CN106062544B - 对测定变化的量化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于护理点诊断的便携式设备，该设备可以对样本(例如，血液、血清、唾液和尿液)执行测量并且将数据转发至外部设备用于例如数据分析。该设备可以包括纸基诊断衬底和基础衬底，这些衬底包括执行测量所需的电子电路和电子元件。该设备还可以包括用于与外部设备进行近场通信的天线。本发明的另一方面涉及使用这些设备的方法。

Description

对测定变化的量化
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年3月12日提交的美国临时申请号61/952,076以及于2014年3月12日提交的美国临时申请号61/952,082的权益，其中每个申请的内容通过引用以其全部内容结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及护理点诊断和纸基诊断设备。
背景
微量营养素缺乏是发展中国家中普遍的健康风险，影响世界人口相当大的一部分。例如，缺铁性贫血损害智力发展、降低能量并且会导致分娩死亡。可以通过根据缺乏的类型测量蛋白质的水平来评估微量营养素缺乏，如铁蛋白、视黄醇结合蛋白(RBP)、C-反应蛋白(CRP)以及α1-酸性糖蛋白(AGP)。
尤其需要在具有对电源或其他资源的有限使用的偏远地区诊断微量营养素缺乏。低成本便携测试倾向于具有低分辨率、受妨碍的测量准确度。高质量定量测试要求采集样本并且将样本发送至具有恰当仪表的设施。约一个月的等待时间是常见的。
作为低成本、护理点和快速诊断工具，微流体测量设备受到欢迎(胡(Hu)等人，生物传感器和生物电子学(Biosensors and Bio electronics)，2014，54，585-597；马丁内斯(Martinez)等人，Angewandte Chemie国际版本(Angew.Chem.Int.Ed.)，2007，46，1318-1320)。科学家正针对各种各样的功能研制微流体测量设备，从肝酶水平的快速护理点测量到储蓄水中的重金属污染的常规评估(波洛克(Pollock)等人，PLoS ONE 2013，8，e75616；王(Wang)等人，2014，Anal Bioanal Chem 406，2799-2807)。许多微流体测量设备使用或者化学反应或者抗原-抗体结合来产生与目标分析物浓度相关联的颜色变化(胡(Hu)等人，生物传感器和生物电子学(Biosensors and Bio electronics)，2014，54，585-597)。不像其侧流测定(LFA)前驱物，这些设备经常与复杂的几何结构和多颜色读出器高度复用。此外，颜色变化可以取决于时间、温度和湿度(波洛克(Pollock)等人，PLoS ONE 2013，8，e75616)。同时，这些复杂性使得使用者难以视觉地解释颜色变化并且准确地分配浓度值。
微流体测量设备的增大的复杂性使得有必要开发用于数据采集和管理以维持测定客观性并获得定量测量结果的新颖方法。尽管存在若干种方法用于读取比色测定，各种约束仍限制这些方法的实用性。行扫描读取器(如ESEQuant侧向层析系统(Qiagen、CA、USA))成功地从LFA收集数据。然而，它们与在微流体测量设备中经常发现的复杂几何结构并不兼容。基于电荷耦合器件(CCD)的读取器在广阔区域上迅速地采集数据，但经常是昂贵的并且需要熟练的图像分析(古伊(Gui)等人，Nanoscale Res Lett杂志，2014，9，1-8)。智能电话相机和相应的应用采集测定图像并且将测定彩色显影与伴随的比色图卡进行比较(王(Wang)等人，2014，Anal Bioanal Chem 406，2799-2807)。虽然这些提供了用于护理点测定的简单的、成本有效的解决方案，但结果易受环境照明变化、成像角度和深度、以及电话的型号/模型差异的影响。类似地，附接于蜂窝电话的、封闭的LFA读取器(该LFA读取器附接于蜂窝电话的背部并且使用内部LED用于照明)继续使用蜂窝电话的相机使得其依赖于电话的型号/模型(马迪内利(Mudanyali)等人，Lab Chip杂志，2012，12，2678)。最后，由于这些微流体测量设备中的一些设备是纸基的、便携式光反射读取器，该读取器通过测量从测定物的表面反射的光来收集关于信号强度的数据、因为其不能够贯穿纸的厚度对吸收物的密度进行采样而缺乏灵敏性(李(Lee)等人，Lab Chip杂志，2010，11，120；利(Li)等人，ELECTROPHORESIS杂志，2014，35，1152-1159；亚马古基(Yamaguchi)等人，生物电子学杂志(Bioelectronics)，2005，21，426-432)。
鉴于以上内容，本领域中存在针对用于从微流体测量设备中提取定量信息的新颖设备和/或方法的未满足的需要。
发明内容
本文描述的技术涉及具有用于执行测量的内置部件的测量设备。数据可以被传输至外部设备用于分析并显示定量的结果，例如，血液样本中的目标蛋白质的水平。
一方面，本文描述的技术涉及测量设备，该测量设备包括：(1)诊断衬底，该诊断衬底包括：(a)样本接收器，该样本接收器用于接收样本，其中，该样本接收器至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上；(b)流体通道，该流体通道连接于该样本接收器；(c)检测区，该检测区至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上，其中，该检测区通过该流体通道耦接于该样本接收器；(d)控制区，该控制区至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上，其中，该控制区通过该流体通道耦接于该检测区；以及(2)基础衬底，该基础衬底包括：(e)近场通信(NFC)天线，该NFC天线至少部分地形成在该基础衬底之中或布置在该基础衬底之上；(f)电子电路，该电子电路连接于该天线并且至少部分地形成在该基础衬底之中或布置在该基础衬底之上，其中，该电子电路根据来自该样本或其衍生物的输出信号生成数据；(g)第一部分，该第一部分包括第一光检测器和第二光检测器，该第一光检测器和该第二光检测器连接于该电子电路并且至少部分地形成在该第一部分之中或布置在该第一部分之上；(h)第二部分，该第二部分包括第一光源和第二光源，该第一光源和该第二光源连接于该电子电路并且至少部分地形成在该第二部分之中或布置在该第二部分之上，其中，该第一部分和该第二部分被定位为将该光检测器与该光源对准从而使得来自该第一光源的光通过该检测区并且被该第一光检测器检测到、来自该第二光源的光通过该控制区并且被该第二光检测器检测到，以及(i)薄膜电池，该薄膜电池连接于该电子电路并且被配置成用于为该至少一个光检测器和光源提供电力。
根据本发明的一些实施例，诊断衬底进一步包括用于与样本或样本的衍生物起反应的试剂。
根据本发明的一些实施例，试剂是多个被染色的纳米粒子。
根据本发明的一些实施例，测量设备进一步包括数据存储设备，该数据存储设备连接于电子电路并且被配置成用于存储数据。
根据本发明的一些实施例，测量设备进一步包括传感器，该传感器耦接于样本接收器以检测样本的存在。根据本发明的一些实施例，周期性地或根据预设时间表对传感器进行轮询以确定样本的存在。根据本发明的一些实施例，传感器在预定时间之后被去激活。
根据本发明的一些实施例，测量设备进一步包括耦接于传感器和光检测器的定时器，其中，当样本被检测到时定时器被激活持续一段预定时间，该预定时间表示用于读取样本的时间量，在该预定时间已经达到之后定时器激活光检测器，该光检测器输出测量值。
根据本发明的一些实施例，测量设备进一步包括用于封闭测量设备的至少一部分的外壳。
根据本发明的一些实施例，测量设备通过第一NFC交易由外部设备启动或激活。
根据本发明的一些实施例，测量设备通过第二NFC交易将数据传输至外部设备，该外部设备由此处理数据以提供与样本有关的定量信息。
根据本发明的一些实施例，外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
根据本发明的一些实施例，定量信息包括以下各项中的至少一项：血糖水平；T细胞浓度；微生物浓度；水基病原体浓度；牛血清白蛋白(BVA)浓度；细菌浓度；病毒载量；抗原水平；抗体水平；结核诊断；登革热诊断；心肌酶浓度；以及疟疾诊断。
根据本发明的一些实施例，第一部分在第二部分之上被折叠从而使得第一部分和第二部分夹住诊断衬底。
根据本发明的一些实施例，第二部分在第一部分之上被折叠从而使得第一部分和第二部分夹住诊断衬底。
根据本发明的一些实施例，样本是流体样本。
根据本发明的一些实施例，流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
根据本发明的一些实施例，诊断衬底包括纸基部分。
另一方面，本文所描述的技术涉及用于从样本测量值的测量设备，该设备包括：(1)样本接收器，该样本接收器用于接收样本；(2)传感器，该传感器耦接于该样本接收器以检测该样本的存在；(3)检测区，该检测区经由流体通道流体地耦接于该样本接收器，由此从该样本接收器接收该样本或其衍生物；(4)检测器，该检测器耦接于该检测区并且被配置成用于读取样本或其衍生物的特性；以及(5)定时器，该定时器耦接于该传感器和该检测器，其中，当样本被检测到时该定时器被激活持续一段预定时间，该预定时间表示用于读取该样本的时间量，在该预定时间已经达到之后该定时器激活该检测器，该检测器输出测量值。
根据本发明的一些实施例，样本是流体样本。
根据本发明的一些实施例，该传感器包括光源和光检测器，其中，该光源和该光传感器被定位为使得来自该光源的光通过该样本接收器并且被该光检测器检测到。
根据本发明的一些实施例，由该传感器检测到的透射变化指示该样本的存在。
根据本发明的一些实施例，该传感器包括多个电气部件，该电气部件被配置成用于检测来自该样本的电信号。
根据本发明的一些实施例，由该传感器检测到的导电性变化指示该样本的存在。
根据本发明的一些实施例，周期性地或根据预设时间表对传感器进行轮询以确定样本的存在。
根据本发明的一些实施例，传感器在预定时间之后被去激活。
根据本发明的一些实施例，该测量设备进一步包括耦接于该样本接收器的通信接口，该通信接口接收来自外部设备的命令信号以发起接受该样本。根据本发明的一些实施例，该通信接口发送指示该测量值的信号。
根据本发明的一些实施例，外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
根据本发明的一些实施例，该测量设备进一步包括耦接于该检测器的数据存储设备，该检测器将该测量值存储在该数据存储设备中。
根据本发明的一些实施例，流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
在又另一方面，本文描述的技术涉及一种使用在此披露的测量设备提供关于样本的定量信息的方法，该方法包括：(i)通过第一近场通信(NFC)交易利用外部设备启动该测量设备，其中，该测量设备对检测区和控制区执行第一透射测量以产生第一数据；(ii)使该测量设备的该样本接收器与该样本接触，其中，该测量设备在该接触之后第一预定时间段对该检测区和该控制区执行第二透射测量以产生第二数据；(iii)在该第二透射测量之后第二预定时间段对该检测区和该控制区执行第三透射测量以产生第三数据；(iv)通过第二NFC交易将该第一、第二和第三数据从该测量设备传送至该外部设备；(v)基于对该第一、第二和第三数据的分析提供定量信息。
根据本发明的一些实施例，样本是流体样本。
根据本发明的一些实施例，该分析包括针对该第一和第二数据对该第三数据进行归一化。
根据本发明的一些实施例，该方法进一步包括在该传送之前将该第一、第二和第三数据存储在数据存储设备中。
根据本发明的一些实施例，外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
根据本发明的一些实施例，定量信息包括以下各项中的至少一项：血糖水平；T细胞浓度；微生物浓度；水基病原体浓度；牛血清白蛋白(BVA)浓度；细菌浓度；病毒载量；抗原水平；抗体水平；结核诊断；登革热诊断；心肌酶浓度；以及疟疾诊断。
根据本发明的一些实施例，流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
根据本发明的一些实施例，该第一和第二光源在所述透射测量中的每个透射测量过程中各自逐渐增大光强，并且该第一和第二光检测器各自响应于光强增大来检测光透射。
附图说明
图1A展示了根据本发明的一些实施例的设备100。
图1B展示了根据本发明的一些实施例的诊断衬底200的横截面。
图1C展示了设备300的俯视图。
图2A是展示了测量设备的操作的恒定输入模式的图形。LED信号保持恒定，并且随着透射率增加的光检测器(PD)信号是输出值。当透射率较高时，PD信号也是如此。
图2B是展示了测量设备的操作的恒定输出模式的图形。PD信号保持恒定，并且LED信号(其随着透射率减小)是输出值。当透射率为低时，LED信号为高。
图3是展示了可以如何量化样本中的分析物的水平的图形。
图4A至图4C是展示了纸测定设计的图形和化学方程式。(图4A)该测定由单个纸层组成，该单个纸层由顶部和底部层叠层封闭。(图4B)该蜡印纸层由样本端口和四个独立的臂组成。每个臂具有两个圆形区域——在其中试剂于纸上干燥的存储区以及在其中颜色被显影的读取区。在将血清涂敷于样本端口之后，纸中的毛细力迅速地将血清分配到测定物的四个单独的臂中从而相继填满存储区和读取区。(图4C)化学反应方程式(1-3)用于以对应于所涂敷的血清中的ALT浓度的速率形成蓝色染色复合物。丙氨酸转氨酶(ALT)、丙酮酸氧化酶(PO)、二磷酸硫胺(TPP)、4-氨酰安替比林(4-AAP)和N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-3,5-二甲氧基乙烷(DAOS)。
图5A至图5C是展示了手持式便携式读取器的设计的图形。(图5A)读取器由已被放置在刚性金属板上的光检测器组成。通过铰链附接的是包含LED的盖子。铰链允许将纸测定物轻松地放置在LED与PD之间并且提供LED与PD的可重复的对准。在纸测定物与电子器件之间，已经添加两个塑料间隔物以控制由LED/PD分析的纸区域并且以防止LED/PD按压到纸中并损坏纤维结构。整个系统通过USB端口连接至膝上计算机，在该膝上计算机中，软件收集并分析来自系统的数据。(图5B)LED/PD对围绕在测定物的每个臂上的读取区。当存在较低的ALT水平且很少的蓝色染色复合物形成时，来自红色LED的大部分光通过读取区并且被PD检测到。当存在较高的ALT水平且很多的蓝色染色复合物形成时，来自红色LED的大部分光被读取区吸收或散射并且很少的光被PD检测到。(图5C)内部电子器件图。
图6A和图6B是检查随时间过去的光透射稳定性的图形。(图6A)经过15分钟时段从设备失去的流体体积。(图6B)在经过15分钟时段期间在读取区处的光透射比的变化。值指示在测量时间处由增益计算的光透射率相对初始湿性增益减去干性状态增益之差的百分比。条指示标准误差。
图7是演示了在ALT测定的持续期间上经计算的增益的变化的图形。在干性状态中，所有通道的增益被归一化为1。由于血清从样本端口流至读取区而完全打湿读取区，导致纸的光透射率的大幅增加，这被可视化为增益的大幅增加。如果ALT存在，则蓝色染色复合物在读取区处形成、随着时间增加。蓝色染色复合物吸收光、减少透过纸的光量。这被视为增益随着时间减小。
图8A和图8B是演示了用便携式透射读取器测量ALT浓度的图形。具有不同ALT浓度的血清被添加至测定物并且持续15分钟每15秒记录一下在每个读取区处的增益变化。(图8A)针对每个读取区，增益值被归一化为300秒值。在给定浓度处，所有值被平均化。(图8B)针对每个读取区，反应速率被计算为归一化增益相对于在300秒与600之间的时间。描绘了在不同ALT浓度处的斜率的平均和标准误差，n＝≥4。***指示p-值<0.001。
图9A和图9B是演示了用扫描仪测量ALT浓度的图形。在便携式透射读取器中分析之后16分钟时扫描单独的ALT测定物。(图9A)针对每个ALT浓度，读取区的代表性图像。(图9B)在图像J中分析读取区的像素强度。针对每个ALT浓度，描绘平均像素强度和标准误差，n＝≥4。N.S.指示非显著性。**指示p-值<0.01，并且***指示p-值<0.001。不同浓度的蓝色颜料被添加至纸测定物并且用分析物测试器II和扫描仪/图像J来读取测量结果。
图10是描绘了针对一个测试器的8个通道的作为驱动LED的数模转换器(DAC)输入的函数的来自PD的模数转换器(ADC)输出的图形。
图11是示出了单独地针对每个通道线性地缩放DAC值的结果的图形。
图12是示出了校正曲线的图形，其在整个值范围之上紧密地重叠。
图13是示出了示例测量设备的示例操作序列的图示。
图14是示出了示例实现方式的图示，其中，在接收器1420处的比色变化用于检测样本1410在接收器1420处的存在。
图15是示出了系统中的示例实现方式的图示，其中，在接收器处的比色变化用于检测样本在接收器处的存在。
图16是突出显示与感测、模拟数据放大、采样以及针对NFC使能智能电话的传输有关的关键模块的框图。电压调节器存储从智能电话收集的电力，该电力足以驱动LED、光检测器和相关联的电路。
具体实施方式
根据在此描述的示例系统、方法和装置，在此描述的技术的一方面涉及量化在测量设备的一部分(如但不限于检测区或示例测量设备的其他部分)处的比色变化。作为非限制性示例，在示例测量设备的一部分处测量的比色变化可以是基于布置在样本接收器部分上的样本量或到达流体管(如但不限于流体通道)的测量线或控制线的样本量的检测。示例测量设备可以被配置成用于检测由于样本的至少一种成分(如但不限于生物样本或其他化学样本)的检测和/或量化而引起的比色变化。
在此描述的示例系统、方法和装置的实施例利用将样本布置在测量设备的一部分(如但不限于样本接收器或示例测量设备的其他部分(包括测量线或控制线))处的效果的物理现象。例如，将血液滴到微流体通道的样本接收器部分中可以引起比色变化，该比色变化用于确定开始监测得到准确的测量结果将花费的时间。
根据在此描述的原理的任何示例方法可以使用定量设备来实现，该定量设备包括用于接收一定量的样本接收器，该样本包括血液或其他类型的生物的、化学的或环境的样本。
示例系统、方法和装置可以被配置成用于测量该测量设备的一部分(如但不限于样本接收器或示例测量设备的其他部分(包括样本导管的任何隔膜部分))的光透射率的变化。在本文的任何示例中，样本导管可以是流体通道，如微流体通道。比色属性的变化可以起因于在测量设备的引起颜色变化或透明度变化的一部分处的生化测定。
在本文的任何示例中，比色变化的化学性质可以根据样本与测定物的反应的化学性质(例如，反应时间、由于反应引起的颜色变化的波长和/或反应发生区的光响应变化)而不同。在本文的任何示例中，比色变化的化学性质可以根据衬底的类型或形成测量设备的感兴趣区的其他隔膜而不同，如但不限于：任何纸基部分、玻璃基部分或任何聚合物基部分。例如，材料的类型可以影响样本与测定物反应的化学性质，或者可以限制透射到检测器的电磁辐射量。在另一个示例中，所使用的电磁辐射源的类型和/或检测器的类型可以影响系统的检测范围。
在示例实现方式中，比色变化可以用于检测样本的存在。当没有血液或其他样本存在于测量设备的一部分处时，测量设备的该部分的颜色和/或透明度是基于例如存在于设备的该部分处的衬底的材料。测量设备可以包括如但不限于LED的电磁辐射源，用于照明测量设备的一部分。如但不限于光检测器(例如，有源像素传感器、电荷耦合器件、光电二极管、光敏电阻、光伏电池、光电倍增管或光敏晶体管)的检测器可以用于测量通过测量设备的一部分并且由检测器检测到的电磁信号的强度、电磁波或其他可量化的量度。当一定量的血液或其他样本到达测量设备的那部分时，那个部分的颜色和/或透明度被配置以改变。如但不限于LED的电磁辐射源用于照明测量设备的一部分。基于血液或其他样本的存在，检测器(如但不限于光检测器)可以用于测量该测量设备的一部分的强度、电磁波或其他可量化的量度的任何差异。本文的示例系统、方法和装置为在检测器处的改进的信号提供降低的噪声。
本文的示例系统、方法和装置帮助检测由生化结合反应引起的光透射的变化。作为非限制性示例，反应可以是夹心测定或者酶法测定，在夹心测定中，当在样本中存在更大量的感兴趣成分时测定物变得颜色更深，当在样本中存在更少量的感兴趣成分时竞争测定物变得颜色更深，在酶法测定中，颜色变化率随着时间根据感兴趣的蛋白质或酶的浓度变化。
图1A展示了根据本发明的一些实施例的测量设备100的图示。设备100可以包括诊断衬底110、包括第一部分130和第二部分140的基础衬底120。设备100可以是便携式的。根据本发明的一些实施例，测量设备100用于一次性使用。根据本发明的一些实施例，诊断衬底110用于一次性使用，而基础衬底120可以被使用多次(例如，2次、3次、4次、5次、6次、7次或更多次)。
诊断衬底110可以包括在其上形成的一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个或更多个)流体通道112、在流体通道112中形成的检测区114以及流体地耦接至流体通道112的样本接收器116。根据本发明的一些实施例，诊断衬底110可以包括纸基部分，并且流体通道112和样本接收器116至少部分地形成在纸基部分之中或布置在纸基部分之上。
基础衬底120可以包括近场通信(NFC)天线(未示出)，该NFC天线至少部分地形成在基础衬底120之中或布置在基础衬底120之上。针对NFC的天线设计在本领域中是已知的并且在此不详细讨论。基础衬底120可以包括电子电路(未示出)，该电子电路连接于天线并且至少部分地形成在基础衬底120之中或布置在基础衬底120之上。电子电路可以根据来自样本及其衍生物的输出信号生成数据。基础衬底120可以包括连接于电子电路的电源(未示出，例如，薄膜电池)。代替薄膜电池，其他类型的电源可以被包括在设备100中。这种电源可以包括例如电池、电容器、超级电容器、太阳能电池(如有机光伏电池)和/或能量收获设备(如电感耦合线圈)等。
第一部分130可以包括一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个或更多个)光检测器132，该光检测器至少部分地形成在第一部分130之中或布置在第一部分130之上。光检测器132可以连接于电子电路。当存在两个或更多个光检测器时，它们可以按任何预定的图案安排，包括但不限于随机的、圆形的、五边形的和六边形的图案。第二部分140可以包括在其上形成的一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个或更多个)光源142。当存在两个或更多个光源时，它们可以按任何预定的图案安排，包括但不限于随机的、圆形的、五边形的和六边形的图案。光检测器132和光源142的位置可以以这种方式被定位使得当第二部分140被被折叠以将诊断衬底110夹在第一部分130与第二部分140之间时，由光源142产生的光可以通过检测区114并且被光检测器132检测到。第二部分140可以包括切口144以允许样本与样本接收器116接触。根据本发明的一些实施例，第一部分130、第二部分140和诊断衬底110可以各自包括一个或多个对准标识物以促进对准过程。根据本发明的一些实施例，对准标识物可以是切口，切口准许使用外部柱进行精确对准。这些柱可以与设备物理地分开，或者可以结合到将部分140与130分开精确的距离同时将衬底110保持在它们之间的机械间隔物中。虽然图1A展示光源142在被被折叠的部分上，设想光检测器132可以在被折叠的部分上。
此折叠机制准许控制光检测器132与光源142之间的距离。在折叠之后，薄膜电池(例如，纸基电池)可以被放置在第二部分140的预折叠位置处以连接设备100的电子电路。
根据本发明的一些实施例，第二部分140未物理地联结到第一部分130。在这些实施例中，不需要折叠。
光源可以是任何固态发射器件，包括但不限于有机或无机发光二极管以及激光器。根据本发明的一些实施例，设备100可以进一步包括布置在样本与光检测器之间的用于获得基本上单色透射光的第一滤片。在一个示例中，设备100可以进一步包括布置在光源与样本之间的第二滤片。如果单色光源用作光源则不需要第二滤片。
在一些示例中，多个第二滤片被布置在宽频段光源与样本之间以获得用于照明样本的光的多信道频谱。因此可以获得来自样本的频谱信息。替代地，在不使用该多个第二滤片的情况下可以采用多个窄频带光源。
通常，光源与光检测器可以形成光发生器与检测器的基本上匹配的对。光检测器可以被选择以基本上对由光源生成的辐射的色带/波长敏感。例如，对与照明LED相同的颜色敏感的光电二极管可以用于尽可能地检测来自照明LED的光。
光源和光检测器感兴趣的特定颜色/波长可以至少部分地基于以下各项中的一项或多项：有待测量/分析的样本的性质、采用的试剂、分析物的预期浓度以及基于所采用的特定试剂的预期反应程度。因此，在本文所描述的概念的一些示例实现方式中，用于定量测定和诊断的集成设备可以包括用于基于特定类型的样本提供对特定色带/波长带敏感的光检测信道的LED光检测器对和电子电路，针对样本，该设备被配置成用于提供定量信息。
电源可以用各种各样的驱动配置(如，恒定电流源、用于控制和节能的脉冲宽度调制(PWM)或升压降压型电源配置)来驱动电子电路、光源和光检测器。
根据本发明的一些实施例，设备100可以进一步包括数据存储设备，该数据存储设备连接于电子电路并且被配置成用于存储数据。数据存储设备可以包括易失性和非易失性、可拆卸的和不可拆卸的有形介质，该介质是以用于存储如计算机可读指令、数据结构、编程模块或其他数据的信息的任何方法或技术实现的。可应用的数据存储设备的示例包括但不限于RAM(随机存取存储器)、ROM(只读存储器)、EPROM(可擦可编程只读存储器)、EEPROM(电可擦可编程只读存储器)以及闪存器或其他存储器技术。
图1B展示了根据本发明的一些实施例的诊断衬底200的横截面。诊断衬底200可以包括至少部分地形成在诊断衬底200中或布置在诊断衬底200上的用于接收样本250的样本接收器216、沿着流体通道212中的流动方向的试剂区215、检测区214以及可选地控制区218。流动方向是样本250由于毛细作用在流体通道212中的移动方向。
试剂区215可以包括与样本250中的分析物起反应或与其形成复合物的一种或多种化学物质。根据本发明的一些实施例，试剂区215可以包括多个被染色的纳米粒子，其中，多个抗体结合在纳米粒子的表面上，这些抗体针对于样本中的目标蛋白质。
在控制区218中执行的校准测量可以用于校准在检测区214中执行的测量。控制区218可以配备有一对光源和光检测器以执行校准测量。校准测量可以在湿性和干性两个状态下执行。此校准步骤可以减小由于样本间变化引起的测量误差。根据本发明的一些实施例，可以使用以下公式计算在检测区214处的校准透射率(T校准)：
Figure BDA0001110298170000101
其中，T检测区_湿性是当检测区是湿性时的透射率值，T检测区_干性是当检测区是干性时的透射率值，T控制区_湿性是当控制区是湿性时的透射率值，T控制区_干性是当控制区是干性时的透射率值。
设备100可以进一步包括外壳。图1C展示了可以封闭设备100的设备300。设备300可以包括外壳310和用于接收样本的开口320。开口320可以与诊断衬底110的样本接收器116对准从而使得样本可以与诊断衬底110接触。
本文所描述的测量设备可以用于量化流体样本中的分析物的水平。无限制地，流体样本可以是生物样本、化学样本或环境样本。本文描述的测量设备可以用于使用包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)的配体结合测定来量化样本中的目标蛋白质的水平。
根据本发明的一些实施例，可以使用夹心配体结合测定来测量目标蛋白质的水平。在这些实施例中，诊断衬底的试剂区215可以包括针对存在于样本中的目标蛋白质或其染色体片段的第一抗体。第一抗体可以存在于多个被染色的纳米粒子的表面上。一旦目标蛋白质与纳米粒子上的第一抗体结合形成复合物，这些复合物然后可以沿着流动方向迁移至检测区214。检测区可以包括针对目标蛋白质的第二抗体。第二抗体可以与复合物结合并且然后将其保留在检测区中。不与第二抗体结合的任何其他的物质继续从检测区迁移离开。保留在检测区中的纳米粒子的量因此与目标蛋白质的水平成比例。可以使用其他类型的夹心配体结合测定，如与酶和衬底有关的那些测定。
根据本发明的一些实施例，可以使用竞争配体结合测定来测量目标蛋白质的水平。在这些实施例中，诊断衬底的试剂区215可以包括针对存在于样本中的目标蛋白质或其染色体片段的第一抗体。第一抗体可以存在于多个被染色的纳米粒子的表面上。一旦目标蛋白质与纳米粒子上的第一抗体结合形成复合物，这些复合物然后可以沿着流动方向迁移至检测区214。检测区可以包括第二抗体，该第二抗体可以与纳米粒子上的第一抗体结合。此第二抗体与目标蛋白质竞争以与纳米粒子上的抗体结合。仅还未与目标蛋白质结合的抗体/纳米粒子复合物将与第二抗体结合。保留在检测区中的纳米粒子的量因此与目标蛋白质的水平反比相关。可以使用其他类型的夹心配体结合测定，如与酶和衬底有关的那些测定。
本文描述的设备还可以基于与目标分析物有关的反应来量化样本中的目标分析物的水平。在这些实施例的一些实施例中，与目标分析物有关的反应可以产生吸收特定波长的光的化合物。例如，丙氨酸氨基转移酶(ALT)可以催化从L-丙氨酸和α-酮戊二酸盐形成丙酮酸和谷氨酸酯。丙酮酸在丙酮酸氧化酶存在的情况下起反应以形成过氧化氢酶。辣根过氧化物酶然后使用过氧化氢酶氧化4-氨基安替比林以及N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-3,5-二甲氧基乙烷以形成蓝色染色复合物。
检测区的透射率变化可以用于量化样本中的分析物的水平。由外部设备(例如，如手表可穿戴设备、如智能电话的手持式设备)进行的第一近场通信(NFC)交易可以启动本文描述的测量设备。在测量设备被启动之后，执行干性校准步骤以在其为干性时在检测区和控制区处测量光透射。使用者然后使测量设备的样本接收器与样本(例如，血液、血清、唾液或尿液)接触。测量设备可以连续地或间歇地测量在检测区和控制区处的光透射。根据本发明的一些实施例，在接触之后在两个或更多个预定时间周期处(例如，约1-30分钟)，测量设备可以测量在检测区和控制区处的光透射。在这些测量中获得的数据可以存储在数据存储设备中。
根据本发明的一些实施例，每个透射测量可以用恒定输入或者恒定输出模式来完成。例如，如在图2A和图2B中示出的示例所示，使用测量设备的操作的恒定输入或者恒定输出模式，信号可以随着透射率变化单调地且可重复地变化。来自电磁辐射源的电磁波穿过测量设备的感色区和/或从其中散射以到达检测器。在此非限制性示例中，电磁辐射源被描绘成LED，并且检测器被描绘成光检测器。在其他示例中，可以使用其他类型的激励源和检测器。
根据本文的示例系统、方法和装置，测量设备的一部分(如但不限于隔膜)的透射率变化可以被读取的更准确以量化基础生化过程。示例系统的属性是定制的，从而使得透射率的变化跨越电子系统的整个敏感范围。结合图2A和图2B描述了使用放置在隔膜的对侧上的LED和光检测器测量透射率变化的两种非限制性示例方法。
在图2A中，LED信号保持为基本上恒定且光检测器信号(示出为PD信号)为测量的输出值。例如，为LED提供恒定的电流，并且在光检测器处测量的电压被用作透射率的量度。在此示例中，PD信号被示出为随着递增的透射率而增加。虽然绘图被示出是直线的，在其他示例中，检测器响应可以是弯曲的、单调增加的或平稳的(由于信号饱和)。当透射率为高时，PD信号也为高。此示例方法可以在透射率为高时而非当其为低时被实现，因为在光检测器处的信号可以接近本底噪声。
在图2B中，PD信号保持为基本上恒定，并且LED信号为测量的输出值。例如，提供给LED电流变化以生成如在光检测器处测量的恒定电压，并且LED的电流用作透射率的量度。在此示例中，LED信号被示出为随着递增的透射率而减少。当透射率为低时，LED信号为高。此示例方法可以在透射率为低时而非当其为高时被实现，因为用于驱动LED的电流可以接近本底噪声。
在示例中，结合图2A和/或图2B描述的多种方法可以在使用测量设备的单个测量会话过程中被组合以帮助在检测系统的整个范围上更准确地测量透射率。
根据本文的示例系统、方法和装置，恰当的模式是基于透射率和测定物类型选择的，并且允许基本上在检测系统的测量输出值的整个范围之上测量相对大的信号。
这些示例方法对关于如何选择用于在给定环境中使用的方法没有进行限制。在示例实现方式中，结合图2A描述的方法可以为在更高透射率值处的测量提供更准确的结果，而结合图2B描述的方法可以为在更低透射率值处的测量提供更准确的结果。存在中间范围的透射率，在该范围上，可以使用结合图2A或图2B描述的方法。
结合图2A和/或图2B描述的方法可以与用于提高准确度、如但不限于使用多个输入电流和/或输出电压测量透射率、和/或随着测定进展测量透射率随时间的变化的其他方法结合。
在示例中，结合示例图2A和/或图2B描述的方法可以在单个测量会话中被组合以提供多个测量模态，这些模态帮助在透射率的整个范围之上使测量结果很好地保持在检测系统的电本底噪声之上，从而使得电气的和量化噪声不会显著地贡献于总测量噪声。
根据本发明的一些实施例，每次透射测量可以通过根据来自光源的增大的光强来记录光检测器输出而被完成。换言之，光源在每个透射测量过程中逐渐地增加光强，并且光检测器响应于光强增大来检测光透射。光源的光强(或光源的电流)与光检测器输出之间的关系可以用于推导出在此被称为“增益”的值。增益与时间之间的关系可以用于量化目标分析物的水平。图3示出了增益值的时间变化示例图。点A指示检测区湿干性的(即，在检测区与样本接触之前)。点B指示检测区中的目标分析物的水平已经稳定化的稳定状态。目标分析物的水平可以是从点A与点B之间的增益差中提取的。存储在数据存储设备中的数据可以通过第二NFC交易被传输至外部设备。外部设备可以分析数据并呈现关于样本的定量信息(例如，分析物水平)。
在非限制性示例实现方式中，测量设备可以用于分析生物源的样本，如但不限于血液。从测量设备收集来的数据可以被分析以检测血液中某种营养素的存在或缺乏。例如，样本(如但不限于一滴血)可以取自受测者或者取自另一个存储源，并且使用存在于或者被引入到示例测量设备的测量部分上的测定物或其他化学物质被分析。在一个示例中，样本可以在被引入到示例测量设备的测量部分之前被处理。血液样本可以被过滤以得到血浆；血浆被引入到示例测量设备的测量部分。从测量设备收集的数据可以被分析以检测HIV、疟疾，或者用于评估胆固醇或微量营养素的水平(如但不限于铁、锌、碘和维生素A水平)。
根据本文原理的示例测量设备可以被配置成不需要板上电源的低成本葡萄糖读取器。血液样本或从血液衍生的样本可以被引入到示例葡萄糖读取器的包括针对葡萄糖水平分析的分析物的指定部分中。根据在此描述的原理，处理器可执行的指令(包括应用软件)可以被配置成用于向使用者提供用于有待完成的反应分析的充足时间在何时已经过去的指示。此外，数据读出能力不必与示例葡萄糖读取器设备整合。示例葡萄糖读取器可以被配置成用于例如使用通信协议将数据传输至计算设备或其他数据存储器或当充足的时间已经过去用于检索系统。在一些实施例中，示例葡萄糖读取器可以是一次性的或者可重复使用有限使用次数或持续有限的一段时间(例如，持续约两周或约一个月)。低成本、一次性的葡萄糖读取器可以包括多个通道，每个通道可以用于分析血液样本以提供葡萄糖水平测量结果。
根据本发明的一些实施例，分析物是铁蛋白。铁蛋白是在贮藏铁的细胞内发现的。铁蛋白水平可以指示受测者血液中的铁含量。根据本发明的一些实施例，分析物是视黄醇结合蛋白(RBP)。RBP水平可以指示维生素A含量。根据本发明的一些实施例，分析物是C-反应蛋白(CRP)。高CRP水平已知为指示炎症。其他分析物的非限制性示例包括胆固醇、碘菌素、肌原蛋白和其他蛋白质。根据本发明的一些实施例，分析物是丙氨酸氨基转移酶(ALT)。ALT通常被测量以查看肝是否受损或患病。正常情况下，在血液中发现低水平的ALT。但是当肝受损或患病时，肝将ALT释放到血流中，这使ALT水平上升。
根据本文原理的示例测量设备可以被配置成用于检测样本中的肌原蛋白水平。在示例中，样本可以是血液样本或者来源于血液样本。样本中增加的肌原蛋白水平(甚至仅可检测的量)可以充当心肌损坏或心脏疾病(如但不限于心肌梗塞)的生物标记。例如，即使肌原蛋白水平的小幅增加也可以充当心肌细胞死亡的指示物。作为非限制性示例，此实现方式可以用于确定胸痛是否是由于心脏病发作引起的。使用示例测量设备，肌原蛋白水平可以被量化，并且基于测量分析，可以确定肌原蛋白水平是否指示符合心肌梗塞的心肌坏死。可以使用示例测量设备的处理器或使用外部计算设备的处理器来执行该分析。
根据在此描述的原理，处理器可执行的指令(包括应用软件)可以被配置成用于向使用者提供针对有待完成的反应分析充足的时间在何时已经逝去的指示。示例测量设备可以被配置成用于例如使用通信协议将数据传输至计算设备或其他数据存储器或当充足的时间已经过去用于检索系统。
在示例实现方式中，示例测量设备可以被配置成用于提供与样本有关的定量信息。示例测量设备可以包括衬底，该衬底具有至少一个纸基部分、至少部分地形成在衬底的纸基部分之中或布置在衬底的纸基部分之上的样本接收器、以及电子电路。电子电路至少部分地形成在衬底之中或布置在衬底之上。电子电路基于来自样本或样本的衍生物的输出信号生成分析结果。
来自样本分析的定量信息可以用于例如确定葡萄糖水平或诊断疾病(例如，HIV、疟疾等)。当样本(如但不限于血液)被放置于在此描述的额测量设备上时，预先布置的测定可以用于分析该样本。作为非限制性示例，基于在此描述的示例测量设备的测量平台可以被配置成用于提供指示样本的至少一种成分的数据或其他信息。在示例中，数据或其他信息可以被存储在测量设备的存储器中或被无线地传输。在另一个示例中，基于在此描述的示例测量设备的测量平台可以被配置成用于提供来自定量测量的数据或其他信息的指示，如但不限于颜色指示变化、符号和/或数字示值读数。定量测量结果可以用于提供个体条件指示，如但不限于：葡萄糖水平或维生素D水平的指示、或者针对疾病(如但不限于HIV或疟疾)的阳性或阴性指示以及/或者疾病发展的程度。在一些示例中，设备可以被配置成用于执行可以用于医疗诊断(如但不限于疟疾诊断或HIV诊断)的电定量测量，包括确定蛋白质或抗体的存在和/或对其进行量化。
可以使用本领域已知的方法制造该测量设备。例如，电子电路和其他部件可以在印刷工艺中在纸上形成。例如，可以使用由以下人物研发的技术构造微型流体设备：马丁内斯(Martinez)等人，美国国家科学院院刊105，19606-11(2008)；Lab.Chip.杂志8，2146-50(2008)；以及Chem.Int.Ed.Engl.46，1318-20(2007)，每个参考文献通过引用其全部内容结合在此。微型LED和微型光检测器两者都是可商购的。
为了形成集成电子器件和微流体设备，可以设计并研制针对设备的适当的图案化纸平台。纸基衬底可以是基于以下各项选择的：毛细作用速度、样本滞留、与所需测定物(例如，葡萄糖氧化酶)的一致性和相容性。生物相容的赋形剂(如蔗糖或海藻糖)可以用于稳定在测定物中使用的酶类。血浆分离隔膜还可以被选择用于期望的诊断。
许多其他衬底可以用于创造微流体设备或设备层。设备层可以由各种半渗透的材料组成，如多孔聚合物和弹性体、刚性或柔性纳米纤维复合材料、生物选择性隔膜(例如，流动镶嵌模型)。也可以使用可以促进与纸类似的毛细作用效应的其他材料。这些材料可以包括具有毛细作用属性的凝胶剂以及可以被设计用于创造蠕动运动的电磁材料，从而驱动分析物和其他体液至测试井。
在根据本文原理的任何示例中，测量设备可以被配置成具有经调制的适形性的柔性适形电子设备。对适形性的控制允许生成这样的测量设备使得该测量设备可以符合表面轮廓而不破坏测量设备的功能属性或电子属性。可以基于结构的柔性和/或可延性的程度控制并调制整个适形设备的适形性。适形电子设备的部件的非限制性示例包括处理单元、存储器(如但不限于只读存储器、闪存、和/或随机存取存储器)、输入接口、输出接口、通信模块、无源电路部件、有源电路部件等。在示例中，适形电子设备可以包括至少一个微控制器和/或其他集成电路部件。在示例中，适形电子设备可以包括至少一个线圈，如但不限于启用近场通信(NFC)的线圈。在另一个示例中，适形电子设备可以包括射频识别(RFID)部件。
本发明的另一方面涉及内置在测量设备(例如，以上描述的测量设备)中的定时器或其他计数器机制。根据在此描述的示例系统、方法和装置，提供用于激活示例测量设备的技术。作为非限制性示例，示例测量设备的示例激活可以是基于布置在示例定量测量设备的接收器部分上的样本量的检测。例如，示例测量设备可以被配置成用于检测由于样本的至少一种成分(如但不限于生物样本或其他化学样本)的其他检测和/或量化引起的比色变化、导电性变化或其他可量化变化。比色变化可以例如通过使用光源和光检测器被检测到。导电性变化可以例如通过检测在特定阈值以上的电流而被检测到。
根据本发明的一些实施例，在此提供一种配备有定时器的测量设备，该设备包括：(a)样本接收器，该样本接收器用于接收样本；(b)传感器，该传感器耦接于样本接收器以检测样本的存在；(c)检测区，该检测区经由流体通道流体地耦接于样本接收器，由此从样本接收器接收样本或其衍生物；(d)检测器，该检测器耦接于检测区并且被配置成用于读取样本或其衍生物的特性；以及(e)定时器，该定时器耦接于传感器和检测器，其中，当样本被检测到时定时器被激活持续一段预定时间，该预定时间表示用于读取样本的时间量，在该预定时间已经达到之后定时器激活检测器，检测器输出测量值。
根据本发明的一些实施例，由该传感器检测到的透射变化指示该样本的存在。在这些实施例的一些实施例中，传感器包括光源和光检测器。
根据本发明的一些实施例，由该传感器检测到的导电性变化指示该样本的存在。在这些实施例的一些实施例中，传感器包括连接至样本接收器中的样本接收器的电气部件。例如，将样本添加至样本接收器中可以引起电子电路中的电流，指示样本的存在。
根据本发明的一些实施例，该测量设备进一步包括耦接于该样本接收器的通信接口，该通信接口接收来自外部设备的命令信号以发起接受该样本。
根据本发明的一些实施例，传感器在预定时间之后被去激活。
根据在此描述的示例系统、方法和装置，提供用于开始测量的技术，该技术经由开始时间和结束时间的自动化监测通过控制测量的持续时间帮助获得测量设备的准确读数。在此描述的示例系统、方法和装置可以(但非必须)与使用者介入或经由开始按钮的其他输入或使用电话上的移动应用的软件控制开始一起使用。在此描述的示例系统、方法和装置利用将样本布置在接收器处的效果的物理现象(如但不限于将血液滴到微流体通道中)来确定开始监测得到准确的测量结果将花费的时间。
在此描述的示例系统、方法和装置促进更好的准确度、消除或显著地减小使用者误差的机率、和/或使测量设备更容易使用。
根据在此描述的原理的任何示例方法可以使用定量设备实现，该定量设备包括电子部件或其他部件，这些部件可以用于根据预设时间表和/或以规则时间间隔进行轮询以根据在此描述的原理检测一定量的样本是否被布置在示例测量设备的接收器处。样本存在于接收器处的指示可以被传输或以其他方式被传达至测量设备的其他部件。
根据在此描述的原理的任何示例方法可以使用测量设备实现，该测量设备包括多个电子部件，这些电子部件用于接收样本存在于接收器处的指示并且用于引起定时器或其他计数器机制被激活。示例定时器或其他计数器机制可以被预先设置以监测在接收器处的测定物和一个或多个分析物反应并生成结果预期花费的时间量(T1)。结果可以是可以被测量的任何变化，包括任何比色变化和/或电变化。
根据在此描述的示例系统、方法和装置，示例测量设备的接收器可以耦接至引导从示例测量设备的接收器到储蓄罐的微流体通道或其他导管。在示例中，接收器可以被配置为样本井或其他容器。至少一部分样本可以经由微流体通道或其他导管从接收器流动或以其他方式行进至储蓄罐。储蓄罐可以包括用于与到达储蓄罐的样本的一部分起反应的测定物。在储蓄罐处的反应的测量和/或分析可以提供指示样本的至少一种成分的数据或其他可量化信息。
在示例中，可以使用在此描述的示例系统、方法和装置生产具有降低的运行成本的可重复使用的低成本的系统。在其他示例中，示例测量设备的至少一部分可以是一次性的。例如，接收器和/或微流体通道或者其他导管可以包括至少一个纸基部分和/或至少一个聚合物基部分。
在另一个示例中，示例定时器或其他计数器机制可以被配置成用于监测至少一部分样本从接收器流动或以其他方式行进至储蓄罐预期花费的时间量(T2)，和/或在储蓄罐处的测定物与将到达储蓄罐的部分样本之间的在储蓄罐处发生的至少一部分反应的时间量(T3)。示例定时器或其他计数器机制可以被触发以开始基于在接收器处的血液或其他样本的存在指示来监测时间间隔T2和/或T3。
根据本文的示例系统、方法和装置，测量设备可以被配置成用于在没有来自使用者的输入的情况下自动地操作以测量样本中的分析物的量。例如，一旦一定量的样本被布置在接收器处，示例测量设备就可以被配置成用于基于样本的存在自动地检测在接收器处的变化，包括比色变化或电变化。示例测量设备可以被配置成用于自动地开始定时器(或其他计数器机制)。示例定时器(或其他计数器机制)可以被预先设置以监测例如至少一部分样本从接收器流动或以其他方式行进至储蓄罐预期花费的时间量(T2)，和/或在储蓄罐处的测定物与将到达储蓄罐的部分样本之间的在储蓄罐处发生的至少一部分反应的预期时间量(T3)。一旦预期的时间间隔到达，则示例测量设备可以被配置成用于自动地执行测量，如但不限于测量在储蓄罐处的测定物与部分样本之间的在储蓄罐处发生的反应的结果。因此，基于时间段Tl、T2和/或T3的消逝，不需要用户输入来触发示例测量设备的任何部件。在任何示例实现方式中，测量设备可以被配置成用于邀请用户输入，包括用于触发任何部件的用户输入。
图13示出了示例测量设备的示例操作序列。一定量的血液或其他样本1310布置在接收器1320上。示例接收器1320可以耦接于流体通道1330，该流体通道包括测量线1332以及可选地控制线1334。测量设备的部件1340用于根据预设时间表和/或以规则时间间隔进行轮询以确定血液或其他样本1310是否布置在接收器1320上。存在于接收器1320处的测定物与样本中的一个或多个分析物的反应可以引起变化，如但不限于比色变化和/或电变化。所执行的轮询可以包括从系统的部件的信号确定比色的、电气的和/或其他的变化是否在接收器1320处被检测到。示例测量设备可以被配置从而使得未涉及轮询或在接收器1320处的变化的量化的电子部件可以保持在休眠状态或者在断开状态以节省电力。一旦在接收器1320处接收到血液或其他样本存在的指示，至少一个预设定时器(或其他计数器机制)1350可以被激活。至少一个定时器(或其他计数器机制)1350可以被设置以监测该测定物和分析物反应并生成结果预期花费的任何时间量(T)。可以测量任何变化，包括任何比色变化和/或任何电变化。在其他示例中，根据在此描述的原理中的任一项，至少一个定时器(或其他计数器机制)1350可以被设置以监测任何时间段T1、T2和/或T3。
图14示出了示例实现方式，其中，在接收器1420处的比色变化用于检测样本1410在接收器1420处的存在。当没有血液或其他样本1410布置在接收器1420处时，接收器1420的颜色和/或透明度是基于例如接收器1420的衬底和存在于接收器1420处的测定物的任何分析物。测量设备可以包括如但不限于LED的电磁辐射源，用于照明接收器1420的至少一部分。在不存在血液或其他样本情况下，检测器(如但不限于光检测器)可以用于测量接收器1420的强度、电磁波或其他可量化的量度。当一定量的血液或其他样本布置在接收器1420处时，在接收器1420处的颜色和/或透明度被配置以改变。如但不限于LED的电磁辐射源用于照明接收器1420的至少一部分。基于血液或其他样本的存在，检测器(如但不限于光检测器)可以用于测量接收器1420的强度、电磁波或其他可量化的量度的任何差异。进行比较1460以确定测量数据中的差异是否是基于在接收器1420处的血液或其他样本1410的存在。基于比较的结果，可以引起至少一个计时器(或其他计数器机制)来开始监测触发另一个部件的时间间隔。例如，可以引起定时器(或其他计数器机制)来开启用于测量到达储蓄罐的分析物/测定物的状态机。在示例中，测量设备可以包括用于执行比较的分析引擎。在另一个示例中，指示测量结果的数据可以被传达至外部计算设备以执行比较。
在示例中，样本在接收器处的存在可以引起颜色变化或透明度变化(增加或减少半透明)，或者在接收器处的其他比色变化。测量设备可以被配置成用于间歇地或以规则的时间间隔轮询接收器以确定比色变化是否已经在接收器处发生了。轮询可以涉及照明源的间歇性上电以使用电磁辐射进行照明以及检测器的上电以通过照明检测在接收器处的光属性。如果未检测到变化，则部件可以被引起返回至断开状态或休眠状态。如果检测到在接收器处的比色变化，则测量设备的一个或多个其他电子部件可以被激活或者被上电以执行其他操作，如但不限于测量在于定时器或其他计数器机制处预先设置的时间间隔或基于在接收器处的比色变化的量化确定的时间间隔之后在储蓄罐处的反应的结果。指示在储蓄罐处的测量的数据可以被存储在测量设备的存储器中或被传输至外部计算设备。
图15示出了系统中的示例实现方式，其中，在接收器处的比色变化用于检测样本在接收器处的存在。测量设备可以被配置成使得当没有血液或其他样本存在于接收器处时，不存在例如从接收器的一部分至另一部分的电通路。例如，当接收器处不存在或其他样本时，不存在使电流从较高电压侧(在图15的示例中，约+3.3V)行进至较低电压侧(在此示例中，V输出)的电通路。在图15的示例中，存在来自地(GND)的通路，因此V输出是接地的。测量设备可以被配置成使得当一定量的血液或其他样本被布置于接收器处时，创造例如从接收器的一部分至另一部分的电通路。例如，当血液或其他样本被布置于接收器处时，血液或其他样本的盐分或其他导电成分允许电流流过接收器(例如，穿过血液或其他样本以及接收器的隔膜的一部分)。可以测量接收器的电变化(包括阻抗)属性以指示血液或其他样本的存在。例如，基于电阻器的恰当选择，可以使得V输出接近可以被测量的约3.3V。在另一个示例中，可以基于在样本不存在的情况下的接收器的电属性的测量值与在样本存在的情况下的接收器的电属性的测量值的比较确定变化。
在示例中，使用阻抗测量，在接收器处的样本存在可以引起在接收器处的电属性变化。例如，电属性的差异可以被测量为在电阻器的一部分处的阻抗差异以指示样本中的电解质的存在。测量设备可以被配置成用于间歇地或以规则的时间间隔轮询接收器以确定电属性变化是否已经在接收器处发生了。轮询可以涉及用于跨接收器的一部分施加电位差的电压源的间歇性上电，并且阻抗测量可以被执行。如果未检测到阻抗变化，则部件可以被引起返回至断开状态或休眠状态。如果检测到在接收器处的阻抗变化，则测量设备的一个或多个其他电子部件可以被激活或者被上电以执行其他操作，如但不限于测量在于定时器或其他计数器机制处预先设置的时间间隔或基于在接收器处的比色变化的量化确定的时间间隔之后在储蓄罐处的反应的结果。指示在储蓄罐处的测量的数据可以被存储在测量设备的存储器中或被传输至外部计算设备。
在根据在此描述的系统、方法和装置的任何示例测量设备中，指示测定物与分析物的反应的数据或任何其他数据可以被传输至系统的存储器和/或被传达(传输)至外部存储器或其他存储设备、网络和/或场外计算设备。在本文中的任何示例中，外部储存设备可以是服务器，包括数据中心中的服务器。可适用于根据本文原理的实施例的示例系统、设备或方法中的任一者的计算设备的非限制性示例包括：智能手机、平板计算机、膝上计算机、平板触摸计算机、电子阅读器或其他电子阅读器或者手持式或穿戴式计算设备、
Figure BDA0001110298170000181
或其他游戏系统。
根据在此描述的系统、方法和装置的任何示例测量设备可以被配置成用于间歇使用。
根据在此描述的系统、方法和装置的任何示例测量设备可以被配置成传感器单元、传感器贴片、诊断设备、或可以如在此描述的进行操作的任何其他测量设备。作为非限制性示例，示例测量设备可以是葡萄糖监测器或其他葡萄糖测量设备。
根据在此描述的示例系统、方法和装置，可以针对许多不同类型的感测模态对设备进行配置。非限制性感测模态包括检测和/或量化压力、阻抗、电容、血流量和/或特定物质(如但不限于化学制剂、蛋白质或抗体)的存在。在一些示例中，设备可以被实现用于执行环境条件的电测量。
应理解的是，本发明不限于在此披露的具体方法、流程和试剂等并由此可以变化。在此使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围单独地由权利要求书限定。
如在此并且在权利要求书中使用的，除非上下文明确地另外指示，单数形式包括复数引用并且反之亦然。除了在操作示例中，或者以其他方式指出之处，表示在此使用的配料或反应条件的量的所有数字应被理解为在所有实例中通过术语“约”被修改。
尽管任何已知的方法、设备和材料可以用于本发明的实践或测试中，在此方面的方法、设备和材料披露于此。
在以下编号的段落中列举了本发明的一些实施例：
1.一种测量设备，该测量设备包括：
诊断衬底，该诊断衬底包括：(a)样本接收器，该样本接收器用于接收样本，其中，该样本接收器至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上；(b)流体通道，该流体通道连接于该样本接收器；(c)检测区，该检测区至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上，其中，该检测区通过该流体通道耦接于该样本接收器；(d)控制区，该控制区至少部分地形成在该诊断衬底之中或布置在该诊断衬底之上，其中，该控制区通过该流体通道耦接于该检测区，以及
基础衬底，该基础衬底包括：(e)近场通信(NFC)天线，该NFC天线至少部分地形成在该基础衬底之中或布置在该基础衬底之上；(f)电子电路，该电子电路连接于该天线并且至少部分地形成在该基础衬底之中或布置在该基础衬底之上，其中，该电子电路根据来自该样本或其衍生物的输出信号生成数据；(g)第一部分，该第一部分包括第一光检测器和第二光检测器，该第一光检测器和该第二光检测器连接于该电子电路并且至少部分地形成在该第一部分之中或布置在该第一部分之上；(h)第二部分，该第二部分包括第一光源和第二光源，该第一光源和该第二光源连接于该电子电路并且至少部分地形成在该第二部分之中或布置在该第二部分之上，其中，该第一部分和该第二部分被定位为将该光检测器与该光源对准从而使得来自该第一光源的光通过该检测区并且被该第一光检测器检测到、来自该第二光源的光通过该控制区并且被该第二光检测器检测到，以及(i)薄膜电池，该薄膜电池连接于该电子电路并且被配置成用于为该至少一个光检测器和光源提供电力。
2.如段落1所述的测量设备，其中，该诊断衬底进一步包括用于与该样本或该样本的该衍生物起反应的试剂。
3.如段落2所述的测量设备，其中，该试剂是多个被染色的纳米粒子。
4.如段落1所述的测量设备，进一步包括数据存储设备，该数据存储设备连接于该电子电路并且被配置成用于存储该数据。
5.如段落1所述的测量设备，进一步包括传感器，该传感器耦接于该样本接收器以检测该样本的存在。
6.如段落5所述的测量设备，其中，周期性地或根据预设时间表对该传感器进行轮询以确定该样本的存在。
7.如段落5所述的测量设备，进一步包括耦接于该传感器和该光检测器的定时器，其中，当该样本被检测到时该定时器被激活持续一段预定时间，该预定时间表示用于读取该样本的时间量，在该预定时间已经达到之后该定时器激活该光检测器，该光检测器输出测量值。
8.如段落7所述的测量设备，其中，该传感器在该预定时间之后被去激活。
9.如段落1所述的测量设备，进一步包括用于封闭该测量设备的至少一部分的外壳。
10.如段落1所述的测量设备，其中，该测量设备通过第一NFC交易由外部设备启动。
11.如段落10所述的测量设备，其中，该测量设备通过第二NFC交易将该数据传输至该外部设备，该外部设备由此处理该数据以提供与该样本有关的定量信息。
12.如段落10或11所述的测量设备，其中，该外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
13.如段落11所述的测量设备，其中，该定量信息包括以下各项中的至少一项：血糖水平；T细胞浓度；微生物浓度；水基病原体浓度；牛血清白蛋白(BVA)浓度；细菌浓度；病毒载量；抗原水平；抗体水平；结核诊断；登革热诊断；心肌酶浓度；以及疟疾诊断。
14.如段落1所述的测量设备，其中，该第一部分在该第二部分之上被折叠从而使得该第一部分和该第二部分夹住该诊断衬底。
15.如段落1所述的测量设备，其中，该第二部分在该第一部分之上被折叠从而使得该第一部分和该第二部分夹住该诊断衬底。
16.如段落1所述的测量设备，其中，该样本是流体样本。
17.如段落16所述的测量设备，其中，该流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
18.如段落1所述的测量设备，其中，该诊断衬底包括纸基部分。
19.一种用于从样本中测量值的测量设备，该设备包括：样本接收器，该样本接收器用于接收样本；
传感器，该传感器耦接于该样本接收器以检测该样本的存在；
检测区，该检测区经由流体通道流体地耦接于该样本接收器，由此从该样本接收器接收该样本或其衍生物；
检测器，该检测器耦接于该检测区并且被配置成用于读取该样本或该其衍生物的特性；以及
定时器，该定时器耦接于该传感器和该检测器，其中，当样本被检测到时该定时器被激活持续一段预定时间，该预定时间表示用于读取该样本的时间量，在该预定时间已经达到之后该定时器激活该检测器，该检测器输出测量值。
20.如段落19所述的设备，其中，该样本是流体样本。
21.如段落19所述的设备，其中，该传感器包括光源和光检测器，其中，该光源和该光传感器被定位为使得来自该光源的光通过该样本接收器并且被该光检测器检测到。
22.如段落21所述的设备，其中，由该传感器检测到的透射变化指示该样本的存在。
23.如段落19所述的设备，其中，该传感器包括多个电气部件，该电气部件被配置成用于检测来自该样本的电信号。
24.如段落23所述的设备，其中，由该传感器检测到的导电性变化指示该样本的存在。
25.如段落19所述的设备，其中，周期性地或根据预设时间表对该传感器进行轮询以确定该样本的存在。
26.如段落19所述的设备，其中，该传感器在该预定时间之后被去激活。
27.如段落19所述的设备，进一步包括耦接于该样本接收器的通信接口，该通信接口接收来自外部设备的命令信号以发起该接受该样本。
28.如段落27所述的设备，其中，该外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
29.如段落19所述的设备，进一步包括耦接于该检测器的数据存储设备，该检测器将该测量值存储在该数据存储设备中。
30.如段落27所述的设备，其中，该通信接口发送指示该测量值的信号。
31.如段落20所述的设备，其中，该流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
32.一种使用如段落1所述的测量设备提供关于样本的定量信息的方法，该方法包括：
(i)通过第一近场通信(NFC)交易利用外部设备启动该测量设备，其中，该测量设备在该检测区和该控制区上执行第一透射测量以产生第一数据；
(ii)使该测量设备的该样本接收器与该样本接触，其中，该测量设备在该接触之后第一预定时间段对该检测区和该控制区执行第二透射测量以产生第二数据；
(iii)在该第二透射测量之后第二预定时间段对该检测区和该控制区执行第三透射测量以产生第三数据；
(iv)通过第二NFC交易将该第一、第二和第三数据从该测量设备传送至该外部设备；并且
(v)基于对该第一、第二和第三数据的分析提供定量信息。
33.如段落32所述的方法，其中，该样本是流体样本。
34.如段落32所述的方法，其中，该分析包括针对该第一和第二数据对该第三数据进行归一化。
35.如段落32所述的方法，进一步包括在该传送之前将该第一、第二和第三数据存储在数据存储设备中。
36.如段落32所述的方法，其中，该外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
37.如段落32所述的方法，其中，该定量信息包括以下各项中的至少一项：血糖水平；T细胞浓度；微生物浓度；水基病原体浓度；牛血清白蛋白(BVA)浓度；细菌浓度；病毒载量；抗原水平；抗体水平；结核诊断；登革热诊断；心肌酶浓度；以及疟疾诊断。
38.如段落33所述的方法，其中，该流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
39.如段落32所述的方法，其中，该第一和第二光源在每个透射测量过程中各自逐渐地增大光强，并且该第一和第二光检测器各自响应于所述光强增大来检测光透射。
定义
除非另外声明或者从上下文中暗示，以下术语和短语包括以下提供的含义。除非以其他方式明确地声明或者从上下文中显而易见，以下术语和短语不排除该术语或短语在其所属的领域中的已经采用的含义。定义被提供用于帮助描述具体的实施例，并且不旨在限制要求保护的本发明，因为本发明的范围仅由权利要求书限制。此外，除非由上下文另外要求，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。
如在此所使用的，术语“包括(comprising)”或“包括(comprises)”涉及组成、方法及其对应的成分使用，这对实施例是有用的，而且无论有用与否对未指定的元件的包含是开放的。
如在此使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”指给定实施例所需要的那些元件。术语准许未实质地影响本发明的那个实施例的基础的和新颖的或功能性特性的元件的存在。
术语“NFC”指近场通信、短距离、高频率无线通信技术，该技术使在约较小(例如，20厘米或更少)距离上在设备之间的数据交换成为可能。
术语“分析物”在此用于指样本(例如，生物体液或工业流体)中可以使用在此描述的测量设备被分析(例如，被检测或被量化)且被监测的物质或化学成分。分析物的示例包括但不限于小的无机或有机分子、离子、核酸(例如，DNA、RNA)、蛋白质、多肽、肽、单糖、多糖、代谢产物、激素、抗原、抗体、生物细胞、病毒和脂质体。
除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一个(a)”、“一种(an)”以及“该(the)”包括复数指示物。类似地，除非上下文另外明确指出，否则词语“或(or)”旨在包括“和(and)”。
除了在操作示例中，或者以其他方式指出之处，表示在此使用的配料或反应条件的量的所有数字应被理解为在所有实例中通过术语“约”被修改。术语“约(about)”当与百分比结合使用时可以意味着所引用的值的±1％。例如，约100意味着从99至101。
虽然类似或相等于在此所披露的方法及材料可用来实践或试验本披露，但是合适的方法及材料叙述如下。术语“包括(comprises)”意味着“包含(includes)”。缩写“e.g.”源自拉丁语exempli gratia，并且在此用于指示非限制性示例。因此，缩写“e.g.”是术语“例如(for example)”的同义词。
尽管已在此详细描绘并描述了优选实施例，对于相关领域技术人员将显然的是，可以在不偏离本发明的精神的情况下做出不同的修改、增加、替代等，并且其因此被认为位于由以下权利要求书限定的本发明的范围中。此外，在还未指出的程度上，将由本领域普通技术人员理解的是，在此描述且展示的各实施例中的任何一个实施例将被进一步修改以与在此披露的任何其他实施例中示出的特征进行结合。
所有专利和其他公开；包括参考文献、发布的专利、公开的专利申请以及待审的专利申请；出于描述和披露例如在这种公开中描述的可以结合在此披露的技术一起使用的方法的目的，贯穿此申请引用的内容通过引用明确地结合在此。这些公开仅被提供用于其在本申请的提交日期之前的披露。在此方面，绝不应被解释为借助于先前发明或出于任何其他原因承认诸位发明人没有资格先于此披露。所有关于日期的声明或关于这些文档的内容的表示是基于对申请可用的信息并且不构成关于这些文档的日期或内容的正确性的任何承认。
对本披露的实施例的描述并不旨在是详尽的或旨在将本披露限制成所披露的精确形式。尽管出于说明性目的在此披露了本披露的特定实施例和示例，但相关领域中的技术人员将认识到，在本披露的范围内的各种等效修改是可能的。例如，虽然以给定的顺序呈现方法步骤和功能，但是替代性实施例可以按不同的顺序执行功能，或者功能可以基本上同时地被执行。在此提供的本披露的这些传授内容可酌情应用于其他程序或方法。可将本文所披露的各实施例进行组合以提供进一步实施例。如有必要，本披露的多个方面可被修改，以采用以上参考文献和申请的组成、功能和概念以提供本披露的又另外的实施例。
上述实施例的任何实施例的特定元件可以与其他实施例中的元件组合或被其替代。此外，虽然已经在这些实施例的背景下描述了与本披露的某些实施例相关联的优点，但是其他实施例也可以展现这种优点并且并非所有实施例都必需展现这种优点才落入本披露的范围内。
实例
以下示例展示了本发明的一些实施例和方面。将对相关领域的技术人员显然的是，可以在不更改本发明的精神或范围的情况下做出不同的修改、增加、替代等，并且这些修改和变化包含在由以下权利要求书限定的本发明的范围中。在此披露的技术由以下示例进一步展示，这些示例决不应被解释为是进一步限制性的。
示例1：用于从酶纸基微流体设备快速采集数据的便携式透射率色度计
在此披露的是用于以客观的且用户友好的方式收集并分析微流体纸析器件中的颜色变化的高灵敏度的、便携式读取器。通过将纸测定物夹在微型发光二极管与微型光检测器之间，读取器独立于环境光照条件量化通过纸的光透射。为了演示读取器的实用性，已经创造了一次性纸基微流体测定物用于测量血液中的肝健康指示物丙氨酸转氨酶。纸测定物和读取器系统准确地区分跨人类参考范围的丙氨酸氨基转移酶水平。结果在10分钟以内被提供并且在没有复杂的图像分析的情况下被自动生成。此外，相比于测量反射光的台式扫描仪，此读取器能够区分更低的浓度。此护理点诊断的性能与基于实验室的分光仪测试的准确性以及从历史观点上看已经示出较低准确性的低成本便携式测定物的及时性竞争。此特征组合允许针对资源贫乏的设置灵活地部署关键的诊断。
材料和方法
虽然之前已经研制了用于测量血浆和血液中的ALT水平的微流体测量设备，这些设备包含多个层并且被优化用于目视判释和结果分析(波洛克(Pollock)等人，Sci TranslMed杂志，2012，4，152，152ral29)。为了创造与我们的基于透射的读取器兼容的ALT测定物，在此已经研制出由单层纸组成的设备(图4A)。在该新布局中，每个设备由单个样本端口区域和四只臂组成，每只臂包括引导至圆形存储区和圆形读取区的通道。存储区和读取区的直径都是3mm以允许布置充足的试剂并且足以包围1.5mm×1.5mm的LED/PD(图4B)。
为了制造该设备，在Adobe Illustrator CS3软件中创建设备图案并且使用ColorQube 8870打印机(施乐，Xerox)将该图案打印于Whatman 1号色层分析纸(通用电气医疗)上。每片测定物通过204℃的EconRedI烤箱(Vastex国际)以将蜡融入纸中并创造疏水阻挡层。为了允许试剂添加，设备的背部用自粘附片(范罗士，Fellowes)密封。
为了确定血清中的ALT浓度，一系列化学反应用于产生强烈地吸收红光的深蓝色(图4C)。在这些反应中，ALT催化从L-丙氨酸和α-酮戊二酸盐形成丙酮酸和谷氨酸酯。丙酮酸在丙酮酸氧化酶存在的情况下起反应以形成过氧化氢酶。辣根过氧化物酶然后使用过氧化氢酶氧化4-氨基安替比林和N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-3,5-二甲氧基乙烷(DAOS)以形成蓝色染色复合物。
在纸的蜡打印和密封之后，颜色形成试剂被涂敷于存储区和读取区上。在存储区中，点涂由-丙氨酸和α-酮戊二酸盐组成的0.50μL的试剂1。在读取区中，点涂由丙酮酸氧化酶和辣根过氧化物酶组成的0.50μL的试剂2。所有设备在室温下干燥五分钟。为了创造阳性控制臂，在臂3的读取区上点涂由辣根过氧化物酶和过氧化氢酶组成的0.50μL的试剂3，并且允许测定物在室温下另外再干燥五分钟。
为了密封设备并使由于蒸发损失的流体最小化，使用刀绘图仪(CraftroboSilhouette CC330L-20SD)切割具有7.5mm直径孔的层压板的方形部分。针对每个设备，利用台式层压机将层压板直接施加于干性纸测定物的中心顶部上。为了与读取器中的引脚对准，在每个设备中在特定的预先标记的位置处冲压三个1.5mm的孔。在使用前，以室温将测定物存储在干燥器盒中。
光电子器件
通过与BioStampDxTM光电子平台结合使得测定物的量化是有可能的(图5A)。纸设备被夹在被设计成用于询问通过纸的光透射的两个部分之间。光电子电路用中心波长为λ＝642nm的发光二极管(LED)照明测试位置(图5B和图5C)。光透射通过色层分析纸衬底并且被峰值敏感度在λ＝620nm处的光电二极管检测到(图5B)。这些波长被选择从而使得由蓝色染色复合物吸收的光最大化同时使由可能的血液杂质(如强烈吸收低于600nm的光的血红蛋白)吸收的光最小化(泽尔斯特拉(Zijlstra)等人，1991)。每个测试和控制点是由对应的激励LED和光电二极管对测量的。激励的强度由电压控制电流源控制，该电压控制电流源进而由10位数模转换器调整。跨阻抗放大器电路将来自光电二极管的电流转换成由10位模数转换器读取的电压(图5C)。
诊断是由使用状态机图案具有用C语言写的固件的微控制器(MSP430，德州仪器)操作的。状态机被编程以提供足以稳定时间以进行准确且可靠的测量的放大器和模数转换器。状态机通过以下顺序步进：激励LED、对透射光进行采样并且切换至下一个测量通道。最后，状态机处理将数据传送至非易失性存储器和/或计算机。在定时数据样本之间，微控制器被置于睡眠状态以保存电力。系统是由通用串行总线(USB)连接至桌上计算机或膝上计算机供电并的且使用伴随的桌上计算机应用受控、或者由其数据存储在非易失性存储器中用于稍后检索的电池供电。
通过在所有LED通道中对激励放大器进行多路复用而减小通道间的变化；同样地，在测量通道之间对光电二极管放大器进行多路复用。这留下了针对LED和光电二极管容差的大多数信道变化。其余误差基于控制测量通过软件校准而被减小。
电压控制电流源和跨阻抗放大器两者采用反馈拓扑，该反馈拓扑减小了部件数量和成本。此外，它们被设计成用于在低供电轨道上操作，从而使得此系统可以被部署在使用膝上计算机USB连接或廉价电池的领域中。测试示出变化供电电压10％产生小于1％的测量结果变化。在电压控制电流源处和在跨阻抗放大器处的对应的多路复用器确保在各自通道上的单独测量。选择轨对轨的、低功率的、自动归零的放大器以减小由于偏移和1/f噪声引起的误差同时维持低功耗。
对准、校准和误差源
使用对准柱和穿过测定物冲压的孔将纸测定物的微型通道与读取区对准。为了减小来自对准问题的误差，设计3mm直径的读取区以轻易地容纳1.5mm2的光检测器窗。因此，测定物可以在所有侧上错位高达0.75mm并且结果应该保持为相似。此外，刻意地移动测定物0.5mm在测试结果中不产生显著变化。
在每个测量位置处，针对一系列LED电流测量光电二极管输出。LED电流与光电二极管输出之间的关系由非线性方程表征。使用加权最小二乘方法计算此方程与数据的最佳拟合，并且此拟合的增益被认为是通过测定物的光透射的度量。针对每个测定物，或者在样本涂敷之前或直接在其后，首先测量测定物为干性时的增益。此刻，血清还未流入读取区中。此校准对光电子器件的属性、测定物尺寸和对准、纸纤维密度、灰尘等中的变化进行校正。所有随后的测量结果被归一化为此干性增益。在干性校准之后，持续15分钟每15秒测量一次通过每个读取区的光透射。血清润湿读取区增加了测定物的透明度、增加了增益。在此润湿之后，在每个单独的读取区中形成的一定量的蓝色染色复合物根据朗伯比尔(Beer-Lambert)定律(比尔(Beer)，1852)减少光透射，从而导致增益随时间减小。反应速度然后被计算为此减少的斜率。
结果
在本文描述的纸设计中测试光透射的蒸发效应。为了确定有多少流体随时间从测定物中蒸发，将12.5mL的血清添加至测定物的样本端口并且对其重量变化追踪15分钟——在此描述的酶法测定的正常持续时间。在21℃和15％相对湿度的测试条件下，测定物每分钟平均丢失0.3μL的流体(图6A)。由于这是随着时间段逝去测定物的流体量的显著(36％)减小，检查来自开放样本端口区域的此蒸发是否影响读取区处的光透射。针对每个测定物，添加12.5μL的血清并且持续测量在读取区处的光透射变化15分钟。对比于蒸发测量，在读取区处的光透射在15分钟时段内变化小于1％(图6B)。同时，这些测量指示用层压板密封读取区区域防止从此特定区域蒸发并且维持其光透射属性。
为了演示我们的便携式透射读取器的功能，在人血清中在宽范围的ALT浓度之上从ALT测定物中收集数据。针对每个浓度，通过在两个测定物中的四个读取区追踪光透射。为了跑每个ALT测定物，我们将测定物放置在读取器中并且添加12.5μL的加入标准的血清。关闭测试器的盖子，在干性测定物上执行初始校准以对LED强度变化和对准进行校正，并且然后持续15分钟每15秒对光透射进行一次测量。
针对每个通道的测量增益在15分钟读取时间过程中以可预测的方式变化。最初，针对干性状态中的所有读取区，增益被归一化为1。由于毛细力将血清拉入四个通道中并到达读取区，这些读取区变得完全润湿并且其透光率大幅度增加。这被视为相比于干性状态的增益的大幅增加(图7)。当ALT存在时，蓝色染色复合物在读取区中形成并且浓度随着时间增加。蓝色染色复合物的建立吸收红色光，随时间逝去减少了透射光量并且减少了增益(图7)。
针对每个ALT浓度，从300秒至900秒测量的增益值被归一化为300秒值。选择归一化至300秒值是因为读取区到300秒时完全润湿，而不是已经显露了显著的颜色。这些增益随时间的平均值被描绘并且演示了不同ALT浓度之间的强大区别(图8A)。300秒与600秒之间的反应速度被计算为每组测量结果的斜率并且相对于ALT浓度被绘制。反应速度与ALT浓度线性地变化(y＝-0.002421*x+0.03822，R2＝0.9104)。为了确定针对每个ALT浓度的反应速度变化是否显著地不同，我们执行学生的t测试来将每个浓度与6IU/L进行比较。所有25IU/L以上的和包括25IU/L的值与具有小于0.001的p值的6IU/L显著不同(图8B)。
除了收集针对每个ALT测定物的光透射数据之外，在血清添加之后还用平面扫描仪扫描每个测定物16分钟。每个ALT浓度的代表性扫描演示难以视觉地区分ALT的低浓度(图9A)。为了模仿由反射读取器收集的数据，使用ImageJ软件(施耐德尔(Schneider)等人，Nature Methods杂志，2012，9，671-675)对读取区中的平均像素强度进行量化并且针对每个ALT浓度绘制这些值。类似于光透射读取器，平均像素强度随着ALT浓度的范围线性地变化(y＝0.1747*x+191.8，R2＝0.9242)。为了确定针对每个ALT浓度的平均像素强度变化是否显著地不同，执行学生的t测试来将在每个浓度处的像素强度与在6IU/L处的像素强度进行比较。尽管25IU/L以上的值与6IU/L显著不同，针对25IU/L的值并非如此(图9B)。因此在此描述的光传输读取器相比于平面扫描仪能够检测ALT浓度中的较小变化。
讨论
在此呈现的诊断系统使能够从小样本量(如来自手指针刺的一滴血)中对ALT浓度进行快速的、护理点测量。纸测定物包含针对血浆分布的通道和干性衬底以及酶类。随时间流逝建立由不同浓度的ALT形成的颜色，从而允许在10分钟之内进行量化。读取器包含用于采集穿过每个测试区域的光透射的动态变化的多路复用微型LED和PD。测量的被计算为光透射率随时间的变化的反应速度随着ALT浓度单调变化。诊断可以测量作为正常人类范围的从6IU/L至300IU/L的样本中的ALT浓度。此外，诊断相比于扫描和图像分析示出低浓度ALT的更好的区别。
此诊断相比现有解决方案具有几个优点。其仅需要少量血清，因此可以通过手指针刺而非静脉抽血来提取血液样本。诊断的纸基部分是小的、低成本的且一次性的，从而允许医疗卫生工作人员携带大量的测定物到偏远的地方。不像之前基于透射的系统，此系统更易于使用，因为不需要用植物油进行预润湿(埃勒比(Ellerbee)等人，2009)。相比而言，纸测定物的读取区用塑料膜密封以使蒸发最小化并且贯穿测量周期的持续时间纸保持为湿润。
读取器是便携且稳健的。不像许多其他纸基护理点诊断，在此描述的方法高度小型化且定量化，从而允许以高精度灵敏地检测到小浓度的ALT。读取器独立地具有其自己的处理器，从而允许其用于电力不可获得的环境中。该读取器可以由电池或者通过USB连接至膝上计算机或其他便携式设备操作。该读取器是自校准的，消除对外标的需求或者与中心实验室设施的比较。最后，该读取器可以被无限地重复使用，但是也足够廉价以在必要时被轻易替换。
基于斜率的测量出于两点原因增强了数据的准确度。第一，许多数据点是在实验的持续时间上收集的。然后从所有这些数据点中计算斜率，使得最终的测量结果针对单独的读数误差和异常值更有回弹力。第二，通过测量斜率而非端点，纸在不同点处的厚度的轻微差异不会显著地影响测量结果。
用于量化侧部流动测定物的交替方法包括使用扫描仪或移动电话相机。这些方法测量由表面的光特性主导的反射光。因此，这些方法可能不对测定物中的吸收剂的密度进行准确的采样。此外，这些方法需要计算昂贵的且可能为手动的且主观的图像处理技术。具体地，跨个体的血浆变化可以显著地影响结果。准确地测量由添加血浆引起的光特性变化需要附加的处理。扫描和成像方法比在此呈现的方法还显著地使用更大的功率，这限制了其在资源贫乏环境中的实用性。最后，移动电话图像特别地通过电话自身对环境光条件以及对增益、曝光和其他图像参数的不受控的调整敏感，而扫描仪经常受光源的时间相关的和环境相关的属性影响。通过在已知的光照条件下自动地测量吸收变化，在此描述的诊断绕开这些问题以提供更大的准确度和精确度。
我们的诊断的限制包括硝化纤维衬底的微尺度厚度/湿度图案的变异性以及由光检测器和LED输出信号中的变异性引起的光散射的差异。为了解决在较小控制领域研究中的这些问题，已经结合校准测量来解释这些干扰并且对跨单独的设备的可变性进行归一化。在硬件和测定物中产生的变异性对测量具有可忽略不计的影响。
尽管在此呈现的测量使用至计算机的USB连接来进行供电和数据传送，1.5V的电池也可以对系统进行供电。此外，微控制器具有足够的计算功率来量化结果并将其存储在非易失性存储器中用于由各种方法中的任何方法稍后进行检索。目前的系统具有相对低的生产量，在约10分钟内测量单个测定物。然而，纸测定物和光电子器件的低成本与小尺寸使得有可能在资源有限的环境中部署诊断阵列。
在此演示的是针对护理点ALT测量的诊断，该诊断被设计成用于部署在资源贫乏的以及其他护理点环境中。此诊断的准确度与基于实验室的光谱光度测量测试的准确度竞争。定量结果在几分钟内被提供，而不需要当场运送样本。在大规模生产中，示值读数电子器件预期花费小于20美元，而单个纸测定物将花费小于一美元。
总之，此诊断系统是高度灵活的并且示出了用于从比色测定物收集数据的很大的未来可能性。在小型化格式中，许多反应可以放置于2cm2纸测定物上并且在纸上产生不同的颜色。针对那些反应中的每个反应，可以选择特定的LED/PD对来优化光透射测量。可以针对特定的浓度范围定制纸的厚度、试剂的浓度和电子器件的设计。同时，这可以考虑到同时评估许多血液分析物且可以部署于世界上缺乏基础设施的遥远的边远地区中的一次性的、快速的、低成本的设备。
示例2：针对示例1中的设备的通道特定的校准
在光检测器(PD)处的信号可以由于多种原因在相同的诊断衬底上跨通道变化，这些原因包括部件变异性、定位变异性以及硝化纤维膜的不均匀性。在此提供的是一种用于校准系统以面对此变异性提供对吸光度变化的准确测量的程序。
LED-PD输入/输出关系
图10描绘了针对一个测试器的8个通道的作为驱动LED的DAC输入的函数的来自PD的ADC输出。在没有硝化纤维膜在适当位置的情况下，通过气隙将LED与PD隔开。该曲线具有三个区。接近原点，存在生成非零ADC输出的最小DAC值。这个区的宽度取决于样本，其暗示该宽度表示PD的阈值；即，在PD开启之前需要一定量的光来撞击它。超过那个区是单调区，在单调区中，ADC输出随着DAC值增长。最后，存在ADC输出在其中最大化的饱和区。
系统的增益跨通道变化。此变化是由于若干因素引起的，包括部件变异性以及母板与子板的对准。因此，针对每个测试器，必须单独地校准增益。DAC值被缩放。
图11示出了单独地针对每个通道线性地缩放DAC值的结果。曲线重叠，但并非恰好。在针对低DAC值的低侧上偏移的曲线也在针对较高DAC值的高侧上偏移。此图案指示缩放应为非线性的。
基于双对数缩放，测量结果主要落在其斜率约为1.2的直线上。在低DAC值处，曲线由于PD阈值而偏移。与从ADC值到DAC值有关的方程为
VADC＝eb(VDAC-V0)1.2
其中，VADC是PD的输出电压，VDAC是驱动LED的电压至电流转换器的电压，V0是在PD的阈值处的值，并且b是增益参数。如果指数固定为1.2，那么只需要找到V0和b。在不同的条件(例如，干性样本vs湿性样本)下比较增益eb告诉我们透光率的相对变化。
因为方程式非线性的，所以不存在针对最小二乘误差公式的闭式求解。然而，如果V0的值被选择，那么可以找到针对b的闭式求解。也就是说，给定输入电压补偿可以找到最佳拟合增益。
Figure BDA0001110298170000291
其中，W(VADC)是加权项。因为增益由大量的样本值而非小量的样本值严格地约束，所以此权重应随VADC增加——因为输入电压被量化，所以bV0被计算用于V0的量子值并且选择给出最小平方和误差的那个。
针对每个曲线的水平轴可以被校正从而使得这些曲线具有相同的增益。校正方程由
Figure BDA0001110298170000292
给出，其中，水平条指示求平均。图12示出了结果曲线，其在整个值范围之上紧密地重叠。

Claims (24)

1.一种测量设备，包括：
诊断衬底，所述诊断衬底包括：(a)样本接收器，所述样本接收器用于接收样本，其中，所述样本接收器至少部分地形成在所述诊断衬底之中或布置在所述诊断衬底之上；(b)流体通道，所述流体通道连接于所述样本接收器；(c)检测区，所述检测区至少部分地形成在所述诊断衬底之中或布置在所述诊断衬底之上，其中，所述检测区通过所述流体通道耦接于所述样本接收器；(d)控制区，所述控制区至少部分地形成在所述诊断衬底之中或布置在所述诊断衬底之上，其中，所述控制区通过所述流体通道耦接于所述检测区，以及
基础衬底，所述基础衬底包括：(e)近场通信(NFC)天线，所述天线至少部分地形成在所述基础衬底之中或布置在所述基础衬底之上；(f)电子电路，所述电子电路连接于所述天线并且至少部分地形成在所述基础衬底之中或布置在所述基础衬底之上，其中，所述电子电路根据来自所述样本或其衍生物的输出信号生成数据；(g)第一部分，所述第一部分包括第一光检测器和第二光检测器，所述第一光检测器和所述第二光检测器连接于所述电子电路并且至少部分地形成在所述第一部分之中或布置在所述第一部分之上；(h)第二部分，所述第二部分包括第一光源和第二光源，所述第一光源和所述第二光源连接于所述电子电路并且至少部分地形成在所述第二部分之中或布置在所述第二部分之上，其中，所述第一部分和所述第二部分被定位为将所述光检测器与所述光源对准从而使得来自所述第一光源的光通过所述检测区并且被所述第一光检测器检测到、来自所述第二光源的光通过所述控制区并且被所述第二光检测器检测到，以及(i)薄膜电池，所述薄膜电池连接于所述电子电路并且被配置成用于为所述第一光检测器和所述第二光检测器中的至少一个提供电力，并为所述第一光源和所述第二光源中的至少一个提供电力；
其中，在所述检测区中的校准透射被计算为在所述检测区和所述控制区是干性时透射过所述检测区和所述控制区的光透射以及在所述检测区和所述控制区是湿性时透射过所述检测区和所述控制区的光透射的函数。
2.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述诊断衬底进一步包括用于与所述样本或所述样本的所述衍生物起反应的试剂。
3.如权利要求2所述的测量设备，其中，所述试剂是多个被染色的纳米粒子。
4.如权利要求1所述的测量设备，进一步包括数据存储设备，所述数据存储设备连接于所述电子电路并且被配置成用于存储所述数据。
5.如权利要求1所述的测量设备，进一步包括传感器，所述传感器耦接于所述样本接收器以检测所述样本的存在。
6.如权利要求5所述的测量设备，其中，周期性地或根据预设时间表对所述传感器进行轮询以确定所述样本的存在。
7.如权利要求5所述的测量设备，进一步包括耦接于所述传感器和所述光检测器的定时器，其中，当所述样本被检测到时所述定时器被激活持续一段预定时间，所述预定时间表示用于读取所述样本的时间量，在所述预定时间已经达到之后所述定时器激活所述光检测器，所述光检测器输出测量值。
8.如权利要求7所述的测量设备，其中，所述传感器在所述预定时间之后被去激活。
9.如权利要求1所述的测量设备，进一步包括用于封闭所述测量设备的至少一部分的外壳。
10.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述测量设备通过第一NFC交易由外部设备启动。
11.如权利要求10所述的测量设备，其中，所述测量设备通过第二NFC交易将所述数据传输至所述外部设备，所述外部设备由此处理所述数据以提供与所述样本有关的定量信息。
12.如权利要求10或11所述的测量设备，其中，所述外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
13.如权利要求11所述的测量设备，其中，所述定量信息包括以下各项中的至少一项：血糖水平；T细胞浓度；微生物浓度；水基病原体浓度；牛血清白蛋白(BVA)浓度；细菌浓度；病毒载量；抗原水平；抗体水平；结核诊断；登革热诊断；心肌酶浓度；以及疟疾诊断。
14.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述第一部分在所述第二部分之上被折叠从而使得所述第一部分和所述第二部分夹住所述诊断衬底。
15.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述第二部分在所述第一部分之上被折叠从而使得所述第一部分和所述第二部分夹住所述诊断衬底。
16.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述样本是流体样本。
17.如权利要求16所述的测量设备，其中，所述流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
18.如权利要求1所述的测量设备，其中，所述诊断衬底包括纸基部分。
19.一种使用如权利要求1所述的测量设备提供关于样本的定量信息的方法，所述方法包括：
(i)通过第一近场通信(NFC)交易利用外部设备启动所述测量设备，其中，所述测量设备对所述检测区和所述控制区执行第一透射测量以产生第一数据；
(ii)使所述测量设备的所述样本接收器与所述样本接触，其中，所述测量设备在所述接触之后第一预定时间段对所述检测区和所述控制区执行第二透射测量以产生第二数据；
(iii)在所述第二透射测量之后第二预定时间段对所述检测区和所述控制区执行第三透射测量以产生第三数据；
(iv)通过第二NFC交易将所述第一数据、所述第二数据和所述第三数据从所述测量设备传送至所述外部设备；并且
(v)基于对所述第一数据、所述第二数据和所述第三数据的分析提供定量信息。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述样本是流体样本。
21.如权利要求19所述的方法，进一步包括在所述传送之前将所述第一数据、所述第二数据和所述第三数据存储在数据存储设备中。
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述外部设备是手持式设备或可穿戴设备。
23.如权利要求20所述的方法，其中，所述流体样本选自由血液、血清、唾液和尿液组成的组。
24.如权利要求19所述的方法，其中，所述第一光源和所述第二光源在所述透射测量中的每个透射测量过程中各自逐渐增大光强，并且所述第一光检测器和所述第二光检测器各自响应于所述光强增大来检测光透射。
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