KR20160141703A - 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성 탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는 폐기능 증진용 조성물 - Google Patents

흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성 탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는 폐기능 증진용 조성물 Download PDF

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Abstract

COPD와 같은 기도 폐색으로 인해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한 약학적 조성물이 제공된다. 본 조성물은 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 예를 들어 과염소산을 포함한다. 추가로, COPD 또는 천식과 같은 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량을 투여하는 단계, 및, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 투여에 연결하여 과염소산과 같은 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.

Description

흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성 탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는 폐기능 증진용 조성물{Compositions for obtaining an improved lung function comprising activated carbon comprising adsorbed iodine and/or an adsorbed iodide salt and a sodium/iodide symporter inhibitor}
본 발명은 기도 폐쇄(airway obstruction)에 의해 영향을 받은 인간 또는 동물의 폐에 있어서 폐기능을 증진시키기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및/또는 천식의 치료에 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이고, 기도 폐쇄에 의해 영향을 받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키는 방법에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 만성 폐쇄성 허파질환(chronic obstructive lung disease, COLD), 만성 폐쇄성 기도질환(chronic obstructive airway disease, COAD), 만성 기류제한(chronic airflow limitation, CAL), 및 만성 폐쇄성 호흡기질환(chronic obstructive respiratory disease, CORD)으로도 알려져 있으며, 일차 증상으로서 기도의 지속적 장애, 숨가쁨, 기침, 및 침 생산(sputum production)을 포함하는 폐질환이다.
COPD는 종종 흡연과 연관되며 기도 염증 및 폐 기능의 점진적 감소가 특징이다. 질병이 수년 동안 진행되면서, 기도 폐색이 매우 심각해질 수 있고, 운동 및 휴식 동안 극심한 호흡장애(extreme dyspnea)로 이어져 결국 폐부전(lung failure)이 될 수 있다. 이 단계에서, 폐활량 측정(spirometry)으로 폐 기능을 검사하면 폐 기능이 50% 또는 그 이상 감소한 것으로 보통 나타난다. 다른 심각한 증상도 종종 이 단계에서 나타나는데, 예를 들어 체중감소, 우울증 및 심장질환이다. 사망 위험은 이러한 환자들에서 높다. 이러한 환자들에 대한 확립된 약제 치료는 항-콜린제, 베타2-작용제 및 스테로이드제이나, 보통 미미한 개선 정도를 나타낼 뿐이다. 2011년 3백만 이상 사망의 원인인 COPD는 전 세계적으로 사망의 네 번째 주요 원인(세계 보건기구(WHO), “죽음의 10대 원인”. Fact sheet No 310. July 2013)으로 랭크되었다. 인구 고령화에 따라 사망률은 많은 나라에서 증가할 것으로 예상된다. 미국에서 COPD로 인한 경제적 부담은 2007년 동안 의료 비용에 있어서는 $426　억으로 추정되었고 생산성도 손실하였다. 따라서 COPD에 대한 새롭고 효과적인 치료에 대한 긴급한 필요가 있다.
천식은 주로 가역적 기도 폐색 및 기관지 과민반응이 있는 기도의 만성 염증을 특징으로 한다. 천식은 유전적 및 환경적 요인이 조합된 결과로 생각된다. 천식은 스테로이드제 및 기관지확장제로 보통 치료될 수 있으나, 10%의 천식환자는 최대한의 치료에도 불구하고 심각한 증상을 갖는다. COPD 및 천식이 중복된 경우도 있는데, 확실한 진단이 어려운 경우가 종종 있다(Chang, J. ; Mosenifar, Z. “Differentiating COPD from Asthma in Clinical Practice”. Journal of Intensive Care Medicine, 2007, vol. 22, 300-309]).
고양이 및 개와 같은 동물에서, 폐쇄성 폐질환, 주로 천식에 대한 보고가 있었다. 인간과 마찬가지로, 이러한 동물은 기관지가 점액으로 채워지고 경련(기관지수축)이 일어나기 시작할 때 기도의 폐색이 나타난다. 이는 개보다는 고양이에서 더 훨씬 흔하며, 샴(Siamese) 및 히말라야(Himalayan) 고양이 품종에서 특히 흔하다(AnimalHospitals-USA, 2007).
요오드화물은 수년동안 거담제로 사용되어 왔으며, 예를 들면 요오드화칼륨이 있다. 그러나 이러한 물질의 임상적 효과는 확정적으로 입증되지 않았고 이들은 갑상선 질환을 유도할 수 있다(Rogers DF. “Mucoactive drugs for asthma and COPD: any place in therapy?” Expert Opin. Investig. Drugs. 2002 Jan;11(1):15-35). 요오드화 글리세롤이 잠재적으로 독성이 덜한 제품으로 제안되었으나, 임상시험 결과 요오드화 글리세롤로 16주 간 치료하였을 때 폐기능에 있어서의 현저한 개선은 부족한 것으로 나타났다. 장기간 사용은 또한 요오드 독성과 같은 부작용과 연결되었다(Rubin BK. et.al. ”Iodinated glycerol has no effect on pulmonary function, symptom score, or sputum properties in patients with stable chronic bronchitis.” Chest. 1996 Feb;109(2):348-52).
요오드는 인간의 두 호르몬, 타이록신(T4) 및 트리요오도티로닌(T3)에서 발견되는 중요한 원소이다. 이들은 성장 및 발달을 포함하여, 신체를 자극한다. 요오드는 소디움/요오드화물 공수송체(요오드화물 펌프 또는 Na+-I- 펌프로도 불리는)에 의해 갑상선 세포내로 능동적으로 들어가고 T4 및 T3는 대사를 조절한다. 또한, 최근 장 내 요오드화물의 능동수송이 이 펌프에 의해 발생되는 것으로 밝혀졌다(Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Apr;296(4):C654-62. doi: 10.1152/ajpcell.00509.2008). 소디움/요오드화물 공수송체는 또한 신장에서 요오드의 흡수를 담당하고, 이로써 소변에서 요오드화물의 손실을 방지할 수 있다.
활성탄소는 중독을 치료하고 간헐적 설사를 위한 식이 보조제로 알려져 있다. 의료용 석탄은 많은 숫자의 톡신과 효율적으로 결합하여, 신체로의 의약품, 화학물질 및 박테리아 톡신과 같은 유해한 물질을 막을 수 있다. 활성차콜은 매우 큰 표면적을 갖는데; 1 g이 300-2000 m2의 표면적을 갖는다(GREENWOOD, N. N. et.al. “Chemistry of the Elements” Pergamon Press 1984). 용어 '활성탄소'는 또한 용어 '활성차콜'이 의미하는 것을 포함한다. 함침된 활성차콜은 그 내부 표면에 미세하게 화학물질이 분포된 탄소성 흡착제이다. 함침으로 인하여 활성차콜의 기존 특성이 최적화되며, 화학물질 및 차콜 간에 상승효과를 부여한다(Carbo Tech-Aktivkohlen GmbH. Franz-Ficher-Weg, vol. 61, D-45307, Germany).
요오드화 활성차콜(iodinated activated charcoal, IAC)이 COPD 환자의 폐기능을 향상시킬 수 있다는 점이 보고되었다(Skogvall). EP 2　222　314 B1에는 활성탄소 상 요오드를 사용하여 COPD를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 요오드화 활성탄소를 경구투여하면 탄소 또는 요오드 단독으로는 폐기능을 향상시키지 못한다는 점이 나타났다. 요오드는 활성차콜상에 흡착되었을 때만이 폐기능에 있어서의 향상이 있었다.
최근, “개념의 증명” 임상연구를 통해, IAC를 투여받은 환자에서 폐기능(REV1 기준, 1초 강제호기량)의 현저한 개선과 함께, COPD 환자의 폐기능에 있어서 IAC에 의해 긍정적인 효과가 있다는 점이 확인되었고, 플라시보는 아니었다. 그러나 폐기능의 개선은 단지 중간 정도였다(8주 치료후 플라시보에 비하여 평균 8.2% 향상).
폐기능을 보다 더 개선하는 것이 가능하여야만 한다고 생각되었고, 만약 추가 물질이 폐기능을 보다 향상시킬 수 있는지 시험하였다.
따라서 본 발명은 흡착된 요오드(I2) 및/또는 흡착된 요오드화물염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체의 저해제의 조합이 폐 장애를 갖는 개체의 폐기능을 상승적으로 향상시킬 수 있다는 점을 개시한다.
IAC를 소디움/요오드화물 공수송체 저해제 과염소산칼륨과 함께 투여하는 경우, IAC를 단독 투여하는 경우에 비하여 폐기능(FEV1)이 거의 2배 개선되었다. 또한 조합(IAC + 과염소산)은 IAC만을 투여하였을 때에 비하여 기침 및 객담을 갖는 환자의 문제가 감소하였다. IAC에 과염소산을 추가함으로써 나타나는 이러한 상승효과는 매우 놀라운데, 왜냐하면 과염소산은 장으로부터 요오드화물의 흡수를 감소시키기 때문이다. 만약 IAC에 의한 효과가 어떤 식으로든 요오드가 기도에 대해 직접적인 긍정적 효과를 갖는 것이라면, 장내에서의 감소된 요오드화물의 흡수는 기도에서의 감소된 긍정적인 효과를 도출할 것이라는 결론이 예상될 것이다. 또한 과염소산 단독 사용은 폐기능에 전혀 개선 효과를 나타내지 않았다. 따라서 IAC 및 과염소산의 조합은, IAC 및 과염소산을 단독 투여로 투약하였을 때에 비하여 폐기능의 개선에 있어서 상승적 효과가 명백하였다.
이러한 목적을 위하여, COPD 또는 천식과 같은, 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 개선하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함한다.
또한, COPD 또는 천식과 같은, 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 개선하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량을 투여하고, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 투여에 연결되어 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적 장점은 종속항에 기재되었다. 또한, 본 발명의 유리한 특징은 본 명세서에 개시된 실시예들에서 상세히 설명된다.
폐기능 개선을 위한 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 조합이 개시된다.
COPD 환자를 IAC로 8주간 치료한 결과 폐기능의 완만한 증가(플라시보에 비하여 FEV1기준이 8.2% 증가)만이 나타난 것으로 기존에 밝혀졌다. 그러나 놀랍게도 소디움/요오드화물 공수송체 저해제(과염소산칼륨)의 첨가로 인해 폐기능이 추가로 상승적 개선이 나타나는 것으로 밝혀졌다.
과염소산은 강력한 소디움/요오드화물 공수송체 저해제(ClO4 -)로 알려져 있다. 과염소산은 장, 갑상선(thyroid gland) 및 신장에서 요오드화물 흡수를 조절하는, 소디움/요오드화물 공수송체(NIS)의 경쟁적 저해제로 기능한다. 연구들은 이미 하루 kg당 0.007 mg(mg/(kg·d)) 이상의 낮은 수준의 과염소산이 혈류로부터 요오드를 흡착하는 갑상선의 기능을 일시적으로 저해할 수 있다는 점을 보여주었다(Greer, M. A. et.al "Health effect assessment for environmental perchlorate contamination: The dose response for inhibition of thyroidal radioiodide uptake in humans". Environmental Health Perspectives 110 (9): 927-937, 2002). 과염소산은 체내에서 대사되거나 저장되지도 않는다(J. Wolff. "Perchlorate and the Thyroid Gland". Pharmacological Reviews 1998 50 (1): 8-105).
또한 티오시아네이트(SCN-)도 소디움/요오드화물 공수송체 저해제이다. 혈청에서 몰 농도 기준으로 보면 소디움/요오드화물 공수송체에 의한 요오드화물 흡수를 저해하는 데 있어서의 티오시아네이트의 상대적 효과는 과염소산에 비하여 낮지만, 과염소산이 부적합한 개체에서는 대체가능한 소디움/요오드화물 공수송체 저해제로 제공된다 (Tonacchera M. et.al. “Relative potencies and additivity of perchlorate, thiocyanate, nitrate and iodide on the inhibition of radioactive iodide uptake by the human sodium/iodide symporter.” Thyroid 2004: 14:1012 1019). 기타 가능한 소디움/요오드화물 공수송체 저해제로는 질산염(NO3 -), 과레늄산염(ReO4 -), 인산수소(HPO4 2-), 플루오라이드(F-), 설페이트(SO4 2-), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 디시데닌(dysidenin), 이소디시데닌(isodysidenin), HMA [5-(N,N-hexamethylene)amiloride], DMA [5-(N,N-dimethyl)amiloride], 에코나졸(econazole), 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole) 및 테르코나졸(terconazole)을 포함한다. 바람직한 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 과염소산 또는 질산염이다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식을 갖는 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 개선시키는 약제를 제조하는 데 있어서, 과염소산과 같은 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 배합된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량의 용도를 개시한다.
요오드화물은 기도 폐색에 의해 영향 받은 인간 또는 동물의 폐의 기도에 직접적으로 영향을 줌으로써 IAC의 유익한 효과를 나타낸다고 생각되고 있다. 그러나 과염소산으로 인해 요오드화물의 장내 흡수가 감소됨에도 불구하고 IAC 및 과염소산의 조합이 폐기능에 있어 상승적인 긍정적 효과를 가진다는 발견은, 이 기술분야의 기술자의 생각과는 반대되는 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여형태는 경구투여, 예를 들어 정제, 붕해제가 포함된 정제, 젤라틴 캡슐 및 풀루란 캡슐, 표준 캡슐(젤라틴, 식물성 또는 풀루란)과 같은, 위에서 비교적 신속하게 붕해되는 캡슐과 같은, 약학적 조성물이며, 여기에서 정제 및 캡슐제는 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 선택적으로 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 예를 들어 과염소산, 및 향미제, 착색제, 보존제, 감미제 중 어느 하나를 포함한다.
바람직한 요오드 또는 요오드화물 염의 농도는 활성차콜의 1% 내지 20% w/w이고, 특히 활성차콜의 3 % 내지 17 % w/w이며, 가장 바람직하게는 활성차콜의 5 내지 13 % w/w이다.
약학적 조성물의 형태로 투여되는 요오드 및/또는 요오드화물 염의 인간에 대한 1일 용량은 5 mg 내지 5,000 mg이고, 특히 25 mg 내지 1,000 mg이며, 가장 바람직하게는 50 mg 내지 500 mg이다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 인간에 대한 투여용량은 매일 0.10 g 내지 500 g이고, 특히 매일 0.5 g 내지 100 g이며, 가장 바람직하게는 매일 1 g 내지 25 g이다.
과염소산과 같은 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 인간에 대한 1일용량은 약학적 조성물의 형태로 1 내지 1000 mg, 특히 25 mg 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 50 mg 내지 250 mg이 투여된다.
과염소산과 같은 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염 및 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 인간에 대한 1일용량은, 상기한 바에 따라, 배합될 수 있고, 과염소산은 약학적 조성물의 형태로 1 내지 1000 mg, 특히 25 mg 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 50 mg 내지 250 mg이 투여되고, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염은 5 mg 내지 5,000 mg, 특히 25 mg 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 50 mg 내지 500 mg가 투여되며, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소는 매일 0.10 g 내지 500 g, 특히 매일 0.5 g 내지 100 g, 가장 바람직하게는 매일 1 g 내지 25 g 이다.
과염소산은 과염소산 염의 형태, 예를 들어 과염소산나트륨 및 과염소산칼륨의 형태일 수 있다. 티오시아네이트는 티오시아네이트 염의 형태, 예를 들어 티오시아네이트칼륨 및 티오시아네이트나트륨의 형태일 수 있다. 질산염은 질산염의 형태, 예를 들어 질산칼륨(KNO3) 및 질산나트륨(NaNO3)의 형태일 수 있다.
흡착된 요오드화물 염은 알칼리 금속 요오드화물 및 알칼리 토금속 요오드화물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 이러한 요오드화물의 전형적 예는 NaI, KI, MgI2, 및 CaI2이다.
흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 내 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 비는 200:1 내지 1:5 사이에서 선택될 수 있다. 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 과염소산일 때, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 내 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 과염소산 사이의 비는 200:1 내지 1:5사이에서 선택될 수 있다. 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 내 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 비는 바람직하게는 100:1 내지 1:1 사이에서 선택될 수 있다. 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 과염소산일 때, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 내 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 과염소산 사이의 비는 바람직하게는 50:1 내지 1:1 사이에서 선택될 수 있다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 예를 들어 과염소산은, 약학적으로 허용되는 형태로, 특히 활성차콜 상 원소 요오드/요오드화물 염을 포함하는 정제 또는 캡슐제의 형태로, 폐기능 개선이 필요한 인간 또는 동물의 장(intestine)에 투여될 수 있다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 정제의 형태로 인간 또는 동물의 장에 투여될 수 있고, 여기에서 정제는 정제 함유물의 위에서의 신속한 방출을 위해 붕해제를 포함한다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 예를 들어 과염소산은, 캡슐제의 형태로 인간 또는 동물의 장에 투여될 수 있고, 여기에서 캡슐제의 껍데기는 캡슐 함유물의 신속한 방출을 위해 젤라틴 또는 풀루란으로 이루어지고, 또는 식물성 캡슐로 이루어진다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제, 예를 들어 과염소산은, 캡슐제의 형태로 인간 또는 동물의 장에 투여될 수 있고, 여기에서 캡슐제의 껍데기는 젤라틴 또는 풀루란 또는 식물성 캡슐로 이루어진다.
흡착된 요오드(I2) 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 동일하게 제형화된 정제(들) 또는 캡슐제(들) 또는 분리된 정제들 또는 캡슐제들로 투여될 수 있다. 일 예에서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 동일한 정제(들) 또는 캡슐제(들)로, 상기 기재된 바와 같은 1일 복용요법에 따라 인간 또는 동물의 장에 투여된다. 다른 예에서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 다른 정제들 또는 캡슐제들로, 상기 기재된 바와 같은 1일 복용요법에 따라 인간 또는 동물의 장에 투여되며, 위장 또는 장에서 소디움/요오드화물 공수송체 저해제 및 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 사이의 임의의 바람직하지 않은 상호작용 또는 효과를 보다 효율적으로 조절한다는 이점을 갖는다. 또한, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 분말은 한컵의 물에 부어 마실 수 있으며, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 물 또는 캡슐제 또는 정제에 위치할 수 있다.
흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능 개선을 위해 키트로 제공될 수 있는데, 이는 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다.
실시예
실시예1: 알칼리 금속 요오드 또는 알칼리 토금속 요오드가 로딩된 활성탄소 샘플의 제조
재료:
활성탄소(Sigma C7606), 요오드화칼륨(Sigma P7744), 탈이온수.
장치:
자기 교반기 IKA RTC 베이직, 오일 배쓰, 환류냉각기, 밸런스 XP-300(Denver instruments), 파이랙스 유리 플라스크(2 L), 폴리머-함유 자기 바(polymer-enclosed magnetic bar), 배큠 필터 플라스크(2 L), OOH 필터 페이퍼(Whatman), 실험실 건조 오븐 TS80000, Termaks.
방법:
흡착실험에서, 8.0 g KI를 물 1 L에 용해시켰다. 활성탄소(92 g)을 첨가하였다. 현탁액을 실온(21 - 23℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 활성탄소 생성물을 감압하에서 여과하여 KI 용액과 분리하고, 75℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 이로써 ~1.6 %(wt.) KI가 주입된 활성탄소로 구성되는 샘플이 수득되었다. 다른 양의 활성탄소 및 KI를 사용하여 실시예1을 반복함으로써 기타 특정 양의 KI로 코팅된 활성탄소 제조물이 수득되었다. 활성탄소상에 흡착된 KI의 양은 주로 전기전도도법, 중량분석법 및 원소분석법의 세 가지 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 2. 요오드화 활성탄소의 제조
재료:
Sigma C760로부터의 활성탄소;는 USP 시험시방서에 부합한다. Sigma-Aldrich 03002로부터의 원소 요오드;는 USP시험에 부합한다. Kemetyl로부터의 비변성 에탄올;은 USP 및 EP 시험시방서에 부합하며, < 0.5% 의 수분함량이다.
장치:
혼합 실린더 500 mL, 메스 실린더 500 mL, E-플라스크 50 mL, 뷰흐너 깔대기 듀란 직경(Buchner funnel Duran diameter) 105 mL 및 블레이트가 있는 교반기 모터, Heidolph로부터의 RZR 1. Munktell로부터의 00H등급 여과지. 붕규산 유리로 제조된 증발접시(Evaporation dish).
방법:
배치 크기에 따라, 활성탄소, 원소요오드 및 에탄올의 양을 측량하였다. 배치 사이즈에 대해 50 g의 요오드화 탄소, 4.5 g의 요오드, 45.5 g의 활성탄소 및 450 mL의 에탄올이 사용된다. 활성탄소를 410 mL 에탄올과 함께 메스 실린더에서 현탁시키고 원소 요오드를 40 mL 에탄올과 함께 E-플라스크에 용해시킨다. 요오드를 첨가하여 2분간 교반하고, 1시간 동안 탄소가 주입되도록 하였다. 그후, 요오드화 활성탄소를 감압 하에서 여과하여 에탄올 용액과 분리시키고 150℃에서 5시간동안 건조시킨다. 그 결과 9% (wt.) I2가 주입된 요오드화 활성탄소가 수득된다. 흡착된 요오드의 양은 원소 분석법을 사용하여 측정된다.
실시예 3. 중등증(moderate) COPD 환자에서 IAC의 임상효과
중등증 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 폐기능에 미치는 경구 요오드화 활성 차콜(oral iodinated activated charcoal, IAC)의 8주 치료 효과를 40명의 환자에 대하여 이중 맹검 플라시보 컨트롤 병렬 그룹 스터디(double blind randomized placebo controlled parallel group study)로 시험하였다. IAC 그룹에서, 환자는 플라시보에 비하여 130 mL로 FEV1기준이 통계적으로 유의한 수준으로 향상되는 것으로 나타났으며, 이는 8.2%의 향상에 상응하는 것이다(p=0.031*). 상관관계 통계로, FEV1기준의 향상이 기관지확장제 투여 후(post-bronchodilator) (p=0.0020**) FEV1 및 운동 후 (0.0328*) FEV1값 모두와 현저히 연관되었음이 드러났으며, 이는 또한 IodoCarb에 의한 긍정적인 영향이 기관지확장제의 상위로 존재하고, 환자의 폐기능의 최대 향상에 있어 한계에 도달하지 않는다는 점을 증명한다. 요약하면, 본 연구는 요오드화 활성차콜이 중등증 COPD 환자의 폐기능을 놀랍고도 현저한 수준으로 향상시킨다는 점을 입증한다.
실시예 4. 흡착된 요오드를 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 조합이 폐기능에 미치는 영향
중등도 중증 COPD를 갖는 80세 코카시안 남성에 대해 IAC 및 과염소산칼륨의 조합으로 인한 상승효과를 시험하였다. 한달 가량 동안 안정화된 폐기능을 나타낸 이후, 2주 동안 매일 물에 2.73 g의 활성차콜을 넣어 투약하였다. 이는 그의 폐기능(FEV1)을 향상시키지 못하였다. 대신 그 후 2주동안 이 남성에게 매일 식물성 캡슐로 270 mg의 I2를 투약하였다. 이는 그의 폐기능을 향상시키지 못하였다. 그 이후, 이 남성에게 2주 동안 매일 100 mg의 과염소산칼륨을 투약하였다. 이 역시 전혀 그의 폐기능을 향상시키지 못하였다. 이어서 그에게 3 g의 IAC (실시예2에 따라 제조된 것, 270 mg의 요오드를 갖는 2.73 g의 활성차콜로 구성된 것)을 2주동안 매일 투약하였다. 이로써 이 남성의 폐기능(FEV1)이 150 mL로 향상되었다. 마지막으로 이 남성에게 100 mg의 과염소산칼륨 및 3 g의 IAC를 2주동안 매일 투약하였다. 이로써 이 남성의 FEV1가 270 mL로 향상되었다. 따라서 IAC 및 과염소산을 조합투여하는 경우 IAC만을 투여하는 경우에 비하여 이 남성의 폐기능이 거의 두 배 향상됨을 알 수 있다. 이는 매우 놀라운 것인데, 왜냐하면 과염소산칼륨을 단독투여하였을 때 폐기능에 있어 전혀 향상이 나타나지 않았기 때문이다. 또한, 이 남성에게 IAC만 또는 요오드만, 또는 활성차콜만, 또는 과염소산만을 투여하였을 때와 비교하였을 때 기침 및 객담 생성이 현저히 감소하였다.

Claims (26)

  1. 흡착된 요오드(I2) 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 약학적 유효량의 활성탄소; 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는, 기도 폐색으로 인해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 과염소산염 또는 질산염인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 과염소산이고, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 과염소산의 비가 200:1 내지 1:5의 비율인 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제는 과염소산이고, 흡착된 요오드 및/또는 요오드화물 염과 과염소산의 비가 100:1 내지 1:1의 비율인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 1 mg 내지 1000 mg의 범위인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 25 mg 내지 500 mg의 범위인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 50 mg 내지 250 mg의 범위인 약학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 과염소산인, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 0.10 g 내지 500 g인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 0.5 g 내지 100 g인 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 양이 1 g 내지 25 g인 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착된 요오드화물 염이 알칼리 금속 요오드화물 또는 알칼리 토금속 요오드화물 염이고 그러한 알칼리 금속 요오드화물 또는 알칼리 토금속 요오드화물 염은 KI, NaI, MgI2, 및 CaI2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 과염소산이고, 과염소산은 과염소산나트륨이나 과염소산칼륨과 같은 과염소산 염의 형태인 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 경구 투여용 약학적 조성물인 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용되기 위한 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 사용되기 위한 약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 천식의 치료에 사용되기 위한 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 0.10 g 내지 500 g, 특히 매일 0.5 g 내지 100 g, 가장 바람직하게는 매일 1 g 내지 25 g의 용량 용법(dosage regimen)으로 투여되는 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한, 약학적 조성물.
  19. 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량을 포함하는, 제1 약학적 조성물; 및 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 포함하는, 제2약학적 조성물을 포함하는 기도 폐색에 의해 영향받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한 키트.
  20. 제19항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제가 과염소산 또는 질산염인 키트.
  21. 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량을 투여하고; 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물 염을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량 투여에 연결하여 소디움/요오드화물 공수송체 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 기도 폐색에 의해 영항받은 인간 또는 동물의 폐의 폐기능을 증진시키기 위한 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 기도 폐색은 만성 폐쇄성 폐질환에 의해 야기된, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 기도 폐색은 천식에 의해 야기된, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착된 요오드 및/또는 흡착된 요오드화물을 포함하는 활성탄소의 약학적 유효량의 투여는 경구투여인, 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 소디움/요오드화물 공수송체 저해제의 투여는 경구투여인, 방법.
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