KR20160142334A - 시클로프로판아민 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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시게미츠 마츠모토
야스시 핫토리
마사시 도요후쿠
신지 모리모토
마사키 다이니
다쿠토 고지마
도모히로 가쿠
미츠히로 이토
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 리신-특이적 데메틸라아제-1 억제 작용을 갖고, 조현병, 발달 장애, 특히 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증) 및 헌팅턴병), 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군) 또는 약물 의존증 등의 예방 또는 치료제와 같은 약제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00193

[식 중, 각각의 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같음].

Description

시클로프로판아민 화합물 및 이의 용도 {CYCLOPROPANAMINE COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 리신-특이적 데메틸라아제 (demethylase)-1 (본 명세서에서 LSD1 로서 약어화되는 경우가 있음) 억제 작용을 갖고, 암, 조현병, 발달 장애, 특히 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군 (Rett syndrome), 다운 증후군 (Down's syndrome), 카부키 증후군 (Kabuki syndrome), 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군 (Kleefstra syndrome), 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군 (Noonan syndrome), 결절성 경화증), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 (dentatorubural pallidoluysian atrophy)) 및 헌팅턴병 (Huntington's disease)), 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군 (Dravet syndrome)) 또는 약물 의존증 등의 예방 또는 치료제와 같은 약제로서 유용한, 시클로프로판아민 화합물에 관한 것이다.
LSD1 은 히스톤의 탈메틸화 (demethylation) 효소로서, 히스톤 H3 의 4번째 리신 잔기의 모노메틸화 생성물 및 디메틸화 생성물 (H3K4me1/2) 의 탈메틸화 반응을 촉진시키고, 부산물로서 포름알데히드를 형성한다. 또한, LSD1 은 조효소의 일종인 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD) 와 착물을 형성하고, FAD 는 레독스 중재자로서 효소에 의한 리신 잔기의 산화를 촉진시킨다.
LSD1 억제 활성을 갖는 화합물이 뉴런 세포에 적용되는 경우, 히스톤 H3 메틸화, 특히 GAD1 유전자 프로모터 주위의 H3K4 메틸화가 LSD1 의 히스톤 탈메틸화 활성 억제를 통해 증가된다 (이후에 실험예 3 에 제시됨). 유전자 발현 수준과 히스톤 H3K4 메틸화 상태 간의 관계 분석에 관한 것으로, 유전자 프로모터에서의 히스톤 H3K4 메틸화의 촉진이 유전자의 활성화된 전사를 유도한다는 결론을 내린 다수의 출판물이 존재한다 ([Becker, Nature 2006, 442: 31-32]; [Ruthenburg et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8: 983-994]). 따라서, LSD1 억제 활성을 갖는 화합물의 투여가, 뇌의 뉴런에서의 히스톤 H3K4 메틸화를 축적하여, 결국 뇌에서의 GAD1 mRNA 발현을 유도하는 것으로 추정된다. 뇌에서의 GAD1 mRNA 발현 유도는 중추신경계 질환의 치료에 유효한 것으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 파킨슨병 환자에게의 GAD1 유전자 발현 벡터의 뇌내 주사는 GAD1 mRNA 발현을 유도하고, 파킨슨병 환자의 증상을 개선시키는 것으로 공지되어 있다 ([LeWitt et al. Lancet Neurol. 2011, 10: 309-319]; [Carlson, Physiology of Behavior 11th edition 2013]). 상기로부터, LSD1 억제제의 투여는 히스톤 H3K4 메틸화를 증가시켜, 중추신경계 질환의 치료에 유효할 수 있는 뇌에서의 GAD1 발현 수준을 증가시키는 것으로 간주된다.
반면, LSD1 은 또한 히스톤 H3 의 9번째 리신 잔기의 메틸화 생성물 (H3K9me) 의 탈메틸화 반응을 촉진시킨다. 일부 질환의 동물 모델, 예를 들어 코카인 의존성 및 클리프스트라 증후군의 동물 모델에서의 H3K9 의 메틸화 증가가 보고되었다 (Science 8 Jan. 2010, 327, 213-216, Genes Dev. Apr. 2005, 19, 815-826). H3K9 메틸화 증가는 일부 유전자의 비정상적으로 증진된 발현을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, LSD1 억제 활성을 갖는 화합물의 투여가, 뇌의 뉴런에서의 히스톤 H3K9 메틸화를 촉진시켜, 결국 뇌에서 비정상적으로 발현된 유전자의 발현을 감소시키는 것으로 추정된다. 상기로부터, LSD1 억제제는 메틸화 H3K9 의 감소를 갖는 일부 질환의 치료에 유효할 수 있다고 간주된다.
WO 2010/084160 (특허 문헌 1) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, R1-R5 는 H, 할로 등이고; R6 은 H 또는 알킬이고; R7 은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고; R8 은 -L-헤테로시클릴 또는 -L-아릴 (여기서, L 은 -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 또는 -(CH2)nS(CH2)n- 이고, 및 n 은 0, 1, 2 또는 3 임) 임].
WO 2010/043721 (특허 문헌 2) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00002
[식 중, R1-R5 는 H, 할로 등이고; R6 은 H 또는 알킬이고; R7 은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고; R8 은 -C(=O)NRxRy 또는 -C(=O)Rz (여기서 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H, 알킬 등이고, 및 Rz 는 H, 알콕시 등임) 임].
WO 2011/035941 (특허 문헌 3) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00003
[식 중, (A') 는 아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클릴 등이고; (A) 는 헤테로아릴 또는 아릴이고; X 는 0, 1, 2 또는 3 이고; (B) 는 시클로프로필 고리이고; (Z) 는 -NH- 이고; (L) 은 -CH2CH2- 등이고; (D) 는 -N(-R1)-R2, -O-R3 또는 -S-R3 (여기서 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, 알킬 등이고; 및 R3 은 H, 알킬 등임) 임].
WO 2011/042217 (특허 문헌 4) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00004
[식 중, (A') 는 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로시클릴 등이고; (A) 는 헤테로아릴 또는 아릴이고; X 는 0, 1, 2 또는 3 이고; (B) 는 시클로프로필 고리이고; (Z) 는 -NH- 이고; (L) 은 -(CH2)mCR1R2- (여기서 m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임) 임].
US 2010/0324147 (특허 문헌 5) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00005
[식 중, X 는 결합, O, S 또는 NH 이고; 및 RA, RB, RC, RD 및 RE 는 각각 독립적으로 H, C1-7 알킬 등임].
WO 2010/143582 (특허 문헌 6) 에는, LSD1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00006
[식 중, R1 은 H, 임의로 부착되는 치환기를 갖는 알킬기 등이고; R2 는 임의로 부착되는 치환기를 갖는 알킬렌기이고; R3 은 임의로 부착되는 치환기를 갖는 알킬기, 임의로 부착되는 치환기를 갖는 페닐기 등이고; R4 는 임의로 부착되는 치환기를 갖는 알킬기, 임의로 부착되는 치환기를 갖는 페닐기 등이고; 및 X 는 O, NH2, NHCO, CONH, S 또는 CH2 임].
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 (비특허 문헌 1) 에는, LSD 1/2 억제제로서의 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00007
.
WO 2012/156531 (특허 문헌 7) 에는, 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 LSD1 억제제의 용도가 개시되어 있다.
WO 2012/156537 (특허 문헌 8) 에는, 혈전증, 혈전 형성 또는 순환성 질환의 예방 또는 치료를 위한 LSD1 억제제의 용도가 개시되어 있다.
WO 2012/135113 (특허 문헌 9) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
Figure pct00008
[식 중,
R1 은 C1-6 알킬, -NSO2Me, -NSO2Ph, 아릴알콕시, C3-7 시클로알킬, -NC(O)Ra, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로겐, 아미드, 아미노, 치환된 아미노 및 -C(O)ORa 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 는 H 또는 COOH 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, C1-6 알킬, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, 치환된 아미노, 아미노, 우레아, 아미드, 술폰아미드, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 는 독립적으로 H, 페닐, 페닐메틸, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-3 알킬아미노 또는 -NHPh 이고;
Rb 는 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 동일한 원자에 부착되는 경우,
Ra 및 Rb 는 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4 는 C1-4 알킬, 아실, -C(O)CF3 또는 H 이고;
W 는 -(CH2)1-4 또는 -CH(Rc)(CH2)0-3 (여기서 Rc 는 CN 또는 C1-4 알킬임) 이고;
Y 는 N 또는 C 이고;
X 는 N 또는 C 이고;
Z 는 O 또는 (CH2)q (여기서 q 는 0-2 임) 이고, q 가 0 인 경우, Z 는 결합이고;
m 은 0-3 이고, n 은 0-3 이고;
단, Z 가 O 인 경우, Y 는 N 이고, X 는 C 이며;
또한, X 가 C 인 경우, X 에 부착된 R3 기들 중 적어도 하나는 H 가 아님].
WO 2013/022047 (특허 문헌 10) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00009
[식 중,
A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R 은 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이거나; 또는
A 및 R 은 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고; Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 는, 각각 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
X 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 비(非)시클릭 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 포화 시클릭기이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
X 와 Y1, 및 Y1 과 Y2 는, 각각 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고; 및
Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임].
WO 2012/013727 (특허 문헌 11) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
[식 중, 각각의 기호는 특허 문헌 11 에 정의된 바와 같음].
WO 2013/057322 (특허 문헌 12) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00012
[식 중, 각각의 기호는 특허 문헌 12 에 정의된 바와 같음].
WO 2013/057320 (특허 문헌 13) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00013
[식 중, 각각의 기호는 특허 문헌 13 에 정의된 바와 같음].
WO 2014/058071 (특허 문헌 14) 에는, LSD1 억제제로서의, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
Figure pct00014
[식 중, 각각의 기호는 특허 문헌 14 에 정의된 바와 같음].
The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42): 11254-11262 (비특허 문헌 2) 에는, 히스톤 H3K4 메틸화의 감소 및 Gad1 mRNA 발현의 감소가 조현병 환자의 뇌에서 관찰되었다고 개시되어 있다. 또한, Nature Neuroscience, Feb. 2015, 18, 199-209 (비특허 문헌 3) 에는, H3K4 메틸화 경로가 조현병 등과 같은 정신 질환과 깊은 관련이 있다고 개시되어 있다.
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Aug. 2011, 31(16), 3298-3311 (비특허 문헌 4) 에는, LSD1 이 베타 글로빈의 전사를 조절하는 단백질 복합체 성분이며, 베타 글로빈의 전사 억제에 잠재적으로 관련이 있는 것으로 개시되어 있다. 베타 글로빈 전사의 활성화는 겸상 적혈구 빈혈 및 베타 지중해 빈혈의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는데, 이로부터 LSD1 억제가 베타 글로빈 전사의 탈억제를 유도하고, 치료 효과를 제공하는 것으로 추정된다.
특허 문헌 1: WO 2010/084160 특허 문헌 2: WO 2010/043721 특허 문헌 3: WO 2011/035941 특허 문헌 4: WO 2011/042217 특허 문헌 5: US 2010/0324147 특허 문헌 6: WO 2010/143582 특허 문헌 7: WO 2012/156531 특허 문헌 8: WO 2012/156537 특허 문헌 9: WO 2012/135113 특허 문헌 10: WO 2013/022047 특허 문헌 11: WO 2012/013727 특허 문헌 12: WO 2013/057322 특허 문헌 13: WO 2013/057320 특허 문헌 14: WO 2014/058071
비특허 문헌 1: J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 비특허 문헌 2: The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262 비특허 문헌 3: Nature Neuroscience, Feb. 2015, 18, 199-209 비특허 문헌 4: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Aug. 2011, 31(16), 3298-3311
본 발명의 목적은 뛰어난 LSD1 억제 작용 및 높은 LSD1 선택성을 갖고, 암, 조현병, 발달 장애, 특히 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증) 및 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병)), 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군) 또는 코카인 의존성과 같은 약물 의존증 등의 예방 또는 치료제와 같은 약제로서 유용한, 시클로프로판아민 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물이 뛰어난 LSD1 억제 작용 및 높은 LSD1 선택성을 갖는다는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이하 또한 화합물 (I) 로서 지칭됨):
Figure pct00015
[식 중,
A 는 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고;
B 는
(1) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
(2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
로부터 선택되는 고리이며,
여기서 B 로 표시되는 고리는 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기
Figure pct00016
, 및
화학식 (III) 으로 표시되는 기에 결합하고;
Figure pct00017
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
A 및 R1 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성하고; 및
R2 및 R3 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성함].
[2] [1] 에 있어서, A 가
(1) 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는
(2) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
인 화합물 또는 이의 염.
[3] [1] 또는 [2] 에 있어서, B 가
(1) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
(2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
로부터 선택되는 고리이며,
여기서 B 로 표시되는 고리가 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기, 및 화학식 (III) 으로 표시되는 기에 결합되는, 화합물 또는 이의 염.
[4] [1], [2] 또는 [3] 에 있어서, 화학식 (I) 에서,
Figure pct00018
B 가
Figure pct00019
[식 중,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임]
로부터 선택되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리인, 화합물 또는 이의 염.
[5] [1], [2], [3] 또는 [4] 에 있어서, R1, R2 및 R4 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기인 화합물 또는 이의 염.
[6] [1], [2], [3], [4] 또는 [5] 에 있어서, R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 또는
(4) 임의로 치환된 헤테로시클릭기
인 화합물 또는 이의 염.
[7] [1] 에 있어서, 화학식 (I) 에서,
Figure pct00020
A 가
(1) (i) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 6-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환됨), 또는
(2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
이고;
B 가
Figure pct00021
[식 중,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임]
로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) (a) C3-10 시클로알킬기,
(b) 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
(c) 카르복시기, 및 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환된, 4- 내지 6-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 및
(d) 아미노기(들)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
또는
(4) (a) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(b) C3-10 시클로알킬기,
(c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[7A] [1] 에 있어서, A 가
(1) (i) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환됨), 또는
(2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
이고;
B 가
티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) (a) C3-10 시클로알킬기,
(b) 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
(c) 카르복시기, 및 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환된, 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기, 및
(d) 아미노기(들)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
또는
(4) (a) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(b) C3-10 시클로알킬기,
(c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[8] [1] 에 있어서, A 가
(1) 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 피리딜기 또는 옥사졸릴기 (이들은 각각 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환됨), 또는
(2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
이고;
B 가
티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) (a) C3-10 시클로알킬기,
(b) 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
(c) 카르복시기, 및 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기, 및
(d) 아미노기로 임의로 치환된 옥사디아졸릴기
로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
또는
(4) (a) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(b) C3-10 시클로알킬기,
(c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기
이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[8A] [1] 에 있어서, A 가
(1) 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 피리딜기 또는 옥사졸릴기 (이들은 각각 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환됨), 또는
(2) 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 (이들은 각각 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환됨)
이고;
B 가
티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환되는 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) (a) 시클로프로필기 또는 시클로부틸기,
(b) 카르복시기(들) (바람직하게는, 1 개의 카르복시기) 로 임의로 치환된 페닐기,
(c) 카르복시기, 및 카르복시기(들) (바람직하게는, 1 개의 카르복시기) 로 임의로 치환된 페닐기로부터 선택되는 치환기(들) (바람직하게는, 1 개의 치환기) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기, 및
(d) 아미노기 (1 개의 아미노기) 로 임의로 치환된 옥사디아졸릴기
로부터 선택되는 치환기(들) (바람직하게는, 1 개의 치환기) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 치환기) 로 각각 임의로 치환된, 시클로부틸기 또는 시클로헥실기,
또는
(4) (a) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 시클로프로필기,
(c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(d) 시클로프로필-카르보닐기
로부터 선택되는 치환기(들) (바람직하게는, 1 개의 치환기) 로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기
이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[9] [1] 에 있어서, A 가
(1) C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 시클로헥실기
이고;
B 가
C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환된 티오펜 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[9A] [1] 에 있어서, A 가
C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기이고;
B 가
C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 임의로 치환된 티오펜 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기 또는 시클로부틸기이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[10] [1] 에 있어서, A 가
C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기이고;
B 가
C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환된 티오펜 고리이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 시클로프로필메틸기 또는 시클로부틸기이고; 및
R4 가 수소 원자인,
화합물 또는 이의 염.
[11] 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 또는 이의 염.
[12] 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 또는 이의 염.
[13] 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 또는 이의 염.
[14] [1] 내지 [13], [7A], [8A] 및 [9A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
[15] [14] 에 있어서, LSD1 억제제인 약제.
[15A] [14] 에 있어서, 조현병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병) 의 예방 또는 치료제인 약제.
[16] [14] 에 있어서, 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료제인 약제.
[17] [1] 내지 [13], [7A], [8A] 및 [9A] 중 어느 하나에 있어서, 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
[18] 포유동물에서의 LSD1 억제 방법으로서, [1] 내지 [13], [7A], [8A] 및 [9A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[19] 포유동물에서의 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료 방법으로서, [1] 내지 [13], [7A], [8A] 및 [9A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[20] 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료제의 제조에서의, [1] 내지 [13], [7A], [8A] 및 [9A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
[7B] [4] 에 있어서, B 가 하기 화학식으로 표시되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리인 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00022
[식 중,
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자임].
[8B] [1] 에 있어서, B 가 티오펜 및 티아졸로부터 선택되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리인 화합물 또는 이의 염.
[9B] [1], [7B] 또는 [8B] 에 있어서, R2 가 수소 원자이고, R3 이 시클로프로필메틸기인 화합물 또는 이의 염.
[10B] [1], [7B] 또는 [8B] 에 있어서, R2 가 수소 원자이고, R3 이 시클로부틸기인 화합물 또는 이의 염.
[11B] [1], [7B] 또는 [8B] 에 있어서, R2 가 수소 원자이고, R3 이 테트라히드로피라닐기인 화합물 또는 이의 염.
[12B] [1], [7B] 또는 [8B] 에 있어서, R2 가 수소 원자이고, R3 이 테트라히드로피라닐메틸기인 화합물 또는 이의 염.
[13B] [1], [7B] 또는 [8B] 에 있어서, R2 가 수소 원자이고, R3 이 임의로 치환된 피페리디닐기 (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 피페리디닐기) 인 화합물 또는 이의 염.
[14B] [1] 및 [7B] 내지 [13B] 중 어느 하나에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 염.
[15B] [1] 및 [7B] 내지 [14B] 중 어느 하나에 있어서, A 가
(1) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
인 화합물 또는 이의 염.
본 명세서에서 사용된 각각의 치환기의 정의는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 의 예에는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬기" 의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐기" 의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐기" 의 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C3-10 시클로알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예에는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시크로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴기" 의 예에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬기" 의 예에는, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기" 의 예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예에는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예에는, 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예에는, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함된다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일이 포함된다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예에는, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예에는, 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예에는, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "치환기" 의 예에는, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기, 임의로 치환된 술파모일기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴기가 포함된다.
본 명세서에서, "탄화수소기" ("임의로 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 포함) 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예에는, 하기의 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기가 포함된다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환된 탄화수소기" 에서의 상기 언급된 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 브릿지된 (bridged) 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 프로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "비방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 브릿지된 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭기" 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기가 포함된다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기가 포함된다.
"아실기" 의 예에는, 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기가 포함된다.
여기서, 탄화수소-술포닐기란 탄화수소기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기란 탄화수소기가 결합된 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예에는, 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노기" 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 아미노기가 포함된다.
임의로 치환된 아미노기의 바람직한 예에는, 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디- 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디- 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 카르바모일기의 바람직한 예에는, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 티오카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 티오카르바모일기의 바람직한 예에는, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 술파모일기가 포함된다.
임의로 치환된 술파모일기의 바람직한 예에는, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 히드록시기가 포함된다.
임의로 치환된 히드록시기의 바람직한 예에는, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 술파닐기 및 할로겐화된 술파닐기가 포함된다.
임의로 치환된 술파닐기의 바람직한 예에는, 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 갖는 실릴기가 포함된다.
임의로 치환된 실릴기의 바람직한 예에는, 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 가 포함된다.
본 명세서에서, "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이 포함된다. "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예에는, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이 포함된다.
A 는 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의로 치환된 탄화수소기이다.
A 는 바람직하게는
(1) 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는
(2) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
이다.
A 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 옥사졸릴기), 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기)
이다.
A 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
이다.
A 는 특히 바람직하게는
(1) C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
이다.
B 는
(1) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
(2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
로부터 선택되는 고리이며,
여기서 B 로 표시되는 고리는 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기
Figure pct00023
, 및
화학식 (III) 으로 표시되는 기
Figure pct00024
에 결합한다.
"임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리" 의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 고리가 포함된다.
"임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
B 가 임의로 갖는 치환기는, 예를 들어, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기이다.
B 가 임의로 갖는 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
B 는 바람직하게는
(1) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
(2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
로부터 선택되는 고리이며,
여기서 B 로 표시되는 고리는 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기, 및 화학식 (III) 으로 표시되는 기에 결합한다.
화학식 (I) 에서,
Figure pct00025
B 는 더욱 바람직하게는,
Figure pct00026
[식 중,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임]
로부터 선택되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리이다.
B 의 바람직한 예에는, 하기로부터 선택되는 고리가 포함된다:
Figure pct00027
.
고리는 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된다.
B 는 더욱 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리이다:
Figure pct00028
[식 중,
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자임].
B 는 특히 바람직하게는 티오펜 및 티아졸로부터 선택되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리이다.
B 의 또 다른 바람직한 구현예는, 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 C1-6 알킬기로 각각 임의로 치환된, 티오펜 또는 티아졸이다.
B 의 다른 바람직한 구현예는, 1 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 티오펜이다.
B 의 또 다른 바람직한 구현예는
Figure pct00029
[식 중, R7 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임]
이다.
R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이다.
R1 은 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
A 및 R1 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성한다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 A 및 R1 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 "시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 1 개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기 등이 포함된다. "4- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 의 예에는, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 피라졸린-1-일, 이미다졸린-1-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸린-3-일, 옥사졸린-3-일, 이소티아졸린-2-일, 이속사졸린-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 디아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 1,4-티아제판-4-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일 등이 포함된다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 A 및 R1 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 치환기의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 A 및 R1 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 A 및 R1 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 1 개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예를 들어, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일) 로서, 히드록시기 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기가 포함된다.
-N(R1)(A) 모이어티에 관하여,
R1 은 바람직하게는 수소 원자이다.
A 는 바람직하게는
(1) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R3 은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 또는
(4) 임의로 치환된 헤테로시클릭기
이다.
R3 은 더욱 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 1 개의 C3-10 시클로알킬기로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기),
(3) 1 개의 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기로 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 테트라히드로피라닐메틸기),
(4) 1 개의 아미노기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로부틸기, 시클로헥실기), 또는
(5) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기) 로서,
(a) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 및
(b) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기)
로부터 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기
이다.
R3 은 더욱 바람직하게는 수소 원자, 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이다.
R3 은 특히 바람직하게는 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이다.
R2 및 R3 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성한다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 R2 및 R3 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 "시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 1 개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기 등이 포함된다. "4- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 의 예에는, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 피라졸린-1-일, 이미다졸린-1-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸린-3-일, 옥사졸린-3-일, 이소티아졸린-2-일, 이속사졸린-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 디아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 1,4-티아제판-4-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일 등이 포함된다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 R2 및 R3 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 치환기의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 R2 및 R3 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께, 서로 결합된 R2 및 R3 에 의해 형성된, "임의로 치환된 시클릭기" 의 바람직한 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 1 개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일) 로서, 1 내지 3 개의 옥소기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기가 포함된다.
R2 와 R3 의 바람직한 조합은 하기와 같다:
수소 원자와 시클로프로필메틸기,
수소 원자와 시클로부틸기,
수소 원자와 테트라히드로피라닐기,
수소 원자와 테트라히드로피라닐메틸기, 또는
수소 원자와 임의로 치환된 피페리디닐기 (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 피페리디닐기).
R4 는 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I) 에서, 시클로프로판 고리 상에의 화학식 (R1)(A)N-CO-B- 로 표시되는 치환기 및 화학식 -N(R2)(R3) 로 표시되는 치환기의 상대 배치는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 트랜스이다.
바람직한 상대 배치를 갖는 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (IA) 로 제시된다.
상대 배치
Figure pct00030
[식 중, A, B, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 은 하기 화학식 (IB) 또는 (IC) 로 표시되는 절대 배치를 갖는 화합물, 및 임의의 비율로의 이의 혼합물을 포함한다.
절대 배치
Figure pct00031
Figure pct00032
[식 중, A, B, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 의 바람직한 예에는, 하기 화합물들의 포함된다.
[화합물 A]
화합물 (I) 로서, 식 중,
B 가 티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환되는 고리이고;
A 가
(1) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 옥사졸릴기), 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기)
이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 1 개의 C3-10 시클로알킬기로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기),
(3) 1 개의 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기로 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 테트라히드로피라닐메틸기),
(4) 1 개의 아미노기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로부틸기, 시클로헥실기), 또는
(5) (a) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬기, 및
(b) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기)
로부터 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기)
이고;
R4 가 수소 원자인, 화합물 (I).
[화합물 B]
화합물 (I) 로서, 식 중,
B 가
티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환되는 고리이고;
A 가
(1) C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 수소 원자, 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고; 및
R4 가 수소 원자인, 화합물 (I).
[화합물 C]
화합물 (I) 로서, 식 중,
B 가 티오펜 및 티아졸로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 임의로 치환되는 고리이고;
A 가
(1) C1-6 알킬기(들) (바람직하게는, 1 개의 C1-6 알킬기) 로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
(2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는, 1 또는 2 개의 할로겐 원자) 로 각각 임의로 치환된, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
이고;
R1 이 수소 원자이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고; 및
R4 가 수소 원자인, 화합물 (I).
[화합물 D]
하기 화학식 (IA) 로 표시되는 화합물로서,
Figure pct00033
[식 중, A, B, R1, R2, R3 및 R4 는 화합물 A 에 대하여 정의된 바와 같음],
입체 배치는 상대 배치를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
[화합물 E]
하기 화학식 (IA) 로 표시되는 화합물로서,
Figure pct00034
[식 중, A, B, R1, R2, R3 및 R4 는 화합물 B 에 대하여 정의된 바와 같음],
입체 배치는 상대 배치를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
[화합물 F]
하기 화학식 (IA) 로 표시되는 화합물로서,
Figure pct00035
[식 중, A, B, R1, R2, R3 및 R4 는 화합물 C 에 대하여 정의된 바와 같음],
입체 배치는 상대 배치를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이다. 상기와 같은 염의 예에는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는, 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 염이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
무기 산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.
유기 산과의 염의 바람직한 예에는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 무기 산 (바람직하게는, 염산) 또는 유기 산 (바람직하게는, 트리플루오로아세트산) 과의 염이다.
화합물 (I) 은 또한 전구약물일 수 있다. 화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 의 전구약물은, 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용시켜 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화 등에 적용시켜 수득되는 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화에 적용시켜 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시날화, 푸마릴화, 알라닐화 및 디메틸아미노메틸카르보닐화에 적용시켜 수득되는 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화에 적용시켜 수득되는 화합물) 일 수 있다. 이러한 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물은 [Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)] 에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I, 11C, 18F) 등으로 라벨링될 수 있다.
동위 원소로 라벨링되거나 치환된 화합물 (I) 은, 예를 들어, 양전자 방사 단층촬영 (PET) 에 사용되는 트레이서 (tracer) (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있으며, 이는 의학적 진단 분야 등에서 유용하다.
화합물 (I) 은 무수물 또는 수화물일 수 있다. 화합물 (I) 은 용매화물 또는 비(非)용매화물일 수 있다. 나아가, 화합물 (I) 은 중수소화된 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정 및 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 (cocrystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염은, 각각 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 용융점, 용융열, 흡습성 및 안정성) 을 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지된 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체, 기하 이성질체 등과 같은 이성질체를 포함하는 경우, 하나의 이성질체 및 혼합물은 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 또는 이의 전구약물 (이하 본 발명의 화합물로서 간단하게 약어화되는 경우가 있음) 은 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발원성) 을 가지며, 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 대해 하기 언급되는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 자체로서 또는 약리학적으로 허용가능한 담체 등과의 혼합 후 약학적 조성물 (본 명세서에서, "본 발명의 약제" 로서 약어화되는 경우가 있음) 의 형태로 사용될 수 있다.
여기서, 약학적 허용가능한 담체로서, 통상의 유기 또는 무기 담체 물질이 제형 원료로서 사용된다. 담체는 고체 제형 중에 비히클, 활택제, 결합제 및 붕해제로서; 액체 제형 중에 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 수딩제 (soothing agent) 등으로서 첨가된다. 목적하는 경우, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제형 첨가제가 사용될 수 있다.
비히클의 바람직한 예는 하기와 같다: 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아검, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트.
활택제의 바람직한 예에는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예는 하기와 같다: α-전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아검, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈.
붕해제의 바람직한 예는 하기와 같다: 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산, 및 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스.
용매의 바람직한 예는 하기와 같다: 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유 및 면실유.
가용화제의 바람직한 예는 하기와 같다: 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨.
현탁화제의 바람직한 예에는, 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체; 폴리소르베이트, 및 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유가 포함된다.
등장화제의 바람직한 예에는, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 및 글루코오스가 포함된다.
완충제의 바람직한 예에는, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 포함된다.
수딩제의 바람직한 예에는, 벤질 알코올이 포함된다.
보존제의 바람직한 예에는, p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 및 소르브산이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예에는, 술파이트 및 아스코르베이트가 포함된다.
착색제의 바람직한 예에는, 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, Food Red No. 2 및 No. 3, Food Yellow No. 4 및 No. 5, Food Blue No. 1 및 2 등과 같은 식용 염료); 수불용성 레이크 색소 (예를 들어, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 및 천연 색소 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 적색 산화철) 가 포함된다.
감미제의 바람직한 예에는, 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐 및 스테비아 (stevia) 가 포함된다.
본 발명의 약제의 투여 형태의 예에는, 정제 (설하정, 구강내 붕해정 포함), 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀젼, 현탁액 등과 같은 경구제; 및 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적 주입), 외용제 (예를 들어, 피부용 제제, 연고), 좌제 (예를 들어, 직장용 좌제, 질용 좌제), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등과 같은 비경구제가 포함되며, 이들은 각각 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다.
이러한 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등과 같은 방출 제어 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
본 발명의 약제는 제약 기술 분야에 있어서 통상의 방법, 예를 들어, 일본 전 (Japanese Pharmacopoeia) 에 기재된 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 중 본 발명의 화합물의 함량은, 본 발명의 화합물의 투여 형태, 투여량 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 이는 약 0.1 내지 100 wt% 이다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 LSD1 억제 작용을 갖고, 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에서의 각종 질환을 위한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 낮은 모노아민 옥시다아제 A (MAO-A) 및 모노아민 옥시다아제 B (MAO-B) 억제 활성 및 높은 LSD1 선택성을 나타내기 때문에, 부작용이 보다 적게 야기된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 뇌로의 이동 후, LSD1 억제에서 유도된 히스톤 H3K4 메틸화 감소의 억제 및 Gad1 mRNA 발현 감소의 억제를 나타내는 것으로 예상된다. 그 결과, 이는 뉴런 기능, 뉴런 가소성의 증진, 뉴런생성의 촉진, 및 BDNF 생성의 촉진과 같은 뛰어난 작용을 기반으로 하는 약제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은, 뇌로의 이동 후, LSD1 억제에서 유도된 히스톤 H3K9 메틸화 감소를 억제할 수 있다. 그 결과, H3K9 의 메틸화 감소와 관련이 있는 일부 질환의 치료에 유효하다.
본 발명의 화합물은 암의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 암의 예에는, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 뇌종양, 신경초종 (schwannoma), 비(非)소세포폐암, 소세포폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관섬유종, 망막육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), AIDS-관련 카포시 육종, 상악동 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 및 백혈병이 포함된다. 이들 중에서, 화합물은 바람직하게는 전립선암, 백혈병, 및 악성 림프종에 대하여 사용될 수 있다.
LSD1 의 기질인 H3K4me2 의 수준, 및 기억력 향상은 상관관계가 있으며 (Nature 2007, Vol. 447, page 175), 뛰어난 LSD1 억제 작용을 갖는 본 발명의 화합물은 또한 신경변성 질환을 위한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다고 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 빈혈의 치료제로서 사용될 수 있다. 빈혈의 예에는, 겸상 적혈구 빈혈 및 베타 지중해 빈혈이 포함된다.
본 발명의 화합물은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 이는 하기와 같은 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다:
(1) 정신 질환 [예를 들어, 우울증, 주우울증, 양극성 우울증, 기분부전 장애, 정서 장애 (계절성 정동 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스 장애, 우울증 증상, 조증, 불안, 범불안 장애, 불안 증후군, 기분 장애, 공황 장애, 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 외상후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군 (Tourette syndrome), 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 조현병 (예를 들어, 양성 증상, 음성 증상, 인지 장애), 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황 장애, 불안 증상, 불안 정신 상태, 감정 이상, 순환증, 불안성 신경과민, 실신, 중독, 성욕 저하, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정신병성 주우울증, 난치성 주우울증, 항료성 (treatment-resistant) 우울증],
(2) 신경변성 질환 [예를 들어, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병), 다경색 치매, 이마관자엽 치매, 파킨슨증 동반 이마관자엽 치매, 진행성 핵상안근 마비, 픽 증후군 (Pick's syndrome), 니에만-픽 증후군 (Niemann-Pick syndrome), 피질기저 변성, 혈관성 치매, 뇌염후 파킨슨증, 루이소체 치매, HIV 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동신경생성 질환 (MND), 크로이펠츠-야콥 질환 (Creutzfeldt-Jakob disease) 또는 프리온 질환, 뇌성 마비, 진행성 핵상안근 마비, 다발성 경화증, 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증)],
(3) 발달 장애, 특히, 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증),
(4) 노화 관련 인지 및 기억 장애 [예를 들어, 노화 관련 기억 장애, 노인성 치매],
(5) 수면 장애 [예를 들어, 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리학적 불면증 등), 외인성 수면 장애, 일주기성 리듬 장애 (예를 들어, 비행시차 증후군 (젯 레그 (jet lag)), 교대 근무 수면 장애, 불규칙적 수면-각성 패턴, 수면주기 지연 증후군, 수면주기 전진 증후군, 비(非)-24-시간 수면-각성 장애 등), 사건수면증, 내부 질병 또는 정신 장애 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 조현병, 우울증, 불안 신경증) 관련 수면 장애, 스트레스 불면증, 불면증, 불면증성 신경증, 수면 무호흡 증후군],
(6) 마취제로 인한 호흡기성 우울증, 외상성 질환, 또는 신경퇴행성 질환 등,
(7) 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군), 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 신경증성 거식증, 식이 장애, 신경성 식욕부진증, 과식증, 기타 식이 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 기억상실증, 알코올 편집증, 알코올 선호, 알코올 거부, 알코올성 정신이상, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조증, 알코올-의존성 정신 질환, 알코올성 정신이상, 약물 의존증, 약물 중독, 약물선호증, 약물공포증, 약물성조증, 약물 거부, 편두통, 스트레스 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 말초신경병증, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르병 (Meniere's disease), 자율신경계 운동실조증, 탈모, 녹내장, 청력 손실, 고혈압, 심장병, 빈맥, 심부전, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡, 영아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 발기부전, 갱년기 장애, 불임, 암, HIV 감염에 의한 면역결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역결핍 증후군, 뇌척수막염, 말단비대증, 실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 대장 증후군, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 스트레스성 위장 장애, 스트레스성 구토, 스트레스성 궤양, 설사, 변비, 수술후 장폐색증 등.
본 발명의 화합물은, 조현병, 발달 장애, 특히 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증) 및 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병)), 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군) 또는 약물 의존증 등의 예방 또는 치료제로서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물이 뛰어난 LSD1 억제 활성을 갖기 때문에, 상기 언급된 질환에 대하여 뛰어난 치료 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 암을 앓는 성인 환자에의 경구 투여의 경우, 일반적으로 단일 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg 체중이며, 이러한 투여량이 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 투여된다.
본 발명의 화합물은, 화학요법제, 면역요법제, 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 약제와 같은 약제 (이하 병용 약물로서 약어화됨) 와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 조합에 의해, 하기와 같은 뛰어난 효과가 달성될 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여에 비해, 투여량이 감소될 수 있음,
(2) 본 발명의 화합물과 조합되는 약물이 환자의 상태 (경증, 중증 등) 에 따라 선택될 수 있음,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간이 보다 길게 설정될 수 있음,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 지속된 치료 효과가 고안될 수 있음,
(5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물 등의 조합된 사용에 의해, 시너지 효과가 부여될 수 있음.
이하, 조합으로 사용된 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 "본 발명의 조합 제제" 로서 지칭된다.
본 발명의 조합 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물과 병용 약물 또는 이의 약학적 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 조합 제제의 투여 방식은 특히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 투여 시 조합되는 것이면 충분하다. 상기와 같은 투여 방식에는 하기 방법이 포함된다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득된 단일 제제의 투여, (2) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, (4) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로의 투여, 또는 역순으로의 투여) 등.
병용 약물의 투여량은 임상 환경에서 이용되는 투여량을 기준으로 적절하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합 제제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제를 기준으로, 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 조합 제제 중 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제를 기준으로, 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 조합 제제 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제를 기준으로, 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물과 병용 약물이 제형으로 개별적으로 제형화되는 경우에도, 이의 함량은 상기와 유사하다.
화학요법제의 예에는, 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 질소 머스타드-N-옥시드 히드로클로라이드, 클로람부틸 (chlorambutyl), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 티오테파 (thiotepa), 카르보퀀 (carboquone), 임프로설판 (improsulfan) 토실레이트, 부설판 (busulfan), 니무스틴 (nimustine) 히드로클로라이드, 미토브로니톨 (mitobronitol), 멜팔란 (melphalan), 데카르바진 (dacarbazine), 라니무스틴 (ranimustine), 에스트라무스틴 (estramustine) 포스페이트 나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 피포브로만 (pipobroman), 에토글루시드 (etoglucid), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 미보플라틴 ( miboplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 알트레타민 (altretamine), 암바무스틴 (ambamustine), 디브로스피듐 (dibrospidium) 히드로클로라이드, 포테무스틴 (fotemustine), 프레드니무스틴 (prednimustine), 푸미테파 (pumitepa), 리보무스틴 (ribomustin), 테모졸로미드 (temozolomide), 트레오설판 (treosulphan), 트로포스파미드 (trophosphamide), 지노스타틴 스티말라머 (zinostatin stimalamer), 아도젤레신 (adozelesin), 시스테무스틴 (cystemustine), 비제렐신 (bizelesin)), 대사 길항제 (예를 들어, 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 6-메르캅토퓨린 리보시드, 티오이노신 (thioinosine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 페메트렉세드 (pemetrexed), 에노시타빈 (enocitabine), 시타라빈 (cytarabine), 시타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate), 안시타빈 (ancitabine) 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예를 들어, 플루오로우라실 (fluorouracil), 테가푸르 (tegafur), UFT, 독시풀루리딘 (doxifluridine), 카르모푸르 (carmofur), 갈로시타빈 (gallocitabine), 에미테푸르 (emitefur), 카페시타빈 (capecitabine)), 아미노프테린 (aminopterin), 넬자라빈 (nelzarabine), 류코보린 (leucovorin) 칼슘, 타블로이드 (tabloid), 부토신 (butocine), 폴리네이트 (folinate) 칼슘, 레보폴리네이트 (levofolinate) 칼슘, 클라드리빈 (cladribine), 에미테푸르 (emitefur), 플루다라빈 (fludarabine), 젬시타빈 (gemcitabine), 히드록시카르바미드, 펜토스타틴 (pentostatin), 피리트렉심 (piritrexim), 이독수리딘 (idoxuridine), 미토구아존 (mitoguazone), 티아조푸린 (tiazofurin), 암바무스틴 (ambamustine), 벤다무스틴 (bendamustine)), 항종양 항생제 (예를 들어, 악티노마이신 (actinomycin) D, 악티노마이신 C, 미토마이신 (mitomycin) C, 크로모마이신 (chromomycin) A3, 블레오마이신 (bleomycin) 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 (peplomycin) 술페이트, 다우노루비신 (daunorubicin) 히드로클로라이드, 독소루비신 (doxorubicin) 히드로클로라이드, 아클라루비신 (aclarubicin) 히드로클로라이드, 피라루비신 (pirarubicin) 히드로클로라이드, 에피루비신 (epirubicin) 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴 (neocarzinostatin), 미트라마이신 (mithramycin), 사르코마이신 (sarkomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 미토탄 (mitotane), 조루비신 (zorubicin) 히드로클로라이드, 미톡산트론 (mitoxantrone) 히드로클로라이드, 이다루비신 (idarubicin) 히드로클로라이드), 및 식물 유래 항종양제 (예를 들어, 에토폽시드 (etoposide), 에토폽시드 포스페이트, 빈블라스틴 (vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴 (vincristine) 술페이트, 빈데신 (vindesine) 술페이트, 테니포시드 (teniposide), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 비노렐빈 (vinorelbine)) 가 포함된다.
면역요법제의 예에는, 피시바닐 (picibanil), 크레스틴 (krestin), 스키조필란 (schizophyllan), 렌티난 (lentinan), 우베니멕스 (ubenimex), 인터페론 (interferon), 인터루킨 (interleukin), 대식세포 증식 자극 인자, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 림포톡신 (lymphotoxin), BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (corynebacterium parvum), 레바미솔 (levamisole), 다당류 K, 프로코다졸 (procodazole) 및 항-CTLA4 항체가 포함된다.
"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 약제" 의 예에는, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (Bevacizumab)), 항-HER2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙 (Trastuzumab), 페르투주맙 (Pertuzumab)), 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙 (Cetuximab), 파니투무맙 (Panitumumab), 마투주맙 (Matuzumab), 니모투주맙 (Nimotuzumab)), 항-VEGFR 항체, 항-HGF 항체, 이마티닙 (Imatinib) 메실레이트, 엘로티닙 (Erlotinib), 게피티닙 (Gefitinib), 소라페닙 (Sorafenib), 수니티닙 (Sunitinib), 다사티닙 (Dasatinib), 라파티닙 (Lapatinib), 바탈라닙 (Vatalanib), 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티닙 (Lestaurtinib), 파조파닙 (Pazopanib), 카네르티닙 (Canertinib), 탄두티닙 (Tandutinib), 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복사미드 (CP-547632), 악시티닙 (Axitinib), N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복사미드 (AMG-706), 닐로티닙 (Nilotinib), 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙 (Vandetanib), 템시롤리무스 (Temsirolimus), 에베롤리무스 (Everolimus), 엔자스타우린 (Enzastaurin), N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일술파닐]페닐]시클로프로판카르복사미드 (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (BI-2536), 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록삼산 2-히드록시에틸 에스테르 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901) 및 에베롤리무스 (everolimus) (RAD001) 가 포함된다.
중추신경계 질환을 위한 병용 약물의 예에는 하기가 포함된다:
벤조디아제핀 (benzodiazepine) (클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide), 디아제팜 (diazepam), 칼륨 클로라제페이트 (clorazepate), 로라제팜 (lorazepam), 클로나제팜 (clonazepam), 알프라졸람 (alprazolam) 등), L-형 칼슘 채널 억제제 (프레가발린 (pregabalin) 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 (imipramine) 히드로클로라이드, 아미트립틸린 (amitriptyline) 히드로클로라이드, 데시프라민 (desipramine) 히드로클로라이드, 클로미프라민 (clomipramine) 히드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (플루복사민 (fluvoxamine) 말레에이트, 플루옥세틴 (fluoxetine) 히드로클로라이드, 시탈로프람 (citalopram) 히드로브로마이드, 세트랄린 (sertraline) 히드로클로라이드, 파록세틴 (paroxetine) 히드로클로라이드, 에스시탈로프람 (escitalopram) 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제 (벤라팍신 (venlafaxine) 히드로클로라이드, 두록세틴 (duloxetine) 히드로클로라이드, 데스벤라팍신 (desvenlafaxine) 히드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (레복세틴 (reboxetine) 메실레이트 등), 미르타자핀 (mirtazapine), 트라조돈 (trazodone) 히드로클로라이드, 네파조돈 (nefazodone) 히드로클로라이드, 부프로피온 (bupropion) 히드로클로라이드, 세팁틸린 (setiptiline) 말레에이트, 5-HT1A 작용제, (부스피론 (buspirone) 히드로클로라이드, 탄도스피론 (tandospirone) 시트레이트, 오세모조탄 (osemozotan) 히드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 (cyamemazine) 등), 비(非)심장선택성 β 차단제 (프로프라놀롤 (propranolol) 히드로클로라이드, 옥스프레놀롤 (oxprenolol) 히드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (히드록시진 히드로클로라이드 등), 조현병 치료제 (클로르프로마진 (chlorpromazine), 할로페리돌 (haloperidol), 셀피리드 (sulpiride), 클로자핀 (clozapine), 트리플루오페라진 (trifluoperazine) 히드로클로라이드, 플루페나진 (fluphenazine) 히드로클로라이드, 올란자핀 (olanzapine), 쿠에티아핀 (quetiapine) 푸마레이트, 리스페리돈 (risperidone), 아리피프라졸 (aripiprazole) 등), CRF 길항제, 기타 항불안제 (메프로바메이트 (meprobamate) 등), 타키키닌 (tachykinin) 길항제 (MK-869, 사레두탄트 (saredutant) 등), 대사성 글루타메이트 수용체에 작용하는 약제, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 (amibegron) 히드로클로라이드 등), GAT-1 억제제 (티아가빈 (tiagabine) 히드로클로라이드 등), N-형 칼슘 채널 억제제, 탄산 탈수효소 (carbonic anhydrase) II 억제제, NMDA 글리신 부위 작용제, NMDA 길항제 (메만틴 (memantine) 등), 말초 벤조디아제핀 수용체 작용제, 바소프레신 (vasopressin) 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라아제 억제제, 오피오이드 (opioid) 길항제, 오피오이드 작용제, 우리딘 (uridine), 니코틴산 수용체 작용제, 갑상선 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH (히르토닌 (Hirtonin), 크레디스트 (Ceredist)), MAO 억제제 (페넬진 (phenelzine) 술페이트, 트라닐시프로민 (tranylcypromine) 술페이트, 모클로베미드 (moclobemide) 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역 작용제, COMT 억제제 (엔타카폰 (entacapone) 등), 양극성 장애 치료제 (탄산리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리긴 (lamotrigine), 릴루졸 (riluzole), 펠바메이트 (felbamate) 등), 칸나비노이드 (cannabinoid) CB1 길항제 (리모나반트 (rimonabant) 등), FAAH 억제제, 나트륨 채널 억제제, 항-ADHD 약물 (메틸페니데이트 (methylphenidate) 히드로클로라이드, 메탐페타민 (methamphetamine) 히드로클로라이드 등), 알코올 의존증 치료제, 자폐증 치료제, 만성 피로 증후군 치료제, 경련 치료제, 섬유근육통 치료제, 두통 치료제, 불면증 치료제 (에티졸람 (etizolam), 조피클론 (zopiclone), 트리아졸람 (트리아졸am), 졸피뎀 (zolpidem), 라멜테온 (ramelteon), 인디플론 (indiplon) 등), 금연 치료제, 중증 근무력증 치료제, 뇌경색 치료제, 조증 치료제, 과수면증 치료제, 통증 치료제, 기분변조증 치료제, 자율신경계 운동실조증 치료제, 남성 및 여성 성 기능장애 치료제, 편두통 치료제, 도박 중독증 치료제, 하지불안 증후군 치료제, 약물의존증 치료제 (바레니클린 (varenicline) 등), 알코올-관련 증후군 치료제, 과민성 장증후군 치료제, 알츠하이머병 치료제 (도네페질 (donepezil), 갈란타민 (galanthamine), 메만틴 (memantine) 등), 파킨슨병 치료제, 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병) 치료제, ALS 치료제 (필루졸 (riluzole) 등, 신경영양 인자 등), 항간질약 (페노바르비탈 (phenobarbital), 페니토인 (phenytoin), 발프로산 (valproic acid), 클로나제팜 (clonazepam), 토피라메이트 (topiramate), 가바펜틴 (gabapentin), 페노바르비탈 에토숙시미드 (phenobarbital ethosuximide) 등), 콜레스테롤 저하 약물과 같은 지질 이상 치료제 (스타틴 (statin) 계열 (프라바스타틴 (pravastatin) 나트륨, 아트로바스타틴 (atrovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 등), 피브레이트 (fibrate) (클로피브레이트 (clofibrate) 등), 스쿠알렌 신타아제 억제제), 치매로 인한 배회증 억제제 또는 이상 행동 치료제 (진정제, 항불안제 등), 세포자멸사 (apoptosis) 억제제, 항비만제, 당뇨병 치료제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 류마티즘 치료제 (DMARD), 항암제, 부갑상선 (PTH) 치료제, 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론 (progesterone), 에스트라디올 (estradiol), 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비(非)스테로이드성 항-염증성 약물 (멜록시캄 (meloxicam), 테녹시캄 (tenoxicam), 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 셀레콕십 (celecoxib), 로페콕십 (rofecoxib), 아스피린 (aspirin), 인도메타신 (indomethacin) 등), 스테로이드 (덱사메타손 (dexamethasone), 코르티손 (cortisone) 아세테이트 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 억제제, MAP 키나아제 억제제 등), 항체 약제, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 (aptamer) 약물 등.
상기 언급된 병용 약물은 적절한 비율로의 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합으로 사용되는 경우, 각각의 투여량은 각 약물의 역효과의 고려 하 안전한 범위 내에서 감소될 수 있다. 그 결과, 이러한 제제에 의해 야기되는 역효과는 안전하게 방지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비(非)-약물 요법과 조합으로 사용될 수 있다. 비약물 요법의 구체예에는, (1) 수술; (2) 안지오텐신 (angiotensin) II 등을 사용한 고혈압 화학 요법; (3) 유전자 요법; (4) 온열 요법; (5) 한냉 요법; (6) 레이져 절제 요법; (7) 방사선 요법; 및 (8) 면역요법이 포함된다.
[제조 방법]
본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기에 설명한다. 당업자는 하기 제조 방법 및 실시예의 각 단계에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.
하기 제조 방법의 각 단계에 사용된 출발 물질 및 시약 뿐 아니라 수득된 화합물은, 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는, 상기 언급된 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등이 포함된다.
각 단계에서 수득된 화합물이 유리된 (free) 화합물인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 목적하는 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 각 단계에서 수득된 화합물이 염인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 유리된 형태 또는 목적하는 다른 유형의 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 형태로 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 바로 사용될 수 있지만, 각 단계에서 수득된 화합물은 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 반응 혼합물로부터 통상의 방법에 따라 단리 및/또는 정제될 수 있다.
각 단계의 출발 물질 또는 시약의 화합물이 시판되는 경우, 시판품이 바로 사용될 수 있다.
각 단계의 반응에서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 특히 언급되지 않는 한, 일반적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 10 분 내지 8 시간이다.
각 단계의 반응에서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 특히 언급되지 않는 한, 일반적으로 -78℃ 내지 300℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 150℃ 이다.
각 단계의 반응에서, 압력은 사용되는 시약 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 특히 언급되지 않는 한, 일반적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 단계의 반응에서, 예를 들어, Biotage 사제의 Initiator 등과 같은 마이크로파 합성 장치가 사용되는 경우가 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 특히 언급되지 않는 한, 일반적으로 실온 내지 300℃, 바람직하게는 50℃ 내지 250℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 특히 언급되지 않는 한, 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
각 단계의 반응에서, 특히 언급되지 않는 한, 시약은 기질에 대하여, 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대하여, 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 시약이 또한 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
각 단계의 반응에서, 특히 언급되지 않는 한, 반응은 용매 없이, 또는 적합한 용매 중에 출발 물질을 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체예에는, 실시예 및 하기에 기재되는 용매가 포함된다:
알코올류: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르류: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소류: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소류: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드류: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소류: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴류: 아세토니트릴 등;
술폭시드류: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기류: 피리딘 등;
산 무수물류: 아세트산 무수물 등;
유기 산류: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산류: 염산, 황산 등;
에스테르류: 에틸 아세테이트 등;
케톤류: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기 언급된 용매 중 2 종 이상이 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
염기가 각 단계의 반응에서 사용되는 경우, 예를 들어, 하기에 제시되는 염기 또는 실시예에 기재된 염기가 사용된다.
무기 염기류: 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화리튬 등;
염기성 염류: 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기류: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드류: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물류: 수소화나트륨 등;
금속 아미드류: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬류: n-부틸리튬 등.
산 또는 산성 촉매가 각 단계의 반응에서 사용되는 경우, 예를 들어, 하기에 제시되는 산 또는 산성 촉매, 또는 실시예에 기재된 것들이 사용된다.
무기 산류: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산류: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산류: 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 언급되지 않는 한, 각 단계의 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어, Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 5th Edition, Volumes 13-19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Volumes 14-15 (The Chemical Society of Japan ed.); Seimitsu Yuki Gosei (Reactions and Syntheses: In the Organic Chemistry Laboratory), Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Edition Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volumes I-VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY PRESS); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, INC 사 번역); Comprehensive Organic transformations (VCH Publishers Inc.) 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 제시된 방법에 의해 수행된다.
각 단계에서, 관능기의 보호 또는 탈보호는 자체 공지된 방법, 예를 들어 [Wiley-Interscience, 2007, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)]; [Thieme, 2004, "Protecting Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski)] 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
알코올 등의 히드록실기 및 페놀성 히드록실기에 대한 보호기의 예에는, 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 아세테이트 등과 같은 카르복실레이트형 보호기; 메탄술포네이트 등과 같은 술포네이트형 보호기; t-부틸 카르보네이트 등과 같은 카르보네이트형 보호기; 등이 포함된다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예에는, 디메틸 아세탈 등과 같은 아세탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈형 보호기; 등이 포함된다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예에는, 디메틸 케탈 등과 같은 케탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존형 보호기; 등이 포함된다.
카르복실기에 대한 보호기의 예에는, 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드형 보호기; 등이 포함된다.
티올에 대한 보호기의 예에는, 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 티오아세테이트, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르형 보호기; 등이 포함된다.
아미노기, 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예에는, 벤질 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드형 보호기; 등이 포함된다.
보호기는 자체 공지된 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거될 수 있다.
환원 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제에는, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 등과 같은 금속 수소화물류; 보란-테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란류; 레이니 (Raney)-니켈; 레이니 코발트; 수소; 포름산; 등이 포함된다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합이 환원되는 경우, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 사용될 수 있다.
산화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 산화제에는, m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 과산화수소, t-부틸 히드로퍼옥시드 등과 같은 과산류; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트류; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트류; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트류; 과요오드산나트륨 등과 같은 과요오드산류; 요오도실벤젠 등과 같은 초원자가 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산칼륨 등과 같은 망간 함유 시약; 테트라아세트산납 등과 같은 납 화합물류; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디듐 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등과 같은 크롬 함유 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물류; 산소; 오존; 황 삼산화물-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등이 포함된다.
라디칼 고리화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 라디칼 개시제에는, 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4,4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소 존재 하에서의 트리에틸보론; 벤조일 퍼옥시드 등이 포함된다. 사용되는 라디칼 반응 시약의 예에는, 트리부틸스탄난, 트리스(트리메틸실릴)실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화사마륨 등이 포함된다.
위티그 (Wittig) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 위티그 시약에는, 알킬리덴 포스포란 등이 포함된다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지된 방법, 예를 들어 포스포늄 염과 강 염기를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세테이트류; 및 알칼리 금속 수소화물류, 유기 리튬류, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 염기류; 염화리튬, 요오드화나트륨 등이 포함된다.
프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 루이스 산 및 산 염화물 또는 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드류, 알코올, 올레핀류 등) 가 포함된다. 대안적으로, 유기 산 및 무기 산이 루이스 산 대신 사용될 수도 있고, 산 염화물 대신 아세트산 무수물과 같은 산 무수물이 또한 사용될 수도 있다.
방향족 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민류, 이미다졸 등) 및 염기류 (예를 들어, 염기성 염류, 유기 염기류 등) 가 시약으로서 사용된다.
친핵제에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보음이온 (carbanion) 에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보음이온에 의한 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 카르보음이온을 생성하기 위하여 사용되는 염기에는, 유기 리튬류, 금속 알콕시드류, 무기 염기류, 유기 염기류 등이 포함된다.
그리냐드 (Grignard) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 그리냐드 시약에는, 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴마그네슘 할라이드류; 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬마그네슘 할라이드류가 포함된다. 그리냐드 시약은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드와 금속 마그네슘을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합이 각 단계에서 수행되는 경우, 2 개의 전자 끄는 기 (electron withdrawing group) 사이에 샌드위치된 염기류 (예를 들어, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 무기 염기류) 및 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 이 시약으로서 사용된다.
빌스마이어-핵 (Vilsmeier-Haack) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
알코올류, 알킬 할라이드류 또는 술포네이트류의 아지드화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 아지드화제에는, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 트리메틸실릴 아지드, 아지화나트륨 등이 포함된다. 예를 들어, 알코올류를 아지드화하는 경우, 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴 아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 사용될 수 있다.
환원적 아민화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제에는, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 수소, 포름산, 나트륨 보로히드라이드, 2-피콜린-보란 착물 등이 포함된다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물에는, 파라포름알데히드, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드류, 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤류가 포함된다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민류에는, 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1차 아민류; 디메틸아민 등과 같은 2차 아민류 등이 포함된다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 아조디카르복실레이트류 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로서 사용된다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 산 염화물, 산 브롬화물 등과 같은 아실 할라이드류; 산 무수물, 활성 에스테르 형태, 황산 에스테르 형태 등과 같은 활성화된 카르복실산류가 포함된다. 카르복실산의 활성화제에는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드형 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-히드레이트 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진형 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카르보네이트형 축합제; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노 포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 또는 이들의 조합물 등이 포함된다. 카르보디이미드형 축합제가 사용되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
커플링 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매에는, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화구리, 요오드화구리(I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등이 포함된다. 나아가, 염기가 반응에 첨가될 수 있으며, 이러한 염기의 예에는, 무기 염기류, 염기성 염류 등이 포함된다.
티오카르보닐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 오황화이인이 티오카르보닐화제로서 통상적으로 사용된다. 하지만, 오황화이인 이외에, 2,4-비스(4-메톡시페닐-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 (로손 (Lawesson) 시약) 등과 같은 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 구조를 갖는 시약이 사용될 수 있다.
볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제에는, N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등이 포함된다. 나아가, 반응은 열, 광, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써 가속화될 수 있다.
히드록시기의 할로겐화가 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제에는, 히드로할산 (hydrohalic acid) 및 무기산의 산 할라이드, 구체적으로, 염소화의 경우 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등, 및 브롬화의 경우 48% 브롬화수소산 등이 포함된다. 또한, 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 등의 반응에 의해 알코올로부터 알킬 할라이드를 수득하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올의 술포네이트로의 전환, 및 브롬화리튬, 염화리튬 또는 요오드화나트륨과의 후속 반응을 포함하는 2-단계 반응에 의해 알킬 할라이드를 합성하는 방법이 사용될 수 있다.
아르부조브 (Arbuzov) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드류; 및 트리에틸포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등과 같은 포스파이트류가 포함된다.
술포닐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 술포닐화제에는, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등이 포함된다.
가수분해가 각 단계에서 수행되는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. t-부틸 에스테르의 산 가수분해가 수행되는 경우, 부산물로서 생성된 t-부틸 양이온을 환원적으로 포획하기 위하여 포름산, 트리에틸실란 등이 첨가되는 경우가 있다.
탈수 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 탈수제에는, 황산, 오산화인, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등이 포함된다.
코레이-차이코프스키 (Corey-Chaykovsky) 시클로프로판화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 트리메틸술폭소늄 오요다이드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 등이 포함된다.
일산화탄소 삽입 반응 및 알코올에 의한 후속 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매에는, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물이 포함되고; 포스핀 리간드의 예에는, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 등이 포함된다.
알코올의 예에는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 벤질 알코올 등이 포함된다.
이러한 반응은, 필요에 따라, 일반적으로 정상 기압 내지 약 10 atm 의 일산화탄소 분위기 하에서 불활성 용매 중에서 포스핀 리간드를 사용하여 수행된다.
쿠르티우스 (Curtius) 재배열 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약에는, 디페닐포스포릴 아지드 및 tert-부틸 알코올 등이 포함된다. 시약으로서, 에틸 클로로포르메이트, 염기, 나트륨 아지드, tert-부틸 알코올 등이 또한 사용될 수 있다.
부분입체이성질체 염 분리 방법이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 광학 활성 유기 염기에는, 예를 들어, ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민, (R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 등이 포함된다.
각 단계에서 수득된 화합물은 키랄 컬럼 크로마토그래피, 광학적 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체화 등과 같은 공지된 수단에 의한 광학적 분리 후 사용될 수 있다.
반응식에서, R5 및 R6 은 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등과 같은 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다. 화합물 (Ia) 내지 화합물 (Ik), 화합물 (Iaa) 및 화합물 (Iga) 는 상기 언급된 화합물 (I) 에 포함되며, 이들은 각각 R3=H 인 화합물 (I) 의 화합물 군을 나타낸다. 티오펜 고리, 피라졸 고리, 나프탈렌 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 피리딘 고리 및 티아졸 고리는 각각 고리 상에 임의로 치환기(들)을 갖는다.
<반응식 1>
화합물 (Ia) 는 하기 방법에 의해 화합물 (1) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00036
<반응식 2>
화합물 (Ib) 는 하기 방법에 의해 화합물 (10) 으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00037
화합물 (11) 은, 화합물 (10) 을 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기의 예에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등이 포함된다.
화합물 (12) 는 화합물 (11) 을 아크릴레이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 염기와 팔라듐 촉매를 사용하여 수행되고, 필요한 경우, 포스핀 리간드가 또한 사용될 수 있다. 사용되는 아크릴레이트에는, tert-부틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 등이 포함된다. 사용되는 팔라듐 촉매에는, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등이 포함된다. 포스핀 리간드의 예에는, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀), 트리(o-톨릴)포스핀 등이 포함된다. 염기의 예에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등이 포함된다. 이러한 단계에서, 예를 들어, Biotage 사제의 Initiator 등과 같은 마이크로파 합성 장치가 또한 사용될 수 있다.
<반응식 3>
화합물 (Ic) 는 하기 방법에 의해 화합물 (19) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00038
<반응식 4>
화합물 (Id) 는 하기 방법에 의해 화합물 (31) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00039
화합물 (32) 는, 화합물 (31) 을 아크릴레이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 염기와 팔라듐 촉매를 사용하여 수행되고, 필요에 따라, 포스핀 리간드가 또한 사용될 수 있다. 사용되는 아크릴레이트에는, tert-부틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 등이 포함된다. 사용되는 팔라듐 촉매에는, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등이 포함된다. 포스핀 리간드의 예에는, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀), 트리(o-톨릴)포스핀 등이 포함된다. 염기의 예에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등이 포함된다. 이러한 단계에서, 예를 들어, Biotage 사제의 Initiator 등과 같은 마이크로파 합성 장치가 또한 사용될 수 있다.
<반응식 5>
화합물 (Ie) 는 하기 방법에 의해 화합물 (40) 으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00040
<반응식 6>
화합물 (If) 는 하기 방법에 의해 화합물 (49) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00041
<반응식 7>
화합물 (Ig) 는 하기 방법에 의해 화합물 (58) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00042
<반응식 8>
화합물 (Ih) 는 하기 방법에 의해 화합물 (71) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00043
<반응식 9>
화합물 (Ii) 는 하기 방법에 의해 화합물 (81) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00044
<반응식 10>
화합물 (Ij) 는 하기 방법에 의해 화합물 (70) 으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00045
<반응식 11>
화합물 (Ik) 는 하기 방법에 의해 화합물 (89) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00046
<반응식 12>
화합물 (Iaa) 는 하기 방법에 의해 화합물 (6) 또는 화합물 (4) 로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00047
<반응식 13>
화합물 (Iga) 는 하기 방법에 의해 화합물 (61) 또는 화합물 (63) 으로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00048
실시예
본 발명을 하기 실시예, 실험예 및 제형예를 참조로 상세하게 설명한다. 하지만, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변형될 수 있다.
하기 실시예에서의 "실온" 은, 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 이다. 혼합 용매에서의 비는, 달리 언급되지 않는 한, 부피비이고, % 는, 달리 언급되지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 의 표시는 아미노프로필실란-결합된 실리카겔의 사용을 의미한다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 의 표시는 옥타데실-결합된 실리카겔의 사용을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 용리 용매의 비는 부피 혼합비이다.
하기 실시예에서, 하기 약어를 사용하였다.
mp: 용융점
MS: 질량 스펙트럼
[M+H]+, [M-H]-: 분자 이온 피크
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분석계
ESI: 전기분무 이온화 (ElectroSpray Ionization)
APCI: 대기압 화학 이온화 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization)
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
TFA: 트리플루오로아세트산
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트리에틸아민
AA: 아세트산
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
1H NMR 은 푸리에 (Fourier)-변환형 NMR 을 사용하여 측정하였다. 분석을 위해, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록실기, 아미노기 등의 양성자의 매우 완만한 양성자를 나타내는 피크는 기재하지 않았다.
MS 는 LC/MS 를 사용하여 측정하였다. 이온화 방법으로서, ESI 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 측정치 (found) 로 나타내었다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰되었다. 하지만, 화합물이 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기가 유리된 피크를 단편 이온으로서 관찰할 수 있었다. 화합물이 히드록실기를 갖는 경우, H2O 가 유리된 피크를 단편 이온으로서 관찰할 수 있었다. 염의 경우에는, 분자 이온 피크 또는 유리된 형태의 단편 이온 피크가 일반적으로 관찰되었다.
선광도 ([α]D) 에서의 샘플 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 였다.
원소 분석치 (Anal.) 로서, 계산치 (Calcd) 및 측정치 (Found) 를 기재하였다.
실시예 1
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) (E)-에틸 3-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)아크릴레이트
칼륨 tert-부톡시드 (4.59 g) 및 무수 THF (60 mL) 의 혼합물에, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (7.5 mL) 를 -5℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카르브알데히드 (7.0 g) 및 무수 THF (10 mL) 의 혼합물을 -5℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (매회 100 mL) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (7.2 g) 을 수득하였다.
Figure pct00049
B) 에틸 트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트
DMSO (50 mL) 중의 수소화나트륨 (오일 중 50%, 2.26 g) 의 현탁액에, 트리메틸술폭소늄 오요다이드 (10.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 (E)-에틸 3-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)아크릴레이트 (6.5 g) 및 DMSO (30 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 얼음물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL, 2 회) 로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g) 을 수득하였다.
Figure pct00050
C) 트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산
에틸 트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (500 mg) 를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (138 mg) 및 물 (2 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 10℃ 이하의 내부 온도에서 2 mol/L 염산을 이용하여 pH 6 으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (350 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00051
D) tert-부틸 (트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산 (1.5 g) 및 tert-부틸 알코올 (70 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (8.3 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (3.7 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (매회 200 mL) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g) 을 수득하였다.
Figure pct00052
E) 메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트
tert-부틸 (트랜스-2-(5-브로모-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (1.3 g), 디이소프로필에틸아민 (3.42 mL), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (0.96 g) 및 메탄올 (45 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (10 atm) 하에서 80℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.90 g) 을 수득하였다.
Figure pct00053
F) 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산
메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (900 mg) 를 메탄올 (45 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (1160 mg) 및 물 (15 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물 (10 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 10℃ 이하의 내부 온도에서 2 mol/L 염산을 이용하여 pH 6 으로 조정하고, 20% 메탄올-디클로로메탄 용액 (매회 100 mL) 으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (660 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00054
G) tert-부틸 (트랜스-2-(2-메틸-5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (100 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (44.8 mg) 및 트리에틸아민 (0.187 mL) 을 DMF (3.0 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 까지 냉각시켰다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (153 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-THF 로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (64 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 395.2.
H) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(2-메틸-5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (64 mg), 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.811 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (45 mg) 을 수득하였다.
실시예 2
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (42 mg), 탄산수소나트륨 (38.4 mg), THF (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (13 μL) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (8.8 μL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 50℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (8.7 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에서, 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 (5 mL), 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 수성층을 에틸 아세테이트 및 THF 의 혼합물로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 세정하고, 메탄올 중에 용해시켰다. 2 mol/L 염화수소/메탄올 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/디이소프로필 에테르에서 결정화하여, 표제 화합물 (25.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 3
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) 메틸 1-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
메틸 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.404 g), 디이소프로필에틸아민 (5.38 mL) 및 DMF (24 mL) 의 혼합물에, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (6.05 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (3.92 g) 을 수득하였다.
Figure pct00056
B) 메틸 5-((1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
메틸 1-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (890 mg), tert-부틸 아크릴레이트 (1.35 mL), 트리(o-톨릴)포스핀 (188 mg), 팔라듐 아세테이트 (69.3 mg), 트리에틸아민 (1.29 mL) 및 DMF (8 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (144 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00057
C) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
실시예 1 의 단계 B 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 281.2.
D) 2-(3-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로프로판카르복실산
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (135 mg) 에, 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 2 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (100 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+225.1.
E) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 D, F, G 및 H, 및 실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 3 의 단계 A, B, C 및 D, 및 실시예 1 의 단계 D, F, G 및 H 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-나프트아미드 디히드로클로라이드
A) 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-나프트아미드
3-브로모-1-나프토산 (3.00 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.32 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.80 g) 및 무수 1-히드록시벤조트리아졸 (1.94 g) 을 무수 DMF (60.0 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.69 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 293.9.
B) 3-브로모-1-나프트알데히드
THF (50.0 mL) 중의 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-나프트아미드 (2.69 g) 의 용액에, 1.5 mol/L 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (9.15 mL) 을 0℃ 에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1 mol/L 염산을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.52 g) 을 수득하였다.
Figure pct00058
C) (E)-tert-부틸 3-(3-브로모나프탈렌-1-일)아크릴레이트
염화리튬 (0.28 g) 을 진공에서 건조시키고, 아세토니트릴 (20.0 mL) 을 첨가하였다. 혼합물에, 3-브로모-1-나프트알데히드 (1.52 g) 및 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.71 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.02 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.93 g) 을 수득하였다.
Figure pct00059
D) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-나프트아미드 디히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 B, D, E, F, G 및 H, 및 실시예 3 의 단계 D 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-2-나프트아미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 (트랜스-2-(3-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)나프탈렌-1-일)시클로프로필)((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-나프트아미드 디히드로클로라이드 (56.6 mg) 및 탄산수소나트륨 (35.9 mg) 을 THF (5.00 mL)/메탄올 (5.00 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (19.5 mg) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (10.8 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.099 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (33.5 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 523.1.
B) N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-2-나프트아미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 H 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
원소 분석; 계산치: C23H26N4O2S HCl: C, 60.19; H, 5.93; N, 12.21. 측정치: C, 59.52; H, 5.87; N, 11.88.
실시예 7
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-나프트아미드 디히드로클로라이드
실시예 6 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
원소 분석; 계산치: C21H22N4OS 2HCl: C, 55.88; H, 5.36; N, 12.41. 측정치: C, 56.60; H, 5.56; N, 12.39.
실시예 8
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 (트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (100 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (63.5 mg) 및 트리에틸아민 (0.187 mL) 을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (153 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 415.3.
B) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중의 tert-부틸 (트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)-2-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (140 mg) 의 용액 (2.0 mL) 에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (2.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (90 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 315.2.
C) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (48.9 mg), 탄산수소나트륨 (46.8 mg), THF (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물에, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (19.1 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (7.91 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (42.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 9
7-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 1 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
7-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
7-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 G 및 H, 및 실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-메틸니코틴아미드 디히드로클로라이드
실시예 1 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-메틸니코틴아미드 디히드로클로라이드
실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
3-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-나프트아미드 디히드로클로라이드
A) (E)-메틸 3-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-나프토에이트
메틸 3-브로모-1-나프토에이트 (500 mg), tert-부틸 아크릴레이트 (0.422 mL), 트리(o-톨릴)포스핀 (114 mg), 팔라듐 아세테이트 (43.2 mg), 트리에틸아민 (0.781 mL) 및 무수 DMF (3.00 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (575 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00061
B) 3-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-나프트아미드 디히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 B, D, F, G 및 H, 및 실시예 3 의 단계 D 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
원소 분석; 계산치: C17H16N4OS 2HCl H2O: C, 49.16; H, 4.85; N, 13.49. 측정치: C, 49.12; H, 5.47; N, 13.12.
실시예 16
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-1-나프트아미드 디히드로클로라이드
실시예 6 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
원소 분석; 계산치: C23H26N4O2S 2HCl 1.4H2O: C, 53.06; H, 5.96; N, 10.76. 측정치: C, 52.93; H, 5.96; N, 10.31.
실시예 17
4-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 1/2 푸마레이트
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (45 mg), 트리에틸아민 (0.034 mL), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.027 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (0.014 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (9.3 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 교반 후, 물을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 에탄올 중의 푸마르산 (14.2 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (23 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 18
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
실시예 19 와 유사한 방법을 사용하여 , 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 19
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
A) tert-부틸 (트랜스-2-(2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (100 mg), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (37.4 mg) 및 트리에틸아민 (0.187 mL) 을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (153 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (122 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 381.2.
B) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (122 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.60 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (95 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+281.2.
C) 4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (45 mg), 트리에틸아민 (0.040 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (14.9 mg) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (10.8 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 교반 후, 물을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 에탄올 중의 푸마르산 (13.5 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (40 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 20
5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 21
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (49 mg) 및 보란-2-메틸피리딘 착물 (44.8 mg) 을 메탄올 (2.0 mL)/아세트산 (0.20 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (21.0 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음 냉각 하에서, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에탄올 중의 푸마르산 (9.32 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (12 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 22
4-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (50 mg), 트리에틸아민 (0.040 mL), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.032 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (15.1 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (10.8 mg) 을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 물을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에탄올/헵탄에서 결정화하여, 표제 화합물 (10 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 23
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) 에틸 (2E)-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트
염화리튬 (453 mg) 을 고 진공 하에서 건조시키고, 아세토니트릴 (40 mL) 을 첨가하였다. 이러한 혼합물에, 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드 (2.00 g) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.46 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.66 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.52 g) 을 수득하였다.
Figure pct00066
B) 에틸 트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트
DMSO (20 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 오요다이드 (2.54 g) 의 현탁액에, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 461 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, DMSO (10 mL) 중의 에틸 (2E)-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트 (2.51 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.27 g) 을 수득하였다.
Figure pct00067
C) 트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산
에틸 트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (1.27 g) 를 THF (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.44 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.11 g) 을 수득하였다.
Figure pct00068
D) tert-부틸 (트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산 (1.10 g) 및 tert-부틸 알코올 (10 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.745 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.15 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안, 및 이어서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (930 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00069
E) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트
tert-부틸 (트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (925 mg), 트리에틸아민 (0.810 mL), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (425 mg) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (813 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00070
F) 메틸 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (450 mg) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (3.78 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (320 mg).
Figure pct00071
G) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트
메틸 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (50.0 mg), 탄산수소나트륨 (44.9 mg), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 시클로프로판카르브알데히드 (18.0 mg) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (12.1 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.037 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.077 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (75.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00072
H) 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (73.0 mg) 를 THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.260 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (66.5 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+2H-Boc]+ 238.2.
I) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (33.0 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (12.4 mg) 및 트리에틸아민 (0.027 mL) 을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (44.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (27.4 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 435.3.
J) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (27.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.310 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 LC/MS (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 를 이용하여 분획화하였다. 수득환 분획을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (22.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 24
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (450 mg) 를 메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.89 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (385 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00074
B) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 G 및 H, 및 실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (50 mg), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (27 mg) 및 트리에틸아민 (0.094 mL) 을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (77 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (2.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (55 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-2HCl+H]+ 277.1.
실시예 26
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (15 mg) 및 에틸 아세테이트의 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에, 에탄올 중의 푸마르산 (4.13 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수득한 침전을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (9.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 27
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) 에틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-3-일)아크릴레이트
염화리튬 (174 mg) 및 아세토니트릴 (15 mL) 의 현탁액에, 5-브로모티오펜-3-카르브알데히드 (770 mg) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (0.840 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.638 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.01 g) 을 수득하였다.
Figure pct00076
B) 에틸 트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트
DMSO (10 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 오요다이드 (1.01 g) 의 현탁액에, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 184 mg) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-3-일)아크릴레이트 (1.00 g) 및 DMSO (5 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (263 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00077
C) 트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산
에틸 트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (260 mg) 를 THF (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.18 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (215 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00078
D) tert-부틸 (트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산 (230 mg) 및 tert-부틸 알코올 (3 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.156 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.241 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 및 이어서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (205 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00079
E) 메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트
tert-부틸 (트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (330 mg), 트리에틸아민 (0.289 mL), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (152 mg) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (253 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00080
F) 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산
메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트 (250 mg) 를 THF (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.05 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (235 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00081
G) tert-부틸 (트랜스-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산 (80.0 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (35.8 mg) 및 트리에틸아민 (0.079 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (129 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (58.2 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 381.2.
H) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (55.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.361 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (26.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00082
I) 4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (24.0 mg), 탄산수소나트륨 (14.3 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (5.71 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (3.86 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (17.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 28
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 (트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산 (150 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (100 mg) 및 트리에틸아민 (0.295 mL) 을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (242 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (211 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00084
B) 4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (210 mg) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.31 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (108 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 301.2.
C) 4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (18.7 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (7.49 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.05 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (18.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 29
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (18.7 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (10.7 mg) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.05 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (14.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 30
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 (트랜스-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (100 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (66.6 mg) 및 트리에틸아민 (0.197 mL) 을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (161 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (92.1 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 401.2.
B) 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (90.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.562 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (76.8 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 301.2.
C) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (18.7 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (7.49 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.05 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (14.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 31
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (18.7 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (10.7 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.05 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (18.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 32
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 (2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (50.0 mg), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (19.6 mg) 및 트리에틸아민 (0.049 mL) 을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (81.0 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (61.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00089
B) 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (59.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.402 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (45.5 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00090
C) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (43.0 mg), 탄산수소나트륨 (29.8 mg), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (11.9 mg) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (8.06 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (29.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 33
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트
메틸 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (100 mg), 탄산수소나트륨 (90.0 mg), THF (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (36.0 mg) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (24.3 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.090 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.120 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (98.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00092
B) 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (95.0 mg) 를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.338 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (90.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00093
C) tert-부틸 시클로부틸(트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (45.0 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (18.4 mg) 및 트리에틸아민 (0.028 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (60.8 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (38.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00094
D) 5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 시클로부틸(트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (36.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.207 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (26.5 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 34
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 시클로부틸(트랜스-2-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로부틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (45.0 mg), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (15.5 mg) 및 트리에틸아민 (0.028 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (60.8 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (24.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00096
B) 5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 시클로부틸(트랜스-2-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (22.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.132 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (11.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 35
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) 에틸 (E)-3-(2-브로모티아졸-4-일)아크릴레이트
아세토니트릴 (30 mL) 중의 염화리튬 (450 mg) 의 현탁액에, 2-브로모티아졸-4-카르브알데히드 (2.00 g) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.17 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 0℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.65 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.34 g) 을 수득하였다.
Figure pct00098
B) 에틸 트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
DMSO (20 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 오요다이드 (2.35 g) 의 현탁액에, 수소화나트륨 (오일 중 50%, 512 mg) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 (E)-3-(2-브로모티아졸-4-일)아크릴레이트 (2.33 g) 및 DMSO (10 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (912 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00099
C) 트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산
에틸 트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (905 mg) 를 THF (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (4.10 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (809 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00100
D) tert-부틸 (트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트
트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판카르복실산 (805 mg) 및 tert-부틸 알코올 (10 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.543 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.838 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 및 이어서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (514 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00101
E) 트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트 (200 mg) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.57 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (158 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00102
F) 트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)-N-(시클로프로필메틸)시클로프로판아민
트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (100 mg), 탄산수소나트륨 (131 mg), THF (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 시클로프로판카르브알데히드 (32.9 mg) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (22.2 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 및 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (84.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00103
G) tert-부틸 (트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트
트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)-N-(시클로프로필메틸)시클로프로판아민 (81.0 mg) 을 THF (4 mL), 및 트리에틸아민 (0.062 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.103 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (106 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00104
H) 메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티아졸-2-카르복실레이트
tert-부틸 (트랜스-2-(2-브로모티아졸-4-일)시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트 (80.0 mg), 트리에틸아민 (0.060 mL), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (31.4 mg) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (76.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00105
I) 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티아졸-2-카르복실산
메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티아졸-2-카르복실레이트 (93.0 mg) 를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.330 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (78.9 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 339.2.
J) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트
4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티아졸-2-카르복실산 (38.0 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (21.2 mg) 및 트리에틸아민 (0.063 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (51.2 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (17.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00106
K) 4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-2-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티아졸-4-일)시클로프로필)카르바메이트 (16.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.088 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (10.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 36
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산
수산화리튬 1수화물 (12.7 g), 물 (100 mL) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물에, 에틸 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (16.7 g) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 메탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 세정하고, 2 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (14.7 g) 을 수득하였다.
Figure pct00108
B) tert-부틸 (2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산 (14.7 g) 을 아세톤 (150 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (9.03 g) 을 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (9.68 g) 를 -20℃ 에서 첨가하였다. -10℃ 내지 -20℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 나트륨 아지드 (6.57 g) 및 물 (20 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 농축시킴으로써 증발시키고, 물 (150 mL) 및 톨루엔 (150 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 톨루엔 (100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 조합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 150 mL 까지 농축시켰다. 수득한 혼합물에, tert-부틸 알코올 (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.66 g) 을 수득하였다.
Figure pct00109
C) 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드
tert-부틸 (2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (200 mg) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.57 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (135 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00110
D) tert-부틸 (2-트랜스-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트
트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (130 mg), 탄산수소나트륨 (107 mg), THF (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (43.0 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (29.0 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.094 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.156 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00111
E) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트
tert-부틸 (2-트랜스-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트 (155 mg), 트리에틸아민 (0.116 mL), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (60.9 mg) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (138 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00112
F) 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트 (130 mg) 를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.462 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (125 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+2H-(Boc)]+ 238.2.
G) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산 (35.0 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (19.6 mg) 및 트리에틸아민 (0.058 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (47.3 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (42.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00113
H) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(5-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (40.0 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 중에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.220 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (22.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 37
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산 (35.0 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (13.1 mg) 및 트리에틸아민 (0.029 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (47.3 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (23.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00115
B) 5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (22.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.127 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하여, 표제 화합물 (10.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 38
N-시클로펜틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
A) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)
B) 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트의 라세미체 (16.9 g) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD, 20 mmIDx50 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 820/180) 을 이용하여 분획화하고, 수득한 분획을 감압 하에서 농축시켜, 짧은 보유 시간을 갖는 표제 화합물 (7.23 g) 및 긴 보유 시간 을 갖는 표제 화합물 (7.39 g) 을 수득하였다.
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)
Figure pct00117
HPLC 보유 시간 2.859 분 (컬럼: CHIRALPAK ADH (상표명), 4.6 mmIDx150 mmL, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 820/180, 유량: 4.0 mL/분, 온도: 35℃, 검출: UV 220 nm, 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)
Figure pct00118
HPLC 보유 시간 1.950 분 (컬럼: CHIRALPAK ADH (상표명), 4.6 mmIDx150 mmL, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 820/180, 유량: 4.0 mL/분, 온도: 35℃, 검출: UV 220 nm, 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간) 는, 메틸 5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트로 밝혀졌다.
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간) 는, 메틸 5-((1S,2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트로 밝혀졌다.
C) 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간) (458 mg) 를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.93 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (435 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00119
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, 5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산으로 밝혀졌다.
D) tert-부틸 (트랜스-2-(4-(시클로펜틸카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (70.0 mg), 시클로펜탄아민 (23.1 mg) 및 트리에틸아민 (0.069 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (113 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (77.8 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 351.3.
tert-부틸 (트랜스-2-(4-(시클로펜틸카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-(시클로펜틸카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트로 밝혀졌다.
E) 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
tert-부틸 (트랜스-2-(4-(시클로펜틸카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (75.0 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.535 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (56.2 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H-(HCl)]+ 251.2.
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, 5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드로 밝혀졌다.
F) N-시클로펜틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (53.0 mg), 탄산수소나트륨 (38.8 mg), THF (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (22.2 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (10.5 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (38.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00120
N-시클로펜틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, N-시클로펜틸-5-((1R,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드로 밝혀졌다.
실시예 39
N-시클로펜틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)]
실시예 38 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
N-시클로펜틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)] 은, N-시클로펜틸-5-((1S,2S)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드로 밝혀졌다.
실시예 40
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
A) tert-부틸 (트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (70.0 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (31.3 mg) 및 트리에틸아민 (0.069 mL) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (113 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (37.6 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 381.2.
tert-부틸 (트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트로 밝혀졌다.
B) 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
tert-부틸 (트랜스-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (37.6 mg), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.247 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (34.5 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H-(2HCl)]+ 281.1.
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, 5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드로 밝혀졌다.
C) N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (33.0 mg), 탄산수소나트륨 (19.6 mg), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (12.8 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.30 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (19.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00121
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드로 밝혀졌다.
실시예 41
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)]
실시예 40 과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)] 은, N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((1S,2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드로 밝혀졌다.
실시예 42
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
A) tert-부틸 (트랜스-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (70.0 mg) 을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (27.5 mg), 트리에틸아민 (0.069 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (113 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (71.8 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 367.2.
tert-부틸 (트랜스-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트로 밝혀졌다.
B) 5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
tert-부틸 (트랜스-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (69.5 mg) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.474 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (53.6 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H-(2HCl)]+ 267.2.
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, 5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드로 밝혀졌다.
C) 5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] (51.0 mg), 탄산수소나트륨 (35.4 mg), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (14.2 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (9.56 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (28.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00122
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)] 은, 5-((1R,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드로 밝혀졌다.
실시예 43
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)]
실시예 42 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
5-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 5-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)] 은, 5-((1S,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드로 밝혀졌다.
실시예 44
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-((1R,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (400 mg) 을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 4,4-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (291 mg), 트리에틸아민 (0.59 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (644 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (680 mg) 을 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS: [M-tBu(C4H9)+2H]+ 345.1.
B) 5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (680 mg) 및 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.7 mL) 을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (500 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H-(HCl)]+ 301.1.
C) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-((1R,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (62.0 mg), 보란-2-피콜린 착물 (29.5 mg), 메탄올 (2.0 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (58.2 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 에탄올/헵탄에서 결정화하여, 표제 화합물 (40.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 45 내지 59 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 45
5-((1R,2R)-2-(시스-(4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
또는
5-((1R,2R)-2-(트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 46
5-((1R,2R)-2-(트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
또는
5-((1R,2R)-2-(시스-(4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 47
5-((1R,2R)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 48
5-((1R,2R)-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 49
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((1R,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 50
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-((1R,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 51
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 52
5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 53
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 54
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 55
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 56
N-시클로프로필-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 57
4-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 58
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 59
4-(트랜스-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 60
3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)-2-티에닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산 트리히드로클로라이드
A) tert-부틸 4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 2 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 478.3.
B) tert-부틸 4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (301 mg), 트리에틸아민 (127.0 mg) 및 THF (4.0 mL) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 무수물 (355.0 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (213.0 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 574.1.
C) N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미도)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 H 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 474.1.
D) tert-부틸 3-(4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미도)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (50.0 mg), 트리에틸아민 (10.9 mg) 및 에탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에, tert-부틸 아크릴레이트 (12.6 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (44.0 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 602.1.
E) tert-부틸 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트
tert-부틸 3-(4-((2,2,2-트리플루오로-N-((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트 (44.0 mg), 메탄올 (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 의 혼합물에, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 (30.0 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 506.2.
F) 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)-2-티에닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판산 트리히드로클로라이드
tert-부틸 3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로파노에이트 (30.0 mg) 및 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 (33.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 61 내지 66 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 61
4-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 62
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 63
4-(트랜스-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 64
4-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 65
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 66
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 67
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸-5-(트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (10.8 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (9.48 μL) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (4.85 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (15.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 68
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 69
5-(트랜스-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
5-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (30.0 mg), 탄산수소나트륨 (17.2 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (7.32 μL) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (4.63 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (22.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 70
2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트랜스-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 71
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 (1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트
((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 (1.040 g) 을 메탄올 (3.2 mL) 및 디이소프로필 에테르 (15.7 mL) 중에 40℃ 에서 용해시키고, 트랜스-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산 (900 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 메탄올 (8 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 53℃ 까지 가열하여, 침전물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 46℃ 까지 냉각시키고, 46-47℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 (28℃) 까지 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용매 (1/5 = 에틸 아세테이트/헥산 (v/v), 4 mL) 로 세정하여, 표제 화합물 (594 mg, 95.7%d.e.) 을 수득하였다.
MS: [M-H-(C20H31N)]- 245.0.
컬럼: CHIROBIOTIC R 4.6 mmIDx50 mmL
용리액 용매: 메탄올/TEA/AA=1000/3/1 (v/v/v)
유량: 1.0 mL/분
보유 시간: 4.4 분.
온도: 30℃
검출: UV 254 nm
농도: 0.5 mg/mL
주입 부피: 0.010 mL
B) ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 (1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트
((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 (1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (290 mg, 95.7%d.e.) 를, 에탄올 (3.77 mL) 및 디이소프로필 에테르 (1.45 mL) 중에 62℃ 에서 용해시키고, 디이소프로필 에테르 (8.12 mL) 를 62℃ 에서 추가로 적가하였다. 혼합물을 46℃ 까지 냉각시키고, 45-47℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온 (28℃) 까지 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 추가로, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (1/5 = 에틸 아세테이트/헥산 (v/v), 2 mL) 으로 세정하여, 표제 화합물 (246 mg, 99.6%d.e.) 을 수득하였다.
Figure pct00127
컬럼: CHIROBIOTIC R 4.6 mmIDx50 mmL
용리액 용매: 메탄올/TEA/AA=1000/3/1 (v/v/v)
유량: 1.0 mL/분
보유 시간: 4.3 분
온도: 30℃
검출: UV 254 nm
농도: 0.5 mg/mL
주입 부피: 0.010 mL
C) (1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산
에틸 아세테이트 (300 mL) 중의 ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 (1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (26.8 g) 의 현탁액에, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (60.4 mL) 및 물 (200 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL, 2 회) 로 세정하였다. 수성층에 2 mol/L 염산 (35.2 mL) 을 얼음 냉각 하에서 0℃ 에서 첨가하여, 혼합물을 pH 2 내지 pH 3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL, 2 회) 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 (11.7 g) 을 수득하였다.
Figure pct00128
D) tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
(1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로판카르복실산 (15 g) 및 tert-부틸 알코올 (150 mL) 의 용액에, 트리에틸아민 (10.15 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (13.07 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 및 이어서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (14.6 g) 을 수득하였다.
Figure pct00129
E) 메틸 5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실레이트
메탄올 (180 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (7.2 g) 의 용액에, 트리에틸아민 (6.31 mL) 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (828 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 내 오염 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 잔류물 A 를 수득하였다.
메탄올 (180 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트 (7.2 g) 의 용액에, 트리에틸아민 (6.31 mL) 및 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (828 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 내 오염 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 잔류물 B 를 수득하였다.
잔류물 A 및 B 를 조합하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (11.1 g) 을 수득하였다.
Figure pct00130
F) 5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산
실시예 38 의 단계 C 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
G) tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)카르바메이트
실시예 42 의 단계 A 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
H) 5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 42 의 단계 B 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
I) 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (1.54 g), 트리에틸아민 (2.12 mL), THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (0.428 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (0.231 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 물에 첨가하였다. 메탄올 및 테트라히드로푸란을 감압 하에서 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에탄올/헵탄에서 결정화하여, 표제 화합물 (1.04 g) 을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 72 내지 80 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 72
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1S,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 73
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 74
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1R,2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 75
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 76
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 77
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 78
4-((1S,2R)-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 79
4-((1R,2S)-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 80
5-((1R,2R)-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 81
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 ((1R,2R)-2-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)카르바모일)티오펜-2-일)시클로프로필)((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트
5-((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복실산 (50.0 mg) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드 (0.014 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 산 염화물 중간체를 수득하였다.
5-메틸이속사졸-3-아민 (19.3 mg), DMAP (8.01 mg) 및 피리딘 (2 mL) 의 혼합물에, 상기 언급된 산 염화물 및 THF (1.5 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (17.2 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-Boc+H]+ 362.3.
B) N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 1 의 단계 H 와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
A) (R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트
트랜스-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산 (47.8 g) 및 (R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (29.2 g) 을 에탄올 (480 mL) 중에 57℃ 에서 용해시키고, 디이소프로필 에테르 (480 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 53℃ 까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 53℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용매 (1/2 = 에틸 아세테이트/헥산 (v/v)) 로 세정하여, 표제 화합물 (32.6 g, >99% d.e.) 을 수득하였다.
MS: [M-H-(C9H13NO)]- 246.8.
B) (R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트
(R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (32.5 g) 를 에탄올 (430 mL) 중에 60℃ 에서 용해시키고, 디이소프로필 에테르 (850 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 55℃ 까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용매 (1/2 = 에틸 아세테이트/헥산 (v/v)) 로 세정하여, 표제 화합물 (27.5 g, >99% d.e.) 을 수득하였다.
MS: [M-H-(C9H13NO)]- 246.8.
C) (1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산
(R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (26.0 g) 및 에틸 아세테이트의 혼합물에, 1 mol/L 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (16.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M-H]- 246.8.
D) tert-부틸 ((1R,2S)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
(1R,2R)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로판카르복실산 (16.0 g) 및 tert-부틸 알코올 (200 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (10.8 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (16.7 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 및 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (18.1 g) 을 수득하였다.
Figure pct00132
E) 메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (9.00 g) 및 메탄올 (200 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (7.88 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 (1.04 g) 를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 셀리트를 통해 여과해내고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 잔류물 A 를 수득하였다.
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(5-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (9.00 g) 및 메탄올 (200 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (7.88 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 (1.04 g) 를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (3 atm) 하에서 90℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀리트를 통해 여과해내고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출물 및 잔류물 A 를 조합하고, 5% 암모니아수 (2 회), N-아세틸-L-시스테인 수용액 (2 회), 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (15.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M-Boc+2H]+ 198.1.
F) 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산
THF (50 mL)/메탄올 (50 mL) 중의 메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실레이트 (15.2 g) 의 용액에, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (63.9 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (13.4 g) 을 수득하였다.
Figure pct00133
G) tert-부틸 ((1R,2S)-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
DMF (200 mL) 중의 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복실산 (13.3 g) 의 용액에, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (6.49 g), 트리에틸아민 (13.08 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (21.42 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (12.1 g) 을 수득하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1 mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (2.86 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 381.1.
H) 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (1.67 g) 의 현탁액에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (10.97 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (1.55 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-(2HCl)]+ 281.0.
I) 4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (1.00 g), 탄산수소나트륨 (549 mg), THF (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (254 μL) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (161 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디이소프로필 에테르에서 결정화하여, 표제 화합물 (723 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 83
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 84
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
(1S,2R)-4-(2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (3.36 g), THF (30 mL) 및 메탄올 (30 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (3.31 mL), 트리에틸 오르토포르메이트 (2.10 mL) 및 시클로부탄온 (0.856 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (540 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물/에틸 아세테이트에서 결정화하여, 표제 화합물 (2.17 g) 을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 85 내지 92 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 85
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 86
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-((1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 87
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 88
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 89
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 90
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 91
5-((1R,2R)-2-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 92
5-((1R,2R)-2-((1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 93
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-((1S,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
A) 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (50 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산아민 (27.3 mg) 및 트리에틸아민 (0.094 mL) 을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (77 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물 (70.5 mg) 및 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (4.0 mL) 을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (51 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 315.1.
B) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-((1S,2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (40.0 mg), 보란-2-피콜린 착물 (36.7 mg), 메탄올 (2.0 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 혼합물에, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (17.1 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에탄올 중의 푸마르산 (9.3 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물 (40.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 94
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-((1R,2S)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 95
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
A) 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (150 mg), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (69.7 mg) 및 트리에틸아민 (0.281 mL) 을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (230 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 고체 A 를 수득하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 고체 B 를 수득하였다. 수득한 고체 A 및 B 를 조합한 고체 (197 mg), 및 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 295.1.
B) 4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (40.0 mg), 트리에틸아민 (22.0 mg), THF (1.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (11.8 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (8.2 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 에탄올 중의 푸마르산 (8.4 mg) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (28.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 96
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 푸마레이트
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 97
5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1S,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (40.0 mg), 트리에틸아민 (22.0 mg), THF (1.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 의 혼합물에, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (18.6 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (8.2 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 에탄올/헵탄에서 결정화하여, 표제 화합물 (31.0 mg) 을 첨가하였다.
Figure pct00138
실시예 98
5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1R,2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 99
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (40.0 mg), 트리에틸아민 (22.0 mg), 트리메틸 오르토포르메이트 (17.3 mg), 메탄올 (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (11.8 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (8.2 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (18.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 100
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 101
4-((4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)-2-티에닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 디히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 102
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (35.0 mg), 탄산수소나트륨 (21.0 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로프로판카르브알데히드 (8.99 μL) 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.69 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (32.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 103
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 104
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (35.0 mg), 탄산수소나트륨 (21.0 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (9.01 μL) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (5.69 mg) 을 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (29.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 105 내지 107 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 105
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 [광학 이성질체, 메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트에서 유도된 화합물 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)]
실시예 106
4-((1S,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 107
4-((1R,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 108
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (100 mg), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.042 mL) 및 트리에틸아민 (0.117 mL) 을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (153 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (114 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 381.3.
B) 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (110 mg) 의 용액에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (0.723 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (92 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-HCl+H]+ 281.2.
C) 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (35.0 mg), 탄산수소나트륨 (13.9 mg), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄온 (9.94 μL) 을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (6.27 mg) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (29.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 109
4-((1R,2S)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 110 및 111 의 화합물들을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 110
4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일)-2-티에닐)시클로프로필)아미노)메틸)벤조산
실시예 111
5-((1R,2R)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드
실시예 112
5-((1R,2R)-2-((시클로부틸메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
5-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (40 mg), 트리에틸아민 (0.055 mL), THF (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물에, 시클로부탄카르브알데히드 (13.33 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (7.5 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득한 분획에 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (31 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 113
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 말레이트
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 L-(-)-말산 (50.2 mg, 0.37 mmol) 의 현탁액에, 에탄올 (1 mL) 중의 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 (120 mg, 0.37 mmol) 의 용액을 60℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에탄올 (0.5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 추가로 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (106 mg) 을 수득하였다. 수득한 표제 화합물 (106 mg) 을 에탄올 (0.3 mL) 및 에틸 아세테이트 (1.2 mL) 에서 재결정화하여, 표제 화합물 (65.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 114
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 숙시네이트
에탄올 (3 mL) 중의 숙신산 (36.9 mg, 0.31 mmol) 의 용액에, 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 (100 mg, 0.31 mmol) 를 60℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에탄올 (0.5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 추가로 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (105 mg) 을 수득하였다. 수득한 표제 화합물 (105 mg) 을 에탄올 (0.8 mL) 및 에틸 아세테이트 (1.2 mL) 에서 재결정화하여, 표제 화합물 (62.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 115
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 푸마레이트
에탄올 (1 mL) 중의 푸마르산 (42.7 mg, 0.37 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 (118 mg, 0.37 mmol) 의 용액을 60℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (122 mg) 을 수득하였다. 수득한 표제 화합물 (122 mg) 을 에탄올 (1.08 mL) 및 에틸 아세테이트 (1.8 mL) 에서 재결정화하여, 표제 화합물 (85 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 116
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 포스페이트
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 (100 mg) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합물에, 1 mol/l 인산 수용액 (0.329 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/물/디이소프로필 에테르에서 결정화하여, 표제 화합물 (97.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 117
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 숙시네이트
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 (100 mg) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에, 숙신산 (35.3 mg) 및 에탄올 (1 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/물/디이소프로필 에테르에서 결정화하여, 표제 화합물 (78.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 118
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 술페이트
A) 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (13.3 g), THF (120 mL) 및 메탄올 (120 mL) 의 현탁액에, 트리에틸아민 (15.7 mL), 트리에틸 오르토포르메이트 (8.32 mL) 및 시클로부탄온 (3.39 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (2.14 g) 를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 THF 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.35 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 335.0.
B) 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 술페이트
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 (9.51 g) 및 THF (150 mL) 의 혼합물에, 10% 황산 수용액 (27.4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수득한 고체 (10.8 g) 를 에탄올 (100 mL) 및 물 (65 mL) 중에 65℃ 에서 용해시키고, 혼합물을 65℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (250 mL) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (9.46 g) 을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 119
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (650 mg) 에, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (523 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 120
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (600 mg) 에, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (520 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 121 및 122 의 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 121
4-((1S,2R)-2-((시클로부틸메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 122
4-((1S,2R)-2-((시클로부틸메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 123
4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
A) 메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트
메틸 4-(트랜스-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (8 g) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD, 20 mmIDx50 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 900/100) 를 이용하여 분획화하고, 수득한 분획을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간) (3.68 g) 및 메틸 4-((1R,2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간) (3.72 g) 를 수득하였다.
메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (광학 이성질체, 짧은 보유 시간)
HPLC 보유 시간 4.834 분 (컬럼: CHIRALPAK ADH, 4.6 mmIDx150 mmL, 이동상: 이산화탄소/메탄올= 900/100, 유량: 2.5 mL/분, 온도: 35℃, 검출: UV 220 nm, 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
MS: [M-tBu+2H]+ 256.1.
메틸 4-((1R,2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (광학 이성질체, 긴 보유 시간)
HPLC 보유 시간 6.885 분 (컬럼: CHIRALPAK ADH, 4.6 mmIDx150 mmL, 이동상: 이산화탄소/메탄올= 900/100, 유량: 2.5 mL/분, 온도: 35℃, 검출: UV 220 nm, 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
MS: [M-tBu+2H]+ 256.1.
B) 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산
메틸 4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (3.2 g) 를 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (12.9 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/L 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (3.06 g) 을 수득하였다.
MS: [M-H]- 296.0.
C) tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트
4-((1S,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복실산 (3.06 g), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (1.37 g) 및 트리에틸아민 (5.73 mL) 을 DMF (30 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.69 g) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.7 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 377.1
D) 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (45 mL) 및 메탄올 (25 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-메틸-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)티오펜-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (3.7 g) 의 현탁액에, 4 mol/L 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (49.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (3 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-2HCl]+ 277.1.
E) 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
메탄올 (40 mL) 중의 4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (3 g) 의 현탁액에, 트리에틸아민 (2.99 mL, 21.5 mmol), 트리메톡시메탄 (1.90 mL, 17.2 mmol) 및 시클로부탄온 (0.77 mL, 10.3 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 (487 mg) 를 냉각 하에서 -40℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 331.1.
F) 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (6.08 mL, 24.33 mmol) 을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 (2.68 g, 8.11 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 백색 고체를 수득하였다. 수득한 백색 고체를 에탄올, 물 및 에틸 아세테이트에서 재결정화하여, 표제 화합물 (1.920 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 124 및 125 의 화합물을 본 명세서에 기재된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 124
4-((1S,2R)-2-아미노시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 125
5-((1S,2S)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 화합물을 하기 표에 제시하였다. 표 안의 MS 는 측정치를 나탄내다.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 기타 바람직한 특정예에는, 실시예에 제시된 하기 화합물, 이의 광학 활성 형태, 및 이의 광학 활성 형태의 혼합물이 포함된다. 실시예에 제시된 하기 화합물, 이의 광학 활성 형태, 및 이의 광학 활성 형태의 혼합물은, 상기 언급된 제조 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 시클로프로판 고리 상의 치환기의 상대 배치는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 트랜스이다.
실시예 A1
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A2
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A3
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A4
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A5
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 A6
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A7
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A8
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A9
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A10
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A11
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A12
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A13
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A14
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A15
N-시클로펜틸-4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A16
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A17
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A18
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A19
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A20
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(옥세탄-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A21
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A22
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A23
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A24
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A25
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A26
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A27
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A28
N-시클로프로필-4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A29
N-시클로펜틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A30
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A31
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A32
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A33
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A34
N-시클로펜틸-4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A35
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A36
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A37
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A38
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A39
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A40
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A41
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A42
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A43
N-시클로펜틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A44
4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A45
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A46
N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A47
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A48
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A49
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A50
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A51
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A52
N-시클로펜틸-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A53
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A54
N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A55
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A56
N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A57
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A58
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A59
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A60
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A61
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 A62
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B1
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B2
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B3
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B4
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B5
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-시클로펜틸-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B6
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B7
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B8
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B9
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B10
4-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B11
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B12
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B13
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B14
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B15
N-시클로펜틸-4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B16
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B17
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B18
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B19
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B20
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B21
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B22
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B23
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B24
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B25
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B26
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B27
4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B28
N-시클로프로필-4-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B29
N-시클로펜틸-5-메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B30
5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B31
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B32
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B33
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B34
N-시클로펜틸-4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B35
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 B36
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B37
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B38
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B39
4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B40
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B41
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B42
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B43
N-시클로펜틸-5-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B44
5-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B45
5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B46
5-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B47
5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B48
5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B49
5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B50
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B51
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B52
N-시클로펜틸-5-메틸-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B53
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B54
5-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B55
5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B56
5-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 B57
5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-2-카르복사미드
실시예 C1
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C2
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C3
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C4
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C5
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-시클로펜틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 C6
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C7
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C8
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C9
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C10
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C11
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C12
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C13
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C14
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C15
N-시클로펜틸-5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C16
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C17
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C18
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C19
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C20
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(옥세탄-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C21
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C22
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C23
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C24
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(피리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C25
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C26
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C27
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C28
N-시클로프로필-5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C29
N-시클로펜틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C30
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C31
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C32
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C33
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C34
N-시클로펜틸-5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C35
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C36
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C37
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C38
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C39
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C40
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C41
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C42
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C43
N-시클로펜틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C44
5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C45
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C46
N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C47
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C48
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C49
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C50
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C51
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C52
N-시클로펜틸-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C53
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C54
N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C55
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C56
N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 C57
N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D1
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D2
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D3
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D4
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D5
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-시클로펜틸-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D6
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D7
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D8
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D9
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D10
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D11
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D12
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D13
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D14
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D15
N-시클로펜틸-5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D16
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D17
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D18
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D19
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D20
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(옥세탄-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D21
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D22
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D23
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D24
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(피리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D25
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D26
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D27
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D28
N-시클로프로필-5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D29
N-시클로펜틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D30
2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D31
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D32
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D33
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D34
N-시클로펜틸-5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D35
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D36
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D37
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D38
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D39
5-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D40
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D41
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D42
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D43
N-시클로펜틸-2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D44
2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D45
2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D46
2-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D47
2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D48
2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D49
2-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D50
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D51
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D52
N-시클로펜틸-2-메틸-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D53
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D54
2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D55
2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D56
2-메틸-N-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D57
2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D58
5-(2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D59
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D60
2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D61
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 D62
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D63
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)시클로프로필)티오펜-3-카르복사미드
실시예 D64
5-(2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E1
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E2
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E3
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E4
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E5
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E6
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E7
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E8
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E9
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E10
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E11
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E12
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E13
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E14
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E15
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E16
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E17
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E18
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E19
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E20
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E21
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E22
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E23
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E24
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E25
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E26
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E27
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E28
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E29
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E30
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E31
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E32
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E33
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E34
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E35
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E36
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E37
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E38
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E39
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E40
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E41
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E42
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E43
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E44
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E45
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E46
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 E47
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티오펜-3-카르복사미드
실시예 E48
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E49
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E50
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E51
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E52
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E53
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E54
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E55
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E56
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E57
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E58
4-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E59
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E60
5-(2-((3-아미노시클로부틸)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E61
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E62
4-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E63
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E64
5-(2-((4-아미노시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E65
4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E66
4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E67
5-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E68
5-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E69
4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E70
4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 E71
5-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-2-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실시예 E72
5-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드
실험예 1
서적 (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 에 기재된 방법 또는 시약에 부착된 프로토콜에 기재된 방법에 따라, 하기 기재되는 유전 공학 방법을 수행하였다.
(1) TEV 프로테아제 절단 서열을 갖는 GST-태그된 발현 벡터의 구축
TEV 프로테아제 절단 서열을 갖는 GST-태그된 발현 벡터를 연속된 2 회의 PCR 방법에 의해 구축하였다. 우선, 템플레이트로서 pGEX6P1 (GE Healthcare), 2 개의 프라이머
GST-Sw-F:
5'-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3'
[서열 번호: 1]
GST-Tv-R1:
5'-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3'
[서열 번호: 2]
및 PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제 (Takara Bio Inc.) 를 사용하여, PCR 을 수행하였다. 템플레이트 DNA 0.5 μL, PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제 완충액 10 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각각 1.5 μL, PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제 1 μL, 및 멸균 증류수 31.5 μL 를 혼합하였다. 98℃ 에서 1 분 동안 처리 후, 98℃ 에서 10 초 동안, 65℃ 에서 5 초 동안, 및 72℃ 에서 25 초 동안 35 회 반복 반응시켜 PCR 을 개시하고, 이어서 72℃ 에서 1 분 동안 반응시켰다. 이어서, 템플레이트로서 수득한 PCR 생성물, 2 개의 프라이머
GST-Sw-F:
5'-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3'
[서열 번호: 1]
GST-Tv-R2:
5'-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3'
[서열 번호: 3]
및 PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제를 사용하여, PCR 을 수행하였다. 템플레이트 DNA 0.5 μL, PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제 완충액 10 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각각 1.5 μL, PrimeStar GXL DNA 폴리머라아제 1 μL, 및 멸균 증류수 31.5 μL 를 혼합하였다. 98℃ 에서 1 분 동안 처리 후, 98℃ 에서 10 초 동안, 65℃ 에서 5 초 동안, 및 72℃ 에서 25 초 동안 25 회 반복 반응시켜 PCR 을 개시하고, 이어서 72℃ 에서 1 분 동안의 반응시켰다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, GST 유전자의 일부를 함유한 약 0.3 kbp DNA 단편을 겔로부터 회수하였다. 회수한 DNA 단편을 제한 효소 Swa I (New England Biolabs) 및 Bam HI (Takara Bio Inc.) 을 이용하여 절단하고, pGEX6P1 의 Swa I/Bam HI 부위 내에 삽입하여, 발현 벡터 pGEX7V1 를 구축하였다.
(2) 인간 LSD1 (AOF2) cDNA 의 클로닝
템플레이트로서 뇌 cDNA 라이브러리 (Takara Bio Inc.), 2 개의 프라이머
hLSD1-NheI-ko-F:
5'-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3'
[서열 번호: 4]
hLSD1-St-NotI-R:
5'-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3'
[서열 번호: 5]
및 Pyrobest DNA 폴리머라아제 (Takara Bio Inc.) 를 사용하여, PCR 방법에 의해 인간 LSD1 cDNA 를 클로닝하였다. 템플레이트 DNA 0.5 μL, Pyrobest DNA 폴리머라아제 완충액 5 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각각 2.5 μL, Pyrobest DNA 폴리머라아제 0.5 μL, 및 멸균 증류수 35 μL 를 혼합하였다. 98℃ 에서 1 분 동안 반응시킨 후, 98℃ 에서 10 초 동안, 68℃ 에서 5 초 동안, 및 72℃ 에서 2.5 분 동안 35 회 반복 반응시켜 PCR 을 개시하고, 이어서 72℃ 에서 1 분 동안 반응시켰다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, 인간 LSD1 cDNA 를 함유하는 약 2.5 kbp DNA 단편을 겔로부터 회수하였다. 회수한 DNA 단편을 제한 효소 Nhe I 및 Not I (Takara Bio Inc.) 을 이용하여 절단하고, pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 의 Nhe I/Not I 부위 내에 삽입하여, 발현 플라스미드 pcDNA3.1/hLSD1 를 구축하였다.
(3) 대장균 (Escherichia coli) 내 인간 LSD1(172-833) 용 발현 플라스미드의 구축
템플레이트로서 pcDNA3.1/hLSD1, 2 개의 프라이머
hLSD1-172aa-Bgl2-F:
5'-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3'
[서열 번호: 6]
hLSD1-833aa-St-NotI-R:
5'-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3'
[서열 번호: 7]
및 PrimeStar MAX DNA 폴리머라아제 (Takara Bio Inc.) 를 사용하여, PCR 방법에 의해 대장균 내에 인간 LSD1(172-833) 의 발현용 플라스미드를 구축하였다. 템플레이트 DNA 1 μL, PrimeStar MAX DNA 폴리머라아제 Enzyme PreMix 25 μL, 10 μM 프라이머 용액 각각 1.5 μL, 및 멸균 증류수 21 μL 를 혼합하였다. 98℃ 에서 1 분 동안 반응시킨 후, 98℃ 에서 10 초 동안 및 68℃ 에서 8 초 동안 25 회 반복 반응시켜 PCR 을 개시하고, 이어서 72℃ 에서 1 분 동안 반응시켰다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스겔 (1%) 상에서 전기영동시키고, 인간 LSD1(172-833) cDNA 를 함유하는 약 2 kbp DNA 단편을 겔로부터 회수하였다. 회수한 DNA 단편을 제한 효소 Bgl II 및 Not I (Takara Bio Inc.) 을 이용하여 절단하고, pGEX7V1 의 Bam HI/Not I 부위 내에 삽입하여, 발현 플라스미드 pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833) 를 구축하였다.
(4) LSD1 의 제조
발현 플라스미드 pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833) 를 이용하여 대장균 C43(DE3) pLysS 를 변형시켰다. 수득한 재조합 대장균을 100 mg/L 암피실린 (ampicillin) 및 35 mg/L 클로람페니콜 (chloramphenicol) 이 첨가된 TB 배지 (1.2% 트립톤, 2.4% 이스트 추출물, 0.4% 글리세롤, 17 mM 인산이수소칼륨 및 72 mM 인산수소이칼륨) 에 접종하고, 37℃ 에서 배양하였다. 혼탁도가 500 Klett 단위에 이르면, 배양 온도를 16℃ 로 변경하고, 최종 농도 0.5 mM 의 IPTG (이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드) 를 첨가하여 발현을 유도하고, 세포를 14 시간 동안 추가로 배양하였다. 배양 배지를 6,000 g 에서 15 분 동안 원심분리하고, 대장균 펠렛을 회수하였다.
12 L 의 배양 배지용 대장균 펠렛을 1000 mL 의 PBS (Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.), 0.15 M NaCl, 5%(V/V) 글리세롤 (완충액 A), 및 5000 유닛 벤조나아제 (Merck) 중에 현탁시키고, 1000 mg Lysozyme 및 10 개의 프로테아제 억제제 정제 (Roche) 를 첨가하였다. 브랜슨 (Branson) 초음파 교반기를 사용하여, 현탁액을 3 분 동안 초음파처리에 의해 파쇄하고, 33,000 g 에서 60 분 동안 원심분리하고, 상청액을 회수하였다. 상청액을 0.1 M Tris (pH 8.0), 0.15 M NaCl, 5%(V/V) 글리세롤 (완충액 B) 로 사전 평형화시킨 2 개의 GSTrap 4B 5 mL 컬럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, 컬럼을 각각 30 mL 의 완충액 B 로 세정하였다. GST-hLSD1(172-833) 을 최종 농도 20 mM 의 13 mL 의 GSH 가 첨가된 완충액 B 를 이용하여 각각의 컬럼으로부터 용리하고, 완충액 B 로 사전 평형화시킨 2 개의 HiLoad 26/60 Superdex 200 pg 컬럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, 380 mL 의 완충액 B 로 용리하였다. 총 60 mL 의 GST-hLSD1(172-833)-함유 분획을 20 mM Tris (pH 8.0) (완충액 C) 를 이용하여 5-배 희석하고, 완충액 C 로 사전 평형화시킨 Mono Q 10/100 GL 컬럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, 0-500 mM NaCl 구배 용리를 수행하여, 정제된 GST-hLSD1(172-833) 을 수득하였다. 3.4 mg 의 His-TEV 프로테아제를 약 34 mg 의 GST-hLSD1(172-833) 에 첨가하고, 혼합물을 50 mM Tris (pH 8.0), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT 로 4℃ 에서 16 시간 동안 처리하여, GST 태그를 절단하였다. 절단 반응 후 반응 혼합물을 Ni-NTA 초유동 카트리지 1 mL (QIAGEN) 를 갖는 2 개의 연속 결합된 컬럼, 및 최종 농도 20 mM 의 이미다졸이 첨가된 완충액 A 로 사전 평형화시킨 GSTrap 4B 5 mL 컬럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, GST-태그가 없는 hLSD1(172-833) 를 함유하는 관류 (flow-through) 분획을 회수하였다. 이를 AmiconUltra 15 (NWCO 30K) (Millipore Japan) 를 이용하여 10 mL 까지 농축시키고, 완충액 A 로 평형화시킨 HiLoad 26/60 Superdex 200 pg 컬럼 (GE Healthcare) 으로 정제하여, hLSD1 정제된 생성물 (8.4 mg) 을 수득하였다. 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하여, BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific K.K.) 로 hLSD1 의 단백질 농도를 측정하였다.
(5) LSD1 억제 활성의 측정
DMSO 중에 용해시킨 시험 화합물을 LSD1 효소 함유 반응 용액 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 0.1% BSA, 1 mM DTT) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 반응시켰다. 비오틴-히스톤 H3 모노메틸화 K4 펩티드 용액 (NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin)-CONH2) 을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 실온에서 5 분 동안 반응시킨 후, 2-PCPA 용액을 첨가하여, 반응을 종결시켰다. 유로퓸-라벨된 항-히스톤 H3 항체 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 및 스트렙타비딘 (Streptavidin)-XL665 (Cisbio) 함유 검출 용액 (800 mM 플루오르화칼륨, 0.1% BSA) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 정치시켰다. 시간-분해 형광 (여기 320 nm, 발광 615 nm, 665 nm) 을 Envision (PerkinElmer) 을 이용하여 측정하였다. 시험 화합물의 LSD1 억제율 (%) 을 하기 식으로부터 산출하였다.
억제율 (%) = (1 - (시험 화합물 수 - 블랭크 (blank)) ÷ (대조군 - 블랭크)) x 100
화합물 미첨가 조건 하에서의 LSD1 효소 반응 혼합물의 수를 대조군으로서 나타내고, 화합물 미첨가 및 LSD1 효소 미첨가 조건 하에서의 수를 블랭크로서 나타내었다. 50% 억제율을 달성하는데 필요한 농도를 IC50 값으로서 취하였다. 결과를 표 2 에 제시하였다.
실험예 2
(1) MAO-A 억제 활성의 측정
하기 기재되는 MAO-A 억제 활성 평가를 Promega KK 사의 MAO-Glo (등록 상표) 검정 프로토콜에 따라 수행하였다.
DMSO 중에 용해시킨 시험 화합물을 MAO-A 효소 (Sigma-Aldrich Co. LLC.) 함유 반응 용액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% 글리세롤) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 반응시켰다. MAO 기질 (Promega KK) 을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분 동안 반응시킨 후, 루시페린 (Luciferine) 검출 시약 (Promega KK) 을 첨가하여, 반응을 종결시켰다. 교반 하 실온에서 20 분 동안 반응시킨 후, Envision (PerkinElmer) 을 이용하여 발광을 측정하였다. 시험 화합물의 MAO-A 억제율 (%) 을 하기 식에 따라 산출하였다.
억제율 (%) = (1 - (시험 화합물 수 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) x 100
화합물 미첨가 조건 하에서의 MAO-A 효소 반응 혼합물의 수를 대조군으로서 나타내고, 화합물 미첨가 및 MAO-A 효소 미첨가 조건 하에서의 수를 블랭크로서 나타내었다. 50% 억제율을 달성하는데 필요한 농도를 IC50 값으로서 취하였다. 결과를 표 2 에 제시하였다.
(2) MAO-B 억제 활성의 측정
하기 기재되는 MAO-B 억제 활성 평가를 Promega KK 사의 MAO-Glo (등록 상표) 검정 프로토콜에 따라 수행하였다.
DMSO 중에 용해시킨 시험 화합물을 MAO-B 효소 (Sigma-Aldrich Co. LLC.) 함유 반응 용액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% 글리세롤, 10% DMSO) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 반응시켰다. MAO 기질 (Promega KK) 을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분 동안 반응시킨 후, 루시페린 검출 시약 (Promega KK) (50 μL) 을 첨가하여, 반응을 종결시켰다. 교반 하 실온에서 20 분 동안 반응시킨 후, Envision (PerkinElmer) 을 이용하여 발광을 측정하였다. 시험 화합물의 MAO-B 억제율 (%) 을 하기 식에 따라 산출하였다.
억제율 (%) = (1 - (시험 화합물 수 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) x 100
화합물 미첨가 조건 하에서의 MAO-B 효소 반응 혼합물의 수를 대조군으로서 나타내고, 화합물 미첨가 및 MAO-B 효소 미첨가 조건 하에서의 수를 블랭크로서 나타내었다. 50% 억제율을 달성하는데 필요한 농도를 IC50 값으로서 취하였다. 결과를 표 2 에 제시하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
표 2 에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 LSD1 억제 활성을 가졌다. 또한, 본 발명의 화합물의 MAO-A 억제 활성 및 MAO-B 억제 활성은 낮으며, 본 발명의 화합물은 선택적인 LSD1 억제 활성을 가졌다.
실험예 3
래트 1 차 배양 신경에서의 Gad1 H3K4 메틸화 유도 활성
실험 방법
생후 19 일령의 태아 SD 래트로부터 해마 및 대뇌 피질을 분리하고, 신경 세포 해리 배지 (SUMITOMO BAKELITE, MS-0006L) 를 사용하여 세포 현탁액을 제조하고, 900000 세포/웰의 밀도로 폴리 L-리신-코팅된 6-웰 플레이트 (SUMITOMO BAKELITE, MS-0006L) 상에 플레이팅하였다. 37℃ 및 5% CO2 조건 하에서, B27 보충물 (Invitrogen, #17504044, 1:50 희석액), 2 mM L-글루타민 (Lonza, #B76053), 100 U/mL 페니실린 (penicillin)/100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (streptomycin) (Lonza, #17-602E), 및 20 ㎍/mL 겜시타빈 (gentamicin) 술페이트 (Lonza, #17-519Z) 를 함유하는 신경 세포 기본 배지 (Invitrogen, #211103049) 중에서 10 일 동안 세포를 배양하였다.
그 후, 최종 농도 10 μM 가 되도록 화합물을 첨가하고, 세포를 3 일 동안 추가로 배양하고, 크로마틴 면역침강 (chromatin immunoprecipitation) 을 수행하였다. 크로마틴 면역침강은 ChIP-IT Express Enzymatic (Active Motif, #53009) 및 H3K4me2 항체 (Millipore, #07-030) 를 사용하여 수행하였다. 배양 상청액을 흡입하고, 얼음 냉각된 PBS 를 첨가하고, 세포 현탁액을 CELL SCRAPER (IWAKI) 을 사용하여 얼음 상에 수집하였다. 상청액을 3000 rpm 에서, 4℃ 에서 5 분 동안 원심분리하여 제거하였다. 용해 완충액 (500 μL) 을 첨가하여 침전시키고, 세포를 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션하여 용해시켰다. 그 후, 현탁액을 2400 g 에서, 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 펠렛을 세포 용해 완충액 [60 mM KCl, 15 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 15 mM Tris-HCl (pH 7.6), 1.2 M 수크로오스, 0.5 mM DTT, 프로테아제 억제제 (Roche, #4693132)] (500 μL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 10000 g 에서, 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 소화 완충액 (120 μL) 중에 현탁시키고, 37℃ 에서 5 분 동안 예비인큐베이션하였다. 전단용 칵테일 (shearing cocktail) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 0.5 M EDTA (2.4 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 얼음 상에서 10 분 동안 인큐베이션하고, 18000 rpm 에서, 4℃ 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 크로마틴 분획으로서 수집하고, 면역침강에 적용하였다.
템플레이트로서 크로마틴 면역침강에 의해 수득된 DNA 를 사용하여, Gad1 유전자 업스트림 게놈 영역의 정량적 PCR 을 수행하고, 측정치를 Gad1 H3K4me2 수준으로서 취하였다. 정량적 PCR 은 순방향 (forward) 프라이머: 5'-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3' (서열 번호: 8), 역방향 (reverse) 프라이머: 5'-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3' (서열 번호: 9) 를 사용한 ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems), 및 SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus- (TOYOBO, #QPK-212) 를 사용하여 수행하였다. 화합물에 의한 Gad1 H3K4me2 유도를, 100% 로서의 대조군 (화합물 미첨가) 의 H3K4me2 수준과 비교하여, 화합물을 첨가한 경우의 H3K4me2 수준으로 표시하였다.
Gad1 H3K4me2 유도 활성 (%) (대조군의 % 로서 표시되는 H3K4me2 유도) = (화합물 첨가시 H3K4me2 수준 - 화합물 미첨가시 H3K4me2 수준) x 100
상기 언급된 방법에 의해 측정된 각각의 화합물에 의한 Gad1 H3K4me2 유도 활성을 표 3 에 제시하였다.
Figure pct00181
표 3 의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 H3K4 메틸화에 대한 유도 효과를 갖는다는 것이 명백해졌다.
실험예 4
마우스에서의 혈구 수 평가
실험 방법
수컷 ICR 마우스 (이하 마우스) 를 사육 기관에서 1 주일 이상 순응시켰다. 마우스를 제한된 온도 및 습도를 갖는 사육실에서 12:12 시간 명-암 주기 하에서, 물과 먹이는 자유롭게 섭취하게 하면서 사육하였다.
화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% 시트르산/증류수 중에 현탁시키고, 경구 투여하였다. 모든 화합물을 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 100 mg/kg (체중) 의 투여량으로 7 또는 9 일 동안 마우스에게 반복적으로 투여하였다. 화합물의 최종 투여 후 1 일차에, 전혈을 수집하였다.
Sysmex XT-1800i (Sysmex Corporation) 를 사용하여, 단위 부피 당 수집된 전혈 중의 백혈구 수, 적혈구 수, 및 혈소판 수를 측정하였다. 각각의 혈구 수에 대한 각각의 화합물의 영향을, 화합물 미투여 (0 mg/kg 군) 마우스의 각각의 혈구 수의 평균, 및 화합물 투여 마우스의 전혈 중 각각의 혈구 수의 평균을 산출하여 측정하였다. 상기 언급된 방법에 의해 측정된 혈구 수의 수치를 표 4 에 제시하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
표 4 의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 백혈구 수, 적혈구 수 및 혈소판 수에 대한 영향을 감소시킨다는 것이 명백해졌다.
실험예 5
마우스에서의 해마 분포의 평가
실험 방법
수컷 ICR 마우스 (이하 마우스) 를 사육 기관에서 1 주일 이상 순응시켰다. 마우스를 제한된 온도 및 습도를 갖는 사육실에서 12:12 시간 명-암 주기 하에서, 물과 먹이는 자유롭게 섭취하게 하면서 사육하였다.
화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% 시트르산/증류수 중에 현탁시키고, 경구 투여하였다. 모든 화합물을 10 mg/kg (체중) 의 투여량으로 마우스에게 투여하였다.
혈액 샘플을 화합물 투여 후 0.5 시간 또는 1 시간 시점에서 수집하고, 동시에 해마를 분리하였다. 각각의 시험 화합물의 혈장 농도 및 해마 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 측정하고, 비 (해마/혈장 농도 비) 를 산출하고, 해마 내 분포를 평가하였다. 결과를 표 5 에 제시하였다.
Figure pct00185
표 5 에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 모두 해마 내에 분포되었다는 것을 확인하였다.
제형예 1
활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제를, 예를 들어, 하기 제형에 따라 제조할 수 있었다.
1. 캡슐
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
1 개의 캡슐 180 mg
상기 언급된 (1), (2) 및 (3) 의 전체량, 및 5 mg 의 (4) 를 블렌딩하고, 혼합물을 과립화하였다. 여기에, 나머지 5 mg 의 (4) 를 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐 내에 밀봉하였다.
2. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 개의 정제 230 mg
상기 언급된 (1), (2) 및 (3) 의 전체량 및, 20 mg 의 (4) 및 2.5 mg 의 (5) 를 블렌딩하고, 혼합물을 과립화하였다. 여기에, 나머지 10 mg 의 (4) 및 2.5 mg 의 (5) 를 첨가하고, 혼합물을 압축-몰딩하여, 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 LSD1 억제 작용을 갖고, 암, 조현병, 발달 장애, 특히 지적 장애를 동반하는 질환 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증 (예를 들어, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증) 및 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병)), 뇌전증 (예를 들어, 드라벳 증후군) 또는 약물 의존증 등의 예방 또는 치료제와 같은 약제로서 유용하다.
본 출원은 일본 특허 출원 제 2014-82057 호를 기반으로 하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 인용된다.
<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> CYCLOPROPANAMINE COMPOUND AND USE THEREOF <130> 092297 <150> JP 2014-082057 <151> 2014-04-11 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 agaatcattt aaatggtgat catgtaaccc atcct 35 <210> 2 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 cgccctgaaa gtacaggttc tcatccgatt ttggaggatg gtcg 44 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ataataggat ccgccctgaa agtacaggtt ctc 33 <210> 4 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 tattatgcta gcgccaccat gttatctggg aagaaggcgg cagc 44 <210> 5 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 tattatgcgg ccgctcacat gcttggggac tgctgtgc 38 <210> 6 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 ataataagat cttcgggtgt ggagggcgca gctt 34 <210> 7 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 7 ataatagcgg ccgccatggc ccccaaaaac tggtctgca 39 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 8 tgatcttttc cctgctgtca 20 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 9 tcccatgagt aatccagaac g 21

Claims (20)

  1. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00186

    [식 중,
    A 는 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의로 치환된 탄화수소기이고;
    B 는
    (1) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
    (2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
    로부터 선택되는 고리이며,
    여기서 B 로 표시되는 고리는 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기
    Figure pct00187
    , 및
    화학식 (III) 으로 표시되는 기에 결합하고;
    Figure pct00188

    R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
    A 및 R1 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성하고; 및
    R2 및 R3 은, 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 서로 결합되어, 임의로 치환된 시클릭기를 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, A 가
    (1) 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 또는
    (2) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
    인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, B 가
    (1) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클, 및
    (2) 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리와 융합된 벤젠 고리
    로부터 선택되는 고리이며,
    여기서 B 로 표시되는 고리가 임의로 치환되고, 중간에 하나의 원자를 갖는 2 개의 인접한 탄소 원자를 통해, 화학식 (II) 로 표시되는 기, 및 화학식 (III) 으로 표시되는 기에 결합되는, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서,
    Figure pct00189

    B 가
    Figure pct00190

    [식 중,
    X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
    Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임]
    로부터 선택되는 고리로서, 임의로 치환되는 고리인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1, R2 및 R4 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 또는
    (4) 임의로 치환된 헤테로시클릭기
    인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서,
    Figure pct00191

    A 가
    (1) (i) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 (ii) 4- 내지 6-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환됨), 또는
    (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
    이고;
    B 가
    Figure pct00192

    [식 중,
    X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
    Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고; 및
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임]
    로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 고리이고;
    R1 이 수소 원자이고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) (a) C3-10 시클로알킬기,
    (b) 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
    (c) 카르복시기, 및 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환된, 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기, 및
    (d) 아미노기(들)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기
    로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
    또는
    (4) (a) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
    (b) C3-10 시클로알킬기,
    (c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
    (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기
    로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기
    이고; 및
    R4 가 수소 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, A 가
    (1) 피페리디닐기, 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥사디아졸릴기, 티에닐기, 피리딜기 또는 옥사졸릴기 (이들은 각각 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환됨), 또는
    (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
    이고;
    B 가
    티오펜, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 나프탈렌 및 2,3-디히드로벤조푸란으로부터 선택되는 고리로서, C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환되는 고리이고;
    R1 이 수소 원자이고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) (a) C3-10 시클로알킬기,
    (b) 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
    (c) 카르복시기, 및 카르복시기(들)로 임의로 치환된 C6-14 아릴기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들)로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기, 및
    (d) 아미노기로 임의로 치환된 옥사디아졸릴기
    로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 아미노기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기
    또는
    (4) (a) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
    (b) C3-10 시클로알킬기,
    (c) C1-6 알킬-카르보닐기, 및
    (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기
    로부터 선택되는 치환기(들)로 각각 임의로 치환된, 테트라히드로피라닐기 또는 피페리디닐기
    이고; 및
    R4 가 수소 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, A 가
    (1) C1-6 알킬기(들)로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기, 또는
    (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 시클로헥실기
    이고;
    B 가
    C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환된 티오펜 고리이고;
    R1 이 수소 원자이고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 이 시클로프로필메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸기 또는 테트라히드로피라닐기이고; 및
    R4 가 수소 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, A 가
    C1-6 알킬기(들)로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 테트라히드로피라닐기이고;
    B 가
    C1-6 알킬기(들)로 임의로 치환된 티오펜 고리이고;
    R1 이 수소 원자이고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 이 시클로프로필메틸기 또는 시클로부틸기이고; 및
    R4 가 수소 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  11. 5-((1R,2R)-2-((시클로프로필메틸)아미노)시클로프로필)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카르복사미드 또는 이의 염.
  12. 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-카르복사미드 또는 이의 염.
  13. 4-((1S,2R)-2-(시클로부틸아미노)시클로프로필)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카르복사미드 또는 이의 염.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
  15. 제 14 항에 있어서, LSD1 억제제인 약제.
  16. 제 14 항에 있어서, 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군 (Rett syndrome), 다운 증후군 (Down's syndrome), 카부키 증후군 (Kabuki syndrome), 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군 (Kleefstra syndrome), 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군 (Noonan syndrome), 결절성 경화증, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병 (Huntington's disease), 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료제인 약제.
  17. 제 1 항에 있어서, 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
  18. 포유동물에서의 LSD1 억제 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 포유동물에서의 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 조현병, 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 다운 증후군, 카부키 증후군, 취약 X 증후군, 클리프스트라 증후군, 신경섬유종증 1 형, 누난 증후군, 결절성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 헌팅턴병, 뇌전증 또는 약물 의존증의 예방 또는 치료제의 제조에서의, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
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