KR20160131011A - 분석물의 변화의 정량화 - Google Patents

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알렉산더 아라뇨시
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엠씨10, 인크
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Abstract

본 발명은 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 타액 또는 소변)의 측정들을 수행하고 예를 들어, 데이터 분석을 위해 데이터를 외부 디바이스로 전달할 수 있는 현장 검사 진단들을 위한 휴대용 디바이스들에 관한 것이다. 디바이스는 측정들을 수행하는데 필요한 전자 회로망 및 전자 요소들을 포함하는 페이퍼 기반 진단 기판 및 베이스 기판을 포함할 수 있다. 디바이스는 외부 디바이스와의 근거리 통신을 위한 안테나를 포함할 수도 있다. 본 발명의 다른 양태는 이러한 디바이스들을 사용하는 방법들에 관한 것이다.

Description

분석물의 변화의 정량화{QUANTIFICATION OF A CHANGE IN ASSAY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2014년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제 61/952,076호 및 2014년 3월 12일자로 출원된 제 61/952,082호의 이익을 주장하며, 그 각각의 내용이 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 현장 검사 진단법 및 페이퍼 기반 진단 디바이스에 관한 것이다.
미량 영양소 결핍증은 상당한 부분의 세계의 인구에게 영향을 주는 개발 도상 국가에서의 통상의 건강 위험이다. 예를 들어, 철 결핍성 빈혈은 정신 발달을 손상시키고, 기운을 감소시키고, 분만 중의 사망을 야기할 수 있다. 미량 영양소 결핍증은 결핍증의 타입에 따라 페리틴, 레티놀 결합 단백질(RBP), C반응성 단백질(CRP) 및 알파-1-산 당단백질(AGP)과 같은 단백질의 수치를 측정함으로써 평가될 수 있다.
미량 영양소 결핍증의 진단은 전력 및 다른 리소스에 대한 액세스가 제한되는 벽지에서 특히 필요하다. 낮은 비용 휴대용 테스트는 낮은 감도 한계를 갖는 경향이 있어, 측정 정확성을 저해한다. 높은 품질 정량적 테스트는 샘플들이 수집되고 적절한 계기를 갖는 시설로 보내지는 것이 필요하다. 대략 1개월의 대기 시간이 통상적이다.
미세 유체 측정 디바이스가 낮은 비용, 현장 검사 및 빠른 진단 도구로서 인기를 얻었다(Hu 등, Biosensors and Bioelectronics 2014, 54, 585-597; Martinez 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1318-1320). 과학자들은 간 효소 수치의 빠른 현장 검사 측정에서 저수지 물의 중금속 오염의 일상적 평가까지 광범위한 기능에 대한 미세 유체 측정 디바이스를 개발하고 있다(Pollock 등, PLoS ONE 2013, 8, e75616; Wang 등. 2014, Anal Bioanal Chem 406, 2799-2807). 많은 미세 유체 측정 디바이스는 타겟 분해 물질 농도와 관련 있는 색 변화를 만들어내는 화학 반응 또는 항원 항체 결합을 이용한다(Hu 등., Biosensors and Bioelectronics 2014, 54, 585-597). 그것들의 측면 유동 분석(LFA) 이전 모델과 달리, 이러한 디바이스들은 흔히 고도로 복잡한 기하학적 구조 및 다색 해독이 다중 송신된다. 더욱이, 색 변화는 시간, 온도 및 습도에 의존할 수 있다(Pollock 등, PLoS ONE 2013, 8, e75616). 동시에, 이러한 복잡성은 사용자가 색 변화를 시각적으로 해석하고 농도값을 정확히 할당하는 것을 어렵게 한다.
미세 유체 측정 디바이스의 복잡성이 증가함으로 인해 분석 객관성을 유지하고 정량적인 측정치를 얻기 위한 데이터 획득 및 관리에 대한 새로운 방법의 개발을 필요로 한다. 비색 분석을 판독하는 수개의 방법이 존재하지만, 다양한 제약이 수개의 방법의 유용성을 제한한다. ESEQuant 측면 유동 시스템(Qiagen, CA, USA)과 같은 라인 스캔 판독기는 LFA로부터 데이터를 성공적으로 수집한다. 그러나, 그것은 흔히 미세 유체 측정 디바이스에서 찾게 되는 복잡한 기하학적 구조와 호환되지 않는다. 전하 결합 디바이스(CCD) 기반 판독기는 넓은 영역에 걸쳐 빠르게 데이터를 캡처하지만, 흔히 고가이고 숙련된 이미지 분석이 필요하다(Gui 등, Nanoscale Res Lett 2014, 9, 1-8). 스마트폰 카메라 및 상응하는 애플리케이션은 분석물 이미지를 캡처하고 분석물 발색을 첨부된 컬러 차트와 비교한다(Wang 등. 2014, Anal Bioanal Chem 406, 2799-2807). 이들이 현장 검사 분석에 대한 단순한, 비용 효율적인 해결법을 제공하지만, 결과가 환경 조명, 사진 각도 및 깊이의 변화, 그리고 전화기의 제품/모델의 차이에 취약하다. 마찬가지로, 휴대폰의 후단에 부착되고 조명을 위해 내부 LED를 사용하는 휴대폰 부착된, 동봉된 LFA 판독기는 휴대폰의 카메라를 계속해서 사용하여 LFA 판독기가 전화기의 제품/모델에 의존하게 한다(Mudanyali 등., Lab Chip 2012, 12, 2678). 마지막으로, 이러한 미세 유체 측정 디바이스들 중 일부가 페이퍼에 기반하므로, 분석물의 표면으로부터 반사되는 광을 측정함으로써 신호 강도에 대한 데이터를 수집하는 휴대용 광 반사 판독기는, 휴대용 광 반사 판독기가 페이퍼의 두께 전체에 걸쳐 흡수체의 밀도를 샘플링할 수 없으므로, 감도가 부족하다(Lee 등, Lab Chip 2010, 11, 120; Li 등, ELECTROPHORESIS 2014, 35, 1 152-1159; Yamaguchi 등, Bioelectronics 2005, 21, 426-432).
위의 것을 고려하여, 미세 유체 측정 디바이스로부터 정량적인 정보를 추출하기 위한 새로운 디바이스 및/또는 방법에 대해 관련 분야의 충족되지 않은 요구가 있다.
본원에 설명하는 기술은 측정을 수행하기 위해 내장된 구성 요소들을 갖는 측정 디바이스들에 관한 것이다. 데이터는 분석을 위한 그리고 정량적인 결과 예를 들어, 혈액 샘플의 타겟 단백질의 수치를 표시하는 외부 디바이스로 송신될 수 있다.
일 양태에서, 본원에서 설명하는 기술은 (1) (a) 샘플을 수용하는 샘플 수용기로서, 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 샘플 수용기; (b) 샘플 수용기에 연결되는 유체 채널; (c) 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 검출 영역으로서, 유체 채널에 의해 샘플 수용기에 결합되는 검출 영역; (d) 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제어 영역으로서, 유체 채널에 의해 검출 영역에 결합되는 제어 영역을 포함하는 진단 기판, 및 (2) (e) 적어도 부분적으로 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 근거리 통신(NFC)을 위한 안테나; (f) 안테나에 연결되고 적어도 부분적으로 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 전자 회로망으로서, 샘플 또는 샘플의 파생물로부터의 출력 신호에 따른 데이터를 생성하는 전자 회로망; (g) 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제1 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광검출기 및 제2 광검출기를 포함하는 제1 부분; (h) 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제2 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광원 및 제2 광원을 포함하는 제2 부분으로서, 제1 부분 및 제2 부분은 제1 광원으로부터의 광이 검출 영역을 통과하고 제1 광검출기에 의해 검출되며, 제2 광원으로부터의 광이 제어 영역을 통과하고 제2 광검출기에 의해 검출되도록 광검출기들 및 광원들을 정렬하도록 위치되는 제2 부분, 및 (i) 전자 회로망에 연결되고 적어도 하나의 광검출기 및 광원에 전력을 제공하도록 구성되는 박막 배터리를 포함하는 베이스 기판을 포함하는 측정 디바이스에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 진단 기판은 샘플 또는 샘플의 파생물과 반응하는 시약을 더 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 시약은 복수의 염색된 나노 입자이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 전자 회로망에 연결되고 데이터를 저장하도록 구성되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 샘플의 존재를 검출하도록 샘플 수용기에 결합되는 센서를 더 포함한다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링(polling)된다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 미리 결정된 시간 후에 비활성화된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 센서 및 광검출기에 결합되는 타이머를 더 포함하며, 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 미리 결정된 시간은 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 타이머는 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 광검출기를 활성화하며, 광검출기는 측정값을 출력한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 측정 디바이스의 적어도 일부를 둘러싸는 하우징을 더 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 제1 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스에 의해 개시되거나 활성화된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 데이터를 제2 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 송신하며, 그로써 외부 디바이스는 샘플과 관련되는 정량적인 정보를 제공하도록 데이터를 처리한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 제1 부분은 제1 부분 및 제2 부분이 진단 기판을 샌드위칭(sandwiching)하도록 제2 부분 위에 접한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 제2 부분은 제1 부분 및 제2 부분이 진단 기판을 샌드위칭하도록 제1 부분 위에 접힌다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 샘플은 유체 샘플이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 진단 기판은 페이퍼 기반 부분을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서 설명하는 기술은 샘플로부터의 값을 측정하는 측정 디바이스에 관한 것이며, 디바이스는 (1) 샘플을 수용하는 샘플 수용기; (2) 샘플의 존재를 검출하도록 샘플 수용기에 결합되는 센서; (3) 유체 채널을 통하여 샘플 수용기에 유체 결합되어, 샘플 수용기로부터의 샘플 또는 샘플의 파생물을 수용하는 검출 영역; (4) 검출 영역에 결합되고 샘플 또는 샘플의 파생물의 특성을 판독하도록 구성되는 검출기; 및 (5) 센서 및 검출기에 결합되는 타이머로서, 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 미리 결정된 시간은 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 타이머는 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 검출기를 활성화하며, 검출기는 측정값을 출력하는 타이머를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 샘플은 유체 샘플이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 광원 및 광검출기를 포함하며, 광원 및 광검출기는 광원으로부터의 광이 샘플 수용기를 통과하고 광검출기에 의해 검출되도록 위치된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서에 의해 검출되는 투과의 변화는 샘플의 존재를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 샘플로부터의 전기 신호를 검출하도록 구성되는 전기 구성 요소들을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서에 의해 검출되는 전기 전도성의 변화는 샘플의 존재를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 미리 결정된 시간 후에 비활성화된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 샘플 수용기에 결합되는 통신 인터페이스를 더 포함하며, 통신 인터페이스는 샘플의 수용을 개시하라는 외부 디바이스로부터의 커맨드 신호를 수신한다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 통신 인터페이스는 측정된 값을 나타내는 신호를 송신한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 검출기에 결합되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함하며, 검출기는 측정된 값을 데이터 저장 디바이스에 저장한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본원에서 설명하는 기술은 본원에 개시되는 측정 디바이스를 사용하여 샘플 상의 정량적인 정보를 제공하는 방법에 관한 것이며, 방법은: (i) 제1 근거리 통신 (NFC) 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 측정 디바이스를 개시하는 단계로서, 측정 디바이스는 제1 데이터를 생성하도록 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제1 투과 측정을 수행하는 단계; (ii) 측정 디바이스의 샘플 수용기를 샘플과 접촉시키는 단계로서, 측정 디바이스는 제2 데이터를 생성하도록 접촉하는 단계 후의 제1 미리 결정된 기간에서 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제2 투과 측정을 수행하는 단계; (iii) 제3 데이터를 생성하도록 제2 투과 측정 후의 제2 미리 결정된 기간에서 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제3 투과 측정을 수행하는 단계; (iv) 제1, 제2 및 제3 데이터를 측정 디바이스로부터 제2 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 전송하는 단계; 및 (v) 제1, 제2 및 제3 데이터의 분석에 기반하여 정량적인 정보를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 샘플은 유체 샘플이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 분석은 제1 및 제2 데이터에 대하여 제3 데이터를 정규화하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 방법은 전송하는 단계 이전에 제1, 제2 및 제3 데이터를 데이터 저장 디바이스에 저장하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스이다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 제1 및 제2 광원들은 각각 투과 측정들 각각 동안 광 강도를 점진적으로 증가시키고, 제1 및 제2 광검출기들은 각각 광 강도의 증가에 응하여 광 투과를 검출한다.
도 1a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 디바이스(100)를 도시한다.
도 1b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 진단 기판(200)의 단면도를 도시한다.
도 1c는 디바이스(300)의 하향도를 도시한다.
도 2a는 측정 디바이스의 작동의 일정 입력 모드를 도시하는 그래프이다. LED 신호는 일정하게 유지되고, 투과율과 함께 증가하는 광검출기(PD) 신호가 출력값이다. 투과율이 높을 때, PD 신호도 높다.
도 2b는 측정 디바이스의 작동의 일정 출력 모드를 도시하는 그래프이다. PD 신호는 일정하게 유지되고, 투과율과 함께 감소하는 LED 신호가 출력값이다. 투과율이 낮을 때, LED 신호는 높다.
도 3은 샘플의 분해 물질의 수치가 어떻게 정량화될 수 있는지를 도시하는 그래프이다.
도 4a 내지 도 4c는 페이퍼 분석물 설계를 도시하는 그래프들 및 화학식들이다. (도 4a) 분석물은 상단 및 하단 적층물층들에 의해 둘러싸여지는 단일 페이퍼층으로 구성된다. (도 4b) 왁스 인쇄 페이퍼층은 샘플 포트 및 4개의 개별 아암으로 구성되었다. 각각의 아암은 2개의 원형 영역인, 시약들이 페이퍼 상에서 건조되었던 저장 구역 및 발색했던 판독 구역을 가졌다. 혈청이 샘플 포트에 도포된 후에, 페이퍼의 모세관력들은 저장 구역 및 판독 구역을 연속하여 가득 채우는 분석물의 4개의 개별 아암으로 혈청을 빠르게 분포시켰다. (도 4c) 화학 반응들의 식들(1-3)은 도포되는 혈청의 ALT 농도와 부합하는 속도로 청색 염료 복합체를 형성하는데 사용되었다. 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT), 피루빈산염 산화 효소(PO), 티아민 이인산염(TPP), 4-아미노안티피린(4-AAP) 및 N-에틸-N-(2-하이드록시-3-술포프로필)-3,5-디메톡시알라닌(DAOS).
도 5a 내지 도 5c는 핸드헬드 휴대용 판독기의 설계를 도시하는 그래프들이다. (도 5a) 판독기는 강성의 금속판 상에 배치되었던 광검출기들로 구성된다. LED들을 포함하는 리드(lid)가 힌지를 통해 부착된다. 힌지는 LED들과 PD들 사이에 페이퍼 분석물의 용이한 배치를 가능하게 하고 LED들 및 PD들의 반복 가능한 정렬을 제공한다. 페이퍼 분석물과 전자 기기 사이에, 2개의 플라스틱 스페이서가 LED들/PD들에 의해 분석되는 페이퍼 면적을 제어하고 LED들/PD들이 페이퍼로 가압되고 섬유질 구조체를 손상시키는 것을 방지하기 위해 추가되었다. 전체 시스템은 USB 포트를 통해 소프트웨어가 시스템으로부터의 데이터를 수집하고 분석하는 랩탑에 연결된다. (도 5b) LED/PD 쌍은 분석물의 각각의 아암 상의 판독 구역을 둘러싼다. 낮은 ALT 수치들이 있고 소수의 청색 염료 복합체가 형성될 때, 적색 LED들로부터의 광의 대부분은 판독 구역을 통과하고 PD에 의해 검출된다. 높은 ALT 수치들이 있고 많은 청색 염료 복합체가 형성될 때, 적색 LED들로부터의 광의 대부분은 판독 구역에 의해 흡수되거나 산란되고 소수의 광이 PD에 의해 검출된다. (도 5c) 내부 전자 기기의 도면.
도 6a 및 도 6b는 시간이 지남에 따라 광 투과 안정성을 검토하는 그래프들이다. (도 6a) 15분의 기간에 걸쳐 디바이스로부터 손실되는 유체 체적. (도 6b) 15분의 기간에 걸쳐서 동안의 판독 구역들에서 광 투과율의 변화. 값들은 측정 시간에서의 이득 대 초기 습한 이득 빼기 건조한 상태 이득 사이의 차이에 의해 계산되는 광 투과의 백분율을 나타낸다. 바들은 표준 오차를 나타낸다.
도 7은 ALT 분석의 지속 기간에 걸쳐 계산된 이득의 변화를 설명하는 그래프이다. 건조한 상태에서 모든 채널의 이득은 1로 정규화된다. 혈청이 샘플 포트로부터 판독 구역으로 흐름에 따라, 혈청은 판독 구역을 완전히 적셔 페이퍼의 광 투과의 큰 증가를 야기하며, 이는 이득의 큰 증가로서 시각화된다. ALT가 존재하면, 청색 염료 복합체가 판독 구역에서 형성되어, 시간이 지남에 따라 증가한다. 청색 염료 복합체는 광을 흡수하여, 페이퍼를 통해 투과되는 광의 양을 감소시킨다. 이는 시간이 지남에 따른 이득의 감소로서 보여진다.
도 8a 및 도 8b는 휴대용 투과 판독기로의 ALT 농도의 측정을 설명하는 그래프들이다. 상이한 농도의 ALT를 갖는 혈청이 분석물들에 추가되었고 각각의 판독 구역에서 이득의 변화가 15 분 동안 15 초마다 기록되었다. (도 8a) 이득값들은 각각의 판독 구역에 대해 300 초값으로 정규화되었다. 주어진 농도에서의 모든 값이 평균화되었다. (도 8b) 반응 속도들이 300과 600 초 사이의 각각의 판독 구역에 대해 정규화된 이득 대 시간으로서 계산되었다. 상이한 ALT 농도들에서 기울기값의 평균 및 표준 오차들이 도표화된다. n = ≥ 4. ***는 p 값 < 0.001을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 스캐너로의 ALT 농도의 측정을 설명하는 그래프들이다. 개별 ALT 분석물들이 휴대용 투과 판독기로의 분석 후 16 분에 스캐닝되었다. (도 9a) 각각의 ALT 농도에 대한 판독 구역들의 전형적인 이미지들. (도 9b) 판독 구역들의 화소 강도가 이미지 J에서 분석되었다. 평균 화소 강도들 및 표준 오차들이 각각의 ALT 농도에 대해 도표화된다. n = ≥ 4. N.S.는 유의하지 않은 것을 나타낸다. **는 0.01 미만의 p 값을 나타내고 ***는 0.001 미만의 p 값을 나타낸다. 상이한 농도들의 청색 염료가 페이퍼 분석물들에 추가되고 측정치들이 분해 물질 테스터 II 및 스캐너/이미지 J로 판독된다.
도 10은 하나의 테스터의 8개의 채널에 대해 LED를 구동하는 디지털 대 아날로그 변환기(DAC) 입력에 따른 PD로부터의 아날로그 대 디지털 변환기(ADC) 출력을 도표화하는 그래프이다.
도 11은 각각의 채널에 대해 별도로 DAC 값들을 선형으로 스케일링하는 결과들을 도시하는 그래프이다.
도 12는 전체 범위의 값들에 걸쳐 근접하게 겹치는 교정된 곡선들을 도시하는 그래프이다.
도 13은 예시적 측정 디바이스의 작동의 예시적 시퀀스를 도시하는 도면이다.
도 14는 수용기(1420)에서의 비색 변화가 수용기(1420)에서 샘플(1410)의 존재를 검출하는데 사용되는 예시적 구현을 도시하는 도면이다.
도 15는 수용기에서의 전기 변화가 수용기에서 샘플의 존재를 검출하는데 사용되는 시스템의 예시적 구현을 도시하는 도면이다.
도 16은 감지, 아날로그 데이터 증폭, 샘플링 및 NFC 가능 스마트폰으로의 송신에 포함되는 필수적 모듈들을 강조하는 블록도이다. 전압 조절기는 LED, 광검출기 및 연관된 회로망을 구동시키기에 충분한 스마트폰으로부터 수집되는 전력을 저장한다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, 본원에 설명하는 기술의 일 양태는 검출 영역 또는 예시적 측정 디바이스의 다른 부분과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 측정 디바이스의 부분에서의 비색 변화를 정량화하는 것에 관한 것이다. 비제한적인 예로서, 예시적 측정 디바이스들의 부분에서의 측정된 비색 변화는 샘플 수용기부 상에 배치되는 샘플의 양 또는 (유체 채널과 같은 그러나 이에 제한되지 않는) 유체 도관의 측정 라인 또는 제어 라인에 도달하는 샘플의 양의 검출에 기반할 수 있다. 예시적 측정 디바이스들은 생물학 샘플 또는 다른 화학 샘플과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 샘플의 적어도 하나의 구성 성분의 검출 및/또는 정량화로 인한 비색 변화를 검출하도록 구성될 수 있다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치의 실시예들은 샘플 수용기 또는 (측정 라인 또는 제어 라인을 포함하는) 예시적 측정 디바이스의 다른 부분과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 측정 디바이스의 부분에 샘플을 배치하는 효과의 물리적 현상을 활용한다. 예를 들어, 미세 유체 채널의 샘플 수용기부로 혈액을 드롭핑(dropping)하는 것은 정확한 측정 결과를 얻는데 걸릴 시간을 모니터링하는 것의 시작을 결정하는데 사용되는 비색 변화를 야기할 수 있다.
본원에 설명하는 원리들에 따른 예시적 방법들 중 임의의 것은 혈액 또는 다른 타입의 생물학, 화학 또는 환경 샘플을 포함하는 샘플의 양을 수용하는 수용기를 포함하는 정량적인 디바이스를 사용하여 구현될 수 있다.
예시적 시스템들, 방법들 및 장치는 샘플 수용기 또는 샘플 도관의 임의의 막 부분을 포함하는 예시적 측정 디바이스의 다른 부분과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 측정 디바이스의 부분의 광투과율의 변화를 측정하도록 구성될 수 있다. 본원의 임의의 예에서, 샘플 도관은 미세 유체 채널과 같은 유체 채널일 수 있다. 비색 특성들의 변화는 색 변화 또는 불투명도의 변화를 유발하는 측정 디바이스의 부분에서의 생화학 분석에 기인할 수 있다.
본원의 임의의 예에서, 비색 변화의 화학적 성질은 분석물과의 샘플의 반응의 화학적 성질(예를 들어, 반응의 시간, 반응으로 인한 색 변화의 파장, 및/또는 반응이 일어났던 영역의 광학 응답의 변화)에 따라 다를 수 있다. 본원의 임의의 예에서, 비색 변화의 화학적 성질은 임의의 페이퍼 기반 부분, 글래스 기반 부분 또는 임의의 중합체 기반 부분과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 측정 디바이스의 관심 있는 영역을 형성하는 기판 또는 다른 막의 타입에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 재료의 타입은 분석물과의 샘플의 반응의 화학적 성질에 영향을 줄 수 있거나, 검출기로 투과되는 전자기 방사선의 양을 차단할 수 있다. 다른 예에서, 전자기 방사선원의 타입들 및/또는 사용되는 검출기들의 타입은 시스템의 검출 범위에 영향을 줄 수 있다.
예시적 구현에서, 비색 변화는 샘플의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 어떤 혈액 또는 다른 샘플도 측정 디바이스의 부분에서 존재하지 않을 때, 측정 디바이스의 부분의 색상 및/또는 불투명도는 예를 들어, 디바이스의 부분에서 존재하는 기판의 재료에 기반한다. 측정 디바이스는 측정 디바이스의 일부를 조명하기 위해 LED와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 전자기 방사선원을 포함할 수 있다. 광검출기(예를 들어, 능동 화소 센서, 전하 결합 디바이스, 포토다이오드, 포토레지스터, 광전지, 광전자 증배관 또는 포토트랜지스터)와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 검출기는 측정 디바이스의 일부를 통과하고 검출기에 의해 검출되는 전자기 신호의 강도, 전자기 파장(들) 또는 다른 정량화 가능한 기준을 측정하는데 사용될 수 있다. 혈액 또는 다른 샘플의 양이 측정 디바이스의 그러한 부분에 도달할 때, 그러한 부분의 색상 및/또는 불투명도는 변화하도록 구성된다. LED와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 전자기 방사선원은 측정 디바이스의 일부를 조명하는데 사용된다. 광검출기와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 검출기는 혈액 또는 다른 샘플의 존재에 기반하여 측정 디바이스의 부분의 강도, 전자기 파장(들), 또는 다른 정량화 가능한 기준의 임의의 차이를 측정하는데 사용될 수 있다. 본원의 예시적 시스템들, 방법들 및 장치는 잡음이 감소된 검출기에서의 개선된 신호를 제공한다.
본원의 예시적 시스템, 방법 및 장치는 생화학 결합 반응에 기인하는 광 투과의 변화의 검출을 용이하게 한다. 비제한적인 예들로서, 반응은 샘플에서 관심 있는 더 많은 양의 구성 성분이 존재할 때, 더 어두워지는 샌드위치 분석, 샘플에서 관심 있는 더 적은 양의 구성 성분이 존재할 때, 더 어두워지는 경합하는 분석, 또는 시간이 지남에 따른 색 변화의 속도가 관심 있는 단백질 또는 효소의 농도에 따라 달라지는 효소 분석일 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 측정 디바이스(100)의 도면이다. 디바이스(100)는 진단 기판(110), 제1 부분(130) 및 제2 부분(140)을 포함하는 베이스 기판(120)을 포함할 수 있다. 디바이스(100)는 휴대용일 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스(100)는 1회 사용용이다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 진단 기판(110)은 1회 사용용이고, 베이스 기판(120)은 다수 번(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 더 많이) 사용될 수 있다.
진단 기판(110)은 진단 기판(110) 위에 형성되는 하나 이상의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개의 또는 더 많은) 유체 채널(112), 유체 채널(112) 내에 형성되는 검출 영역(114), 및 유체 채널(112)에 유체 결합되는 샘플 수용기(116)를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 진단 기판(110)은 페이퍼 기반 부분을 포함할 수 있고, 유체 채널(112) 및 샘플 수용기(116)는 적어도 부분적으로 페이퍼 기반 부분에 형성되거나 이것 상에 배치된다.
베이스 기판(120)은 적어도 부분적으로 베이스 기판(120)에 형성되거나 이것 상에 배치되는 근거리 통신(NFC)을 위한 안테나(미도시)를 포함할 수 있다. NFC를 위한 안테나 설계는 관련 분야에 알려져 있고 본원에 상세히 논의되지 않는다. 베이스 기판(120)은 적어도 부분적으로 베이스 기판(120)에 형성되거나 이것 상에 배치되는 안테나에 연결되는 전자 회로망(미도시)을 포함할 수 있다. 전자 회로망은 샘플 또는 샘플의 파생물로부터의 출력 신호에 따라 데이터를 생성할 수 있다. 베이스 기판(120)은 전자 회로망에 연결되는 전원(미도시, 예를 들어, 박막 배터리)을 포함할 수 있다. 박막 배터리에 대한 대안인, 다른 타입들의 전원들이 디바이스(100)에 포함될 수 있다. 그러한 전원은 예를 들어, 배터리, 커패시터, 슈퍼 커패시터, 유기 광전지와 같은 태양 전지, 및/또는 유도 결합 코일과 같은 에너지 하베스팅 디바이스 등을 포함할 수 있다.
제1 부분(130)은 적어도 부분적으로 제1 부분(130)에 형성되거나 이것 상에 배치되는 하나 이상의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개의 또는 더 많은) 광검출기(132)를 포함할 수 있다. 광검출기(132)는 전자 회로망에 연결될 수 있다. 2개 이상의 광검출기가 있을 때, 2개 이상의 광검출기는 랜덤, 원형, 오각형 및 육각형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 미리 결정된 패턴으로 배열될 수 있다. 제2 부분(140)은 제2 부분(140)위에 형성되는 하나 이상의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개의 또는 더 많은) 광원(142)을 포함할 수 있다. 2개 이상의 광원이 있을 때, 2개 이상의 광원은 랜덤, 원형, 오각형 및 육각형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 미리 결정된 패턴으로 배열될 수 있다. 광검출기(132) 및 광원(142)의 위치들은 제2 부분(140)이 제1 부분(130)과 제2 부분(140) 사이에 진단 기판(110)을 샌드위칭하도록 위에 접힐 때, 광원(142)에 의해 생성되는 광이 검출 영역(114)을 통과하고 광검출기(132)에 의해 검출될 수 있는 방식으로 위치된다. 제2 부분(140)은 샘플이 샘플 수용기(116)와 접촉하는 것을 가능하게 하도록 컷아웃(144)을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 제1 부분(130), 제2 부분(140) 및 진단 기판(110)은 각각 정렬 과정을 용이하게 하기 위해 하나 이상의 정렬 표시를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 정렬 표시들은 외부 포스트들을 사용하여 정확한 정렬을 가능하게 하는 컷아웃들일 수 있다. 이러한 포스트들은 물리적으로 디바이스와 별도일 수 있거나, 부분들(140 및 130) 사이에 기판(110)을 유지하면서 정확한 거리만큼 부분들(140 및 130)을 분리시키는 기계 스페이서로 포함될 수 있다. 도 1a가 광원(142)이 위에 접히는 부분 상에 있는 것으로 도시하지만, 광검출기(132)가 위에 접히는 부분 상에 있을 수 있다는 점이 고려된다.
이러한 접히는 메커니즘은 광검출기(132)와 광원(142) 사이의 거리의 제어를 가능하게 한다. 접음 후에, 박막 배터리(예를 들어, 페이퍼 기반 배터리)는 디바이스(100)의 전자 회로망에 연결되도록 제2 부분(140)의 미리 접히는 위치에 배치될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 제2 부분(140)은 제1 부분(130)에 물리적으로 연결되지 않는다. 이러한 실시예들에서, 어떤 접힘도 필요하지 않다.
광원은 유기 또는 무기 발광 다이오드, 및 레이저를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 고체 상태 방출 디바이스일 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 디바이스(100)는 실질적으로 단색 투과 광을 얻도록 샘플과 광검출기 사이에 배치되는 제1 필터를 더 포함할 수 있다. 일 예에서, 디바이스(100)는 광원과 샘플 사이에 배치되는 제2 필터를 더 포함할 수 있다. 제2 필터는 단색 광원이 광원으로서 사용되면, 필요하지 않다.
일부 예에서, 복수의 제2 필터는 샘플을 조명하는 광의 다중 채널 스펙트럼을 얻기 위해 광대역 광원과 샘플 사이에 배치된다. 따라서, 샘플로부터의 스펙트럼 정보가 얻어질 수 있다. 대안적으로, 복수의 협대역 광원이 복수의 제2 필터를 사용하지 않고 채택될 수 있다.
일반적으로, 광원 및 광검출기는 실질적으로 부합된 쌍의 광 발생기 및 검출기를 형성할 수 있다. 광검출기는 광원에 의해 생성되는 방사선의 색 대역/파장(들)에 실질적으로 감응성이도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 조명 LED와 동일한 색상에 감응성의 포토다이오드가 조명 LED로부터의 광을 가능한 한 많이 검출하는데 사용될 수 있다.
광원 및 광검출기에 대해 관심 있는 특정 색상들/파장들은 측정될/분석될 샘플의 본질, 채용되는 시약, 분해 물질의 예상되는 농도들, 및 채용되는 특정 시약에 기반한 반응의 예상되는 정도 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기반할 수 있다. 따라서, 본원에 설명하는 개념들의 일부 예시적 구현에서, 정량적인 분석들 및 진단들을 위한 통합된 디바이스들은 디바이스가 정량적인 정보를 제공하도록 구성되는 특정 타입의 샘플에 기반하여 특정 색상들/파장 대역들에 감응성의 광학 검출 채널들을 제공하도록 LED-광검출기 쌍들 및 전자 회로망을 포함할 수 있다.
전원은 정전류원, 제어 및 에너지 절감을 위한 펄스폭 변조(PWM), 또는 벅 부스트 전력 구성과 같은 다양한 구동 구성으로 전자 회로망, 광원 및 광검출기를 구동시킬 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 디바이스(100)는 전자 회로망에 연결되고 데이터를 저장하도록 구성되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함할 수 있다. 데이터 저장 디바이스는 컴퓨터 판독 가능 명령어, 데이터 구조체, 프로그램 모듈 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현되는 휘발성 및 비휘발성의, 제거 가능 및 제거 불가능한 유형의 매체를 포함할 수 있다. 적용 가능한 데이터 저장 디바이스의 예들은 RAM(랜덤 액세스 메모리), ROM(읽기 전용 메모리), EPROM(소거 가능 프로그램 가능 읽기 전용 메모리), EEPROM(전기적 소거 가능 프로그램 가능 읽기 전용 메모리), 및 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
도 1b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른 진단 기판(200)의 단면도를 도시한다. 진단 기판(200)은 샘플(250)을 수용하는 적어도 부분적으로 진단 기판(200)에 형성되거나 이것 상에 배치되는 샘플 수용기(216), 유체 채널(212)에서의 흐름 방향을 따른 시약 영역(215), 검출 영역(214), 및 선택적으로 제어 영역(218)을 포함할 수 있다. 흐름 방향은 모세 혈관 작용의 결과로서 유체 채널(212)에서 샘플(250)의 이동 방향이다.
시약 영역(215)은 샘플(250)의 분해 물질을 갖는 복합체들과 반응하거나 이것들을 형성하는 하나 이상의 화학 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 시약 영역(215)은 나노 입자들의 표면 상에 결합되는 항체들을 갖는 복수의 염색된 나노 입자를 포함할 수 있으며, 항체들은 샘플의 타겟 단백질에 특이적이다.
제어 영역(218)에서 수행되는 교정 측정은 검출 영역(214)에서 수행되는 측정을 교정하는데 사용될 수 있다. 제어 영역(218)은 교정 측정을 수행하기 위해 광원 및 광검출기의 쌍이 구비될 수 있다. 교정 측정은 습하고 건조한 상태들 둘 다에서 수행될 수 있다. 이러한 교정 단계는 샘플 대 샘플 변화로 인한 측정 오류들을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 검출 영역(214)에서의 교정된 투과(T교정됨)는 이하의 식을 사용하여 계산될 수 있으며:
Figure pct00001
,
여기서, T검출 _습함은 검출 영역이 습할 때의 투과도값이며, T검출 _건조함은 검출 영역이 건조할 때의 투과도값이며, T제어 _습함은 제어 영역이 습할 때의 투과도값이며, T제어 _건조함은 제어 영역이 건조할 때의 투과도값이다.
디바이스(100)는 하우징을 더 포함할 수 있다. 도 1c는 디바이스(100)를 둘러쌀 수 있는 디바이스(300)를 도시한다. 디바이스(300)는 하우징(310) 및 샘플을 수용하는 개구부(320)를 포함할 수 있다. 개구부(320)는 샘플이 진단 기판(110)과 접촉할 수 있도록 진단 기판(110)의 샘플 수용기(116)와 정렬될 수 있다.
본원에 설명하는 측정 디바이스들은 유체 샘플의 분해 물질의 수치를 정량화하는데 사용될 수 있다. 제한하지 않고, 유체 샘플은 생물학 샘플, 화학 샘플 또는 환경 샘플일 수 있다. 본원에 설명하는 측정 디바이스들은 효소 결합 면역 흡착 분석들(ELISA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 리간드 결합 분석들을 사용하여 샘플의 타겟 단백질의 수치를 정량화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 타겟 단백질의 수치는 샌드위치 리간드 결합 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 진단 기판의 시약 영역(215)은 타겟 단백질에 특이적인 제1 항체 또는 샘플에 존재하는 타겟 단백질의 단편을 포함할 수 있다. 제1 항체는 복수의 염색된 나노 입자의 표면 상에 존재할 수 있다. 타겟 단백질이 나노 입자들 상의 제1 항체에 결합되어 복합체들을 형성하면, 이러한 복합체들은 그 때 흐름 방향을 따라 검출 영역(214)으로 이동할 수 있다. 검출 영역은 타겟 단백질에 특이적인 제2 항체를 포함할 수 있다. 제2 항체는 복합체들에 결합되고 검출 영역에서 복합체들을 보유할 수 있다. 제2 항체에 결합되지 않는 그 밖에 다른 것은 계속해서 검출 영역에서 떨어져 이동한다. 따라서, 검출 영역에 보유되는 나노 입자의 양은 타겟 단백질의 수치에 비례한다. 효소들 및 기판들을 포함하는 것들과 같은 다른 타입들의 샌드위치 리간드 결합 분석들이 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 타겟 단백질의 수치는 경합하는 리간드 결합 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 진단 기판의 시약 영역(215)은 타겟 단백질에 특이적인 제1 항체 또는 샘플에 존재하는 타겟 단백질의 단편을 포함할 수 있다. 제1 항체는 복수의 염색된 나노 입자의 표면 상에 존재할 수 있다. 타겟 단백질이 나노 입자들 상의 제1 항체에 결합되어 복합체들을 형성하면, 이러한 복합체들은 그 때 흐름 방향을 따라 검출 영역(214)으로 이동할 수 있다. 검출 영역은 나노 입자들 상에서 제1 항체에 결합될 수 있는 제2 항체를 포함할 수 있다. 이러한 제2 항체는 나노 입자들 상에서 항체에의 결합을 위해 타겟 단백질과 경합한다. 타겟 단백질에 아직 결합되지 않은 항체/나노 입자 복합체들만이 제2 항체에 결합될 것이다. 따라서, 검출 영역에 보유되는 나노 입자의 양은 타겟 단백질의 수치와 역으로 관련된다. 효소들 및 기판들을 포함하는 것들과 같은 다른 타입들의 샌드위치 리간드 결합 분석들이 사용될 수 있다.
본원에 설명하는 디바이스들은 타겟 분해 물질을 포함하는 반응에 기반하여 샘플의 타겟 분해 물질의 수치를 정량화할 수도 있다. 이러한 실시예들 중 일부에서, 타겟 분해 물질을 포함하는 반응은 특정 파장에서의 광을 흡수하는 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT)는 L-알라닌 및 알파 케토글루타레이트로부터의 피루빈산염 및 글루타메이트의 형성에 촉매 작용을 할 수 있다. 피루빈산염은 반응하여 피루빈산염 산화 효소가 있을 때에 과산화수소를 형성한다. 서양 고추 냉이 과산화 효소는 과산화수소를 사용하여 그 다음 4-아미노안티피린 및 N-에틸-N-(2-하이드록시-3-술포프로필)-3,5-디메톡시 알라닌을 산화시켜 청색 염료 복합체를 형성한다.
검출 영역의 투과율의 변화는 샘플의 분해 물질의 수치를 정량화하는데 사용될 수 있다. 외부 디바이스(예를 들어, 손목 시계와 같은 착용 가능 디바이스, 스마트폰과 같은 핸드헬드 디바이스)에 의한 제1 근거리 통신(NFC) 트랜잭션은 본원에 설명하는 측정 디바이스를 개시할 수 있다. 측정 디바이스가 개시된 후에, 건조 교정 단계가 검출 영역 및 제어 영역이 건조할 때, 제어 영역에서의 광 투과를 측정하도록 수행된다. 사용자는 그 다음 측정 디바이스의 샘플 수용기를 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 소변 또는 타액)과 접촉시킨다. 측정 디바이스는 검출 영역 및 제어 영역에서의 광 투과를 지속적으로 또는 간헐적으로 측정할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 접촉 후의 2번 이상의 미리 결정된 기간(예를 들어, 대략 1 내지 30 분)에 검출 영역 및 제어 영역에서의 광 투과를 측정할 수 있다. 이러한 측정들에서 얻어지는 데이터는 데이터 저장 디바이스에 저장될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 투과 측정들 각각은 일정 입력 또는 일정 출력 모드들로 행해질 수 있다. 측정 디바이스의 작동의 일정 입력 또는 일정 출력 모드들을 사용하여, 신호는 예를 들어, 도 2a 및 도 2b에 도시된 예들에 도시된 바와 같이 투과율 변화에 따라 단조롭게 그리고 반복 가능하게 달라질 수 있다. 전자기 방사선원으로부터의 전자파들은 측정 디바이스의 색 감응성 영역을 통과하고/하거나 이것으로부터 산란되어 검출기에 도달한다. 이러한 비제한적인 예에서, 전자기 방사선원은 LED로서 도시되고, 검출기는 광검출기로서 도시된다. 다른 예들에서, 다른 타입들의 여기원들 및 검출기들이 사용될 수 있다.
본원의 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, (막과 같은 그러나 이에 제한되지 않는) 측정 디바이스의 일부의 투과율의 변화는 근원적인 생화학을 정량화하도록 보다 정확히 판독될 수 있다. 예시적 시스템들의 특성들은 투과율의 변화들이 전자 시스템의 전체 감응성 범위에 걸치도록 맞추어진다. 막의 대향측들 상에 배치되는 LED 및 광검출기를 사용하여 투과율의 변화를 측정하는 2개의 비제한적인 예시적 방법을 도 2a 및 도 2b와 관련되어 설명한다.
도 2a에서, LED 신호는 실질적으로 일정하게 유지되고 (PD 신호로서 도시된) 광검출기 신호는 측정된 출력값이다. 예를 들어, 정전류가 LED에 제공되고, 광검출기에서 측정되는 전압이 투과율의 기준으로서 사용된다. PD 신호는 이러한 예에서 투과율의 증가와 함께 증가하는 것으로 도시된다. 도표가 선형으로 도시되지만, 다른 예들에서, 검출기 응답은 곡선이거나, 단조롭게 증가하거나, (신호 포화로 인해) 정체 상태일 수 있다. 투과율이 높을 때, PD 신호는 또한 높다. 이러한 예시적 방법은 광검출기에서 신호가 잡음층에 접근할 수 있으므로, 투과율이 낮을 때가 아닌, 투과율이 높을 때, 구현될 수 있다.
도 2b에서, PD 신호는 실질적으로 일정하게 유지되고, LED 신호는 측정된 출력값이다. 예를 들어, LED에 제공되는 전류는 광검출기에서 측정되는 바와 같은 정전압을 생성하도록 달라지고, LED로의 전류는 투과율의 기준으로서 사용된다. LED 신호는 이러한 예에서 투과율의 증가와 함께 감소하는 것으로 도시된다. 투과율이 낮을 때, LED 신호는 높다. 이러한 예시적 방법은 LED를 구동시키는데 사용되는 전류가 잡음층에 접근할 수 있으므로, 투과율이 높을 때가 아닌, 투과율이 낮을 때, 구현될 수 있다.
일 예에서, 도 2a 및/또는 도 2b와 관련되어 설명하는 방법들은 검출 시스템의 전체 범위에 걸친 투과율의 보다 정확한 측정들을 용이하게 하기 위해 측정 디바이스의 사용의 단일 측정 세션에서 결합될 수 있다.
본원의 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, 적절한 모드는 투과율 및 분석의 타입에 기반하여 선택되고, 검출 시스템의 측정된 출력값들의 실질적으로 전체 범위에 걸쳐 비교적 큰 신호의 측정을 가능하게 한다.
이러한 예시적 방법들은 주어진 상황에서 어느 방법을 사용할지를 선택하는 방법에 어떤 제한도 두지 않는다. 예시적 구현에서, 도 2a와 관련되어 설명하는 방법들은 더 높은 값들의 투과율에서의 측정들에 보다 정확한 결과들을 제공할 수 있고, 도 2b와 관련되어 설명하는 방법은 더 낮은 값들의 투과율에서의 측정들에 보다 정확한 결과들을 제공할 수 있다. 도 2a 또는 도 2b와 관련되어 설명하는 방법이 사용될 수 있는 중간 범위의 투과율이 있다.
도 2a 및/또는 도 2b와 관련되어 설명하는 방법들은 다수의 입력 전류 및/또는 출력 전압을 사용하여 투과율을 측정하는 것, 그리고/또는 분석이 진행됨에 따라, 시간이 지남에 따른 투과율의 변화를 측정하는 것과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 정확성을 개선하는 다른 방법들과 결합될 수 있다.
일 예에서, 예시적 도 2a 및/또는 도 2b와 관련되어 설명하는 방법들은 투과율의 전체 범위에 걸쳐 검출 시스템의 전기 잡음층 위에 측정값들을 유지하는 것을 아주 용이하게 하여, 전기 및 양자화 잡음이 전체 측정 잡음에 상당히 기여하지 않도록 하는 다수의 측정 방식을 제공하도록 단일 측정 세션에 결합될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 투과 측정들 각각은 광원으로부터의 광 강도를 증가시키는 것에 따른 광검출기 출력을 기록함으로써 행해질 수 있다. 환언하면, 광원은 투과 측정들 각각 동안 광 강도를 점진적으로 증가시키고, 광검출기는 광 강도의 증가에 응하여 광 투과를 검출한다. 광원의 광 강도 (또는 광원의 전류)와 광검출기 출력 사이의 관계는 본원에 "이득"으로 칭해지는 값을 도출하는데 사용될 수 있다. 이득과 시간 사이의 관계는 타겟 분해 물질의 수치를 정량화하는데 사용될 수 있다. 도 3은 이득의 값들의 일시적 변화의 예시적 그래프를 도시한다. 지점(A)는 (즉, 샘플과 접촉하는 검출 영역 이전의) 검출 영역이 건조한 것을 나타낸다. 지점(B)은 검출 영역의 타겟 분해 물질의 수치가 안정화되었을 때의 정상 상태를 나타낸다. 타겟 분해 물질의 수치는 지점(A)과 지점(B) 사이의 이득의 차이로부터 추출될 수 있다. 데이터 저장 디바이스에 저장되는 데이터는 제2 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 송신될 수 있다. 외부 디바이스는 데이터를 분석하고 샘플에 대한 정량적인 정보(예를 들어, 분해 물질의 수치)를 제공할 수 있다.
비제한적인 예시적 구현에서, 측정 디바이스는 혈액과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 생물학적 근원의 샘플을 분석하는데 사용될 수 있다. 측정 디바이스로부터 수집되는 데이터는 혈액에서 일정 영양분의 존재 또는 일정 영양분이 없는 것을 검출하도록 분석될 수 있다. 예를 들어, 혈액의 드롭과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 샘플은 대상 또는 다른 저장된 소스로부터 취해질 수 있고, 예시적 측정 디바이스의 측정 부분 상에 존재하거나, 이것으로 도입되는 분석물 또는 다른 화학 물질을 사용하여 분석된다. 다른 예에서, 샘플은 예시적 측정 디바이스의 측정 부분으로의 도입 이전에 처리될 수 있다. 혈액 샘플은 혈장을 유도하도록 필터링될 수 있으며; 혈장은 예시적 측정 디바이스의 측정 부분으로 도입된다. 측정 디바이스로부터 수집되는 데이터는 HIV, 말라리아를 검출하도록 분석되거나, 콜레스테롤의 수치 또는 철분, 아연, 요오드 및 비타민 A 수치들과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 미량 영양분의 수치를 평가하는데 사용될 수 있다.
본원의 원리들에 따른 예시적 측정 디바이스는 온보드 전원을 필요로 하지 않는 낮은 비용의 포도당 판독기로서 구성될 수 있다. 혈액 샘플 또는 혈액으로부터 유래되는 샘플은 당 수치 분석을 위한 분해 물질들을 포함하는 예시적 포도당 판독기의 지정된 부분으로 도입될 수 있다. 본원에 설명하는 원리들에 따르면, (애플리케이션 소프트웨어를 포함하는) 프로세서 실행 가능 명령어들은 반응 분석이 완료되기에 충분한 시간이 지났을 때, 사용자에게 표시를 제공하도록 구성될 수 있다. 더욱이, 데이터 해독 능력은 예시적 포도당 판독기 디바이스와 통합될 필요가 없다. 예시적 포도당 판독기는 예를 들어, 통신 프로토콜을 사용하여 컴퓨팅 디바이스 또는 다른 데이터 저장소로 또는 회수 시스템에 충분한 시간이 지났을 때, 데이터를 송신하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 예시적 포도당 판독기는 제한된 수의 사용 동안 또는 제한된 기간 동안(예를 들어, 대략 2주 또는 대략 1개월 동안) 일회용이거나, 재사용 가능할 수 있다. 낮은 비용인, 일회용 포도당 판독기는 각각이 당 수치 측정치를 제공하도록 혈액 샘플들을 분석하는데 사용될 수 있는 다수의 채널을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 분해 물질은 페리틴이다. 페리틴은 철분을 저장하는 세포들 내부에서 발견되는 단백질이다. 페리틴 수치들은 대상의 혈액에서 철분의 양을 나타낼 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 분해 물질은 레티놀 결합 단백질(RBP)이다. RBP 수치들은 비타민 A의 양을 나타낼 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 분해 물질은 C반응성 단백질(CRP)이다. 높은 CRP 수치들은 염증을 나타내는 것으로 알려져 있다. 다른 분해 물질들의 비제한적인 예들은 콜레스테롤, 요오드, 트로포닌 및 다른 단백질들을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 분해 물질은 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT)이다. ALT는 간이 손상되거나 질병에 걸렸는지를 알도록 전형적으로 측정된다. 통상적으로 낮은 수치의 ALT가 혈액에서 발견된다. 그러나, 간이 손상되거나 질병에 걸렸을 때, 간은 ALT를 혈류로 방출하며, 이는 ALT 수치들이 오르게 한다.
본원의 원리들에 따른 예시적 측정 디바이스는 샘플의 트로포닌 수치들을 검출하도록 구성될 수 있다. 일 예에서, 샘플은 혈액 샘플이거나 혈액 샘플로부터 유래될 수 있다. 샘플의 심지어 단지 검출 가능한 양인, 증가된 트로포닌 수치들은 심근 경색과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 심근의 손상 또는 심장병의 생체 지표로서의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 트로포닌 수치들의 작은 증가들도 심근 세포사의 지표로서의 역할을 할 수 있다. 비제한적인 예로서, 이러한 구현은 가슴 통증들이 심장 마비로 인한 것인지 여부를 판단하는데 사용될 수 있다. 예시적 측정 디바이스를 사용하여, 트로포닌 수치들은 정량화될 수 있고, 측정치들의 분석에 기반하여, 트로포닌 수치들이 심근 경색과 일치하는 심근 괴사를 나타내는지 여부가 판단될 수 있다. 분석은 예시적 측정 디바이스의 프로세서를 사용하여 또는 외부 컴퓨팅 디바이스의 프로세서를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 설명하는 원리들에 따르면, (애플리케이션 소프트웨어를 포함하는) 프로세서 실행 가능 명령어들은 반응 분석이 완료되기에 충분한 시간이 지났을 때, 사용자에게 표시를 제공하도록 구성될 수 있다. 예시적 측정 디바이스는 예를 들어, 통신 프로토콜을 사용하여 컴퓨팅 디바이스 또는 다른 데이터 저장소로 또는 회수 시스템에 충분한 시간이 지났을 때, 데이터를 송신하도록 구성될 수 있다.
예시적 구현에서, 예시적 측정 디바이스는 샘플과 관련하는 정량적인 정보를 제공하도록 구성될 수 있다. 예시적 측정 디바이스는 적어도 하나의 페이퍼 기반 부분을 갖는 기판, 적어도 부분적으로 기판의 페이퍼 기반 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 샘플 수용기, 및 전자 회로망을 포함할 수 있다. 전자 회로망은 적어도 부분적으로 기판에 형성되거나 이것 상에 배치된다. 전자 회로망은 샘플 또는 샘플의 파생물로부터의 출력 신호에 기반하여 분석 결과를 생성한다.
샘플의 분석으로부터의 정량적인 정보는 예를 들어, 당 수치들을 결정하거나, 질병들 예를 들어, HIV, 말라리아 등을 진단하는데 사용될 수 있다. 혈액과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 샘플이 본원에 설명하는 측정 디바이스로 배치될 때, 미리 놓여진 분석물은 샘플을 분석하는데 사용될 수 있다. 비제한적인 예들로서, 본원에 설명하는 예시적 측정 디바이스들에 기반하는 측정 플랫폼은 샘플의 적어도 하나의 구성 성분을 나타내는 데이터 또는 다른 정보를 제공하도록 구성될 수 있다. 일 예에서, 데이터 또는 다른 정보는 측정 디바이스의 메모리로 저장되거나 무선으로 송신될 수 있다. 다른 예에서, 본원에 설명하는 예시적 측정 디바이스들에 기반하는 측정 플랫폼은 색상 표시의 변화, 심볼, 및/또는 디지털 해독과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 정량적인 측정들로부터의 데이터 또는 다른 정보의 표시를 제공하도록 구성될 수 있다. 정량적인 측정들의 결과들은 당 수치 또는 비타민 D 수치의 표시, 또는 (HIV 또는 말라리아와 같은 그러나 이에 제한되지 않는) 고통에 대한 양성 또는 음성 표시, 및/또는 고통의 진행의 정도와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 개인의 조건의 표시를 제공하는데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 디바이스들은 말라리아 진단 또는 HIV 진단과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 단백질들 또는 항체들의 존재들을 결정하는 것 및/또는 이것들을 정량화하는 것을 포함하는 의료 진단에 사용될 수 있는 전기적 정량 측정들을 수행하도록 구성될 수 있다.
측정 디바이스들은 관련 분야에 알려진 방법들을 사용하여 제작될 수 있다. 예를 들어, 전자 회로망 및 다른 구성 요소들은 인쇄 공정으로 페이퍼 위에 형성될 수 있다. 미세 유체 디바이스들은 예를 들어, Martinez 등: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 19606-11 (2008); Lab. Chip. 8, 2146-50 (2008); 및 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 46, 1318-20 (2007)에 의해 개발된 기법들을 사용하여 구성될 수 있으며, 참조 문헌들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 마이크로 LED들 및 마이크로 포토다이오드들 둘 다가 상업적으로 이용 가능하다.
통합된 전자 및 미세 유체 디바이스를 형성하기 위해, 디바이스에 적절한 패턴화된 페이퍼 플랫폼이 설계되고 개발될 수 있다. 페이퍼 기반 기판은 위킹(wicking) 속도들, 샘플 보유, 일관성 및 필요한 분석물(예를 들어, 포도당 산화 효소)과의 양립 가능성에 기반하여 선택될 수 있다. 수크로오스 또는 트레할로오스와 같은 생체 적합 첨가제들이 분석에 사용되는 효소들을 안정화하는데 사용될 수 있다. 혈장 분리막들이 원하는 진단을 위해 선택될 수도 있다.
많은 다른 기판이 미세 유체 디바이스 또는 디바이스층들을 생성하는데 사용될 수 있다. 디바이스층들은 다공성 중합체 및 탄성 중합체, 강성이거나 가요성의 나노파이버 합성물, 생물학적 선택막(예를 들어, 유동 모자이크 모델)과 같은 다양한 반침투성 재료로 구성될 수 있다. 페이퍼와 유사한 위킹 효과를 용이하게 할 수 있는 다른 재료들이 사용될 수도 있다. 이러한 재료들은 위킹 특성을 갖는 겔, 및 용기를 테스트하기 위해 분해 물질 및 다른 유체를 파동하는 연동하는 모션들을 생성하도록 설계될 수 있는 전자기 재료를 포함할 수 있다.
본원의 원리들에 따른 임의의 예에서, 측정 디바이스는 조절된 컨포멀리티(conformality)를 갖는 가요성의 컨포멀한 전자 디바이스들로서 구성될 수 있다. 컨포멀리티에 대한 제어는 측정 디바이스의 기능적이거나 전자적인 특성들의 분열 없이 표면의 윤곽들에 순응될 수 있는 측정 디바이스들의 생성을 가능하게 한다. 전체 컨포멀한 디바이스의 컨포멀리티는 구조체의 가요성 및/또는 신장 가능성의 정도에 기반하여 제어되고 조절될 수 있다. 컨포멀한 전자 디바이스들의 구성 요소들의 비제한적인 예들은 처리 장치, (읽기 전용 메모리, 플래시 메모리 및/또는 랜덤 액세스 메모리와 같은 그러나 이에 제한되지 않는) 메모리, 입력 인터페이스, 출력 인터페이스, 통신 모듈, 수동 회로 구성 요소, 능동 회로 구성 요소 등을 포함한다. 일 예에서, 컨포멀한 전자 디바이스는 적어도 하나의 마이크로제어기 및/또는 다른 통합된 회로 구성 요소를 포함할 수 있다. 일 예에서, 컨포멀한 전자 디바이스는 근거리 통신(NFC) 가능 코일과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 코일을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 컨포멀한 전자 디바이스는 무선 주파수 식별(RFID) 구성 요소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 측정 디바이스 예를 들어, 상술한 측정 디바이스들로 내장되는 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘에 관한 것이다. 본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들, 및 장치에 따르면, 기술은 예시적 측정 디바이스들의 활성화를 위해 제공된다. 비제한적인 예로서, 예시적 측정 디바이스들의 예시적 활성화는 예시적 정량적인 측정 디바이스들의 수용기부 상에 배치되는 샘플의 양의 검출에 기반할 수 있다. 예를 들어, 예시적 측정 디바이스들은 생물학 샘플 또는 다른 화학 샘플과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 샘플의 적어도 하나의 구성 성분의 다른 검출 및/또는 정량화로 인한 비색 변화, 전기 전도성의 변화, 또는 다른 정량화 가능한 변화를 검출하도록 구성될 수 있다. 비색 변화는 예를 들어, 광원 및 광검출기의 사용에 의해 검출될 수 있다. 전기 전도성의 변화는 예를 들어, 일정 임계치를 초과하는 전류의 검출에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 타이머가 구비되는 측정 디바이스가 본원에 제공되며, 디바이스는 (a) 샘플을 수용하는 샘플 수용기; (b) 샘플의 존재를 검출하도록 샘플 수용기에 결합되는 센서; (c) 유체 채널을 통하여 샘플 수용기에 유체 결합되어, 샘플 수용기로부터의 샘플 또는 샘플의 파생물을 수용하는 검출 영역; (d) 검출 영역에 결합되고 샘플 또는 샘플의 파생물의 특성을 판독하도록 구성되는 검출기; 및 (e) 센서 및 검출기에 결합되는 타이머를 포함하며, 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 미리 결정된 시간은 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 타이머는 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 검출기를 활성화시키며, 검출기는 측정값을 출력한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서에 의해 검출되는 투과의 변화는 샘플의 존재를 나타낸다. 이러한 실시예들 중 일부에서, 센서는 광원 및 광검출기를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서에 의해 검출되는 전기 전도성의 변화는 샘플의 존재를 나타낸다. 이러한 실시예들 중 일부에서, 센서는 샘플 수용기에서 샘플 수용기에 연결되는 전기 구성 요소들을 포함한다. 예를 들어, 샘플 수용기에서의 샘플의 추가는 전자 회로에서 전류를 야기할 수 있어, 샘플의 존재를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 측정 디바이스는 샘플 수용기에 결합되는 통신 인터페이스를 더 포함하며, 통신 인터페이스는 샘플의 수용을 개시하라는 외부 디바이스로부터 커맨드 신호를 수신한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 센서는 미리 결정된 시간 후에 비활성화된다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, 시작 및 중단 시간들의 자동화된 모니터링을 통하여 측정의 지속 기간을 제어함으로써 측정 디바이스의 정확한 판독을 얻는 것을 용이하게 하는 측정의 시작을 위한 기술이 제공된다. 본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치는 시작 버튼 또는 전화기 상의 모바일 애플리케이션을 사용하는 소프트웨어 제어 시작을 통한 사용자 개입 또는 다른 입력과 함께 사용될 수 있지만, 이것들이 요구되지는 않는다. 본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치는 정확한 측정 결과를 얻는데 걸릴 시간을 모니터링하는 것의 시작을 결정하기 위해 미세 유체 채널로 혈액을 드롭핑하는 것과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 수용기에 샘플을 배치하는 것의 효과의 물리적 현상을 활용한다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치는 더 양호한 정확성을 용이하게 하고/하거나, 사용자 오류의 가능성을 제거하거나 상당히 감소시키고/시키거나, 측정 디바이스 사용을 더 용이하게 한다.
본원에 설명하는 원리들에 따른 예시적 방법들 중 임의의 것은 샘플의 양이 본원에 설명하는 원리들에 따른 예시적 측정 디바이스의 수용기에 배치되는지 여부를 검출하는 미리 설정된 스케줄에 따라 그리고/또는 정기적인 시간 간격으로 수용기를 폴링하는데 사용될 수 있는 전자 구성 요소들 또는 다른 구성 요소들을 포함하는 정량적인 디바이스를 사용하여 구현될 수 있다. 수용기에서 샘플의 존재의 표시는 측정 디바이스의 다른 구성 요소들로 송신되거나 달리 전해질 수 있다.
본원에 설명하는 원리들에 따른 예시적 방법들 중 임의의 것은 수용기에서 샘플의 존재의 표시를 수신하고, 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘이 활성화되게 하는 전자 구성 요소들을 포함하는 측정 디바이스를 사용하여 구현될 수 있다. 예시적 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘은 수용기에서의 분석물 및 샘플의 하나 이상의 분해 물질이 반응하고 결과를 생성하는데 걸리는 것으로 예상되는 시간의 양(T1)을 모니터링하도록 미리 설정될 수 있다. 결과는 임의의 비색 변화 및/또는 전기 변화를 포함하는 측정될 수 있는 임의의 변화일 수 있다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, 예시적 측정 디바이스의 수용기는 예시적 측정 디바이스의 수용기로부터 저장소로 이어지는 미세 유체 채널 또는 다른 도관에 결합될 수 있다. 일 예에서, 수용기는 샘플 용기 또는 다른 통으로서 구성될 수 있다. 샘플의 적어도 일부는 수용기로부터 미세 유체 채널 또는 다른 도관을 통하여 저장소로 흐르거나 달리 이동할 수 있다. 저장소는 저장소에 도달하는 샘플의 부분과 반응하는 분석물을 포함할 수 있다. 저장소에서의 반응의 측정 및/또는 분석은 샘플의 적어도 하나의 구성 성분을 나타내는 데이터 또는 다른 정량화 가능한 정보를 제공할 수 있다.
일 예에서, 재사용 가능한 낮은 비용 시스템들은 감소된 작동 비용으로 본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치를 사용하여 생산될 수 있다. 다른 예들에서, 예시적 측정 디바이스의 적어도 일부는 일회용일 수 있다. 예를 들어, 수용기 및/또는 미세 유체 채널 또는 다른 도관은 적어도 하나의 페이퍼 기반 부분 및/또는 적어도 하나의 중합체 기반 부분을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 예시적 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘은 샘플의 적어도 일부가 수용기로부터 저장소로 흐르거나 달리 이동하는데 걸리는 것으로 예상되는 시간의 양(T2), 그리고/또는 저장소에서의 분석물과 저장소에 도달할 샘플의 부분 사이에서 반응의 적어도 일부가 저장소에서 일어날 시간의 양(T3)을 모니터링하도록 구성될 수 있다. 예시적 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘은 수용기에서 혈액 또는 다른 샘플의 존재의 표시에 기반하여 시간 간격(T2 및/또는 T3) 모니터링을 개시하도록 트리거될 수 있다.
본원의 예시적 시스템, 방법 또는 장치에 따르면, 측정 디바이스는 사용자로부터의 입력 없이 샘플의 분해 물질의 양을 측정하도록 자동적으로 작동하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 샘플의 양이 수용기에 배치되면, 예시적 측정 디바이스는 샘플의 존재에 기반하여 수용기에서의 비색 또는 전기 변화를 포함하는 변화를 자동적으로 검출하도록 구성될 수 있다. 예시적 측정 디바이스는 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)을 자동적으로 개시하도록 구성될 수 있다. 예시적 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)은 예를 들어샘플의 적어도 일부가 수용기로부터 저장소로 흐르거나 달리 이동하는데 걸리는 것으로 예상되는 시간의 양(T2), 그리고/또는 저장소에서의 분석물과 저장소에 도달할 샘플의 부분 사이에서 반응의 적어도 일부가 저장소에서 일어나는 것으로 예상되는 시간의 양(T3)을 모니터링하도록 미리 설정될 수 있다. 예상된 시간 간격이 도달되면, 예시적 측정 디바이스는 저장소에서의 분석물과 샘플의 부분 사이에서의 저장소에서 일어나는 반응의 결과들의 측정과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 측정을 자동적으로 수행하도록 구성될 수 있다. 따라서, 사용자 입력은 기간(T1, T2 및/또는 T3)의 경과에 기반하여 예시적 측정 디바이스의 임의의 구성 요소를 트리거하는데 필요하지 않다. 임의의 예시적 구현에서, 측정 디바이스는 임의의 구성 요소를 트리거하는 사용자 입력을 포함하는 사용자 입력을 요청하도록 구성될 수 있다.
도 13은 예시적 측정 디바이스의 작동의 예시적 시퀀스를 도시한다. 혈액 또는 다른 샘플(1310)의 양이 수용기(1320) 상에 배치된다. 예시적 수용기(1320)는 측정 라인(1332) 및 선택적으로 제어 라인(1334)을 포함하는 유체 채널(1330)에 결합될 수 있다. 측정 디바이스의 구성 요소(1340)는 혈액 또는 다른 샘플(1310)이 수용기(1320) 상에 배치되는지 여부를 판단하도록 미리 설정된 스케줄에 따라 그리고/또는 정기적인 시간 간격으로 폴링하는데 사용된다. 샘플의 하나 이상의 분해 물질과 수용기(1320)에 존재하는 분석물의 반응은 비색 변화 및/또는 전기 변화와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 변화를 야기할 수 있다. 수행되는 폴링은 비색, 전기 및/또는 다른 변화가 수용기(1320)에서 검출되는지 여부를 시스템의 구성 요소에서의 신호로부터 판단하는 것을 포함할 수 있다. 예시적 측정 디바이스는 수용기(1320)에서의 변화의 폴링 또는 정량화에 포함되지 않는 전자 구성 요소들이 휴면 상태, 또는 오프 상태로 유지되어, 전력을 보존할 수 있도록 구성될 수 있다. 수용기(1320)에서 혈액 또는 다른 샘플의 존재의 표시의 수신 시에, 적어도 하나의 미리 설정된 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)(1350)이 활성화될 수 있다. 적어도 하나의 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)(1350)은 분석물 및 분해 물질이 반응하고 결과를 생성하는데 걸리는 것으로 예상되는 임의의 양의 시간(T)을 모니터링하도록 설정될 수 있다. 임의의 비색 변화 및/또는 임의의 전기 변화를 포함하는 임의의 변화가 측정될 수 있다. 다른 예들에서, 적어도 하나의 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)(1350)은 본원에 설명하는 원리들 중 임의의 것에 따른 임의의 기간(T1, T2 및/또는 T3)을 모니터링하도록 설정될 수 있다.
도 14는 수용기(1420)에서의 비색 변화가 수용기(1420)에서 샘플(1410)의 존재를 검출하는데 사용되는 예시적 구현을 도시한다. 어떤 혈액 또는 다른 샘플(1410)도 수용기(1420)에 배치되지 않을 때, 수용기(1420)의 색상 및/또는 불투명도는 예를 들어, 수용기(1420)의 기판 및 수용기(1420)에 존재하는 분석물의 임의의 분해 물질에 기반한다. 측정 디바이스는 수용기(1420)의 적어도 일부를 조명하기 위해 LED와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 전자기 방사선원을 포함할 수 있다. 광검출기와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 검출기는 혈액 또는 다른 샘플이 없을 때에 수용기(1420)의 강도, 전자기 파장(들), 또는 다른 정량화 가능한 기준을 측정하는데 사용될 수 있다. 혈액 또는 다른 샘플의 양이 수용기(1420)에 배치될 때, 수용기(1420)에서의 색상 및/또는 불투명도는 변화하도록 구성된다. LED와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 전자기 방사선원은 수용기(1420)의 적어도 일부를 조명하는데 사용된다. 광검출기와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 검출기는 혈액 또는 다른 샘플의 존재에 기반하여 수용기(1420)의 강도, 전자기 파장(들), 또는 다른 정량화 가능한 기준의 임의의 차이를 측정하는데 사용될 수 있다. 측정된 데이터의 차이가 수용기(1420)에서 혈액 또는 다른 샘플(1410)의 존재에 기반하는지 여부를 판단하는데 비교(1460)가 행해진다. 비교의 결과에 기반하여, 적어도 하나의 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)은 다른 구성 요소를 트리거하기 위해 시간 간격을 모니터링하는 것을 시작하도록 야기될 수 있다. 예를 들어, 타이머 (또는 다른 카운터 메커니즘)은 저장소에 도달하는 분해 물질/분석물을 측정하기 위해 상태 기계를 시작하도록 야기될 수 있다. 일 예에서, 측정 디바이스는 비교를 수행하는 분석 엔진을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 측정치들을 나타내는 데이터는 비교를 수행하기 위해 외부 컴퓨팅 디바이스로 전해질 수 있다.
일 예에서, 수용기에서 샘플의 존재는 수용기에서의 (반투명을 증가시키거나 감소시키는) 색 변화 또는 불투명도 변화, 또는 다른 비색 변화를 야기할 수 있다. 측정 디바이스는 비색 변화가 수용기에서 일어났는지 여부를 판단하도록 간헐적으로 또는 정기적인 시간 간격으로 수용기를 폴링하도록 구성될 수 있다. 폴링은 전자기 방사선을 사용하여 조명하도록 조명원의 간헐적인 파워링 업 그리고 조명으로부터 수용기에서의 광학 특성들을 검출하도록 검출기의 파워링 업을 포함할 수 있다. 어떤 변화도 검출되지 않으면, 구성 요소들은 오프 또는 휴면 상태로 복귀되도록 야기될 수 있다. 수용기에서의 비색 변화가 검출되면, 측정 디바이스의 하나 이상의 다른 전자 구성 요소는 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘에서 미리 설정되는 시간 간격, 또는 수용기에서의 비색 변화의 정량화에 기반하여 결정되는 시간 간격 후에 저장소에서 반응의 결과의 측정과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다른 작동들을 수행하도록 활성화되거나 파워링 업될 수 있다. 저장소에서의 측정치를 나타내는 데이터는 측정 디바이스의 메모리로 저장되거나 외부 컴퓨팅 디바이스로 송신될 수 있다.
도 15는 수용기에서의 전기 변화가 수용기에서 샘플의 존재를 검출하는데 사용되는 시스템의 예시적 구현을 도시한다. 측정 디바이스는 어떤 혈액 또는 다른 샘플도 수용기에 존재하지 않을 때, 예를 들어, 수용기의 하나의 부분으로부터 다른 부분으로의 어떤 전기 경로도 존재하지 않도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 수용기에서 또는 다른 샘플이 없을 때에, 더 높은 전압측(도 15의 예에서, 대략 +3.3 V)으로부터 더 낮은 전압측(이러한 예에서, V아웃)으로 가는 전류에 대한 어떤 전기 경로도 없다. 도 15의 예에서, 접지(GND)로부터의 경로가 있으므로 V아웃이 접지된다. 측정 디바이스는 혈액 또는 다른 샘플의 양이 수용기에 배치될 때, 예를 들어, 수용기의 하나의 부분으로부터 다른 부분으로의 전기 경로가 생성되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 혈액 또는 다른 샘플이 수용기에 배치될 때, 혈액 또는 다른 샘플의 염분 또는 다른 전도성 성분은 전류가 수용기에 걸쳐(예를 들어, 혈액 또는 다른 샘플 및 수용기의 막의 일부에 걸쳐) 흐르는 것을 가능하게 한다. 수용기의 (임피던스를 포함하는) 전기적 특성들의 변화는 혈액 또는 다른 샘플의 존재를 나타내도록 측정될 수 있다. 예를 들어, 저항기의 적절한 선택에 기반하여, V아웃은 측정될 수 있는 대략 3.3 V에 접근하게 될 수 있다. 다른 예에서, 변화는 샘플이 없을 때에 수용기의 전기 특성들의 측정된 값의 샘플이 있을 때에 수용기의 전기 특성들의 측정된 값과의 비교에 기반하여 결정될 수 있다.
일 예에서, 수용기에서 샘플의 존재는 임피던스 측정을 사용하여 수용기에서 전기 특성의 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 전기 특성의 차이는 샘플에서 전해질들의 존재를 나타내는 저장소의 부분에서의 임피던스의 차이의 지표로서 측정될 수 있다. 측정 디바이스는 전기 특성들의 변화가 수용기에서 일어났는지 여부를 판단하도록 간헐적으로 또는 정기적인 시간 간격으로 수용기를 폴링하도록 구성될 수 있다. 폴링이 수용기의 부분에 걸쳐 전위차를 인가하도록 전압원의 간헐적인 파워링 업을 포함할 수 있고, 임피던스 측정이 수행될 수 있다. 어떤 임피던스의 변화도 검출되지 않으면, 구성 요소들은 오프 또는 휴면 상태로 복귀되도록 야기될 수 있다. 수용기에서의 임피던스 변화가 검출되면, 측정 디바이스의 하나 이상의 다른 전자 구성 요소는 타이머 또는 다른 카운터 메커니즘에서 미리 설정되는 시간 간격, 또는 수용기에서의 비색 변화의 정량화에 기반하여 결정되는 시간 간격 후에 저장소에서 반응의 결과의 측정과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다른 작동들을 수행하도록 활성화되거나 파워링 업될 수 있다. 저장소에서의 측정치를 나타내는 데이터는 측정 디바이스의 메모리로 저장되거나 외부 컴퓨팅 디바이스로 송신될 수 있다.
본원에 설명하는 시스템들, 방법들 및 장치에 따른 예시적 측정 디바이스들 중 임의의 것에서, 분해 물질과의 분석물의 반응을 나타내는 데이터, 또는 임의의 다른 데이터는 시스템의 메모리로 송신되고/되거나 외부 메모리 또는 다른 저장 디바이스, 네트워크, 및/또는 오프보드 컴퓨팅 디바이스로 전해질(송신될) 수 있다. 본원의 임의의 예에서, 외부 저장 디바이스는 데이터 센터의 서버를 포함하는 서버일 수 있다. 본원의 원리들에 따른 예시적 시스템들, 장치 또는 방법들 중 임의의 것에 적용 가능한 컴퓨팅 디바이스의 비제한적인 예들은 스마트폰, 태블릿, 랩탑, 슬레이트, e-판독기 또는 다른 전자 판독기 또는 핸드헬드이거나 착용되는 컴퓨팅 디바이스, Xbox®, Wii®, 또는 다른 게임 시스템(들)을 포함한다.
본원에 설명하는 시스템들, 방법들 및 장치에 따른 예시적 측정 디바이스들 중 임의의 것은 간헐적인 사용을 위해 구성될 수 있다.
본원에 설명하는 시스템들, 방법들 및 장치에 따른 예시적 측정 디바이스들 중 임의의 것은 센서 장치, 센서 패치, 진단 디바이스 또는 본원에 설명하는 바와 같이 작동될 수 있는 임의의 다른 측정 디바이스로서 구성될 수 있다. 비제한적인 예로서, 예시적 측정 디바이스는 포도당 모니터 또는 다른 포도당 측정 디바이스일 수 있다.
본원에 설명하는 예시적 시스템들, 방법들 및 장치에 따르면, 디바이스들은 많은 상이한 타입의 감지 방식들을 위해 구성될 수 있다. 비제한적인 예시적 감지 방식들은 압력, 임피던스, 커패시턴스, 혈류, 및/또는 화학 물질, 단백질 또는 항체와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 특정 물질들의 존재를 검출하고/하거나 정량화하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 디바이스들은 환경 조건(들)의 전기 측정을 수행하도록 구현될 수 있다.
본 발명이 본원에 개시되는 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않고, 이에 따라 달라질 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 용어는 단지 특정 실시예들을 설명하기 위한 것이고, 청구항들에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 그리고 청구항들에서 사용되는, 단수형들은 문맥이 분명히 달리 나타내지 않는다면, 복수형 언급을 포함하고 그 반대도 그렇다. 작동 예들에서 또는 달리 나타내어지는 경우 이외에, 본원에 사용되는 성분 또는 반응 조건의 양들을 표현하는 모든 수는 "대략"이란 용어에 의해 모든 경우에서 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
임의의 알려진 방법, 디바이스 및 재료가 본 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 이와 관련된 이러한 방법들, 디바이스들 및 재료들은 본원에 개시된다.
본 발명의 일부 실시예들은 이하의 번호가 붙은 단락들로 나열된다:
1. 측정 디바이스로서:
(a) 샘플을 수용하는 샘플 수용기로서, 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 샘플 수용기; (b) 샘플 수용기에 연결되는 유체 채널; (c) 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 검출 영역으로서, 유체 채널에 의해 샘플 수용기에 결합되는 검출 영역; (d) 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제어 영역으로서, 유체 채널에 의해 검출 영역에 결합되는 제어 영역을 포함하는 진단 기판, 및
(e) 적어도 부분적으로 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 근거리 통신(NFC)을 위한 안테나; (f) 안테나에 연결되고 적어도 부분적으로 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 전자 회로망으로서, 샘플 또는 샘플의 파생물로부터의 출력 신호에 따른 데이터를 생성하는 전자 회로망; (g) 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제1 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광검출기 및 제2 광검출기를 포함하는 제1 부분; (h) 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제2 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광원 및 제2 광원을 포함하는 제2 부분으로서, 제1 부분 및 제2 부분은 제1 광원으로부터의 광이 검출 영역을 통과하고 제1 광검출기에 의해 검출되며, 제2 광원으로부터의 광이 제어 영역을 통과하고 제2 광검출기에 의해 검출되도록 광검출기들 및 광원들을 정렬하도록 위치되는 제2 부분, 및 (i) 전자 회로망에 연결되고 적어도 하나의 광검출기 및 광원에 전력을 제공하도록 구성되는 박막 배터리를 포함하는 베이스 기판을 포함하는 측정 디바이스.
2. 단락 1의 측정 디바이스로서, 진단 기판은 샘플 또는 샘플의 파생물과 반응하는 시약을 더 포함하는 측정 디바이스.
3. 단락 2의 측정 디바이스로서, 시약은 복수의 염색된 나노 입자인 측정 디바이스.
4. 단락 1의 측정 디바이스로서, 전자 회로망에 연결되고 데이터를 저장하도록 구성되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함하는 측정 디바이스.
5. 단락 1의 측정 디바이스로서, 샘플의 존재를 검출하도록 샘플 수용기에 결합되는 센서를 더 포함하는 측정 디바이스.
6. 단락 5의 측정 디바이스로서, 센서는 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링되는 측정 디바이스.
7. 단락 5의 측정 디바이스로서, 센서 및 광검출기에 결합되는 타이머를 더 포함하며, 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 미리 결정된 시간은 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 타이머는 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 광검출기를 활성화하며, 광검출기는 측정값을 출력하는 측정 디바이스.
8. 단락 7의 측정 디바이스로서, 센서는 미리 결정된 시간 후에 비활성화되는 측정 디바이스.
9. 단락 1의 측정 디바이스로서, 측정 디바이스의 적어도 일부를 둘러싸는 하우징을 더 포함하는 측정 디바이스.
10. 단락 1의 측정 디바이스로서, 측정 디바이스는 제1 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스에 의해 개시되는 측정 디바이스.
11. 단락 10의 측정 디바이스로서, 측정 디바이스는 데이터를 제2 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 송신하며, 그로써 외부 디바이스는 샘플과 관련되는 정량적인 정보를 제공하도록 데이터를 처리하는 측정 디바이스.
12. 단락 10 또는 11의 측정 디바이스로서, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인 측정 디바이스.
13. 단락 11의 측정 디바이스로서, 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함하는 측정 디바이스.
14. 단락 1의 측정 디바이스로서, 제1 부분은 제1 부분 및 제2 부분이 진단 기판을 샌드위칭하도록 제2 부분 위에 접히는 측정 디바이스.
15. 단락 1의 측정 디바이스로서, 제2 부분은 제1 부분 및 제2 부분이 진단 기판을 샌드위칭하도록 제1 부분 위에 접히는 측정 디바이스.
16. 단락 1의 측정 디바이스로서, 샘플은 유체 샘플인 측정 디바이스.
17. 단락 16의 측정 디바이스로서, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 측정 디바이스.
18. 단락 1의 측정 디바이스로서, 진단 기판은 페이퍼 기반 부분을 포함하는 측정 디바이스.
19. 샘플로부터의 값을 측정하는 측정 디바이스로서:
샘플을 수용하는 샘플 수용기;
샘플의 존재를 검출하도록 샘플 수용기에 결합되는 센서;
유체 채널을 통하여 샘플 수용기에 유체 결합되어, 샘플 수용기로부터의 샘플 또는 샘플의 파생물을 수용하는 검출 영역;
검출 영역에 결합되고 샘플 또는 샘플의 파생물 특성을 판독하도록 구성되는 검출기; 및
센서 및 검출기에 결합되는 타이머로서, 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 미리 결정된 시간은 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 타이머는 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 검출기를 활성화하며, 검출기는 측정값을 출력하는 타이머를 포함하는 디바이스.
20. 단락 19의 디바이스로서, 샘플은 유체 샘플인 디바이스.
21. 단락 19의 디바이스로서, 센서는 광원 및 광검출기를 포함하며, 광원 및 광검출기는 광원으로부터의 광이 샘플 수용기를 통과하고 광검출기에 의해 검출되도록 위치되는 디바이스.
22. 단락 21의 디바이스로서, 센서에 의해 검출되는 투과의 변화는 샘플의 존재를 나타내는 디바이스.
23. 단락 19의 디바이스로서, 센서는 샘플로부터의 전기 신호를 검출하도록 구성되는 전기 구성 요소들을 포함하는 디바이스.
24. 단락 23의 디바이스로서, 센서에 의해 검출되는 전기 전도성의 변화는 샘플의 존재를 나타내는 디바이스.
25. 단락 19의 디바이스로서, 센서는 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링되는 디바이스.
26. 단락 19의 디바이스로서, 센서는 미리 결정된 시간 후에 비활성화되는 디바이스.
27. 단락 19의 디바이스로서, 샘플 수용기에 결합되는 통신 인터페이스를 더 포함하며, 통신 인터페이스는 샘플의 수용을 개시하라는 외부 디바이스로부터의 커맨드 신호를 수신하는 디바이스.
28. 단락 27의 디바이스로서, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인 디바이스.
29. 단락 19의 디바이스로서, 검출기에 결합되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함하며, 검출기는 측정된 값을 데이터 저장 디바이스에 저장하는 디바이스.
30. 단락 27의 디바이스로서, 통신 인터페이스는 측정된 값을 나타내는 신호를 송신하는 디바이스.
31. 단락 20의 디바이스로서, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 디바이스.
32. 단락 1의 측정 디바이스를 사용하여 샘플 상의 정량적인 정보를 제공하는 방법으로서:
(i) 제1 근거리 통신 (NFC) 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 측정 디바이스를 개시하는 단계로서, 측정 디바이스는 제1 데이터를 생성하도록 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제1 투과 측정을 수행하는 단계;
(ii) 측정 디바이스의 샘플 수용기를 샘플과 접촉시키는 단계로서, 측정 디바이스는 제2 데이터를 생성하도록 접촉하는 단계 후의 제1 미리 결정된 기간에서 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제2 투과 측정을 수행하는 단계;
(iii) 제3 데이터를 생성하도록 제2 투과 측정 후의 제2 미리 결정된 기간에서 검출 영역 및 제어 영역 상에서 제3 투과 측정을 수행하는 단계;
(iv) 제1, 제2 및 제3 데이터를 측정 디바이스로부터 제2 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 전송하는 단계; 및
(v) 제1, 제2 및 제3 데이터의 분석에 기반하여 정량적인 정보를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
33. 단락 32의 방법으로서, 샘플은 유체 샘플인 방법.
34. 단락 32의 방법으로서, 분석은 제1 및 제2 데이터에 대하여 제3 데이터를 정규화하는 것을 포함하는 방법.
35. 단락 32의 방법으로서, 전송하는 단계 이전에 제1, 제2 및 제3 데이터를 데이터 저장 디바이스에 저장하는 단계를 더 포함하는 방법.
36. 단락 32의 방법으로서, 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인 방법.
37. 단락 32의 방법으로서, 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
38. 단락 33의 방법으로서, 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
39. 단락 32의 방법으로서, 제1 및 제2 광원들은 각각 투과 측정들 각각 동안 광 강도를 점진적으로 증가시키고, 제1 및 제2 광검출기들은 각각 광 강도의 증가에 응하여 광 투과를 검출하는 방법.
정의
달리 진술되거나, 문맥으로부터 내포되지 않는다면, 이하의 용어들 및 어구들은 이하에 제공되는 의미들을 포함한다. 달리 명확하게 진술되거나, 문맥으로부터 명백하지 않는다면, 이하의 용어들 및 어구들은 용어 또는 어구가 관련되는 관련 분야에서 얻어진 의미를 배제하지 않는다. 정의들은 특정 실시예들을 설명하는 것을 돕도록 제공되고, 본 발명의 범위가 청구항들에 의해서만 제한되므로, 청구된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 게다가, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는다면, 단수형 용어들은 복수들을 포함할 것이고 복수형 용어들은 단수형을 포함할 것이다.
본원에 사용되는 "포함하는" 또는 "포함하다"란 용어는 일 실시예에 유용한 구성들, 방법들, 및 이들의 각각의 구성 요소(들)에 관하여 사용되지만, 유용하든 아니든, 명시되지 않은 요소들의 포함에 개방된다.
본원에 사용되는 "~로 근본적으로 구성되는"이란 용어는 주어진 실시예에 필요한 그러한 요소들을 지칭한다. 상기 용어는 본 발명의 그러한 실시예의 기본적이고 새롭거나 기능적인 특성(들)에 물질적으로 영향을 주지 않는 요소들의 존재를 가능하게 한다.
"NFC"란 용어는 대략 작은(예를 들어 20 센티미터 이하의) 거리에 걸친 디바이스들 사이에서 데이터의 교환을 가능하게 하는 근거리 통신인, 단거리의, 높은 주파수 무선 통신 기술을 지칭한다.
"분해 물질"이란 용어는 본원에 설명하는 측정 디바이스들을 사용하여 분석되고(예를 들어, 검출되고 정량화되고) 모니터링될 수 있는 샘플(예를 들어, 생물학 또는 공업 유체)의 물질 또는 화학 구성 성분을 지칭하도록 본원에 사용된다. 분해 물질의 예들은 작은 무기 또는 유기 분자, 이온, 핵산(예를 들어, DNA, RNA), 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 단당류, 다당류, 물질 대사 생성물, 호르몬, 항원, 항체, 생물학적 세포, 바이러스 및 리포솜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"한," "하나의," 및 "그"란 단수형 용어들은 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는다면, 복수형 지시 대상들을 포함한다. 마찬가지로, "또는"이란 단어는 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는다면, "및"을 포함하는 것으로 의도된다.
작동 예들에서 또는 달리 나타내어지는 경우 이외에, 본원에 사용되는 성분 또는 반응 조건의 양들을 표현하는 모든 수는 "대략"이란 용어에 의해 모든 경우에서 수식되는 것으로 이해되어야 한다. "대략"이란 용어는 백분율들과 관련되어 사용될 때, 지칭되는 값의 ±1%를 의미할 수 있다. 예를 들어, 대략 100은 99 내지 101을 의미한다.
본원에 개시되는 방법들 및 재료들과 유사하거나 동등한 방법들 및 재료들이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 적절한 방법들 및 재료들이 후술된다. "포함하다(comprises)"란 용어는 "구비하다(includes)"를 의미한다. "예를 들어(e.g.)"란 약어는 예컨대(exempli gratia)란 라틴어에서 유래되고, 비제한적인 예를 나타내도록 본원에 사용된다. 따라서, "예를 들어(e.g.)"란 약어는 "예를 들면(for example)"이란 용어와 같은 것을 의미한다.
바람직한 실시예들이 본원에 상세히 도시되고 설명되었지만, 다양한 변경, 부가, 대체 등이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 행해질 수 있고 그러므로 다양한 변경, 부가, 대체 등이 뒤따르는 청구항들에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 게다가 이미 나타내어지지 않은 범위까지, 설명되고 예시되는 본원의 다양한 실시예 중 임의의 것이 본원에 개시되는 다른 실시예들 중 임의의 것에 도시된 특징들을 포함하도록 추가로 변경될 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 출원 전체에 걸쳐 인용되는 문헌 참조들, 발행된 특허들, 공개된 특허 출원들 및 계류 중인 특허 출원들을 포함하는 모든 특허 및 다른 공개는 예를 들어, 본원에 개시되는 기술과 관련되어 사용될 수 있는 공개들에서 설명하는 방법론들을 설명하고 개시하기 위해 명확히 참조로 본원에 포함된다. 이러한 공개들은 본 출원의 출원 일자 이전의 이러한 공개들의 개시에 대해서만 제공된다. 이 점에서, 어떤 것도 발명자들이 이전 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시보다 선행할 권리가 있지 않다는 승인으로 해석되지 않아야 한다. 이러한 문서들의 날짜에 관한 모든 진술 또는 내용들에 관한 표현은 출원인들에게 이용 가능한 정보에 기반하고 이러한 문서들의 날짜들 또는 내용들의 정확성에 관한 어떤 승인도 이루지 않는다.
본 발명의 실시예들의 설명은 철저하거나 개시되는 정확한 형태로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 구체적 실시예들 및 본 발명에 대한 예들이 예시적인 목적으로 본원에 개시되지만, 다양한 동등한 변경이 당업자가 인지할 것인 바와 같이, 본 발명의 범위 내에서 가능하다. 예를 들어, 방법 단계들 또는 기능들이 주어진 순서로 제공되지만, 대안적인 실시예들은 상이한 순서로 기능들을 수행할 수 있거나, 기능들은 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 본원에 제공되는 본 발명의 교시들은 적절한 바에 따라 다른 절차들 또는 방법들에 적용될 수 있다. 본원에 개시되는 다양한 실시예는 추가의 실시예들을 제공하도록 결합될 수 있다. 본 발명의 양태들은 필요하다면, 본 발명의 또 다른 추가의 실시예들을 제공하도록 위의 참조들 및 적용의 구성들, 기능들 및 개념들을 채용하도록 변경될 수 있다.
전술한 실시예들 중 임의의 것의 특정 요소들은 결합되거나 다른 실시예들의 요소들로 대체될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 특정 실시예들과 연관된 이점들을 이러한 실시예들의 맥락으로 설명하였지만, 다른 실시예들 또한 그러한 이점들을 나타낼 수도 있고, 모든 실시예들이 반드시 그러한 이점들을 본 발명의 범위에 포함되도록 나타낼 필요가 있는 것은 아니다.
실시예
이하의 예들은 본 발명의 일부 실시예 및 양태를 예시한다. 다양한 변경, 부가, 대체 등이 본 발명의 사상 또는 범위를 바꾸지 않고 수행될 수 있고, 그러한 변경들 및 변형들이 뒤따르는 청구항들에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 점이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시되는 기술은 결코 추가로 제한하는 것으로 해석되지 않을 이하의 예들에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1: 효소 페이퍼 기반 미세 유체 디바이스들로부터의 빠른 데이터 획득을 위한 휴대용 투과율 비색계
객관적이고 사용자에게 친화적인 방식으로 미세 유체 페이퍼 분석 디바이스들로 색 변화들을 수집하고 분석하는 매우 감응성의, 휴대용 판독기가 본원에 개시된다. 마이크로 발광 다이오드들과 마이크로 광검출기들 사이에 페이퍼 분석물을 샌드위칭함으로써, 판독기는 주변 광 조건들과 관계 없이 페이퍼를 통한 광 투과를 정량화한다. 판독기의 유용성을 입증하기 위해, 단일 사용 페이퍼 기반 미세 유체 분석물이 혈액에서의 간 건강의 지표로서 알라닌 아미노기 전이 효소의 측정을 위해 생성되었다. 페이퍼 분석물 및 판독기 시스템은 인간 기준 범위에 걸친 알라닌 아미노기 전이 효소 수치들을 정확히 구별하였다. 결과들은 10분 내에 제공되었고 복잡한 이미지 분석 없이 자동적으로 생성되었다. 게다가, 이러한 판독기는 반사된 광을 측정하는 데스크탑 스캐너보다 더 낮은 농도들을 구별할 수 있었다. 이러한 현장 검사 진단 기구의 성능은 실험실 기반 분광계 테스트들의 정확성뿐만 아니라 이력적으로 더 낮은 정확성을 나타내었던 낮은 비용 휴대용 분석물들의 적시성에 필적한다. 이러한 특징들의 조합은 리소스가 열악한 환경들에 중대한 진단법의 융통성 있는 배치를 가능하게 한다.
재료 및 방법
미세 유체 측정 디바이스들이 혈장 및 혈액의 ALT 수치들을 측정하기 위해 앞서 개발되었지만, 미세 유체 측정 디바이스들은 다수의 층을 포함하였고 결과들의 시각적 해석 및 분석에 최적화되었다(Pollock 등, Sci Transl Med 2012, 4, 152, 152ra129). 본 발명의 투과 기반 판독기와 호환될 수 있는 ALT 분석물을 창안하기 위해, 페이퍼의 단일층으로 구성되는 디바이스(도 4a)가 본원에서 개발되었다. 새로운 배치에서, 각각의 디바이스는 단일 샘플 포트 영역 및 4개의 아암으로 구성되며, 각각의 아암은 원형 저장 구역 및 원형 판독 구역으로 이어지는 채널을 포함한다. 저장 구역들 및 판독 구역들은 시약들의 적절한 증착을 가능하게 하고 1.5 ㎜ x 1.5 ㎜ LED들/PD들을 적절하게 둘러싸도록 둘 다 직경이 3 ㎜이었다(도 4b).
디바이스들을 제조하기 위해, 디바이스 패턴은 Adobe Illustrator CS3로 창안되었고 ColorQube 8870 프린터(Xerox)를 사용하여 Whatman No. 1 크로마토그래피 페이퍼(GE Healthcare) 상에 패턴이 인쇄되었다. 분석물들의 각각의 시트는 왁스를 페이퍼로 용융시키고 소수성 배리어들을 생성하기 위해 204℃에서 EconRedI 오븐(Vastex International)을 거쳤다. 시약 추가를 가능하게 하기 위해, 디바이스들의 후방은 자체 접착식 시트들(Fellowes)로 시일링되었다.
혈청의 ALT의 농도를 결정하기 위해, 화학 반응들의 시퀀스는 적색 광을 강하게 흡수하는 짙은 청색 색상을 만들어내는데 사용된다(도 4c). 이러한 반응들에서, ALT는 L-알라닌 및 알파 케토글루타레이트로부터의 피루빈산염 및 글루타메이트의 형성에 촉매 작용을 한다. 피루빈산염은 반응하여 피루빈산염 산화 효소가 있을 때에 과산화수소를 형성한다. 서양 고추 냉이 과산화 효소는 과산화수소를 사용하여 그 다음 4-아미노안티피린 및 N-에틸-N-(2-하이드록시-3-술포프로필)-3,5-디메톡시 알라닌(DAOS)을 산화시켜 청색 염료 복합체를 형성한다.
페이퍼의 왁스 인쇄 및 시일링 이후에, 색상 형성 시약들이 저장 구역 및 판독 구역들에 도포되었다. 저장 구역에서, -알라닌 및 알파 케토글루타레이트로 구성되는 0.50 ㎕의 시약 1이 포착되었다. 판독 구역에서, 피루빈산염 산화 효소 및 서양 고추 냉이 과산화 효소로 구성되는 0.50 ㎕의 시약 2가 포착되었다. 모든 디바이스들은 5분 동안 실온에서 건조되었다. 양성 제어 아암을 창안하기 위해, 서양 고추 냉이 과산화 효소 및 과산화수소로 구성되는 0.50 ㎕의 시약 3이 아암 3의 판독 구역 상에 포착되었고, 분석물들은 추가 5분 동안 실온에서 건조되도록 하였다.
디바이스들을 시일링하고 증발로부터 유체 손실을 최소화하기 위해, 7.5 ㎜ 직경 홀들을 갖는 적층물의 정사각형 부분들이 knife plotter(Craftrobo Silhouette CC330L-20 SD)를 사용하여 절단되었다. 각각의 디바이스의 경우, 적층물은 벤치탑 라미네이터로 건조된 페이퍼 분석물의 중심의 상단 상에 직접 도포되었다. 판독기에서 핀들과의 정렬을 위해, 3개의 1.5 ㎜ 홀이 특정 미리 표시된 위치들에서 각각의 디바이스로 펀칭되었다. 분석물들은 사용할 때까지 건조기 박스에서 실온으로 저장되었다.
광전자 기기
분석물의 정량화는 BioStampDx™ 광전자 플랫폼과의 통합을 통해 가능해진다(도 5a). 페이퍼 디바이스는 페이퍼를 통한 광 투과에서 신호를 부여하도록 설계되는 전기 회로의 2개의 부분 사이에서 샌드위칭된다. 광전자 회로는 중심 파장 λ=642 ㎚를 갖는 발광 다이오드들(LED들)로 테스트 위치들을 조명한다(도 5b 및 도 5c). 광은 크로마토그래피 페이퍼 기판을 통해 투과되고 λ=620 ㎚에서의 피크 감도를 갖는 포토다이오드에 의해 검출된다(도 5b). 이러한 파장들은 600 ㎚ 미만의 광을 강하게 흡수하는 헤모글로빈과 같은 가능한 혈액 오염 물질들에 의한 흡수를 최소화하면서 청색 염료 복합체에 의한 광의 흡수를 최대화하도록 선택되었다(Zijlstra 등, 1991). 각각의 테스트 및 제어 부위는 각각의 여기 LED 및 포토다이오드 쌍에 의해 측정된다. 여기의 강도는 전압 제어 전류원에 의해 제어되며, 이는 결국 10 비트 디지털 대 아날로그 변환기에 의해 조정된다. 트랜스임피던스 증폭기 회로는 포토다이오드로부터의 전류를 10 비트 아날로그 대 디지털 변환기에 의해 판독되는 전압으로 변환한다(도 5c).
진단 루틴은 상태 기계 설계 패턴을 사용하여 C로 기록된 펌웨어로 마이크로제어기(MSP430, Texas Instruments)에 의해 작동된다. 상태 기계는 정확하고 신뢰 가능한 측정에 충분한 안정 시간을 증폭기들 및 아날로그 대 디지털 변환기에 제공하도록 프로그래밍된다. 상태 기계는 LED를 여기하고, 투과된 광을 샘플링하고, 다음 측정 채널로 전환하는 시퀀스를 통해 이동한다. 마지막으로, 그것은 데이터를 비휘발성 메모리 및/또는 컴퓨터로 전송하는 것을 처리한다. 클럭킹된 데이터 샘플들 사이에서, 마이크로제어기는 전력을 보존하도록 휴면된다. 시스템은 데스크탑 또는 랩탑 컴퓨터에의 범용 직렬 버스(USB) 연결에 의해 전력이 공급되고 수반하는 데스크탑 애플리케이션을 사용하여 제어되거나, 이후의 회수를 위해 비휘발성 메모리에 저장되는 데이터를 가지며 배터리로부터 전력이 공급된다.
채널 대 채널 변화는 모든 LED 채널 중에서 여기 증폭기를 다중 송신함으로써 감소되며; 마찬가지로 포토다이오드 증폭기는 측정 채널들 사이에서 다중 송신된다. 이로써 채널 변화의 대부분이 LED 및 포토다이오드 허용치가 된다. 남은 오류는 제어 측정에 기반한 소프트웨어 교정을 통해 경감된다.
전압 제어 전류원 및 트랜스임피던스 증폭기 둘 다는 구성 요소의 수 및 비용을 감소시키는 피드백 토폴로지들을 활용한다. 더욱이, 그것들은 이러한 시스템이 랩탑 USB 연결 또는 저렴한 배터리들을 사용하는 분야에서 배치될 수 있도록 적은 공급 레일 상에서 작동하도록 설계되었다. 테스트들은 10%만큼 공급 전압을 달리하는 것이 측정 결과들의 1% 미만의 변화를 만들어 내었다는 것을 나타낸다. 전압 제어 전류원 및 트랜스임피던스 증폭기에서의 각각의 멀티플렉서는 각각의 채널 상에서 독립적인 측정을 보장한다. 레일 투 레일, 낮은 전력, 오토 제로 증폭기들은 낮은 전력 소모를 유지하면서 오프셋 및 1/f 잡음으로 인한 오류들을 감소시키도록 선택되었다.
정렬, 교정 및 오류 소스들
페이퍼 분석물의 미세 채널들 및 판독 구역들은 정렬 필라들 및 분석물을 통해 펀칭된 홀들을 사용하여 정렬된다. 정렬 문제들로부터의 오류를 감소시키기 위해, 3 ㎜ 직경 판독 구역들이 1.5 ㎜2 광검출기 창들을 용이하게 수용하도록 설계되었다. 따라서, 분석물은 모든 측면 상에서 0.75 ㎜까지 정렬로부터 벗어나 있을 수 있고 결과들은 유사하게 남을 것이다. 더욱이, 분석물을 0.5 ㎜만큼 의도적으로 옮기는 것은 테스트 결과들의 어떤 유의한 변화도 만들어 내지 않았다.
각각의 측정 위치에서, 포토다이오드 출력은 다양한 LED 전류들에 대해 측정된다. LED 전류와 포토다이오드 출력 사이의 관계는 비선형식에 의해 특성화된다. 이러한 식의 데이터에의 최상의 맞춤은 가중 최소 제곱 접근법을 사용하여 컴퓨팅되고, 이러한 맞춤의 이득은 분석물을 통한 광 투과의 측정으로서 취해진다. 각각의 분석물의 경우, 이득은 분석물이 건조할 때, 샘플 적용을 선행하거나 바로 뒤따라 우선 측정된다. 이 때, 혈청은 판독 구역으로 흐르지 않았다. 이러한 교정은 광전자 기기의 특성들, 분석물 치수들 및 정렬, 페이퍼 파이버 밀도, 먼지 등의 변화들을 수정한다. 모든 이후의 측정값들은 이러한 건조 이득으로 정규화된다. 건조 교정 이후에, 각각의 판독 구역을 통한 광 투과가 15분 동안 15초마다 측정된다. 혈청에 의한 판독 구역의 적심은 분석물의 투명성을 증가시켜, 이득을 증가시킨다. 이러한 적심 이후에, 각각의 개별 판독 구역에서 형성되는 청색 염료 복합체의 양은 비어 람버트 법칙(Beer, 1852)에 따라 광 투과를 감소시켜, 시간이 지남에 따라 이득의 감소를 야기한다. 반응 속도는 그 때 이러한 감소의 기울기로서 계산된다.
결과
증발이 광 투과에 미치는 영향이 본원에 설명하는 페이퍼 설계에서 테스트되었다. 얼마나 많은 유체가 시간이 지남에 따라 분석물로부터 증발하는지를 결정하기 위해, 12.5 ㎖의 혈청이 분석물들의 샘플 포트에 추가되었고 그것들의 중량의 변화가 15분 - 본원에 설명하는 효소 분석물의 정상 지속 기간 동안 추적되었다. 21℃ 및 15% 상대 습도의 테스트 조건들에서, 분석물들은 매분 평균 0.3 ㎕의 유체를 손실하였다(도 6a). 이것이 분석물의 기간에 걸친 유체 체적의 상당한(36%) 감소이므로, 개방된 샘플 포트 영역으로부터의 이러한 증발이 판독 구역들에서의 광 투과에 영향을 주었는지가 조사되었다. 각각의 분석물의 경우, 12.5 ㎕의 혈청이 추가되었고 판독 구역에서 광 투과의 변화가 15분 동안 측정되었다. 증발 측정치들과 대조적으로, 판독 구역에서의 광 투과는 15분 기간에 걸쳐 1% 미만 변화되었다(도 6b). 동시에, 이러한 측정치들은 적층물로 판독 구역 영역을 시일링하는 것이 이러한 특정 영역으로부터의 증발을 방지하고 판독 구역 영역의 광 투과 특성들을 유지한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 휴대용 투과 판독기의 기능을 입증하기 위해, 데이터가 인간 혈청의 광범위한 ALT 농도들에 걸쳐 ALT 분석으로부터 수집되었다. 각각의 농도의 경우, 광 투과는 2개의 분석물의 4개의 판독 구역을 통해 추적되었다. 각각의 ALT 분석을 하기 위해, 판독기에 분석물을 배치하였고 12.5 ㎕의 섞인 혈청을 추가하였다. 테스터의 리드가 닫혔고, 초기 교정이 LED 강도 및 정렬의 변화를 교정하도록 건조한 분석물 상에서 수행되었고, 그 다음 광 투과 측정치들이 15분 동안 15초 마다 취해졌다.
각각의 채널에 대한 측정된 이득은 15분 판독 시간의 경과를 통해 예측 가능한 방식으로 변화되었다. 초기에, 이득은 건조한 상태에서 모든 판독 구역에 대해 1로 정규화되었다. 모세관력들이 혈청을 4개의 채널들로 그리고 판독 구역들로 끌어 당김에 따라, 판독 구역들은 완전히 습해졌고 판독 구역들의 광 투과는 실질적으로 증가하였다. 이는 건조한 상태와 비교하여 이득의 큰 증가로 보인다(도 7). ALT가 존재할 때, 청색 염료 복합체가 판독 구역에서 형성되고, 시간이 지남에 따라 농도가 증가한다. 청색 염료 복합체의 축적은 적색광을 흡수하여, 투과되는 광의 양을 감소시키고 시간이 지남에 따라 이득을 감소시킨다(도 7).
각각의 ALT 농도의 경우, 300 내지 900초에서 측정되는 이득값들은 300초 값으로 정규화되었다. 300초 값으로의 정규화는 판독 구역이 300초까지 충분히 적셔지지만, 어떤 유의한 색상도 발색되지 않았으므로, 선택되었다. 시간이 지남에 따른 이러한 이득값들의 평균치가 도표화되었고 상이한 ALT 농도들 사이의 강한 구분을 입증하였다(도 8a). 반응 속도는 300초와 600초 사이의 측정치들의 각각의 세트의 기울기로서 계산되었고 ALT 농도와 대비해서 도표화되었다. 반응 속도는 ALT 농도에 따라 선형으로 변화되었다(y = -0.002421*x + 0.03822, R2 = 0.9104). 각각의 ALT 농도에 대한 반응 속도의 변화가 상당히 상이하였는지 여부를 판단하기 위해, 스튜던트 t-test를 수행하여 각각의 농도를 6 IU/L와 비교하였다. 25 IU/L 이상의 모든 값은 0.001 미만의 p 값들을 갖는 6 IU/L와 상당히 상이하였다(도 8b).
각각의 ALT 분석에 대한 광 투과 데이터를 수집하는 것에 더하여, 각각의 분석은 또한 혈청 추가 후에 평판 스캐너로 16분 동안 스캐닝되었다. 각각의 ALT 농도를 나타내는 스캔들은 ALT의 낮은 농도들을 구별하는 것이 시각적으로 어려웠다는 것을 입증한다(도 9a). 반사 판독기에 의해 수집되는 데이터를 모사하기 위해, 판독 구역들의 평균 화소 강도는 이미지J 소프트웨어를 사용하여 정량화되었고(Schneider 등, Nature Methods 2012, 9, 671-675), 이러한 값들은 각각의 ALT 농도에 대해 도표화되었다. 광 투과 판독기와 마찬가지로, 평균 화소 강도는 ALT 농도들의 범위에 걸쳐 선형으로 변화되었다(y = 0.1747*x + 191.8, R2 = 0.9242). 각각의 ALT 농도에 대한 평균 화소 강도의 변화가 상당히 상이하였는지 여부를 판단하기 위해, 스튜던트 t-test가 수행되어 각각의 농도에서의 화소 강도를 6 IU/L에서의 화소 강도와 비교하였다. 25 IU/L을 넘는 값들이 6 IU/L와 상당히 상이하였지만, 25 IU/L에 대한 값은 상당히 상이하지 않았다(도 9b). 따라서, 본원에서 설명하는 광 투과 판독기는 평판 스캐너보다 ALT 농도의 더 작은 변화들을 검출할 수 있었다.
논의
본원에서 제공되는 진단 시스템은 핑거 스틱으로부터의 혈액의 드롭과 같은 작은 샘플 체적으로부터의 ALT 농도의 빠른, 현장 검사 측정을 가능하게 한다. 페이퍼 분석물은 혈장 분포 및 건조된 기판들 및 효소들에 대한 채널들을 포함한다. ALT의 상이한 농도들로부터의 색상 형성물은 시간이 지남에 따라 축적되어, 10분 내에 정량화를 가능하게 한다. 판독기는 각각의 테스트 영역에 걸친 광 투과의 동적 변화를 캡처하도록 다중화 마이크로 LED들 및 PD들을 포함한다. 시간이 지남에 따른 광 투과의 변화로서 계산되는 측정된 반응 속도는 ALT 농도에 따라 단조롭게 달라진다. 진단 기구는 정상 인간 범위인 6 내지 300 IU/L의 샘플의 ALT 농도를 측정할 수 있다. 게다가, 진단 기구는 스캐닝 및 이미지 분석보다 ALT의 더 낮은 농도들의 더 양호한 구별을 나타내었다.
이러한 진단 기구는 기존 해결법들을 넘는 수개의 이점을 갖는다. 그것이 작은 양의 혈청만을 필요로 하므로, 혈액 샘플들은 정맥 추출보다는 오히려 핑거 스틱으로부터 취해질 수 있다. 진단 기구의 페이퍼 기반 부분은 작고, 낮은 비용이고, 일회용이어서, 보건 전문가가 다수의 분석물을 원거리 위치들로 가져가는 것을 가능하게 한다. 이전 투과 기반 시스템들과 달리, 이러한 시스템은 식물성 기름으로 미리 적시는 것이 불필요하므로, 사용하기에 더 용이하다(Ellerbee 등, 2009). 대신에, 페이퍼 분석물의 판독 구역들은 증발을 최소화하도록 플라스틱막으로 시일링되고 페이퍼는 측정 기간의 지속 기간 전체에 걸쳐 습하게 유지된다.
판독기는 휴대용이고 강건하다. 많은 다른 페이퍼 기반 현장 검사 진단 기구와 달리, 본원에 설명하는 접근법은 매우 소형화되고 정량적이어서, 높은 정확성으로 ALT의 작은 농도들의 세심한 검출을 가능하게 한다. 판독기는 판독기 자체의 프로세서로 자체로서 완비되어, 판독기가 어떤 전력도 이용할 수 없는 환경에서 사용되는 것을 가능하게 한다. 그것은 배터리에 의해 또는 랩탑 또는 다른 휴대용 디바이스에의 USB 연결을 통해 작동될 수 있다. 그것은 자체 교정하여, 외부 규격들 또는 중심 실험실 시설들과 비교할 필요를 제거한다. 마지막으로, 그것은 무기한으로 재사용될 수 있지만, 또한 필요에 따라 용이하게 교체되기에 충분히 저렴하다.
기울기 기반 측정들은 2가지 이유로 데이터의 정확성을 향상시킨다. 첫째로, 많은 측정점이 실험의 지속 기간에 걸쳐 수집된다. 기울기는 그 다음 이러한 측정점들 모두로부터 계산되어, 개별 판독 오류들 및 이상치들에 보다 탄성있는 최종 측정들을 행한다. 둘째로, 종점 대신에 기울기를 측정함으로써, 상이한 지점들에서 페이퍼의 두께의 근소한 차이들이 측정에 크게 영향을 미치지 않는다.
측면 유동 분석들을 정량화하는 대안적인 접근법들은 스캐너들 또는 이동 전화기 카메라들의 사용을 포함한다. 이러한 접근법들은 반사된 광을 측정하며, 이는 표면의 광학 특성들에 의해 좌우된다. 따라서, 그것들은 분석물의 흡수체들의 밀도를 정확히 샘플링하지 않을 수 있다. 더욱이, 이러한 접근법들은 컴퓨터를 사용하여 고가이고 잠재적으로 수동이고 주관적인 이미지 처리 기법들이 필요하다. 특히, 개인들에 걸친 혈장의 변화들은 결과들에 상당히 영향을 줄 수 있다. 혈장의 부가에 기인하여 광학 특성들의 변화를 정확히 측정하는 것은 부가 처리를 필요로 한다. 스캐닝 및 영상 방법들은 또한 여기에 제공되는 접근법보다 상당히 더 많은 전력을 사용하며, 이는 리소스가 열악한 환경들에서 스캐닝 및 영상 방법들의 유용성을 제한한다. 마지막으로, 이동 전화기 이미지들은 특히 주변 광 조건들 및 이득, 노출 및 전화기 그 자체에 의한 다른 이미지 파라미터들의 제어되지 않은 조정에 민감한 반면에, 스캐너들은 광원의 시간 및 환경 의존 특성들에 의해 흔히 영향을 받는다. 알려진 광 조건들 하에서 흡수의 변화를 자동적으로 측정함으로써, 본원에 설명하는 진단 기구는 더 큰 정확성 및 정밀성을 제공하기 위해 이러한 문제들을 우회한다.
본 발명의 진단 기구의 한계들은 니트로셀룰로오스 기판의 미세 규모 두께/습기 패턴들의 변동성 및 광검출기 및 LED 출력 신호들의 변동성에 의해 야기되는 광 산란의 차이들을 포함한다. 덜 조정된 현장 연구에서의 이러한 문제들을 다루기 위해, 교정 측정들이 이러한 동요들을 처리하고 개별 디바이스들에 걸친 변동성을 정상화 해내기 위해 포함되었다. 하드웨어 및 분석물에서의 결과로서 생기는 변동성은 측정에 무시할 수 있는 정도의 영향을 갖는다.
여기에 제공되는 측정들이 전력 및 데이터 전송을 위해 컴퓨터에의 USB 연결을 사용하였지만, 1.5 V 배터리가 시스템에 전력 공급할 수 있다. 더욱이, 마이크로제어기는 결과들을 정량화하는데 충분한 계산력을 가지고 있고 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 이후의 회수를 위해 비휘발성 메모리에 결과들을 저장한다. 현재의 시스템은 비교적 낮은 처리량을 가져, 단일 분석물을 약 10분에 측정한다. 그러나, 페이퍼 분석물들 및 광전자 기기의 낮은 비용 및 작은 크기는 리소스가 제한된 환경들에서 다수의 진단 기구를 배치하는 것을 가능하게 한다.
리소스가 열악한 다른 현장 검사 환경들에서의 배치를 위해 설계되는 현장 검사 ALT 측정들을 위한 진단 기구가 본원에 설명된다. 이러한 진단 기구의 정확성은 실험실 기반 분광 광도 테스트들의 진단 기구와 필적한다. 정량적인 결과들은 샘플들을 현장 외로 옮길 필요 없이 수 분 내에 제공된다. 대규모 생산에서, 해독 전자 기기는 20 US 달러 미만의 비용이 드는 것으로 예상되는 반면에, 개별 페이퍼 분석물들은 1달러 미만의 비용이 들 것이다.
전반적으로, 이러한 진단 시스템은 매우 융통성 있고 비색 분석물들로부터의 데이터의 수집에 우수한 장래 가능성을 나타낸다. 소형화된 형식에서, 수십번의 반응이 2 ㎝2 페이퍼 분석물 상에 놓여지고 페이퍼 상에 상이한 색상들을 만들어 낼 수 있다. 그러한 반응들 각각의 경우, 특정 LED/PD 쌍이 광 투과 측정들을 최적화하도록 선택될 수 있다. 페이퍼의 두께, 시약들의 농도 및 전자 기기의 설계는 특정 농도 범위를 목표로 하도록 맞추어질 수 있다. 동시에, 이는 많은 혈액 분해 물질을 동시에 평가하고 기반 시설이 부족한 세상 멀리에 배치될 수 있는 일회용의, 빠른, 낮은 비용 디바이스를 가능하게 할 수 있다.
실시예 2: 실시예 1의 디바이스들에 대한 채널 특이적 교정
광검출기(PD)에서의 신호는 니트로셀룰로오스막의 성분 변동성, 위치 선정 변동성 및 분균일성을 포함하는 다수의 이유로 인해 동일한 진단 기판 상의 채널들에 걸쳐 달라질 수 있다. 이러한 변동성에 직면하여 흡광도 변화의 정확한 측정을 제공하도록 시스템을 교정하는 절차가 본원에 제공된다.
LED-PD 입력/출력 관계
도 10은 하나의 테스터의 8개의 채널에 대한 LED를 구동하는 DAC 입력에 따른 PD로부터의 ADC 출력을 도표화한다. LED 및 PD는 어떤 니트로셀룰로오스막도 제 위치에 있지 않은 상태로 에어 갭에 의해 분리된다. 도표는 3개의 영역을 갖는다. 원점 근처에, 비제로 ADC 출력을 생성하는 최소 DAC값이 있다. 이러한 영역의 폭은 샘플에 의해 결정되며, 이는 이러한 영역의 폭이 PD의 임계치를 나타낸다는 것을 시사하며; 즉 일정 양의 광이 턴 온하기 전에, 샘플을 때릴 필요가 있다. ADC 출력이 DAC값과 함께 증가하는 단조 영역은 그것 너머에 있다. 마지막으로, ADC 출력이 최대화되는 포화 영역이 있다.
시스템의 이득은 채널들에 걸쳐 달라진다. 이러한 변화는 구성 요소 변동성 및 메인보드 및 도터보드의 정렬을 포함하는 수개의 요인에 기인한다. 따라서, 이득은 각각의 테스터마다 별도로 교정되어야 한다. DAC값들은 크기 변경된다.
도 11은 각각의 채널에 대해 별도로 DAC 값들을 선형으로 스케일링하는 결과들을 도시한다. 곡선들은 겹치지만, 정확하게 겹치지는 않는다. 낮은 DAC값들의 낮은 측 상에서 벗어나는 곡선들은 또한 더 높은 DAC값들에 대한 높은 측 상에서 벗어난다. 이러한 패턴은 스케일링이 비선형일 것이라는 것을 나타낸다.
로그-로그 스케일 상에서, 측정치들은 대부분 대략 1.2의 기울기의 직선 상에 놓인다. 낮은 DAC값들에서, 곡선은 PD 임계치 때문에 벗어난다. ADC를 DAC값들과 관련시키는 식은
Figure pct00002
이며,
여기서, VADC는 PD의 출력 전압이고, VDAC는 LED를 구동시키는 전압 대 전류 변환기에의 전압이고, V0은 PD의 임계치에서의 값이고, b는 이득 파라미터이다. 지수가 1.2에서 고정되면, 그 때 V0 및 b만을 구할 필요가 있다. 상이한 조건들(예를 들어, 건조함 대 습함 샘플) 하에서 이득 eb를 비교하는 것은 투과율의 상대적 변화를 설명해준다.
식이 비선형이므로, 최소 제곱 오차 공식화에 대한 어떤 닫힌 형태의 해결법도 없다. 그러나, V0의 값이 선택되면, 그 때 b에 대한 닫힌 형태 해결법이 구해질 수 있다. 즉, 최적 적합 이득은 입력 전압 오프셋이 주어지면 구해질 수 있다.
Figure pct00003
, 여기서, W(VADC)는 가중치이다. 이득이 작은 샘플값들보다 큰 샘플값들에 의해 더 엄격하게 제약되므로, 이러한 가중치는 VADC와 함께 증가할 것이다. 입력 전압들이 양자화되므로, bVO는 V0의 양자값들에 대해 계산되고 최소 합 제곱 오차를 부여하는 V0의 양자값이 선택된다.
각각의 곡선에 대한 수평축은 곡선들이 동일한 이득을 갖도록 보정될 수 있다. 보정식은
Figure pct00004
에 의해 주어지며, 여기서, 수평바는 평균화를 나타낸다. 도 12는 값들의 전체 범위에 걸쳐 근접하게 겹치는 결과로서 생기는 곡선들을 도시한다.

Claims (39)

  1. (a) 샘플을 수용하는 샘플 수용기로서, 적어도 부분적으로 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 샘플 수용기; (b) 상기 샘플 수용기에 연결되는 유체 채널; (c) 적어도 부분적으로 상기 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 검출 영역으로서, 상기 유체 채널에 의해 상기 샘플 수용기에 결합되는 검출 영역; (d) 적어도 부분적으로 상기 진단 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제어 영역으로서, 상기 유체 채널에 의해 상기 검출 영역에 결합되는 제어 영역을 포함하는 진단 기판, 및
    (e) 적어도 부분적으로 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 근거리 통신(NFC)을 위한 안테나; (f) 상기 안테나에 연결되고 적어도 부분적으로 상기 베이스 기판에 형성되거나 이것 상에 배치되는 전자 회로망으로서, 상기 샘플 또는 상기 샘플의 파생물로부터의 출력 신호에 따른 데이터를 생성하는 전자 회로망; (g) 상기 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제1 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광검출기 및 제2 광검출기를 포함하는 제1 부분; (h) 상기 전자 회로망에 연결되고 적어도 부분적으로 제2 부분에 형성되거나 이것 상에 배치되는 제1 광원 및 제2 광원을 포함하는 제2 부분으로서, 상기 제1 부분 및 상기 제2 부분은 상기 제1 광원으로부터의 광이 상기 검출 영역을 통과하고 상기 제1 광검출기에 의해 검출되며, 상기 제2 광원으로부터의 상기 광이 상기 제어 영역을 통과하고 상기 제2 광검출기에 의해 검출되도록 상기 광검출기들 및 상기 광원들을 정렬하도록 위치되는 제2 부분, 및 (i) 상기 전자 회로망에 연결되고 상기 적어도 하나의 광검출기 및 광원에 전력을 제공하도록 구성되는 박막 배터리를 포함하는 베이스 기판을 포함하는, 측정 디바이스.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 진단 기판은 상기 샘플 또는 상기 샘플의 파생물과 반응하는 시약을 더 포함하는, 측정 디바이스.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 시약은 복수의 염색된 나노 입자인, 측정 디바이스.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 전자 회로망에 연결되고 상기 데이터를 저장하도록 구성되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함하는, 측정 디바이스.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 샘플의 존재를 검출하도록 상기 샘플 수용기에 결합되는 센서를 더 포함하는, 측정 디바이스.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 센서는 상기 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링되는, 측정 디바이스.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 센서 및 상기 광검출기에 결합되는 타이머를 더 포함하며, 상기 타이머는 상기 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 상기 미리 결정된 시간은 상기 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 상기 타이머는 상기 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 상기 광검출기를 활성화하며, 상기 광검출기는 측정값을 출력하는, 측정 디바이스.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 센서는 상기 미리 결정된 시간 후에 비활성화되는, 측정 디바이스.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 측정 디바이스의 적어도 일부를 둘러싸는 하우징을 더 포함하는, 측정 디바이스.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 측정 디바이스는 제1 NFC 트랜잭션을 통해 외부 디바이스에 의해 개시되는, 측정 디바이스.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 측정 디바이스는 상기 데이터를 제2 NFC 트랜잭션을 통해 상기 외부 디바이스로 송신하며, 그로써 상기 외부 디바이스는 상기 샘플과 관련되는 정량적인 정보를 제공하도록 상기 데이터를 처리하는, 측정 디바이스.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인, 측정 디바이스.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함하는, 측정 디바이스.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 제1 부분은 상기 제1 부분 및 상기 제2 부분이 상기 진단 기판을 샌드위칭하도록 상기 제2 부분 위에 접히는, 측정 디바이스.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 제2 부분은 상기 제1 부분 및 상기 제2 부분이 상기 진단 기판을 샌드위칭하도록 상기 제1 부분 위에 접히는, 측정 디바이스.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 샘플은 유체 샘플인, 측정 디바이스.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 측정 디바이스.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 진단 기판은 페이퍼 기반 부분을 포함하는, 측정 디바이스.
  19. 샘플로부터의 값을 측정하는 측정 디바이스로서:
    샘플을 수용하는 샘플 수용기;
    상기 샘플의 존재를 검출하도록 상기 샘플 수용기에 결합되는 센서;
    유체 채널을 통하여 상기 샘플 수용기에 유체 결합되어, 상기 샘플 수용기로부터의 상기 샘플 또는 상기 샘플의 파생물을 수용하는 검출 영역;
    상기 검출 영역에 결합되고 상기 샘플 또는 상기 샘플의 상기 파생물의 특성을 판독하도록 구성되는 검출기; 및
    상기 센서 및 상기 검출기에 결합되는 타이머로서, 상기 타이머는 샘플이 검출될 때, 미리 결정된 시간 동안 활성화되며, 상기 미리 결정된 시간은 상기 샘플을 판독할 시간의 양을 나타내며, 상기 타이머는 상기 미리 결정된 시간이 도달된 후에, 상기 검출기를 활성화하며, 상기 검출기는 측정값을 출력하는 타이머를 포함하는, 측정 디바이스.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 샘플은 유체 샘플인, 디바이스.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 센서는 광원 및 광검출기를 포함하며, 상기 광원 및 상기 광검출기는 상기 광원으로부터의 광이 상기 샘플 수용기를 통과하고 상기 광검출기에 의해 검출되도록 위치되는, 디바이스.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 센서에 의해 검출되는 투과의 변화는 상기 샘플의 존재를 나타내는, 디바이스.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 센서는 상기 샘플로부터의 전기 신호를 검출하도록 구성되는 전기 구성 요소들을 포함하는, 디바이스.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 센서에 의해 검출되는 전기 전도성의 변화는 상기 샘플의 존재를 나타내는, 디바이스.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 센서는 상기 샘플의 존재를 결정하도록 주기적으로 또는 미리 설정된 스케줄에 따라 폴링되는, 디바이스.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 센서는 상기 미리 결정된 시간 후에 비활성화되는, 디바이스.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 샘플 수용기에 결합되는 통신 인터페이스를 더 포함하며, 상기 통신 인터페이스는 상기 샘플의 수용을 개시하라는 외부 디바이스로부터의 커맨드 신호를 수신하는, 디바이스.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인, 디바이스.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 검출기에 결합되는 데이터 저장 디바이스를 더 포함하며, 상기 검출기는 상기 측정된 값을 상기 데이터 저장 디바이스에 저장하는, 디바이스.
  30. 제27항에 있어서,
    상기 통신 인터페이스는 상기 측정된 값을 나타내는 신호를 송신하는, 디바이스.
  31. 제20항에 있어서,
    상기 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 디바이스.
  32. 제1항의 측정 디바이스를 사용하여 샘플 상의 정량적인 정보를 제공하는 방법으로서:
    (i) 제1 근거리 통신(NFC) 트랜잭션을 통해 외부 디바이스로 상기 측정 디바이스를 개시하는 단계로서, 상기 측정 디바이스는 제1 데이터를 생성하도록 상기 검출 영역 및 상기 제어 영역 상에서 제1 투과 측정을 수행하는 단계;
    (ii) 상기 측정 디바이스의 상기 샘플 수용기를 상기 샘플과 접촉시키는 단계로서, 상기 측정 디바이스는 제2 데이터를 생성하도록 상기 접촉하는 단계 후의 제1 미리 결정된 기간에서 상기 검출 영역 및 상기 제어 영역 상에서 제2 투과 측정을 수행하는 단계;
    (iii) 제3 데이터를 생성하도록 상기 제2 투과 측정 후의 제2 미리 결정된 기간에서 상기 검출 영역 및 상기 제어 영역 상에서 제3 투과 측정을 수행하는 단계;
    (iv) 상기 제1, 제2 및 제3 데이터를 상기 측정 디바이스로부터 제2 NFC 트랜잭션을 통해 상기 외부 디바이스로 전송하는 단계; 및
    (v) 상기 제1, 제2 및 제3 데이터의 분석에 기반하여 정량적인 정보를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 샘플은 유체 샘플인, 방법.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 분석은 상기 제1 및 제2 데이터에 대하여 상기 제3 데이터를 정규화하는 것을 포함하는, 방법.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 전송하는 단계 이전에 상기 제1, 제2 및 제3 데이터를 데이터 저장 디바이스에 저장하는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 제32항에 있어서,
    상기 외부 디바이스는 핸드헬드 디바이스 또는 착용 가능 디바이스인, 방법.
  37. 제32항에 있어서,
    상기 정량적인 정보는 당 수치; T세포 농도; 미생물 농도; 물 기반 병원체 농도; 소혈청 알부민(BVA) 농도; 박테리아 농도; 바이러스량; 항원 레벨; 항체 레벨; 결핵의 진단; 뎅구열의 진단; 심장 효소 농도; 및 말라리아의 진단 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  38. 제33항에 있어서,
    상기 유체 샘플은 혈액, 혈청, 타액 및 소변으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제32항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 광원들은 각각 상기 투과 측정들 각각 동안 광 강도를 점진적으로 증가시키고, 상기 제1 및 제2 광검출기들은 각각 광 강도의 증가에 응하여 광 투과를 검출하는, 방법.
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