KR20170007857A - 치료적 적용을 위한 일산화탄소 방출 분자 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

치료적 적용을 위한 일산화탄소 방출 분자 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20170007857A
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단주 왕
싱유에 지
알렉산더 드라가노프
차오펭 다이
크리스나 다메라
디디에르 멀린
에밀리 비엔노이스
유에킨 쳉
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Abstract

일산화탄소 방출 유기 분자가 본원에 기술된다. 당해 분자는 투여 전에 (예컨대, 생체외에서) 합성되거나 생체내에서 형성될 수 있다. 당해 분자가 생체내에서 형성되는 실시양태의 경우, 반응물들을 생리학적 조건 하에 투여하고, 고리화첨가 반응을 거쳐 일산화탄소를 방출하는 생성물을 형성한다. 이러한 반응을 생체내 치료 용도로 적용함에 있어서는, 통상적으로 생리학적 조건과 가까운 조건 또는 생리학적 조건 하에서만 고리화첨가 반응과 CO 방출이 일어난다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 약 37℃의 온도 및 약 7.4의 pH에서 고리화첨가 반응 및/또는 일산화탄소의 방출이 일어난다. 일산화탄소 방출을 위한 약학 조성물 및 방법도 기술된다.

Description

치료적 적용을 위한 일산화탄소 방출 분자 및 이의 제조 및 사용 방법{CARBON MONOXIDE-RELEASING MOLECULES FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THEREOF}
관련출원의 인용
본 출원은 2014년 6월 9일에 출원된 미국 가특허출원 제62/009,451호에 대한 우선권을 주장하며, 당해 출원의 전체 내용은 모든 면에서 본원에 참고로서 포함된다.
연방정부 후원의 연구 및 개발 하에 이루어진
발명의 권리에 대한 언급
본 발명은 승인번호 제CA180519호 하에 미국 국립보건원의 재정 지원으로 이루어졌다. 미합중국 정부는 본 발명에 대해 일정 부분 권리를 가질 수 있다.
본 발명은 특히 생체내 또는 생체외에서 일산화탄소를 생성하는 분자의 분야에 관한 것이다.
일산화탄소 (CO)는 치명적인 독성 기체로서 널리 알려져 있다. 그러나, CO는 포유류 체계의 신호전달 분자 중 기체전달물질 부류에 있어서 중요한 일원이기도 하고, 이들의 중요성은 NO 및 H2S와 동등하다. NO는 포유류에서 기체 소분자의 생물학적 전달자로서 처음으로 확인되었다. 니트로글리세린 (글리세릴 트리니트레이트)은 NO의 외인성 공급원으로서 기능을 하며, 혈관확장 및 심장 질환 치료용으로 가장 광범위하게 사용되는 약물이다.
또한, CO는 유익한 치료 효과를 가지고 있기도 하다. 포유류 체계에 있어서 CO의 내부적 생산은 헴 옥시게나아제 (HO-1 및 HO-2)의 활동을 통해 이루어진다. 이러한 효소들은 헴의 이화작용을 조절하고, 스트레스 반응 및 24시간 주기 리듬과 같은 여러가지 반응들의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 갖가지 연구들이 운반 기체 (공기) 중의 CO 농도가 10 내지 250 ppm 범위인 경우에 항염증 효과, 항증식 효과 및 항아폽토시스 효과를 갖는다는 사실을 밝힌 바 있다.
CO는 여러가지 염증성 질환 및 심혈관 질환에 있어서 매우 중요한 유익한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 여러가지 염증 관련 질환들 중에서, 염증성 장질환 (IBD), 건선, 중이염 유발성 염증, 포도막염 및 화상과 상해 관련 염증도 CO에 의해 효과적으로 치료될 수 있다. 일부 염증 관련 질환들에 있어서, 상세한 메커니즘이 반드시 전부 다 명백하게 밝혀질 필요는 없다. 예를 들어, IBD의 발병 과정은 유전적 돌연변이, 세균 감염 및 생리학적 스트레스 반응 및 면역학적 스트레스 반응과 같은 염증성 과정들에 관여하고 있는 여러가지 요인들 때문에 여전히 명확하게 밝혀져 있지 않다. 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)는, 다수의 임상 시험에서 항-TNF-α 항체를 이용하여 환자들을 성공적으로 치료했던 사실에서 입증된 바와 같이, IBD의 발병 과정에서 중추적인 역할을 한다. CO의 항염증 효과는 패혈증의 세포 배양 및 동물 모델을 사용하여 보고된 바 있다. RAW 264.7 세포에 있어서 CO의 투여 또는 HO-1의 과발현은 지질다당류 (LPS)로 처리한 후 TNF-α의 발현을 억제하게 된다. 수개의 염증 모델에서, CO는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 발현을 억제하여, 염증의 약독화를 유도하는 것으로 보고된 바 있다. IBD의 효과적인 표적 치료는 현저히 전반적으로 영향을 주는 부작용으로 인해 대체로 제한적이다. 현재까지, 항염증성 약물 및 면역억제제는 IBD 치료에 사용되는 2가지의 선택사항이다. 일부 마이토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 억제제가 치료 선택사항으로서 개발되고 있다. 다른 염증 관련 증상들에서 있어서도 상황은 유사하다. 예를 들어, 건선은 제한된 효과적인 치료 선택사항, 예를 들어, 코르티코이드 호르몬 및 항-TNF-α를 가지고 있다.
CO로 치료될 수 있는 염증성 질환의 예로서 류마티스 관절염 및 퇴행성 관절염의 2가지를 더 들 수 있다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서 일산화탄소 방출 분자 (CORM)로부터 나오는 CO를 투여하였더니, 당해 질병의 임상적 징후 및 조직병리학적 징후를 억제시켰다. 당해 데이터는 관절 조직에서 인터루킨 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 감소된 수준과 일치하였고, 이는 세포 침윤, 관절 염증 및 연골 파괴가 감소되었음을 보여준 것이다.
항염증 효과 이외에, CO가 심혈관 질환을 치료하는데 이로운 역할을 한다는 사실을 시사하는 증거도 있다. 폐 고혈압의 한 유형인 폐 동맥 고혈압 (PAH)은 현재 난치병으로, 폐의 동맥 내 고혈압으로 기술되고 있다. 이것은 폐 소동맥 내 혈관 평활근의 확장이 증가됨으로 인해 유발되고, 우심의 비대와 경색을 초래한다. 폐 동맥 고혈압을 개선하기 위한 치료로서 낮은 농도의 CO 기체 (예컨대, 150 ppm)를 흡입하는 것에 대해 연구가 진행된 바 있으며, 현재 2상 임상 시험 단계에 있다. 예비적 결과는 16주 후에 폐 혈관 저항성이 치료전 수치에 비해 20% 감소한 것으로 나타났다. PAH의 치료에서 CO의 작용 메커니즘은 내피세포 유래성 NO를 수반하여 과증식성 혈관 평활근 세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고된 바 있다.
CO의 치료제로서의 사용에 있어서 중요한 현안은 이것을 원하는 작용 부위에 낮은 용량으로 안전하게 전달하는 것에 있다. 다수의 일산화탄소 방출 분자 (CORM)들이 연구되었다. 현재 이용가능한 CO 전달 시스템은 특히 빛 및/또는 물에 노출시 CO를 방출할 수 있는 금속 함유 CORM이다. 망간계 광 CORM은 이러한 분자의 대표적인 것들이다. 그러나, 의학적 용도, 특히 전신성 투여에 있어서, 잔류 금속 이온의 독성을 극복하는 것이 중요한 문제이다.
생체내 CO의 전달을 위한 비광화학적 접근으로 붕산 복합체가 연구된 바 있다. UV 조사를 이용한 CO 전달의 경우, CO 방출 속도는 일반적으로 느리고 (반감기가 금속 CORM 보다 약 20배 느림), 독성이라는 문제점이 이러한 화합물들의 개발을 제한하였다. 유기금속 화합물 이외에도, 디알킬알데히드, 옥살레이트, 보론카복실레이트 및 실라카복실레이트도 전이 금속이 없는 CORM으로, 온화한 조건 하에 CO를 방출할 수 있다. 보론카복실레이트는 잘 알려진 CO 방출 물질이며, 우수한 수용성을 보유한다. 이나트륨 보라노카보네이트는, 예를 들어, 질병 치료용 동물 모델에서 사용되어 왔다. 실라카복실산 (R3SiCOOH)은 친핵체의 존재 하에 화학량론적 양의 CO를 전달할 수 있다. 그러나, 독성이라는 문제점과 화학적 변형에 대한 제한된 역량으로 인해 이러한 분자들은 치료 용도를 위한 후보 물질로서 적절치 못하다.
일부 유기 반응은 부산물로서 CO를 방출한다. 그러나, 이러한 분자들을 활성화시키기 위해 UV광을 사용해야 될 필요가 있다는 점은 이들을 약물로서 사용하는데 있어서 제한점으로 작용한다.
따라서, 독성이 거의 없거나 독성이 없이, 그리고 외부 자극을 요하지 않고도 생체내 및 시험관 내에서 CO를 생성하는 분자에 대한 필요성이 대두된다. 본 발명은 이러한 요구와 기타 다른 요구들을 충족한다.
발명의 개요
첫 번째 측면에서, 본 발명은 생체내 또는 생체외 일산화탄소 생성 방법을 제공한다. 당해 방법은 생리학적 조건 하에 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 혼합하고, 상기 불포화 분자들을 반응시켜 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성시키는 단계; 또는 생리학적 조건 하에 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 반응시켜 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자는 디엔이고, 제2 불포화 분자는 친디엔체이다. 일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R9 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하는데, 이때 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00002
(IV)
상기 식에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00003
(V)
상기 식에서,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5', R6', R7' 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 또는 R15는 임의로 R16 또는 R17과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
R18 또는 R19는 임의로 R20 또는 R21과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
각각의 R9'는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
이 경우, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각각의 R5'에서와 같이 정의되고;
R22a 또는 R22b는 임의로 R23a 또는 R23b와 함께 취해져 R9'로 임의로 치환되는 사이클릭 모이어티를 형성하며;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00004
(IX)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며,
이때, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O, 또는 NR14이며, 이 경우, R12 및 R13은 각각 R1에서와 같이 정의되고, R14는 R7에서와 같이 정의되며;
각 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로 두 OR15는 함께 취해져 옥소 모이어티를 형성하며;
아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다..
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 XIV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00005
(XIV)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 이때 각 R11은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8 및 연결 모이어티 RL로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이고, 이 경우, R12 및 R13은 R1에서와 같이 정의되며, R14는 R7에서와 같이 정의되고;
"A"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이나, 단, m이 2 또는 3인 경우에는 단 하나의 X는 S 또는 O이다.
관련 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및 생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
도 1a는 시간의 함수로 나타낸 TPCPD와 BCN 간 반응의 자외선-가시광선 (UV-Vis) 흡수 스펙트럼이다. 도 1b는 시간의 함수로 나타낸 TPCPD와 BCN의 반응의 동적 특성을 보여주는 그래프이다.
도 2는 TPCPD와 BCN의 반응으로부터 CO가 방출됨으로 인하여 데옥시-미오글로빈 (Mb)이 일산화탄소 미오글로빈 (MbCO)으로 전환되는 것을 보여주는 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3a는 TPCPD에 대한 농도의 함수로 나타낸 세포독성 백분율을 보여주는 그래프이다. 도 3b는 BCN에 대한 농도의 함수로 나타낸 세포독성 백분율을 보여주는 그래프이다. 도 3c는 TPCPD와 BCN의 반응 생성물의 농도의 함수로 나타낸 세포독성 백분율을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 여러가지 디엔, 친디엔체 및 고리화첨가 생성물의 함수로서 세포 생존도 (대조군의 백분율)를 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 24시간 후 반응물과 생성물의 농도의 함수로서 TNF-α의 분비량을 보여주는 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 화합물 2b 및 100μM의 엑소형 BCN + 화합물 2b로 처리된 살아있는 HeLa 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다: (a) 화합물 2b로 처리된 살아있는 HeLa 세포의 형광 이미지; (b) (a)에 상응하는 위상차 이미지; (c) 100μM의 엑소형 BCN + 화합물 2b로 처리된 살아있는 HeLa 세포의 형광 이미지; 및 (d) (c)에 상응하는 위상차 이미지.
도 7은 화합물 2b 및 100μM의 엑소형 BCN + 화합물 2b로 처리된 고정시킨 HeLa 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다: (a) 화합물 2b로 처리된 고정시킨 HeLa 세포의 형광 이미지; (b) (a)에 상응하는 위상차 이미지; (c) 100μM의 엑소형 BCN + 화합물 2b로 처리된 고정시킨 HeLa 세포의 형광 이미지; 및 (d) (c)에 상응하는 위상차 이미지.
도 8은 화합물 10b로 처리된 HeLa 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다: (a) 화합물 10b로 처리된 살아있는 HeLa 세포의 형광 이미지; (b) (a)에 상응하는 위상차 이미지; (c) 화합물 10b로 처리된 고정시킨 HeLa 세포의 형광 이미지; 및 (d) (c)에 상응하는 위상차 이미지.
도 9는 서로 다른 농도의 화합물 10b로 처리된 살아있는 RAW 264.7 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다 (2번째 및 4번째 열은 1번째 및 3번째 열에 상응하는 위상차 이미지임).
도 10은 서로 다른 농도의 화합물 10b로 처리된 고정시킨 RAW 264.7 세포의 형광 이미지를 나타낸 것이다 (2번째 및 4번째 열은 1번째 및 3번째 열에 상응하는 위상차 이미지임).
도 11은 24시간 동안의 RAW 264.7 세포에 대한 화합물 10b의 세포독성 연구를 보여주고 있다.
도 12는 24시간 동안의 RAW 264.7 세포에 대한 화합물 44b의 세포독성 연구를 보여주고 있다.
도 13은 RAW 264.7 세포의 TNF-α 발현에 대한 화합물 10b의 효과를 보여주고 있다 (* p<0.05).
도 14는 RAW 264.7 세포의 IL-6 발현에 대한 화합물 10b의 효과를 보여주고 있다.
발명의 상세한 설명
I. 개요
일산화탄소 방출 유기 분자가 본원에 기술된다. 당해 분자는 투여 전에 (예컨대, 생체외에서) 합성되거나 생체내에서 형성될 수 있다. 당해 분자가 생체내에서 형성되는 실시양태의 경우, 반응물들을 생체내 투여하고, 분자간 역전자 수요 딜스 알더 반응 (inverse-electron demand Diels Alder reaction, DARinv) 및 분자내 DARinv와 같은 고리화첨가 반응을 거쳐 생리학적 조건 하에 일산화탄소를 방출하는 생성물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 일산화탄소와 함께 형광발색단도 방출되는데, 이는 CO 방출뿐 아니라 CO 방출의 동적 특성의 실시간 모니터링을 용이하게 한다. 이러한 반응을 생체내 치료 용도로 적용함에 있어서는, 통상적으로 생리학적 조건과 가까운 조건 또는 생리학적 조건 하에서만 CO 방출이 일어난다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 약 37℃의 온도 및 약 7.4의 pH에서 고리화첨가 반응 및/또는 일산화탄소의 방출이 일어난다.
II. 정의
본원에서, "생성하는" 이라는 용어는 주변 환경 중에서 일산화탄소의 형성 또는 방출 또는 생성을 지칭한다.
본원에서, "일산화탄소" 라는 용어는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
뿐만 아니라 생리학적 조건 하에 형성된 다른 형태의 일산화탄소를 일컫는다.
본원에서, "생체내" 라는 용어는 인간 또는 다른 동물과 같은 살아있는 유기체의 내부 환경을 지칭한다. 생체내라는 것은 유기체 내의 살아있는 세포 내부의 환경 또는 유기체 내의 세균, 진균류 또는 바이러스 내부의 환경을 지칭할 수도 있다.
본원에서, "생체외" 라는 용어는 살아있는 유기체의 외부 환경을 일컫는다. 예를 들어, 생체외라는 것은 시험관 중의 세포 배양물 또는 반응 혼합물을 지칭할 수도 있다.
본원에서, "투여하는" 이라는 용어는 대상체에 대하여 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병소내, 비강내, 피하, 또는 척추강내 투여 뿐만 아니라, 좌약을 통한 투여, 또는 서방성 기구, 예컨대 미니 삼투압 펌프의 이식을 통한 투여를 일컫는다.
본원에서, "불포화 분자" 라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 양자의 두 결합 모두를 갖는 분자를 지칭한다.
본원에서, "불포화 부위" 라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 일컫는다.
본원에서, "디엔" 이라는 용어는 일반적으로 딜스-알더 반응 중에 참여하는 공액 디엔을 지칭한다. 디엔은 탄소-탄소 단일 결합에 의해 분리된 2개의 탄소-탄소 이중 결합 (즉, 본원에 기술된 바와 같이 비치환 또는 치환된 모이어티 C=C-C=C)을 특징으로 한다.
본원에서, "친디엔체" 라는 용어는 일반적으로 디엔과의 고리화첨가를 통해 딜스-알더 반응 중에 참여하는 알켄 또는 알킨을 일컫는다.
본원에서, "전구체 분자" 라는 용어는, 상기 기술한 바와 같이, 디엔 모이어티와 친디엔체 모이어티를 포함하는 분자를 지칭하며, 이는 분자내 고리화를 거쳐 CO를 방출하게 된다. 당해 전구체 분자는, 이에 제한되지는 않지만, 반응식 2 (전구체 9), 반응식 3 (전구체 15) 및 반응식 11 (전구체 12)을 포함한다.
본원에서, "분자내 고리화" 라는 용어는 일산화탄소의 방출과 함께 고리 구조의 형성을 유도하는, 당해 전구체 분자의 디엔 모이어티와, 동일한 전구체 분자의 친디엔체 모이어티와의 반응을 일컫는다.
본원에서, "고리화첨가 반응" 이라는 용어는, 한 분자 내에서 2개 이상의 불포화 분자 또는 2개의 불포화 모이어티가 혼합하여 결합 다중도에 있어서 총감소가 존재하는 고리화 부가물을 형성하게 되는 페리사이클릭 화학 반응을 지칭한다.
본원에서, "역 전자 수요 딜스-알더 반응" 및 "DARinv" 라는 용어는 호환하여 사용되고, 2개의 새로운 화학 결합과 6원 고리가 형성되는 유기 화학 반응을 일컫는다. 이것은 딜스-알더 (DA) 반응과 관련되어 있으나, DA 반응과는 상이하며, DARinv는 전자가 풍부한 친디엔체와 전자가 부족한 디엔 간의 고리화첨가이다. DARinv 반응이 일어나는 동안에는, 3개의 파이 결합이 깨지고, 2개의 시그마 결합과 1개의 새로운 파이 결합이 형성된다.
본원에서, "유효량" 이라는 용어는 목적하는 결과를 가져오는데 필요한 일산화탄소의 양을 지칭한다. "유효량" 이라는 용어가 생체내 방법을 기술하는데 사용되는 경우, 해당 목적하는 결과는 치료 효과로 일컬을 수 있다. "유효량" 이라는 용어가 생체외 방법을 기술하는데 사용되는 경우, 해당 목적하는 결과는 일산화탄소의 검출가능한 수준으로 지칭할 수 있다.
본원에서, "생리학적 조건" 이라는 용어는, 신체의 온도 및 pH 중 하나 이상을 일컫는다. 신체 온도는 보통 약 33℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 38℃, 예컨대 약 37℃이다. 생리학적 pH는 통상 약 6.8 내지 8, 바람직하게는 6.8 내지 약 7.5, 예컨대 약 7.0이다. 그러나, 당해 pH는 특정 부위 및/또는 특정 질병의 상태에 따라 더 낮아지거나 높아질 수도 있다. 예를 들어, 낮은 pH는 병든 조직, 예컨대 종양 조직과 관련이 있는 경우가 많다.
본원에서, "조성물" 이라는 용어는 구체적으로 명시된 성분들을 일정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 구체적으로 명시된 성분들을 일정한 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 일컫는다. "약학적으로 허용가능한" 이라는 말은 담체, 희석제 또는 부형제가 이를 수취하는 사람에게 유해함이 없이 제형 중의 다른 성분들과 양립가능해야 함을 의미한다.
본원에서, "약학적으로 허용가능한" 이라는 용어는, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 이익/위험비에 상응하는 기타 문제점 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉해 사용하기에 적절한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형 (dosage form)을 지칭한다.
본원에서, "할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
본원에서, "알킬" 이라는 용어는 표시된 탄소 원자수를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화된 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 가리킬 수도 있다. 알킬기는, 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다. 상기 제공된 범위는 최소값과 최대값 사이의 모든 수치를 포함한다.
본원에서, "알콕시" 라는 용어는 알킬기를 부착 지점에 연결시키는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬기에 있어서, 알콕시기는 임의 적절한 탄소 원자수, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 알콕시기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6을 포함할 수 있다. 알케닐기는, 이에 제한되지는 않지만, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상을 포함하는 임의 적절한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함한다. 알케닐기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 탄소수, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6을 가질 수 있다. 알키닐기의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함한다. 알키닐기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
본원에서, "사이클로알킬" 이라는 용어는 3개 내지 12개의 고리 원자 또는 표시된 원자수를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 융합형 바이사이클릭 또는 가교형 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 가리킨다. 사이클로알킬은 임의의 탄소수, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리로서는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리로서는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 고리 내에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 보유하여 부분 불포화될 수도 있다. 대표적인 부분 불포화된 사이클로알킬기로서는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함한다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-8　사이클로알킬인 경우, 대표적인 기로서는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-6　사이클로알킬인 경우, 대표적인 기로서는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
본원에서, "아릴" 이라는 용어는 임의 적절한 수의 고리 원자 및 임의 적절한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기는 임의 적절한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 뿐만 아니라, 6 내지 10개, 6 내지 12개 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴기는 모노사이클릭일 수 있고, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기일 수 있거나, 또는 결합에 의해 연결되어 바이아릴기를 형성할 수도 있다. 대표적인 아릴기로서는, 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴기로서는 메틸렌 연결기를 보유하는 벤질을 포함한다. 일부 아릴기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같이 6개 내지 12개의 고리원을 보유한다. 다른 아릴기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6개 내지 10개의 고리원을 보유한다. 다른 일부 아릴기는 페닐과 같이 6개의 고리원을 가진다. 아릴기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
본원에서, "아릴옥시" 라는 용어는, 아릴이 상기 정의된 것과 같은, 치환되거나 비치환된 아릴-O-기를 일컫는다. 예를 들어, "페녹시" 라는 용어는 아릴 모이어티가 페닐 고리인, 아릴옥시기를 지칭한다.
본원에서, "헤테로사이클" 이라는 용어는, 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기를 가리킨다. 일반적으로, 본 발명의 카르보란 화합물은 1개 이상의 질소 원자를 갖는 1개 이상의 헤테로사이클을 함유한다. "헤테로아릴"은 1개 내지 5개의 고리 원자가 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자인, 5개 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합형 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 추가의 헤테로원자, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, B, Al, Si 및 P도 유용할 수 있다. 당해 헤테로원자는, 이에 제한되지는 않지만, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수도 있다. 당해 헤테로아릴기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 3개 내지　6개, 4개 내지　6개, 5개 내지　6개, 3개 내지　8개, 4개 내지　8개, 5개 내지　8개, 6개 내지　8개, 3개 내지　9개, 3개 내지　10개, 3개 내지　11개 또는 3개 내지　12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의 적절한 수의 헤테로원자, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또는 1개 내지 2개, 1개 내지　3개, 1개 내지 4개, 1개 내지 5개, 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 2개 내지 5개, 3개 내지 4개 또는 3개 내지 5개가 헤테로아릴기 내에 포함될 수 있다. 당해 헤테로아릴기는 5개 내지 8개의 고리원과 1개 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5개 내지 8개의 고리원과 1개 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5개 내지 6개의 고리원과 1개 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5개 내지 6개의 고리원과 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 당해 헤테로아릴기는 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸과 같은 기들을 포함할 수 있다. 당해 헤테로아릴기는 페닐 고리와 같은 방향족 고리 시스템에 융합되어, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 벤조피롤 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜 및 벤조푸란과 같은 원을 형성할 수도 있다. 다른 헤테로아릴기로는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
당해 헤테로아릴기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴기로는 5개 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S를 비롯한 1개 내지 3개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴기로는 5개 내지 8개의 고리원 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기로는 9개 내지 12개의 고리원 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 기타의 헤테로아릴기로는 5개 내지 6개의 고리원 및 N, O 또는 S를 비롯한 1개 내지 2개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴기로는 5개 내지 10개의 고리원 및 질소 헤테로원자만을 포함하는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린을 포함한다. 다른 헤테로아릴기로는 5개 내지 10개의 고리원 및 산소 헤테로원자만을 포함하는 것들, 예컨대 푸란 및 벤조푸란을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기로는 5개 내지 10개의 고리원 및 황 헤테로원자만을 포함하는 것들, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜을 포함한다. 기타의 헤테로아릴기로는 5개 내지 10개의 고리원 및 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 것들, 예컨대 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 고리원과 N, O 및 S 중 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리 시스템을 일컫는다. 추가의 헤테로원자, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, B, Al, Si 및 P도 유용할 수 있다. 당해 헤테로원자는, 이에 제한되지는 않지만, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수도 있다. 당해 헤테로사이클로알킬기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 3개 내지　6개, 4개 내지　6개, 5개 내지　6개, 3개 내지　8개, 4개 내지　8개, 5개 내지　8개, 6개 내지　8개, 3개 내지　9개, 3개 내지　10개, 3개 내지　11개 또는 3개 내지　12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의 적절한 수의 헤테로원자, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또는 1개 내지 2개, 1개 내지　3개, 1개 내지 4개, 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 또는 3개 내지 4개가 헤테로사이클로알킬기 내에 포함될 수 있다. 당해 헤테로사이클로알킬기로는, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안을 포함할 수 있다. 당해 헤테로사이클로알킬기는 방향족 또는 비방향족 고리 시스템에 융합되어, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 인돌린을 형성할 수도 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하기 기술한 바와 같이 비치환되거나 1-6개의 RA기로 치환될 수 있다.
당해 헤테로사이클로알킬기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3개 내지 8개의 고리원과 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 일원으로는, 이에 제한되지는 않지만, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 5개 내지 6개의 고리원과 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있는데, 이러한 경우의 대표적인 일원으로는, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘 및 모르폴린을 포함한다.
상기 정의된 기들은 임의 적절한 수와 유형의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기술된 기들은 1-6개의 RA기로 치환되며, 이때 상기 RA는 시아노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -OR', =O, -OC(O)R', -(O)R', -O2R', -ONR'R", -OC(O)NR'R", =NR', =N-OR', -NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NH-(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-(NH2)=NR', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. R', R" 및 R"는 각각 독립적으로 수소 및 비치환된 알킬, 예컨대 비치환된 C1-6 알킬을 지칭한다. 대안적으로, R' 및 R", 또는 R" 및 R"'는, 동일한 질소에 부착되는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 이들이 부착하는 질소와 결합하여 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본원에서, "알킬아릴" 이라는 용어는, 아릴기 (예컨대, 방향족기 또는 헤테로 방향족기)로 치환된 알킬기를 일컫는다.
질소와 같은 헤테로원자는 당해 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본원에 기술된 수소 치환체 및/또는 유기 화합물에 대한 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. "치환" 또는 "치환된" 이라는 말은, 이러한 치환이 당해 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 부합되고, 당해 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 거치지 않는 화합물을 유도한다는 조건을 묵시적으로 포함하고 있다.
본원에서, "생체 적합성" 이라는 용어는 치료적 용도와 같은 특정 용도에서 의도된 (그렇지 않으면 적절한) 숙주 반응을 제공하는 반응 또는 반응 생성물을 지칭한다. 예를 들어, 생체 적합성 고리화첨가 반응은 생물학적 시스템에 독성 또는 유해 효과를 가지지 않는다.
본원에서, "작용성 분자" 라는 용어는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 표적 모이어티, 가용성 모이어티, 또는 연결 모이어티를 갖는 분자를 일컫는다.
본원에서, "표적 모이어티" 라는 용어는 특정 세포 유형을 표적으로 삼는 임의의 모이어티를 지칭한다. 표적 모이어티로는, 이에 제한되지는 않지만, 리간드, 탄수화물, 항체, 단백질, 효소, 핵산, 약물 또는 이들의 조합으로 이루어진 군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 표적 분자는 엽산이다. 일부 실시양태에서, 상기 표적 분자는 RGD 펩타이드 또는 펩타이드 모방체 화합물과 같은 펩타이드이다.
세포-표적 모이어티는 세포 표면 상의 세포 표면 수용체와 상호작용하거나 이에 결합함으로써 세포를 표적으로 삼을 수 있다. 세포-표적 모이어티는 질병 특이적 바이오마커와 상호작용하거나 이에 결합함으로써 세포를 표적으로 삼을 수 있다. 이러한 바이오마커는 임의의 질환이나 질병에 속하고, 이에 제한되지는 않지만, 생물학적 분자 예컨대 단백질, 펩타이드, 지질, RNA, DNA 및 이의 변이체 및 변형체를 포함한다. 바이오마커는 순환하거나 어떠한 영역에 국한되어 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 표적 분자는 질병 관련 바이오마커를 표적으로 삼는다. 일부 실시양태에서, 당해 바이오마커는 암 관련 바이오마커이다. 일부 실시양태에서, 당해 바이오마커는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)이다.
본원에서, "연결 모이어티" 라는 용어는 디엔 모이어티, 친디엔체 모이어티, 또는 다른 모이어티들을 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용되는 화합물 (즉, 본원에 기술된 바와 같은 불포화 분자 또는 전구체 분자)에 연결하는 임의의 모이어티를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 당해 "연결 모이어티"는 글리콜 링커, 예컨대 에틸렌 글리콜 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 당해 "연결 모이어티"는 폴리글리콜 링커, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 링커를 포함한다.
본원에서, "가용성 향상 모이어티" 및 "가용성 모이어티" 라는 용어는 용매 내에서 디엔, 친디엔체 또는 전구체 분자의 가용성을 증가시키는데 사용되는 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 당해 가용성 향상 모이어티는 단당류, 이당류, 올리고당류, 또는 다당류와 같은 당을 포함한다.
본원에서, "펩타이드 모방체"는 천연 모체 펩타이드의 생물학적 작용을 모방하거나 길항시킬 수 있는 비펩타이드성 구조적 요소를 함유하는 화합물을 일컫는다.
본원에서, "항체" 라는 용어는 특정 항원과 면역학적으로 반응하는 면역글로불린 분자를 지칭하며, 폴리클로날 항체와 모노클로날 항체 양자를 모두 포괄한다. 당해 용어는 유전자 공학에 의해 제조된 형태, 예컨대 키메라 항체 (예컨대, 인간화된 쥐과의 항체) 및 이형접합 (heteroconjugate) 항체 (예컨대, 이중특이적 항체)도 포함한다. "항체" 라는 용어는 항원 결합능을 갖는 단편들 (예컨대, Fab', F(ab')2, Fab, Fv 및 rIgG)을 비롯한 항원 결합 형태의 항체들도 포함한다. 또한, 문헌 [Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL)]을 참고한다. 또한, 예컨대, 문헌 [Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York (1998)]도 참고한다. 당해 용어는 재조합 단일쇄 Fv 단편 (scFv)도 지칭한다. 또한, 당해 용어는 2가 분자 또는 이중특이적 분자, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디도 포함한다. 2가 분자 및 이중특이적 분자는, 예컨대, 문헌 [Kostelny et al., (1992) J Immunol 148:1547], [Pack and Pluckthun (1992) Biochemistry 31:1579], [Hollinger et al., 1993, 상기 참조], [Gruber et al., (1994) J Immunol :5368], [Zhu et al., (1997) Protein Sci 6:781], [Hu et al., (1996) Cancer Res. 56:3055], [Adams et al., (1993) Cancer Res. 53:4026] 및 [McCartney, et al., (1995) Protein Eng. 8:301]에 기술되어 있다.
본원에서, "효소" 라는 용어는 화학 반응을 촉매하는 단백질을 가리킨다. 효소는 내인성 또는 외인성 단백질일 수 있다. 효소로는, 이에 제한되지는 않지만, 가수분해효소, 에스테라아제, 포스파타아제, 글리코시다아제, 옥시다아제, 리덕타아제, 리파아제, 트랜스퍼라아제, 중합체라아제 및 리가아제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 당해 효소는 가수분해효소이다. 일부 실시양태에서, 당해 효소는 에스테라아제이다. 일부 실시양태에서, 당해 효소는 글리코시다아제이다. 일부 실시양태에서, 당해 효소는 포스파타아제이다.
본 발명의 화합물은 혼합물 형태 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태인 이의 호변체 및 입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 탄소 원자에 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태 또는 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 형태 이성질체 (예컨대, 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미체, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체들의 다른 혼합물 뿐만 아니라, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체 및 호변체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 출발 물질로서 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 라세미체 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 생성물은 크로마토그래피, 분별 결정 또는 당업자에게 공지된 기타 방법들로 분리될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같은 것이며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정성 형태 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적인 형태들은 본 발명에 고려되는 용도에 적합하며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자로 대체되는 동위 원소로 표지된 화합물을 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물 내에 포함될 수 있는 동위 원소의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 황 및 염소의 동위 원소 (예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함한다.
본원에서, "염" 이라는 용어는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예로서는, 무기산 염 (염산, 브롬화수소산, 인산의 염 등), 유기산 염 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산의 염 등) 염 및 4급 암모늄 염 (요오드화메틸, 요오드화에틸의 염 등)을 포함한다. 당해 약학적으로 허용가능한 염은 비독성이다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염에 대한 추가의 정보는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington : The Science & Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기를 사용하여 형성된 염, 즉 양이온 염, 예컨대 알칼리 및 알칼리토류 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 예컨대 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄 염이다.
유사하게, 염기성류, 예컨대 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면, 산 부가 염, 예컨대 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산, 예컨대, 염산, 메탄설폰산, 말레산도 가능하다.
당해 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모체 화합물을 분리시킴으로써 화합물의 중화된 형태를 재생시킬 수 있다. 화합물의 모체 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 가용성에 있어서는 그의 여러 가지 염의 형태와는 다르지만, 이와는 달리 당해 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모체 형태와 동등하다.
본원에서, "조성물" 이라는 용어는 구체적으로 명시된 성분들을 일정한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 구체적으로 명시된 성분들을 일정한 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 일컫는다. "약학적으로 허용가능한" 이라는 말은 담체, 희석제 또는 부형제가 이를 수취하는 사람에게 유해함이 없이 제형 중의 다른 성분들과 양립가능해야 함을 의미한다.
본원에서, "치료하다", "치료하는", "치료" 라는 용어는 상처, 병적 측면, 질환 또는 증상 (예컨대, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 객관적이거나 주관적인 매개변수를 비롯한 어떤 성공적인 징후, 이를테면 경감; 차도; 증상의 감소, 또는 증상, 상처, 병적 측면 또는 질환이 환자에게 보다 참을 수 있을 정도로 되는 것; 증상 또는 질환의 빈도수 또는 지속시간의 감소; 또는 어떤 상황에서는, 증상의 개시가 방지되는 것을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 예컨대 물리적 검사의 결과를 비롯한 임의의 객관적이거나 주관적인 매개변수에 기반할 수 있다.
III. 일산화탄소 (CO)-방출 분자
일산화탄소 방출 유기 분자가 본원에 기술된다. 당해 분자는 투여 전에 (생체외에서) 합성되거나 (생체내에서) 대상체에 투여 후 형성될 수 있다. 당해 분자가 생체내에서 형성되는 실시양태의 경우, 반응물들을 생리학적 조건 하에 투여하고, DARinv 또는 분자내 DARinv를 거쳐 일산화탄소를 방출하고, 일부 경우에서는, 형광발색단을 방출하는 생성물을 형성한다. 이러한 반응을 생체내 치료 용도로 적용함에 있어서는, 생리학적 조건과 가까운 조건 또는 생리학적 조건 하에서 고리화첨가 및 CO 방출이 일어나야 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 약 37℃의 온도 및 약 7.4의 pH에서 고리화첨가 (예컨대, 딜스-알더) 반응 및/또는 일산화탄소의 방출이 일어난다.
본 발명은 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 혼합하고, 상기 불포화 분자들을 반응시켜 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성시키는 단계를 포함하는 상기 기술된 바와 같은 일산화탄소 생성 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 제1 불포화 분자는 디엔이고, 제2 불포화 분자는 친디엔체이다.
A. 디엔
일부 실시양태에서, 디엔은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
(I)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R9 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하는데, 이때 각 R9는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응은 디엔을 수반한다. 특정 실시양태에서, 당해 디엔은 디에논 또는 디엔-디온이다.
일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00009
(I)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기의 화합물이다:
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응 후, 형광단도 일산화탄소와 함께 수득되는데, 이는 CO 방출의 실시간 모니터링을 가능하게 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 당해 디엔은 융합형 폴리사이클릭 구조를 가진다.
일부 이러한 실시양태에서, 당해 디엔은 하기 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 II] [화학식 III]
Figure pct00011
(II)
Figure pct00012
(III)
상기 식에서, 아래 첨자 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
디엔-디온은 또 다른 부류의 디엔을 이룬다. 이들 유사체들은 2개의 카르보닐기를 보유하는데, 이로써 디에논에 비해 동일한 농도와 시간 주기에서 CO를 보다 효율적으로 방출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 당해 디엔은 하기 화학식 IV에 따른 디엔-디온 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
가진다:
[화학식 IV]
Figure pct00016
(IV)
상기 식에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 작용기가 치환체로 도입될 수 있지만; 친디엔체 (예컨대 아지도기)에 대하여 반응하는 작용기들은 이들이 DARinv를 방해할 수 있기 때문에 존재해서는 안된다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 (또는 R10, R11, R12 및 R13)는 각각 독립적으로 당해 디엔의 친수성 및 이에 따른 수용성을 증가시키기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드록실기, 아민기 및 카복실산기로부터 선택되는데, 이는 디엔 분자에 묶여 당해 디엔의 수성 용해도를 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 (또는 R10, R11, R12 및 R13)는 당해 디엔을 고체 비드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 가용성 및 불용성 중합체, 그리고 단백질, 핵산 및 탄수화물을 비롯한 거대분자에 결합시키거나 고정화시키기 위해 각각 독립적으로 선택되어, 당해 분자의 가용성을 향상시킨다. 이러한 유형의 결합은 디엔이 세포 내로 통행하는 것을 방지하거나 감소시킴으로써 독성을 줄일 수도 있다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 (또는 R10, R11, R12 및 R13)는 표적 분자, 예컨대 엽산, RGD 펩타이드, 암 관련 바이오마커, 예컨대 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)에 대한 기타 리간드 및 암을 표적으로 삼을 수 있는 특정 탄수화물에 결합시키기 위해 각각 독립적으로 선택된다. 다른 질병 및 병리학적 변화를 표적으로 삼는데 이와 유사한 전략을 사용할 수 있다.
B. 친디엔체
특정 실시양태에서, 고리화첨가 반응은 친디엔체를 수반한다. 문헌에 보고된 대부분의 딜스-알더/CO-방출 반응은 높은 온도 (예컨대, 150℃)를 필요로 한다. 반응 온도를 낮추기 위해, 스트레인 (strained) 친디엔체가 사용될 수 있다. 스트레인 친디엔체라 함은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 것들을 일컫는데, 이들은 고리 스트레인으로 인해 구부러져 있다. 일부 실시양태에서, 스트레인 알킨을 친디엔체로 사용하여 주위 온도 또는 체온에서 반응이 진행될 수 있도록 한다. 고분자 스트레인은 친디엔체의 HOMO 에너지를 증가시키는데, 이는 친디엔체의 LUMO-HOMO 격차를 줄여 결과적으로 반응 속도를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00017
(V)
상기 식에서,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5', R6', R7' 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 또는 R15는 임의로 R16 또는 R17과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
R18 또는 R19는 임의로 R20 또는 R21과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
각 R9'는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
이 경우, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각 R5'에서와 같이 정의되고;
R22a 또는 R22b는 임의로 R23a 또는 R23b와 함께 R9'로 임의로 치환되는 사이클릭 모이어티를 형성하며;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래 첨자 t는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 친디엔체는 하기 화학식 Va에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Va]
Figure pct00018
(Va)
상기 식에서,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R22b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R22b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
및
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 친디엔체는 하기 화학식 VI에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VI]
Figure pct00021
(VI)
상기 식에서,
상기 R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R23a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R23a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기의 화합물이다:
Figure pct00022
;
상기 식에서, R25는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기 화학식 VII에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VII]
Figure pct00023
(VII)
상기 식에서,
Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아래첨자 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 하기 화학식 VIII에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00024
(VIII)
상기 식에서,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택한다.
임의의 작용기들이 치환체로 도입될 수 있으나, 당해 디엔에 대해 반응하는 작용기가 존재해서는 안된다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a, R22b, R23a, R23b, R25 및 R9'는 당해 친디엔체의 친수성 및 이에 따른 수용성을 증가시키기 위해 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a, R22b, R23a, R23b, R25 및 R9'는 하이드록실기, 아민기 및 카복실산기를 함유하도록 각각 독립적으로 선택되는데, 이는 디엔 분자에 묶여 당해 디엔의 수성 용해도를 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a, R22b, R23a, R23b, R25 및 R9'는 당해 디엔을 고체 비드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 가용성 및 불용성 중합체, 그리고 단백질, 핵산 및 탄수화물을 비롯한 거대분자에 결합시키거나 고정화시키기 위해 각각 독립적으로 선택되어, 당해 분자의 가용성을 향상시키고/향상시키거나, 당해 디엔이 세포 내로 통행하는 것을 방지하거나 감소시킴으로써 독성을 감소시킬 수도 있다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a, R22b, R23a, R23b, R25 및 R9'는 표적 분자, 예컨대 엽산, RGD 펩타이드, 암 관련 바이오마커, 예컨대 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)에 대한 기타 리간드 및 암을 표적으로 삼을 수 있는 특정 탄수화물에 결합시키기 위해 각각 독립적으로 선택된다. 다른 질병 및 병리학적 변화를 표적으로 삼는데 이와 유사한 전략을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일산화탄소는 생체내에서 생성된다.
일부 실시양태에서, 생체내 일산화탄소의 생성은 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 단계를 포함한다.
C. 분자내 DARinv
일부 실시양태에서, 당해 디엔과 친디엔체는 저장 시에 그리고 유기 용매 중에서 안정한 단분자성 CO 방출 분자로 존재한다. 그러나, 수용액 (예컨대 생리학적 조건) 중에서, 당해 친디엔체 모이어티의 소수성은 친디엔체를 접힌 구조의 당해 디엔 모이어티와 근접하게 할 수 있어서, 고리화첨가에 있어서 상당한 엔트로피의 이점을 제공하게 된다. 엔트로피 인자가 1013 까지의 크기 정도로 반응을 현저히 촉진시켜서, 유기 용액과 수용액 간의 반응 속도 차이를 설명할 수 있다는 것은 널리 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자 (즉, 단분자성 CO 방출 분자)는 하기 화학식 IX에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00025
(IX)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며,
이때, 각 R11은 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O, 또는 NR14이며, 이 경우, R12 및 R13은 각각 R1에서와 같이 정의되고, R14는 R7에서와 같이 정의되며;
각 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로 두 OR15는 함께 취해져 옥소 모이어티를 형성하며;
아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다..
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 IXa에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IXa]
Figure pct00026
(IXa)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 X 및 화학식 XI로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00027
(X)
[화학식 XI]
Figure pct00028
(XI)
상기 식에서, 아래첨자 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
디에논 중의 카르보닐기는 디엔을 알킨 또는 다른 친디엔체와 반응하지 않도록 하는 케탈에 의해 차페될 수 있다. 산성 조건 (pH 1-2) 또는 에스테라아제 활성과 같은 자극의 존재 하에, 당해 차폐된 카르보닐기는 그 차폐가 해제된 후, 뒤이어 분자내 DARinv에 의해 일산화탄소를 방출하게 된다. 일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 XII 및 화학식 XIII으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XII]
Figure pct00029
(XII)
[화학식 XII]
Figure pct00030
(XIII)
상기 식에서,
R15는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 일어진 군으로부터 선택되고;
아래첨자 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X는 NR14이고, R14는 수소, 알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, 아래첨자 n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 XIV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00035
(XIV)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 이때 각 R11은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8 및 연결 모이어티 RL로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이고, 이 경우, R12 및 R13은 R1에서와 같이 정의되며, R14는 R7에서와 같이 정의되고;
"A"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이나, 단, m이 2 또는 3인 경우에는 X 중 단 하나는 S 또는 O이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 XV 및 XVI로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XV] [화학식 XV]
Figure pct00036
(XV)
Figure pct00037
(XVI)
상기 식에서, 아래첨자 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R3은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, A는 페닐이다. 일부 실시양태에서, X는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00038
임의의 작용기들이 치환체로 도입될 수 있지만; 친디엔체 (예컨대 아지도기)에 대하여 반응하는 작용기들은 이들이 DARinv를 방해할 수 있기 때문에 존재해서는 안된다. 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 아지도기를 포함한다.
R1-R6 및 R11-R14는 각각 독립적으로 당해 디엔의 친수성 및 이에 따른 수용성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R1-R4는 각각 독립적으로 하이드록실기, 아민기 및 카복실산기를 함유하도록 선택되는데, 이는 디엔 분자에 묶여 당해 디엔의 수성 용해도를 향상시킬 수 있다.
R1-R6 및 R11-R14는 당해 디엔을 고체 비드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 가용성 및 불용성 중합체, 그리고 단백질, 핵산 및 탄수화물을 비롯한 거대분자에 결합시키거나 고정화시키기 위해 각각 독립적으로 선택되어, 당해 분자의 가용성을 향상시키고/향상시키거나, 디엔이 세포 내로 통행하는 것을 방지하거나 감소시킴으로써 독성을 줄일 수도 있다.
R1-R6 및 R11-R14는 표적 분자, 예컨대 엽산, RGD 펩타이드, 암 관련 바이오마커, 예컨대 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)에 대한 기타 리간드 및 암을 표적으로 삼을 수 있는 특정 탄수화물에 결합시키기 위해 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 다른 질병 및 병리학적 변화를 표적으로 삼는데 이와 유사한 전략을 사용할 수 있다.
대표적인 표적 모이어티로는, 장기, 조직, 세포 또는 세포외 매트릭스, 또는 특정 유형의 종양 세포 또는 감염된 세포와 관련된 하나 이상의 표적에 결합하는 단백질, 펩타이드, 핵산, 지질, 당류, 또는 다당류를 포함한다. 반응물들이 표적화되는 특이성의 정도는 적절한 친화도와 특이성을 갖는 표적 분자의 선택을 통해 조절될 수 있다. 예를 들어, 표적 모이어티는 폴리펩타이드, 예컨대 악성 세포 상에 독점적으로 또는 높은 양으로 존재하는 종양 마커 (예컨대, 종양 항원)를 특이적으로 인식하는 항체일 수 있다. 반응물들을 관심 세포 및 조직으로 향하게 하는데 사용될 수 있는 적절한 표적 분자 뿐만 아니라, 표적 분자들을 반응물에 접합시키는 방법도 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ruoslahti, et al., Nat. Rev. 암, 2:83-90 (2002)]를 참고한다. 표적 분자는 뉴로필린 및 내피 표적 분자, 인테그린, 셀렉틴 및 접합 분자를 포함할 수도 있다. 표적 분자는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 반응물에 공유결합될 수 있다. 표적 모이어티는 본원에 기술된 연결 모이어티를 통해 본 발명의 화합물에 연결시킬 수 있다. 이러한 경우, 당해 표적 모이어티는 그룹 -RL-RT (여기서, RL은 연결 모이어티이고, RT는 표적 모이어티임)의 일부로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자, 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자 내의 연결 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
및
Figure pct00046
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자, 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자 내의 표적 모이어티는 엽산 모이어티, RGD 펩타이드 모이어티 및 암 표적 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암 표적화 모이어티는 암 표적화 탄수화물 및 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자, 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자 내의 표적 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00047
,
Figure pct00048
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
및
Figure pct00051
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자, 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자 내의 가용성 향상 모이어티는 탄수화물이다. 일부 실시양태에서, 당해 탄수화물은 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당해 단당류는 만노스 및 글루코스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당해 다당류는 덱스트란이다. 가용성 향상 모이어티는 본원에 기술된 연결 모이어티를 통해 본 발명의 화합물에 연결될 수 있다. 이러한 경우, 당해 가용성 향상 모이어티는 그룹 -RL-RT (여기서, RL은 연결 모이어티이고, RT는 표적 모이어티임)의 일부로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 고체 비드, 가용성 중합체, 불용성 중합체, 단백질, 핵산 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 지지체에 결합된다. 일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 지지체에 공유결합된다. 일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 지지체에 비공유결합된다. 일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 지지체에 흡착되거나 지지체 내에 물리적으로 갇힐 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응이 일어나 생리학적 조건 하에 일산화탄소가 방출된다. 일부 실시양태에서, 방출된 CO의 양은 약 10 내지 약 250 ppm이다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 비경구적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 이식된다.
일부 실시양태에서, 일산화탄소는 생체내에서 생성된다.
일부 실시양태에서, 생체내 일산화탄소의 생성은 당해 전구체 분자를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 단계를 포함한다.
관련 측면에서, 본 발명은 생체내 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 하나 이상의 생체 적합성 고리화첨가 생성물을 투여하는 단계를 포함하는, 생체내 일산화탄소의 생성 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 CO를 방출하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 실시예 1의 화합물 30, 실시예 7의 화합물 54, 55, 56, 57, 60 및 61, 및 실시예 8의 화합물 63, 64 및 66으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 실시예 2의 2a, 2b 및 2c로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 실시예 3의 화합물 10a, 10b, 10c 및 10d로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 실시예 4의 화합물 51이다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 화학식 II 또는 화학식 III에 따른 구조를 가진다. 일부 실시양태에서, 당해 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 화학식 IX, 화학식 IXa, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV 또는 화학식 XVI에 따른 구조를 가진다.
II. 약학 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는
생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 당해 조성물은 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자는 함께 제형화된다. 일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자는 별도로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자는 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00052
(I)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R9 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하는데, 이때 각 R9는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
일부 실시양태에서, 제1 불포화 분자는 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00053
(IV)
상기 식에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
임의의 작용기들이 치환체로 도입될 수 있지만; 친디엔체에 대하여 반응하는 작용기들은 이들이 DARinv를 방해할 수 있기 때문에 존재해서는 안된다. 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 아지도기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 당해 디엔의 친수성 및 이에 따른 수용성을 증가시키기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 하이드록실기, 아민기 및 카복실산기를 함유하도록 선택되는데, 이는 디엔 분자에 묶여 당해 디엔의 수성 용해도를 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 당해 디엔을 고체 비드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다른 가용성 및 불용성 중합체, 그리고 단백질, 핵산 및 탄수화물을 비롯한 거대분자에 결합시키거나 고정화시키기 위해 각각 독립적으로 선택되어, 당해 분자의 가용성을 향상시키고/향상시키거나, 디엔이 세포 내로 통행하는 것을 방지하거나 감소시킴으로써 독성을 줄일 수도 있다.
일부 실시양태에서, R10, R11, R12 및 R13은 표적 분자, 예컨대 엽산, RGD 펩타이드, 암 관련 바이오마커, 예컨대 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)에 대한 기타 리간드 및 암을 표적으로 삼을 수 있는 특정 탄수화물에 결합시키기 위해 각각 독립적으로 선택된다. 다른 질병 및 병리학적 변화를 표적으로 삼는데 이와 유사한 전략을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 불포화 분자는 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 약학 조성물:
[화학식 V]
Figure pct00054
(V)
상기 식에서,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 또는 R15는 임의로 R16 또는 R17과 함께, R9'로 임의로 치환되는 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며;
R18 또는 R19는 임의로 R20 또는 R21과 함께, R9'로 임의로 치환되는 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하고;
Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
이 경우, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 R14에서와 같이 정의되고;
R22a 또는 R22b는 임의로 R23a 또는 R23b와 함께 R24로 임의로 치환되는 사이클릭 모이어티를 형성하며;
이 경우, R24는 R14와 동일하고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5', R6', R7' 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래 첨자 t는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 당해 조성물은 전구체 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 IX에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00055
(IX)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며,
이때, 각 R11은 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이며, 이 경우, R12 및 R13은 각각 R1에서와 같이 정의되고, R14는 R7에서와 같이 정의되며;
각 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로 두 OR15는 함께 취해져 옥소 모이어티를 형성하며;
아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다..
일부 실시양태에서, 당해 전구체 분자는 하기 화학식 XIV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00056
(XIV)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 이때 각 R11은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8 및 연결 모이어티 RL로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이고, 이 경우, R12 및 R13은 각각 R1에서와 같이 정의되며, R14는 R7에서와 같이 정의되고;
"A"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아래첨자 m은 1, 2 또는 3이나, 단, m이 2 또는 3인 경우에는 단 하나의 X는 S 또는 O이다.
한 측면에서, 본 발명은 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
A. 반응물
일부 실시양태에서, 고리화첨가 반응은 생체내에서 일어나, 차후 일산화탄소를 방출하는 생성물을 형성한다. 이러한 실시양태에서, 당해 디엔 및 친디엔체는 환자에 투여하기 위해 제형화된다. 당해 디엔 및 친디엔체는 임의의 공지된 투여 경로로 투여될 수 있다. 당해 디엔 및 친디엔체는 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 체온은 통상적으로 반응을 개시하기에는 충분할 것이기 때문에, 디엔 및 친디엔체는 체외에서 반응이 일어나지 않게 하기 위해서 또는 반응이 일어나더라도 최소한으로 일어나도록 하기 위해 (예컨대, 서로 다른 제형으로) 별도로 투여되거나, 또는 동일한 제형으로 하되 제형 내에서 분리시켜 투여될 수 있다. 반응이 실온 (혹은 이보다 낮은 온도)이 아닌 체온에서 일어나는 경우, 반응물들은 함께 제형화될 수 있다.
당해 디엔 및/또는 친디엔체는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 정제수, 버퍼, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 용매 중에서 제형화될 수 있다. 당해 디엔 및/또는 친디엔체는 리포좀 또는 미셀로 제형화될 수도 있다. 투여될 디엔과 친디엔체의 양은 생성될 일산화탄소의 양을 기초로 용이하게 결정될 수 있다.
B. 고리화첨가 부가 생성물
일부 실시양태에서, 고리화첨가 생성물은 환자에게 투여하기 위해 생체외에서 제조되어 제형화된다. 일단 투여가 되면, 체내에서의 더 높은 온도가 일산화탄소의 방출을 촉진시킨다. 이러한 실시양태에서, 딜스-알더 생성물은 임의의 투여 경로, 바람직하게는 경장 또는 비경구 제제로 제형화될 수 있다.
비경구 투여는 환자에 대한 정맥내, 피부내, 동맥내, 복강내, 병소내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 유리체강내, 종양내, 근육내, 피하, 결막하, 소포내, 심낭내, 배꼽내 투여, 주사에 의한 투여 및 주입에 의한 투여를 포함할 수 있다.
비경구 제제는 당업계에 공지되어 있는 기법들을 사용하여 수성 조성물로 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 주사가능한 제제, 예를 들어 용액 또는 현탁액; 주사 전에 조제 매질의 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적절한 고체 형태; 에멀젼, 예컨대 유중수 (w/o) 에멀젼, 수중유 (o/w) 에멀젼 및 이의 마이크로에멀젼, 리포좀 또는 에멀좀으로 제조될 수 있다.
담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 하나 이상의 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 예컨대 식물성 오일 (예컨대, 땅콩유, 옥수수유, 참기름 등) 및 이들의 조합을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시킴에 의해, 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 대부분의 경우, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
유리 산 또는 염기로서 활성 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 용액 및 분산액은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 계면활성제, 분산제, 유화제, pH 조절제, 점도 조절제 및 이들의 조합과 적절하게 혼합한 물 또는 다른 용매 또는 분산 매질 중에서 제조될 수 있다.
적절한 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 적절한 음이온 계면활성제로는, 이에 제한되지는 않지만, 카복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것들을 포함한다. 음이온 계면활성제의 예로서는, 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예컨대 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 양이온 계면활성제로는, 이에 제한되지는 않지만, 4급 암모늄 화합물 예컨대 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, 브롬화 세트리모늄, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 예로서는, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레이트, 소르비탄 아크릴레이트, 수크로스 아크릴레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, 폴록사머(Poloxamer®) 401, 스테아로일 모노이소프로파놀아미드 및 폴리옥시에틸렌 수소화 우지 아미드를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예로서는, 나트륨 N-도데실-β-알라닌, 나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인을 포함한다.
당해 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적절한 방부제로서는, 이에 제한되지는 않지만, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살을 포함한다. 당해 제제는 활성제(들)의 분해를 방지하기 위해 산화방지제를 함유할 수도 있다.
당해 제제는 통상적으로 조제시 비경구 투여를 위해 3-8의 pH로 완충 처리된다. 적절한 버퍼로서는, 이에 제한되지는 않지만, 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼 및 시트레이트 버퍼를 포함한다.
수용성 중합체가 비경구 투여를 위해 제제 내에 흔히 사용된다. 적절한 수용성 중합체로서는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거한 하나 이상의 부형제를 함유하는 적절한 용매 또는 분산 매질 중에 필요량의 활성 화합물을 도입한 후, 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 여러 가지 멸균된 활성 성분들을 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중에서 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비이클에 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 분말에 더하여 사전에 멸균 여과된 이의 용액을 생산하는 진공 건조 및 동결 건조 기법이다. 당해 분말은 입자들의 용해를 증가시킬 수 있도록 다공성인 특성을 보유하도록 하는 방식으로 제조될 수 있다. 다공성 입자의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
C. 나노입자 및 미세입자
비경구 투여를 위해, 하나 이상의 생성물 및 임의의 하나 이상의 추가의 활성 제제는, 당해 생성물 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 제제의 방출 조절을 제공하는 미세입자, 나노입자, 또는 이들의 조합 내로 도입될 수 있다. 제제가 2종 이상의 약물을 함유하는 실시양태에 있어서, 당해 약물은 동일한 유형의 방출 조절형 (예컨대, 지연방출형, 서방형, 속방형 또는 맥동방출형)으로 제형화될 수 있거나, 또는 당해 약물은 독립적으로 서로 다른 방출 유형 (예컨대, 속방형과 지연방출형, 속방형과 서방형, 지연방출형과 서방형, 지연방출형과 맥동방출형)으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 당해 생성물 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 제제는 약물(들)의 방출 조절을 제공하는 고분자 미세입자 내로 도입될 수 있다. 약물(들)의 방출은 미세입자로부터 약물(들)의 확산에 의해서 조절되고/조절되거나, 가수분해 및/또는 효소적 분해에 의한 고분자 입자의 분해에 의해 조절된다. 적절한 고분자로서는 에틸셀룰로오스 및 기타 천연 또는 합성 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
수성 환경 중에서 천천히 용해되어 겔을 형성하는 고분자, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 옥사이드도 미세입자를 함유하는 약물을 위한 재료로서 적절할 수 있다. 기타 고분자로서는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리무수물, 폴리(에스테르 무수물), 폴리하이드록시산, 예컨대 폴리락티드 (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA), 폴리-3-하이드록시부티레이트 (PHB) 및 이의 공중합체, 폴리-4-하이드록시부티레이트 (P4HB) 및 이의 공중합체, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 및 이들의 조합을 포함한다.
대안적으로, 당해 약물(들)은 수용액 중에서는 불용성이거나 천천히 용해될 수 있지만 위장관 내에서는 효소적 분해, 담즙산의 계면활성 작용 및/또는 기계적 침식을 비롯한 방법에 의해 분해될 수 있는 재료로부터 제조된 미세입자 내로 도입될 수 있다. 본원에서, "물에서 천천히 용해될 수 있는" 이라는 용어는 30분의 시간 내에 물에서 용해되지 않는 재료를 지칭한다. 이에 대한 바람직한 예로서는, 지방, 지방질, 왁스, 왁스 유사 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 지방 및 지방질로서는 지방 알콜 (예컨대 라우릴, 미리스틸 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알콜), 지방산 및 유도체, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드 (모노-, 디- 및 트리-글리세리드) 및 수소화 지방을 포함한다. 구체적인 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 수소화 식물성유, 수소화 면실유, 수소화 피마자유, 상표명 Sterotex® 하에 입수가능한 수소화유, 스테아르산, 코코아 버터 및 스테아릴 알콜을 포함한다. 적절한 왁스 및 왁스 유사 물질로는, 천연 또는 합성 왁스, 탄화수소 및 보통의 왁스를 포함한다. 왁스의 구체적인 예로서는, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 및 칸데리라 왁스를 포함한다. 본원에서, 왁스 유사 물질은 보통 실온에서 고체이고, 약 30 내지 300℃의 녹는점을 갖는 임의의 물질로 정의된다.
일부 경우에는, 미세입자 내로 물의 침투 속도를 변경시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 속도 조절제 (심지제)가 상기 열거된 지방 또는 왁스와 함께 제형화될 수 있다. 속도 조절 재료의 예로서는, 특정 전분 유도체 (예컨대, 왁스로 만든 말토덱스트린 및 드럼 건조된 옥수수 전분), 셀룰로오스 유도체 (예컨대, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸-셀룰로오스), 알긴산, 락토스 및 탈크를 포함한다. 추가로, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 (예를 들어, 레시틴)가 이러한 미세입자의 분해를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있다.
제인과 같은 수용성인 단백질도 미세입자를 함유하는 약물의 형성을 위한 재료로서 사용될 수 있다. 추가로, 수용성인 단백질, 다당류 및 이들의 조합도 미세입자 내에 약물과 함께 제형화시킨 후, 이어서 가교 결합시켜 불용성 망을 형성할 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린은 개별 약물 분자로 착체화시킨 후, 이어서 가교 결합시킬 수 있다.
담체 물질 내로 약물을 캡슐화하거나 도입시키는 것은 공지된 약학적 제형 기법을 통해 달성될 수 있다. 지방, 왁스 또는 왁스 유사 물질의 제형화의 경우, 당해 담체 물질을 보통 그의 용융 온도 초과의 온도로 가열하고, 당해 약물을 첨가하여 담체 물질 내에 현탁된 약물 분자, 담체 물질 내에 용해된 약물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 혼합물을 형성한다. 이어서, 미세입자는 수개의 방법들, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 응고, 압출, 분무 냉각 또는 수성 분산의 공정을 통해 제형화될 수 있다. 한 바람직한 방법에서, 왁스를 그의 용융 온도 초과의 온도로 가열하고 약물을 첨가하여, 용융된 왁스-약물 혼합물을 식히면서 계속 교반 하에 응고시킨다. 대안적으로, 용융된 왁스-약물 혼합물을 압출 및 구형화하여 펠렛 또는 비드를 형성할 수도 있다. 이러한 공정들은 당업계에 공지되어 있다.
일부 담체 물질에 있어서는, 용매 증발 기법을 사용하여 약물을 함유하는 미세입자를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 약물과 담체 물질은 상용 용매 중에 함께 용해되고, 이어서 미세입자는 수개의 기법들, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 물 또는 적절한 매질 중에서 에멀젼을 형성하고, 벌크 용액으로부터 용매를 분무 건조 또는 증발 제거시킨 후 남은 결과물을 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 미립자 형태의 약물은 불수용성이거나 느린 수용성 물질 중에 균일하게 분산된다. 조성물 내에 약물 입자의 크기를 최소화하기 위해, 약물 분말 자체를 분쇄하여 제형화 전에 미분을 생성시킬 수도 있다. 약학 업계에 공지된 제트 분쇄 공정이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미립자 형태의 약물을 왁스 또는 왁스 유사 물질을 그의 녹는점 초과의 온도로 가열함으로써 당해 약물을 상기 왁스 또는 왁스 유사 물질 중에 균일하게 분산시키고, 당해 혼합물을 교반하면서 약물 입자를 첨가한다. 이 경우, 당해 약물 입자의 분산을 촉진하기 위해 당해 혼합물에 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 첨가할 수 있다.
당해 입자는 하나 이상의 개질된 방출 코팅으로 코팅될 수도 있다. 리파아제에 의해 가수분해된 지방산의 고체 에스테르는 미세입자 또는 약물 입자 상에 분무 코팅될 수 있다. 제인은 천연 불수용성 단백질의 한 예이다. 이는 분무 코팅에 의하거나 또는 습식 과립화 기법을 사용하여 미세입자 또는 약물 입자를 함유하는 약물 상에 코팅될 수 있다. 천연 불수용성 물질에 더하여, 소화 효소 중 일부 기질을 가교 결합 절차를 사용하여 처리하여, 불용성 망의 형성을 유도할 수도 있다. 화학적 수단과 물리적 수단의 양쪽 방법 모두에 의해 개시되는, 단백질을 가교 결합시키는 여러 가지 방법들이 보고된 바 있다. 가교 결합을 수득하는 가장 통상적인 방법들 중 하나는 화학적 가교 결합제를 사용하는 것이다. 화학적 가교 결합제의 예로서는, 알데히드 (글루타르알데히드 및 포름알데히드), 에폭시 화합물, 카르보디이미드 및 제니핀을 포함한다. 이러한 가교 결합제 이외에도, 산화된 천연당이 젤라틴을 가교 결합시키는데 사용되어 왔다. 가교 결합은 효소적 수단을 사용하여 달성될 수도 있는데; 예를 들어, 트랜스글루타미나아제가 해산물 제품을 가교 결합시키기 위한 GRAS 물질로 승인된 바 있다. 마지막으로, 가교 결합은 열 처리, UV 조사 및 감마선 조사와 같은 물리적 수단에 의해 개시될 수 있다.
미세입자 또는 약물 입자를 함유하는 약물을 둘러싸는 가교 결합된 단백질의 코팅층을 만들기 위해서, 수용성 단백질을 당해 미세입자 상에 코팅한 후, 이어서 상기 기술된 방법들 중 한 방법으로 가교 결합시킬 수 있다. 대안적으로, 약물 함유 미세입자는 (예를 들어, 염의 첨가에 의한) 코아세르베이션 상 분리에 의해 단백질 내에서 미세캡슐화된 후, 이어서 가교될 수 있다. 이러한 목적을 위한 일부 적절한 단백질로는 젤라틴, 알부민, 카세인 및 글루텐을 포함한다.
다당류도 가교 결합되어 불수용성 망을 형성할 수 있다. 여러 가지 다당류에 있어서, 이는 주요 중합체 사슬을 가교 결합시키는 칼슘염 또는 다가의 양이온과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 펙틴, 알기네이트, 덱스트란, 아밀로스 및 구아 검은 다가의 양이온의 존재 하에 가교 결합되기 쉽다. 반대로 하전된 다당류들 간의 착체도 형성될 수 있는데; 예를 들어, 펙틴과 키토산이 정전기적 상호작용을 통해 착체화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 생성물을 필요로 하는 환자에게 이를 연속적으로 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 경로에 있어서, 이는 정맥내 투여에 의한 것과 같은 드립 시스템을 사용하여 달성될 수 있다.
D. 주사가능한/이식가능한 고체 이식물
본원에 기술된 생성물은 주사가능한/이식가능한 고체 또는 반고체 이식물, 예컨대 중합체 이식물 내로 도입될 수 있다. 한 실시양태에서, 당해 생성물은 실온에서 액체 또는 페이스트인 중합체 내로 도입되지만, 생리학적 유체와 같은 수성 매질과 접촉시에는 점도의 증가를 보여 반고체 또는 고체 물질을 형성한다. 대표적인 중합체로는, 이에 제한되지는 않지만, 하이드록시알카노산과 공중합된 1개 이상의 불포화 하이드록시 지방산으로부터 유도된 하이드록시알카노산 폴리에스테르를 포함한다. 당해 중합체는 활성 물질과 함께 용융, 혼합되어, 장치 내로 주입 성형 또는 사출 성형될 수 있다. 이러한 용융 제조는 전달될 당해 활성 물질과 중합체가 분해되거나 반응성이 되는 온도 미만인 녹는점을 갖는 중합체를 필요로 한다. 당해 장치는 중합체를 용매 중에 용해시키고 약물을 당해 중합체 용액에 용해 또는 분산시킨 후 용매를 증발시키는 용매 주입 성형에 의해 제조될 수도 있다. 용매를 이용하는 공정들에 있어서는 중합체가 유기 용매 중에 용해되어야 한다. 또 다른 방법은 활성 제제와 함께 로딩된 중합체 및 약물 또는 중합체 입자의 혼합 분말을 압축 성형하는 것이다.
대안적으로, 당해 생성물은 중합체 매트릭스 내로 도입되어, 실온에서 고체인 장치 내에서 성형, 압축, 또는 압출될 수 있다. 예를 들어, 당해 생성물은 생분해성 중합체, 예컨대 폴리무수물, 폴리하이드로알카노산 (PHA), PLA, PGA, PLGA, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리포스파젠, 단백질 및 다당류 예컨대 콜라겐, 히알루론산, 알부민 및 젤라틴, 및 이들의 조합 내로 도입되어, 고체 장치, 예컨대 디스크 내에 압축되거나, 또는 막대봉과 같은 장치 내로 압출될 수 있다.
이식물로부터 하나 이상의 생성물의 방출은 당해 중합체의 선택, 당해 중합체의 분자량, 및/또는 공극의 형성 및/또는 가수분해성 결합의 도입과 같은, 분해를 증가시키기 위한 당해 중합체의 변형에 의해 달라질 수 있다. 이식물로부터 당해 생성물의 방출 프로파일을 다양하게 하기 위해 생분해성 중합체의 특성을 변화시키는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
E. 경장 제제
적절한 경구 제형으로는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 시럽 및 사탕을 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 압축 또는 성형 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 젤라틴 또는 비젤라틴 캡슐은 당업계에 잘 알려진 기법들을 사용하여 액체, 고체 및 반고체 충전 물질을 캡슐화할 수 있는 경질 또는 연질 캡슐 쉘로 제조될 수 있다.
제제는 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 본원에서 일반적으로 사용된 바와 같은 "담체" 라는 것은, 이에 제한되지는 않지만, 희석제, 방부제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 팽윤제, 충전제, 안정제 및 이들의 조합을 포함한다.
담체는 가소화제, 안료, 착색제, 안정화제 및 활택제를 포함할 수 있는, 코팅 조성물의 모든 성분들을 포함한다. 지연형 방출 제형은 표준 참고 문헌들에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 참고 문헌들은 정제 및 캡슐을 제조하기 위한 담체, 재료, 장비 및 방법과 정제, 캡슐 및 과립의 지연형 방출 제형에 대한 정보를 제공한다.
적절한 코팅 재료의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 중합체 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 상표명 유드라짓 (Eudragit®) [독일 베이터슈타트 소재의 롬 파마 (Rohm Pharma) 제조]으로 시판되는 메타크릴 수지, 제인, 쉘락 및 다당류를 포함한다.
추가로, 당해 코팅 물질은 통상적인 담체, 예컨대 가소화제, 안료, 착색제, 활택제, 안정화제, 공극 형성제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
임의의 약학적으로 수용가능한 부형제로는, 이에 제한되지는 않지만, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 및 계면활성제를 포함한다. "충전제" 라고도 지칭되는 희석제는, 통상 정제의 압착 또는 비드와 과립의 형성을 위한 실제적인 크기를 제공하기 위해 고체 제형의 크기를 증가시키는데 필수적이다. 적절한 희석제로는, 이에 제한되지는 않지만, 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 수소화 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 이산화 실리콘, 이산화티탄, 규산 마그네슘 알루미늄 및 분말 당을 포함한다.
결합제들은 고체 제제에 응집 특성을 부여하는데 사용되므로, 정제 또는 비드 또는 과립이 당해 제제 형성 이후 온전한 상태로 유지되도록 해준다. 적절한 결합제 물질로는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 밀랍, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가간트, 알긴산 나트륨, 셀룰로오스 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 비검(veegum), 및 합성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
윤활제는 정제 제조를 용이하게 하기 위해 사용된다. 적절한 윤활제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 광물유를 포함한다.
붕해제는 투여 후, 제형의 붕괴 즉 "분해"를 용이하게 하기 위하여 사용되며, 일반적으로 전분, 전분 글리콜레이트 나트륨, 카르복시메틸 나트륨 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 사전 젤라틴화된 전분, 점토, 셀룰로오스, 아르기닌, 검 또는 가교 결합된 중합체, 예컨대 가교된 PVP [GAF 케미칼 코포레이션의 폴리플라스돈 (Polyplasdone®) XL]을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
안정화제는 예를 들면, 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 저해 또는 지연시키는데 사용된다. 적절한 안정제로서는, 이에 제한되지는 않지만, 산화방지제, 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT); 아스코르브산, 이의 염 및 에스테르; 비타민 E, 토코페롤 및 이의 염; 설파이트, 예컨대 나트륨 메타바이설파이트; 시스테인 및 이의 유도체; 시트르산; 프로필 갈레이트 및 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA)을 포함한다.
F. 조절 방출 제제
경구 제형, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 및 현탁액은 조절 방출을 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 당해 하나 이상의 생성물 및 임의의 하나 이상의 추가의 활성제를 나노입자, 미세입자 및 이들의 조합으로 제제화하고, 연질 또는 경질 젤라틴 또는 비젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하거나 또는 분산 매질 주에 분산시켜, 경구 현탁액 또는 시럽을 제조할 수 있다. 당해 입자는 약물과 조절 방출 중합체 또는 매트릭스로 구성될 수 있다. 대안적으로, 당해 약물 입자는 최종 제형으로 도입되기 전에 하나 이상의 방출 조절 코팅으로 코팅될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 당해 하나 이상의 생성물 및 임의의 하나 이상의 추가의 활성제는 수성 매질, 예컨대 생리학적 유체와 접촉시 겔화되거나 유화되는 매트릭스 물질 중에 분산된다. 겔의 경우에, 당해 활성 제제를 가두고 있는 매트릭스가 팽윤하게 되는데, 매트릭스 물질의 확산 및/또는 분해에 의하여 시간의 경과에 따라 느리게 방출된다. 이러한 매트릭스는 정제로서 또는 경질 및 연질 캡슐을 위한 충전 물질로서 제형화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 당해 하나 이상의 생성물 및 임의의 하나 이상의 추가의 활성제는 고체 경구 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있고, 당해 고체 제형은 하나 이상의 방출 조절 코팅, 예컨대 지연 방출형 코팅 또는 서방형 코팅으로 코팅된다. 당해 코팅(들)은 당해 생성물 및/또는 추가의 활성제를 포함할 수도 있다.
1. 서방형 제형
당해 서방형 제제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있는 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 통상적으로 2가지 유형의 장치, 저장소 및 매트릭스로 이루어지며, 당업계에 잘 알려져 있고 기술되어 있다. 당해 매트릭스 장치는 일반적으로 천천히 용해되는 중합체 담체를 사용하여 약물을 정제 형태로 압축함으로써 제조된다. 당해 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 주요 3가지 유형의 재료는 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스로는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 염화폴리비닐 및 폴리에틸렌을 포함한다. 친수성 중합체로는, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 메틸 및 에틸 셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 카보폴 (Carbopol®) 934, 산화폴리에틸렌 및 이들의 혼합물을 포함한다. 지방 화합물로는, 이에 제한되지는 않지만, 다양한 왁스 예컨대 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트, 및 수소화된 피마자유 또는 수소화된 식물성유를 비롯한 왁스형 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 특정 실시양태에서, 당해 플라스틱 물질은 약학적으로 허용가능한 아크릴 중합체, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 당해 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 잘 알려져 있고, 낮은 함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴과 메타크릴산 에스테르의 전부 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기술되어 있다.
바람직한 한 실시양태에서, 당해 아크릴 중합체는 아크릴 수지 래커, 예컨대 유드라짓 (Eudragit®)이라는 상표명으로 롬 파마 (Rohm Pharma)에서 시판되는 것과 같은 것이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 당해 아크릴 중합체는 유드라짓 RL30D와 유드라짓 RS30D라는 상표명으로 각각 롬 파마에서 시판되는 2종의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함한다. 유드라짓 RL30D와 유드라짓 RS30은 낮은 함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴과 메타크릴산 에스테르의 전부 중합된 공중합체로서, 암모늄기와 잔류 중성 (메트)아크릴 에스테르의 몰비가 유드라짓 RL30D의 경우에는 1:20이고, 유드라짓 RS30은 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 유드라짓 S-100과 유드라짓 L-100도 바람직하다. RL (고투과성)과 RS (저투과성)라는 코드의 지정은 이러한 제제들의 투과 특성을 가리킨다. 유드라짓 RL/RS 혼합물은 물과 소화액 중에서 불용성이다. 그러나, 이들을 포함하도록 형성된 다입자 시스템은 수용액과 소화액 중에서 팽윤성이며 투과성이다.
상기 기술된 중합체, 예컨대 유드라짓 RL/RS는 목적하는 용해 프로파일을 갖는 서방형 제제를 궁극적으로 수득하기 위해 임의의 원하는 비율로 함께 혼합될 수 있다. 목적하는 지효성 다입자 시스템은, 예를 들어, 100% 유드라짓 RL, 50% 유드라짓 RL과 50% 유드라짓 RS, 그리고 10% 유드라짓 RL과 90% 유드라짓 RS로부터 수득될 수 있다. 당업계의 숙련자라면 다른 아크릴 중합체, 예를 들어, 유드라짓 L도 사용될 수 있다는 점을 인식할 것이다.
대안적으로, 서방형 제제는 삼투 시스템을 사용하거나 또는 당해 제제에 반투과성 코팅을 도포함으로써 제조될 수 있다. 후자의 경우, 목적하는 약물 방출 프로파일은 저투과성 코팅 재료와 고투과성 코팅 재료를 적절한 비율로 조합함으로써 달성될 수 있다.
서로 다른 약물 방출 메커니즘을 갖는 상기 기술된 장치들은 단일 유닛 또는 다중 유닛을 포함하는 최종 제형 내에 조합될 수 있다. 다중 유닛의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 정제, 비드 또는 과립을 함유하는 다층 정제 및 캡슐을 포함한다. 속방형 부분은 코팅 또는 압축 공정을 사용하여, 또는 서방형 및 속방형 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 유닛 시스템 중에서, 서방형 코어의 상부에 속방형 층을 도포하는 방법에 의해 서방형 시스템에 첨가될 수 있다.
친수성 중합체를 함유하는 서방형 정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화와 같은 당업계에 흔히 알려진 기법에 의해 제조된다. 이들 제제는 보통 중합체, 희석제, 결합제 및 윤활제 뿐만 아니라 활성 약학 성분도 포함한다. 통상적인 희석제로는, 비활성 분말 물질, 예컨대 전분, 분말 셀룰로오스, 특히 결정성 및 미세결정성 셀룰로오스, 당 예컨대 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함한다. 통상적인 희석제로는, 예를 들어, 여러가지 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황화칼슘, 무기염, 예컨대 염화나트륨 및 분말당을 포함한다. 분말 셀룰로오스 유도체도 유용하다. 통상적인 정제 결합제로는, 전분, 젤라틴, 및 당 예컨대 락토스, 프럭토스 및 글루코스와 같은 물질을 포함한다. 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈도 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로오스 및 왁스도 결합제로서 작용할 수 있다. 윤활제는 다이에서 정제와 펀치가 들러붙는 것을 방지하기 위하여 정제 제형에 있어서는 필수적이다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트와 같은 미끄러운 고체, 스테아르산 및 수소화 식물성유로부터 선택된다.
왁스 물질을 함유하는 서방형 정제는 일반적으로 직접 혼합법, 응고법 및 수분산법과 같은 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 제조된다. 응고법에서, 당해 약물은 왁스 물질과 함께 혼합하고, 분무 응고 또는 응고시켜, 스크리닝하여 가공 처리한다.
2. 지연 방출형 제제
지연 방출형 제제는 위장의 산성 환경에서는 불용성이고 소장의 중성 환경에서는 가용성인 중합체 막으로 고체 제형을 코팅함으로써 제조될 수 있다.
당해 지연 방출형 투약 단위는, 예를 들어, 약물 또는 약물을 함유하는 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 당해 약물을 함유하는 조성물은, 예컨대, 캡슐로 도입하기 위한 정제, "코팅된 코어" 제형 내의 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐로 도입하기 위한 다수의 약물을 함유하는 비드, 입자 또는 과립일 수 있다. 바람직한 코팅 물질로는, 생분해성, 점진적 가수분해성, 점진적 수용성, 및/또는 효소 분해성 중합체를 포함하며, 통상적인 "경장" 중합체일 수 있다. 당업계의 숙련자가 인식할 수 있는 바와 같이, 경장 중합체는 당해 제형이 위장관을 통과하면서 하부 위장관의 높은 pH 환경에서 가용성이 되거나 천천히 부식되는 한편, 효소 분해성 중합체는 하부 위장관, 특히 결장 내에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해된다. 지연 방출을 유효화시키기 위한 적절한 코팅 물질로는, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨; 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트로부터 형성된 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 유드라짓 (독일 베이터슈타트 소재의 롬 파마 제조)이라는 상표명으로 시판되는 기타 메타크릴산 수지, 예를 들어 유드라짓 L30D-55 및 L100-55 (pH 5.5 초과에서 가용성), 유드라짓 L-100 (pH 6.0 초과에서 가용성), 유드라짓 S (더 높은 정도의 에스테르화의 결과로 pH 7.0 초과에서 가용성), 및 유드라짓 NE, RL 및 RS (서로 다른 정도의 투과성 및 확장성을 갖는 수불용성 중합체); 비닐 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 효소 분해성 중합체, 예컨대 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로스 및 구아검; 제인 및 쉘락을 포함한다. 서로 다른 코팅 물질들의 조합도 사용될 수 있다. 서로 다른 중합체들을 사용하는 다층 코팅도 도포될 수 있다.
특정 코팅 물질에 있어서 바람직한 코팅 중량은, 당업계의 숙련자라면 다양한 코팅 물질의 서로 다른 양으로 제조된 정제, 비드 및 과립에 대한 개별 방출 프로파일을 평가함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 목적하는 방출 특성을 나타내는 도포의 재료, 방법 및 형태의 조합은 오직 임상적 연구로부터 결정할 수 있다.
코팅 조성물은 통상적인 추가제, 예컨대 가소화제, 안료, 착색제, 안정화제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 가소화제는 보통 코팅의 유약함을 감소시키기 위해 존재하며, 일반적으로 당해 중합체의 건조 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 50 중량%에 해당한다. 통상적인 가소화제의 예로서는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 피마자유 및 아세틸화 모노글리세리드를 포함한다. 안정화제는 바람직하게는 분산액 중의 입자를 안정화시키기 위해 사용된다. 통상적인 안정화제는 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 비이온성 유화제이다. 활택제는 막 형성과 건조 중에 들러붙는 효과를 감소시키기 위해 권고되며, 일반적으로 코팅액 중에 25 중량% 내지 100 중량%의 중합체 중량에 해당할 것이다. 한 효과적인 활택제는 탈크이다. 기타 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트도 사용될 수 있다. 안료, 예컨대 이산화티탄도 사용될 수 있다. 소량의 발포방지제, 예컨대 실리콘 (예컨대, 시메티콘)도 당해 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은
생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는
생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 포함하는 키트를 제공한다.
III. 제조 방법
A. 디엔
고리화첨가 반응의 반응 속도 및 후속 CO의 방출은 1, 2, 3, 및/또는 4-위치에서 작용기의 도입을 통해 디엔의 전자 밀도를 조작함으로써 제어되고/조율될 수 있다. 반응식 1은 R1-R4가 상기 정의된 것과 같은 디에논 유사체의 합성 경로를 나타내고 있다. 디에논 유사체 2와 3도 이러한 방법에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00057
B. 친디엔체
일부 실시양태에서, 당해 친디엔체는 스트레인 알킨, 예컨대 사이클로옥틴 또는 사이클로헵틴이다. 사이클로알킨은, 예를 들어, 미국특허 제7,807,619호 및 제8,519,122호에 기술된 바와 같이 당업게에 공지된 기법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 사이클로알킨은 유사 치환된 사이클로알켄의 β-제거를 통해 제조될 수 있다. 대안적으로, 사이클로알킨은 사이클릭 알킬리덴카르벤의 고리 팽창에 의해 제조될 수 있다. 다른 합성 방법들은 당업계에 공지되어 있다.
C. 분자내 DARinv
일부 실시양태에서, 당해 디엔 및 친디엔체를 혼합하여 하나의 분자로 하였는데, 이는 유기 용매 중과 저장시에 안정하였고, 생리학적 조건 하에 분자내 DARinv에 의해 CO를 방출하였다. 반응식 2는 단분자 CO 방출 분자 (여기서, R1-R6, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다)로 가는 합성 경로를 나타낸 것이다. 다른 출발 물질 15를 사용함으로써, 다른 유사체 10과 11도 이 방법에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00058
다른 실시양태에서, 당해 단분자 CO 방출 분자의 카르보닐기는 산 및/또는 에스테라아제 활성에 민감한 케탈로 차폐된다. 반응식 3은 산 또는 에스테라아제로 활성화된 CO 전구약물 (여기서, R1-R6, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다)로 가는 합성 경로를 나타낸 것이다. R'는 활성화 에스테르를 제공하기 위해 질소 치환된 페닐, 플루오로 치환된 페닐, 또는 숙신이미드로부터 선택된다. 반응식 1에 따라 쉽게 합성될 수 있는 다른 출발 물질 24를 사용함으로써, 다른 유사체 13과 14도 이 방법에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00059
D. 고리화첨가 생성물
디에논 유사체 1은 반응식 4에 나타난 것과 같이 BCN 유사체 6a와 반응할 수 있다. 디에논은 고리화 반응에서 친디엔체 (예컨대, 스트레인 알킨)와 반응하여 하기 반응식에 나타난 것과 같이 역 전자 수요 딜스-알더 (DARinv) 생성물을 형성할 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00060
반응식 4-5에 기술된 반응은 BCN의 다양한 입체이성질체에 적용된다. 이는 본 발명에 기술된 다른 유사한 고리화첨가 반응에도 들어맞는다. 반응식 5는 디엔-디온 유사체 4와 BCN 유사체 6a의 반응을 보여주고 있다.
[반응식 5]
Figure pct00061
반응식 6은 디에논 유사체 1과 사이클로옥틴 유사체 5의 반응을 보여주고 있다.
[반응식 6]
Figure pct00062
반응식 7은 디에논 유사체 1과 DIBO 유사체 7의 반응을 보여주고 있다.
[반응식 7]
Figure pct00063
반응식 8은 디에논 유사체 1과 TMTH 유사체 8의 반응을 나타내고 있다.
[반응식 8]
Figure pct00064
반응식 9는 디에논 유사체 1과 다른 DARinv 시스템 40과의 반응을 보여주고 있다.
[반응식 9]
Figure pct00065
반응식 10은 분자내 DARinv를 거치고 있는 단분자 CO 방출 유사체 9를 보여주고 있다. 디에논 유사체 2-3도 반응식 4 및 6-9에 열거된 BCN 6a 또는 다른 친디엔체 5, 7, 8 및 40과도 반응하여 CO를 방출하고 유사한 사이클로 부가물을 생성할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00066
반응식 11은 분자내 DARinv를 거치고 있는 단분자 CO 방출 유사체 12를 보여주고 있다. 다른 단분자 CO 방출 분자 10 및 11도 반응식 10에 나타난 것과 유사한 반응을 거쳐 CO 및 형광 사이클로 부가물을 방출할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00067
다른 단분자 CO 방출 분자 13 및 14도 반응식 11에 나타난 것과 유사한 반응을 거쳐 CO 및 형광 사이클로 부가물을 방출할 수 있다.
IV. 사용법
CO는 유익한 치료 효과를 가진다. 갖가지 연구들이 운반 기체 (공기) 중의 CO 농도가 10 내지 250 ppm 범위인 경우에 항염증 효과, 항증식 효과 및 항아폽토시스 효과를 갖는다는 사실을 밝힌 바 있다.
CO는 여러가지 염증성 질환 및 심혈관 질환에 있어서 매우 중요한 유익한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 여러가지 염증 관련 질환들 중에서, 만성적 장내 염증 질환인 염증성 장질환 (IBD)은 CO에 의해 효과적으로 치료될 수 있다. 현재까지, IBD의 발병 과정은 유전적 돌연변이, 세균 감염 및 생리학적 스트레스 반응 및 면역학적 스트레스 반응과 같은 염증성 과정들에 관여하고 있는 여러 가지 요인들 때문에 여전히 명확하지 않다.
종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)는, 다수의 임상 시험에서 항-TNF-α 항체를 이용하여 환자들을 성공적으로 치료했던 사실에서 입증된 바와 같이, IBD의 발병 과정에서 중추적인 역할을 한다. CO의 항염증 효과는 패혈증의 세포 배양 및 동물 모델을 사용하여 보고된 바 있다. RAW 264.7 세포에 있어서 CO의 투여 또는 HO-1의 과발현은 지질다당류 (LPS)로 처리한 후 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)의 발현을 억제하게 된다. 수개의 염증 모델에서, CO는 GM-CSF 발현을 억제하여, 염증의 약독화를 유도하는 것으로 보고된 바 있다. IBD의 효과적인 표적 치료는 현저히 전반적으로 영향을 주는 부작용으로 인해 대체로 제한적이다. 현재까지, 항염증성 약물 및 면역억제제는 IBD 치료에 사용되는 2가지의 선택사항이다. 몇 가지의 마이토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 억제제가 치료 선택사항으로서 개발되고 있다.
류마티스 관절염, 건선, 포도막염, 중이염 및 골관절염은 CO로 치료될 수 있는 염증성 질환의 다른 예이다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서 일산화탄소 방출 분자 (CORM)로부터 CO를 투여하였더니, 당해 질병의 임상적 징후 및 조직병리학적 징후를 억제시켰다. 당해 데이터는 관절 조직에서 인터루킨 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 감소된 수준과 일치하였고, 세포 침윤, 관절 염증 및 연골 파괴를 감소시켰다.
항염증 효과 이외에, CO가 심혈관 질환을 치료하는데 이로운 역할을 한다는 사실을 시사하는 증거도 있다. 폐 고혈압의 한 유형인 폐 동맥 고혈압 (PAH)은 현재 난치병으로, 폐의 동맥 내 고혈압으로 기술되고 있다. 이는 폐 소동맥 내 혈관 평활근의 확장이 증가됨으로 인해 유발되고, 우심의 비대와 경색을 초래한다. 폐 동맥 고혈압을 개선하기 위한 치료로서 낮은 농도의 CO 기체 (예컨대, 150 ppm)를 흡입하는 것에 대해 연구하고 있으며, 현재 2상 임상 시험 단계에 있다. 예비적 결과는 16주 후에 폐 혈관 저항성이 치료전 수치에 비해 20% 감소한 것으로 나타났다. PAH의 치료에서 CO의 작용 메커니즘은 내피세포 유래성 NO를 수반하여 과증식성 혈관 평활근 세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고된 바 있다.
CO는 암, 혈전증을 비롯한 여러 가지 기타 질환을 치료하고, 장기 이식 (예컨대, 장기 보호) 거부, 장기 보존 거부, 상처 치유 거부, 자가면역 질환, 고혈압 및 심혈관 질환, 뇌졸중에서 세포의 HIF-1α 안정화 및 보호, 심장 마비, 저체온증 등, 그리고 당뇨병 (예컨대, 인슐린에 대한 세포의 민감도를 증가시킴)을 감소시킬 뿐만 아니라, 혈액 세포의 형성과 성숙을 자극시키며, 뉴런의 성장을 보호 및 촉진하는데에도 사용될 수도 있다. 또한, CO는 다양한 치료제, 예컨대 독소루비신의 투여와 관련된 독성을 방지하거나, 최소화하거나, 또는 역전시키는데 사용될 수도 있다.
임의의 특정 환자를 위해 선택된 구체적인 투여량 수준은 여러 가지 요인들, 예컨대 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받고 있는 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다.
일산화탄소 방출 화합물 (즉, 제1 불포화 분자, 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자)은 본 발명의 방법에서 임의의 적절한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 일산화탄소 방출 화합물은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ (즉, 약 0.1-1000 mg/kg) 범위의 용량으로 투여된다. 일산화탄소 방출 화합물의 투여량은, 예를 들어, 약 0.1-1000 mg/kg, 또는 약 1-500 mg/kg, 또는 약 25-250 mg/kg, 또는 약 50-100 mg/kg일 수 있다. 일산화탄소 방출 화합물의 투여량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 일산화탄소 방출 화합물의 투여량은 약 1 미만, 약 2 미만, 약 3 미만, 약 4 미만, 약 5 미만, 약 10 미만, 약 15 미만, 약 20 미만, 약 25 미만, 약 30 미만, 약 35 미만, 약 40 미만, 약 45 미만, 약 50 미만, 약 55 미만, 약 60 미만, 약 65 미만, 약 70 미만, 약 75 미만, 약 85 미만, 약 90 미만, 약 95 미만, 약 100 미만, 약 150 미만, 약 200 미만, 약 250 미만, 약 300 미만, 약 350 미만, 약 400 미만, 약 450 미만, 약 500 미만, 약 550 미만, 약 600 미만, 약 650 미만, 약 700 미만, 약 750 미만, 약 800 미만, 약 850 미만, 약 900 미만, 약 950, 또는 약 1000 mg/kg 미만으로 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 필요, 투여될 구체적인 제제 및 기타 요인들에 따라 달라질 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 환자에게 유익한 치료 반응을 이끌어 내기에 충분해야 한다. 또한, 용량의 규모는 특정 환자에 있어서 해당 약물의 투여에 수반하는 임의의 불리한 부작용의 존재, 특성 및 정도에 따라 결정할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 의사의 재량에 속한다. 총 용량은 일산화탄소 필요를 충족시키기에 적절한 시간 주기 동안에 분율로 나누어 투여할 수 있다.
일산화탄소 방출 화합물의 투여는 특정 일산화탄소 요건의 성질, 환자의 중등도 및 전반적인 상태에 따라 달라지는 시간 주기 동안 수행될 수 있다. 당해 투여는 예를 들어, 매시간 마다, 매 2시간 마다, 매 3시간 마다, 매 4시간 마다, 매 6시간 마다, 매 8시간 마다, 또는 1일 2회, 예컨대 매 12시간 마다, 또는 이들 중 임의의 개입 간격으로 수행될 수 있다. 당해 투여는 1일 1회, 또는 매 36시간 또는 매 48시간 마다 1회, 또는 매월 마다 또는 수개월 마다 1회로 수행될 수 있다. 치료 후, 환자들의 상태 변화 및 일산화탄소 필요의 징후의 경감에 대해 모니터링할 수 있다. 일산화탄소 방출 화합물의 투여량은 환자가 특정 용량 수준에 현저하게 반응하지 않는 경우에는 증가되고, 또는 일산화탄소 필요의 징후의 경감이 관찰되거나, 일산화탄소 필요가 없어졌거나, 특정 용량에서 허용불가한 부작용이 나타나는 경우 감소된다.
일산화탄소 방출 화합물의 치료적 유효량은 적어도 1시간, 또는 6시간, 또는 12시간, 또는 24시간, 또는 36시간, 또는 48시간의 투여 간격을 포함하는 치료 처방으로 대상체에게 투여할 수 있다. 당해 투여는 적어도 72, 96, 120, 168, 192, 216, 또는 240시간, 또는 동량의 일수의 간격으로 수행할 수 있다. 투약 요법은 2개 이상의 다른 간격 세트로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 투약 방법의 제1부는 매일 수회, 매일 마다, 격일 마다, 또는 매 3일 마다 대상체에게 투여될 수 있다. 당해 투약 요법은 격일 마다, 매 3일 마다, 매주 마다, 매 2주 마다, 또는 매 1개월 마다 대상체에게 투여하는 것으로 시작할 수 있다. 투약 요법의 제1부는 30일 이하, 예컨대 14일, 21일 또는 30일 동안 투여될 수 있다. 매주 마다, 매 14일 마다, 또는 매 1개월 마다의 다른 투여 간격으로 투여되는 투약 요법의 후속 제2부는 임의로 수반되어, 4주 내지 2년 이상, 예컨대 4, 6, 8, 12, 16, 26, 32, 40, 52, 63, 68, 78, 또는 104주 동안 지속될 수 있다. 대안적으로, 일산화탄소 필요가 감소되는 경우에는 투약 요법을 유지하거나 최대량보다 낮게 유지한다. 당해 필요가 증가되는 경우에는 개선될 때까지 제1 투약 요법을 재개하고, 제2 투약 요법을 다시 수행할 수 있다. 이러한 사이클은 필요에 따라 여러 번 반복할 수 있다.
실시예
재료와 방법
모든 시약과 용매는 시약 등급이거나 사용 전에 표준 방법에 의해 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피를 섬광 실리카겔 (흡수제 230-400 메쉬) 상에서 수행하였다. TLC 분석을 실리카겔 플레이트 (흡수제 실리카 G UV254) 상에서 수행하였다. NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) 사의 장비를 이용하여 1H (400 MHz) 및 13C (100 MHz)에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ 값) 및 결합 상수 (J 값)는 내부 표준으로 용매 (1H NMR, 13C NMR)를 이용하여 각각 ppm과 herz로 나타내었다. BCN을 문헌에 나타난 절차를 따라 합성하였다.
실시예 1. 일산화탄소 방출 분자 30의 합성
조정가능한 반응 속도로 실온에서 CO의 양을 조절하여 방출하는 분자를 합성하였다. 이러한 클릭 반응은 생리학적 조건 하에 활성화되어 장시간에 걸쳐 CO를 전달할 수 있다. CO의 방출은 데옥시-미오글로빈 (데옥시Mb) 포획 분석 및 시판되는 CO 검출기 (모델명: Kidde KN-COB-B-LPM)에 의한 검출로 입증하였다. 반응식 12는 테트라페닐사이클로펜타디엔 (TPCPD, 1) 및 친디엔체 간의 역 전자 수요 딜스-알더 반응을 보여주고 있다.
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 TPCPD (1)의 용액에, CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 엑소형 BCN (6a)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산/에틸 아세테이트 1:1, R f 생성물 = 0.4)로 모니터링하였다. 반응 완료시, 당해 반응 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 상에 직접 로딩하고 헥산:에틸 아세테이트 10:1을 이용하여 백색 고체 생성물을 수득하였다. (수율: 94%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.17-7.03 (m, 10H, Ph-H), 6.82-6.70 (m, 10, Ph-H) 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H, -CH2-OH), 2.84-2.77 (m, 2H, -CH2-C=C-), 2.71-2.65 (br, 2H, -CH2-C=C-), 2.25-2.22 (br, 1H, -CH-CH2OH), 1.53 (br, 2H, -C-CH-C-), 0.89-0.87 (br, 2H, -CH2-), 0.79-0.77 (br, 2H, -CH2-) 13C NMR (CDCl3) δ 195.9, 141.7, 140.9, 140.7, 140.3, 138.6, 131.4, 131.0, 130.5, 130.4, 127.2, 127.1, 126.4, 126.2, 125.8, 124.9, 66.6, 30.7, 29.9, 22.6, 21.5. C38H34O [M+Na]+에 대한 MS 계산치 529.2507, 실측치 529.2491.
[반응식 12]
Figure pct00068
순수 TPCPD (1) 용액과 순수 엑소형 BCN (6a)의 용액 (1H-NMR에 의해 >95-98%)을 실온의 HPLC급 메탄올 (아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디옥산) 중에서 별도로 제조하였다. 335 nm에서의 최대 흡수량을 모니터링하여 메탄올 (25 μM) 중에서 TPCPD의 안정성을 검사하였다. TPCPD (1, 50 μM, 400 μL) 및 18배 초과의 엑소형 BCN (6a, 900 μM, 400 μL)을 함유하는 용액을 석영 큐벳에 첨가하여, 완전히 혼합하고 PTFE 마개로 봉인하였다. 모든 동적 구동은 3회씩 수행하였다. 곡선 보정은 Prism5 소프트웨어로 작업하였다.
1과 6a의 반응 (반응식 8)은 이들이 고리화 생성물 31로 전환되기 때문에 TPCPD (30)의 UV-Vis 스펙트럼에서 현저한 변화를 초래한다 (도 1a). 따라서, 당해 반응은 쉽게 모니터링될 수 있다. 건조 메탄올 중에서 반응을 수행하였고, TPCPD와 BCN 간의 반응에 있어 속도 상수는 0.50 M-1s-1인 것으로 나타났다 (도 1b). 기체 거품 형성을 쉽게 볼 수 있었는데, 이는 부산물로서 CO가 방출됨을 의미한다.
TPCPD와 BCN 간의 반응 속도는 반응 용매에 중간 정도로 민감함이 관찰되었다. 동적 특성의 연구를 위해 메탄올, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄 (DCE) 및 디옥산을 선택되였다. 당해 반응은 비극성 용매의 경우보다 극성 용매에서 더 빠른 것으로 나타났다. 예를 들어, 당해 반응의 반감기 (t1/ 2)는 아세토니트릴 중에서 99분이었는데 (표 1), 이는 DCE (130분) 및 디옥산 (282분)에서보다 빠른 것이다. 메탄올 중에서의 반응은 아세토니트릴 중에서보다 빠른 것으로 관찰되었는데, 이는 양성자성 용매가 반응 속도에 대한 증강 효과를 갖는다는 점을 명백히 나타내는 것이다. 생리학적 조건 하에 반응을 이용하기 위해, 생리학적 온도, 37℃에서 반응 속도를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00069
표 1로부터, 37℃에서 2차 속도 상수는 실온인 23℃에서의 속도에 비해 약 2배가 증가되었음이 관찰된다.
이전에 보고되었던 컴퓨터 수치 계산 연구들은 다양한 사이클로옥틴에 대한 HOMO 에너지에 있어서 차이점을 보여주었다. 예를 들어, BCN (6a)의 HOMO는 사이클로옥틴 (6b, 반응식 12)의 것보다 높은 1.5 kcal mol-1인데, 짐작컨대 이로써 증강된 반응성을 유도한다고 본다. 사이클로옥틴 (6b), 예컨대 플루오로사이클로옥틴 (6c) 상에 전자 끄는 기를 부착하면, HOMO 에너지를 실질적으로 감소시킨다 (11.5 kcal/mol). 따라서, TPCPD 및 이들 3개의 사이클로옥틴에 대한 반응 속도는 서로 다르다. TPCPD와 BCN 간의 반응은 50 mM 농도에서 5분 이내에 끝나는 반면, 사이클로옥틴과의 반응은 15분 내에 종료되고, 플루오로사이클로옥틴과의 반응은 동일한 농도에서 24시간이 지난 후에도 완료되지 못하였다. 이러한 결과는 컴퓨터 수치 계산 작업과 정량적으로 일치한다.
실시예 2. 일산화탄소 방출 분자의 합성
CO 방출의 모니티링을 용이하게 하기 위해, 디에논 유사체 2a-2c를 합성하였고, 이를 엑소형 BCN과 반응시켜 CO를 방출시키고 형광 생성물 31a-31c를 형성하였다. 반응식 13은 디에논 2a-2c로의 합성 경로 및 이들이 엑소형 BCN 6a와 반응하여 사이클로 부가물 31a-31c를 형성하는 과정을 보여주고 있다.
[반응식 13]
Figure pct00070
디에논 2a의 제조
에탄올 (20ml) 중의 화합물 8a (1.0g, 4.76 mmol) 및 아세나프틸렌-1,2-디온 (0.87g, 1 당량)의 용액에, 에탄올 (5ml) 중의 KOH (0.28g, 1 당량)의 용액을 환류 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 2시간 동안 교반하였다. 냉각시, 여과에 의해 수득된 짙은 침전물을 에탄올로 세척하여 암갈색의 고체로서 화합물 2a를 수득하였다 (수율: 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
디에논 2b의 제조
THF/MeOH (30/10ml) 중의 화합물 8b (1.0g, 5.2 mmol) 및 아세나프틸렌-1,2-디온 (0.95g, 1 당량)의 용액을 Et3N (0.79g, 1.5 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 형성된 암녹색 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 암녹색 고체로서 화합물 2b를 수득하였다 (수율: 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
디에논 2c의 제조
화합물 2c를 화합물 2b와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 2c를 암적색 고체로서 89%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.01 (s, 6H).
화합물 31a의 제조
화합물 31a를 화합물 31과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 31a를 담황색 고체로서 90%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.54 (m, 10H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.25(t, J = 8.0Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.19-2.06 (br, 2H), 1.81-1.52 (br, 2H), 1.27-0.89 (m, 3H).
화합물 31b의 제조
화합물 31b를 화합물 31과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 31b를 담황색 고체로서 92%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 5H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.74 (br, 2H), 3.21-2.81 (m, 3H), 2.51-2.20 (m, 1H), 1.90-1.54( m, 3H), 1.01-0.79 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.0, 136.2, 136.0, 134.7, 132.8, 132.7, 129.7, 129.7, 129.1, 129.0, 127.7, 127.7, 127.7, 127.0, 126.4, 122.8, 121.4, 60.4, 59.7, 52.3, 34.5, 29.7, 28.8, 27.9, 13.9.
화합물 31c의 제조
화합물 31c를 화합물 31과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 31c를 담황색 고체로서 95%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.34 (br, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.21-1.03 (m, 1H), 0.90-0.60 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.2, 134.1, 133.8, 132.6, 130.1, 129.9, 127.9, 127.4, 121.8, 59.5, 52.3, 29.7, 22.2, 16.0, 14.2.
실시예 3. 단분자 일산화탄소 방출 분자의 합성
반응식 14는 단분자 CO 방출 화합물의 합성을 나타내고 있다.
[반응식 14]
Figure pct00071
화합물 24의 제조
0℃의 CH2Cl2 (50ml) 중의 화합물 23 (2.0g, 13.9mmol) 및 피리딘 (2.2g, 2 당량)의 용액에, 화합물 22 (3.2g, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온으로 가온시켜 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이후, 당해 반응 혼합물을 5% HCl 용액과 식염수로 연거푸 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색 고체로서 화합물 24를 수득하였다 (80% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.35 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 1.74 (s, 6H).
화합물 26a의 제조
톨루엔 중의 화합물 24 (0.5g, 1.9mmol) 및 N-메틸프로프-2-인-1-아민 (0.26g, 2 당량)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 6:1)에 의해 직접 정제하여 담갈색 오일로서 화합물 26a를 수득하였다 (85% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.19 (m, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.25 (s, 1H).
화합물 26b의 제조
화합물 26b를 화합물 26a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 26b를 85% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.4Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.6Hz, 6H).
화합물 26c의 제조
화합물 26c를 화합물 26a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 26c를 80% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.09 (s, 0.23H), 14.97 (s, 0.29H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 2H), 5.12 (s, 0.29H), 5.02 (s, 0.34H), 4.74-4.72 (m, 0.29H), 4.59-4.50 (m, 0.25H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 0.49H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2.5H), 1.59 (s, 0.5H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
화합물 26d의 제조
화합물 26d를 화합물 26a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 26d를 82% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.66 (s, 0.3H), 7.76-7.73(m, 4H), 7.47-7.29 (m, 9H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.13 (s, 0.4H), 4.45 (s, 1.25 H), 4.10 (s, 0.5H), 3.88 (s, 1.45H), 3.69 (s, 0.5H), 3.59 (s, 0.9H), 3.55 (s, 0.6H), 3.14-3.00 (m, 3H), 1.10-1.09 (m, 9H).
화합물 10a의 제조
THF/MeOH (10/1ml) 중의 화합물 26a (400mg, 1.7mmol), 아세나프틸렌-1,2-디온 (318mg, 1 당량)의 용액을 Et3N (264mg, 1.5 당량)으로 처리하고, 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 무수 아세트산 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 한 방울의 농축 황산을 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 10 ml의 메탄올을 첨가하였다. 수득된 흑색 침전물을 즉시 여과한 후, 냉메탄올로 세척하여 단량체 및 이량체의 혼합물로서 화합물 10a를 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 1.3 H), 4.27 (s, 0.7H), 3.26 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.34 (s, 0.62H), 2.31 (s, 0.33H).
화합물 10b의 제조
화합물 10b를 화합물 10a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 10b를 단량체 및 이량체의 혼합물로서 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1.24H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1.27H), 7.81 (d, J = 7.6Hz, 2.49H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1.27H), 7.62 (t, J = 7.6Hz, 1.29H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2.34H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1.22H), 4.73 (s, 0.3H), 4.23-4.06 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2.63H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.48 (m, 0.64H), 2.10 (s, 1H), 1.87 (s, 0.36H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 1.49H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 10c의 제조
화합물 10c를 화합물 10a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 10c를 단량체 및 이량체의 혼합물로서 50%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 9H), 7.76-7.71 (m, 0.5H), 7.67 (s, 1.67H), 7.65-7.58 (m, 1.62H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.41 (s, 6H), 7.36-7.31 (m, 1.5H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 0.8H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.35 (s, 1.5H), 3.30 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.02 (s, 3H).
화합물 10d의 제조
화합물 10d를 화합물 10a와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물 10d를 단량체 및 이량체의 혼합물로서 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19-7.15 (m, 5H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
10a의 분자내 DARinv
DMSO/PBS (7.4) 중의 화합물 10a의 용액을 37℃에서 5분 동안 항온배양시킨 후, 당해 분자내 DARinv 반응을 종료시켰다. 이후, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 수득된 담황색 고체를 분자내 DARinv 생성물로서 1H NMR, 13C NMR 및 MS에 의해 그 특성을 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0, 1H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.41(t, J = 8.0, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.04, 141.33, 140.59, 140.40, 137.09, 136.73, 135.85, 134.67, 132.60, 129.59, 128.93, 128.70, 128.57, 128.38, 128.15, 127.86, 127.63, 127.28, 127.12, 123.32, 122.72, 52.97, 29.48. MS(ESI) [M+1]+ 348.14
10b의 분자내 DARinv
DMSO/PBS (7.4) 중의 화합물 10b의 용액을 37℃에서 3시간 동안 항온배양시킨 후, 당해 분자내 DARinv 반응을 종료시켰다. 이후, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과 및 농축시켰다. 이렇게 수득된 담황색 고체를 분자내 DARinv 생성물로서 1H NMR에 의해 그 특성을 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 5H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 3.53(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
10c의 분자내 DARinv
DMSO/PBS (7.4) 중의 화합물 10b의 용액을 37℃에서 24시간 동안 항온배양시킨 후, 당해 분자내 DARinv 반응을 종료시켰다. 이후, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 수득된 담황색 고체를 분자내 DARinv 생성물로서 1H NMR에 의해 그 특성을 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
10d의 분자내 DARinv
DMSO/PBS (7.4) 중의 화합물 10b의 용액을 37℃에서 5분 동안 항온배양시킨 후, 당해 분자내 DARinv 반응을 종료시켰다. 이후, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 이렇게 수득된 담황색 고체를 분자내 DARinv 생성물로서 1H NMR에 의해 그 특성을 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19-7.15 (m, 5H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
실시예 4. 단분자 일산화탄소 방출 분자 51의 합성
반응식 15는 단분자 CO 방출 분자의 합성을 나타낸다.
화합물 46의 제조
MeOH (30ml) 중의 화합물 45 (2.0 g, 13.2mmol)의 용액에 HCl 용액 (0.2 ml, 35%)을 첨가하여, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이후, 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시킨 후, NaHCO3 및 식염수로 연거푸 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시키고, 담황색 고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (수율 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
화합물 47의 제조
CH3CN (40 ml) 중의 화합물 46 (1.0 g, 6.0mmol), K2CO3 (1.3g, 9.0mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (1.4g, 12mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 적색의 오일을 실리카겔로 정제하여 황색 오일로서 화합물 47 (0.9g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
[반응식 15]
Figure pct00072
화합물 48의 제조
MeOH/H2O (20/5 ml) 중의 화합물 47 (1.0 g, 5mmol) 및 KOH (0.4g, 7.5mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 HCl (10%)을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 백색 고체로서 화합물 48을 수득하였다 (0.8g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H).
화합물 49의 제조
0℃의 DCM (40 ml) 중의 화합물 48 (0.5g, 2.6mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.45g, 3.1mmol) 및 DMAP (0.38g, 3.1mmol)의 혼합물에 EDC (0.48g, 3.1mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 5% KOH 용액으로 세척하고, 혼합된 수용액을 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 식염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 수득된 담황색 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 담황색 고체로 재결정화시켰다 (0.6g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.45 (s, 6H).
화합물 50의 제조
톨루엔 (10ml) 중의 화합물 49 (400mg, 1.3mmol) 및 모르폴린 (220mg, 2.5mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 농축시켜 수득된 갈색 오일을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (310mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 8H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H).
화합물 51의 제조
화합물 51을 화합물 10a와 유사한 방법으로 합성하였다. 화합물 51을 짙은 고체로서 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (br, 4H), 3.78 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H).
화합물 51의 분자내 DARinv
DMSO/PBS (7.4) 중의 화합물 51의 용액을 37℃에서 16시간 동안 항온배양한 후, 분자내 DARinv 반응을 종료시켰다. 이후, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 수득된 담황색 고체를 분자내 DARinv 생성물 52로서 1H NMR에 의해 그 특징을 분석하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70-7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 12 Hz, 2H), 4.23-3.72 (m, 4H), 3.70-3.14 (m, 4H).
실시예 5. CO- 데옥시 -미오글로빈 분석
데옥시-미오글로빈 분석을 수행하여 CO가 형성되었는지를 확인하였다. 클릭 반응으로부터 유리 CO가 방출되는 경우, CO는 그 UV 스펙트럼의 동시적 변화와 함께 데옥시-Mb를 Mb-CO로 전환시킬 것으로 기대된다. 데옥시-Mb는 O2에 대해서 보다 230배 강한 CO에 대한 친화도를 갖는다. UV-vis 분광법을 사용하여 데옥시-Mb (540 nm) 및 Mb-CO (540 nm 및 580 nm)의 양자 모두에 있어서 헴 그룹의 Q-밴드 변화를 관찰함으로써 당해 전환을 모니터링할 수 있다. 도 2는 빠른 고리화 및 산화 단계 도중에 CO의 방출이 일어남을 보여주고 있다. 이러한 분광학적 변화는 다른 일산화탄소 방출 분자 (CORM)에서 관찰되는 것과 일치한다.
또한, CO 검출 실험은 시판되는 CO 검출기와 반응 용기가 구비된 1 L의 유리병 중에서 수행하였다. TPCPD 용액에 BCN (최종 농도 100 mM)을 첨가하고 5분이 지난 후, CO 검출기는 검출가능한 CO의 수준이 폐쇄된 컨테이너 내에서 도달하였음을 나타내었다.
실시예 6. 세포독성
반응물 1과 6a 및 생성물 31의 RAW 세포에 대한 세포독성의 영향을 평가하기 위해, 세포독성 시험 WST-1을 수행하여 다양한 농도와 시간 주기에 대해 TPCPD (1)와 BCN (6a)에 의한 유도를 검사하였다 (도 3a-c).
RAW 264.7 세포를 6-웰 플레이트에 씨딩하고 밤새 항온배양하였다. 이후, 세포들을 LPS (10 mg/mL)로 1시간 동안 자극시켰다. TPCPD (1) 및 BCN (6a) (서로 다른 농도)를 1시간의 LPS 처리 (모든 웰들에 있어 동일함) 후 웰에 첨가하였다. 대조군으로서, 생성물 (31)을 항염증 시험과 동일한 농도로 사용하여 TNF-α의 억제가 시약 (또는 생성물) 자체 (화합물 1, 6a 및 31)가 아닌 CO의 결과임을 확인하였다. 배지 내에서 TNF-α 분비는 이바이오사이언스 (eBioscience) 키트 (마우스 TNF-α ELISA 키트, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이바이오사이언스 (eBioscience)사 제조)를 사용하여 측정하였다.
서로 다른 농도의 각 분자들을 평가하였다: 화합물 1과 31에 대해서는 0.78 내지 100 μM, 화합물 6a에 대해서는 7.8 내지 1000 μM. 서로 다른 시점을 평가하였다 (1시간, 4시간, 8시간 및 24시간). 트리톤 0.1%를 세포독성의 양성 대조군으로 사용하고, 이후의 수치는 100%의 세포독성으로 확립하였다.
1시간 및 4시간의 처리 후, 화합물들 중에서 그 어떠한 화합물도 연구된 농도 범위 내에서 어떤 세포독성도 나타내지 않았다. 8시간 되는 시점에, 화합물 1 (도 3a)은 더 높은 농도 (50 μM 및 100 μM)에 대해 44%와 49%의 독성을 나타내었다. 6a (도 3b)와 생성물 (도 3c)은 연구된 농도 범위 내에서 어떠한 세포독성의 징후도 나타내지 않았다. 24시간이 되는 시점에, 화합물 1은 12.5 μM 보다 높은 농도에 대해 50% 이상의 세포독성을 나타내었다. 화합물 6a는 1 mM에서만 60%의 세포독성을 나타내었고, 생성물 31은 시험된 농도 범위 내에서 세포독성을 나타내지 않았다.
실시예 7. 수용성 및 세포 생존도 향상
수용성을 향상시키고 세포 생존도에 대한 반응물의 영향을 최소화하기 위해, 반응식 16에 기술된 바와 같이 화합물 1과 6a를 만노스로 개질시켜 수용성인 57 (TPCPD-M)과 61 (BCN-M)을 수득하였다.
세포독성 시험인 MTT 분석을 수행하여 TPCPD-M (57, 1 mM) 및 BCN-M (61, 1 mM)를 사용하는 농도를 규정하였다 (도 4). 처리하고 24시간 후, 화합물들 중 그 어떤 화합물도 1 mM 농도 내에서 어떠한 세포독성도 나타내지 않았다. 대조군으로서, 1 mM 농도에서 CORM3 (도 4)은 1 mM 농도에서 세포 생존도를 30% 감소시키는 세포독성을 나타내었다.
화합물 54의 제조
교반 막대가 구비된 10 mL의 반응 튜브에, CH3CN (2 mL) 중의 3,4-비스(4-하이드록시페닐)-2,5-디페닐사이클로펜타-2,4-디에논 (53, 50 mg, 0.12 mmol), 브롬화 프로파르길 (179 mg (톨루엔 중 80 중량%), 1.2 mmol), K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) 및 NaI (1.8 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 당해 용기를 봉인하고, 혼합물을 80℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산/에틸 아세테이트 8:1, Rf생성물 = 0.5)로 모니터링하였다. 반응이 완료하면, 봉인을 제거하고 당해 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 당해 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 수집하고 진공 하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 당해 미정제 생성물을 크로마토그래피를 위한 섬광 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 10:1에 의해 용출됨) 상에 직접 로딩하여 암갈색 고체 생성물 54 (50 mg, 수율: 84%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.27 (br, 10H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 4H) 4.68 (m, 4H), 2.56 (S, 2H), 13C NMR (CDCl3): δ 200.1, 157.8, 153.7, 131.1, 131.0, 130.1, 128.0, 127.3, 126.1, 124.9, 114.3, 78.1, 15.7, 55.8. C35H24O3 [M+H]+에 대한 MS 계산치 493.1804, 실측치 493.1807.
TPCPD -Man( OAc ) ( 56)의 제조
1 mL의 CH3CN 중의 화합물 54 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 화합물 55 (113 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 후, CuI (0.1 당량), DBU (0.4 당량) 및 아스코르브산 나트륨 (0.5 당량)을 첨가하였다. 이후, 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산/에틸 아세테이트 2:1, Rf생성물 = 0.4)로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 당해 반응 혼합물을 크로마토그래피를 위한 섬광 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 4:1로 용출됨) 상에 직접 로딩하여 암갈색 고체 생성물 56을 수득하였다 (98 mg, 수율: 65%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (s, 2H, NH), 7.22 (br, 10H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 4H) 6.80 (d, J = 8 Hz, 4H), 5.34-5.24 (m, 8H), 5.14 (s, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.58-4.55 (m, 4H), 4.27-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.647-3.60 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.96 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3): δ 199.7, 170.6, 160.0, 169.9, 169.6, 158.6, 153.8, 143.3, 131.1, 131.0, 130.0, 127.9, 127.2, 125.7, 124.7, 124.03, 114.1, 97.6, 77.3, 77.0, 76.7, 70.6, 70.5, 69.9, 69.5, 69.4, 69.0, 68.40, 67.3, 66.0, 62.3, 61.8, 50.3, 20.8, 20.7, 20.6. C75H86N6O27 [M+H]+에 대한 MS 계산치 1503.5619, 실측치 1503.5627.
TPCPD -M ( 57)의 제조
0℃로 냉각된 0.5 mL의 THF 중의 화합물 56 (50 mg, 0.033 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (0.2 M, 0.5 mL)을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산/에틸 아세테이트 2:1, 출발 물질 56, Rf = 0.2)로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, H+ 수지를 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 수집하고 진공 하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 당해 미정제 생성물을 크로마토그래피를 위한 P2 컬럼 (H2O로 용출됨) 상에 직접 로딩하여 암갈색 고체 생성물 57 (34 mg, 수율: 동결 건조 후 90%)을 수득하였다.
[반응식 16]
Figure pct00073
Figure pct00074
57: 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (s, 2H), 7.24-7.18 (m, 8H), 6.87 (br, 10H), 5.14 (s, 4H), 4.78 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 5H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.82-3.77 (m, 8H), 3.72-3.68 (m, 6H), 3.67-3.35 (m, 23H). 13C NMR (CD3OD): δ 197.4, 160.2, 155.8, 144.5, 132.6, 132.3, 131.3, 129.0, 128.4, 127.1, 126.3, 126.2, 115.5, 101.7, 74.6, 72.6, 72.1, 71.6, 71.5, 71.4, 70.4, 68.6, 67.7, 62.9, 62.4, 51.5, 49.6, 49.4, 49.2, 49.0, 48.8, 48.6, 48.4. C59H70N6O19 [M-H]+에 대한 MS 계산치 1165.4617, 실측치 1165.4538.
BCN -Man( OAc ) ( 60)의 제조
2 mL의 DCM 중의 화합물 58 (50 mg, 0.17 mmol), 화합물 59 (123 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1 mL DCM을 첨가한 후, Et3N (52 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC (헥산/에틸 아세테이트 1:1, Rf생성물 = 0.2)로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 당해 반응 혼합물 크로마토그래피를 위한 섬광 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 2:1) 상에 직접 로딩하여 무색의 오일 생성물 60을 수득하였다 (111 mg, 수율: 68 %). 1H NMR (CDCl3): δ 5.37-5.15 (m, 8H), 4.84 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 2H), 4.17-4.00 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 12.2 Hz, 7.4 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 8H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.29-2.16 (m, 4H), 2.13 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.56 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 17.7, 7.7 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 22.0, 12.4 Hz, 2H). C31H45NO14 [M+H]+에 대한 MS 계산치 656.2918, 실측치 656.2922.
BCN -M ( 61)의 제조
0℃로 냉각된 0.5 mL THF 중의 화합물 60 (50 mg, 0.076 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (0.2 M, 0.5 mL)을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 0℃로 20분 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC (헥산 / 에틸 아세테이트 1:1, Rf생성물 = 0.4)로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, H+ 수지를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 당해 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여과물을 수집하고 진공 하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 당해 미정제 생성물을 크로마토그래피를 위한 P2 컬럼 (H2O로 용출됨) 상에 직접 로딩하여 암갈색 고체 생성물 31을 수득하였다 (25 mg, 수율: 동결 건조 후 70%). 1H NMR (D2O): δ 4.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 8H), 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 24.4 Hz, 12.4 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H). C23H37NO10 [M-H]+에 대한 MS 계산치 486.2339, 실측치 486.2342.
실시예 8. 표적화 CO 방출 분자의 합성
CO의 표적화 전달을 달성하기 위해, 반응식 17에 기술된 바와 같이 화합물 1과 6a를 엽산으로 개질시켜 엽산 접합체 52 (TPCPD-F) 및 55 (BCN-F)를 수득하였다. 하나의 TPCPD에 접합된 2개의 엽산 분자를 갖는 접합체는 이러한 시약의 표적화 전달에서 같은 방식으로 작용한다는 점을 주지하여야 한다.
[반응식 17]
Figure pct00075
Figure pct00076
TPCPD -F ( 63)의 제조
5 mL의 바이알에, 화합물 54 (15 mg, 0.03 mmol), 아지도-엽산 62 (6.4 mg, 0.01 mmol), CuSO4·5H2O (3.7 mg, 0.015 mmol), (+)-나트륨 L-아스코르브산 (8 mg, 0.04 mmol), DMSO (0.9 mL) 및 H2O (0.1 mL)를 첨가하였다. 당해 반응을 실온에서 12시간 동안 계속 교반하면서 유지하고 H2O (1 mL)로 희석한 후, 디에틸 에테르 (13 mL)에 쏟아 부었다. 암갈색 고체를 원심분리를 통해 분리하고 메탄올 (10 mL)과 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 암갈색 고체 63을 수득하였다 (5.6 mg, 수율: 49%).
BCN -F ( 66)의 제조
CH2Cl2 (0.8 mL) 중의 4,7,10-트리옥사-1,13-트리데칸디아민 (220 mg, 1.0 mmol)과 트리에틸아민 (30 mg, 0.3 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 화합물 58 (29 mg, 0.1 mmol)을 5분 내에 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 H2O (3×3 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 회전증발농축기를 사용해 용매를 제거하여 무색의 오일 64 (32 mg)를 수득하였고, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. DMSO (1 mL) 중의 NHS-엽산 65 (43 mg, 0.08 mmol)의 용액에, DMSO (0.5 mL) 중의 화합물 64 (32 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (10 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하면서 유지하고, 디클로로메틸렌 (5 mL)으로 희석시킨 후, 디에틸 에테르 (30 mL)에 쏟아 부었다. 황색 침전물을 여과하고 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척한 후, 진공 건조시켜 황색 고체 66 (42 mg, 수율: 51%)을 수득하였다.
실시예 9. CO는 대식세포 세포주에 대해 항염증 효과를 나타낸다
최근의 연구들은 운반 기체 (공기) 내에 100-250 ppm의 농도 범위의 외인성 CO가 지질다당류 (LPS)로 유도된 전염증성 사이토카인 TNF-α, 인터루킨-1b의 발현 및 대식세포의 항염증성 사이토카인 IL-10의 대식세포 발현을 차등적 및 선별적으로 억제한다고 보고한 바 있다.
TNF-α는 주로 대식세포와 수지상 세포로부터 분비되는 주요 전염증성 사이토카인이다. 그의 생성은 시험관 내에서 LPS를 사용한 자극에 의해 유도된다. TNF-α의 축적은 대식세포 세포주인 RAW 264.7의 배양 상청액 중에서 ELISA에 의해 평가하였다 (도 5). 세포들을 1시간 동안 자극시킨 후, TPCPD-M (61)과 BCN-M (57)으로 24시간 동안 함께 처리하였다. 도 4에 나타난 것과 같이, 10 ng/mL의 LPS 자극은 배양 상청액 내의 TNF-α의 분비를 2배 증가시켰다. TNF-α의 LPS 유도 축적은 TPCPD-M과 BCN-M (각각 1 mM + 1 mM의 농도)을 함께 사용하여 처리한 후 50%로 감소하였음이 관찰되었다.
대조군으로서, TPCPD-M과 BCN-M의 효과를 별도로 시험하였다 (도 5). 이들 화합물 또는 이들에 상응하는 고리화첨가 생성물은 TNF-α의 LPS 유도 축적의 억제를 조금도 유발하지 않았다. 종합해 보면, 이러한 데이터들은 TPCPD-M과 BCN-M 간의 반응으로부터 생성된 CO가 대식세포 세포 배양에 있어서 항염증 효과를 나타내었다는 것을 입증하는 것이다.
실시예 10. 2성분 CO 방출 시스템에 대한 세포 이미지 연구
CO 방출의 모니터링을 용이하게 하기 위해, 융합형 폴리사이클릭 디에논을 고안하였다. 고리화 반응 후, CO가 형광 분자와 함께 방출되었는데, 이것이 CO 방출을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
HeLa 세포를 열 불활성화된 10% FBS (소태아 혈청) 및 1% PSN (페니실린-스트렙토마이신)으로 보충된 DMEM (둘베코의 변형된 이글 배지, Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 중에서 배양하였다. 살아있는 세포의 이미지를 위해, 이미지 실험 하루 전에 HeLa 세포를 6-웰 플레이트에 씨딩하였다. 100 μM의 BCN과 서로 다른 농도 (5 μM, 10 μM 및 20 μM)의 화합물 2b를 당해 세포 배양물에 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 항온배양하였다. BCN 없이 화합물 2b로만 처리한 세포를 대조군으로 시험하였다. 4시간 후, 화합물을 함유하고 있는 세포 배양 배지를 신선한 DMEM으로 대체하였다. 고정된 세포의 이미지를 위해, 이미지 실험 하루 전에 세포를 6-웰 플레이트 내의 현미경 정사각형 유리 커버 슬립 상에 씨딩하였다. 이후, 세포를 화합물 2b (5 μM, 10 μM 및 20 μM) 단독으로, 또는 화합물 2b와 100 μM의 BCN을 함께 써서 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 다음으로, 세포를 PBS로 세척하여 실온에서 30분 동안 4%의 파라포름알데히드 중에 고정시켰다. 이후, 고정된 세포를 실온에서 0.3M의 글리신 중에 20분간 침지시켜 포름알데히드의 자발형광을 중지시켰다. 그 후, 세포 샘플을 포함하는 커버 슬립을 물로 세척하고, 경질 고정 매질로 유리 슬라이드 상에 고정시켰다. 당해 형광 이미지는 자이스 (Zeiss) 형광 현미경을 사용하여 DAPI 채널 (여기: 358 nm; 방출: 461 nm) 아래에서 촬영하였다.
결과를 도 6과 7에 나타내었다. 화합물 2b 단독으로 처리된 세포는 형광을 나타내지 않았다. BCN과 화합물 2b 양자 모두로 처리된 세포는 농도 의존적 방식으로 형광을 나타내었다.
실시예 11. 1성분 CO 방출 시스템에 대한 세포 이미지 연구
HeLa 세포 또는 RAW 264.7 세포를 열 불활성화된 10% FBS (소태아 혈청) 및 1% PSN (페니실린-스트렙토마이신)으로 보충된 DMEM (둘베코의 변형된 이글 배지) 중에서 배양하였다. 살아있는 세포의 이미지를 위해, 이미지 실험 하루 전에 당해 세포를 6-웰 플레이트에 씨딩하였다. 서로 다른 농도의 화합물 10b를 세포 배양물에 첨가하고 37℃에서 3시간 동안 항온배양하였다. 3시간 후, 화합물을 함유하고 있는 세포 배양 배지를 신선한 DMEM으로 대체하였다. 고정된 세포의 이미지를 위해, 이미지 실험 하루 전에 세포를 6-웰 플레이트 내의 현미경 정사각형 유리 커버 슬립 상에 씨딩하였다. 이후, 세포를 서로 다른 농도의 화합물 10b를 사용하여 37℃에서 3시간 동안 처리하였다. 다음으로, 세포를 PBS로 세척하여 실온에서 30분 동안 4%의 파라포름알데히드 중에 고정시켰다. 이후, 고정된 세포를 실온에서 0.3M의 글리신 중에 20분간 침지시켜 포름알데히드의 자발형광을 중지시켰다. 그 후, 세포 샘플을 포함하는 커버 슬립을 물로 세척하고, 경질 고정 매질로 유리 슬라이드 상에 고정시켰다. 당해 형광 이미지는 자이스 형광 현미경을 사용하여 DAPI 채널 (여기: 358 nm; 방출: 461 nm) 아래에서 촬영하였다.
결과를 도 8-10에 나타내었다. 처리된 세포의 형광 세기는 화합물 10b의 농도가 증가함에 따라 증가하였다. 이미지를 보면 CO는 1차적으로 세포질 내에서 방출되었음을 알 수 있다.
실시예 12. 화합물 10b의 세포독성
CO 방출 후 화합물 10b 및 이의 생성물 (44b)의 세포독성을 항염증 시험에서 사용된 마우스 대식세포 세포주인 RAW 264.7 세포에 대해 시험하였다. 서로 다른 농도의 10b와 44b 생성물을 세포 배양 배지 (열 불활성화된 10% 소태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지)에 첨가하였다. 서로 다른 농도의 10b 또는 44b 생성물을 갖는 모든 샘플들은 세포 배양 배지 안에 1%의 DMSO를 함유하였다. 실험 하루 전에 RAW 264.7 세포를 96-웰 플레이트 내에 씨딩하였다. 이후, 세포를 37℃, 5%의 CO2 환경에서 화합물과 함께 24시간 동안 항온배양하였다. 세포 생존도를 MTT 분석으로 시험하였다. 기본적으로, 24시간의 항온배양 후, 0.5 mg/mL의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)를 세포 배양물에 첨가하고 4시간 동안 항온배양하였다. 이후, 상청액을 제거하고, 100 μL의 DMSO를 세포를 함유하고 있는 웰 내에 첨가하였다. 3분 동안 가볍게 흔들어준 후, 플레이트 판독기로 570 nm에서의 흡광도를 기록하였다. 결과를 도 11과 12에 나타내었다.
실시예 13. 단분자 CO 전구약물은 대식세포 세포주에 대해 항염증 효과를 나타낸다
실험 하루 전에 RAW 264.7 세포를 48-웰 플레이트 내에 씨딩하였다. LPS를 사용하여 RAW 264.7 세포 내에 염증 반응을 개시하게 하였고, 사이토카인의 발현을 촉발시켰다. RAW 264.7 세포를 서로 다른 농도의 10b 또는 44b 생성물로 5시간 동안 사전에 처리하였다. 이후, 1 ㎍/mL의 LPS를 세포 배양 배지에 첨가하였다. TNF-α 시험을 위해, 1시간의 LPS 처리 후 당해 세포 배양물 상청액을 수집하였다. IL-6 시험을 위해, 4시간의 LPS 처리 후 당해 세포 배양물 상청액을 수집하였다. LPS 처리를 하지 않은 세포 배양물을 대조군으로 사용하였다. 세포 배양물 상청액 중의 사이토카인의 농도는 시판되는 ELISA 키트 (ELISA Ready-SET-Go!®-이바이오사이언스)로 측정하였고, 얻어진 결과를 도 13과 14에 나타내었다. 화합물 10b는 LPS 처리된 RAW 264.7 세포 중의 TNF-α 및 IL-6의 발현을 농도 의존적으로 감소시켰다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 과학 기술 용어들은 개시된 발명이 속하는 해당 업계의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급한 간행물과 거기에 언급된 내용들은 분명 본원에 참고로 포함된다. 당업계의 숙련자라면 더 이상의 일상적인 시험을 하지 않더라도 본원에 기술된 본 발명의 특정 실시양태들에 대한 많은 균등물을 인식하거나 알 수 있을 것이다. 이러한 균등물도 본원의 특허청구범위에 포함된다.

Claims (84)

  1. 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법으로서,
    제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 혼합하여, 상기 불포화 분자들을 반응시켜 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성하는 단계; 또는
    제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 반응시켜 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성하는 단계
    를 포함하는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 혼합하여, 상기 불포화 분자들을 반응시켜 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 불포화 분자는 디엔이고, 제2 불포화 분자는 친디엔체인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  3. 제2항에 있어서, 디엔이 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00077
    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R9 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하고, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    Ra는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 디엔이 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00078
    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  7. 제4항에 있어서, 디엔이 하기의 화학식의 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00079
  8. 제3항에 있어서, 디엔이 하기 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 II] [화학식 III]
    Figure pct00080
    Figure pct00081

    상기 식에서, 아래 첨자 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  10. 제9항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  11. 제8항에 있어서, 디엔은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    및
    Figure pct00084
  12. 제2항에 있어서, 디엔이 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00085
    (IV)
    상기 식에서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택한다.
  13. 제12항에 있어서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  14. 제13항에 있어서, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00086
    (V)
    상기 식에서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5', R6', R7' 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 또는 R15는 임의로 R16 또는 R17과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
    R18 또는 R19는 임의로 R20 또는 R21과 함께 취해져 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 R9'로 임의로 치환되고;
    각 R9'는 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, R22a, R22b, R23a 및 R23b 각각은 R5'에 대한 바와 같이 정의되고;
    R22a 또는 R22b는 임의로 R23a 또는 R23b와 함께 취해져 R9'로 임의로 치환되는 사이클릭 모이어티를 형성하며;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    아래 첨자 t는 0 또는 1이다.
  16. 제15항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식 Va에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 Va]
    Figure pct00087
    (Va)
    상기 식에서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R22b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  18. 제17항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R22b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  19. 제16항에 있어서, 친디엔체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00088
    및
    Figure pct00089
    .
  20. 제15항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식 VI에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00090
    (VI)
    상기 식에서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이다.
  21. 제20항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R23a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  22. 제21항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22a 및 R23a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  23. 제20항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식의 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00091
    ;
    상기 식에서, R25는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식 VII에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00092
    (VII)
    상기 식에서,
    Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  25. 제24항에 있어서, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  26. 제25항에 있어서, R22a, R22b, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  27. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 친디엔체가 하기 화학식 VIII에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00093
    (VIII)
    상기 식에서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 제27항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록실, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  29. 제28항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C=O)OR6', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 일산화탄소가 생체내에서 생성되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  31. 제30항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 단계를 포함하는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  32. 제1항에 있어서, 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자를 반응시켜 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 유기 분자를 형성시키는 단계를 포함하는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  33. 제32항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 IX에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00094
    (IX)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며,
    여기서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR12R13, S, O, 또는 NR14이며, 여기서, 각각의 R12 및 R13은 R1에 대한 바와 같이 정의되고, R14는 R7에 대한 바와 같이 정의되며;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로 두 OR15는 함께 취해져 옥소 모이어티를 형성하며; 및
    아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다..
  34. 제33항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 IXa에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 IXa]
    Figure pct00095
    (IXa)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  35. 제34항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  36. 제35항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  37. 제33항에 있어서, 전구체 분자는 하기 화학식 X 및 화학식 XI로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00096
    (X), 및
    [화학식 XI]
    Figure pct00097
    (XI)
    상기 식에서, 아래첨자 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  38. 제33항에 있어서, 전구체 분자는 하기 화학식 XII 및 화학식 XIII으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 XII]
    Figure pct00098
    (XII)
    [화학식 XIII]
    Figure pct00099
    (XIII)
    상기 식에서,
    R15는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래첨자 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  40. 제39항에 있어서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  41. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR14이고, R14는 수소, 알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  42. 제41항에 있어서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  43. 제42항에 있어서, R4 및 R5가 수소인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  44. 제43항에 있어서, 아래첨자 n이 1 또는 2인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  45. 제33항에 있어서, 전구체 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    , 및
    Figure pct00103
  46. 제32항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 XIV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00104
    (XIV)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 여기서 각각의 R11은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8 및 연결 모이어티 RL로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이고, 여기서, R12 및 R13은 R1에 대한 바와 같이 정의되며, R14는 R7에 대한 바와 같이 정의되고;
    "A"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고, 단, m이 2 또는 3인 경우에는 단 하나의 X는 S 또는 O이다.
  47. 제46항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  48. 제47항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  49. 제48항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  50. 제46항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 XV 및 화학식 XVI로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    [화학식 XV]
    Figure pct00105
    (XV), 및
    [화학식 XVI]
    Figure pct00106
    (XVI)
    상기 식에서, 아래첨자 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  52. 제51항에 있어서, A가 페닐인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  53. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  54. 제53항에 있어서, R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  55. 제54항에 있어서, A가 페닐인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  56. 제50항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식의 것 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00107
  57. 제32항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 일산화탄소가 생체내에서 생성되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  58. 제57항에 있어서, 전구체 분자를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 단계를 포함하는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  59. 제3항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 연결 모이어티가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    및
    Figure pct00115
  60. 제3항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 모이어티는 엽산 모이어티, RGD 펩타이드, 및 암 표적 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  61. 제60항에 있어서, 암 표적 모이어티는 암 표적 탄수화물 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  62. 제3항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법:
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117

    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    및
    Figure pct00120
  63. 제3항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 향상 모이어티가 탄수화물인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  64. 제63항에 있어서, 탄수화물은 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  65. 제64항에 있어서, 단당류는 만노스 및 글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  66. 제64항에 있어서, 다당류가 덱스트란인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 고체 비드, 가용성 중합체, 불용성 중합체, 단백질, 핵산 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 지지체에 결합되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화첨가(cycloaddition) 반응이 일어나고, 생리학적 조건 하에 일산화탄소가 방출되는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  69. 제68항에 있어서, 방출되는 CO의 양은 약 10 내지 약 250 ppm인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자를 비경구적으로 투여하는 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는 전구체 분자는 삽입(implant)되는 것인 생체내 또는 생체외 일산화탄소의 생성 방법.
  72. 생체내 생리학적 조건 하에서 유효량의 일산화탄소를 방출하는 하나 이상의 생체 적합성 고리화첨가 생성물을 투여하는 단계를 포함하는, 생체내 일산화탄소의 생성 방법.
  73. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
    생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는
    생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자
    를 포함하는 약학 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자를 포함하는 약학 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자가 함께 제형화되는 약학 조성물.
  76. 제74항에 있어서, 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자가 별도로 제형화되는 약학 조성물.
  77. 제74항에 있어서, 제1 불포화 분자가 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00121
    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    대안적으로, R1 및 R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R9 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 여기서 각각의 R9는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    Ra는 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  78. 제74항에 있어서, 제1 불포화 분자가 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00122
    (IV)
    상기 식에서,
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 불포화 분자가 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    [화학식 V]
    Figure pct00123
    (V)
    상기 식에서,
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5', -(C=O)OR6', -(C=O)NR7'R8 ', 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14 또는 R15는 임의로 R16 또는 R17과 함께 취해져, R9'로 임의로 치환되는 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하며;
    R18 또는 R19는 임의로 R20 또는 R21과 함께 취해져, R9'로 임의로 치환되는 융합형 사이클로알킬, 융합형 헤테로사이클릴, 융합형 아릴, 또는 융합형 헤테로아릴을 형성하고;
    Y는 CR22aR22b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR23aR23b, S, O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 R22a, R22b, R23a 및 R23b는 R14와 동일하게 정의되고;
    R22a 또는 R22b는 임의로 R23a 또는 R23b와 함께 취해져, R24로 임의로 치환되는 사이클릭 모이어티를 형성하며;
    여기서, R24는 R14와 동일하고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5', R6', R7' 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    아래 첨자 t는 0 또는 1이다.
  80. 제73항에 있어서, 전구체 분자를 포함하는 약학 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 IX에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00124
    (IX)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며,
    여기서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이며, 여기서, 각각의 R12 및 R13은 R1에 대한 바와 같이 정의되고, R14는 R7에 대한 바와 같이 정의되며;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로 두 OR15는 함께 취해져 옥소 모이어티를 형성하며; 및
    아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다..
  82. 제80항에 있어서, 전구체 분자가 하기 화학식 XIV에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00125
    (XIV)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R7, -(C=O)OR8, -(C=O)NR9R10, 보호 모이어티 RP, 연결 모이어티 RL, 표적 모이어티 RT 및 가용성 향상 모이어티 RS로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는, 대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 함께 취해져 하나 이상의 R11 모이어티로 임의로 치환되는 융합형 트리사이클릭 모이어티를 형성하며, 여기서 각각의 R11은 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, -N(Ra)2, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)2ORa, -OP(ORa)2, -OP(O)HORa, -OP(O)(ORa)2, -OP(O)(Ra)2, -P(O)(ORa)2, -ONO, -ONO2, -NO2, -(C=O)R5, -(C=O)OR6, -(C=O)NR7R8 및 연결 모이어티 RL로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CR12R13, S, O 또는 NR14이고, 여기서, R12 및 R13은 각각 R1에 대한 바와 같이 정의되며, R14는 R7에 대한 바와 같이 정의되고;
    "A"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고, 단, m이 2 또는 3인 경우에는 단 하나의 X는 S 또는 O이다.
  83. 생리학적 조건 하에 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 포함하는 약학 조성물.
  84. 생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 분자 및 제2 불포화 분자, 또는
    생리학적 조건 하에 반응하여 유효량의 일산화탄소를 방출하는 고리화첨가 생성물을 형성하는 제1 불포화 부위 및 제2 불포화 부위를 갖는 전구체 분자
    를 포함하는 키트.
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