니아주 팔로 알토) 및 포스파타제 억제제 (시그마, 미주리주 세인트 루이스; 산타 크루즈 테크놀로지스, 텍사스주 달라스)를 함유하는 1X RIPA 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지, 매사추세츠주 댄버스) 200 uL 중에서 15분 동안 용해시켰다. 세포 용해물을 96-웰 V형-바닥 플레이트로 옮기고, 바로 사용하거나 또는 다음 날 사용을 위해 -80℃에서 동결시켰다. 단백질을 4-12% SDS-비스/트리스 겔에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 상에 블롯팅하였다. 블롯을 록랜드 오디세이 차단 완충제 중에서 차단시키고, 총 Syk 항체, 4D10 (산타 크루즈)과 함께 인큐베이션하였다. 1차 항체를 1:1000 희석하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 1.0% 트윈을 함유하는 트리스-완충 염수 (TBS-T) 중에서 5분간 3회 세척하였다. 이어서, 블롯을 염소 α마우스 IgG (H + L), 알렉사플루오르 680 (라이프 사이언시스, 인크) (차단 완충제 중에서 1:20,000 희석됨)과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 TBS-T 중에서 5분간 3회 세척하고, 오디세이 겔 이미저 (LI-COR) 상에서 분석하였다. 도 4를 참조한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 간행물 (예를 들어, 학술지 논문)이 참조된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (28)

  1. 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 빈카 알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00195

    여기서
    R1은
    Figure pct00196
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 *는 R1이 부착되는 나타낸 화학식 I의 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
    R2는 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
    R3은 H 또는 메틸이고;
    R4는 H 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 질환 또는 상태가 혈액 악성종양 및 고형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액 악성종양인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연부 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-연관 림프성 조직 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 속발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환 및 발데스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 고형 종양이며, 여기서 고형 종양이 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질 암 및 ACTH-생산 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터의 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-연관 증후군, 시토카인-유발 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사성 소장결장염, 과민성 장 증후군, 피부근염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군, 패혈증에 속발성인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량성 쇼크, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 및 갑상선-연관 안병증, 호산구성 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알레르기성 비염, 코감기, 고초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌, 또는 사지의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경도 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 급성 과민증, 지연형 과민증, 두드러기, 식품 알레르기, 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 알콜성 간염, 위염, 장염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환, 및 만성 폐쇄성 폐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 치료 유효량의 빈카-알칼로이드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00197
    이고,
    빈카-알칼로이드가 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진 및 비네리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 빈카-알칼로이드가 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 빈카-알칼로이드가 빈크리스틴인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 빈카-알칼로이드가 빈블라스틴인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 전에 투여되는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 빈카 알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 전에 투여되는 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 투여되는 것인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 투여되고, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.1 mg-M2 내지 1.5 mg-M2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg 내지 250 mg의 용량으로 투여되고, 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.25 mg-M2 내지 1.0 mg-M2의 용량으로 투여되며, 여기서 빈카-알칼로이드가 빈크리스틴 및 빈블라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 암을 갖는 인간이 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법을 사용한 치료 후에 재발 상태이거나, 또는 그의 조합인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 암이 백혈병인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 백혈병이 만성 림프구성 백혈병 (CLL)인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 암이 림프종인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 림프종이 비-호지킨 림프종 (NHL)인 방법.
  25. 제20항에 있어서, NHL이 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및 변연부 림프종 (MZL)인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 암이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 버킷 림프종 (BL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL) 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 암이 고형 종양이며 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 발현하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 고형 종양 암이 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 유방암, 선암종, 식도암 및 간세포성암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020177003621A 2014-07-14 2015-07-09 Syk 억제제 KR20170023186A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462024284P 2014-07-14 2014-07-14
US62/024,284 2014-07-14
PCT/US2015/039677 WO2016010809A1 (en) 2014-07-14 2015-07-09 Syk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170023186A true KR20170023186A (ko) 2017-03-02

Family

ID=54361233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177003621A KR20170023186A (ko) 2014-07-14 2015-07-09 Syk 억제제

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9504684B2 (ko)
EP (1) EP3169329A1 (ko)
JP (2) JP6292691B2 (ko)
KR (1) KR20170023186A (ko)
CN (1) CN106572999A (ko)
AR (1) AR101177A1 (ko)
AU (2) AU2015290041B2 (ko)
CA (1) CA2955249A1 (ko)
EA (1) EA201790088A1 (ko)
MA (1) MA40076A (ko)
MX (1) MX2017000612A (ko)
NZ (1) NZ726366A (ko)
SG (1) SG11201610904UA (ko)
TW (1) TW201617074A (ko)
UY (1) UY36207A (ko)
WO (1) WO2016010809A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307581B (zh) 2008-12-08 2016-08-17 吉利德康涅狄格股份有限公司 咪唑并哌嗪syk抑制剂
ES2530449T3 (es) 2010-03-11 2015-03-02 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de Syk de imidazopiridinas
PL3027618T3 (pl) 2013-07-30 2021-04-19 Kronos Bio, Inc. Polimorf inhibitorów syk
US9376441B2 (en) 2013-07-31 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors
CN105764516A (zh) 2013-12-04 2016-07-13 吉利德科学公司 治疗癌症的方法
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
ES2738416T3 (es) 2014-03-19 2020-01-22 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores heteroarílicos de SYK
KR20170029580A (ko) 2014-07-14 2017-03-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조합물
PL3347353T3 (pl) * 2015-09-11 2020-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryle podstawione pirazolilem i ich zastosowanie jako leki
US10261071B2 (en) * 2016-07-13 2019-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Volatile organic compounds as diagnostic breath markers for pulmonary oxygen toxicity
US10111882B2 (en) 2016-09-14 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
KR102399996B1 (ko) 2017-08-25 2022-05-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제의 다형체
KR101973074B1 (ko) * 2018-11-30 2019-04-26 주식회사 티움바이오 퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP3927708A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Kronos Bio, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN110672860B (zh) * 2019-11-04 2023-07-14 中国科学院近代物理研究所 五种细胞因子组合作为电离辐射损伤生物标志物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55055B1 (sr) * 2008-12-08 2016-12-30 Gilead Connecticut Inc Imidazopirazin syk inhibitori
US8450321B2 (en) * 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CN102307581B (zh) * 2008-12-08 2016-08-17 吉利德康涅狄格股份有限公司 咪唑并哌嗪syk抑制剂
ES2530449T3 (es) * 2010-03-11 2015-03-02 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de Syk de imidazopiridinas
UY35898A (es) * 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016010809A1 (en) 2016-01-21
CN106572999A (zh) 2017-04-19
TW201617074A (zh) 2016-05-16
US20170035755A1 (en) 2017-02-09
CA2955249A1 (en) 2016-01-21
EA201790088A1 (ru) 2017-07-31
NZ726366A (en) 2018-05-25
UY36207A (es) 2015-09-30
EP3169329A1 (en) 2017-05-24
AU2015290041B2 (en) 2018-05-24
AU2015290041A1 (en) 2016-12-01
JP6292691B2 (ja) 2018-03-14
US20160058758A1 (en) 2016-03-03
AU2018214100A1 (en) 2018-08-30
SG11201610904UA (en) 2017-01-27
AR101177A1 (es) 2016-11-30
MX2017000612A (es) 2017-04-27
MA40076A (fr) 2016-01-21
JP2017520565A (ja) 2017-07-27
US9931338B2 (en) 2018-04-03
US20180280387A1 (en) 2018-10-04
US9504684B2 (en) 2016-11-29
JP2018083837A (ja) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10828299B2 (en) Crystalline monomesylate salt of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-n-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
US9931338B2 (en) Syk inhibitors
US9290505B2 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right